WO2017086829A1 - Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака - Google Patents
Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- WO2017086829A1 WO2017086829A1 PCT/RU2015/000876 RU2015000876W WO2017086829A1 WO 2017086829 A1 WO2017086829 A1 WO 2017086829A1 RU 2015000876 W RU2015000876 W RU 2015000876W WO 2017086829 A1 WO2017086829 A1 WO 2017086829A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- cancer
- treatment
- compound
- prevention
- effective amount
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 13
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- -1 dimethylphosphinoyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 6
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 abstract description 4
- IHJOLQLYEMRPOR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-(2-methoxy-4-piperidin-1-ylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical class COC1=CC(N2CCCCC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O IHJOLQLYEMRPOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 23
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 15
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- OVDSPTSBIQCAIN-UHFFFAOYSA-N ap26113 Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N(C)C)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O OVDSPTSBIQCAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 4
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032383 Soft tissue cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- SWXXIUUSEKZQPW-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O.CN1CCN(CC1)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C1(NC=C(C(=N1)N)Cl)N)OC Chemical compound C1(=CC=CC=2C(=CC=CC12)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O.CN1CCN(CC1)C1CCN(CC1)C1=CC(=C(C=C1)C1(NC=C(C(=N1)N)Cl)N)OC SWXXIUUSEKZQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- 101000667110 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 13B Proteins 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014500 neuronal tumor Diseases 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
Definitions
- Protein kinases are a large family of proteins that play a central role in the regulation of a wide range of cellular processes and exercise control over cellular functions.
- the abnormal activity of protein kinase is associated with several diseases, including psoriasis and cancer.
- ALK anaplastic lymphoma kinase
- AP261 13 also known as Brigatinib, an oral inhibitor of tyrosine kinase receptors such as anaplastic lymphoma kinases (ALK) and epidermal growth factor receptor (EGFR), which is used to treat cancer.
- ALK anaplastic lymphoma kinases
- EGFR epidermal growth factor receptor
- Active component drug substance, drug substance, drug-substance
- drug substance drug substance, drug-substance
- drug-substance means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).
- Medical product - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
- “Pharmaceutical composition” means a composition comprising an active component and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial Gent, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage.
- delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial Gent, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage.
- suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
- the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
- the prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin.
- suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
- excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
- grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
- lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
- the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
- Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal such as ointments and creams, subcutaneous , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
- An object of the present invention is to provide novel AL and EGFR modulators for the treatment of cancer and other diseases.
- a subject of the present invention is previously unknown dichloroacetates of substituted ⁇ - [2- (dimethylphosphinoyl) phenyl] -> 2 - (2-methoxy-4-piperidin-1-phenyl) -5-chloropyrimidin-2,4-diamines of the general formula 1, their tautomers and solvates that are of interest as ALK and EGFR modulators for treating cancer:
- R represents a dimethylamino group (compound 1.1) or a 4-methylpiperazin-1 -yl substituent (compound 1.2), and k represents the number 1 or 2.
- kinase inhibitors including ALK and EGFR, which are compounds of general formula 1, their tautomers and solvates.
- the main advantage of the new inhibitors of formula 1 is their higher solubility in aqueous media than the solubility of the known inhibitors AP261 13 (1) and AP261 13 (2) and their 1,5-naphthalene disulfonates AP261 13 (1) NDSA and AP261 13 (2) NDSA (Table 1).
- the solubility of the new inhibitor 1.2 CHC1 2 C0 2 N in an aqueous medium at pH7 exceeds about 100 times the solubility of its analogue AP261 13 (2) and 1,5-naphthalene disulfonate (AP261 13 (2) NDSA), the solubility of which is 0.49 mg / ml and 0.30 mg / ml, respectively.
- AP261 13 (2) NDSA 1,5-naphthalene disulfonate
- Table 1 The solubility of compounds of General formula 1 and their analogues in water at pH7.
- a subject of the present invention are also compounds of formula 1 suitable for treating cancer and other diseases in a patient, including for treating non-small cell lung cancer (NSCLC) in patients, including brain metastases.
- the subject of the invention is a pharmaceutical composition comprising at least one compound of general formula 1 or a tautomer thereof, a stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient or additive.
- Such a composition may be administered to a subject, if necessary, to suppress the growth, development of cancer and / or cancer metastases, including solid tumors (e.g., prostate cancer, colon cancer, pancreas and ovary, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS ), neural tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas, soft tissue cancers); various forms of lymphoma, various forms of leukemia, including cancers that are resistant to another treatment, including those that are resistant to treatment with other kinase inhibitors, and, as a rule, for the treatment and prevention of diseases or undesirable conditions caused by one or more kinase that are inhibited by the compounds of the present invention.
- solid tumors e.g., prostate cancer, colon cancer, pancreas and ovary, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS ), neural tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas, soft tissue cancers
- NSCS non-small cell
- the pharmaceutical composition may be in a form suitable for oral administration (for example, in the form of tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs), for topical application (for example, in the form of creams, ointments, gels or aqueous or oily solutions or suspensions), for administration by inhalation (for example, as a finely divided powder or liquid aerosol), for administration by insufflation (for example, in e finely divided powder) or for parenteral administration (for example as a sterile aqueous or oily solution for intravenous, subcutaneous, intramuscular dosing or as a suppository for rectal dosing).
- oral administration for example, in the form of tablets, lozenges, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or
- composition of the invention can be prepared by conventional methods using conventional pharmaceutical excipients well known in the art.
- compositions intended for oral use may contain, for example, one or more coloring, sweetening, flavoring components and / or preservative.
- the compounds of formula 1 are usually administered in a warm-blooded animal in a single dose in the range of 5-5000 mg / m 2 animal body area, that is, about 0.1-100 mg / kg, and this usually provides a therapeutically effective dose.
- Single dose form such as a tablet or capsule, usually contains, for example, 1 -250 mg of the active ingredient.
- the daily dose will necessarily vary depending on the patient, the specific route of administration and the severity of the disease being treated. Accordingly, the doctor who treats a particular patient can determine the optimal dose, taking into account the inhibitory activity against ALK and EGFR of compounds of the general formula 1 and their tautomers, stereoisomers, solvates intended for the treatment of diseases or medical conditions caused by AL and EGFR activity, for example, cancer .
