CN113354685B - 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新的作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物，具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
本申请是以下申请的分案申请：申请日2018年07月19日；申请号：201880047086.X；发明名称：“作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物”。
本申请主张如下优先权：
CN201710592778.X，申请日2017,07.19；
CN201711277584.7，申请日2017,12.06；
CN201810130633.2，申请日2018,02.08；
CN201810355614.X，申请日2018,04.19。
技术领域
本发明涉及作为EGFR激酶抑制剂的芳基磷氧化合物，具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约160万，因肺癌导致的死亡患者每年140万,其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％左右(第十届肺癌高峰论坛)。
EGFR(表皮生长因子受体，epidermal growth factor receptor)-TKI(酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitor)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，是肺癌治疗的主要靶点之一。
Osimertinib(奥希替尼，AZD9291)是第三代EGFR-TKI靶向药，虽然其针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率，但患者也会出现耐药性(Clin Cancer Res；21(17),2015)。2015年《Nature Medicine,21,560–562,2015》首次报道了15例患者AZD9291的耐药分析，其中获得第三种突变，即EGFR C797S突变是导致药物Osimertinib耐药的主要机制之一，约占40％。同时各会议中也报道了AZD9291的耐药情况，其中2015WCLC，Oxnard GR报道了67例患者耐药分析，其中C797S占～22％；2017ASCO，Piotrowska也报道了23例，C797S同样约占22％；2017ASCO，周彩存等报道了99例患者耐药机制分析，其中C797S占～22％。因此，针对C797S突变克服AZD9291耐药，为患者提供更加安全有效的第四代EGFR C797S/T790M抑制剂具有重要的研究意义。
在2016年《Nature,534,129–132,2016》的文章中，报道了一种能够克服化合物Osimertinib针对C797S耐药的化合物EAI045。EAI045属于一种变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，在针对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的肿瘤抑制效果；但该化合物未能进入临床研究。2017年《Nature Communications,8:14768,2017》文章报道，Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物Osimertinib的耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/del19)小鼠药效模型结果显示，Brigatinib和帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用均显示了良好的抗肿瘤药效。
Figure BDA0003121100360000021
WO2012051587A1披露了对照例1，但未给出任何效果数据。
Figure BDA0003121100360000022
发明内容
本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003121100360000023
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基、C5-7环烯基和C5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基、C5-7环烯基和C5-7环烷基任选被R6取代；
且结构单元
Figure BDA0003121100360000024
不选自：
Figure BDA0003121100360000025
R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
Ra和Rb分别独立地选自H、C1-5烷基和C1-5杂烷基，所述C1-5烷基和C1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者Ra和Rb连接在一起形成5～6元杂环；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R4和R5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R6分别独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O和＝S；
R7和R8分别独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R7和R8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；R选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CHF2和CH2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、(CH3)2N、
Figure BDA0003121100360000031
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、卤素、C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基，其中，所述C1-3烷基、C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代，R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、
Figure BDA0003121100360000041
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、
Figure BDA0003121100360000042
任选被1、2或3个R取代，R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NH2、NO2、-NHR、-N(R)2、
Figure BDA0003121100360000043
Figure BDA0003121100360000044
R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、
Figure BDA0003121100360000045
Figure BDA0003121100360000046
-NHCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2和
Figure BDA0003121100360000047
在本发明的一些方案中，上述R6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、＝S和＝O。
在本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代，R6如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000051
选自
Figure BDA0003121100360000052
Figure BDA0003121100360000053
Figure BDA0003121100360000054
在本发明的一些方案中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3，所述CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3任选被1、2或3个R取代，R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、
Figure BDA0003121100360000055
和-S(＝O)2CH3。
在本发明的一些方案中，上述R3选自
Figure BDA0003121100360000056
在本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000057
在本发明的一些方案中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000058
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000059
任选被1、2或3个R取代，R如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5选自H、Cl、Br、CN、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000061
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000062
选自
Figure BDA0003121100360000063
Figure BDA0003121100360000064
Figure BDA0003121100360000065
在本发明的一些方案中，上述R7和R8分别独立地选自H和CH3。
在本发明的一些方案中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、(CH3)2N、
Figure BDA0003121100360000066
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、卤素、C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基，其中，所述C1-3烷基、C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代，R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、
Figure BDA0003121100360000067
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、
Figure BDA0003121100360000068
任选被1、2或3个R取代，R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NH2、NO2、-NHR、-N(R)2、
Figure BDA0003121100360000071
Figure BDA0003121100360000072
R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、
Figure BDA0003121100360000073
Figure BDA0003121100360000074
-NHCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2和
Figure BDA0003121100360000075
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、＝S和＝O，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代，R6及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000076
选自
Figure BDA0003121100360000077
Figure BDA0003121100360000078
Figure BDA0003121100360000081
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3，所述CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3任选被1、2或3个R取代，R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、
Figure BDA0003121100360000082
和-S(＝O)2CH3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自
Figure BDA0003121100360000083
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000084
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000085
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000086
任选被1、2或3个R取代，R及其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5选自H、Cl、Br、CN、CH3、CH3CH2、、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000087
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000088
选自
Figure BDA0003121100360000089
Figure BDA0003121100360000091
Figure BDA0003121100360000092
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R7和R8分别独立地选自H和CH3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003121100360000093
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003121100360000101
其中，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R和R’如上述所定义。
本发明提供(I’)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003121100360000102
其中，
R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
Ra和Rb分别独立地选自H、C1-5烷基和C1-5杂烷基，所述C1-5烷基和C1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者Ra和Rb连接在一起形成5～6元杂环；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R4和R5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R9和R10连接在一起形成环A，且结构单元
Figure BDA0003121100360000111
不选自：
Figure BDA0003121100360000112
或者R10和R11连接在一起形成环A；
或者R11和R12连接在一起形成环A；
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基任选被R6取代；
R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O和＝S；
R7和R8分别独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R7和R8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；R选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CHF2、CH2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(I)，
Figure BDA0003121100360000113
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基任选被R6取代；
且结构单元
Figure BDA0003121100360000121
不选自：
Figure BDA0003121100360000122
R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基或C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2和3；
Ra和Rb分别独立地选自H、C1-5烷基和C1-5杂烷基，所述C1-5烷基和C1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者Ra和Rb连接在一起形成5～6元杂环；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R4和R5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R6分别独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O和＝S；
R7和R8分别独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R7和R8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基C3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基C3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CF2H和CFH2；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(Ia)，
Figure BDA0003121100360000131
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基任选被R6取代；
R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
Ra和Rb分别独立地选自H、C1-5烷基和C1-5杂烷基，所述C1-5烷基和C1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者Ra和Rb连接在一起形成5～6元杂环；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R4和R5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O和＝S；
R7和R8分别独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R7和R8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、C3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CHF2、CH2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(Ib)，
Figure BDA0003121100360000141
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基任选被R6取代；
R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
Ra和Rb分别独立地选自H、C1-5烷基和C1-5杂烷基，所述C1-5烷基和C1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者Ra和Rb连接在一起形成5～6元杂环；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R4和R5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O和＝S；
R7和R8分别独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R7和R8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；R选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、C3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CHF2、CH2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、(CH3)2N、
Figure BDA0003121100360000151
Figure BDA0003121100360000152
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R1选自H、卤素、C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基，其中，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、
Figure BDA0003121100360000153
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、
Figure BDA0003121100360000154
任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NH2、NO2、-NHR、-N(R)2、
Figure BDA0003121100360000161
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、
Figure BDA0003121100360000162
Figure BDA0003121100360000163
-NHCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2和
Figure BDA0003121100360000164
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、＝S和＝O。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R9和R10连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R9和R10连接在一起形成环A时，结构单元
Figure BDA0003121100360000165
选自
Figure BDA0003121100360000166
Figure BDA0003121100360000167
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R10和R11连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R10和R11连接在一起形成环A时，结构单元
Figure BDA0003121100360000171
选自
Figure BDA0003121100360000172
Figure BDA0003121100360000173
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R11和R12连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R11和R12连接在一起形成环A时，结构单元
Figure BDA0003121100360000174
选自
Figure BDA0003121100360000175
Figure BDA0003121100360000176
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3，所述CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、
Figure BDA0003121100360000177
和-S(＝O)2CH3。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R3选自
Figure BDA0003121100360000178
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R3选自H、F、Cl、Br、CH3、CH3CH2和
Figure BDA0003121100360000181
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000182
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000183
任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R5选自H、Cl、Br、CN、CH3、CH3CH2、、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000184
Figure BDA0003121100360000185
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000186
选自
Figure BDA0003121100360000187
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R7和R8分别独立地选自H和CH3。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、(CH3)2N、
Figure BDA0003121100360000188
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R1选自H、卤素、C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基，其中，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、
Figure BDA0003121100360000189
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、
Figure BDA00031211003600001810
任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NH2、NO2、-NHR、-N(R)2、
Figure BDA0003121100360000191
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、
Figure BDA0003121100360000192
Figure BDA0003121100360000193
-NHCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2和
Figure BDA0003121100360000194
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、＝S和＝O，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R9和R10连接在一起形成环A时上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R9和R10连接在一起形成环A时，结构单元
Figure BDA0003121100360000195
选自
Figure BDA0003121100360000201
Figure BDA0003121100360000202
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R10和R11连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R10和R11连接在一起形成环A时，结构单元
Figure BDA0003121100360000203
选自
Figure BDA0003121100360000204
Figure BDA0003121100360000205
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R11和R12连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、咪唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，当R11和R12连接在一起形成环A时，结构单元
Figure BDA0003121100360000206
选自
Figure BDA0003121100360000207
Figure BDA0003121100360000208
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3，所述CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、
Figure BDA0003121100360000211
和-S(＝O)2CH3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R3选自
Figure BDA0003121100360000212
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R3选自H、F、Cl、Br、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000213
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000214
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000215
任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R5选自H、Cl、Br、CN、CH3、CH3CH2、、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure BDA0003121100360000216
Figure BDA0003121100360000217
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000218
选自
Figure BDA0003121100360000219
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述R7和R8分别独立地选自H和CH3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I’)中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003121100360000221