- Types of cancer that may be susceptible to treatment using the compounds of formula 1 and their tautomers, stereoisomers, solvates include, but are not limited to the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), including brain metastases.
- NSCLC non-small cell lung cancer
- the compounds of formula 1, as defined above, or their tautomers, stereoisomers, solvates are intended for use as a medicine.
- a subject of the present invention is also the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by ALK and EGFR, comprising the use of a compound of formula 1 and its tautomer, stereoisomer, solvate.
- a subject of the present invention is also the manufacture of a medicament for the treatment of cancer due to ALK and EGFR, comprising the use of a compound of formula 1 and its tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt and solvate.
- the subject of the present invention is also the treatment of cancer caused by ALK and EGFR, comprising the use of a compound of formula 1 and its tautomer, stereoisomer, solvate.
- the subject of the present invention is also a method for producing an anti-cancer effect in a patient in need of such treatment, which includes the introduction to the specified patient an effective amount of a compound of formula 1 or its tautomer, stereoisomer, solvate.
- the present invention provides a method of treating a person suffering from a disease in which the inhibition of ALK and EGFR, including cancer, is advantageous by administering to a person in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula 1 or a tautomer, stereoisomer, solvate thereof.
- the cancer referred to herein may be selected in a general sense from solid tumors (e.g., prostate cancer, colon cancer, pancreas and ovarian cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS) neuronal tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas, soft tissue cancers); various forms of lymphoma, such as non-Hodgkin's lymphoma (NHL), known as anaplastic large cell (ALCL), various forms of leukemia; and including cancer that is resistant to other drugs, including those that are resistant to the inhibition of other kinases, and, as a rule, for the treatment and prevention of diseases or undesirable conditions caused by one or more kinases that are inhibited by the compounds of the present invention .
- solid tumors e.g., prostate cancer, colon cancer, pancreas and ovarian cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer (NSCLS) neuronal tumors such as glioblastomas and neuroblastomas; carcinomas,
- the invention also relates to a method for treating cancer.
- the method includes administering (as monotherapy or in combination with one or more other anti-cancer agents, one or more agents to alleviate side effects, radiation, etc.) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention to a person or animal in need thereof to inhibit , slow down or reduce the growth, development or spread of cancer in the recipient, including solid tumors or other forms of cancer, such as leukemia.
- Such administration is a method of treating or preventing diseases caused by one or more kinases by inhibiting them with one of the compounds of formula 1 or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
- Administration includes the delivery of a compound of formula 1 or a prodrug thereof or another pharmaceutically acceptable derivative thereof using any suitable composition or route of administration.
- the compound is administered once or several times a month, often once or more than once a week, for example, daily, every other day, 5 days / week, etc. Most preferred are oral and intravenous routes of administration.
- the anticancer treatment described above can be used as a single therapy or may include, in addition, the use of a compound of the present invention for conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy or immunotherapy.
- Such chemotherapy can be administered simultaneously, simultaneously, sequentially or separately with treatment with a compound of the invention and may include one or more of the following categories of antitumor agents: antiproliferative / antitumor drugs and their combinations used in medical oncology; cytostatic agents; anti-invasion agents; growth factor function inhibitors; antiangiogenic agents; vascular agents; endothelin receptor antagonists; antisense therapies; gene therapy approaches and immunotherapy approaches.
- the subject of the present invention is also a pharmaceutical product for the combined treatment of cancer, comprising a compound of formula 1 or a tautomer thereof, a stereoisomer, a solvate and further an antitumor substance, as defined above.
- combination treatment refers to simultaneous, separate or sequential administration.
- combination treatment refers to simultaneous administration.
- combination treatment refers to separate administration.
- combination treatment refers to sequential administration. If the administration is sequential or separate, the delay in the administration of the second component should not be such as to preserve the effectiveness of the effect resulting from the use of the combination.
- one embodiment of the invention is the use of a compound of formula 1 or a tautomer thereof, a stereoisomer, a solvate, and an additional antitumor substance for the joint treatment of cancer.
- the subject of the present invention is also a method for producing an anti-cancer effect in a warm-blooded animal in need of such treatment, and human, which includes the introduction to the specified mammal a compound of formula 1 or its tautomer, stereoisomer, solvate and the simultaneous, separate or sequential administration of an additional antitumor substance to the specified mammal, in amounts that together provide an anticancer effect.
- the subject of the invention is also a process for preparing a compound of formula 1 by reacting a compound of general formula 2 with 2,2-dichloro-acetic acid.
- R represents a dimethylamino group or a 4-methylpiperazin-1 -yl substituent.
- Example 2 A method of obtaining a prototype inhibitors AP261 13 (1), AP261 13 (2).
- Example 3 The method of obtaining N - [4- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl) -2-methoxyphenyl] -Y 4 - [2- (dimethylphosphionyl) phenyl] -5-chloro-pyrimidine-2,4- diamine naphthalene-1, 5-disulfonate (AP261 13 (1) NDSA).
- Example 4 The method of obtaining L 4 - [2- (dimethylphosphionyl) phenyl] -K 2 - ⁇ 4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidin-1-yl] -2-methoxyphenyl ⁇ -5 -chloro-pyrimidine-2,4-diamine naphthalene-1,5-disulfonate (AP261 13 (2) NDSA).
- Example 5 Determination of thermodynamic solubility of the compounds of formula 1 and prototypes. 5 mg of the test compound was mixed with 1 ml of universal buffer (pION) with pH7.0 for 15 min at 25 ° C. Additional amounts of substances were added until the solution became cloudy. Vials with solution were incubated with stirring for 24 hours at 25 ° C to achieve equilibrium between solution and precipitate at saturation. After equilibration, 200 ⁇ l of the solution (in 2 repetitions) was filtered through a 96-well filter plate (Millipore) to separate the precipitate. The concentration of compounds in the filtrate was determined spectrophotometrically using a standard calibration curve. The optical absorption spectrum of the substance was measured and a calibration curve was constructed at the selected wavelength (usually corresponding to the maximum absorption of the substance ⁇ 3 ⁇ ). The concentration of the substance in the filtrate (i.e. solubility) was calculated by the formula below:
- Solubility (ODxmax filtrate - ODx max blank) / Slope x 1.67 x Filtrate dilution
- Example 6 The activity of compounds in relation to ALK. Compounds of formula 1 and prototypes were tested for influence on ALK activity using a Z "-LYTE screening platform (Life Technologies). The concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%. 100 nl of 100-fold stocks of the test substances in 100% DMSO were diluted in 2.4 ⁇ l kinase buffer (50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA) and added to 5 ⁇ l of a 2-fold mixture of Substrate / Kinase (ALK / Tyr01, final concentrations - 4.24-96 ng ALK and 2 ⁇ M TyrOl) in a 384-well plate (black, small volume, Corning, Cat.