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如上述所定义。
本发明提供(I”)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003121100360000222
其中，
R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
Ra和Rb分别独立地选自H、C1-5烷基和C1-5杂烷基，所述C1-5烷基和C1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者Ra和Rb连接在一起形成5～6元杂环；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R4和R5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R9和R10连接在一起形成环A；
或者R10和R11连接在一起形成环A；
或者R11和R12连接在一起形成环A；
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基任选被R6取代；
R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O和＝S；
R7和R8分别独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R7和R8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、C3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I”)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(I)，
Figure BDA0003121100360000241
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基任选被R6取代；
且结构单元
Figure BDA0003121100360000242
不选自：
Figure BDA0003121100360000243
R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2和3；
Ra和Rb分别独立地选自H、C1-5烷基和C1-5杂烷基，所述C1-5烷基和C1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者Ra和Rb连接在一起形成5～6元杂环；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R4和R5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R6分别独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O和＝S；
R7和R8分别独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R7和R8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、C3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、C3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O、CF3、CF2H和CFH2；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I”)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(Ia)，
Figure BDA0003121100360000251
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基任选被R6取代；
R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
Ra和Rb分别独立地选自H、C1-5烷基和C1-5杂烷基，所述C1-5烷基和C1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者Ra和Rb连接在一起形成5～6元杂环；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R4和R5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O和＝S；
R7和R8分别独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R7和R8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、C3-6杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述(I”)所示的化合物或其药学上可接受的盐，选自式(Ib)，
Figure BDA0003121100360000261
其中，
环A选自苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基，其中，所述苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基和C5-7环烷基任选被R6取代；
R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C1-6烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
Ra和Rb分别独立地选自H、C1-5烷基和C1-5杂烷基，所述C1-5烷基和C1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者Ra和Rb连接在一起形成5～6元杂环；
R4和R5分别独立地选自H、卤素、CN、NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基，其中，所述NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、苯基和5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
或者，R4和R5连接在一起，形成含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环，其中，所述含1、2或3个独立地选自N、S和O原子的5～6元环任选被1、2或3个R取代；
R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O和＝S；
R7和R8分别独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R7和R8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、C3-杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O、CF3、CHF2、CH2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O、(CH3)2N、
Figure BDA0003121100360000271
Figure BDA0003121100360000272
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R1选自H、卤素、C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基，其中，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CH2O、
Figure BDA0003121100360000281
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NH2、NO2、-NHR、-N(R)2、
Figure BDA0003121100360000282
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、
Figure BDA0003121100360000283
Figure BDA0003121100360000284
-NHCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2和
Figure BDA0003121100360000285
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O、＝S和＝O。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R9和R10连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R9和R10连接在一起形成环A时，结构单元
Figure BDA0003121100360000286
选自
Figure BDA0003121100360000287
Figure BDA0003121100360000291
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R10和R11连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R10和R11连接在一起形成环A时，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000292
选自
Figure BDA0003121100360000293
Figure BDA0003121100360000294
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R11和R12连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R11和R12连接在一起形成环A时，结构单元
Figure BDA0003121100360000295
选自
Figure BDA0003121100360000296
Figure BDA0003121100360000297
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3，所述CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、
Figure BDA0003121100360000298
和-S(＝O)2CH3。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R3选自
Figure BDA0003121100360000301
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R3选自H、F、Cl、Br、CH3、CH3CH2和
Figure BDA0003121100360000302
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、
Figure BDA0003121100360000303
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、
Figure BDA0003121100360000304
Figure BDA0003121100360000305
任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R5选自H、Cl、Br、CN、CH3、CH3CH2、、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、
Figure BDA0003121100360000306
Figure BDA0003121100360000307
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000308
选自
Figure BDA0003121100360000309
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R7和R8分别独立地选自H和CH3。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O、(CH3)2N、
Figure BDA00031211003600003010
Figure BDA00031211003600003011
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R1选自H、卤素、C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基，其中，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CH2O、
Figure BDA0003121100360000311
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NH2、NO2、-NHR、-N(R)2、
Figure BDA0003121100360000312
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、
Figure BDA0003121100360000313
Figure BDA0003121100360000314
-NHCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2和
Figure BDA0003121100360000315
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O、＝S和＝O，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R9和R10连接在一起形成环A时上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R9和R10连接在一起形成环A时，结构单元
Figure BDA0003121100360000321
选自
Figure BDA0003121100360000322
Figure BDA0003121100360000323
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R10和R11连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R10和R11连接在一起形成环A时，结构单元
Figure BDA0003121100360000324
选自
Figure BDA0003121100360000325
Figure BDA0003121100360000326
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R11和R12连接在一起形成环A时，上述环A选自苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基，所述苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基、环戊烯基、噻唑基、异噻唑基和吡咯基任选被R6取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，当R11和R12连接在一起形成环A时，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000327
选自
Figure BDA0003121100360000328
Figure BDA0003121100360000331
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3，所述CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述Ra和Rb分别独立地选自H、
Figure BDA0003121100360000332
和-S(＝O)2CH3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R3选自
Figure BDA0003121100360000333
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R3选自H、F、Cl、Br、CH3、CH3CH2和
Figure BDA0003121100360000334
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R5选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、
Figure BDA0003121100360000335
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、
Figure BDA0003121100360000336
Figure BDA0003121100360000337
任选被1、2或3个R取代，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R5选自H、Cl、Br、CN、CH3、CH3CH2、、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、
Figure BDA0003121100360000338
Figure BDA0003121100360000339
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000341
选自
Figure BDA0003121100360000342
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述R7和R8分别独立地选自H和CH3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”)中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003121100360000343
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如上述所定义。
本发明提供式(I”’)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003121100360000351
其中，
环A选自任选被R6取代的：苯基、5～6元杂芳基、5～7元杂环烷基、C5-7环烷基；
且结构单元
Figure BDA0003121100360000352
不选自：
Figure BDA0003121100360000353
R1选自：H、卤素，或选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6烯基氧基或C3-6环烷基氧基；
R2选自：H、卤素、CN、OH、NO2，或选自任选被1、2或3个R取代的：NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基、3～14元杂环基；
R3选自：H、卤素、C1-6烷氧基、C3-6烯基氧基或C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH，或者选自任选被1、2或3个R取代的：C1-6烷基、含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基；
R4选自：H或NH2；
R5选自：H、卤素，或者选自任选被1、2或3个R取代的：NH2、C1-4烷基、C1-4杂烷基、苯基、5～6元杂环基；
或者，R4和R5连接在一起，形成任选被1、2或3个R取代的：含1、2或3个独立地选自N、S和O的杂原子的5～6元环；
R6分别独立地选自：H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O、＝S、；
R7和R8分别独立地选自：H、C1-6烷基；
R选自：卤素、CN、OH、NH2，或者选自任选被1、2或3个R’取代的：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、C3-6杂环烷基、苯基或5～6元杂芳基；
R’选自：H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O；“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、C1-6杂烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-6杂烷基、C3-6杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自：-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-(R)C＝N-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R)C(＝O)N(R)-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R选自：F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R1选自：H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R1选自：
Figure BDA0003121100360000361
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R2选自：H、卤素、CN、OH、NO2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C3-14环烷基、3～14元杂环基。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R2选自：H、卤素、CN、OH、NH2、NO2、-NHR、-NRR、
Figure BDA0003121100360000362
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R2选自：
Figure BDA0003121100360000363
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述环A选自任选被R6取代的：苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000364
选自：
Figure BDA0003121100360000365
Figure BDA0003121100360000366
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R3选自：H、Cl、CH3。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R4选自：H。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R5选自：H、Cl。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R6选自：H、CH3。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R7和R8分别独立地选自：CH3。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R选自：F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH2、CH3O，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R1选自：H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6杂烷基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R1选自：
Figure BDA0003121100360000371
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R2选自：H、卤素、CN、OH、NO2，或选自任选被1、2或3个R取代的：C3-14环烷基、3～14元杂环基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R2选自：H、卤素、CN、OH、NH2、NO2、-NHR、-NRR、
Figure BDA0003121100360000372
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R2选自：
Figure BDA0003121100360000373
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述环A选自任选被R6取代的：苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、环戊酮基，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述结构单元
Figure BDA0003121100360000374
选自：
Figure BDA0003121100360000375
Figure BDA0003121100360000376
其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R3选自：H、Cl、CH3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R4选自：H，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R5选自：H、Cl，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R6选自：H、CH3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述R7和R8分别独立地选自：CH3，其他变量如上述所定义。
在本发明的一些方案中，在式(I”’)中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003121100360000381
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如上述所定义。
本发明还提供下述化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0003121100360000382
Figure BDA0003121100360000391
Figure BDA0003121100360000401
Figure BDA0003121100360000411
Figure BDA0003121100360000421
Figure BDA0003121100360000431
Figure BDA0003121100360000441
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供上述的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明还提供上述的化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗癌症中的应用。
本发明还提供治疗癌症的方法，包括对受试者给予治疗有效量的上述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐与EGFR单抗联用在制备治疗癌症药物中的应用。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，包括对受试者给予治疗有效量上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物和EGFR单抗。
在本发明的一些方案中，上述EGFR单抗是指西妥昔单抗。
本发明还提供一种治疗癌症的方法，包括对受试者给予治疗有效量上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物和MEK抑制剂。
在本发明的一些方案中，上述癌症为肺癌。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
技术效果
本发明系列化合物在EGFR Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)三突变细胞的抗增殖活性和EGFR Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)三突变细胞模型磷酸化活性方面均表现优良。
本发明化合物相对于对照例1表现出出乎意料的抑制活性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐、氨基酸盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure BDA0003121100360000461
和楔形虚线键
Figure BDA0003121100360000462
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure BDA0003121100360000463
和直形虚线键
Figure BDA0003121100360000464
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure BDA0003121100360000465
表示楔形实线键
Figure BDA0003121100360000466
或楔形虚线键
Figure BDA0003121100360000467
或用波浪线
Figure BDA0003121100360000468
表示直形实线键
Figure BDA0003121100360000469
和直形虚线键
Figure BDA00031211003600004610
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure BDA0003121100360000471
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure BDA0003121100360000472
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure BDA0003121100360000473
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure BDA0003121100360000481
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。“杂烷基”实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-N(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳双键的烷基,可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，丁间二烯基，戊间二烯基，己间二烯基等。但术语“烯基氧基”是指分别通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烯基基团，实例包括但不限于CH2＝CH2-O-、CH3CH＝CH2-O-。