- a Z "-LYTE screening platform Life Technologies.
- the concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%. 100 nl of 100-fold stocks of the test substances in 100% DMSO were diluted in
- the degree of phosphorylation of the peptide substrate was calculated using the formula below (if the emission ratio is low, the peptide is phosphorylated, i.e., there is no inhibition of kinase activity, if the ratio is high, the peptide is not phosphorylated, i.e., the kinase is inhibited)
- Hsuo % average coumarin emission signal control 100% phosphorylation
- Co % average coumarin emission signal control 0% phosphorylation
- Fioo % average fluorescein emission signal control 100% phosphorylation
- 0 average fluorescein emission signal control 0% phosphorylation
- Example 7 The activity of the compounds in relation to EGFR.
- Compounds of formula 1 and prototypes were tested for their effect on the activity of the double mutant EGFR (L858R / T790M) and wild EGFR wt (all enzymes were provided by Invitrogen Corp., catalog numbers PV3872, PV4128 and PV4803, respectively) using the Z'-LYTE screening platform (production Life Technologies).
- the concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%.
- a 2-fold substrate / kinase mixture (Tyr4 / EGFRwt or EGFR-L858R or EGFR-T790M, final concentrations of 0.5 ⁇ M for substrate Tug 4 and 1000, 250, 1000 ng / ml for EGFRwt or EGFR-L858R or EGFR-T790 respectively) were added to 384-well plates (black, small volume, manufactured by Corning, Cat. # 3676).
- kinase buffer 50 mM HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgC12, 1 mM EGTA, 0.02% NaN3
- 1 ⁇ l of diluted substances was added to the substrate / kinase mixture.
- the substances were preincubated with kinases for 10 min at room temperature.
- the degree of phosphorylation of the peptide substrate was calculated using the formula below (if the emission ratio is low, the peptide is phosphorylated, i.e., there is no inhibition of kinase activity, if the ratio is high, the peptide is not phosphorylated, i.e., the kinase is inhibited).
- Cioo % average coumarin emission signal control 100% phosphorylation
- Co % average coumarin emission signal control 0% phosphorylation
- Fioo % average fluorescein emission signal control 100% phosphorylation
- Fo % average fluorescein emission signal control 0% phosphorylation
- Example 8 Preparation of drugs in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of crushed lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of inhibitor 1.1 CHC1 2 C0 2 N were mixed and then pressed into a block. The resulting block was crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules of 14-16 mesh size. The granules obtained were tabletted into tablets of suitable forms weighing 500 mg each.
- Example 9 The preparation of drugs in the form of capsules. Inhibitor 1.1 CHC1 2 C0 2 N was thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powder mixture was packaged in 600 mg in gelatin capsules of the appropriate size.
- Example 10 The preparation of drugs in the form of compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of the inhibitor 1.1 CHC1 2 C0 2 H, 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of water for injection were mixed. The solution was filtered and placed in 1 ml ampoules, which were sealed.
- the invention can be used in medicine and veterinary medicine.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предметом настоящего изобретения являются неизвестные ранее дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфиноил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов общей формулы 1, их таутомеры и сольваты, которые представляют интерес в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака: где: R представляет собой диметиламиногруппу (соединение 1.1) или 4-метилпиперазин-1-ильный заместитель (соединение 1.2), а k представляет собой число 1 или 2.
Description
Дихлорацетаты замещенных 1Ч -[2-(диметилфосфиноил)фенил]-ГЧ2-(2-метокси- 4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов
ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака
Область техники
Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции широкого круга клеточных процессов и осуществляют контроль над клеточными функциями. Аномальная активность протеинкиназы связана с несколькими заболеваниями, в том числе псориазом и раковыми заболеваниями.
Предшествующий уровень техники
Известны ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK), представляющие собой производные фосфора, запатентованные ARIAD Pharmaceuticals [США 2014/0066406 А1, WO 2009/143389]. В этой серии соединений самым известным является АР261 13, также известный как Бригатиниб (Brigatinib), оральный ингибитор рецепторов тирозинкиназ, таких как киназы анапластической лимфомы (ALK) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), предназначенный для лечения рака. Двойной ALK/EGFR ингибитор АР261 13 связывает и ингибирует ALK и гибридные ALK белки, а также EGFR и его мутантные формы.
Следует отметить, что в публикациях имеет место путаница в химической структуре АР261 13. Под этим номером опубликованы две структуры: CAS # 197958-12-5 и CAS #197953-54-0) [http://www.medkoo.com/Anticancer-trials/AP261 13.htm]. Поэтому ниже эти ингибиторы будут обозначаться как АР261 13(1) и АР261 13(2).
CAS# 197958-12-5 CAS# 197953-54-0)
AP261 13(1) AP26113(2)
В настоящее время Бригатиниб (АР26113) демонстрирует в фазе 2 клинических испытаний эффективную внутричерепную противоопухолевую активность по отношению к ALK-положительному немелкоклеточному раку легких (NSCLC) у больных с метастазами в головном мозге, последовавшими после лечения Кризатинибом [http://www.esmo.org/Conferences/Past-Conferences/ELCC-2015-Lung-Cancer News-Press- Releases/Brigatinib-AP261 13-Shows-Intracranial-Anti-tumour-Activity-in-ALK-positive-NSCLC- patients-with-Brain-Metastasis-Following-Crizotinib].
В связи с большим количеством протеинкиназ и множеством связанных с ними заболеваний, создание новых классов селективных ингибиторов протеинкиназ для лечения заболеваний, обусловленных повышенной активностью протеинкиназ, остается актуальной задачей.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug- substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активный компонент и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких, как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как
оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых модуляторов AL и EGFR для лечения рака и других заболеваний.