除非另有规定，“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳碳三键的烷基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。炔基的例子包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，“环烷基”包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。但术语“环烷基氧基”是指分别通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些环烷基基团，实例包括但不限于
Figure BDA0003121100360000501
除非另有规定，“环烯基”包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，“环炔基”包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳三键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。
除非另有规定，术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；Na(OAc)3BH代表醋酸硼氢化钠；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；Cu(acac)2代表乙酰丙酮铜；DIEA代表二异丙基乙基胺；Xantphos代表9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽；Pd(OAc)2代表乙酸钯；Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；K3PO4代表磷酸钾；K2CO3代表碳酸钾；NaHCO3代表碳酸氢钠；Na2CO3代表碳酸钠；HCl代表氯化氢；Pd/C代表钯碳；ICl代表氯化碘；NaH代表氢化钠,DMAP代表4-二甲氨基吡啶，DIPEA/DIEA代表N,N'-二异丙基乙胺，DPPF代表1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，DCE代表1,2-二氯乙烷，DME代表乙二醇二甲醚。
化合物经手工或者
Figure BDA0003121100360000524
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
化合物1A：
Figure BDA0003121100360000521
在氮气保护下，将5-溴苯并噻吩(10g,46.93mmol)，K3PO4(9.96g,46.93mmol)和Cu(acac)2(644毫克,1.16毫摩尔,0.05当量)溶于液氨的DMF溶液中(2M,50mL)。反应液在高压反应釜中于100℃下反应12小时。反应液过滤，滤液浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析纯化得到化合物1A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝5.3Hz,1H),7.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.11(s,1H),6.79(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),3.67(br s,2H)。
化合物1B：
Figure BDA0003121100360000522
将化合物1A(3.8g,25.47mmol)和NaHCO3(4.28g,50.93mmol)溶入50mL的DCM中，再向其中滴加氯化碘(4.96g,30.56mmol,1.56mL)，反应液在20℃下反应1小时。反应完成后，加入100mL的DCM，分别用水和饱和食盐水洗涤。合并有机相，干燥后浓缩得化合物1B。
化合物1C：
Figure BDA0003121100360000523
将化合物1B(0.6g,2.18mmol)，二甲基氧磷(364.76mg,3.27mmol)，Xantphos(126.19mg,218.10μmol)，Pd(OAc)2(48.96mg,218.10μmol)和K3PO4(694.41mg,3.27mmol)溶入10mL的DMF和2mL的H2O中，氮气保护下在120℃下反应24小时。反应完毕后，反应液浓缩，层析柱纯化后得化合物1C。
化合物1D：
Figure BDA0003121100360000531
将化合物1C(0.3g,1.33mmol)溶入5mL的EtOH中，加入2,4,5-三氯嘧啶(488.59mg,2.66mmol,303.47μL)和DIEA(688.54mg,5.33mmol,927.95μL)，氮气保护下回流24小时。反应完毕后，反应液浓缩，层析柱纯化后得化合物1D。
化合物1E：
Figure BDA0003121100360000532
将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶入30mL的DMF中，加入K2CO3(5.04g,36.48mmol)，氮气保护下在60℃下反应8小时。反应完毕后反应液过滤，滤液浓缩，层析柱纯化后得化合物1E。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.05(s,1H),6.57(s,1H),3.96(s,3H),3.19-3.11(m,4H),2.42(m,4H),2.31(s,3H),1.71-1.67(m,4H),1.65-1.61(m,4H)。
化合物1F：
Figure BDA0003121100360000533
将化合物1E(3.1g,8.76mmol)溶入30mL的EtOH中，加入铁粉(2.94g,52.57mmol)和氯化铵的水溶液(4.69g氯化铵溶解于10mL水中)，氮气保护下在90℃下反应2小时。反应完毕后反应液过滤，滤液浓缩得化合物1F。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.71(s,1H),6.66(s,1H),4.73(br s,2H),3.77(s,3H),3.25(m,2H),3.06(m,2H),2.81(m,4H),2.74(s,3H),1.89(m,2H),1.74(m,2H),1.60(m,2H),1.49(m,2H)。
化合物1：
Figure BDA0003121100360000541
将化合物1D(100mg,268.67μmol)和化合物1F(87.01mg,268.67μmol)溶入4mL的叔丁醇中，加入甲烷磺酸(103.28mg,1.07mmol,76.50μμL)。90℃下反应12小时。反应完成后将反应液浓缩，用饱和NaHCO3调至pH值约为9，DCM萃取三次。收集有机相，干燥并浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化得到化合1(40.16mg,63.98μmol)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝8.54(br s,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.91-7.80(m,3H),6.74(s,1H),3.88(s,3H),3.30-3.16(m,4H),2.96-2.88(m,4H),2.84(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H),1.83(br s,3H),1.73(br s,4H)。
实施例2
化合物2A：
Figure BDA0003121100360000542
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和化合物2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，得化合物2A。
化合物2B：
Figure BDA0003121100360000543
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物2A，得化合物2B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.57(s,1H),6.53(s,1H),4.64(s,1H),3.86-3.82(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.37(s,4H),2.78-2.69(m,4H),2.58-2.49(m,3H),2.19(d,J＝15.8Hz,3H),1.97-1.89(m,4H)。
化合物2：
Figure BDA0003121100360000551
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物2B，得化合物2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.54(br s,1H),8.17(d,J＝9.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝5.6Hz,1H),7.91-7.80(m,3H),6.74(s,1H),3.88(s,3H),3.30-3.16(m,4H),2.96-2.88(m,4H),2.84(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H),1.83(br s,3H),1.73(br s,4H)。
实施例3
化合物3A：
Figure BDA0003121100360000552
将化合物4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，100.38mmol)和化合物1-甲基哌嗪(12.06g，120.45mmol，13.36mL)溶解于200mL乙醇中，加入AcOH(6.03g,100.38mmol,5.74mL)和NaBH(OAc)3(42.55g,200.76mmol)。20℃反应下12小时，反应完毕后加甲醇(10mL)和水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(500mL)萃取。收集有机相并干燥，浓缩得化合物3A。
化合物3B：
Figure BDA0003121100360000553
将化合物3A(16g,56.46mmol)溶解于HCl/MeOH(50mL，4M)中，0℃反应下12小时，反应完毕后浓缩得化合物3B。
化合物3C：
Figure BDA0003121100360000561
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯和化合物1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪，得化合物3C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02-7.88(m,1H),6.40(dd,J＝2.5,9.5Hz,1H),6.29(d,J＝2.5Hz,1H),3.99-3.84(m,5H),3.26-2.86(m,4H),2.65-2.41(m,8H),2.29(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.59(dq,J＝4.0,12.0Hz,2H)。
化合物3D：
Figure BDA0003121100360000562
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物3C，得化合物3D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.56(d,J＝8.3Hz,1H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),6.34(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.45(br d,J＝12.2Hz,3H),2.75-2.47(m,7H),2.46-2.36(m,3H),2.31-2.20(m,5H),1.85(br d,J＝12.5Hz,2H),1.64(dq,J＝3.8,12.0Hz,2H)。
化合物3：
Figure BDA0003121100360000563
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物3D，得化合物3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.04-7.87(m,4H),7.36(br d,J＝8.6Hz,1H),6.59(d,J＝2.2Hz,1H),5.98(br d,J＝8.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.64-3.57(m,3H),2.96-2.56(m,10H),2.47(s,4H),2.02(br d,J＝12.5Hz,2H),1.95(s,3H),1.91(s,3H),1.71-1.60(m,2H)。
实施例4
化合物4A：
Figure BDA0003121100360000571
在氮气保护下，将萘-2-胺(4g,27.94mmol)溶于120mL DCM和40mL MeOH的混合溶液中，加入苄基三甲基铵二氯碘酸盐(9.72g,27.94mmol)。反应液在20℃下反应0.5小时。反应完毕后用碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机相并浓缩，得粗产品，粗产品经柱层析纯化得到化合物4A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,17.6Hz,2H),7.54(ddd,J＝1.2,7.2,8.4Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(br s,2H)。
化合物4B：
Figure BDA0003121100360000572
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物4A，得化合物4B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.51-7.45(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.25-7.17(m,1H),6.76(dd,J＝3.6,8.8Hz,1H),6.51(br s,2H),2.05(s,3H),2.01(s,2H)；LC-MS(ESI):m/z:220.1[M+1]。
化合物4C：
Figure BDA0003121100360000573
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物4B，得化合物4C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.05(s,1H),8.62(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.04(d,J＝9.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.48(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),2.18(s,3H),2.14(s,3H)。
化合物4：
Figure BDA0003121100360000581
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物4C，得化合物4。1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝8.45(s,1H),8.24-8.17(m,2H),8.11(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(ddd,J＝1.2,7.2,7.2Hz,1H),7.53(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.75(s,1H),3.89(s,3H),3.32-3.12(m,4H),2.98-2.90(m,4H),2.88(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),2.05-1.49(m,8H)；LC-MS(ESI):m/z:653.0[M+1]。
实施例5
化合物5：
Figure BDA0003121100360000582
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物4C和2B，得化合物5。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.56(br s,1H),8.30-8.21(m,2H),8.06(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.61(m,1H),7.61-7.53(m,2H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.11(d,J＝8.8Hz,1H),3.87(s,4H),3.84(s,3H),3.09-2.97(m,4H),2.88(s,3H),2.10(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.94(m,4H)；LCMS(ESI):m/z:591.1[M+1]。
实施例6
化合物6：
Figure BDA0003121100360000591
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物4C和3D，得化合物6。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.54(br s,1H),8.30-8.22(m,2H),8.06(s,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.60-7.49(m,2H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.13(d,J＝8.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.63(d,J＝12.4Hz,2H),2.79(br s,6H),2.71-2.61(m,3H),2.61-2.38(m,5H),2.11(s,3H),2.07(s,3H),2.02(br d,J＝12.8Hz,2H),1.72-1.61(m,2H)；LCMS(ESI):m/z:634.1[M+1]。
实施例7
化合物7A：
Figure BDA0003121100360000592
将7-硝基喹啉(7g,40.19mmol溶于120mL甲醇中，在氮气氛围下加入Pd/C(10％,1g)。氢气置换3次在，在氢气氛围中20下搅拌12小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩得化合7A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.75(dd,J＝1.8,4.3Hz,1H),7.98(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.13(dd,J＝4.4,8.2Hz,1H),6.98(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),3.98(br s,2H)。
化合物7B：
Figure BDA0003121100360000593
将化合物7A(2.5g,17.34mmol)溶于75mL AcOH中，ICl(3.10g,19.07mmol,973.85μL)溶于25mL醋酸后滴加到反应液中，反应在20℃下搅拌1小时。反应完毕后，旋干醋酸，加乙酸乙酯萃取稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，收集有机相并干燥，浓缩后得到粗品，粗品经柱层析得化合物7B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.88(dd,J＝1.5,4.3Hz,1H),7.95(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(dd,J＝4.3,8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.5Hz,1H),5.10-4.63(m,2H)。
化合物7C：
Figure BDA0003121100360000594
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物7B，得化合物7C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.63(dd,J＝1.8,4.3Hz,1H),7.88(td,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(dd,J＝4.4,8.1Hz,1H),6.80(dd,J＝3.9,8.8Hz,1H),6.73-6.23(m,1H),2.07(s,3H),2.03(s,3H)。
化合物7D：
Figure BDA0003121100360000601
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物7C，得化合物7D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.31(s,1H),8.93(dd,J＝3.9,9.2Hz,1H),8.82(dd,J＝1.8,4.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.38(dd,J＝4.3,8.3Hz,1H),2.19(s,3H),2.15(s,3H)。
化合物7：
Figure BDA0003121100360000602
根据化合物1的方法制备，将化合物3D替换为化合物7D，得化合物7。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.92-8.79(m,2H),8.50(br s,1H),8.23(br d,J＝8.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝9.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝4.3,8.2Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(br d,J＝12.2Hz,2H),2.99-2.65(m,10H),2.62-2.56(m,1H),2.55(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.04(br d,J＝12.5Hz,2H),1.76-1.65(m,2H)
实施例8
化合物8A：
Figure BDA0003121100360000603
将4-硝基苯-1,2-二胺(10g,65.30mmol)溶于100mL乙醇中，加入乙二醛(4.55g,78.36mmol,4.10mL)。80℃下搅拌15小时。反应完毕后，过滤，滤饼烘干后得化合物10A。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.18(s,2H),8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),8.36(d,J＝9.2Hz,1H)；LC-MS(ESI)(5-95AB):m/z:176.1[M+1]。
化合物8B：
Figure BDA0003121100360000611
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物8A，得化合物8B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.24(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.08(s,2H)。LC-MS(ESI)(5-95AB):m/z:146.2[M+1]。
化合物8C：
Figure BDA0003121100360000612
根据化合物7B的方法制备，将化合物7A替换为化合物8B，得化合物8C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.76(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(br s,2H)。LC-MS(ESI)(5-95AB):m/z:271.9[M+1]。
化合物8D：
Figure BDA0003121100360000613
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物8C，得化合物8D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(br s,2H),1.89(s,3H),1.85(s,3H)。LC-MS(ESI)(5-95AB):m/z:222.1[M+1]。
化合物8E：
Figure BDA0003121100360000614
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物8D，得化合物8E。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝13.20(s,1H),9.12(dd,J＝4.0,9.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.68(s,1H),8.23(s,1H),8.21(d,J＝9.6Hz,1H),2.08(s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS(ESI):m/z:367.9[M+1]。
化合物8：
Figure BDA0003121100360000615
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物8E和2B，得化合物8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.90(s,1H),9.09-8.96(m,1H),8.87(dd,J＝2.0,7.6Hz,2H),8.31-8.24(m,2H),8.20(s,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(s,1H),6.74(s,1H),3.78(s,3H),3.10(s,4H),2.77(t,J＝5.2Hz,4H),2.33(s,3H),2.12(s,3H),2.05(s,3H),2.02(s,3H),1.84(t,J＝5.2Hz,4H)；LC-MS(ESI):m/z:607.1[M+1]。
实施例9
化合物9：
Figure BDA0003121100360000621
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物4C和2B，得化合物9。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.57(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.24-8.19(m,1H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝9.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.68-7.53(m,3H),6.65(s,1H),3.84(s,3H),3.58-3.50(m,4H),2.79-2.71(m,4H),2.66(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),1.98-1.90(m,4H),1.79(s,3H).
实施例10
化合物10：
Figure BDA0003121100360000622
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物7D，得化合物10。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.83(dd,J＝1.7,4.4Hz,1H),8.71(dd,J＝3.7,9.0Hz,1H),8.49(br s,1H),8.20(br d,J＝8.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.06(s,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.43(dd,J＝4.3,8.2Hz,1H),6.78(s,1H),3.89(s,3H),3.24(br s,4H),3.04-2.92(m,4H),2.86(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),1.93-1.59(m,8H).
实施例11
化合物11A：
Figure BDA0003121100360000631
根据化合物1E的方法制备，将1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷替换为化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，得化合物11A。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝6.79(s,1H),6.68(s,1H),3.84(s,3H),3.24-2.76(m,8H),2.72(br s,1H),2.71-2.65(m,2H),2.02(br d,J＝10.8Hz,2H),1.89-1.71(m,2H)。
化合物11B：
Figure BDA0003121100360000632
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物11A，得化合物11B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.04(s,1H),6.56(s,1H),4.02-3.91(m,3H),3.65(br d,J＝12.1Hz,2H),2.81-2.73(m,2H),2.66(br s,4H),2.56-2.37(m,5H),2.31(s,3H),1.98(br d,J＝12.2Hz,2H),1.84-1.71(m,2H)。
化合物11：
Figure BDA0003121100360000633
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物4C和11B，得化合物11。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.23(br d,J＝8.7Hz,2H),8.16-8.10(m,1H),8.02(brd,J＝8.1Hz,1H),7.76-7.55(m,3H),6.85(s,1H),4.01(br s,2H),3.92(s,5H),3.73(br s,3H),3.69-3.56(m,2H),3.50(br d,J＝10.1Hz,2H),3.08(s,3H),2.86(br t,J＝11.5Hz,2H),2.36(br d,J＝11.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.11-2.02(m,2H)
实施例12
化合物12：
Figure BDA0003121100360000641