Поставленная цель достигается дихлорацетатами замещенных N4-[2- (диметилфосфиноил)фенил]- 2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин- 2,4-диаминов общей формулы 1.
Предметом настоящего изобретения являются неизвестные ранее дихлорацетаты замещенных ^-[2-(диметилфосфиноил)фенил]-> 2-(2-метокси-4-пиперидин- 1 -илфенил)-5- хлорпиримидин-2,4-диаминов общей формулы 1, их таутомеры и сольваты, которые представляют интерес в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака:
1
где: R представляет собой диметиламиногруппу (соединение 1.1) или 4- метилпиперазин-1 -ильный заместитель (соединение 1.2), а к представляет собой число 1 или 2.
Предметом настоящего изобретения являются ингибиторы киназ, в том числе и ALK и EGFR, которые представляют собой соединения общей формулы 1 , их таутомеры и сольваты.
Основным преимуществом новых ингибиторов формулы 1 является более высокая их растворимость в водных средах, чем растворимость известных ингибиторов АР261 13(1) и АР261 13(2) и их 1,5-нафталиндисульфонатов АР261 13(1) NDSA и АР261 13(2) NDSA (Таблица 1). Так, например, в сопоставимых условиях растворимость нового ингибитора 1.2 СНС12С02Н в водной среде при рН7 (38,4 мг/мл) превышает примерно в 100 раз растворимость его аналога АР261 13(2) и 1,5-нафталиндисульфоната (АР261 13(2) NDSA), растворимость которых составляет 0,49 мг/мл и 0,30 мг/мл, соответственно. Аналогичная зависимость наблюдается и для нового ингибитора 1.1 СНС12С02Н, растворимость которого радикально выше растворимости его аналога АР26113(1) и 1 ,5- нафталиндисульфоната (АР261 13(1) NDSA).
Таблица 1. Растворимость соединений общей формулы 1 и их аналогов в воде при рН7.
В сопоставимых условиях активность новых ингибиторов общей формулы 1 по отношению к ALK и EGFR[L858R/ Т790М] и селективность EGFR wt/EGFR(L858R/ Т790М несколько выше или сравнима с активностью известных ингибиторов АР261 13 (Таблица 2).
Таблица 2. Ингибирующая активность и селективность соединений формулы 1 и их аналогов.
Предметом настоящего изобретения являются также соединения формулы 1 , пригодные для лечения у пациента рака и других заболеваний, в том числе при лечении у пациентов немелкоклеточного рака легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге.
Предметом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение общей формулы 1 или его таутомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель или добавку. Такая композиция может быть введена субъекту в случае необходимости подавлять рост, развитие рака и / или метастазов рака, в том числе твердых опухолей (например, рака предстательной железы, рака толстой кишки, поджелудочной железы и яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLS), нейронных опухолей, таких как глиобластомы и нейробластомы; карциномы, рака мягких тканей); различных форм лимфомы, различных форм лейкемии и в том числе раковых заболеваний, устойчивых к другой обработке, в том числе тех, которые устойчивы к обработке другими ингибиторами киназ, и, как правило, для лечения и профилактики заболеваний или нежелательных состояний, обусловленых одной или более киназой, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.
В соответствии с данным изобретением фармацевтическая композиции может быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного введения дозы или в виде суппозиториев для ректального введения дозы).
Композиция по изобретению может быть получена обычными способами с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько окрашивающих, подслащивающих, вкусовых компонентов и / или консервант.
Соединения формулы 1 обычно вводят в теплокровного животного в единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м2 площади тела животного, то есть примерно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Форма единичной дозы,
такой как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1 -250 мг активного ингредиента. Суточная доза обязательно будет варьироваться в зависимости от пациента, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно, врач, который лечит конкретного пациента, может определить оптимальную дозу, учитывая ингибирующую активность против ALK и EGFR соединений общей формулы 1 и их таутомеров, стереоизомеров, сольватов, предназначенных для лечения заболеваний или медицинских состояний, обусловленных активностью AL и EGFR, например, рака.
Типы рака, которые могут быть восприимчивы к лечению с использованием соединений формулы 1 и их таутомеров, стереоизомеров, сольватов включают, но не ограничиваются лечением пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, соединения формулы 1, как определено выше, или их таутомеры, стереоизомеры, сольваты предназначены для использования в качестве лекарственного средства.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы 1 и их таутомеры, стереоизомеры, сольваты для лечения заболевания, обусловленного активностью ALK и EGFR, в том числе для лечения ракового заболевания, обусловленного активностью ALK и EGFR.
Предметом настоящего изобретения является также производство лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающее использование соединения формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, сольвата.
Предметом настоящего изобретения является также производство лекарственного средства для лечения рака, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающее использование соединения формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли и сольвата.
Предметом настоящего изобретения является также лечение рака, обусловленного ALK и EGFR, предусматривающее использование соединения формулы 1 и его таутомера, стереоизомера, сольвата.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения противоракового эффекта у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает
введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, сольвата.
В соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения человека, страдающего от заболевания, при котором выгодно ингибирование ALK и EGFR, в том числе рака, путем введения нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, сольвата.
В любом из аспектов или вариантов упомянутый в данном описании рак, указанный в общем смысле, может быть выбран из твердых опухолей (например, рака предстательной железы, рака толстой кишки, поджелудочной железы и рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого (NSCLS), нейронных опухолей, таких как глиобластомы и нейробластомы; карциномы, рака мягких тканей); различных форм лимфомы, таких как неходжкинская лимфома (NHL), известная как анапластическая крупноклеточная (ALCL), различные формы лейкемии; и в том числе рака, который устойчив к другим лекарствам, в том числе тех, которые устойчивы к ингибированию других киназ, и, как правило, для лечения и профилактики заболеваний или нежелательных состояний, обусловленных одной или более киназами, которые ингибируются соединениями по настоящему изобретению.