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物2B和7D，得化合物12。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.84(br d,J＝2.7Hz,1H),8.79(br dd,J＝3.7,9.0Hz,1H),8.50(br s,1H),8.22(br d,J＝8.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.90(br d,J＝9.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.44(dd,J＝4.3,8.2Hz,1H),6.71(s,1H),4.01(br s,4H),3.84(s,3H),2.95(s,3H),2.82(br s,4H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.08(s,3H),2.03(br s,4H).
实施例13
化合物13A：
Figure BDA0003121100360000643
将6-硝基-1H-吲唑(25g,153.25mmol)溶于200mL DMF，在0℃下分批加入NaH(6.74g,168.57mmol,60％纯度)后，0℃下分批加入MeI(23.93g,168.57mmol,10.49mL)。25℃下反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入500mL水中，EtOAc萃取，收集有机相并依次用20mL水、20mL饱和食盐水洗涤，收集有机相干燥并浓缩得粗品。粗品经柱层析分离得化合物13A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71(d,J＝0.7Hz,1H),8.29(d,J＝0.7Hz,1H),8.03-7.97(m,1H),7.96-7.92(m,1H),4.19(s,3H)。
化合物13B：
Figure BDA0003121100360000642
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物13A，得化合物13B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.68(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),6.50(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),6.45(s,1H),5.32(s,2H),3.81(s,3H)。
化合物13C：
Figure BDA0003121100360000651
根据化合物7B的方法制备，将化合物7A替换为化合物13B，得化合物13C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.76(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),4.38(s,3H)。
化合物13D：
Figure BDA0003121100360000652
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物13C，得化合物10D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.81(d,J＝1.7Hz,1H),7.50(dd,J＝1.1,8.7Hz,1H),6.55(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.50(s,2H),4.05(s,3H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。
化合物13E：
Figure BDA0003121100360000653
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物13D，得化合物13E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.38(s,1H),8.43(s,1H),8.22(s,1H),8.00(br d,J＝8.6Hz,1H),7.24(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.41(s,3H),1.88(s,3H),1.84(s,3H)。
化合物13：
Figure BDA0003121100360000654
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物13E，化合物1F替换为化合物化合物2B，得化合物13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.56(br s,1H),8.33(s,1H),8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.96(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.25(s,1H),7.18(dd,J＝2.9,8.6Hz,1H),6.53(s,1H),4.37(s,3H),3.72(s,3H),3.21(s,4H),2.57(br s,4H),2.39(s,3H),1.79(s,3H),1.76(s,7H)。
实施例14
化合物14A：
Figure BDA0003121100360000661
将2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10g,75.67mmol,9.09mL)溶于100mL浓硫酸中，在0℃下加入KNO3(8.03g,79.45mmol)。0-5℃下反应1.5小时。反应完毕后，将反应液倒入300mL水中，过滤后滤饼用EtOAc溶解并干燥，浓缩后粗品。粗品经柱层析纯化得化合物14A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.48(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),3.34-3.27(m,2H),2.90-2.83(m,2H)。
化合物14B：
Figure BDA0003121100360000662
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物14A，得化合物14B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.29-7.25(m,1H),7.02(s,1H),6.98(br d,J＝8.3Hz,1H),3.81(brs,2H),3.09-3.00(m,2H),2.74-2.66(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:147.9[M+1]。
化合物14C：
Figure BDA0003121100360000663
根据化合物7B的方法制备，将化合物7A替换为化合物14B，得化合物14C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),5.49(s,2H),2.86-2.81(m,2H),2.65-2.60(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:273.9[M+1]。
化合物14D：
Figure BDA0003121100360000664
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物14C，得化合物14D。LCMS(ESI)m/z:223.9[M+1]。
化合物14E：
Figure BDA0003121100360000665
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物14D，得化合物14E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.09(s,1H),8.84(dd,J＝3.5,8.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),3.21-3.16(m,2H),2.80-2.75(m,2H),2.08(s,3H),2.04(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:369.9[M+1]。
化合物14：
Figure BDA0003121100360000671
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物14E，得化合物14。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.60(s,1H),8.61(br d,J＝6.6Hz,1H),8.30(br s,1H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.75(s,1H),7.63(br d,J＝8.6Hz,1H),6.87(s,1H),3.84(s,3H),3.08-3.01(m,2H),2.93(m,4H),2.74-2.67(m,2H),2.60(m,4H),2.36(s,3H),1.93(s,3H),1.90(s,3H),1.60(m,8H)；LCMS(ESI)m/z:657.0[M+1]。
实施例15
化合物15A：
Figure BDA0003121100360000672
室温下，向5-硝基-1H-吲哚(10g,61.6mmol),和Boc2O(14.1g,64.7mmol,14.9mL)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入DMAP(376mg,3.08mmol)，搅拌1小时。反应完毕后将反应液浓缩，石油醚打浆后得到化合物15A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.52(d,J＝1.88Hz,1H),8.17-8.35(m,2H),7.76(d,J＝3.76Hz,1H),7.28(s,1H),6.74(d,J＝3.64Hz,1H),1.72(s,9H),1.59(s,7H)。
化合物15B：
Figure BDA0003121100360000673
根据化合物7A的制备方法，将化合物15A替换为化合物7-硝基喹啉，得化合物15B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.58(s,13H),3.41(s,1H),3.52(br s,2H),6.32(d,J＝3.67Hz,1H),6.64(dd,J＝8.68,2.20Hz,1H),6.77(d,J＝2.20Hz,1H),7.19(s,1H),7.36-7.51(m,1H),7.74-7.93(m,1H)。
化合物15C：
Figure BDA0003121100360000674
根据化合物1B的制备方法，将化合物15B替换为化合物1A，得化合物15C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(s,9H),6.34(d,J＝3.67Hz,1H),6.69(d,J＝8.68Hz,1H),7.19(s,1H),7.43-7.56(m,1H),7.83(br d,J＝8.44Hz,1H)。
化合物15D：
Figure BDA0003121100360000681
根据化合物1C的制备方法，将化合物1B替换为化合物15C，得化合物15D。1H NMR(400MHz,m)δppm 1.57(s,9H),2.88(s,3H),3.01(s,3H),6.47-6.56(m,1H),6.59(d,J＝3.91Hz,1H),6.75(dd,J＝9.05,4.16Hz,4H)。
化合物15E：
Figure BDA0003121100360000682
根据化合物1D的制备方法，将化合物1C替换为化合物15D，得化合物15E。
化合物15F：
Figure BDA0003121100360000683
将化合物15E(1.5g,3.29mmol)溶解于20mL DCM中，加入TFA(3.76g,32.9mmol,2.44mL)，室温下反应1小时。反应完毕后浓缩有机相，通过制备分离HPLC纯化得到化合物15F。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.88(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.41(s,1H),2.07(s,3H),2.03(s,3H)。
化合物15G：
Figure BDA0003121100360000684
向化合物15F(0.53g,1.49mmol)的DMF(10ml)溶液中加入钠氢(59.9mg,1.49mmol,60％纯度)和碘甲烷(211mg,1.49mmol,92.9μL)，降温至0℃下反应1小时。反应完毕后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，通过薄层制备色谱纯化得化合物15G。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.52-8.49(m,1H),8.21(s,1H),7.61-7.59(m,1H),7.20(s,1H),6.31(s,1H),3.87(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H)。
化合物15：
Figure BDA0003121100360000691
根据化合物1的制备方法，将化合物1D替换为化合物15G，1F替换为化合物2B，得化合物15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.31(s,1H),8.59(s,1H),8.41(dd,J＝9.16,3.76Hz,1H),7.51(d,J＝9.29Hz,1H),7.37(s,1H),7.28(s,1H),6.34(d,J＝3.01Hz,1H),3.86(m,8H),3.72(s,3H),2.76(m,7H),2.11(s,3H),2.03-1.98(m,9H)。
实施例16
化合物16A：
Figure BDA0003121100360000692
根据化合物1B的方法制备，将化合物1A替换为化合物2,3-二氢-1H-茚-5-胺，得化合物16A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),2.96-2.96(m,4H),2.76-2.73(m,2H)。
化合物16B：
Figure BDA0003121100360000693
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物16A，得化合物16B。根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物16A，得化合物16B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.11(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),2.84-2.76(m,4H),2.08-2.06(m,2H),1.84(s,3H),1.81(s,3H)。
化合物16C：
Figure BDA0003121100360000694
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物16B，得化合物16C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝12.18(s,1H),8.41(dd,J＝3.9,8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),2.93(t,J＝7.4Hz,4H),2.15(qμμin,J＝7.3Hz,2H),1.93(s,3H),1.89(s,3H)。
化合物16：
Figure BDA0003121100360000701
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物16C，化合物1F替换为化合物2B，得化合物16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.50(s,1H),8.33(br s,1H),8.09(br dd,J＝3.2,8.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.47(s,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(s,1H),3.77(s,3H),3.45(br s,3H),2.97(br t,J＝7.1Hz,2H),2.80(br t,J＝7.3Hz,2H),2.73(br s,4H),2.56-2.52(m,4H),2.07(s,3H),2.05-1.97(m,2H),1.87(br s,4H),1.80(s,3H),1.76(s,3H)。
实施例17
化合物17A：
Figure BDA0003121100360000702
根据化合物1D的方法制备，将化合物2,4,5-三氯嘧啶替换为化合物2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶，化合物1C替换为化合物4B，得化合物17A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 12.78(s,1H),8.65-9.42(m,1H),8.02(d,J＝9.29Hz,1H),7.68(d,J＝8.56Hz,1H),7.49-7.57(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.31-7.39(m,1H),7.36(s,1H),2.50(s,3H),2.09(s,3H),2.06(s,3H)。
化合物17B：
Figure BDA0003121100360000703
化合物17A(0.94g,2.60mmol)溶于25mL DCE中，加入BBr3(6.51g,25.9mmol,2.50mL)，氮气置换3～5次，室温25℃左右搅拌2小时，升温到80℃搅拌1小时。将反应液冷却到0℃加饱和NaHCO3溶液调至pH到7～8，过滤后滤液用DCM萃取，有机相干燥浓缩，得化合物17B。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.05(s,3H),2.08(s,3H),6.54(s,1H),7.47-7.53(m,1H),7.60(ddd,J＝8.50,6.91,1.47Hz,1H),7.78(s,1H),7.92-8.04(m,2H),8.13(d,J＝9.54Hz,1H),8.64(dd,J＝9.41,3.55Hz,1H),12.73(br s,1H)。LCMS(ESI):m/z:348.0[M+1]。
化合物17C：
Figure BDA0003121100360000711
将化合物17B(0.2g,575μmol)和N,N-二甲基氨基甲酰氯(92.7mg,862μmol,79.3μL)溶于4mL DMF中，加入K2CO3(158mg,1.15mmol)，25℃下搅拌2小时。反应完成后反应液加入EtOAc稀释，饱和食盐水洗涤两次，有机相干燥浓缩，得化合物17C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.13(d,J＝13.05Hz,6H),3.07(s,3H),3.28(s,3H),7.46(t,J＝7.03Hz,1H),7.51-7.57(m,1H),7.69(d,J＝8.78Hz,1H),7.88(d,J＝8.03Hz,1H),8.04(d,J＝9.29Hz,1H),8.15(s,1H),8.80(dd,J＝9.16,3.89Hz,1H),12.87(s,1H)。LC-MS(ESI):m/z:419.0[M+1]。
化合物17：
Figure BDA0003121100360000712
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物17C，化合物1F替换为化合物2B，得化合物17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.85(br s,4H)，2.03(s,3H),2.07(br d,J＝10.03Hz,6H),2.40(s,3H),2.75(br s,4H),2.92(s,3H),3.12-3.18(m,4H),3.22(s,4H),3.80(s,3H),6.71(s,1H),7.43-7.51(m,1H),7.52-7.66(m,2H),7.80(s,1H),7.86-8.03(m,4H),8.33(s,1H),8.71(br d,J＝5.87Hz,1H),12.52(s,1H)。LCMS(ESI):m/z:658.1[M+1]。
实施例18
化合物18A：
Figure BDA0003121100360000713
将化合物4-甲氧基-3-硝基苯酚(1.25g,7.39mmol)和化合物2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(1.60g,8.13mmol)溶解于DMF(15mL)中，加入K2CO3(1.12g,8.13mmol)，在100℃下搅拌4小时。加10mL水淬灭，100mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤两次，干燥浓缩得粗品。(400MHz,CDCl3)δppm 1.28-1.25(m,6H),3.78-3.65(m,4H),3.92(s,3H),4.02-4.00(m,2H),4.85(m,1H),7.28-7.15(m,1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(s,1H)。
化合物18B：
Figure BDA0003121100360000721
将化合物18A(1.95g,6.88mmol)溶解于THF(30mL)中，加入盐酸溶液(0.5M,223.80mL)，在70℃下搅拌12小时。加10mL水淬灭，100mL乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤两次，干燥浓缩得化合物18B。(400MHz,CDCl3)δppm:3.95(s,3H),4.65(s,2H),7.09(m,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.46(s,1H),9.86(s,1H)。
化合物18C：
Figure BDA0003121100360000722
25℃下，将化合物18B(200mg,947μmol)溶解于10mL的DCE混合溶液中依次加入和吡嗪-2-基甲胺(206mg,1.89mmol)，醋酸(113mg,1.89mmol,108μL)和醋酸硼氢化钠(602mg,2.84mmol)，室温下搅拌12小时。反应完毕后向反应液中加入饱和NaHCO3水溶液，调至pH约为9，DCM萃取三次，有机相用无水Na2SO4干燥后浓缩，薄层层析法纯化得化合物18C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.64(s,1H),8.38–8.40(m,3H),7.24-7.42(m,1H),6.93-7.21(m,2H),4.03-4.30(m,4H),3.91(s,3H),3.01-3.18(m,2H),。
化合物18D：
Figure BDA0003121100360000723
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物18C，得化合物18D。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.67(s,1H),8.54-8.57(m,1H),8.49(d,J＝2.38Hz,1H),6.70(d,J＝8.78Hz,1H),6.37(d,J＝2.89Hz,1H),6.27(dd,J＝8.78,2.89Hz,1H),4.03-4.10(m,4H),3.82(s,3H),3.06(t,J＝5.21Hz,2H)。化合物18：
Figure BDA0003121100360000731
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物18D，化合物1D替换为化合物4C，得化合物18。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.05-2.19(m,7H),2.79(br s,2H),3.61-3.75(m,2H),3.86(s,3H),4.04(s,2H),6.54(dd,J＝8.80,2.81Hz,1H),6.88(d,J＝8.93Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.60(br t,J＝7.70Hz,1H),7.82(d,J＝2.69Hz,1H),7.93(br d,J＝7.95Hz,1H),8.03(d,J＝9.05Hz,1H),8.11-8.22(m,2H),8.31(dd,J＝9.05,3.91Hz,1H),8.44-8.67(m,4H)。
实施例19
化合物19A：
Figure BDA0003121100360000732
根据化合物18A的方法制备，将化合物吡嗪-2-基甲胺替换为化合物吡啶-3-基甲胺，得化合物19A。
化合物19B：
Figure BDA0003121100360000733
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物19A，得化合物19B。
化合物19：
Figure BDA0003121100360000741
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物19B，化合物1D替换为化合物4C，得化合物19。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.60-8.42(m,3H),8.29(dd,J＝3.9,9.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.85-7.79(m,2H),7.62(ddd,J＝1.5,6.9,8.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),3.89-3.84(m,5H),3.74-3.55(m,2H),2.67(br t,J＝5.0Hz,2H),2.19-2.06(m,7H)。
实施例20
化合物20A：
Figure BDA0003121100360000742
根据化合物1E的方法制备，将化合物化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和化合物2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，得化合物20A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.48(s,9H),1.90-1.98(m,4H),2.26(s,3H),2.91-2.95(m,4H),3.73(s,4H),3.96(s,3H),6.54(s,1H),7.82-7.86(m,1H)。
化合物20B:
Figure BDA0003121100360000743
将化合物20A(2.14g,5.47mmol)溶解于DCM(15mL)中，加入TFA(6.23g,54.67mmol,4.05mL,)，25℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，即得化合物20B。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.05-2.09(m,4H),2.28(s,3H),2.98-3.02(m,4H),3.33(s,4H),3.94(s,3H),6.74(s,1H),7.78(s,1H)。
化合物20C：
Figure BDA0003121100360000751
将化合物20B和化合物2-氯乙醛溶解在5mL的DCM中，加入醋酸(43.19微升)和醋酸硼氢化钠(218.2毫克,1.03毫摩尔)，20℃下反应2小时。加水淬灭，乙酸乙酯萃取得有机相。有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品。粗品再经过薄层制备色谱板分离，得化合物20A。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.77(s,1H),6.72(s,1H),3.93-3.95(m,3H),3.60-3.64(m,2H),3.41(s,4H),3.04(t,J＝6.15Hz,2H),2.95-2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.03(s,2H),1.97-2.00(m,4H)。
化合物20D：
Figure BDA0003121100360000752
将化合物20C溶解于5mL EtOH中，加入二甲胺的乙醇溶液(2M,10.8mL)，加热到90℃反应12小时。反应完毕后反应液浓缩得化合物20D。
化合物20E：
Figure BDA0003121100360000753
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物20D，得化合物20E。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.94-1.97(m,3H),2.16(s,3H),2.41-2.46(m,6H),2.58-2.66(m,3H),2.67-2.79(m,4H),3.01(t,J＝6.53Hz,2H),3.50-3.56(m,4H),3.82(s,3H),6.62(d,J＝2.76Hz,2H)。
化合物20：
Figure BDA0003121100360000761
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物20E，化合物1D替换为化合物4C，得化合物20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm＝12.48(br s,1H),8.38(br d,J＝5.9Hz,1H),8.28(br s,2H),8.14(s,1H),8.05(br d,J＝8.6Hz,1H),7.98-7.94(m,2H),7.91(brd,J＝10.0Hz,2H),7.59(br t,J＝7.3Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.45(s,1H),6.70(s,1H),3.77-3.75(m,3H),3.38(s,4H),2.88(br t,J＝6.0Hz,2H),2.72(br s,4H),2.48-2.44(m,2H),2.28(s,6H),2.06(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H),1.86(br s,4H).
实施例21
化合物21A：
Figure BDA0003121100360000762
根据化合物1F的制备方法，将化合物20B替换为化合物1E，得化合物21A。
化合物21B：
Figure BDA0003121100360000771
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为21A，化合物1D替换为化合物4C，得化合物21B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝12.46(s,1H),8.64(dd,J＝3.5,9.3Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝9.3Hz,1H),7.87(br d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.41(s,1H),3.87(s,3H),3.71(s,3H),2.77(br s,4H),2.51(br s,4H),2.19(s,3H),2.16(s,3H),2.01(br s,4H)。