Изобретение относится также к способу лечения рака. Способ включает введение (в виде монотерапии или в комбинации с одним или несколькими другими противораковыми агентами, одним или несколькими агентами для облегчения побочных эффектов, излучение и т.д.) терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом человеку или животному, чтобы ингибировать, замедлить или уменьшить рост, развитие или распространение рака у реципиента, в том числе твердых опухолей или других форм рака, таких как лейкозы. Такое введение представляет собой способ лечения или профилактики заболеваний, обусловленных одной или несколькими киназами, путем их ингибирования одним из соединений формулы 1 или его фармацевтически приемлемым производным. "Администрация" включает доставку соединения формулы 1 или его пролекарства или другого его фармацевтически приемлемого производного с использованием любого подходящего состава или способа введения. Обычно соединение вводят один или несколько раз в месяц, часто один или
более раз в неделю, например, ежедневно, через день, 5 дней/неделя, и т.д. Наиболее предпочтительными являются оральный и внутривенный способы введения.
Противораковое лечение, описанное выше, может быть применено в качестве единственной терапии или может включать в дополнение использование соединения по настоящему изобретению к обычной хирургии или лучевой терапии или химиотерапии или иммунотерапии. Такая химиотерапия может вводиться одновременно, одновременно- последовательно или раздельно с лечением соединением по изобретению и может включать один или более из следующих категорий противоопухолевых агентов: антипролиферативные/противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии; цитостатические агенты; агенты анти-вторжение; ингибиторы функции фактора роста; антиангиогенные агенты; сосудистые средства; антагонисты эндотелиновых рецепторов; антисмысловые терапии; подходы генной терапии и подходы иммунотерапии.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является также фармацевтический продукт для комбинированного лечения рака, включающий соединение формулы 1 или его таутомер, стереоизомер, сольват и дополнительно противоопухолевое вещество, как определено выше.
Здесь, где термин "совместное лечение" используют по отношению к комбинированной терапии, следует понимать, что это может относиться к одновременному, раздельному или последовательному введению. В одном аспекте изобретения "комбинированное лечение" относится к одновременному введению. В другом аспекте настоящего изобретения "комбинированное лечение" относится к раздельному введению. В третьем аспекте настоящего изобретения "комбинированное лечение" относится к последовательному введению. Если введение последовательное или раздельное, задержка во введении второго компонента не должна быть такой, чтобы сохранить эффективность эффекта, возникающего в результате использования комбинациию.
Таким образом, одним из вариантов изобретения является применение соединения формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, сольвата и дополнительно противоопухолевого вещества для совместной терапии рака.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения противоракового эффекта у нуждающегося в таком лечении теплокровного животного и
человека, который включает введение указанным млекопитающим соединения формулы 1 или его таутомера, стереоизомера, сольвата и одновременное, раздельное или последовательное введение дополнительного противоопухолевого вещества указанному млекопитающему, в количествах, совместно обеспечивающих получение противоракового эффекта.
Предметом данного изобретения является также способ получения соединения формулы 1 путем взаимодействия соединения общей формулы 2 с 2,2-дихлор-уксусной кислотой.
где: R представляет собой диметиламиногруппу или 4-метилпиперазин-1 -ильный заместитель.
Ниже изобретение описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко поймут, различие некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты.
Пример 1. Общий способ получения дихлорацетатов М4-[2-(диметил-фосфиноил)- фенил]-^-(2-метокси-4-пиперидин-1-ил-фенил)-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминов
(1.1 кСНС12С02Н - 1.17 кСНС12С02Н). К раствору 0,17 ммоль 1^4-[2-(диметил-фосфиноил)- фенил]- 2-(2-метокси-4-пиперидин-1-ил-фенил)-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина (1.1 1.17) в смеси из 4 мл ацетона и 4 мл этанола добавляют при 25 ° С 1, 2 или 3 эквивалента (соответственно 22 мг, 44 мг или 66 мг) дихлоруксусной кислоты в виде раствора в 2 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают в течение 20 ч, осадок отфильтровают и сушат
на воздухе или в вакууме. Если в результате реакции осадок не образуется, то реакционную массу упаривают в вакууме, к остатку добавляют 3 мл диэтилового эфира и перемешивают ультрозвуком. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром, сушат на воздухе или в вакууме. Получают ингибитор (1.1 -кСНС12С02Н -
I .17 кСНС12С02Н) с выходом 79-95%. 2-[4-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-2- метоксифенил]- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина дихлорацетат (1.1 СНС12С02Н): LC-MS (ESI) 530 (М+Н)+; lH NMR (DMSO-af6, 400 MHz) δ
I I .17 (s, Ш), 8.49 (br, IH), 8.08 (s, IH) 8.07 (s, IH), 7.53 (m, IH), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.36 (t, J= 8 Hz, IH), 7.10 (t, J= 7.6 Hz, IH), 6.65 (m, IH), 6.51 (m, IH), 6.1 1 (s, IH), 3.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (m. IH), 2.77 (s, 6H), 2.69 (t, 11.6 Hz, 2H) 2.08 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
>14-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина бис- дихлорацетат (1.1 -2CHC12C02H): LC-MS (ESI) 530 (M+H)+.
К4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-{4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиперидин-1- ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина дихлорацетат (1.9 СНС12С02Н): LC- MS (ESI) 585 (М+Н)+; 1H-NMR (DMS0-- 400 MHz): 11.16 (s, Ш), 8.5 (br.s, IH), 8.06 (s, 2H), 7.60-7.45 (m IH), 7.45-7.28 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, IH), 6.63 (br.s, IH), 6.52-6.44 (m, IH), 5.96 (br.s, IH), 3.90-2.56 (m, 19H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 2H). 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-{4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиперидин-1- ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина трис-дихлорацетат (1.9-3CHC12C02H): LC-MS (ESI) 585 (M+H)+.
Пример 2. Способ получения получения ингибиторов-прототипов АР261 13(1), АР261 13(2).
Ингибиторы АР26113(1) и АР261 13(2) получены по аналогии с протоколом, описанным в патентной заявке США [США 2014/0066406 А1]. 2-[4-(4-диметиламино- пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил]-^-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин- 2,4-диамин (АР261 13(1)): LC-MS (ESI) 530 (М+Н)+; Ή NMR (DMSO-</6, 400 MHz) δ 1 1.17 (s, IH), 8.48 (br, IH), 8.06 (s, IH) 8.04 (s, IH), 7.52 (m, IH), 7.39 (d, J= 10.4 Hz, IH), 7.34 (t, J = 8 Hz, IH), 7.09 (t, J = 6.8 Hz, IH), 6.63 (m, IH), 6.47 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 3.71 (br. d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.67 (t, 1 1.2 Hz, 2H) 2.22 (br, 7H) 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.50 (m, 2H). Н4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]- 2-{4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-
пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин (AP26113(2)): LC-MS (ESI) 585 (M+H)+; 1H-NMR, (CDC13, 400 MHz): 10.81 (br.s, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.56 (d, J=2.3Hz, 1H), 6.50 (dd, Jl=8.9Hz, J2=8.9Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (d, J=12.2Hz, 2H), 2.80-2.36 (m, 1 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H).
Пример 3. Способ получения N -[4-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-2- метоксифенил]-Ы4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин нафталин- 1 ,5-дисульфоната (АР261 13(1) NDSA). К раствору (,05 г (0,1 ммоль) N2-[4-(4- диметиламино-пиперидин-1-ил)-2-метоксифенил]- 4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-5- хлор-пиримидин-2,4-диамина (АР26113(1)) в 4 мл ацетона при 25 °С добавляли раствор 0.034 г (0,1 ммоль) нафталин- 1, 5 -дисульфокислоты в 1 мл ацетона или раствор 0.036 г (0,2 ммоль) 4-метилбензолсульфокислоты в мл ацетона. Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе до постоянного веса. Получали ингибитор АР261 13(1) NDSA: 1H-NMR (DMS0-< 400 MHz): 1.60-1.76 (m, 2H),1.78 (s,3H), 1.81 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H),2.77 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.26-3.39 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, J=12.8Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.2, 1H), 6.74 (s, 1 H), 7.19- 7.27 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.41 (dd, Jl=7.2, J2=8.6Hz, 3H), 7.58-7.68(m, 1H), 7.94 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.43 (br.s, 1H), 8.87 (d, J=8.6Hz, 2H), 9.45 (br.s, 1H), 12.03 (br.s, 1H).
Пример 4. Способ получения Ы4-[2-(диметилфосфионил)-фенил]-К2-{4-[4-(4- метилпиперазин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-2-метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамин нафталин- 1,5-дисульфоната (АР261 13(2) NDSA). К раствору 0,1 г (0,17 ммоль) N4-[2- (диметилфосфионил)-фенил]-Ы -{4-[4-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-пиперидин- 1 -ил]-2- метоксифенил}-5-хлор-пиримидин-2,4-диамина (АР261 13(2)) в смеси 4 мл ацетона и 4 мл этанола при 25 °С добавляли раствор 0.062 г (0,17 ммоль) 1,5-нафталин-дисульфокислоты в 1 мл ацетона. Полученную смесь перемешивают в течение 20 ч, осадок отфильтровывали и сушили на воздухе до постоянного веса. Получали ингибитор AP261 13(2) NDSA: Ή-NMR (DMS0- 400 MHz): 1 1.52 (br.s, 1H), 8.9 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.80-8.30 (m, 2H), 8.14 (br.s, 1H), 7.98 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.52-7.36 (m, 4H), 7.16 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.90-6.50 (m, 2H), 4.00-2.70 (m, 19H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H).
Пример 5. Определение термодинамической растворимости соединения формулы 1 и прототипов . Смешивали 5 мг исследуемого соединения с 1 мл универсального буфера (pION) с рН7,0 в течение 15 мин при 25°С. Дополнительные количества веществ добавляли до тех пор, пока раствор не становился мутным. Виалы с раствором инкубировали при перемешивании в течение 24 ч при 25°С для достижения равновесия между раствором и осадком при насыщении. После уравновешивания 200 мкл раствора (в 2-х повторах) фильтровали через 96-луночный фильтровальный планшет (Millipore) для отделения осадка. Концентрацию соединений в фильтрате определяли спектрофотометрически с помощью стандартной калибровочной кривой. Проводили измерение спектра оптического поглощения вещества и построение калибровочной кривой при выбранной длине волны (обычно, соответствующей максимуму поглощения вещества ληΐ3χ). Концентрацию вещества в фильтрате (т.е. растворимость) рассчитывали по нижеприведенной формуле:
Solubility = (ODxmax filtrate - ODxmax blank) /Slope x 1,67 x Filtrate dilution,
где:
filtrate - оптическая плотность фильтрата,
ODxmax blank - оптическая плотность холостого раствора без вещества,
Slope - наклон калибровочной кривой,
1,67 - фактор разведения фильтрата ацетонитрилом,
Filtrate dilution - фактор разведения фильтрата буфером
Полученные результаты представлены в Таблице 1.
Пример 6. Активность соединений по отношению к ALK. Соединения формулы 1 и прототипы тестировали по влиянию на активность ALK с помощью скрининговой платформы Z"-LYTE (Life Technologies). Концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 1%. 100 нл 100-кратных стоков исследуемых веществ в 100% ДМСО были разбавлены в 2.4 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES рН 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 мМ MgC12, 1 мМ EGTA) и добавлены к 5 мкл 2-кратной смеси Субстрат/Киназа (ALK/Tyr01 , финальные концентрации - 4.24-96 нг ALK и 2 мкМ TyrOl) в 384-луночном планшете (черные, малого объема, производство Corning, кат. #3676). Вещества преинкубировали с киназами в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого для начала реакции
добавляли 2.5 мкл 4-кратного раствора АТФ (конечная концентрация АТФ в реакционной смеси 25 мкМ). После 30 сек инкубации на шейкере реакцию инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 5 мкл Реагента В (разбавленного 1 :256) и инкубировали еще 60 мин при комнатной температуре. Измеряли флуоресценцию при возбуждении длиной волны 400 нм и эмиссии при 445 и 520 нм. Степень фосфорилирования пептидного субстрата рассчитывали по формуле ниже (если отношение эмиссии низкое - пептид фосфорилирован, т.е. нет ингибирования активности киназы, если отношение высокое - пептид не фосфорилирован, т.е. киназа ингибирована)
Сюо% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 100% фосфорилирования Со% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 0% фосфорилирования
Fioo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 100% фосфорилирования Fo»0 = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 0% фосфорилирования Полученные результаты представлены в Таблице 2.