化合物21：
Figure BDA0003121100360000772
将化合物21B(0.1g,169μmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(392mg,1.69mmol)溶于5mL DMF中，加人DIPEA(87.4mg,676μmol)，加热到40℃搅拌2小时。反应完毕后浓缩反应液，加入饱和食盐水淬灭，EtOAc萃取，有机相干燥浓缩，粗品经制备HPLC纯化得化合物21。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.79(s,3H),1.87-1.97(m,4H),2.10(s,3H),2.13(s,2H),2.66-2.85(m,4H),3.20(q,J＝9.78Hz,2H),3.84(s,3H),4.65(br s,5H),4.78-4.85(m,2H),6.66(s,1H),7.54-7.67(m,3H),7.94(d,J＝8.29Hz,1H),8.01(d,J＝8.95Hz,1H),8.08(s,1H),8.22(dd,J＝9.17,4.03Hz,1H),8.27(d,J＝8.80Hz,1H)。LC-MS(ESI):m/z:673.0[M+1]。
实施例22
化合物22A：
Figure BDA0003121100360000773
将化合物2,4-二氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和化合物4B溶解于25mL的异丁醇中，加入甲烷磺酸(842.54mg,8.77mmol,624.10μL)，在110℃反应12小时。反应完毕后反应液浓缩，粗品用柱层析分离得化合物22A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.83(br d,J＝5.6Hz,1H),8.20(br d,J＝9.0Hz,1H),8.08(br d,J＝8.1Hz,1H),8.03-7.95(m,3H),7.77(br d,J＝3.7Hz,1H),7.62(br t,J＝7.5Hz,1H),7.55-7.47(m,3H),6.82(br d,J＝2.9Hz,1H),2.39(s,3H),2.11(br d,J＝13.2Hz,6H)。
化合物22B：
Figure BDA0003121100360000781
将化合物22A(100mg,190.49μmol)和化合物2B溶解于2mL甲苯和0.4mL叔丁醇的混合溶液中，依次加入Pd2(dba)3(17.4mg,19.1μmol)、XPhos(18.2mg,38.1μmol)和K2CO3(52.6mg,380μmol)，100℃下搅拌12小时。反应完毕后向反应液中加水，DCM萃取三次，有机相用无水Na2SO4干燥后浓缩，薄层层析法纯化得化合物22B。
化合物22：
Figure BDA0003121100360000782
将化合物22B溶解于2mL i-PrOH和1mL THF的混合溶液中，NaOH(13.0mg,327μmol)溶解于2mL水中，加入混合溶液中，100℃反应8小时。反应完毕后加入水淬灭，EtOAc萃取，有机相浓缩。粗品用薄层制备色谱分离得化合物22。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.86(dd,J＝4.1,9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(s,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),6.94(d,J＝3.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.55(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.67(s,4H),2.84-2.78(m,4H),2.73(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.05(s,3H),2.01-1.96(m,4H)。
实施例23
化合物23A：
Figure BDA0003121100360000791
化合物5-溴-2,4-二氯-嘧啶(1.04g,4.56mmol)和化合物4B(0.5g,2.28mmol,1eq)溶于乙醇(10mL)中，加入DIEA(1.18g,9.12mmol,1.59mL)。升温到90℃左右搅拌12小时。反应液浓缩后加水淬灭，用EtOAc萃取三次，有机相浓缩后加得化合物23A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.48(dd,J＝9.16,3.89Hz,1H),8.38(s,1H),8.05(d,J＝9.29Hz,1H),7.91(d,J＝8.03Hz,1H),7.73(d,J＝8.53Hz,1H),7.54-7.61(m,1H),7.47-7.53(m,1H),2.16(s,3H),2.19(s,3H)。
化合物23：
Figure BDA0003121100360000792
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物23A，化合物1F替换为化合物2B，得化合物23。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.83(br s,4H),1.94(s,3H),2.03(d,J＝13.20Hz,5H),2.00-2.06(m,1H),2.44(br s,3H),2.70(br s,4H),3.28(br s,4H),3.77(s,3H),6.68(s,1H),7.42(s,1H),7.47-7.53(m,1H),7.54-7.62(m,1H),7.87-7.97(m,3H),8.06(d,J＝8.80Hz,1H),8.18-8.24(m,2H),8.37(br s,1H)。
实施例24
化合物24A：
Figure BDA0003121100360000793
将化合物23(0.1g,153μmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(111mg,307μmol)溶解于3mL甲苯中，依次分批加入Pd(PPh3)2Cl2(10.8mg,15.4μmol)，CuBr(6.63mg,46.2μmol,1.41μL)和PPh3(12.1mg,46.2μmol)，氮气保护下110℃下搅拌12小时。反应完毕后向反应液中加KF溶液淬灭，EtOAc萃取三次，有机相用无水Na2SO4干燥后浓缩，经薄层层析法纯化得化合物24A。
化合物24：
Figure BDA0003121100360000801
将化合物24A溶解于HCl/二氧六环(4M,65.94μL)中，室温反应半小时。反应完毕后加入饱和NaHCO3溶液调至pH至在9左右。EtOAc萃取三次，依次用水，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩。粗品经制备HPLC纯化得化合物24。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.17(s,1H),9.36-9.28(m,1H),8.85(s,1H),8.28(br d,J＝13.3Hz,2H),8.06(br d,J＝9.0Hz,1H),7.96(brs,1H),7.57(br dd,J＝3.3,6.3Hz,3H),7.25(br s,1H),6.55(br s,1H),3.74(s,3H),3.31(br s,3H),2.55(m,4H),2.53-2.52(m,6H),2.47(br s,4H),1.81(br s,4H),1.79-1.75(m,6H)。
实施例25
化合物25：
Figure BDA0003121100360000802
将化合物24(0.1g,153μmol)和环丙基硼酸(52.9mg,615μmol)溶于5mL甲苯和0.5mL水的混合溶液中，依次加入Pd(OAc)2(3.46mg,15.4μmol)，K3PO4(81.7mg,384μmol)，P(Cy)3(8.63mg,30.8μmol,9.98μL)，反应液升温至110℃，搅拌12小时。反应完毕后反应液过滤浓缩，粗品经制备HPLC纯化得到化合物25。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 0.55-0.66(m,2H),0.85-0.96(m,2H),1.71-1.78(m,1H),1.83(br s,4H),1.96-2.01(m,3H),2.03(s,3H),2.07(s,3H),2.45(br s,3H),2.70(br s,5H),3.30(br d,J＝7.09Hz,4H),3.79(s,3H),6.67(s,1H),7.44-7.53(m,2H),7.57(br t,J＝7.58Hz,1H),7.71(s,1H),7.85(s,1H),7.91(br d,J＝8.07Hz,1H),7.96(d,J＝9.17Hz,1H),8.03(d,J＝8.56Hz,1H),8.37(br s,1H),8.56(dd,J＝9.17,3.55Hz,1H),12.25(s,1H)。LCMS(ESI):m/z:611.2[M+1]。
实施例26
化合物26：
Figure BDA0003121100360000811
化合物24(0.1g,153μmol)溶于5mL DMF中，依次加入锌粉(5.03mg,76.9μmol)，Pd2(dba)3(28.2mg,30.7μmol)，DPPF(17.1mg,30.8μmol)和Zn(CN)2(36.1mg,307μmol,19.5μL)。反应液升温至120℃，继续搅拌12小时。反应完毕后反应液过滤浓缩，粗品用制备HPLC纯化得化合物26。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.83(br s,4H),2.04(br d,J＝13.20Hz,8H),1.91-2.12(m,1H),2.40(br s,3H),2.73(br s,4H),3.21(br s,4H),3.76(s,3H),6.70(s,1H),7.24(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.54-7.61(m,1H),7.88(br s,2H),8.10(br d,J＝8.31Hz,1H),8.33(br s,2H),8.46(s,1H),8.78(br s,1H)。LCMS(ESI):m/z:596.2[M+1]。
实施例27
化合物27A：
Figure BDA0003121100360000812
化合物24(0.1g,153μmol)溶于5mL EtOH中，依次加入Pd(dppf)Cl2(11.3mg,15.40μmol)和Et3N(46.7mg,461μmol,64.2μL)。反应液80℃在一氧化碳(50psi)气氛下反应24小时。反应完毕后反应液过滤浓缩，粗品用制备TLC纯化得化合物27A。
化合物27B：
Figure BDA0003121100360000821
化合物27A(60mg,93.3μmol)溶解于2mL EtOH中，加入N2H4·H2O(95.4mg,1.87mmol,92.6μL)。反应液升温至100℃，继续搅拌6小时。反应完毕后反应液过滤浓缩，不用继续纯化即得化合物27B。
化合物27：
Figure BDA0003121100360000822
化合物27B(30mg,47.7μmol)和HOAc(210mg,3.50mmol)溶解于2mL原乙酸三乙酯。反应液升温至120℃，继续搅拌1小时。反应完毕后反应液过滤浓缩，粗品用制备HPLC纯化得化合物27。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.17(br d,J＝6.5Hz,1H),8.71(s,1H),8.55(br s,1H),8.16(br d,J＝8.5Hz,1H),8.02(br d,J＝7.3Hz,1H),7.69-7.60(m,3H),7.42(br s,1H),6.58(s,1H),4.64(br s,4H),3.83(br s,3H),2.85(br s,3H),2.66(br s,6H),1.97(br d,J＝13.1Hz,6H),1.92(br s,4H),1.30(br s,4H)。
实施例28
化合物28A：
Figure BDA0003121100360000823
根据化合物18A的方法制备，将化合物吡嗪-2-基甲胺替换为化合物哌嗪-2-酮，得化合物28A。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.44(d,J＝2.89Hz,1H)，7.23-7.34(m,1H),7.16(dd,J＝9.16,3.01Hz,1H),4.13(t,J＝5.21Hz,2H),3.95(s,3H),3.37-3.49(m,2H),3.33(s,2H),2.92(t,J＝5.27Hz,2H),2.84(br t,J＝5.27Hz,2H)。
化合物28B：
Figure BDA0003121100360000831
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物28A，得化合物28B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.85(dt,J＝15.50,5.36Hz,4H)3.31(s,2H)3.35-3.51(m,2H)3.82(s,3H)3.89-4.17(m,2H),6.36(d,J＝2.89Hz,1H),6.70(d,J＝8.66Hz,1H),7.29(s,1H)。
化合物28：
Figure BDA0003121100360000832
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物28B，化合物1D替换为化合物4C，得化合物28。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.18(s,3H),2.21(s,3H),3.45(br s,2H),3.53-3.73(m,4H),3.82(br s,2H),3.88(s,3H),3.97-4.24(m,2H),6.99(br d,J＝8.44Hz,1H),7.11(d,J＝8.98Hz,1H),7.31(br s,1H),7.65-7.78(m,2H),8.08(br d,J＝8.19Hz,2H),8.15-8.33(m,3H)。
实施例29
化合物29A：
Figure BDA0003121100360000833
根据化合物18A的方法制备，将化合物吡嗪-2-基甲胺替换为化合物甲烷磺酰胺，得化合物29A。化合物29B：
Figure BDA0003121100360000841
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物29A，得化合物29B。
化合物29：
Figure BDA0003121100360000842
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物29B，化合物1D替换为化合物4C，得化合物29。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.18(s,3H),2.21(s,3H),3.45(br s,2H),3.53-3.73(m,4H),3.82(br s,2H),3.88(s,3H),3.97-4.24(m,2H),6.99(br d,J＝8.44Hz,1H),7.11(d,J＝8.98Hz,1H),7.31(br s,1H),7.65-7.78(m,2H),8.08(br d,J＝8.19Hz,2H),8.15-8.33(m,3H)。
实施例30
化合物30A：
Figure BDA0003121100360000843
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物20B和化合物2-氯乙醇，得化合物30A。
化合物30B：
Figure BDA0003121100360000851
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物30A，得化合物30B。
化合物30：
Figure BDA0003121100360000852
根据化合物1的方法制备，化合物1F替换为化合物30B，化合物1D替换为化合物4C，得化合物30。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.78(s,3H),1.95-2.06(m,4H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.71-2.83(m,4H),3.24-3.31(m,1H),3.71-3.81(m,1H),3.85(s,3H),3.88-3.96(m,4H),4.58-4.86(m,7H),6.67(s,1H),7.53-7.59(m,1H),7.61-7.68(m,2H),7.94(d,J＝8.07Hz,1H),8.02(d,J＝9.17Hz,1H),8.09(s,1H),8.21(dd,J＝9.05,3.91Hz,1H),8.30(brd,J＝8.93Hz,1H),8.55(s,1H)。
实施例31
化合物31A：
Figure BDA0003121100360000853
20B(200mg,686μmol)和丙酮(199mg,3.43mmol,252.34μL)溶于4mL甲醇中，加入醋酸(82.4mg,1.37mmol,78.52μL)，25℃搅拌一小时。反应液冷却至加人NaBH3CN(86.2mg,1.37mmol)，0℃继续搅拌一小时。反应完毕后将反应液浓缩，加入碳酸氢钠饱和溶液，DCM萃取三次。有机相无水Na2SO4干燥，浓缩，得化合物31A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.15(d,J＝6.27Hz,6H),1.99-2.03(m,5H),2.25(s,4H),2.91-2.97(m,1H),2.91-2.97(m,1H),2.91-2.97(m,1H),2.91-2.97(m,3H),3.44(s,3H),3.96(s,3H),6.55-6.56(m,1H),7.83(s,1H)。LCMS(ESI):m/z:334.1[M+1]。
化合物31B：
Figure BDA0003121100360000861
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物31A，得化合物31B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.33(d,J＝6.60Hz,5H),1.82(br d,J＝7.34Hz,4H),2.07(s,3H),2.25(br s,1H),2.72(br s,4H),3.28-3.53(m,4H),3.74(s,3H),4.00-4.14(m,2H),6.42(s,1H),7.96(s,1H)。LC-MS(ESI):m/z:304.1[M+1]
化合物31：
Figure BDA0003121100360000862
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物32B，得化合物31。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.23(d,J＝6.60Hz,6H)1.66(s,2H)1.70(s,1H)1.93(s,3H)1.96(s,7H)2.75(br s,4H)4.58(s,8H)6.64(s,1H)7.48(s,1H)7.87(d,J＝5.38Hz,2H)8.07-8.17(m,3H)8.55(s,1H)。LC-MS(ESI):m/z:639.1[M+1]。
实施例32
化合物32A：
Figure BDA0003121100360000871
根据根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷。得化合物32A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.44(s,3H),3.15-3.22(m,4H),3.19(s,8H),3.98(s,3H),6.57(s,1H),8.23(s,1H)。
化合物32B：
Figure BDA0003121100360000872
根据化合物24A的方法制备，将化合物23替换为化合物32A，化合物三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷替换为化合物三丁基(乙烯基)锡烷，得化合物32B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.27(s,2H),1.80-2.01(m,4H),2.39(s,3H),2.91(s,2H),2.96-3.03(m,4H),3.51(s,1H),3.93-4.04(m,3H),5.27-5.35(m,1H),5.71(d,J＝17.69Hz,1H),6.51(s,1H),6.72(dd,J＝17.63,10.98Hz,1H),8.04(s,1H),8.12(s,1H)。
化合物32C：
Figure BDA0003121100360000873
根据化合物49B的方法制备，将化合物49A替换为化合物32B，得化合物32C。
化合物32：
Figure BDA0003121100360000881
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物32C，得化合物32，化合物1D替换为化合物23A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.58-0.55(m,3H)1.93-2.07(m,4H)2.11-2.05(s,9H)2.74-2.71(m,4H)2.76(s,3H),3.86(d,J＝2.89Hz,8H),7.19(d,J＝3.14Hz,1H),7.28(s,1H),7.37(s,1H),7.51(d,J＝9.29Hz,1H),8.06(s,1H),8.11(s,1H),8.41(dd,J＝9.16,3.76Hz,1H),8.59(s,1H),11.31(s,1H)。
实施例33
化合物33：
Figure BDA0003121100360000882
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物23A，化合物1F替换为化合物31B，得化合物33。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.22(d,J＝6.36Hz,6H)1.70(s,3H)1.89-2.02(m,4H)2.10(d,J＝13.45Hz,6H)2.76(br s,4H)3.85(s,3H)4.64(s,4H)6.65(s,1H)7.55-7.60(m,2H)7.61-7.69(m,1H)7.96(d,J＝8.31Hz,1H)8.02-8.10(m,2H)8.19(s,1H)8.38(d,J＝8.80Hz,1H)8.56(s,1H)LCMS(ESI)m/z:677.0[M+1]。
实施例34
化合物34A：
Figure BDA0003121100360000883
根据化合物8E的方法制备，将化合物2,4,5-三氯嘧啶替换为化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶，得化合物34A。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.17(s,3H),2.21(s,3H),8.28(d,J＝9.54Hz,1H),8.54(s,1H),8.87(d,J＝2.01Hz,1H),8.90(d,J＝2.01Hz,1H),9.04(dd,J＝9.41,4.14Hz,1H)。
化合物34B：
Figure BDA0003121100360000891
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物2-氟-4-甲氧基-5-硝基甲苯和化合物3B，得化合物34B。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝7.74(s,1H),6.47(s,1H),3.86(s,3H),3.27(br d,J＝12.2Hz,2H),2.71-2.52(m,10H),2.44(br s,1H),2.37-2.29(m,1H),2.68-2.27(m,1H),2.24(s,3H),2.16(s,3H),1.92(br d,J＝12.2Hz,2H),1.73-1.59(m,2H)。
化合物34C：
Figure BDA0003121100360000892
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物34B，得化合物34C。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ＝6.57(d,J＝5.0Hz,2H),3.87-3.80(m,3H),3.08(br d,J＝12.0Hz,2H),2.84-2.41(m,11H),2.38-2.27(m,5H),2.21-2.13(m,3H),1.97-1.87(m,2H),1.76-1.61(m,2H)。
化合物34：
Figure BDA0003121100360000893
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物34C，化合物1D替换为化合物34A，得化合物34。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.64-1.82(m,2H),2.09(s,3H),2.14(s,3H),2.18(s,3H),2.43(s,3H),2.50(br t,J＝11.43Hz,2H),2.72(br t,J＝11.13Hz,6H),2.82(br s,3H),3.15-3.25(m,2H),3.37(s,1H),3.86(s,3H),6.76(s,1H),7.61(s,1H),7.99(d,J＝9.41Hz,1H),8.23(s,1H),8.55(br s,1H),8.83(dd,J＝17.12,1.83Hz,2H),8.97(dd,J＝9.48,4.10Hz,1H)。
实施例35
化合物35：
Figure BDA0003121100360000901
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物3D，化合物1D替换为化合物16C，得化合物35。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.71(br dd,J＝12.05,3.26Hz,2H),1.82(s,3H),1.85(s,3H),1.98-2.12(m,3H),2.17(quin,J＝7.34Hz,2H),2.61(s,3H),2.72(br t,J＝11.54Hz,3H),2.94-2.98(m,10H),3.15(br t,J＝7.15Hz,3H),3.68(br d,J＝12.55Hz,2H),3.86(s,3H),6.34(dd,J＝8.91,2.13Hz,1H),6.65(d,J＝2.26Hz,1H),7.43(d,J＝8.03Hz,1H),7.62(d,J＝8.78Hz,1H),8.00(s,1H),8.52(br s,1H)。
实施例36
化合物36：
Figure BDA0003121100360000902
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物2B，化合物1D替换为化合物34A，得化合物36。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 2.00-2.05(m,4H),2.08(s,3H),2.14(s,3H),2.17(s,3H),2.85(s,7H),2.80-2.84(m,2H),3.85(d,J＝4.65Hz,5H),3.80-3.88(m,1H),3.85-3.87(m,1H),6.73(s,1H),7.62(s,1H),7.98(d,J＝9.54Hz,1H),8.22(s,1H),8.57(s,1H),8.83(dd,J＝18.95,1.71Hz,2H),8.95(dd,J＝9.48,4.10Hz,1H)。
实施例37
化合物37：
Figure BDA0003121100360000911
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物20C，得化合物37。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.99-2.03(m,4H),2.06(s,3H),2.12(s,3H),2.16(s,3H),2.54(s,6H),2.77-2.80(m,2H),2.82(br d,J＝6.53Hz,4H),3.17(t,J＝6.02Hz,2H),3.71(s,4H),3.84(s,4H),6.70(s,1H),7.61(s,1H),7.95(br d,J＝9.54Hz,1H),8.19(d,J＝1.51Hz,1H),8.54(br s,1H),8.79(d,J＝1.26Hz,1H),8.84(s,1H),8.92(br dd,J＝9.16,3.39Hz,1H)。
实施例38
化合物38A：
Figure BDA0003121100360000912
根据化合物1D的方法制备，将化合物2,4,5-三氯嘧啶替换为化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶，将化合物1C替换为16B，得化合物38A。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.89(s,2H),1.89-1.89(m,1H),1.92(s,3H),2.12-2.20(m,2H),2.95(t,J＝7.34Hz,2H),3.08-3.16(m,2H),7.49(d,J＝8.07Hz,1H),7.96(d,J＝3.91Hz,1H),8.37(s,1H)。
化合物38：
Figure BDA0003121100360000913
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物3D，化合物1D替换为化合物38A，得化合物38。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.66-1.76(m,2H),1.82(d,J＝13.30Hz,6H),2.04(br d,J＝11.80Hz,2H),2.17(quin,J＝7.40Hz,2H),2.63(s,4H),2.70(br t,J＝11.80Hz,2H),2.97(br t,J＝7.28Hz,12H),3.17(br t,J＝7.28Hz,2H),3.67(br d,J＝12.30Hz,2H),3.85(s,3H),6.29(dd,J＝8.78,2.01Hz,1H),6.63(d,J＝2.26Hz,1H),7.44(d,J＝8.28Hz,1H),7.57(d,J＝8.78Hz,1H),8.09(s,1H),8.52(br s,1H)。
实施例39
化合物39：
Figure BDA0003121100360000921
根据化合物20的方法制备，将化合物10E替换为化合物4C，得化合物39。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.11(dd,J＝9.54,4.27Hz,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.57(s,1H),8.12(s,1H),7.98(d,J＝9.54Hz,1H),7.63(s,1H),6.73(s,1H),3.85(s,3H),3.55(s,4H),3.03(t,J＝6.53Hz,2H),2.82-2.88(m,4H),2.65(t,J＝6.65Hz,2H),2.46(s,6H),2.17(s,3H),2.12-2.15(m,1H),2.13(d,J＝3.51Hz,5H),1.98-2.03(m,4H).
实施例40
化合物40：
Figure BDA0003121100360000922
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物32B，化合物1D替换为化合物34A，得化合物40。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.86(br t,J＝7.34Hz,3H),1.22-1.28(m,2H),2.03(s,4H),2.14(s,3H),2.18(s,3H),2.51(q,J＝7.46Hz,2H),2.85(br s,4H),2.89(s,3H),3.86(s,3H),3.90(s,4H),6.79(s,1H),7.67(s,1H),8.00(d,J＝9.54Hz,1H),8.26(s,1H),8.56(br s,1H),8.82(d,J＝1.83Hz,1H),8.87(d,J＝1.83Hz,1H)。
实施例41
化合物41A：
Figure BDA0003121100360000931
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯替换为化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯，化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶替换为化合物1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，得化合物41。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.72-1.83(m,2H),1.98(br d,J＝12.10Hz,4H),2.29(s,3H),2.64(br d,J＝4.28Hz,5H),2.70-2.79(m,4H),3.61(br d,J＝12.23Hz,2H),3.94(s,3H),6.54-6.60(m,1H),8.18-8.21(m,1H)。
化合物41B：
Figure BDA0003121100360000932
根据化合物24A的方法制备，将化合物23替换为化合物41A，化合物三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷替换为化合物三丁基(乙烯基)锡烷，得化合物41B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.26-1.42(m,1H),1.27-1.41(m,1H),1.66(s,3H),1.68-1.78(m,2H),1.99(br d,J＝11.86Hz,2H),2.31(s,2H),2.39(ddt,J＝11.20,7.57,3.58,3.58Hz,2H),2.50(br s,2H),2.66(br s,2H),2.71-2.79(m,2H),3.48(br d,J＝12.59Hz,2H),3.96(s,3H),5.26-5.32(m,1H),5.69(d,J＝17.61Hz,1H),6.51(s,1H),6.71(dd,J＝17.67,10.94Hz,1H),8.10(s,1H)。
化合物41C：
Figure BDA0003121100360000941
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物41B，得化合物41C。
化合物41：
Figure BDA0003121100360000942
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物41C，化合物1D替换为化合物34A，得化合物41。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.90(d,J＝1.8Hz,1H),8.87(d,J＝1.8Hz,1H),8.82(br s,1H),8.26(s,1H),8.05(br d,J＝9.7Hz,1H),7.48(s,1H),6.91(s,1H),3.87(s,3H),3.38(br s,6H),3.33(d,J＝1.7Hz,2H),3.26(br s,4H),3.12-3.02(m,1H),2.95(br t,J＝11.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.99-1.85(m,2H),0.96(br t,J＝7.2Hz,3H)
实施例42
化合物42A：
Figure BDA0003121100360000943
根据化合物1B的方法制备，将化合物1A替换为化合物苯并[d]噻唑-5-胺，得化合物42A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.37(br s,2H),6.91(d,J＝8.56Hz,1H),7.62-7.75(m,1H),9.00(s,1H)。
化合物42B：
Figure BDA0003121100360000944
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物42A，得化合物42B。
化合物42C：
Figure BDA0003121100360000951
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物42B，得化合物42C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.02(s,3H),2.05(s,3H),8.43(d,J＝9.16Hz,1H),8.47(s,1H),8.67(dd,J＝9.16,3.26Hz,1H),9.53-9.60(m,1H),12.82(s,1H)。
化合物42：
Figure BDA0003121100360000952
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物42C，化合物1F替换为化合物3D，得化合物42。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.61-1.73(m,2H),2.00-2.06(m,1H),2.04(br d,J＝14.43Hz,1H),2.08(s,2H),2.07-2.09(m,1H),2.12(s,3H),2.30(s,3H),2.34-2.44(m,2H),2.54(br s,4H),2.67-2.77(m,4H),3.73(br d,J＝12.47Hz,2H),3.85(s,3H),6.53(dd,J＝8.68,2.32Hz,1H),6.68(d,J＝2.32Hz,1H),7.66(d,J＝8.68Hz,1H),8.03(s,1H),8.08(d,J＝9.17Hz,1H),8.77(dd,J＝9.17,3.55Hz,1H),9.30(s,1H)。
实施例43
化合物43：
Figure BDA0003121100360000953
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物7D，化合物1F替换为化合物3D，得化合物43。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.67-1.79(m,2H),2.06(br d,J＝12.10Hz,2H),2.14(s,3H),2.17(s,3H),2.63(s,3H),2.77(br t,J＝11.37Hz,2H),2.95(br s,6H),3.76(br d,J＝12.35Hz,2H),3.86(s,3H),4.60(br s,2H),6.55(dd,J＝8.68,2.45Hz,1H),6.70(d,J＝2.32Hz,1H),7.45(dd,J＝8.13,4.34Hz,1H),7.71(d,J＝8.68Hz,1H),7.93(d,J＝9.29Hz,1H),8.08(s,1H),8.25(br d,J＝8.07Hz,1H),8.45(br s,1H),8.84(dd,J＝4.28,1.59Hz,1H),8.88(dd,J＝9.11,3.73Hz,1H)。
实施例44
化合物44A：
Figure BDA0003121100360000961
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和化合物N,N-二甲基哌啶-4-胺，得化合物44A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83(s,1H),6.55(s,1H),3.94(s,3H),3.34(br d,J＝12.5Hz,2H),2.72(dt,J＝2.0,11.9Hz,2H),2.35(s,6H),2.32-2.27(m,1H),2.25(s,3H),1.97(br d,J＝12.5Hz,2H),1.70(dq,J＝3.8,12.0Hz,2H)。
化合物44B：
Figure BDA0003121100360000962
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物44A，得化合物44B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.58(s,1H),6.57(s,1H),3.82(s,3H),3.56(br s,2H),3.08(brd,J＝12.0Hz,2H),2.61(dt,J＝1.6,11.6Hz,2H),2.34(s,6H),2.30-2.20(m,1H),2.18(s,3H),1.93-1.85(m,2H),1.73-1.64(m,2H)。
化合物44：
Figure BDA0003121100360000963
根据化合物1的方法制备，将化合物1F替换为化合物44B，化合物1D替换为化合物34A，得化合物44。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.93(dd,J＝4.3,9.5Hz,1H),8.83(d,J＝1.8Hz,1H),8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.60(s,1H),6.72(s,1H),3.84(s,3H),3.16(br d,J＝11.8Hz,2H),2.69(br t,J＝11.0Hz,2H),2.53-2.47(m,1H),2.45(s,6H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.07(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.71(dq,J＝3.8,11.9Hz,2H)。
实施例45
化合物45A：
Figure BDA0003121100360000971
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和化合物1-甲基哌嗪，得化合物45A。
化合物45B：
Figure BDA0003121100360000972
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物45A，得化合物45B。
化合物45：
Figure BDA0003121100360000973
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物45B，得化合物45。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.97(dd,J＝4.3,9.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(br s,1H),8.24(s,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.67(s,1H),6.78(s,1H),3.88(s,3H),3.30-3.12(m,2H),3.09-2.96(m,4H),2.82(br s,3H),2.51(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H)。
实施例46
化合物46A：
Figure BDA0003121100360000981
根据化合物1E的方法制备，将1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯和化合物N,N-二甲基哌啶-4-胺，得化合物46A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.12(s,1H),7.29(s,1H),6.84-6.63(m,1H),6.53(s,1H),5.71(dd,J＝1.0,17.6Hz,1H),5.30(dd,J＝1.0,11.0Hz,1H),4.00-3.96(m,3H),3.51(s,5H),3.00(br d,J＝6.6Hz,
1H),2.82-2.72(m,2H),2.55(s,1H),2.39(s,6H),2.00(br d,J＝12.5Hz,2H),1.79-1.67(m,2H)。
化合物46B：
Figure BDA0003121100360000982
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物46A，得化合物46B。
化合物46：
Figure BDA0003121100360000983
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物46B，得化合物46。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.84(s,2H),8.80(br s,1H),8.57(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.69(s,1H),6.79(s,1H),3.85(s,3H),3.22-3.08(m,3H),2.87-2.78(m,8H),2.50(q,J＝7.3Hz,2H),2.16(s,4H),2.12(s,4H),2.09-1.82(m,2H),0.85(br t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例47
化合物47A：
Figure BDA0003121100360000991
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺，得化合物47A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(s,1H),6.55(s,1H),3.93(s,3H),3.23-3.16(m,2H),2.87(s,3H),2.53-2.47(m,2H),2.24(s,9H)。
化合物47B：
Figure BDA0003121100360000992
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物47A，得化合物47B。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ＝6.70(s,1H),6.60(s,1H),5.00-4.78(m,1H),4.91(s,3H),3.81(s,3H),3.02-2.95(m,2H),2.60(s,3H),2.46-2.40(m,2H),2.24(s,5H),2.26-2.22(m,1H),2.15(s,3H)。
化合物47：
Figure BDA0003121100360000993
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物47B，得化合物47。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.98(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(br s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J＝9.4Hz,1H),7.71(s,1H),6.86(s,1H),3.88(s,3H),3.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.08-2.99(m,2H),2.69(s,9H),2.17(s,3H),2.12(d,J＝7.6Hz,6H)。
实施例48
化合物48A：
Figure BDA0003121100360001001
将化合物34A(100mg,242umol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三环己烷溶于水和1,4-二氧六环中，加入Pd(dppf)Cl2(8.87mg,12.1umol)和K2CO3(66.9mg,484umol)，升温至110℃，氮气氛围下搅拌1小时。反应完全后浓缩，加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后过滤。滤液旋干后经制备薄层色谱纯化，得到化合物48A。
化合物48：
Figure BDA0003121100360001002
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物34C，得化合物48。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.03(br s,1H),8.95(s,2H),8.18(d,J＝9.41Hz,1H),7.90(s,1H),7.59(s,1H),7.37(s,1H),3.98-4.00(m,1H),3.99(s,2H),3.97(s,1H),3.82(br d,J＝10.51Hz,5H),3.70(br d,J＝10.27Hz,3H),3.27-3.37(m,5H),3.09(s,3H),2.48-2.65(m,4H),2.36(d,J＝12.59Hz,6H),2.20(d,J＝14.55Hz,7H)。
实施例49
化合物49A：
Figure BDA0003121100360001003
将化合物34(150mg,215umol,1当量)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(72.5mg,431umol,)加入到乙二醇二甲醚和水的混合溶剂中，加入Pd(PPh3)4(24.9mg,21.60umol)和Na2CO3(45.7mg,431umol,)，氮气保护下在90℃下搅拌6小时。反应完毕后向反应液加入DCM，水洗涤三次，有机相干燥浓缩得粗品，粗品用薄层制备色谱法分离得化合物49A。
化合物49B：
Figure BDA0003121100360001011
将化合物49A(90mg,113.71umol)溶于MeOH(10mL)，加入湿钯-碳(20mg,113.71umol,纯度10％，含水量50％)，反应体系用氢气球置换，在常压下，温度20～30℃下搅拌18小时。反应完毕后将反应体系过滤，滤液浓缩，得到化合物49B。
化合物49：
Figure BDA0003121100360001012
向化合物49B(30毫克,45.33微摩尔,1当量)的甲苯溶液中加入MnO2(39.4毫克,453微摩尔,10当量)，于30℃下搅拌12小时。反应完毕后加入DCM稀释，过滤，滤液浓缩得粗品，用薄层色谱制备法分离得化合物49。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.14(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝9.8Hz,1H),7.71(s,1H),6.77(s,1H),3.87(s,3H),3.19(br d,J＝13.2Hz,2H),2.84-2.48(m,10H),2.47-2.38(m,1H),2.35(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.09(s,3H),2.03(br d,J＝12.0Hz,2H),1.79-1.66(m,2H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例50
化合物50：
Figure BDA0003121100360001021
将化合物34(0.1克,143微摩尔,1当量)和环丙基硼酸(49.4毫克,575.87微摩尔,4当量)加入到甲苯和水的混合溶剂中，加入Pd(OAc)2(3.23毫克,14.4微摩尔,0.1当量)，三环己基膦(8.07毫克,28.7微摩尔,0.2当量)和K2CO3(76.4毫克,359.9微摩尔,2.5当量)，氮气保护下90℃加热搅拌6小时。反应完成后向反应体系加入DCM稀释，水洗涤一次，有机相干燥，浓缩得粗品，用酸性制备高效液相色谱法分离得化合物50。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.19(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.82(d,J＝1.7Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(br s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),6.73(s,1H),3.85(s,3H),3.18(brd,J＝11.7Hz,2H),3.02(br s,8H),2.71(br t,J＝11.7Hz,3H),2.67(s,3H),2.18-2.09(m,9H),2.04(br d,J＝11.0Hz,2H),1.83-1.71(m,3H),1.08-1.01(m,2H),0.66-0.60(m,2H)。
实施例51
化合物51A：
Figure BDA0003121100360001022
根据化合物1D的方法制备，将化合物2,4,5-三氯嘧啶替换为化合物5-溴-2,4-二氯嘧啶，化合物1C替换为化合物42B，得化合物51A。
化合物51：
Figure BDA0003121100360001023
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物51A，化合物1F替换为化合物34C，得化合物51。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.31(s,1H),8.55(dd,J＝9.17,3.42Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J＝9.17Hz,1H),7.67(s,1H),6.72(s,1H),3.84(s,3H),3.31(dt,J＝3.21,1.64Hz,2H),2.63-2.98(m,10H),2.52-2.59(m,1H),2.48(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),2.04(s,3H),2.01(br s,2H),1.64-1.76(m,2H)。
实施例52
化合物52A：
Figure BDA0003121100360001031
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物N,N-二甲基哌啶-4-胺，得化合物52A。
化合物52B：
Figure BDA0003121100360001032
将化合物52A(0.1克,279微摩尔,1当量)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(234毫克,1.40毫摩尔,5当量)溶于DME和H2O的混合溶剂中，加入Pd(PPh3)4(32.2毫克,27.9微摩尔,0.1当量),Na2CO3(59.1毫克,558微摩尔,2当量)，氮气置换3次，氮气氛围下于110℃搅拌12小时。反应液用DCM稀释，用水洗涤三次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤旋干得化合物52B。
化合物52C：
Figure BDA0003121100360001033
根据化合物49B的方法制备，将化合物49A替换为化合物52B，得化合物52C。
化合物52:
Figure BDA0003121100360001041
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物52C，得化合物52。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.96(d,J＝6.85Hz,6H),1.74-1.86(m,2H),2.10(br d,J＝12.47Hz,2H),2.14(s,3H)2.17(s,3H),2.64(s,6H),2.85(br t,J＝11.19Hz,3H),3.13(br d,J＝11.86Hz,3H),3.85(s,3H),6.86(s,1H),7.58(s,1H),7.96(d,J＝9.29Hz,1H),8.26(s,1H),8.80(d,J＝1.83Hz,1H),8.85(d,J＝1.83Hz,1H)。
实施例53
化合物53A：
Figure BDA0003121100360001042
根据化合物52B的方法制备，将化合物2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替换为化合物环丙基硼酸，得化合物53A。
化合物53B：
Figure BDA0003121100360001043
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物53A，得化合物53B。
化合物53:
Figure BDA0003121100360001051
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物53B，得化合物53。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 0.28(br d,J＝3.91Hz,2H),0.59(br d,J＝7.83Hz,2H),1.81-1.97(m,2H),2.16(d,J＝14.43Hz,9H),2.78(s,6H),2.80-2.88(m,2H),3.05(br t,J＝11.86Hz,1H),3.47(br d,J＝12.23Hz,2H),3.86(s,3H),6.77(s,1H),7.17(s,1H),7.95(d,J＝9.54Hz,1H),8.24(s,1H),8.56(s,1H),8.80(d,J＝1.83Hz,1H),8.86(d,J＝1.83Hz,1H)。
实施例54
化合物54A：
Figure BDA0003121100360001052
根据化合物1E的方法制备，将1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷替换为化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，得化合物54A。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝6.79(s,1H),6.68(s,1H),3.84(s,3H),3.24-2.76(m,8H),2.72(br s,1H),2.71-2.65(m,2H),2.02(br d,J＝10.8Hz,2H),1.89-1.71(m,2H)。
化合物54B：
Figure BDA0003121100360001053
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物54A，得化合物54B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.04(s,1H),6.56(s,1H),4.02-3.91(m,3H),3.65(br d,J＝12.1Hz,2H),2.81-2.73(m,2H),2.66(br s,4H),2.56-2.37(m,5H),2.31(s,3H),1.98(br d,J＝12.2Hz,2H),1.84-1.71(m,2H)。
化合物54：
Figure BDA0003121100360001061
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为11B，得化合物54。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.88(dd,J＝4.2,9.4Hz,1H),8.85(d,J＝1.7Hz,1H),8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝9.4Hz,1H),7.97(s,1H),6.78(s,1H),3.90(s,3H),3.39(br d,J＝11.1Hz,2H),2.95-2.56(m,10H),2.48(br t,J＝11.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),2.01(br d,J＝11.6Hz,2H),1.82-1.67(m,2H)。
实施例55
化合物55A：
Figure BDA0003121100360001062
根据化合物52B的方法制备，将化合物52A替换为化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯，得化合物55A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(d,J＝12.3Hz,1H),5.36-5.26(m,2H),3.97(s,3H),2.14(s,3H)。
化合物55B：
Figure BDA0003121100360001063
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物55A和化合物1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，得化合物55B。
化合物55C:
Figure BDA0003121100360001071
根据化合物49B的方法制备，将化合物49A替换为化合物55B，得化合物55C。
化合物55:
Figure BDA0003121100360001072
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物55C，得化合物55。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.83(d,J＝1.8Hz,2H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.94(br d,J＝9.8Hz,1H),7.53(s,1H),6.84(s,1H),3.83(s,3H),3.45-3.37(m,2H),3.08(br d,J＝10.9Hz,2H),2.91-2.47(m,1H),2.79(br t,J＝11.1Hz,8H),2.41(br s,1H),2.33(s,3H),2.14(d,J＝14.4Hz,6H),2.03(br d,J＝11.0Hz,2H),1.77-1.64(m,2H),1.30(s,2H),0.95(br d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例56
化合物56A：
Figure BDA0003121100360001073
根据化合物53A的方法制备，将化合物52A替换为化合物1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯，得化合物56A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝11.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.08-1.92(m,1H),1.09-0.94(m,2H),0.81-0.65(m,2H)。
化合物56B：
Figure BDA0003121100360001081
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和化合物3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷分别替换为化合物56A和化合物1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪，得化合物56B。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.51(s,1H),6.57-6.48(m,1H),3.94(s,3H),3.63(br d,J＝12.0Hz,2H),2.83-2.45(m,11H),2.43-2.36(m,1H),2.31(s,3H),2.06-1.93(m,4H),1.79-1.67(m,2H),1.34-1.21(m,1H),1.07-0.94(m,2H),0.78-0.69(m,2H)。
化合物56C:
Figure BDA0003121100360001082
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物56B，得化合物56C。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.62-6.51(m,1H),6.13(s,1H),3.84-3.80(m,3H),3.33-3.21(m,2H),2.81-2.40(m,12H),2.32(s,3H),1.93(br d,J＝11.5Hz,2H),1.78-1.68(m,2H),1.31-1.17(m,1H),0.92-0.84(m,2H),0.67-0.53(m,2H)。
化合物56:
Figure BDA0003121100360001083
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物56C，得化合物56。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.85-8.79(m,2H),8.77(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.98-7.86(m,1H),7.11(s,1H),6.73(s,1H),3.82(s,3H),3.38(br d,J＝11.7Hz,2H),2.87-2.49(m,10H),2.42(br t,J＝11.6Hz,1H),2.33(s,3H),2.13(d,J＝14.4Hz,6H),2.02(br d,J＝10.9Hz,2H),1.79-1.64(m,2H),1.42-1.07(m,2H),0.89-0.86(m,2H),0.56(br d,J＝7.8Hz,2H),0.25(br d,J＝3.8Hz,2H)。
实施例57
化合物57A：
Figure BDA0003121100360001091
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯替换为化合物1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯，得化合物57A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.75(s,1H),6.48(s,1H),3.87(s,3H),2.93-2.85(m,4H),2.33(br s,4H),2.23(s,3H),2.16(s,3H),1.61-1.53(m,8H).
化合物57B：
Figure BDA0003121100360001092
根据化合物1F的方法制备方法，将化合物1E替换为化合物57A，得化合物57B。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.62(s,1H),6.58(s,1H),3.85(s,3H),3.61-3.50(m,2H),2.82-2.75(m,4H),2.41(br s,4H),2.32(s,3H),2.19(s,3H),1.65-1.60(m,8H)。
化合物57
Figure BDA0003121100360001093
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物57B，得化合物56。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.89(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.81(d,J＝1.7Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(s,1H),8.16(s,1H),7.91(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(s,1H),6.73(s,1H),3.83(s,3H),3.16(br s,4H),2.89-2.82(m,4H),2.81(s,3H),2.12(d,J＝14.2Hz,6H),2.04(s,3H),1.84(br s,4H),1.73(br s,4H)。
实施例58
化合物58A
Figure BDA0003121100360001101
根据化合物1E的方法制备，将化合物1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯替换为化合物1-氟-5-甲氧基-4-硝基-2-乙烯基苯，得化合物58A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.03(s,1H),6.64(dd,J＝11.0,17.9Hz,1H),6.45(s,1H),5.61(dd,J＝1.1,17.7Hz,1H),5.19(dd,J＝1.1,10.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.02-2.93(m,4H),2.36-2.28(m,4H),2.23(s,3H),1.56(td,J＝5.5,15.1Hz,8H)。
化合物58B
Figure BDA0003121100360001102
根据化合物49B的方法制备，将化合物49A替换为化合物58A，得化合物58B。
化合物58
Figure BDA0003121100360001103
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物34A，化合物1F替换为化合物58B，得化合物58。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.88-8.82(m,2H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.64(s,1H),6.83(s,1H),3.85(s,3H),3.13(br s,4H),2.92-2.83(m,4H),2.79(s,3H),2.49(q,J＝7.6Hz,2H),2.14(d,J＝14.4Hz,6H),1.85(br s,4H),1.74(br s,4H),0.84(br t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例59
化合物59
Figure BDA0003121100360001111
根据化合物1的制备方法，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物8E和化合物3D，得化合物59。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.08(d,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),6.63(d,J＝2.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.3,8.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.74-3.66(m,6H),3.70(d,J＝12.2Hz,2H),2.69(t,J＝11.6Hz,3H),2.55(s,1H),2.52(s,3H),2.12(s,3H),2.09(s,3H),2.00(d,J＝12.2Hz,2H),1.67(q,J＝3.7,12.0Hz,2H)。
实施例60
化合物60
Figure BDA0003121100360001112
根据化合物1的制备方法，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物34A和化合物3D，得化合物59。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.98(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.18(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.73(br d,J＝12.7Hz,2H),2.97-2.61(m,10H),2.60-2.52(m,1H),2.49(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),2.03(br d,J＝12.3Hz,2H),1.78-1.63(m,2H)。
实施例61
化合物61
Figure BDA0003121100360001121
根据化合物1的制备方法，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物8E和化合物34C，得化合物59。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.05(dd,J＝4.2,9.5Hz,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.59(s,1H),6.69(s,1H),3.81(s,3H),3.14(br d,J＝11.7Hz,2H),3.01-2.54(m,11H),2.52(s,3H),2.13(s,2H),2.16-2.12(m,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.00(br d,J＝11.7Hz,2H),1.79-1.65(m,2H)。
实施例62
化合物62：
Figure BDA0003121100360001122
根据化合物1的方法制备，将化合物1D替换为化合物8E，得化合物10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.92(s,1H),9.08-8.94(m,1H),8.87(dd,J＝2.0,9.2Hz,2H),8.35(s,1H),8.29-8.21(m,2H),8.04(d,J＝9.6Hz,1H),7.72(s,1H),6.90(s,1H),3.84(s,3H),3.00-2.92(m,4H),2.56-2.53(m,4H),2.32(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H),1.65-1.54(m,8H)；LC-MS(ESI):m/z:655.0[M+1]。
对照例1
对照例1A：
Figure BDA0003121100360001131
将4-硝基苯-1,2-二胺(10g,65.30mmol)溶于HCOOH(9.03g,187.92mmol,7.40mL)中，加入盐酸溶液(5M,100.00mL)。110℃下搅拌15小时。反应完毕后，用2M的氢氧化钠溶液调至中性，有大量固体析出。过滤，滤饼烘干后得粗品。粗品用水重结晶后得化合物62A。1HNMR(400MHz,CD3OD-d6)δ＝8.55(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.22-8.19(m,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H)。
对照例1B：
Figure BDA0003121100360001132
根据化合物1F的方法制备，将化合物1E替换为化合物62A，得化合物62B。1H NMR(400MHz,CD3OD-d6)δ＝7.93(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.78-6.75(m,1H)。
对照例1C：
Figure BDA0003121100360001133
将化合物62B(7.8g,58.58mmol)溶于100mL AcOH中，加入单质碘(14.87g,58.58mmol)和醋酸钠(9.61g,117.16mmol)，反应在25℃下搅拌2小时。反应完毕后，减压浓缩除去醋酸，用1M的氢氧化钠溶液调至pH至大约到9。用二氯甲烷萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，收集有机相并干燥，浓缩后得到粗品，粗品经柱层析得化合物62C。1H NMR(400MHz,CD3OD-d6)δ＝8.00(s,1H),7.34(m,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H)。
对照例1D：
Figure BDA0003121100360001134
根据化合物1C的方法制备，将化合物1B替换为化合物62C，得化合物62D。1H NMR(400MHz,CD3OD-d6)δ＝7.88(s,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),6.61-6.58(m,1H),2.03(s,1H),1.99(s,1H)。
对照例1E：
Figure BDA0003121100360001135
根据化合物1D的方法制备，将化合物1C替换为化合物62D，得化合物62E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.84(s,1H),12.33(s,1H),8.43-8.36(m,3H),7.82(d,J＝9.6Hz,,1H),2.03(s,3H),1.99(s,3H)。
对照例1：
Figure BDA0003121100360001141
根据化合物1的方法制备，将化合物1D和化合物1F分别替换为化合物62E和化合物3D，得化合物62。1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)d＝8.50(s,1H),8.36-8.08(m,2H),8.00(s,1H),7.82-7.68(m,1H),7.59(br s,1H),6.63(d,J＝1.8Hz,1H),6.24(br s,1H),3.84(s,3H),3.66(br d,J＝11.9Hz,2H),3.13-2.78(m,8H),2.76-2.56(m,6H),2.01(br d,J＝14.1Hz,8H),1.80-1.59(m,2H)。
试验例1酶活性实验(1)
实验步骤
1.化合物准备
1)取10μL稀释至10mM的待测化合物和参考化合物到Echo LDV板中，用Echo按照化合物分布图来稀释。
2.反应步骤
1)准备1×酶反应缓冲液：1×酶缓冲液，5mM MgCl2，1mM DTT(二硫苏糖醇)，水。
2)用稀释好的酶反应缓冲液配制10nM酶(终浓度5nM)和2μM底物(终浓度1μM)混合液和只包含底物的溶液。
3)将A1-H1，J24-P24(孔位置号)加入5μL底物，其余孔中加入5μL酶和底物的混合液。
4)1000rpm,23℃离心30s。
5)23℃孵育15min.
6)加入5μL用1×酶缓冲溶液配制的40μM ATP(EGFR(Δ19del/T790M/C797S)，ATP终浓度20μM)。
7)1000rpm,23℃离心30s。
8)23℃孵育60min.
9)加入10μL用Detection缓冲液配置的250nM TK Antibody-Crypate(终浓度125nM)和1×D2(终浓度1/2倍)。
10)1000rpm,23℃离心30s。
11)23℃孵育60min.
12)用Envision读取数据，再通过计算得出比值即得化合物对酶活性抑制的IC50。
试验结果：本发明化合物对EGFR(Δ19del/T790M/C797S)的酶活性抑制的IC50在表1中展示。
结论：从表1中我们可以看出，本发明优选化合物对EGFR(Δ19del/T790M/C797S)的酶活性具有较强的抑制作用。
试验例2酶活性实验(2)
1.梯度稀释化合物:
分别取40μL稀释到0.1mM的测试化合物溶液和0.1mM&0.03mM的参考化合物到Echo384孔PP板中，由Labcyte公司的Echo完成化合物的稀释转移，3倍稀释，共11个剂量点，每个反应孔100nL化合物。测试化合物在激酶反应液中的最高浓度为1000nM。参考化合物(Crizotinib&AP26113)在激酶反应液中的最高浓度为1000nM。参考化合物(AZD9291)在激酶反应液中的最高为300nM。
2.酶学反应
(1)在384孔检测板中，除了A1-H1和I24-P24孔，每孔加入5μL 2×EGFR WT和多肽TK混合液(0.1nM EGFR WT,2uM TK)或者5μL 2×EGFR C797S T790M L858R和多肽TK混合液(0.4nM EGFR C797S/T790M/L858R,2μM TK)；在A1-H1和I24-P24孔加入5μL的激酶反应缓冲溶液作为100％抑制对照。以1000转/分的速度离心60秒。将检测板在23℃孵育15分钟。
(2)在检测板中，每孔加入5μL 2×ATP溶液(EGFR WT:ATP为50uM；EGFR(C797S/T790M/L858R):
ATP为20μM)，以1000转/分的速度离心60秒。
(3)将检测板封膜，在23℃孵育90分钟。
(4)在检测板加入2×检测液(4nM TK抗体和125nM XL665)，10μL每孔，以1000转/分的速度离心60秒，封膜。23℃孵育60分钟。
(5)在多标记检测仪Envision上读板。
数据分析：用XLfit软件205公式分析数据，得出化合物的IC50。
试验结果：本发明化合物对EGFR(WT)和EGFR(C797S/T790M/L858R)的酶活性抑制的IC50在表1中展示。
结论：从表1中我们可以看出，本发明化合物对EGFR(WT)的酶活性有着较好的选择性，对EGFR(C797S/T790M/L858R)的酶活性有着较好的抑制。
表1
Figure BDA0003121100360001151
Figure BDA0003121100360001161
试验例3细胞抗增殖实验(1)
实验方法：
1)细胞培养及传代
⑴A431培养基：88％DMEM+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺+1％双抗
⑵每3-4天对A431细胞进行分离和传代，传代3天的细胞数为5e6个细胞每T75培养瓶，传代4天的细胞数为3e6个细胞每T75培养瓶。
2)第一天：铺细胞板
⑴磷酸盐缓冲液、胰酶、培养基放到37℃水浴锅中预热。
⑵除去细胞培养瓶中原有培养基，并用6mL PBS清洗一次。
⑶吸取5mL磷酸盐缓冲液加入到培养瓶中漂洗细胞(第17代)，然后弃去液体。
⑷向细胞培养瓶中加入3.5mL胰酶，轻轻晃动，使胰酶与细胞充分接触后除去胰酶，后将培养瓶放入含5％CO2的37℃培养箱约1min；
⑸用10mL细胞培养基重悬细胞，取出约0.6mL细胞悬液计数(ViCell XR)；
⑹用培养基将细胞悬液稀释到铺板所需的细胞密度5e4个细胞每毫升(细胞浓度：2500个细胞每孔)；
⑺在细胞板四周每孔中加入100μL磷酸盐缓冲液，向其它孔中加入50μL细胞悬液，放入含5％CO2的37℃培养箱中培养过夜。
3)第二天：加药
⑴取9μL化合物(浓度为1mM)到Echo用浅孔板中。
⑵1000rpm离心浅孔板10s并从培养箱中取出细胞板。
⑶按照上面的微孔板布局图，用Echo对化合物进行3倍梯度稀释，将每个化合物稀释10个浓度梯度并分别加250nL到细胞板中，然后将细胞板放回到培养箱中培养三天。
4)第五天：加CTG并读板
⑴培养72h后，向细胞板的每个孔中加入25μL CellTiter Glo，避光震荡10min。
⑵在Envision上读板。
数据分析：通过计算机拟合，读取50％抑制率时对应的化合物的浓度即得化合物对细胞活性抑制的IC50。
试验结果：
本发明化合物对A431的细胞活性抑制的IC50在表2中展示。
结论：
从表2中我们可以看出，本发明化合物在对A431细胞具有很好的选择性。
试验例4细胞抗增殖实验(2)
实验方法：
对于Ba/F3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)悬浮细胞
使用Echo将待测化合物做3倍梯度稀释，获得从10μM到0.508nM 10个剂量浓度，将化合物转移到384孔板中，每孔125nL化合物。调整细胞密度，每孔种2000个Ba/F3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)细胞，50μL体积。在CO2 37℃培养箱中培养3天。3天后，加入25μL检测试剂。室温孵育10分钟，Envision读板。
数据分析：
通过下列公式将读数转化成抑制率(％)(Max-Sample)/(Max-Min)*100％((最大 浓度-样品读数)/(最大浓度-最小浓度)*100％)。参数曲线拟合(Model 205in ActivityBase,IDBS)测得IC50数据。
试验结果：
本发明化合物对Ba/F3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)细胞活性抑制的IC50在表2中展示。
结论：
从表2中我们可以看出，本发明化合物对Ba/F3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)三突变的细胞具有很好的抑制效果。对照例1对Ba/F3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)三突变的细胞基本无抑制效果。
试验例5细胞磷酸化抑制实验
实验方法：
将受试化合物及参考化合物用100％DMSO分别稀释至10mM或者1mM，然后按照设计用Echo做梯度稀释，每孔150nL，三倍稀释，十点剂量的反应曲线，化合物终浓度为100μM或者10μM。将悬浮细胞1000rp离心5分钟，Hanks平衡盐溶液悬浮，按照10μL/120K/孔(细胞密度为1.2*107)加入含有化合物的384孔板中，1200rpm离心30s，37℃孵育30分钟。每孔加入5μL用0.1％BSA Hanks平衡盐溶液稀释好的EGF,EGF终浓度为1μM。1200rpm离心30s，37℃孵育20分钟。每孔加入5μL 4X的含有封闭液的裂解缓冲液，1200rpm离心30s，37℃孵育30分钟。每孔加入5μL 0.25×Eu和D2的混合液，1200rpm离心30s，避光膜封板子，室温(22-26℃孵育4h-24h，酶标仪读取信号665nm/620nm荧光信号。
实验结果：本发明化合物的pEGFR Ba/F3(EGFRΔ19del/T790M/C797S)细胞磷酸化活性抑制的IC50数据在表2中展示。
结论：
由于EGFR的自磷酸化即二聚化后可以激活它位于细胞内的激酶通路，而许多肿瘤在EGFR中存在高表达或异常表达，其在恶性肿瘤的演进中起着非常重要的作用。pEGFR Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)细胞活性抑制能最直观的表现化合物对Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)三突变细胞模型的磷酸化抑制作用，从而针对性的对化合物进行体外筛选。从表2中可以看出，本发明化合物对Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)细胞的磷酸化活性有着非常好的抑制作用。对照例1对对Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)细胞的磷酸化基本无抑制活性。
表2
Figure BDA0003121100360001181
Figure BDA0003121100360001191
试验例6：体内药效研究(1)
实验方法：
在皮下植入Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)来源的异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠上进行体内药效实验。BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-22克，将小鼠饲养在SPF级的环境中，每个笼位单独送排风(5只小鼠每笼)。所有的笼子，铺垫和水在使用前进行消毒。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。共有48只购于北京维通利华的小鼠用于研究。每只小鼠在右胁腹皮下植入细胞，用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约80-120立方毫米时开始实验。将试验化合物每日口服给药，其中化合物Birgatinib(15毫克/千克)，化合物34(分别给药5毫克/千克，15毫克/千克，45毫克/千克)和化合物41(分别为5毫克/千克，15毫克/千克，45毫克/千克)，连续给药13天，数据列于表2。肿瘤体积一周两次用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。其中TGI(the tumor inhibition value，肿瘤体积抑制率)来评价体内中测试药物对肿瘤生长的抑制作用，其中化合物Birgatinib(15毫克/千克)组的TGI为8.6％，化合物34(分别给药45毫克/千克)组的TGI为101％，化合物34(分别给药45毫克/千克)组的TGI为109％。
在药效学实验分组给药后第14天，进行最后一次给药前及2h后，用颌下采血法分别收集小鼠的血浆，并分别于给药后1h、4h、8h和24h收集小鼠的血浆。每次采血约100ul左右，放置于抗凝管中，8000rpm，7min离心收集血浆，保存于-80℃。在给药后2h同时收集小鼠肺和肿瘤的组织，保存于-80℃。其中肿瘤分成两份(其中PD分析的肿瘤重量不超过100mg)，进行检测和数据分析。
实验结果：见表3和表4。
表3
Figure BDA0003121100360001192
Figure BDA0003121100360001201
表4
Figure BDA0003121100360001202
结论：
本发明的化合物在在皮下植入Ba/F3(Δ19del/T790M/C797S)来源的异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠耐药模型上显示了较强的抗肿瘤活性。本发明化合物的半衰期和在血浆及组织中的曝露量显著提升，说明本发明化合物在小鼠体内有着良好的药代动力学效果。
试验例7：体内药效研究(2)
实验方法：
1.细胞培养：肺癌PC-9细胞体外单层培养，培养条件为RPMI-1640(细胞培养液)中加10％胎牛血清，100U/毫升青霉素和100μg/毫升链霉素，37℃、5％CO2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数。密度为5×106个细胞。
2.细胞接种：将0.2毫升(含5×106个)PC-9细胞悬液(PBS:Matrigel＝1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，共接种64只小鼠。在接种后第7天，测量肿瘤平均体积达到169mm3时，依据肿瘤体积和动物体重采用随机分层分组方法开始分组给药。PBS为磷酸缓冲液，Matrigel是基质胶。
3.给药：剂量为0-9天:50毫克/kg、10-21天:25毫克/kg；口服给药；给药频次：一天一次×3周。
肿瘤测量和实验指标
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。
根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即D0)测量所得肿瘤体积，Vt为对应小鼠某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算TGI(％)
实验结果：见表5。化合物34第23天TGI为100％。
表5
Figure BDA0003121100360001211
实验结论：
在小鼠皮下移植瘤PC-9(Δ19del)模型中，本发明化合物对肿瘤生长具有有显著抑制作用，并且具有缩小肿瘤的效果，显示了良好的抗肿瘤药效。

Claims (23)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003829129040000011
其中，环A选自吡啶基或吡嗪基，所述吡啶基或吡嗪基任选被R6取代；
R1选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基，其中，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基氧基和C3-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基，其中，所述NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-14环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、苯基和3～14元杂环基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H、卤素、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、C3-6环烷基氧基、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR、-OC(＝O)NRR、-NRC(＝O)OR、-NHC(＝O)OR、-NHC(＝O)OH、-O(CH2)nNRaRb、C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基，其中，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和含1、2或3个N或O原子的5～6元杂环基任选被1、2或3个R取代；
n选自0、1、2、3和4；
Ra和Rb分别独立地选自H、C1-5烷基和C1-5杂烷基，所述C1-5烷基和C1-5杂烷基任选被1、2或3个R取代；
或者Ra和Rb连接在一起形成5～6元杂环；
R4选自H；
R5选卤素、CN、NH2、C1-4烷基或C1-4杂烷基，其中，所述NH2、C1-4烷基或C1-4杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R6分别独立地选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、＝O和＝S；
R7和R8分别独立地选自H和C1-6烷基；
或者，R7和R8连接在一起形成一个5～6元杂环，所述5～6元杂环任选被1、2或3个R取代；
R选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C4-6环炔基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R’取代；R’选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CF3、CHF2和CH2F；
“杂”表示杂原子或杂原子团，所述5～6元杂环基、5～6元杂环、5～7元杂环烷基、3～14元杂环基、C1-4杂烷基、C1-5杂烷基、C1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、5～6元杂芳基之“杂”，分别独立地选自-N(R)-、N、-NH-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
以上任何一种情况下，杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自1、2或3。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、(CH3)2N、
Figure FDA0003829129040000021
Figure FDA0003829129040000022
3.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、卤素、C1-3烷基和C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基，其中，所述C1-3烷基、C1-3杂烷基、C2-5烯基氧基和C4-6环烷基氧基任选被1、2或3个R取代。
4.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、
Figure FDA0003829129040000023
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、CH3CH2O、CH3CH2CH2O、(CH3)2CHO、
Figure FDA0003829129040000024
Figure FDA0003829129040000025
任选被1、2或3个R取代。
5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、卤素、CN、OH、NO2、NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基，所述NH2、C3-12环烷基和3～12元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。
6.根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述R2选自H、卤素、CN、OH、NH2、NO2、-NHR、-N(R)2、
Figure FDA0003829129040000026
7.根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、
Figure FDA0003829129040000027
Figure FDA0003829129040000031
-NHCH2CH3、-NHCH3、-N(CH3)2和
Figure FDA0003829129040000032
8.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6选自H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、CH3O、＝S和＝O。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra和Rb分别独立地选自H、CH3、CH3CH2、-S(＝O)2CH3、
Figure FDA0003829129040000033
所述CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3任选被1、2或3个R取代。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra和Rb分别独立地选自H、CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3，所述CH3、CH3CH2和-S(＝O)2CH3任选被1、2或3个R取代。
11.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra和Rb分别独立地选自分别独立地选自H、
Figure FDA0003829129040000034
和-S(＝O)2CH3。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自
Figure FDA0003829129040000035
H、F、Cl、Br、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、
Figure FDA0003829129040000036
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自
Figure FDA0003829129040000037
Figure FDA0003829129040000038
14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、
Figure FDA0003829129040000041
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自F、Cl、Br、I、CN、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure FDA0003829129040000042
所述CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure FDA0003829129040000043
任选被1、2或3个R取代。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5选自Cl、Br、CN、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、
Figure FDA0003829129040000044
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7和R8分别独立地选自H和CH3。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0003829129040000045
选自
Figure FDA0003829129040000046
Figure FDA0003829129040000047
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0003829129040000048
选自
Figure FDA0003829129040000049
Figure FDA00038291290400000410
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐选自
Figure FDA00038291290400000411
或其药学上可接受的盐。
21.化合物或其药学上可接受的盐，选自
Figure FDA0003829129040000051
22.一种药物组合物，包含有治疗有效量的根据权利要求1-21任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
23.根据权利要求1-21任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求22所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用，所述癌症为肺癌。
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