Пример 7. Активность соединений по отношению к EGFR. Соединения формулы 1 и прототипы тестировали по влиянию на активность двойного мутанта EGFR(L858R/T790M) и дикого EGFR wt (все ферменты предоставлены Invitrogen Corp., каталожные номера PV3872, PV4128 and PV4803, соответственно) с помощью скрининговой платформы Z'-LYTE (производство Life Technologies). Концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 1%. 5 мкл 2-кратной смеси Субстрат/Киназа (Tyr4/EGFRwt или EGFR-L858R или EGFR-T790M, конечные концентрации - 0.5 мкМ для субстрата Туг 4 и 1000, 250, 1000 нг/мл для EGFRwt или EGFR-L858R или EGFR-T790M
соответственно) были добавлены в 384-луночные планшеты (черные, малого объема, производство Corning, кат. #3676). 1.5 мкл 100-кратных стоков исследуемых веществ в 100% ДМСО были разбавлены в 10 раз в 13.5 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES рН 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 мМ MgC12, 1 мМ EGTA, 0.02% NaN3) и затем 1 мкл разбавленных веществ добавляли к смеси Субстрат/Киназа. Вещества преинкубировали с киназами в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого для начала реакции добавляли 4 мкл 2.5-кратного раствора АТФ (конечная концентрация АТФ в реакционной смеси была 180 или 100 или 40 мкМ для EGFRwt, EGFR-L858R и EGFR-T790M соответственно). После 30 сек инкубации на шейкере реакцию инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 5 мкл Реагента В (разбавленного 1 :500) и инкубировали еще 60 мин при комнатной температуре. Измеряли флуоресценцию при возбуждении длиной волны 400 нм и эмиссии при 445 и 520 нм. Степень фосфорилирования пептидного субстрата рассчитывали по формуле ниже (если отношение эмиссии низкое - пептид фосфорилирован, т.е. нет ингибирования активности киназы, если отношение высокое - пептид не фосфорилирован, т.е. киназа ингибирована).
% PhOS о% Inhibition Ctl J
где:
Cioo% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 100% фосфорилирования Со% = средний сигнал эмиссии кумарина контроль 0% фосфорилирования
Fioo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 100% фосфорилирования Fo% = средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 0% фосфорилирования Концентрационная кривая зависимости активности киназы от концентрации тестируемых веществ строилась с использованием сигмоидной модели.
Полученные результаты представлены в Таблице 2.
Пример 8. Приготовление лекарства в виде таблеток. Смешивали, а затем спресовывали в брусок 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозой, 400 мг талька и 1000 мг ингибитора 1.1 СНС12С02Н. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетировали в таблетки, пригодных форм весом 500 мг каждая.
Пример 9. Приготовление лекарства в виде капсул. Ингибитор 1.1 СНС12С02Н тщательно смешивали с порошком лактозы в соотношении 2: 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 10. Приготовление лекарства в виде композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивали 500 мг ингибитора 1.1 СНС12С02Н, 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл воды для инъекций. Раствор фильтровали и помещали в 1 мл в ампулы, которые укупоривали.
Специалисты в данной области техники легко поймут различие некритических параметры, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы достичь тех же результатов, представленных в изобретении. Различные модификации изобретения, в дополнение к описанным здесь, станут очевидными специалистам в данной области техники из приведенного выше описания.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.
Claims
1. Дихлорацетаты замещенных 4-[2-(диметилфосфиноил)фенил]-Тч[2-(2-метокси-4- пиперидин-1-илфенил)-5-хлор-пиримидин-2,4-диаминов общей формулы 1 , их таутомеры и сольваты:
1
где: R представляет собой диметиламиногруппу или 4-метилпиперазин-1 -ильный фрагмент, а к представляет собой число 1 или 2.
2. Активный компонент для приготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм, представляющий собой соединение общей формулы 1 по п.1.
3. Лекарственное средство, представляющее собой соединение общей формулы 1 по п.1.
4. Противораковая фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая активный компонент по п.2 в терапевтически эффективном количестве в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем и/или носителем.
5. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы 1 по п.1.
6. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение пациенту эффективного количества активного компонента по п.2.
7. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества лекарственного средства по п.З.
8. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества фармацевтической композиции по п. 4.
9. Способ по любому из пунктов 5, 6, 7 и 8, включающий профилактику и/или лечение у пациентов немелкоклеточного рака легких (NSCLC), в том числе с метастазами в головном мозге.
10. Способ получения противоракового эффекта у теплокровного животного или у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п. 1 и 2.
1 1. Способ изготовления лекарственного средства из соединения по п. 1 для лечения немелкоклеточного рака клеток легких (НМРЛ) у пациентов, в том числе с метастазами в головном мозге.
12. Способ профилактики и/или лечения по любому из пунктов 5-9, предусматривающий использование дополнительного противоракового вещества для одновременного, раздельного или последовательного лечения рака.
13. Способ получения соединения формулы 1 взаимодействием соединения общей формулы 2 с 2,2-дихлоруксусной кислотой.
2
где: R представляет собой диметиламиногруппу или 4-метилпиперазин-1 -ильный фрагмент.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015149667A RU2606951C1 (ru) | 2015-11-19 | 2015-11-19 | Дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака |
RU2015149667 | 2015-11-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2017086829A1 true WO2017086829A1 (ru) | 2017-05-26 |
Family
ID=58452448
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/RU2015/000876 WO2017086829A1 (ru) | 2015-11-19 | 2015-12-14 | Дихлорацетаты замещенных n4-[2-(диметилфосфиноил) фенил]-n2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов alk и egfr, предназначенных для лечения рака |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2606951C1 (ru) |
WO (1) | WO2017086829A1 (ru) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019015655A1 (zh) * | 2017-07-19 | 2019-01-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物 |
CN110305161A (zh) * | 2018-03-20 | 2019-10-08 | 暨南大学 | 2-氨基嘧啶类化合物及其应用 |
WO2020099483A1 (en) * | 2018-11-15 | 2020-05-22 | Sandoz Ag | Crystalline forms of brigatinib |
WO2020147838A1 (zh) * | 2019-01-18 | 2020-07-23 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法 |
WO2020188467A1 (zh) * | 2019-03-15 | 2020-09-24 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为激酶抑制剂的稠合三环化合物 |
WO2020216371A1 (zh) * | 2019-04-26 | 2020-10-29 | 江苏先声药业有限公司 | Egfr抑制剂及其应用 |
WO2021018009A1 (zh) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 |
WO2021018003A1 (zh) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 |
WO2021160087A1 (zh) * | 2020-02-14 | 2021-08-19 | 贝达药业股份有限公司 | 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途 |
WO2022199589A1 (zh) * | 2021-03-23 | 2022-09-29 | 南京明德新药研发有限公司 | 嘧啶衍生物 |
CN115677773A (zh) * | 2020-07-03 | 2023-02-03 | 成都地奥九泓制药厂 | 芳基磷氧类化合物及其用途 |
EP4129996A4 (en) * | 2020-03-23 | 2023-07-12 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | NEW EGFR AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009143389A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
US20140066406A1 (en) * | 2008-05-21 | 2014-03-06 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8688029B2 (en) * | 2012-08-30 | 2014-04-01 | Cellco Partnership | Radio access network integrated set-top device |
RU2534613C2 (ru) * | 2013-03-22 | 2014-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения |
-
2015
- 2015-11-19 RU RU2015149667A patent/RU2606951C1/ru active
- 2015-12-14 WO PCT/RU2015/000876 patent/WO2017086829A1/ru active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009143389A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
US20140066406A1 (en) * | 2008-05-21 | 2014-03-06 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors |
Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113354685A (zh) * | 2017-07-19 | 2021-09-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物 |
CN110944989A (zh) * | 2017-07-19 | 2020-03-31 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物 |
CN113354685B (zh) * | 2017-07-19 | 2022-12-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物 |
US11390625B2 (en) | 2017-07-19 | 2022-07-19 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Aryl-phosphorus-oxygen compound as EGFR kinase inhibitor |
CN110944989B (zh) * | 2017-07-19 | 2021-06-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物 |
WO2019015655A1 (zh) * | 2017-07-19 | 2019-01-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物 |
CN110305161A (zh) * | 2018-03-20 | 2019-10-08 | 暨南大学 | 2-氨基嘧啶类化合物及其应用 |
WO2020099483A1 (en) * | 2018-11-15 | 2020-05-22 | Sandoz Ag | Crystalline forms of brigatinib |
WO2020147838A1 (zh) * | 2019-01-18 | 2020-07-23 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法 |
WO2020188467A1 (zh) * | 2019-03-15 | 2020-09-24 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为激酶抑制剂的稠合三环化合物 |
CN113939518A (zh) * | 2019-03-15 | 2022-01-14 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为激酶抑制剂的稠合三环化合物 |
CN113166103A (zh) * | 2019-04-26 | 2021-07-23 | 江苏先声药业有限公司 | Egfr抑制剂及其应用 |
WO2020216371A1 (zh) * | 2019-04-26 | 2020-10-29 | 江苏先声药业有限公司 | Egfr抑制剂及其应用 |
WO2021018003A1 (zh) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 |
CN114430740A (zh) * | 2019-07-26 | 2022-05-03 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 |
CN114430739A (zh) * | 2019-07-26 | 2022-05-03 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 |
WO2021018009A1 (zh) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 |
CN114430740B (zh) * | 2019-07-26 | 2023-12-29 | 贝达药业股份有限公司 | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 |
WO2021160087A1 (zh) * | 2020-02-14 | 2021-08-19 | 贝达药业股份有限公司 | 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途 |
EP4129996A4 (en) * | 2020-03-23 | 2023-07-12 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | NEW EGFR AMINOPYRIMIDINE INHIBITOR |
CN115677773A (zh) * | 2020-07-03 | 2023-02-03 | 成都地奥九泓制药厂 | 芳基磷氧类化合物及其用途 |
WO2022199589A1 (zh) * | 2021-03-23 | 2022-09-29 | 南京明德新药研发有限公司 | 嘧啶衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2606951C1 (ru) | 2017-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2606951C1 (ru) | Дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака | |
US12077507B2 (en) | Compositions and methods for treating cancer | |
US10905665B2 (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
US10562864B2 (en) | Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use | |
RU2606949C1 (ru) | Замещенные N-{ 3-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил} -амиды в качестве модуляторов EGFR, предназначенные для лечения рака | |
BRPI9912156B1 (pt) | processo para a preparação do sal de (3s)-tetraidro-3-furanil-(1s,2r)-3-[[(4-aminofenil)-sulfonil] (isobutil)amino]-1-benzil-2-fosfonóxi)propilcarbamato de cálcio em uma forma cristalina | |
DE102010035744A1 (de) | Imidazolonylchinoline | |
US9487539B2 (en) | Compounds and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition | |
WO2016210247A1 (en) | New methods of use for an anti-diarrhea agent | |
JP2015534554A (ja) | アルキル,フルオロアルキル−1,4−ベンゾジアゼピノン化合物 | |
JPH11322610A (ja) | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 | |
US10913750B2 (en) | Tubulin-binding compounds, compositions and uses related thereto | |
CA2584266A1 (en) | Methods and compositions for treating chronic lymphocytic leukemia | |
RU2603960C1 (ru) | Дихлорацетат n1,n2-дизамещенного n4-[4-(1-метил-1н-индол-3-ил)-пиримидин-2-ил]-5-метоксибензол-1,2,4-триамина в качестве модулятора egfr для лечения рака | |
RU2627692C1 (ru) | N-{ 3-[3-циклопропил-5-(2-фторо-4-иодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]-фенил} -циклопропанкарбоксамида диметилсульфоксида сольват в качестве ингибитора МЕК1/2 | |
CN114174269B (zh) | 作用于egfr和erbb2的嘧啶类化合物 | |
RU2654695C1 (ru) | 8-(1-{ 4-{ (5-Хлор-4-{ (2-(диметилфосфорил)фенил)амино} пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил} пиперидин-4-ил)-1-метил-1,8-диазаспиро(4.5)декан-2-он и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модулятора ALK и EGER, предназначенные для лечения рака | |
WO2018187414A1 (en) | Inhibitors of mtor-rictor interactions | |
KR20130130802A (ko) | 보르트만닌 유사체의 결정질 형태의 조성물 및 이의 사용 방법 | |
WO2017082760A1 (ru) | Дихлорацетат {3-[4-(7н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил)-пиразол-1-ил]-1-этилсульфонил-азетидин-3-ил}-ацетонитрила в качестве ингибитора янус киназ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 15908888 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 15908888 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |