KR102089234B1 - Ask1 억제제로서의 피리딘 유도체 및 이의 제조방법과 용도 - Google Patents

Ask1 억제제로서의 피리딘 유도체 및 이의 제조방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시하였으며, 또한 ASK1 관련질환 치료용 약제의 제조에 있어서의 그의 용도를 개시하였다.

Description

ASK1 억제제로서의 피리딘 유도체 및 이의 제조방법과 용도
본 출원은 2017년 1월 22일에 제출된 중국특허출원 CN201710054224.4의 우선권을 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 또한 ASK1 관련질환 치료용 약물의 제조에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
세포사멸신호조절키나아제 1（apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1）은 미토겐활성단백질 키나제키나제키나제（mitogen-activated protein kinase kinase kinase, MAP3K）가족구성원중의 하나이다. ASK1은 산화스트레스, 활성산소종(ROS), LPS, TNF-α, FasL, 소포체스트레스 및 증가된 세포내 칼슘이온 농도와 같은 일련의 자극에 의해 활성화될 수 있다. ASK1은 JNK (c-Jun N-terminal kinase)와 p38 MAPK(p38 mitogen-activated protein kinases)를 활성화시킴으로써 이 일련의 자극에 반응하고 또한 미토콘드리아 세포사멸경로에 관여하는 신호를 통해 다양한 세포의 사멸을 유도한다. ASK1의 활성화 및 신호전달은 신경퇴행성질환, 심혈관계질환, 염증성질환, 자가면역질환 및 대사장애질환을 비롯한 많은 질환에서 중요한 역할을 한다. 따라서 환자가 신경퇴행성질환, 심혈관계질환, 염증, 자가면역질환 및 대사질환을 앓고 있을 시 ASK1 억제제는 치료약물로서 환자의 삶을 개선할 수 있다.
본 발명은 식(II)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체를 제공하고,
Figure 112019078787236-pct00001
X1, X2, X3중 적어도 하나는 N이고, 나머지는 CH이며；
n은 0 또는 1로부터 선택되고;
R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 R에 의해 치환된 C1-4알킬기(alkyl group), C1-4헤테로알킬기(Heteroalkyl group), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기(Heterocycloalkyl group), 5 내지 6원 헤테로아릴기(Heteroaryl group)로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, Br, I로부터 선택되며;
R3는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되고；
R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기(Alkoxy group) 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되며;
R'은 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 C1-3알킬기로부터 선택되고；
여기서 C1-4헤테로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기에서 "헤테로"는 각각 독립적으로 -NH-, N, -O-, -S-, 로부터 선택되며；
상기 임의의 경우, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 Me,
Figure 112019078787236-pct00002
및
Figure 112019078787236-pct00003
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me,
Figure 112019078787236-pct00004
및
Figure 112019078787236-pct00005
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의R에 의해 치환된 C1-3알킬기, C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기(Alkylamino group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 피리딜기(Pyridyl group)로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 Me,
Figure 112019078787236-pct00006
및
Figure 112019078787236-pct00007
로부터 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me,
Figure 112019078787236-pct00008
Figure 112019078787236-pct00009
Figure 112019078787236-pct00010
및
Figure 112019078787236-pct00011
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112019078787236-pct00012
는
Figure 112019078787236-pct00013
및
Figure 112019078787236-pct00014
로부터 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112019078787236-pct00015
는
Figure 112019078787236-pct00016
및
Figure 112019078787236-pct00017
로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 일부 해결수단은 상기 변량을 임의로 조합한 것이다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체는
Figure 112019078787236-pct00018
로부터 선택되며,
여기서, X1, X2, X3, R1, R2와 R3은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변이성질체는
Figure 112019078787236-pct00019
로부터 선택되며,
여기서,
R1, R2와 R3은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체를 제공하고,
Figure 112019078787236-pct00020
X1, X2, X3중 적어도 하나는 N이고, 나머지는 CH이며；
n은 0 또는 1로부터 선택되고;
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112019078787236-pct00021
는
Figure 112019078787236-pct00022
Figure 112019078787236-pct00023
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112019078787236-pct00024
는
Figure 112019078787236-pct00025
로부터 선택된다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112019078787236-pct00026
는
Figure 112019078787236-pct00027
Figure 112019078787236-pct00028
로부터 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 구조단위
Figure 112019078787236-pct00029
는
Figure 112019078787236-pct00030
로부터 선택되며, 기타 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 일부 해결수단은 상기 변량을 임의로 조합한 것이다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체는
Figure 112019078787236-pct00031
로부터 선택되며,
여기서, X1, X2, X3는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 해결수단에 있어서, 상기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체는
Figure 112019078787236-pct00032
로부터 선택되고,
여기서, n은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 호변 이성질체를 제공한다.
Figure 112019078787236-pct00033
Figure 112019078787236-pct00034
본 발명은 또한 치료 유효량의 활성성분인 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능 한 염과 약학적으로 허용 가능 한 담체를 포함한 일종의 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 ASK1관련질환 치료용 약물의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능 한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 ASK1 관련질환 치료용 약물의 제조에 있어서의 상기 조성물의 용도를 제공한다.
신규한 ASK1 억제제로서, 본 발명의 화합물은 ASK1에 대해 유의한 억제효과를 갖는다. 동시에, 본 발명의 화합물은 용해도, 투과성 등이 우수하고, 타겟성이 강하며, 신진대사가 안정적이기 때문에 우수한 약물형성 특성을 구비하고 있다.
정의 및 설명
다른 설명이 없으면, 본문에서 사용된 하기 용어와 문구는 하기와 같은 함의를 갖는다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니 되며, 통상적인 함의로 이해되어야 한다. 본문에서 상품명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성성분을 나타낸다. 여기에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험비율을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 지닌 화합물과 상대적인 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성형식으로 접촉시키는 방식으로 염기부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기부가염으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기암모늄 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성의 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물의 중성형식으로 접촉시키는 방식으로 산부가염을 얻을수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산부가염의 구현예로, 예를 들어 염산, 브롬화수소산(Hydrobromic acid), 질산(Nitric acid), 탄산(Carbonic acid), 중탄산기(bicarbonategroup), 인산(Phosphoric acid), 인산일수소기(Monohydrogen phosphate), 인산이수소기(Dihydrogen phosphate group), 황산(sulfuric acid), 황산수소기(Hydrogen sulfate group), 요오드화수소산(Hydroiodic acid), 아인산염(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산(Acetic acid), 프로피온산(Propionic acid), 이소부티르산(Isobutyric acid), 말레산(Maleic acid), 말론산(malonic acid), 벤조산(benzoic acid), 숙신산(Succinic acid), 수베린산(Suberic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(Lactic acid), 만델린산(Mandelic acid), 프탈산(phthalic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-Toluene sulfonic acid), 구연산(Citric acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 메탄술폰산(Methane sulfonic acid)과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하고, 아미노산(예를 들어 아르기닌등)의 염, 및 글루쿠론산(Glucuronic acid)과 같은 유기산의 염을 더 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19(1977)을 참조). 본 발명의 일부 특정 화합물은 염기성과 산성관능기를 포함하여 임의의 염기 또는 산부가염으로 전환될 수 있다.
바람직하게, 통상적인 방식으로 염과 염기 또는 산을 접촉시키는 것으로 모체화합물을 다시 분리시켜 화합물의 중성형식을 재생시킨다. 화합물의 모체형식과 이의 여러가지 염의 형식의 상이한 점은 극성용매에서의 용해도의 차이와 같은 일부 물리적 성질에 있다.
본문에서 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염”은 산부가염 또는 염기부가염의 방식으로 상기 모체화합물을 수식하는 본 발명화합물의 유도체에 속한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 구현예로 아민과 같은 염기성기의 무기산 또는 유기산염, 카르복실산(carboxylic acid)과 같은 산기의 알칼리금속 또는 유기염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 염으로 무기 염 통상적인 무독성의 염 또는 모체화합물의 4급 암모늄염(Quaternary ammonium salt)을 포함한다. 통상적인 무독성의 염은 무기산 및 유기산으로 유도된 염을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 상기 무기산 또는 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-하이드록시에탄술폰산(2-hydroxyethanesulfonic acid), 아세트산, 아스코르빈산(ascorbic acid), 벤젠술폰산, 벤조산, 탄산수소이온, 탄산, 구연산, 에데트산(Edetic Acid), 에탄디술폰산(Ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(Ethanesulfonic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 글루코헵토오스(glucoheptose), 글루콘산(Gluconic acid), 글루타민산(Glutamic acid), 글리콜산(glycollic acid), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산염(hydriodate), 히드록실기(Hydroxyl group), 하이드록시나프탈렌(Hydroxynaphthalene), 이세티온산(isethionic acid), 락트산, 유당, 도데실술폰산(Dodecyl sulfonic acid), 말레산, 말산(Malic acid), 만델린산, 메탄술폰산(Methanesulfonic acid), 질산, 옥살산(oxalic acid), 팜산(pamoic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(Phenylacetic acid), 인산, 폴리갈락토스알데히드(Polygalactosaldehyde), 프로피온산, 살리실산(Salicylic acid), 스테아린산(Stearic acid), 엽산칼슘(Calcium Folinate), 숙신산, 술파민산(Sulfamic acid), P-아미노벤젠술폰산(P-aminobenzenesulfonic acid), 황산, 탄닌(Tannin), 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조방법은, 물 또는 유기용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기형식의 이러한 화합물을 화학적으로 계량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 바람직하게는 에테르(Ether), 에틸아세테이트(Ethyl acetate), 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropanol) 또는 아세토니트릴(Acetonitrile) 등 비수성매질이다.
염의 형식 외에, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식도 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건하에서 용이하게 화학변화를 일으켜 본 발명의 화합물로 전환된다. 이외에, 전구체약물은 체내환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 수화물형식을 포함하는 비용매화형식 또는 용매화형식으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화형식과 비용매화의 형식은 동등하며, 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 비대칭탄소원자(광학중심) 또는 이중결합을 구비할 수 있다. 라세미체, 부분입체이성질체, 기하적이성질체와 단일이성질체는 모두 본 발명의 범위내에 속한다.
다른 설명이 없으면, 쐐기형결합과 점선결합
Figure 112019078787236-pct00035
으로 하나의 입체중심의 절대적배열을 나타내고, 물결모양선(
Figure 112019078787236-pct00036
)으로 쐐기형결합 또는 점선결합
Figure 112019078787236-pct00037
또는
Figure 112019078787236-pct00038
으로 입체중심의 상대적배열을 나타낸다. 본문에서 서술된 화합물은 올레핀계이중결합 또는 기타 기하적비대칭중심을 포함하고, 달리 규정되지 않는 한, 이들은 E, Z 기하적이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체형식은 모두 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체이성질체 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 농축된 혼합물과 같은 시스(Cis) 및 트랜스(trans) 이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상이성질체, (R)- 및(S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 것으로 구성되고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬기 등 비대칭탄소원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 속한다.
카이랄(Chiral) 합성 또는 카이랄시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학활성의 (R)- 및 (S)-이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명화합물의 거울상이성질체를 얻으려면, 비대칭합성 또는 카이랄보조제를 구비한 유도작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 얻은 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조라디칼을 절단하여 순수한 필요 되는 거울상이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성관능기(예를들어 아미노기) 또는 산성관능기(예를들어 카르복실기(Carboxylgroup))가 함유될 경우, 적합한 광학활성의 산 또는 염기와 부분입체이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다. 이외에, 일반적으로 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 분리는 크로마토그래피방법(Chromatography)으로 완성되고, 상기 크로마토그래피 방법은 카이랄 고정상을 사용하며 선택적으로 화학적유도법과 결합한다(예를 들어 아민으로 카바메이트(carbamate)를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자상에 비천연적 비율의 원자동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(tritium)(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성동위원소로 화합물을 표기할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체”는 본 발명의 유효량의 활성물질을 전달할 수 있고, 활성물질의 생물활성을 간섭하지 않으며 숙주 또는 환자에 독성이 없고 부작용이 없는 임의의 제제 또는 대표적인 담체로 물, 오일, 야채 및 미네랄, 크림기제, 세제기제, 연고기제 등을 포함하는 담체 매질을 지칭한다. 이러한 기제로 현탁제, 접착제, 경피촉진제 등을 포함한다. 이들의 제제는 화장품분야 또는 국소약물분야의 기술자들에게 주지된 바와 같다. 담체의 기타 정보에 관련하여 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins(2005)를 참조할 수 있고, 해당 문헌의 내용은 인용하는 방식을 통해 본문에 병합된다.
용어 "부형제”는 통상적으로 유효한 약물조성물을 제조할 때 필요 되는 담체, 희석제 및/또는 매질을 지칭한다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 "유효량” 또는 "치료유효량”은 독성이 없지만 충분히 예기된 효과에 도달할 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 용량을 지칭한다. 본 발명에서의 경구투여 제형에 있어서, 조성물에서 활성물질의 "유효량”은 상기 조성물에서 다른 활성물질과 병용될 경우 예기된 효과에 도달하기 위한 사용량을 지칭한다. 유효량의 확정은 사람에 따라 다르고, 수용체의 연령과 일반적인 상황에 따라 다르며, 구체적인 활성 물질에 따라서도 다르므로, 사례에서 적합한 유효량은 당업자에 의해 통상적인 시험으로 확정될 수 있다.
용어 "활성성분”, "치료제”, "활성물질” 또는 "활성제”는 표적문란, 질환 또는 병증을 효과적으로 치료할 수 있는 화학적 실체다.
“선택적” 또는 "선택적으로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 "치환된”은 특정원자에서의 임의의 하나 또는 다수의 수소원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 단지 특정원자의 원자가가 정상적이고 치환된 후의 화합물이 안정적이면 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케토기(즉=O)일 경우, 두 개의 수소원자가 치환된 것을 의미한다. 케톤치환은 아릴기에서 발생되지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있는 것을 의미하고, 다른 설명이 없으면, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초상에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한 번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서에의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 선택적으로 두 개 이하의 R에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항 이다. 이외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결기의 개수가 0일 경우, 상기 연결기는 단일결합을 나타낸다.
그 중에서의 하나의 변량이 단일결합으로부터 선택될 경우, 연결된 두개의 라디칼이 직접적으로 연결된 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일결합을 나타낼 경우 상기 구조는 실제적으로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내며, 예를 들어A-X에서 X가 비어있을 경우 상기구조는 실제적으로 A임을 나타낸다. 하나의 치환기의 결합이 하나의 고리의 한 개 이상의 원자에 연결될 수 있을 경우, 이러한 치환기는 그 고리의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 구조단위
Figure 112019078787236-pct00039
또는
Figure 112019078787236-pct00040
는 사이클로헥실기(Cyclohexyl group) 또는 클로헥사디엔(Cyclohexadiene)의 임의의 하나의 위치에서 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 열거된 치환기에서 어느 하나의 원자에 의해 치환라디칼에 연결되는 것을 명시하지 않을 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 예를 들어, 치환기로서의 피리딜기는 피리딘고리상의 임의의 하나의 탄소원자를 통해 치환기에 부착될 수 있다. 상기 나열된 연결 라디칼은 결합방향을 명시하지 않았으며 결합방향은 임의적이다. 예를 들어
Figure 112019078787236-pct00041
에서 연결된 라디칼 L은 -M-W-이고, 이때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기순서와 같은 방향으로 연결하여
Figure 112019078787236-pct00042
를 형성할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기순서와 반대방향으로 연결하여
Figure 112019078787236-pct00043
를 형성할 수 있다. 상기 연결라디칼은, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성 할 경우에만 허용된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로”는 헤테로원자 또는 헤테로원자단(즉 헤테로원자를 함유한 원자단)을 나타내고, 탄소(C)와 수소(H) 외의 원자 및 이러한 헤테로원자를 함유한 원자단을 포함하며, 예를 들어 산소(O), 질소(N), 유황(S), 규소(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al), 붕소(B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, 및 선택적으로 치환된 -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2, N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-를 포함한다.
다른 설명이 없으면, "사이클로”는 치환 또는 비치환 된 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기(Cycloalkenyl group), 헤테로사이클로알케닐기(Heterocycloalkenyl group), 사이클로알키닐기(Cycloalkynyl group), 헤테로사이클로알키닐기(Heterocycloalkynyl group), 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다. 이른바 고리는 단일고리, 병합고리(Bicyclo), 스피로고리, 앤드고리 또는 브릿지고리이다. 고리상의 원자의 개수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되고, 예를 들어, "5 내지 7 원고리”는 5 내지 7 개의 원자가 에둘러 배열된 것을 의미한다. 다른 설명이 없으면, 상기고리는 선택적으로 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함한다. 따라서, "5 내지 7 원고리”는 예를 들어 페닐기, 피리딘과 피페리디닐기(Piperidinyl group)를 포함하고; 한편, 용어 "5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬기고리”는 피리딜기와 피페리디닐기를 포함하지만 페닐기를 포함하지 않는다. 용어 "고리”는 적어도 하나의 고리를 함유하는 고리계를 더 포함하고, 여기서의 각각의 "고리”는 모두 독립적으로 상기 정의에 부합된다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로사이클로(Heterocyclo)" 또는 "헤테로사이클로기(Heterocyclo group)"는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 함유한 안정적인 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리를 의미하고, 이들은 포화, 부분불포화 또는 불포화된(방향족의)것일 수 있으며, 이들은 탄소원자와 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 사이클로헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 임의의 헤테로사이클로 고리는 하나의 벤젠고리에 축합되어 이중고리를 형성할 수 있다. 질소와 유황헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO 및 S(O) p이고, p는 1 또는 2임). 질소원자는 치환 또는 비치환된 것 일수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 상기 헤테로사이클로는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자의 측쇄에 부착되어 안정적인 구조를 형성할 수 있다. 만약 생성된 화합물이 안정적이면, 본문에서 서술되는 헤테로사이클로는 탄소부위 또는 질소부위에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클로에서의 질소원자는 선택적으로 4차암모늄화된다. 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접되지 않는다. 다른 하나의 바람직한 해결수단에 있어서, 헤테로사이클로에서 S 및 O 원자의총수가 1을 초과하지 않는다. 본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족헤테로사이클로기” 또는 "헤테로아릴기”는 안정적인 5원, 6원, 7원 단일고리 또는 이중고리 또는 7원, 8원, 9원 또는 10원 이중고리 헤테로사이클로기의 방향족고리를 의미하고, 이는 탄소원자와 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 사이클로 헤테로원자를 포함한다. 질소원자는 치환 또는 비치환된것일 수 있다(즉 N 또는 NR이고, 여기서 R은 H 또는 본문에서 정의된 기타 치환기임). 질소와 유황헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. (즉 NO 및 S(O)p이고, p는 1 또는 2임). 방향족헤테로사이클로상의 S와 O 원자의 총수는 1을 초과하지 않는다는 것을 유의해야 한다. 브릿지고리도 헤테로사이클로의 정의에 포함될 수도 있다. 하나 또는 다수의 원자(즉 C, O, N 또는 S)가 두 개의 인접되지 않은 탄소원자 또는 질소원자에 연결 될 경우 브릿지고리를 형성한다. 바람직한 브릿지고리로 하나의 탄소원자, 두 개의 탄소원자, 하나의 질소원자, 두 개의 질소원자와 하나의 탄소-질소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 브릿지는 단일고리를 삼중고리로 항상 전환시킨다는 것을 유의해야 한다. 브릿지고리에서 고리상의 치환기는 브릿지상에 나타날 수도 있다.
헤테로사이클로 화합물의 구현예로 아크리디닐기(acridinylgroup), 아조시닐기(Azocinel group), 벤조이미다졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조메트캅토푸라닐기(Benzomethapfuranyl group), 벤조메르캅토페닐기(Benzomaptophenyl group), 벤조옥사졸릴기(Benzoxazolyl group), 벤조옥사졸릴닐기(Benzoxazolinyl group), 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸기(Benzotriazole group), 벤조테트라졸릴기(Benzotetrazolyl group), 벤조이소옥사졸릴기(Benzoisooxazolyl group), 벤조이소티아졸릴기(Benzoisothiazolyl group), 벤조이미다졸릴기(Benzoimidazolyl group), 카르바졸릴기(Carbazolyl group), 4aH-카르바졸릴기, 카르볼리닐기(Carboline group), 벤조디히드로피라닐기(Benzodihydropyranyl group), 크로멘(Chromene), 신놀리닐기, 데칼히드로퀴놀릴기, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐기(2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl group), 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐기(Dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuranyl group), 푸라닐기(Furanyl group), 푸라자닐기(Furazanyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 이미다졸리닐기(Imidazolinyl group), 이미다졸릴기, 1H-인다졸릴기, 인돌알케닐기(Indolealkenyl group), 디히드로인돌릴기(Dihydroindolyl group), 인돌리진닐기(Indolizininyl group), 인돌릴기(Indolyl group), 3H-인돌릴기, 이소벤조푸라닐기(Isobenzofuranyl group), 이소인돌릴기(Isoindolyl group), 이소디히드로인돌릴기(Isodihydroindolyl group), 이소퀴놀릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기(Methylene dioxyphenyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 나프티리디닐기(Naphthyridinyl group), 옥타히드로이소퀴놀리닐기(Octahydroisoquinoline group), 옥사디아졸릴기(Oxadiazolyl group), 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,2,5-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 옥사졸리디닐기(Oxazolidinyl group), 옥사졸릴기, 옥시인돌릴기(Oxyindolyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 페난트리디닐기, 페난트롤리닐기(Phenanthrolinyl group), 페나진(Phenazine), 페노티아진(Phenothiazine), 벤조크산티닐기(Benzoxanthinyl group), 페녹사지닐기(Phenoxazinyl group), 프탈라지닐기(Phthalazinyl group), 피페라지닐기(Piperazinyl group), 피페리디닐기, 피페리디노닐기(Piperidinonyl group), 4-피페리디노닐기, 피페로닐기(Piperonyl group), 프테리디닐기(Pteridinyl group), 푸리닐기(Purinylgroup), 피라닐기(Pyranyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 피라졸리디닐기(Pyrazolidinylgroup), 피라졸리닐기(Pyrazolinyl group), 피라졸릴기, 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 피리도옥사졸릴기(Pyridooxazolyl group), 피리도이미다졸릴기(Pyridoimidazolyl group), 피리도티아졸릴기(Pyridothiazolyl group), 피리딜기, 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl group), 피롤리닐기(Pyrrolinyl group), 2H-피롤릴기(2H-Pyrrolyl group), 피롤릴기(Pyrrolyl group), 퀴나졸리닐기(Quinazolinyl group), 퀴놀릴기, 4H-퀴놀리지닐기(4H-Quinolizinyl group), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 퀴누클리디닐기(Quinuclidinyl group), 테트라히드로푸라닐기(Tetrahydrofuranyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(Tetrahydroisoquinolyl group), 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라졸릴기(Tetrazolyl group), 6H-1,2,5-티아디아지닐기(6H-1,2,5-Thiadiazinyl group), 1,2,3-티아디아졸릴기(1,2,3-Thiadiazolyl group), 1,2,4-티아디아졸릴기(1,2,4-Thiadiazolyl group), 1,2,5-티아디아졸릴기(1,2,5-Thiadiazolyl group), 1,3,4-티아디아졸릴기(1,3,4-Thiadiazolyl group), 티안트레닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴티오페닐기(Isothiazolylthiophenyl group), 티에노옥사졸릴기(Thienooxazolyl group), 티에노티아졸릴기(Thienothiazolyl group), 티에노이미다졸릴기(Thienoimidazolyl group), 티에닐기(Thienyl group), 트리아지닐기(Triazinyl group), 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,5-트리아졸릴기, 1,3,4-트리아졸릴기및크산테닐기(Xanthianyl group)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합고리와 스피로고리 화합물을 더 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어 "탄화수소기(Hydrocarbon group)" 또는 이의 하위개념(예를 들어 알킬기, 알케닐기(alkenyl group), 알키닐기(Alkynyl group), 아릴기 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된(예를 들어 알킬기), 일가 또는 다가 불포화된 것일 수 있으며(예를 들어 알케닐기, 알키닐기, 아릴기), 일치환, 이치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기(methane group))일 수 있으며, 2가 또는 다가 원자단을 포함할 수 있고, 지정된 개수의 탄소원자(예를 들어 C1-C12는 1개 내지 12개의 탄소를 나타내고, C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터선택되며; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12로부터 선택된다)를 구비한다. "탄화수소기”는 지방족탄화수소기와 방향족탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 지방족탄화수소기는 사슬형과 고리형을 포함하며, 구체적으로 알킬기, 알케닐기, 알키닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 방향족탄화수소기는 벤젠, 나프탈렌과 같은 6 내지 12원의 방향족탄화수소기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시예에서, 용어 "탄화수소기”는 직쇄 또는 분지쇄의 원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 완전 포화된, 일가 또는 다가 불포화된것일 수 있으며, 2가 및 다가 원자단을 포함할 수 있다. 포화탄화수소원자단의 구현예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(Isopropyl group), n-부틸기(n-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 이소부틸기(Isobutyl group), Sec-부틸기(Sec-butyl group), 이소부틸기, 사이클로헥실기, (사이클로헥실)메틸기, 사이클로프로필메틸기(Cyclopropylmethyl group), 및 n-펜틸기(n-pentyl group), n-헥실기(n-hexyl group), n-헵틸기(n-heptyl group), n-옥틸기(n-octyl group) 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 불포화탄화수소기는 하나 또는 다수의 이중결합 또는 삼중결합을 구비하고, 이의 구현예로 비닐기(Vinyl group), 2-프로페닐기(2-propenyl group), 부테닐기(Butenyl group), 크로틸기(Crotyl group), 2-이소펜테닐기(2-isopentenyl group), 2-(부타디에닐기)(2-(butadienyl group)), 2,4-펜타디에닐기(2,4-pentadienyl group), 3-(1,4-펜타디에닐기)(3-(1,4-pentadienyl group)), 에티닐기(Ethynyl group), 1-프로피닐기(1-Propinyl group) 및 3-프로피닐기(3-Propinyl group), 3-부티닐기(3-Butynyl group), 및 더욱 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어 "헤테로탄화수소기” 또는 이의 하위개념(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기(Heteroalkenyl group), 헤테로알키닐기(Heteroalkynyl group), 헤테로아릴기 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소원자단 또는 이들의 조합을 나타내고, 일정 개수의 탄소원자와 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진다. 일부 실시예에서, 용어 "헤테로알킬기”는 자체 또는 다른 용어와 함께 안정적인 직쇄, 분지쇄의 탄화수소원자단 또는 이의 조합물을 나타내고, 일정 개수의 탄소원자와 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진다. 하나의 전형적인 실시예에서, 헤테로원자는 B, O, N 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황원자는 선택적으로 산화되며, 질소헤테로원자는 선택적으로 4차암모늄화된다. 헤테로원자 또는 헤테로원자단은 상기 탄화수소기가 부착되는 분자의 나머지부분의 위치를 포함하는 헤테로탄화수소기의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있지만, 용어 "알콕시기”, "알킬아미노기(Alkylamino group)" 및 "알킬티오기(Alkylthio group)"(또는티오알킬기(Thioalkyl group))는 통상적인 표현에 속하는 것으로, 각각 하나의 산소원자, 아미노기 또는 유황원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 알킬기를 지칭한다. 구현예로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. -CH2-NH-OCH3와 같이 적어도 두 개의 헤테로원자는 연속적일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어 "사이클로탄화수소기(Cyclohydrocarbon group)", "헤테로사이클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)" 또는 이의 하위개념(예를 들어 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알케닐기, 헤테로사이클로알케닐기, 사이클로알키닐기, 헤테로사이클로알키닐기 등) 자체 또는 기타 용어와 함께 사이클로화된 "탄화수소기”, "헤테로탄화수소기”를 각각 나타낸다. 이외에, 헤테로탄화수소기 또는 헤테로사이클로탄화수소기(예를 들어 헤테로알킬기, 헤테로사이클로알킬기)에 대하여, 헤테로원자는 상기 헤테로사이클로에 부착된 분자의 나머지부분의 위치를 차지할 수 있다. 사이클로탄화수소기의 구현예로 사이클로펜틸기(Cyclopentyl group), 사이클로헥실기, 1-사이클로헥세닐기(1-Cyclohexenyl group), 3-사이클로헥세닐기(3-Cyclohexenyl group), 사이클로헵틸기(Cycloheptyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로기의 비제한적인 구현예로 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜기)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl group)), 1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기, 3-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 3-모르폴리닐기, 테트라히드로푸란-2-일(Tetrahydrofuran-2-yl), 테트라히드로푸릴인돌-3-일(Tetrahydrofuryl indol-3-yl), 테트라히드로티오펜-2-일(Tetrahydrothiophen-2-yl), 테트라히드로티오펜-3-일(Tetrahydrothiophen-3-yl), 1-피페라지닐기 및 2-피페라지닐기를 포함한다.
다른 설명이 없으면, 용어"알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화탄화수소기를 나타내고, 단일치환(예를 들어 -CH2F) 또는 다중 치환된 것일수 있으며(예를 들어 -CF3), 1가(예를 들어 메틸기), 2가(예를 들어 메틸렌기) 또는 다가(예를 들어 메틴기)일 수 있다. 알킬기의 예로 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(예를 들어, n-프로필기 및 이소프로필기), 부틸기(예를 들어, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기), 펜틸기(예를 들어, n-펜틸기, 이소펜틸기(Isopentyl group), 네오펜틸기(neopentyl group)) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알케닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소이중결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일치환 또는 다중치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기(Pentenyl group), 헥세닐기(Hexenyl group), 부타디에닐기(Butadienyl group), 펜타디에닐기(Pentadienyl group), 헥사디에닐기(Hexadienyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, "알키닐기”는 사슬의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 알킬기를 의미하고, 단일치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기(Pentynyl group) 등을 포함한다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알킬기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환탄화수소기를 포함하고, 임의의 탄소원자는 전부 포화된 것이며, 단일치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알킬기의 구현예로 사이클로프로필기(Cyclopropyl group), 노르보닐기(Norbornyl group), [2.2.2]디사이클로옥탄([2.2.2] dicyclooctane), [4.4.0]비사이클로데칸([4.4.0] bicyclodecane) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알케닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 불포화의 탄소-탄소 이중결합을 함유하며, 단일치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 이러한 사이클로알케닐기의 구현예로 사이클로펜테닐기(Cyclopentenyl group), 사이클로헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 사이클로알키닐기는 임의의 안정적인 고리형 또는 다환탄화수소기를 포함하고, 상기 탄화수소기는 고리의 임의의 위치에 하나 또는 다수의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하며, 단일치환 또는 다중 치환될 수 있고, 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
다른 설명이 없으면, 용어"할로겐화” 또는 "할로겐”은 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자를 나타낸다. 이외에, 용어"할로겐화알킬기”는 모노할로겐화알킬기와 폴리할로겐화알킬기를 포함한다. 예를 들어, 용어"할로겐화(C1-C4)알킬기”는 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-클로로부틸기(4-chlorobutylgroup) 및 3-브로모프로필기(3-bromopropylgroup) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 다른 설명이 없으면, 할로겐화알킬기의 구현예로 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 트리클로로메틸기(Trichloromethyl group), 펜타플루오로에틸기(Pentafluoroethyl group), 및 펜타클로로에틸기(Pentachloroethyl group)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
“알콕시기”는 특정 개수의 탄소원자를 갖는 산소가교를 통해 결합된 상기 알킬기를 나타내며, 다른 설명이 없으면, C1-6알콕시기는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시기를 포함한다. 알콕시기의 예로 메톡시기, 에톡시기(Ethoxygroup), n-프로폭시기(n-propoxygroup), 이소프로폭시기(Isopropoxygroup), n-부톡시기(n-butoxygroup), sec-부톡시기(Sec-butoxygroup), tert-부톡시기(Tert-butoxygroup), n-펜틸옥시기(n-pentyloxygroup) 및 S-펜틸옥시기(S-pentyloxygroup)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 설명이 없으면, 용어"아릴기”는 다가불포화된 방향족탄화수소치환기를 나타내고, 단일치환 또는 다중 치환될 수 있으며, 1가, 2가 또는 다가일 수 있고, 단일고리 또는 다중고리(예를 들어 1개내지 3개 고리이며; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족임)일수 있으며, 이들은 함께 축합되거나 공유결합 되어있다. 용어 "헤테로아릴기”는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 아릴기(또는고리)를 지칭한다. 하나의 전형적인 구현예에서, 헤테로원자는 B, N, O 및 S로부터 선택되고, 여기서 질소와 유황원자는 선택적으로 산화되며, 질소원자는 선택적으로 4차암모늄화된다. 헤테로아릴기는 헤테로원자에 의해 분자의 나머지부분에 연결될 수 있다. 아릴기 또는 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예로 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-비페닐기, 1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3-피라졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라지닐기, 2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기, 2-페닐-4-옥사졸릴기, 5-옥사졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기, 5-이소옥사졸릴기, 2-티아졸릴기, 4-티아졸릴기, 5-티아졸릴기, 2-푸라닐기, 3-푸라닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미디닐기, 4-피리미디닐기, 5-벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 2-벤조이미다졸릴기, 5-인돌릴기, 1-이소퀴놀릴기, 5-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살리닐기, 5-퀴녹살리닐기, 3-퀴놀릴기 및 6-퀴놀릴기를 포함한다. 상기 임의의 하나의 아릴기와 헤테로아릴기고리계의 치환기는 하기에서 서술되는 허용 가능한 치환기로부터 선택된다.
다른 설명이 없으면, 아릴기를 기타 용어와 함께 사용할 경우(예를 들어 아릴옥시기(Aryloxy group), 아릴티오기(Arylthio group), 아랄킬기), 상기에서 정의된 아릴기와 헤테로아릴기고리를 포함한다. 따라서, 용어"아랄킬기”는 아릴기를 포함하는 알킬기에 부착된 원자단을 의미하고 (예를 들어 벤질기(Benzyl group), 페닐에틸기(Phenylethyl group), 피리딜메틸기 등), 그 중의 탄소원자(예를 들어 메틸렌기)가 예를 들어 산소원자에 의해 대체된 페녹시메틸기(Phenoxymethyl group), 2-피리딜옥시메틸3-(1-나프틸옥시)프로필기(2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy) propyl group)와 같은 그러한 알킬기를 포함한다.
용어 "이탈기”는 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환반응(예를 들어 친핵성치환반응)을 통해 치환된 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기로 트리플루오로메탄설포네이트(TrifluoroMethanesulfonate); 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트(methane sulfonate), 토실레이트(tosylate), P-브로모벤젠술포네이트(P-bromobenzenesulfonate), p-톨루엔술포네이트(p-toluenesulfonate)과같은술포네이트기(Sulfonate group); 아세톡시기(Acetoxy group), 트리플루오로아세톡시기(Trifluoroacetoxy group)와 같은 아실옥시기(Acyloxy group) 등을 포함한다.
용어 "보호기”는 "아미노기보호기”, "히드록실기보호기” 또는 "메르캅토기(Mercapto group) 보호기”를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노기보호기”는 아미노기 질소위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기보호기로포르밀기(Formyl group); 알카노일기(alkanoyl group), 예하면 알카노일기(alkanoyl group)(예를 들어 아세틸기(Acetyl group), 트리클로로아세틸기(Trichloroacetyl group) 또는 트리플푸오로아세틸기(Triple fluoroacetyl group))와 같은 아실기(Acyl group); tert-부톡시카르보닐기(tert-butoxycarbonyl group)(Boc)와 같은 알콕시카보닐기(Alkoxycarbonyl group); 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐기(9-fluorenylmethoxycarbonyl group)(Fmoc)와 같은 아릴메톡시카보닐기(Aryl methoxycarbonyl group); 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Triphenylmethyl group)(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸기(1,1-bis-(4'-methoxyphenyl) methylgroup)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(Trimethylsilyl group)(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(tert-butyldimethylsilyl group)(TBS)와 같은 실릴기(Silylgroup) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록실기보호기”는 히드록실기 부반응을 억제하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록실기보호기로 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 알카노일기(예를 들어 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(p-methoxybenzyl group)(PMB), 9-플루오레닐메틸기(9-fluorenylmethyl group)(Fm) 및 디페닐메틸기(Diphenylmethyl group)(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴기메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술자들에게 공지된 다양한 합성방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 기타 화학합성방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 본 기술분야의 기술자들에게 공지 된 등가 교체방식을 포함하며, 바람직한 실시형태로 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용매는 시중에서 구매할 수 있다. 본 발명은 하기와 같은 약칭을 사용한다. aq는 물을 대표하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)를 대표하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)를 대표하고; m-CPBA는 3-클로로과산화벤조산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 대표하며;eq는 당량, 등량을 대표하고; CDI는 카르보닐디이미다졸(Carbonyldiimidazole)을 대표하며; DCM는 디클로로메탄(Dichloromethane)을 대표하고; PE는 석유에테르(Petroleum ether)를 대표하며; DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate)를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 대표하며; DMSO는 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)를 대표하고; EtOAc는 에틸아세테이트를 대표하며; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올을 대표하며; CBz는 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group)를 대표하고, 아민의 보호기이며; BOC는 tert-부틸카르보닐기(tert-butylcarbonyl group)를 대표하고 아민의 보호기이며; HOAc는 아세트산(Acetic acid)을 대표하고; NaCNBH3은 소듐 시아노보로히드라이드(Sodium cyanoborohydride)를 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N는 하룻밤을 대표하며; THF는 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)를 대표하며; TFA는 트리풀루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐(Thionyl chloride)을 대표하고; CS2는 이황화탄소(Carbon disulfide)를대표하며; TsOH는 p-톨루엔술폰산(p-Toluenesulfonic acid)을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 대표하며; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 대표하고; n-Bu4NF는 불화테트라부틸암모늄(Tetrabutylammonium fluoride)을 대표하며; iPrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 대표하고; mp는 용점을 대표하며; LDA는 리튬 디이소프로필아마이드(lithium diisopropylamide)을 대표하고; DMP는 디메틸프탈레이트(Dimethyl phthalate)를 대표하며； Xantphos는 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐(4,5-bisdiphenylphosphino-9,9-dimethylxanthene)을 대표하고； Pd2(dba)3는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladiμM)을 대표하고; Xant-Phos은 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐(4,5-bisdiphenylphosphino-9,9-dimethylxanthene)을 대표하며; EGTA는 에틸렌글리콜비스(2-아미노에틸에테르)테트라아세트산(Ethylene glycol bis(2-aminoethyl ether) tetraacetic acid)을 대표하고； DIEA는 N, N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)을 대표하며； Xantphos는 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐 (4,5-bisdiphenylphosphino-9,9-dimethyloxazepinexanthene)을 대표하고； AIBN는 아조비스이소부티로니트릴(Azobisisobutyronitrile)을 대표하며； Pd2(dba)3는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)을 대표하고； Pd(dppf)Cl2는 [1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride)를 대표하며； BnBr는 벤질브로마이드(Benzyl bromide)를 대표하고； DMAP는 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)을 대표하며； EGTA는 에틸렌글리콜비스(2-아미노에틸에테르)테트라아세트산(Ethylene glycolbis(2-aminoethyl ether)tetraacetic acid)를 대표하고； TMSN3는 아지도트리메틸실란(Azidotrimethylsilane)을 대표하며； (Bpin)2는 비스(피나콜라토)디보론(Bis(pinacolato)diboron)를 대표하고； BnBr는 벤질브로마이드(Benzyl bromide)를 대표하며； Tf2O는 트리플루오로메탄술폰산 무수물(Trifluoromethanesulfonic anhydride)를 대표하고； Hepes는 4-히드록시에틸피페라진에탄술폰산(4-hydroxyethylpiperazineethanesulfonic acid)를 대표하며； EGTA는 에틸렌글리콜비스(2-아미노에틸에테르)테트라아세트산(Ethylene glycol bis(2-aminoethyl ether) tetraacetic acid)를 대표한다.
화합물은 수공 또는 ChemDraw® 소프트웨어로 명명되고, 시판되는 화합물은 공급업체 목록명칭을 사용한다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시형태도 개시하였으며, 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 명백할 것이다.
단편 WXBB-1
Figure 112019078787236-pct00044
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00045
제1단계: 화합물WXBB-1-3의 합성
WXBB-1-1 (50.00g, 127.48mmol, 1.00eq)을 아세토니트릴(Acetonitrile)(500.00mL)에 용해시킨 후, WXBB-1-2 (12.87g, 152.98mmol, 15.14mL, 1.20eq)를 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 40℃ 워터펌프로 스핀드라이하고, 이어서 디클로로메탄(Dichloromethane)(150mL)에 용해시키고, 물(75mLХ2)로 세척하며, 유기층을 농축하여 약 90mL정도 남기고, 유기층에서 백색 고체가 나올 때까지 헥산 75mLХ3(잔여 디클로로메탄 제거)을 첨가하였다. 백색고체를 여과한 후, 헥산 180mL로 필터케이크를 세척하고 스핀 드라이하여 백색 고체상태의 WXBB-1-3(27.00g, 106.17mmol, 83.29%수율)을 수득하였다. (27.00g, 106.17mmol, 83.29% 수율).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 7.49 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.28 Hz, 2 H) , m/z= 255.1(M+1)
제2단계: 화합물WXBB-1-4의 합성
WXBB-1-4a(20.00g, 98.02mmol, 1.00eq)를 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone)(100.00mL)에 용해시킨 후, 시안화제일구리(Cuprous cyanide)(17.56g, 196.04mmol, 42.83mL, 2.00eq)를 첨가하고, 180℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(300mL) 및 암모니아수(300mL)를 넣고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸아세테이트(200mLХ3)로 추출한 후, 유기층은 포화식염수(200mL)로 세척하고, 물((200mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고 흡입여과 및 스핀 드라이하여 짙은 갈색 고체상태의 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=20:1 내지 3:1)로 정제하여 황색 고체상태의 WXBB-1-4(12.00g, 79.92mmol, 81.53% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.68 (br s, 2 H) 6.80 (d, J=5.40 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=9.29 Hz, 1 H)
제3단계: 화합물WXBB-1-5의 합성
WXBB-1-3(6.00g, 39.96mmol, 1.00eq), WXBB-1-4를 1구플라스크에 넣고, 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(10.85g, 83.92mmol, 14.66mL, 2.10eq)을 첨가하여, 질소 가스 보호 하에 100℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 50mL의 물을 넣고, 액체층이 분리되면, 유기층을 순차적으로 50mL의 염화암모늄용액(27%), 50mL의 중탄산나트륨용액(9%), 45mL의 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 45℃ 워터펌프로 스핀 드라이하여 약 30mL 톨루엔을 남겼다. 유기층에 60mL의 헥산을 첨가하여 고체침전물이 생기면, 여과하고, 이소프로판올(빙욕방치10min) 60mL로 필터케이크를 세척한 후 40℃ 워터펌프로 필터케이크(백색고체)를 스핀드라이하여 수득한 조질의 생성물을 크로마토그래피칼럼(SiO2,100 내지 200메쉬, PE:EA=10:1 내지 3:1)으로 정제하여, 황색 고체상태의 WXBB-1-5(1.80g, 7.75mmol, 19.39% 수율)를 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.81 - 0.86 (m, 2 H) 0.87 - 0.90 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 5.20 - 5.28 (m, 1 H) 5.23 (s, 1 H) 6.67 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=5.77 Hz, 1 H)
제4단계: 화합물WXBB-1-6의 합성
WXBB-1-5 (1.25g, 5.38mmol, 1.00eq)를 아세트산(20.00mL)이 담겨 있는 100mL 1구플라스크에 넣고, 고체 티오시안산칼륨(Potassium thiocyanate)(1.05g, 10.76mmol, 1.05mL, 2.00eq)을 반응액에 첨가하여 질소를 세 번 교체하였고 질소 가스 보호 하에 110℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 반응액을 실온까지 냉각시키고 60℃에서 오일펌프로 스핀드라이 후, 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 물 5mLХ2로 유기층을 세척하며, 다시 디클로로메탄10mLХ2으로 수상을 추출한 후, 유기층을 합하여, 무수황산나트륨으로 건조하고, 스핀 드라이하여 갈색의 고체를 수득하였다. 5mL의 에틸아세테이트에 용해시키고, 15mL의 헥산을 첨가하며, 용액의 층이 분리되면, 상층은 갈색이며, 마그네트바를 넣어서 교반하였고, 고체침전물이 생기지 않으면, 혼합액을 스핀 드라이하여 갈색 오일상태의 물질을 수득하였다. 조질의 생성물은 크로마토그래피칼럼(SiO2,100 내지 200메쉬, PE:EA=10:1 내지 3:1)으로 정제하여, 황색 고체상태의 WXBB-1-6(390.00mg, 756.23 umol, 14.06% 수율, 53% 순도)을 수득하였다.m/z= 274.0(M+1)
제5단계:WXBB-1-7의 합성
미리 건조시킨 100mL의 3구플라스크에, 아세트산(8.00mL), 물(1.60mL)과 과산화수소(487.96mg, 4.30mmol, 413.53μL, 30%순도, 3.01eq)를 넣고, 혼합액을 질소 가스 보호 하에 45℃(내부온도)까지 가열하고, WXBB-1-6(390.00mg, 1.43mmol, 1.00eq)을 고체상태(내부온도 55℃이하로 유지)로 첨가한 후, 반응액을 45℃에서 30분동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고 20%의 아황산나트륨용액 4mL을 첨가한 후, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였고, 오일펌프로 스핀 드라이하여 백색고체를 수득하였다. 백색고체에 4mL의 물을 넣고, 다시 4N 암모니아수로 pH가 약 10이 되게끔 조정하였고 수상은 디클로로메탄(6mLХ3)으로 추출하였으며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 스핀 드라이하여 황색 고체상태의 WXBB-1-7(200.00mg, 828.98μmol, 57.97% 수율)을 수득하였다. m/z= 242.2(M+1)
제6단계: 화합물WXBB-1의 합성
건조시킨 100mL의 1구플라스크에 WXBB-1-7(200.00mg, 828.98μmol, 1.00eq)과 염산(6.00mL, 38% 순도)을 넣고 반응액을 100℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시켜 스핀 드라이한 후, 5mLХ2의 톨루엔을 첨가하여 다시 스핀 드라이하여 갈색 고체상태의 WXBB-1(200.00mg, 768.46μmol, 92.70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.89 (m, 2 H) 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 7.54 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.00 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 9.28 (s, 1 H), m/z= 261.1(M+1)
단편 WXBB-2
Figure 112019078787236-pct00046
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00047
제1단계：화합물WXBB-2-2의 합성
오황화린(Diphosphorus pentasulfide)(52.24g, 235.02mmol, 24.99mL, 2.00eq)을 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(300.00mL)에 용해시킨 후, 천천히 탄산나트륨(12.45g,117.51mmol, 1.00eq)을 첨가하고, 이 반응계를 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 화합물WXBB-2-1을 이 반응계에 첨가한 후, 시스템의 온도를60℃까지 올리고 48시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 여과하여, 여액을 감압 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 (0 내지 60% EA/PE)칼럼으로 정제하여 백색 고체상태의 화합물WXBB-2-2 (6.20g, 61.28mmol, 52.15% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.166-2.249 (m, 2 H) 2.896-2.936(m, 2 H) 3.664-3.699 (m, 2 H) 8.676 (s, 1 H).
제2단계：화합물WXBB-2의 합성
화합물WXBB-2-2(200.00mg, 1.98mmol, 1.00eq)와 화합물WXBB-4(360.00mg, 2.37mmol, 1.19eq)를 사이클로헥산올(Cyclohexanol)(4.00mL)에 용해시키고, 이 반응계를 질소 가스 보호 하에 170℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 물(80mL)을 넣어 희석한 후, 에틸아세테이트(30mLХ6)로 추출하고, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 여액을 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 (0 내지 10% MeOH/DCM)칼럼으로 정제하여 황색 고체상태의 화합물WXBB-2(180.00mg, 831.88 umol, 42.01% 수율, 93% 순도)를 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.71-2.64(m, 2H) 2.86(d, J=7.2 Hz, 2 H) 4.32(t, J=7.2 Hz, 2 H)6.13(br.s, 2H)6.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H)7.22(d, J=7.2 Hz, 1 H)7.52-7.47(m,1H).m/z=202.0[M+H]+.
단편 WXBB-3
Figure 112019078787236-pct00048
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00049
제1단계: 화합물WXBB-3-2의 합성
오황화린(Diphosphorus pentasulfide)(56.06g, 252.19mmol, 26.82mL, 1.00eq)을 아세토니트릴(500.00mL)에 가하여 형성된 현탁액에, 트리에틸아민(Triethylamine)(25.52g, 252.19mmol, 34.96mL, 1.00eq)을 천천히 첨가하고, 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반하며 WXBB-3-1(25.00g, 252.19mmol, 1.00eq)을 넣고, 반응계를 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응액을 차아염소산나트륨(Sodium hypochlorite (200mL)에 부어넣으며, 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 디클로로메탄(200mLХ3)으로 추출하고, 유기층을 합병 후, 순차적으로 물(400mL)과 포화식염수(400mL)로 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 여액을 감압 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 (0 내지 10% MeOH/DCM)칼럼으로 정제하여 황색 고체상태의 화합물WXBB-3-2(10.00g, 86.81mmol, 34.42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.71 (m, 4 H) 2.57 - 2.67 (m, 2 H) 3.13 (br s, 1 H) 3.18 (td, J=5.77, 2.51 Hz, 1 H).
제2단계: 화합물WXBB-3의 합성
화합물WXBB-3-2(6.00g, 52.08mmol, 1.00eq)와 화합물WXBB-4(8.72g, 57.29mmol, 1.10eq)를 사이클로헥산올(100.00mL)에 용해시킨 후, 반응계를 질소 가스 보호하에 170℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액은 실온까지 냉각시켜 물(200mL)로 희석하여, 염산(2N, 100mL)으로 pH5가 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(200mL)로 추출하며, 수상은 수산화나트륨(2N, 100mL)으로 pH9가 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트(200mLХ2)로 추출하였다. 유기층을 순차적으로 물(200mL)과 포화식염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여, 여액은 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은(0 내지 10%DCM/MeOH)칼럼으로 정제하여 갈색 고체상태의 화합물WXBB-3(5.00g, 17.50mmol, 33.60% 수율, 75.32% 순도)을 수득하였다. m/z=216.0[M+H]+.
단편 WXBB-4
Figure 112019078787236-pct00050
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00051
제1단계: 화합물WXBB-4의 합성
화합물WXBB-4-1(20.00g, 131.45mmol, 1.00eq)을 메탄올(200.00mL)에 용해시켜 담황색의 용액을 얻은 후, 천천히 히드라진 수화물(19.74g, 394.35mmol, 19.17mL, 3.00eq)을 첨가하고, 반응계를 75℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각한 후 여과하며, 에틸아세테이트(50mLХ2)로 필터케이크를 세척하고, 필터 케이크를 감압 스핀 드라이하여 백색 고체상태의 화합물WXBB-4(20.00g, 131.45mmol, 100.00% 수율)를 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.48 (br s, 2 H) 6.09 (s, 2 H) 6.60 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 9.19 (br s, 1 H).
실시예 001：WX001
Figure 112019078787236-pct00052
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00053
제1단계. 화합물WX001의 합성
WXBB-1(100.00mg, 337.02μmol, 1.00eq , HCl)와 WXBB-2(80.00mg, 369.73μmol, 1.10eq)(93%순도)를 피리딘(Pyridine) (5.00mL)에 용해시키고, 천천히 옥시염화인(Phosphorus oxychloride)(50.00mg, 326.09μmol, 30.30 uL, 0.97eq)을 첨가하였다. 반응계를 50℃에서 1시간 동안 교반하였고, 반응액을 물로 담금질하고, 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 prep-HPLC(중성계)로 분리 정제하여 WX001을 수득하였다. 1HNMR: 0.63 - 0.71 (m, 2 H) 0.74 - 0.83 (m, 2 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.67 (quin, J=7.34 Hz, 2 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 4.38 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.68 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H), m/z=444.2(M+1).
실시예002：WX002
Figure 112019078787236-pct00054
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00055
제1단계.화합물 WX002의 합성
WXBB-1(100.00mg, 337.02μmol, 1.21eq, HCl)을 디클로로메탄 (5.00mL)　에 용해시킨 후, 질소 가스 보호 하에 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride)(70.76mg, 557.49μmol, 48.80μL, 2.00eq)와 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(20.37mg, 278.75μmol, 21.45μL, 1.00eq)를 첨가하고, 반응계를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 및 스핀드라이하고, 순차적으로 디클로로메탄(5.00mL), WXBB-3 (60.00mg, 278.75μmol, 1.00eq)과 DMAP(136.22mg, 1.12mmol, 4.00eq)를 첨가하며, 반응계는 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 스핀증발시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은prep-TLC(DCM: MeOH=20:1)플레이트로 분리하여 WX002　를 수득하였다.1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) ppm 9.17 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.82 (br. s., 2H), 3.27 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (br. s., 2H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H)
실시예003：WX003
Figure 112019078787236-pct00056
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00057
제1단계.화합물WX003-3의 합성
WX003-1(1.50g, 9.99mmol, 1.00eq)을 아세토니트릴(60.00mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켜, 이소아밀니트라이트(Isoamyl nitrite)(1.76g, 14.99mmol, 2.02mL, 1.50eq)를 첨가하고, 이어서 TMSN3(1.73g, 14.99mmol, 1.96mL, 1.50eq)을 반응액에 드롭하였고, 25min 후에 빙욕에서 꺼내, 실온 25℃까지 올리고, 2시간 동안 반응시킨 후, 다시 WX003-2(1.98g, 29.97mmol, 2.48mL, 3.00eq)와 Cu2O(142.95mg, 999.00μmol, 102.11μL, 0.10eq)를 반응액에 첨가하여, 질소 가스 보호 하에 50℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 냉각시켜 스핀드라이하고, 50mL의 디클르로메탄으로 희석하고, 순차적으로 30mL의 포화염화암모늄과 30mL의 포화식염수로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조 및 스핀 드라이하였다. 크로마토그래피 칼럼(SiO2,PE:EA=10:1 내지 4:1)으로 조질의 생성물을 정제하여 WX003-3을 수득하였다.m/z = 242.9[M+1].
제2단계.화합물WX003-4의 합성
WX003-3(380.00mg, 1.57mmol, 1.00eq)을 38% 의 염산 (15.00mL)에 넣고, 100℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응액에 탄산나트륨 고체를 첨가하여 pH 약 9가 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트 10mLХ3로 추출하여, 수상을 남긴 후 수상은 2N HCl로 pH 약 2가 되게끔 조정하였고, 에틸아세테이트 30mLХ3로 추출하여, 유기층을 남긴 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며,여액은 스핀 드라이하여 WX003-4를 수득하였다. m/z = 261.9 [M+1].
제3단계.화합물WX003-5의 합성
WX003-4(300.00mg, 1.15mmol, 1.00eq)를 무수디클로로메탄(10.00mL)에 용해시키고, 질소로 치환 후 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride)(248.15mg, 1.95mmol, 171.14μL, 1.70eq)를 첨가하면 유제가 되면, 이어서 무수 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(8.41mg,115.00μmol, 8.85μL, 0.10eq)를 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에 5mL의 무수디클로로메탄을 첨가하고, 35℃에서 감압 농축하여 5mL의 무수디클로로메탄을 남기고, 이 방법을 네 번 반복하여, 수득한 생성물은 무수 DCM에서 직접 다음 단계반응에 사용하였다. WX003-5을 수득하여 5mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. m/z = 276.1 [메틸에스테르MS].
제4단계.화합물WX003의 합성
WX003-5(285.29mg, 1.02mmol, 1.00eq)의 무수디클로로메탄(6.00mL)용액에 질소 가스 보호 하에 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(131.82mg, 1.02mmol, 178.14 uL, 1.00eq)을 넣고, 이어서 WXBB-3(220.00mg, 1.02mmol, 1.00eq)을 첨가하여, 질소 가스 보호 하에 25℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액에 5mL의 포화식염수를 넣고, 층분리가 되면 유기층을 스핀드라이(40℃워터펌프 스핀드라이)하여 조질의 생성물을 수득하며, 이 조질의 생성물은 prep-HPLC(칼럼：water Xbridge 150Х25 5u; 이동상:[물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 12%-52%,10.5min)로 정제하여,화합물 WX003을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 - 1.00 (m, 2 H) 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 1.95 - 2.02 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.10 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 4.51 (t, J=6.09 Hz, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.90 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=15.37, 7.34 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.02 (br d, J=14.30 Hz, 1 H).
실시예 004：WX004
Figure 112019078787236-pct00058
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00059
제1단계.화합물WX004-2의 합성
N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)(22.97g, 129.75mmol, 1.00eq)를 WX004-1 (20.00g, 129.75mmol, 1.00eq)과 농황산(200.00mL)의 혼합액에 첨가하고, 20℃에서 20 분간 교반하였다. 반응액을 교반상태의 빙수(1000mL)에 부어 넣으면, 백색고체가 생성된다. 여과하여 얻은 필터케이크를 디클로로메탄 500mL에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과 후 스핀 드라이하여 WX004-2를 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 7.07 (d, J=11.17 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=6.90 Hz, 1 H)
제2단계.화합물WX004-3의 합성
원료WX004-2(27.00g, 115.86mmol, 1.00eq)를 메탄올(200.00mL)에 용해시키고, 농황산(11.36g, 115.86mmol, 6.18mL, 1.00eq)을 첨가 후 90℃에서 18 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀드라이하고, 250mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후 150mL의 중탄산나트륨의 포화용액에 첨가하여, 추출 및 스핀 드라이하여 WX004-3을 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.04 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=6.90 Hz, 1 H)
제3단계.화합물WX004-4의 합성
WX004-3(5.00g, 20.24mmol, 1.00eq)을 디옥산(60.00mL)에 용해시키고, 이어서 (Bpin)2(7.71g, 30.36mmol, 1.50eq), 아세트산칼륨(5.96g, 60.72mmol, 3.00eq)과 Pd(dppf)Cl2(2.96g, 4.05mmol, 0.20eq)을 첨가하고, 질소가스를 치환한 후 질소 가스 보호 하에 90℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 규조토로 여과하고, 여액을 스핀 드라이하였다. 조질의 생성물은 크로마토그래피 칼럼(SiO2,PE:EA=20:1 내지 7:1)으로 정제하여 WX004-4를 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 12 H) 2.53 - 2.58 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.92 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.53 Hz, 1 H)
제4단계.화합물WX004-5의 합성
WX004-4를 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(35.00mL)에 용해시키고, 과요오드산나트륨(5.09g, 23.80mmol, 1.32mL, 2.00eq)과 1N의 염산용액(10.00mL)을 첨가하고, 반응액은 25℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 스핀드라이하고, 에틸아세테이트 60mL을 넣어 희석하고, 각각 물40mL, 포화식염수40mL로 유기층을 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 크로마토그래피칼럼(SiO2,PE:EA=5:1 내지 EA)으로 정제하여 WX004-5을 수득하였다.
제5단계.화합물WX004-6의 합성
나트륨아지드(Sodium azide)(9.69g, 149.05mmol, 2.50eq)와 염화트리부틸주석(Tributyltin chloride)(48.52g, 149.05mmol, 40.10mL, 2.50eq)을 WX004-6a(4.00g, 59.62mmol, 4.40mL, 1.00eq)의 o-크실렌(o-xylene)(50.00mL)용액에 넣고, 질소 가스 보호 하에 160℃에서 6시간 동안 반응시켰다.(반응장치는 차아염소산나트륨로 담금질하였다). 반응액을 실온까지 냉각시키고, 20%의 수산화나트륨으로 pH~9 되게끔 조정하고, 실온에서 1h 교반한 후에 액체를 분리하였다. 2N 염산으로 수상의 pH=2 되게끔 조정하고, 에틸아세테이트100mLХ3로 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 칸막이에 방치하여 스핀드라이 후 WX004-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d 4) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 2 H) 1.19 - 1.25 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H)
제6단계.화합물WX004-7의 합성
WX004-6(800.00mg, 7.26mmol, 1.00eq), WX004-5(1.54g, 7.26mmol, 1.00eq)와 Cu2O(51.98mg, 363.00μmol, 37.13μL, 0.05eq)는 순차적으로 디메틸술폭시드(24.00mL)에 넣고, 용액은 O2보호 하에 110℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고 디클로로메탄 80mL로 희석하여, 1M 염산 수용액 60mL과 포화식염수 60mL로 각각 세척하며, 액체를 분리한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고, 유기층을 스핀 드라이하였다. 조질의 생성물은 크로마토그래피 칼럼(SiO2,석유에테르：에틸아세테이트=1:0내지50:1 내지 20:1)으로 정제하여 WX004-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.1 (m, 2 H) 1.2 (m, 2 H) 2.2 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.94 (m, 3 H) 7.19 (d, J=10.67 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=6.65 Hz, 1 H)
제7단계.화합물WX004-8의 합성
WX004-7(500.00mg, 1.81mmol, 1.00eq)을 테트라히드로푸란(5.00mL)과 물(5.00mL)에 용해시키고, LiOH(130.04mg, 5.43mmol, 3.00eq)를 첨가하여, 반응액을 25℃에서 2시간 동안 반응시키고, 메틸 tert-부틸에테르(Methyl tert-butyl ether) 10mL로 추출한 후 수상을 취하였다. 2N 염산으로 pH~2되게끔 조정하고, 에틸아세테이트 20mLХ3로 추출하여, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조 및 스핀 드라이하여 WX004-8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (d, J=6.78 Hz, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 7.23 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=6.65 Hz, 1 H)
제8단계.화합물WX004-9의 합성
WX004-8(150.00mg, 572.00μmol, 1.00eq)을 무수디클로로메탄(7.00mL)이 담긴 엄지손가락 병에 넣고, 질소 가스를 세 번 치환 후 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride) (123.43mg, 972.40μmol, 85.12μL, 1.70eq)를 첨가하면 유제로 되고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(4.18mg, 57.20μmol, 4.40μL, 0.10eq)를 가하고, 질소 가스 보호 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 5mL의 무수디클로로메탄을 첨가하고, 실온에서 스핀하여 ~2mL의 무수디클로로메탄을 남겼고, 이와 같은 방법으로 네 번 반복하여, 2mL 무수디클로로메탄에 용해된 WX004-9를 수득하였. m/z=277.1(M+1)(메틸에스테르MS)
제9단계.화합물WX004의 합성
엄지손가락병에서 WX004-9(130.40mg, 464.58μmol, 1.00eq)를 무수디클로로메탄(3.00mL)에 용해시키고, WXBB-3(100.00mg, 464.58μmol, 1.00eq)과 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(60.04mg, 464.58μmol, 81.14μL, 1.00eq)을 첨가하여,질소 가스 보호 하에 25℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응액은 10mL의 포화식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고 스핀 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였다. prep-HPLC(칼럼: Waters Xbridge 150Х25mm5μm;이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:25% 내지 60%, 10.5min)로 조질의 생성물을 정제하여, WX004를 수득하였다.m/z= 460.2 [M+1].1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 (d, J=6.65 Hz, 4 H) 1.94 - 2.13 (m, 4 H) 2.32 (t, J=6.53 Hz, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 3.11 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 4.52 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 7.26 (br s, 1 H) 7.91 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H) 8.45 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 9.01 (br d, J=15.06 Hz, 1 H)
실시예005：WX005
Figure 112019078787236-pct00060
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00061
제1단계.화합물WX005-3의 합성
미리 건조시킨 100mL 3구플라스크에 WX005-3a(2.28g, 33.91mmol, 2.50mL, 1.00eq)를 넣고, 질소 가스로 세 번 치환 후 10mL의 염산(4.87 N　디옥산에서)을 첨가하고, 이어서 질소 가스 보호 하에, 반응계에 무수에탄올(1.56g, 33.91mmol, 1.98mL, 1.00eq)을 드롭하고, 재료첨가가 완료되면, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 여과하고 스핀 드라이하여 WX005-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 4 H) 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 4.54 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 11.15 (br s, 1 H) 12.24 (br s, 1 H).
제2단계.화합물WX005-2의 합성
　WX005-1(1.72g, 11.46mmol, 1.00eq)를 염산(63.00mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨 후, 이용액에 아질산나트륨(948.49mg, 13.75mmol, 746.84μL, 1.20eq)의 수(6.00mL)용액을 드롭하고, 드롭 완료 후 0 내지 5℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 이 반응액에 염화주석2수화물(7.76g, 34.38mmol, 2.86mL, 3.00eq)의 염산(4mL, 37%)용액을 드롭한 후, 25℃에서 3시간 정도 반응시키자 대량의 회색침전이 생성되었다. 반응 완료 후, 반응액을 여과하여 얻은 필터케이크에 메탄올(20mL)을 첨가하였다. 포화중탄산나트륨수용액으로 여액의 pH값을 8까지 조정하고, 에틸아세테이트(3Х100mL)로 추출하였다. 유기층 합병 후 포화식염수(2Х100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 진한 황색의 고체를 수득하였다. 진한 황색고체를 플래시 칼럼크로마토그래피(실리콘메쉬：100 내지 200메쉬；DCM:MeOH: 20:1)에 의해 분리되어, WX005-2 생성물을 수득하였다. m/z=166.3 [M+1].
제3단계.화합물WX005-5의 합성
미리 건조시킨 40mL 바이알에 WX005-2(3.00g, 14.88mmol, 1.00eq)과 WX005-3(2.23g, 14.88mmol, 1.00eq)을 넣고, 이어서 무수에탄올(45.00mL)을 첨가한 직후에, 트리에틸아민(Triethylamine)(3.01g, 29.76mmol, 4.12mL, 2.00eq)을 첨가하여, 20℃에서 반시간 동안 반응시켰다. 회전증발기로 용매를 증발시킨 후에 조질의 생성물에 WX005-4(15.79g, 148.80mmol, 16.28mL, 10.00eq)와 카르바민산(1.88g, 29.76mmol, 2.00eq)을 각각 첨가하고, ℃로 온도를 올린 후 15.5시간 동안 반응시켰다. 반응계를 실온까지 냉각시키고 포화중탄산나트륨 50밀리리터와 50밀리리터의 에틸아세테이트에 희석하고, 액체를 분리하여 유기층을 수집하고, 수상은 에틸아세테이트로 추출(20밀리리터x3)하였다. 합병한 유기층은 포화식염수로 세척(50밀리리터)하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색 고체상태의 잔여물을 수득하였다. 조제품은 에틸아세테이트/석유에테르=1/5(30밀리리터)로 재결정시켜 생성물 WX005-5을 수득하였다.　1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.01 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 2.05 (quin, J=6.6 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 4H)
제4단계.화합물WX005-6의 합성
미리 건조시킨 100밀리리터 플라스크에 WX005-5(500.00mg, 2.06mmol, 1.00eq)를 첨가하여, 염산(10.20g, 279.76mmol, 10.00mL, 135.81eq)에 용해시키고 반응은 100℃에서 16시간 동안 교반하면서 진행하였다. 반응계를 실온으로 냉각시키면 냉각 후 대량의 고체가 석출되고, 5홀 깔때기로 여과하여 필터케이크를 수집하여 WX005-6을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.67 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 2H)
제5단계.화합물WX005-7의 합성
미리 건조시킨 40mL 바이알에 WX005-6 (300.00mg, 1.15mmol, 1.00eq)을 넣고, 무수디클로로메탄(5.00mL)을 첨가하고, 질소 가스를 치환 후 0℃에서 천천히 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride)(291.51mg, 2.30mmol, 201.04μL, 2.00eq)와 무수 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(8.39mg, 114.83μmol, 8.83μL, 0.10eq)를 드롭하였다. 드롭 완료 후 20℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응계를 감압 농축하며 또한 무수디클로로메탄으로 용해 및 스핀드라이를 세 번 반복하여 WX005-7을 수득하였다.
제6단계.화합물WX005의 합성
미리 건조시킨 40밀리리터의 바이알에 원료 WX005-7(300.00mg, 1.07mmol, 1.00eq)을 넣고, 이어서 디클로로메탄(3mL)을 첨가하였다. 질소 가스로 치환 후 빙수 욕에서0oC로 냉각시킨 후에 원료WXBB-3(230.32mg, 1.07mmol, 1.00eq)을 가하고, 0℃에서 디이소프로필에틸아민(138.29mg, 1.07mmol, 186.88 uL, 1.00eq)의 디클로로메탄(2mL) 용액을 천천히 첨가하였다. 온도가 자연적으로 실온까지 올라가게 하고 반응은 20℃에서 16시간 동안 교반하면서 진행하였다. 반응계에 10밀리리터의 물/10밀리리터의 디클로로메탄을 첨가하여 희석하고, 액체가 분리되면 유기층을 수집하고, 수상은 디클로로메탄(5밀리리터Х3)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(20밀리리터)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 잔여물을 수득하였다. 조질의 생성물은 Prep-HPLC로 분리(중성), 정제하여 생성물의 순수한 생성물 WX005을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.02 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 4H)
실시예006：WX006
Figure 112019078787236-pct00062
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00063
제1단계.화합물WX006-2의 합성
미리 건조시킨 250mL의 3구 플르스크에 WX006-1(100.00g, 455.48mmol, 1.00eq)과 EtOH (700.00mL)를 넣고, 반응액에 H2SO4(223.37g,2.28 mol, 121.40mL, 5.00eq)을 드롭하고 80℃에서 5 시간 동안 환류시켰다. 반응계를 실온까지 냉각시키고200mL EA를 첨가하여 희석하고, 액체를 분리한 후 유기층을 수집하고, 수상은EA (2 Х 100밀리리터) 로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 순차적으로 포화중탄산나트륨 수용액(2Х 100밀리리터), 물(2 Х100밀리리터), 포화식염수(2Х100 밀리리터)로 세척한 후,무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 잔여물 WX006-2를 수득하였다.
제2단계.화합물WX006-3의 합성
미리 건조시킨 2L의 라운드 플르스크에 WX006-2(117.00g, 472.52mmol, 1.00eq), Fe (65.98g, 1.18mol, 2.50eq) NH4Cl(27.80g,519.77mmol, 18.17mL, 1.10eq)용매H2O(345.00mL)와 EtOH(1.10 L)를 첨가하고, 이 반응액을 80℃에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 규조토가 덮여있는 브리넬깔때기를 통과시킨 후, 필터케이크는 디클로로메탄(300mL)으로 세척하며, 여액은 디클로로메탄(2Х400mL)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화식염수(2Х300mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 잔여물 WX006-3을 수득하였다.
제3단계.화합물WX006-4의 합성
미리 건조시킨 500mL라운드 플라스크에 WX006-3(37.00g,,170.02mmol, 1.00eq), WXBB-1-3 (47.56g, 187.02mmol, 1.10eq)과 DIEA(65.92g, 510.06mmol, 89.08mL, 3.00eq)를 넣고, 이어서 크실렌(Xylene)(300.00mL)을 첨가하여, 140℃에서 10시간 동안 계속 교반하였다. 반응계를 실온까지 냉각시키고 물150mL을 넣어 희석하여, 액체가 분리되면 유기층을 수집하고, 수상은 EA로 추출(2Х150밀리리터)하였다. 유기층을 합병하고, 순차적으로 포화염화암모늄(2Х150밀리리터), 포화식염수(2Х100밀리리터)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 WX006-4를 수득하였다.
제4단계.화합물WX006-5의 합성
미리 건조시킨 500mL플라스크에WX006-4(47.80g, 159.48mmol, 1.00eq)와 AcOH (250.00mL)를 넣고,티오시안산칼륨(Potassium thiocyanate)(31.00g, 318.96mmol, 31.00mL, 2.00eq)을 첨가하여, 110℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액은 직접 감압 및 스핀 드라이하고, 스핀 드라이 후의 잔여물은 다시 DCM(150mL)에 용해시키고, 물(150mL)을 첨가하고, 수상은 DCM(2Х100mL)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 흡입여과 및 스핀 드라이하였다. 잔여물은 EA (15밀리리터)에 의해 재결정화되어 WX006-5를 수득하였다.
제5단계.화합물WX006-6의 합성
미리 건조시킨 250밀리리터 3구 플라스크에 아세트산(53.19mL), 물(10.00mL)과 과산화수소(4.49g, 39.61mmol, 3.81mL, 30% 순도, 3.00eq)를 넣고, 내부에 온도계를 추가하여 45℃로 반응온도를 조절한 직후에 여러 번에 나누어 WX006-5(4.5g, 13.20mmol, 1.00eq)를 첨가하고, 온도를 55℃ 이하로 조절하고, 이 온도에서 30분간 반응시켰다. 반응 30분 후에 실온까지 냉각시키고, 포화아황산나트륨용액20mL을 첨가하였고, 요오드화칼륨전분시험지로 검사 시 청색이 검출되지 않았으며, 감압 및 회전증발 후 100mL의 물에 용해시키고, 암모니아수로 pH값이 10되게끔 조정한 후에 디클로로메탄으로 (2Х150mL)추출하고, 유기층을 합병하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 및 회전 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼(EA:PE=1:10 내지 1:2)으로 정제하여,WX006-6을 수득하였다.
제6단계.화합물WX006-7의 합성
미리 건조시킨 250ml 라운드플라스크에 WX006-6(3.85g, 12.47mmol, 1.00eq), 수산화리튬(895.97mg, 37.41mmol, 3.00eq)과 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran) (38.00mL), 물(38.00mL)을 넣고, 이 투명한 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2N의 염산으로 pH값이 4 내지 5되게끔 조정한 후, 클로로포름：이소프로판올(3:1, 5Х50mL)로 추출하고, 유기층을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 흡입여과 후 감압 및 회전 증발시켜 WX006-7을 수득하였다.m/z = 281.1 [M+1].
제7단계.화합물WX006-8의 합성
미리 건조시킨 100mL 라운드플라스크에 WX006-7(2.06g, 7.34mmol, 1.00eq)을 넣고, 질소 가스로 세 번 치환 후 디클로로메탄(54.00mL)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 천천히 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride) (1.86g, 14.68mmol, 1.29mL, 2.00eq)와 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(53.65mg, 734.00μmol, 56.47μL, 0.10eq)를 드롭하였다. 드롭 완료 후 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 직접 워터펌프에서 회전 증발시키고, 용액의 체적이 대략 3분의 1정도 되었을 때, 다시 10mL의 무수디클로로메탄을 첨가하고, 3회 반복하여, 얻은WX006-8의 디클로로메탄 용액은 직접 다음 단계 반응에 사용되었다.m/z = 295.1 [M+14].
제8단계.화합물WX006-9의 합성
WX006-8(1.08g, 3.61mmol, 1.00eq)이 담긴 100mL의 라운드플라스크로 질소 가스 교환을 세 번 실시한 후, 디클로로메탄(30mL)과 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(699.93mg, 5.42mmol, 943.30μL, 1.5eq)을 넣고, 질소 가스 보호 하에 WXBB-3 (816.03mg, 3.79mmol, 1.05eq)을 첨가하고, 투명한 용액을 25℃하에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 디클로로메탄(20mL)으로 다시 생성물을 용해시키고, pH=2로 조정된 물(3Х30mL)로 추출한 후, 수상은 pH=10이 되도록 조절하고, 디클로로메탄(3Х50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 흡입여과 및 스핀 드라이 후 WX006-9를 수득하였다. m/z = 478.2 [M+1]
제9단계.화합물WX006의 합성
미리 건조시킨 10mL의 엄지손가락 병에 WX006-9(0.3g, 627.72μmol, 1.00eq), 3-피리딜보론산(3-Pyridylboronic acid) (154.32mg, 1.26mmol, 2.00eq), 아세트산팔라듐(Palladium acetate)(14.09mg, 62.77μmol, 0.10eq), n-부틸비스(1-아다만틸)포스핀(n-butylbis(1-adamantyl)phosphine)(22.51mg, 62.77μmol, 0.10eq)과 탄산칼륨 (260.27mg, 1.88mmol, 3.00eq)을 넣어주고, 질소 가스 세 번 치환 후 물(0.5mL)과 디옥산(Dioxane)(5mL)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 반응용기를 90℃의 오일 조에 방치하여, 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 스핀드라이하고, 빠르게 단 실리카겔칼럼(100 내지 200메쉬)으로 정제하여 WX006을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.59 - 0.67 (m, 2 H) 0.73 - 0.83 (m, 2 H) 1.73 (ddd, J=13.34, 8.38, 4.96 Hz, 1 H) 1.86 - 2.07 (m, 4 H) 3.03 (br t, J=6.28 Hz, 2 H) 4.44 (br t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=4.52, 1.65 Hz, 1 H) 8.99 (br d, J=13.89 Hz, 1 H)
실시예007：WX007
Figure 112019078787236-pct00064
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00065
제1단계.화합물WX007-2의 합성
미리 건조시킨 250mL 라운드플라스크에 2-브로모-1-메톡시에탄(2-bromo-1-methoxyethane)(20g, 84.75mmol, 1eq)과 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(150mL)를 넣은 다음 WX007-1(14.13g, 101.70mmol, 9.55mL, 1.2eq)과 탄산칼륨(23.43g, 169.49mmol, 2eq)을 첨가하고, 이 반응계를 50℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀 드라이한 후 다시 에틸아세테이트(100mL)와 물(100mL)에 용해시키고, 유기층과 수상을 분리한 후 에틸아세테이트(3Х50mL)로 수상을 추출하였고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(2Х150mL)로 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 흡입여과 후 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 플래시 실리카겔 칼럼(EA:PE=1:10 내지 1:4)으로 정제하여 WX007-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.73 - 3.82 (m, 2 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 6.93 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.28 Hz, 1 H)
제2단계.화합물WX007-3의 합성
미리 건조시킨1000mL 리커버리 플라스크에 WX007-2(22.3g, 75.83mmol, 1.00eq), 철분(12.71g, 227.49mmol, 3eq), 염화암모늄(4.46g, 83.41mmol, 2.92mL, 1.10eq) ,물(130mL)과 에탄올(400mL)을 넣고 이 반응액을 80℃에서 6시간 동안 환류시켰다. 반응액은 규조토를 통과 후 스핀 드라이하였다. 디클로로메탄(100mL)과 물(80mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(2Х50mL)으로 수상을 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화식염수(2Х100mL)로 유기층을 세척, 건조하고, 여과 및 농축하여 얻은 조질의 생성물을 플래시 실리카겔컬럼(에틸아세테이트:석유에테르=1:8 내지 1:1)으로 정제하여 WX007-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.71 - 3.77 (m, 4 H) 4.06 - 4.10 (m, 2 H) 6.62 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=6.84 Hz, 1 H).
제3단계.화합물WX007-4의 합성
미리 건조시킨 500mL 반응플라스크에 WX007-3(12.64g, 47.86mmol, 1.00eq), WXBB-10(13.39g, 52.65mmol, 1.10eq)과 톨루엔(120mL)을 넣고, 반응온도가 100℃까지 오르면 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(12.37g, 95.72mmol, 16.67mL, 2.00eq)을 첨가하고, 100℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 스핀 드라이한 후 크로마토그래피컬럼(에틸아세테이트：석유에테르=0 내지 1:10)으로 정제하여, WX007-4을 수득하였다.m/z = 346.1,348.1 [M+1].
제4단계.화합물WX007-5의 합성
미리 건조시킨 500mL 라운드플라스크에 WX007-4(14.85g, 42.90mmol, 1.00eq)와 빙초산(200mL)을 넣고, 이어서 티오시안산칼륨(Potassium thiocyanate)(8.34g, 85.79mmol, 8.34mL, 2.00eq)을 첨가한 후, 반응온도를 110℃까지 올려 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액은 직접 감압 및 스핀드라이하고, 스핀 드라이한 후의 잔여물은 다시 디클로로메탄(60mL)에 용해시키고, 물(60mL)을 넣고, 수상은 디클로로메탄(2Х40mL)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 유기층은 포화식염수(2Х50mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 흡입 여과한 후에 감압 및 스핀 드라이하였다. 크로마토그래피칼럼(에틸아세테이트：석유에테르=1:10 내지 1:1)으로 정제하여, WX007-5를 수득하였다. m/z = 387.1,389.1 [M+1].
제5단계. 화합물WX007-6의 합성
미리 건조시킨 250밀리리터 3구플라스크에 빙초산(100mL), 물(18mL)과 과산화수소 (9.39g, 82.80mmol, 7.95mL, 30% 순도, 3.00eq)를 넣고, 내부에 온도계를 추가하여 온도를 45℃로 조절한 직후에 여러 번에 나누어 WX007-5(10.69g, 27.60mmol, 1.00eq)를 첨가하면서 온도를 55℃이하로 조절하고, 이 온도에서 30분 동안 반응시켰다. 반응을 실온까지 냉각시키고, 포화아황산나트륨용액 20mL을 첨가하였고, 요오드화칼륨전분시험지로 검사 시 청색이 검출되지 않았으며, 감압 및 회전증발 후, 100mL물에 용해시키고, 암모니아수로 pH값이 10이 되게끔 조정하고, 디클로로메탄(2Х150mL)으로 추출하였고, 유기층을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압 및 회전 증발시켜 WX007-6을 수득하였다. m/z = 355.1,357.1 [M+1].
제6단계.화합물WX007-7의 합성
250밀리리터의 하이드로겐 플라스크에 WX007-6(7.1g, 19.99mmol, 1.00eq)과 트리에틸아민(4.05g, 39.98mmol, 5.56mL, 2.00eq)을 넣고, 이어서 메탄올(100mL)과 Pd(dppf)Cl2(2.19g, 3.00mmol, 0.15eq)를 첨가하고, 일산화탄소로 세 번 가스를 펌핑하여 50 psi까지 압력을 가하였다. 반응용기는 70℃의 오일욕조에 방치하며(바깥온도) 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀 드라이한 후 크로마토그래피컬럼(에틸아세테이트：석유에테르=1:10 내지 1:1)으로 분리하여 WX007-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.70 - 0.78 (m, 2 H) 0.81 - 0.89 (m, 2 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.66 - 3.73 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.14 - 4.21 (m, 2 H) 6.78 (d, J=11.69 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.84 (d, J=7.50 Hz, 1 H)
제7단계.화합물WX007-8의 합성
미리 건조시킨 100mL 플라스크에 WX007-7 (0.6g, 1.79mmol, 1.00eq), 수산화리튬(128.94mg, 5.38mmol, 3.00eq), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(12mL)과 물(12mL)을 넣고, 이 투명 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 워터펌프로 스핀 드라이한 후 톨루엔(2Х10mL)으로 남은 수분을 제거하여 WX007-8을 수득하였다. m/z = 321.2 [M+1]
제8단계.화합물WX007-9의 합성
미리 건조시킨 100mL 라운드 플라스크에WX007-8 (574.83mg, 1.79mmol, 1.00eq)을 넣고, 질소 가스 교환을 세 번 실시한 후 디클로로메탄(20mL)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 옥살릴클로라이드(Oxalyl chloride)(455.57mg, 3.59mmol, 314.19μL, 2.00eq)와 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(13.12mg, 179.46μmol, 13.81μL, 0.10eq)를 천천히 드롭하고, 드롭 완료 후 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응액을 직접 워터펌프로 회전 증발시키고 용액의 체적이 대략 3분의 1 정도 되었을 때, 다시 20mL 무수디클로로메탄을 첨가하고 3회 반복하여, 얻은 WX007-9 디클로로메탄 용액은 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. m/z = 335.2 [M+14]
제9단계.화합물WX007의 합성
WX007-9(721.80mg, 2.13mmol, 1.05eq)가 담긴100mL 라운드 플라스크에 질소 가스 3회 교환 후, 디클로로메탄(30mL)과 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine) (393.39mg, 3.04mmol, 530.17μL, 1.5eq)을 첨가하고, 질소 가스 보호 하에 WXBB-3(687.43mg, 2.03mmol, 1.00eq)을 가하며, 이 투명용액을 25℃에서 10시간 동안 반응시켰다. pH=2의 물(3Х30mL)로 추출하고, 수상을 pH=10되게끔 조정한 후, 디클로로메탄(3Х50mL)으로 추출하였다. 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 흡입여과 및 스핀 드라이한 후 조질의 생성물을 얻고 플래시 분취 및 분리로 WX007 (42.7mg, 82.50μmol, 4.07% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.78 - 0.91 (m, 2 H) 1.02 - 1.10 (m, 2 H) 1.98 - 2.13 (m, 5 H) 3.05 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.77 (dd, J=5.14, 3.39 Hz, 2 H) 4.34 - 4.42 (m, 2 H) 4.59 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=12.42 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.91 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.34 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H)
실시예008：WX008
Figure 112019078787236-pct00066
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00067
제1단계：화합물WX008-2의 합성
WX008-1(28g, 118.65mmol, 1eq)을 무수DMF(200mL)에 용해시키고, K2CO3 (32.80g, 237.29mmol, 2eq)과 BnBr(24.35g, 142.38mmol, 16.91mL, 1.2eq)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(600mL)에 붓고, EA(300mLХ2)로 추출하여, 유기층은 물(300mL)과 포화식염수(300mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과 후 감압 및 스핀 드라이하였다. 조질의 생성물은PE/EA=5/1(120mL)20℃에서 0.5시간 동안 슬러리화하고, 여과한 후, 필터케이크를 감압 및 배수하여 WX008-2를 수득하였다.1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 5H), 6.94 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H)
제2단계：화합물WX008-3의 합성
WX008-2(26.5g, 81.26mmol, 1eq)를 MeOH (500mL)에 용해시키고, 여러 번에 나누어 NiCl2.6H2O(69.53g, 292.53mmol, 3.6eq)를 넣고, 0℃에서 여러 회차에 나누어 NaBH4 (15.37g, 406.26mmol, 5eq)를 첨가하여, 25℃에서 혼합하고 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄용액(500mL)을 넣고, 메탄올을 스핀 다운시킨 후, EA(500mL)를 첨가하여, 10분 동안 교반하고, 용해되지 않은 고체를 여과하여 버리고,여액을 분리하여 유기층과 수상으로 나누었다. 수상은 다시 EA(250mL)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(250mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 여액을 감압 및 스핀 드라이하여 WX008-3을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.43 (br s, 5H), 6.87 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 6.70 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 5.07 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H)
제3단계：화합물WX008-4의 합성
WX008-3(22g, 63.81mmol, 1eq)(순도：85.59%)을 무수톨루엔(200mL)에 넣고, WXBB-1-3(17.04g, 67.00mmol, 1.05eq)과 DIEA(16.49g, 127.62mmol, 22.23mL,2eq)를 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀 드라이한 후, 물(200mL)을 넣고, EA(200mLХ2)로 추출하였고, 유기층은 포화식염수(100mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 여액을 감압 및 스핀 드라이하였다. 조질의 생성물에 PE/EA=5/1(60mL)를 첨가하여, 20℃에서 0.5시간 동안 슬러리화하고, 여과 후, 필터케이크는 감압 및 스핀 드라이하여 WX008-4를 수득하였다.1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.38 - 7.23 (m, 5H), 6.58 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.02 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.06 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.08 (quin, J=3.8 Hz, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H)
제4단계：화합물WX008-5의 합성
WX008-4(15g, 35.58mmol, 1eq)(순도：89.71%)를 AcOH(120mL)에 넣고, KSCN(6.91g, 71.15mmol, 6.91mL, 2eq)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 질소 가스 보호 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물에(300mL) 부어 넣고, 15분 동안 교반하여, 고체가 석출되면, 여과하고, 필터케이크는 감압 및 스핀 드라이하여 WX008-5를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 11.56 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 6.79 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H)
제5단계：화합물WX008-6의 합성
WX008-5를 AcOH (150mL)와 H2O (15mL)의 혼합용액에 용해시키고, H2O2 (12.97g, 114.42mmol, 10.99mL, 30% 순도, 3.22eq)를 드롭한 후, 반응계를 45℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 반응액을 천천히 아황산나트륨(30g)의 수용액(300mL)에 첨가하여, EA(300mLХ2)로 추출하고, 유기층은 포화중탄산나트륨(300mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀드라이 하였다. 조질의 생성물은 컬럼(EA/PE=0~10%~20%)으로 정제하여 WX008-6를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.64 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H)
제6단계：화합물WX008-7의 합성
WX008-6(6g, 14.56mmol, 1eq)(순도93.95%)을 무수MeOH(100mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (1.07g, 1.46mmol, 0.1eq), Et3N(2.95g, 29.11mmol, 4.05mL, 2eq)를 첨가하고, 반응계를 CO(50psi), 80℃ 조건에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 및 스핀 드라이하였다. 조질의 생성물은 컬럼(EA/PE=0~10%~20%~40%)으로 정제하여 WX008-7을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m, 2H)
제7단계：화합물WX008-8의 합성
WX008-7(2.7g, 7.37mmol, 1eq)을 무수THF(20mL)에 용해시킨 후, LiOH(530mg, 22.13mmol, 3eq)를 H2O(10mL)에 용해시킨 용액에 첨가하고, 혼합물은 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 그대로 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 (DCM：MeOH=10:1, 44mL)으로 20℃에서 0.5시간 동안 슬러리화시키고, 여과한 후,여액을 감압 및 스핀 드라이하여 WX008-8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.59 - 0.65 (m, 2 H) 0.69 - 0.78 (m, 2 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 6.99 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.33 (br dd, J=7.78, 4.77 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.37 (br s, 2 H) 7.57 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H)
제8단계：화합물WX008-9의 합성
미리 건조시킨 50mL 라운드 플라스크에 화합물WX008-8(690mg, 1.96mmol, 1eq)을 넣고, 질소 가스 세 번 교환 후 디클로로메탄(50mL)을 첨가하고, 이어서 질소 가스 보호 하에 25℃에서 천천히 옥살릴클로라이드(497.12mg, 3.92mmol, 342.84μL, 2eq)와 N,N-디메틸포름아미드(14.31mg, 195.82μmol, 15.07μL, 0.1eq)를 천천히 드롭하고, 드롭 완료 후 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액은 직접 워터펌프에서 회전 증발시키고, 용액의 체적이 대략 3분의 1정도 되었을 시, 다시 50mL 무수디클로로메탄을 첨가하고, 3회 반복하여 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. 　WX008-9(0.726g)의 디클로로메탄을 수득하였다. MS: m/z= 367[甲焦M+1].
제9단계：화합물WX008-10의 합성
화합물WX008-9(0.726g, 1.96mmol, 1eq)이 담긴 라운드 플라스크에 디클로로메탄 (30mL)을 넣고, 화합물WXBB-3(442.52mg, 2.06mmol, 1.05eq)의 디클로로메탄(20mL)용액을 빠르게 반응플라스크에 드롭하고, 최종적으로 질소 가스 보호 하에 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(278.34mg, 2.15mmol, 375.13μL, 1.1eq)을 첨가하여, 이 투명용액을 25℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축한 후, 디클로로메탄(100mL)으로 생성물을 다시 용해시키고, 1M의 염산수용액으로 pH=2 내지 3되게끔 조정하고, 충분히 교반한 후 방치하여 액체가 층 분리 되게 하였다. 수상을 취하고 수상을 중탄산나트륨으로 pH=8 내지 9 되게끔 조정하여 고체를 석출시킨 한 후, 여과하여 고체를 수득하였으며 디클로로로 용해시키고 무수황산나트륨으로 건조하며, 여과하여, 여액을 농축한 후 WX008-10(0.8g, 1.30mmol, 66.17% 수율, 89% 순도)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.89 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.41 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (br dd, J=4.1, 9.2 Hz, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.76 - 0.69 (m, 2H).
제10단계：화합물WX008의 합성
화합물WX008-9(0.8g, 1.46mmol, 1eq)을 메탄올(50mL)에 용해시키고, 팔라듐탄소(0.8g, 50% 순도)를 첨가하고, 혼합물은 수소 가스(50Psi) 조건하에, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 필터케이크를 순차적으로 메탄올(500mL), 디클로로메탄 (500mL), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(500mL)과 메탄올(500mL)에서 세척하였다. 여액은 감압 및 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고 이 조질의 생성물은 메탄올(10mL)로 슬러리화시키고, 여과하여, 여액을 농축한 후 WX008(0.15g, 319.93μmol, 21.98% 厠, 98% 순도)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.66 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.47 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.92 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 3H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.71 - 0.64 (m, 2H).
실시예009：WX009
Figure 112019078787236-pct00068
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00069
제1단계：화합물WX009의 합성
미리 건조시킨 40mL 바이알에 순차적으로 화합물WX008(200mg, 435.28μmol, 1eq), 탄산칼륨(120.32mg, 870.56μmol, 2eq), 아세톤(50mL)과 2-브로모에탄올(2-bromoethanol) (81.59mg, 652.92μmol, 46.36μL, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응용액은75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액을 오일펌프로 감압 및 농축하여 고체 조질의 생성물을 수득하였고, 이 고체 조질의 생성물은 N,N-디메틸포름아미드(8mL)로 용해시키고 플래시 분취 및 분리(물(10mM NH4HCO3)-CAN)로 정제하여 화합물 WX009을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02-7.88 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 4.57 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.90 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.06 (br d, J=4.2 Hz, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.89 (br s, 1H), 0.87 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 0.75 (br s, 2H).
실시예010：WX010
Figure 112019078787236-pct00070
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00071
제1단계：화합물WX010-2의 합성
미리 건조시킨 40mL 반응 플라스크에 화합물WX010-1(200mg, 1.96mmol, 194.17μL, 1eq) 과 디클로로메탄(5mL)을 넣고, 이어서 순차적으로 트리에틸아민(297.24mg, 2.94mmol, 408.85μL, 1.5eq), 디메틸아미노피리딘(Dimethylaminopyridine)(23.92mg, 195.83μmol, 0.1eq)과 p-톨루엔술포닐클로라이드(P-toluenesulfonyl chloride)(448.01mg, 2.35mmol, 1.2eq)를 첨가하고, 반응액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액(10mL)을 넣고, 디클로로메탄(10mLx3)으로 추출하여, 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 및 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 WX010-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
제2단계：화합물WX010의 합성
미리 건조시킨 40mL 반응 플라스크에 순차적으로 화합물WX008(100mg, 217.64μmol, 1eq), 탄산칼륨(45.12mg, 326.46μmol, 1.5eq), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(4mL)와 화합물WX010-2(66.94mg, 261.17μmol, 1.2eq)을 첨가하고 반응용액은 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 플래시 분취분리(물(10mM NH4HCO3)-ACN)로 정제 후 WX010을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.99 (d, J=14.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.11 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.09 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.90 - 0.88 (m, 2H), 0.82 - 0.79 (m, 2H).
실시예011：WX011
Figure 112019078787236-pct00072
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00073
제1단계：화합물WX011-2의 합성
미리 건조시킨 40mL 반응 플라스크에 화합물WX011-1(200mg, 2.27mmol, 1eq)과 디클로로메탄(5mL)을 넣고, 이어서 순차적으로 트리에틸아민(Triethylamine)(344.56mg, 3.41mmol, 473.94μL, 1.5eq), 디메틸아미노피리딘(Dimethylaminopyridine)(27.73mg, 227.00μmol, 0.1eq)과 p-톨루엔술포닐클로라이드l(P-toluenesulfonyl chloride)(519.34mg, 2.72mmol, 1.2eq)을 첨가하고 반응액은 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액(20mL)을 첨가하고, 디클로로(20mLx3)로 추출하여, 유기층을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 및 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 WX011-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.78 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.70(dd, J=7.6, 6.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J=76.8 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)
제2단계：화합물WX011의 합성
미리 건조시킨 40mL 반응 플라스크에 화합물WX008(100mg, 217.64μmol, 1eq)과 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(4mL)을 넣고 이어서 순차적으로 탄산칼륨(45.12mg, 326.46μmol, 1.5eq), 요오드화칼륨(18.06mg, 108.82μmol, 0.5eq)과 화합물WX011-2(63.28mg, 261.17μmol, 2.32μL, 1.2eq)를 첨가하고.반응용액을80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액은 여과한 후 플래시 분취 분리 및 정제되었다. 반응액은 플래시 분취 분리 및 정제로 WX011을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.83 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.40 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=6.2, 7.9 Hz, 2H), 4.47 (br t, J=5.7 Hz, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.92 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.84 (br dd, J=5.2, 8.5 Hz, 3H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H)
실시예012：WX012
Figure 112019078787236-pct00074
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00075
제1단계：화합물WX012의 합성
미리 건조시킨 40mL 반응 플라스크에 순차적으로 화합물WX008(150mg, 221.99μmol, 1eq), 탄산칼륨(61.36mg, 443.99μmol, 2eq), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide) (4mL)와 1-브로모-2-플루오로-에탄(1-bromo-2-fluoro-ethane)(56.37mg, 443.99μmol, 30.91μL, 2eq)을 첨가하고 반응용액은 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응용액을 필터로 여과하여 투명한 용액을 얻은 후 플래시 분취 분리 및 정제로WX012를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.98 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=0.9, 7.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.50 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H).
실시예013：WX013
Figure 112019078787236-pct00076
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00077
제1단계：화합물WX013의 합성
미리 건조시킨 40mL 반응 플라스크에 순차적으로 화합물WX008(100mg, 148.00μmol, 1eq), 탄산칼륨(40.91mg, 295.99μmol, 2eq), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(1mL)과 1-브로모-3-플루오로-프로판(1-bromo-3-fluoro-propane)(41.73mg, 295.99μmol, 30.91μL, 2eq)을 첨가하고 반응용액은 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 필터로 여과하여 투명한 용액을 얻은 후, 이 투명한 용액은 플래시 분취 분리 및 정제로 WX013을 수득하였다.1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.99 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.64 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 3H), 4.25 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.24 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.18 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 2H)
실시예014：WX014
Figure 112019078787236-pct00078
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00079
제1단계：화합물WX014-2의 합성
화합물WX014-1(24g, 101.70mmol, 1eq)을 무수디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 디메틸아미노피리딘(Dimethylaminopyridine)(0.65g, 5.32mmol, 0.05eq), 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(26.29g, 203.39mmol, 35.43mL, 2eq)을 첨가하고, 반응계를 0℃까지 냉각시켜, 0℃에서 천천히 트리플루오로메탄술폰산무수물((Trifluoromethanesulfonic anhydride)(43.04g, 152.55mmol, 25.17mL, 1.5eq)을 가하고, 이어서 온도를 20℃까지 올려 2시간 동안 교반하였다. 교반하면서 반응액에 물(200mL)을 첨가하고, 유기층을 감압 및 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 5%)으로 정제하여 화합물WX014-2을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.29 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=6.52 Hz, 1 H).
제2단계：화합물WX014-3의합성
화합물WX014-2(24g, 65.21mmol, 1eq)을 무수톨루엔(200mL)에 용해시키고, 질소 가스로 세 번 치환 후, 디메틸아민(Dimethylamine)(4.80g, 58.86mmol, 5.39mL, 0.9eq, HCl), 나트륨tert-부톡시드(Sodium tert-butoxide)(9.36g, 97.39mmol, 1.49eq)와 Pd2(dba)3 (4.80g, 5.24mmol, 0.08eq)을 첨가하고, 혼합물은 질소 가스 환경하에105℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(400mL)을 넣은 후, 에틸아세테이트200mLХ3)로 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화염화나트륨으로(300mL) 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 여액을 감압 및 스핀 드라이하였다. 조질의 생성물은 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 5%)으로 정제하여 화합물WX014-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.91 (s, 6 H) 6.75 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H).
제3단계：화합물WX014-4의 합성
화합물WX014-3(9g, 28.59mmol, 1eq)(순도83.568%)을 아세트산(80mL)에 용해시키고, 여러 번에 나누어 철분(6.39g, 114.36mmol, 4eq)을 첨가하고, 혼합물은 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화NaOH(100mL)에 드롭하고, 에틸아세테이트(50mLХ3)로 추출한 후, 유기층은 염화나트륨(100mL)으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하였다. 조질의 생성물은 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 25%)으로 정제하여 화합물WX014-4을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65 (s, 6 H) 6.80 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=6.78 Hz, 1 H).
제4단계：화합물WX014-5의 합성
화합물WX014-4(1.1g, 3.42mmol, 1eq)(순도 72.474%)을 무수톨루엔(10mL)에 용해시키고, 화합물WXBB-1-3(3g, 11.80mmol, 3.45eq), 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine) (928.29mg, 7.18mmol, 1.25mL, 2.1eq)을 첨가하고, 혼합물은 140℃의 마이크로파 환경에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물(50mL)을 넣고, 에틸아세테이트(50mLХ3)로 추출한 후, 유기층을 합병하고, 염화나트륨(50mL)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하였다. 조질의 생성물은 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 10%)으로 정제하여 화합물WX014-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (dq, J=7.47, 3.70 Hz, 2 H) 1.09 (quin, J=3.83 Hz, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 2.56 (s, 6 H) 4.07 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 6.49 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=10.04 Hz, 1 H).
제5단계：화합물WX014-6의 합성
화합물WX014-5(750mg, 2.38mmol, 1eq)을 아세트산(8mL)에 용해시키고, 질소 가스로 세 번 치환 후, 티오시안산칼륨(Potassium thiocyanate)(463mg, 4.76mmol, 463.00μL, 2eq)을 첨가하고, 혼합물은 질소 가스 환경하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 감압 및 농축한 후, 포화중탄산나트륨(20mL)으로 PH=8 되게끔 조정하고, 디클로로메탄(20mLХ3)으로 추출한 후, 유기층은 포화염화나트륨(30mL)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하였다. 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하고, 정제의 필요성이 없는 화합물 WX014-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 - 0.71 (m, 2 H) 0.78 - 0.89 (m, 2 H) 1.67 - 1.76 (m, 1 H) 2.57 (s, 6 H) 6.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 12.28 (br s, 1 H).
제6단계：화합물WX014-7의 합성
화합물WX014-6(500mg, 1.40mmol, 1eq)을 아세트산(5mL)에 용해시키고, 물(1mL)과 과산화수소(477mg, 4.21mmol, 404.24μL, 30% 순도, 3eq)를 첨가하고, 혼합물은 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 요오드화칼륨전분시험지로 청색이 검출되지 않을 때까지 포화아황산나트륨을 첨가하고, 일부 용매를 회전하여 제거하였고, 요오드화칼륨전분시험지로로 과산화수소의 잔여물이 남아있지 않음을 검사하고, 포화중탄산나트륨(20mL)으로 PH=8 되게끔 조정한 후, 디클로로메탄(20mLХ3)으로 추출하고, 유기층은 포화염화나트륨(50mL)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하였다. 생성물은 직접 다음 단계 반응에 사용하며 정제가 필요 없는 화합물 WX014-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.71 (m, 2 H) 0.77 - 0.82 (m, 2 H) 2.32 - 2.34 (m, 1 H) 2.43 (s, 6 H) 7.08 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.56 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H).
제7단계：화합물WX014-8의 합성
화합물WX014-7(400mg, 1.09mmol, 1eq)(순도 88.522%)을 메탄올(4mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2(120mg, 164.00μmol, 0.15eq), 트리에틸아민(Triethylamine)(221mg, 2.18mmol, 303.99μL, 2eq)을 첨가하고, 일산화탄소가스(50Psi)를 통과시키면서, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 건조하여 얻은 조질의 생성물을 컬럼(에틸아세테이트/석유에테르=0 내지 30%)으로 정제하고, 얻은 생성물을 계속하여 prep-TLC(에틸아세테이트)로 정제하여 화합물WX014-8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 0.83 (m, 2 H) 0.85 - 0.92 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 1 H) 2.61 (s, 6 H) 3.89 (s, 3 H) 6.63 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.78 Hz, 1 H).
제8단계：화합물WX014-9의 합성
화합물WX014-8(200mg, 566.13μmol, 1eq)(순도85.863%)을 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(1mL) 용액과 물(1mL)의 혼합액(체적 비 1:1)에 용해시키고, 수산화리튬(41mg, 1.71mmol, 3.02eq)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 건조하여 화합물WX014-9을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.71 (m, 2 H) 0.75 - 0.81 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 2.41 (s, 6 H) 6.67 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H).
제9단계：화합물WX014의 합성
화합물WX014-9(160mg, 553.05μmol, 1eq)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(4mg, 54.72μmol, 4.21μL, 0.1eq), 옥살린클로라이드(120mg, 945.43μmol, 82.76μL, 1.71eq)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 및 회전하여 용매를 제거하여 점성의 혼합물이 되게끔 하며, 이어서 5mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 3번 반복하였다. 화합물 WXBB-3(119mg, 552.84μmol, 1eq), 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(72mg, 557.09μmol, 97.04μL, 1.01eq)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 넣고, 디클로로메탄(20mLХ3)으로 추출한 후, 유기층을 포화염화나트륨(50mL)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 여액을 감압 및 스핀 드라이하였다. 스핀 드라이한 조질의 생성물을prep-TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제 후 플래시 조제 및 분리로 WX014을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 (br s, 2 H) 0.79 (br d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.24 (br s, 1 H) 1.80 - 2.00 (m, 6 H) 2.53 (br s, 6 H) 4.43 - 4.51 (m, 2 H) 6.97 (br d, J=13.05 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.55 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.85 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 10.61 (s, 1 H).
실시예015：WX015
Figure 112019078787236-pct00080
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00081
제1단계.화합물WX015-2의합성
WX015-1(24g, 101.70mmol, 1eq)을 무수디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, DMAP (0.65g, 5.32mmol, 0.05eq), 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(26.29g, 203.39mmol, 35.43mL, 2eq)을 첨가하며, 반응시스템의 온도를 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 천천히 Tf2O(43.04g, 152.55mmol, 25.17mL, 1.5eq)를 첨가하고, 이어서 반응계 온도를 천천히 20℃까지 올린 후 2시간 동안 교반하였다. 교반하면서 반응액에 물(200mL)을 넣고, 유기층을 감압 및 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 0 내지 5% 에틸아세테이트/석유에테르 컬럼으로 정제하여 생성물 WX015-2을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=6.53 Hz, 1 H)
제2단계.화합물WX015-3의 합성
WX015-2(13g, 35.32mmol, 1eq)를 무수톨루엔(130mL)에 용해시키고, 나트륨tert-부톡시드(Sodium tert-butoxide)(5.20g, 54.11mmol, 1.53eq), Pd2(dba)3 (2.60g, 2.84mmol, 0.08eq)를 첨가하고, 반응계는 질소 가스 조건 하에 105℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 물(200mL)에 첨가하고, 디클로로메탄(200mLХ2)으로 추출한 유기층은 순차적으로 물(300mL)과 포화식염수(300mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 0 내지 20% 에틸아세테이트/석유에테르 컬럼으로 정제하여 생성물 WX015-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 - 3.09 (m, 4 H) 3.84 - 3.87 (m, 4 H) 6.86 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.03 Hz, 1 H)
제3단계.화합물WX015-4의 합성
WX015-3(8g, 26.22mmol, 1eq)을 빙초산(80mL)에 용해시키고, 교반하면서 천천히 여러 번에 나누어 철분(5.86g, 104.88mmol, 4eq)을 넣고, 반응계는 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 및 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 얻고 물(200mL)로 희석하고, 포화중탄산나트륨(200mL)을 첨가하여 용액의pH가 8 내지 9 되게끔 하고, 디클로로메탄(100mLХ2)으로 추출하며, 유기층을 물(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하여 생성물WX015-4를 수득하였다.
제4단계.화합물WX015-5의 합성
WXBB-1-3(6.98g, 27.47mmol, 3eq)을 무수톨루엔(30mL)에 용해시키고 WX015-4(3g, 9.16mmol, 1eq)(순도83.959%), 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(2.49g, 19.27mmol, 3.36mL, 2.1eq)을 첨가한 후, 시스템은 마이크로파 조건에 140℃까지 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 물(50mL)을 넣고, 디클로로메탄(50mLХ2)으로 추출 한, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은0 내지 12% 에틸아세테이트/석유에테르 컬럼으로 정제하여 생성물 WX015-5를 수득하였다.
제5단계.화합물WX015-6의 합성
WX015-5(1.2g, 2.71mmol, 1eq)　(순도80.641%)를 빙초산(20mL)에 용해시키고, 티오시안산칼륨(Potassium thiocyanate)(0.36g, 3.70mmol, 360.00μL, 1.37eq)을 첨가하고, 시스템은 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 물(100mL)로 희석하고, 디클로로메탄(50mLХ3)으로 추출한 후, 유기층을 합병하고, 유기층에 포화중탄산나트륨용액(200mL)을 첨가하여, 5분간 교반하였다. pH시험지로 측정 한 유기층의 pH가 7 내지 8 되게끔 하고, 유기층을 분리하여, 물(200mL)로 유기층을 세척하며, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하여 생성물WX015-6을 수득하였다.
제6단계.화합물WX015-7의 합성
WX015-6(1.2g, 2.62mmol, 1eq)　(순도87.114)을 빙초산(12mL)과 물(2.5mL)의 혼합용액에 용해시키고, 교반하면서 과산화수소(0.9g, 7.94mmol, 762.71μL, 30% 순도, 3.02eq)를 첨가하고, 반응계는 45℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 물(100mL)로 희석하고, 디클로로메탄(50mLХ3)으로 추출한 후, 유기층을 합병하고, 유기층에 포화아황산나트륨용액(50mL)을 첨가한 후, 5분간 교반하였다. 요오드화칼륨전분시험지로 검사 시 청색이 검출되지 않았으며, 이어서 포화Na2CO3용액(200mL)을 첨가하고, 5분간교반하고, pH시험지로 측정하여 pH가 7 내지 8되게끔 하고, 유기층을 분리하고, 물(200mL)로 유기층을 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과하며, 여액을 감압 및 스핀 드라이하여 생성물 WX015-7을 수득하였다.
제7단계.화합물WX015-8의합성
　WX015-7 (1g, 1.78mmol, 1eq)　(순도65.303%)을 메탄올(10mL)에 용해시키고, Pd(dppf)Cl2 (0.04g, 54.67μmol, 0.15eq), 트리에틸아민(Triethylamine)(400.00mg, 3.95mmol, 550.21μL, 2.22eq)을 첨가하고, 반응계는 CO(50psi) 조건 하에 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 및 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 얻었고, 0 내지 40% 에틸아세테이트/석유에테르 컬럼으로 정제하여 생성물 WX015-8을 수득하였다.
제8단계.화합물WX015-9의 합성
WX015-8(0.6g, 1.55mmol, 1eq)　(순도89.457%)을 무수테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran) (5mL)에 용해시키고, 수산화리튬(0.112g, 4.68mmol, 3.01eq)을 물(5mL)에 넣고, 반응계는 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 및 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물에 디클로로메탄/메탄올=10/1의 혼합용액(15mL)을 첨가하고, 15분간 교반 후, 방치하며 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하여 생성물WX015-9을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.66 (br d, J=3.01 Hz, 2 H) 0.72 - 0.84 (m, 2 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 2.58 (br s, 4 H) 3.55 (br s, 4 H) 6.74 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H)
제9단계.화합물WX015의 합성
WX015-9(0.1g, 301.80μmol, 1eq)을 무수디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)(5mg, 68.41μmol, 5.26 uL, 2.27e-1eq)를 첨가하고, N2 조건 하에 옥살린클로라이드(0.08g, 630.29μmol, 55.17 uL, 2.09eq)를 가하고, 반응계는 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액이 점성이 될 때까지 감압 및 회전시키고, 무수디클로로메탄(2mL)을 첨가하여, 다시 점성이 될 때까지 회전시키고, 세 번 반복한 후, 순차적으로 무수디클로로메탄(2mL), WXBB-3(0.065g, 301.97μmol, 1.00eq), 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine)(0.08g, 618.99μmol, 107.82μL, 2.05eq)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 넣어 희석하고, 디클로로메탄(20mLХ2)으로 추출하고, 유기층을 물(30mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 플래시 조제, 분리를 통해 정제하여 WX015를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80 (br d, J=3.26 Hz, 2 H) 0.91 (br d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 1.96 - 2.09 (m, 4 H) 2.79 (br d, J=4.02 Hz, 4 H) 3.10 (br t, J=6.27 Hz, 2 H) 3.73 (br s, 4 H) 4.50 (br t, J=6.02 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=13.80 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.84 - 7.96 (m, 1 H) 8.05 (dd, J=15.69, 7.91 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.00 (br d, J=15.56 Hz, 1 H)
실시예016：WX016
Figure 112019078787236-pct00082
합성경로：
Figure 112019078787236-pct00083
제1단계.화합물WX016-2의 합성
미리 건조시킨100mL라운드플라스크에 WX016-1(20g, 201.75mmol, 1eq)를 넣고 CHCl3 (200mL)용액에 용해시키며, 반응계를 0℃까지 냉각시키고 여러 번에 나누어 PCl5 (84.03g, 403.51mmol, 2eq)를 첨가하고, 시스템은 0℃에서 30 분간 반응시켰다. 이어서 반응계에 ZnCl2(1.37g, 10.09mmol, 472.48μL, 0.05eq)와 Br2(64.48g, 403.51mmol, 20.80mL, 2eq)를 첨가하고, 온도를0 내지 25℃까지 올리면서 계속하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응혼합물을 교반하면서 포화아황산나트륨용액을 천천히 첨가하여 pH=8 내지 9가 되게끔 조정하고, 액체 분리 후 유기층을 수집하고, 수상은 디클로로메탄(3 Х 100밀리리터)으로 추출한 후, 유기층을 합병하고, 포화식염수(1Х 200밀리리터)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 농축하여 WX016-2를 수득하였다.
제2단계：화합물WX016-3의 합성
미리 건조시킨 250mL라운드플라스크에 원료WX016-2(10g, 38.92mmol, 1eq)를 넣고, H2O (5mL)와 MeOH (45mL)의 혼합물을 가하고, 40℃에서, PPh3 (10.21g, 38.92mmol, 1eq)을 천천히 반응계에 첨가하고,계속하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응계의 용매는 진공에서 절반 정도까지 농축하고, 고체가 석출되지 않을때까지 천천히 물을 첨가한 후, 고체를 여과하여 제거하고, 여액은 디클로로메탄(3Х30밀리리터)으로 추출하고, 포화식염수(2Х40밀리리터)로 세척하며, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 및 농축하여 WX016-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 2.23 - 2.31 (m, 3 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 4.51 (t, J=4.39 Hz, 1 H), m/z = 178.09 [M+1].
제3단계：화합물WX016-4의 합성
건조시킨 라운드플라스크에 WX016-3(7.2g, 28.31mmol, 1eq)을 넣고, ACN(20mL)을 가하며, 또 KOAc(11.11g, 113.24mmol, 4eq)과 18-크라운-6(2.24g, 8.49mmol, 0.3eq)을 첨가한 후, 계속하여 교반하고, 85℃에서 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응계를 실온까지 냉각한 후 우선 1M 염산으로 반응액이 pH=3 내지 4 되게끔 조정하고, 디클로로메탄으로 (3Х20밀리리터)추출하였다. 유기층을 합병하고, 포화중탄산나트륨으로 용해하여 pH=8 내지 9 되게끔 조정하고, 디클로로메탄(3 Х 30밀리리터)으로 추출하고, 유기층은 포화식염수(2Х40밀리리터)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 및 농축하여 얻은 잔여물은 컬럼(DCM：MeOH=100:0~40:1~20:1)으로 정제하여 WX016을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 1.96 (m, 4 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 3 H) 5.17 - 5.25 (m, 1 H), m/z = 158.1 [M+1]
제4단계.화합물WX016-6의 합성
화합물WX016-4(20.00g,127.25mmol,1eq)과 화합물WX016-5(14.52g,38.18mmol,0.3eq)을 건조시킨 라운드플라스크에 넣고, 반응플라스크에 아세토니트릴(250mL)을 첨가하고, 반응 시스템의 온도를 60℃까지 올린 후 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 스핀드라이하고, 반응플라스크에 물(250mL)과 디클로로메탄(250mL)을 첨가하고, 유기층과 수상이 분리되면, 디클로로메탄(200mLХ2)으로 수상을 추출하고, 유기층을 합병하고, 포화식염수(200mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 감압 및 스핀 드라이하여 WX016-6을 수득하였다. 1HNMR(1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 3.28 - 3.35 (m, 2 H) 5.41 - 5.47 (m, 1 H).
제5단계: 화합물WX016-7의 합성
화합물WX016-6(12.00g,67.29mmol,1eq)을 건조시킨 라운드플라스크에 넣고, 반응 플라스크에 순차적으로 화합물WXBB-4(10.54g,69.27mmol,1eq)과 사이클로헥산올(200mL)을 첨가하고, 반응계 내부의 공기를 질소 볼로 교체하고, 이 조작을 두 번 반복하며, 반응계의 온도를 135℃까지 올린 후 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 물(250mL)을 넣고, 1M의 염산으로 PH=4 내지 5되게끔 조정하며, 이어서 에틸아세테이트(200mLХ3)로 수상을 세척하고, 얻은 수상은 1M의 수산화나트륨으로 PH=9 되게끔 조정하고, 디클로로메탄(250mLХ3)으로 추출한 후, 유기층을 합병하고, 포화식염수(250mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀드라이(워터펌프, 50℃)하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물은 prep-HPLC(물(0.04%NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-CAN)로 분리 정제하여, 화합물WX016-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.14 - 2.26 (m, 2 H) 4.21 - 4.37 (m, 1 H) 4.56 (br s, 2 H) 4.75 (dt, J=13.93, 4.83 Hz, 1 H) 6.24 (t, J=4.02 Hz, 1 H) 6.51 - 6.58 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H).MS m/z: 274 [M+H]+.
제6단계: 화합물WX016-8의 합성
화합물WXBB-1(3.50g,13.39mmol,1eq)을 건조시킨 라운드플라스크에 넣고, 반응 플라스크에 디클로로메탄(35mL)을 첨가하고, 반응계 내부의 공기를 질소 볼로 교체하고, 이 조작을 두 번 반복하며, 질소 환경 하에서, N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide) (0.1mL, 1.3mmol,0.1eq)와 옥살린클로라이드(2mL,22.85mmol, 1.7eq)를 첨가하고, 반응계는 반응액이 투명해질 때까지 실온(20℃)에서 3시간 동안 교반하였고, 반응액을 15mL까지 농축하고, 무수디클로로메탄(20mL)을 첨가하고, 다시 15mL까지 농축하였으며, 이 과정을 세 번 반복하였다. 무수디클로로메탄(20mL)을 넣고, 반응계 내부의 공기를 질소 볼로 교체하며, 이 조작을 두 번 반복하며, 질소 가스 환경 하에, 화합물WX016-7(3.50g, 12.03mmol,0.9eq)과 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-Diisopropylethylamine) (2.4mL,13.78mmol, 1eq)을 첨가하고, 반응계를 실온(20℃)에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응액에 물(50mL)을 넣고, 탄산칼륨 고체로 PH=9되게끔 조정한 후, 디클로로메탄(50mLХ3)으로 추출하고, 유기층을 합병하고, 유기층은 포화식염수(50mL)로 세척하며,무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하여 WX016-8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 11.03 (s, 1 H).MS m/z: 516.4 [M+H]+.
제7단계: 화합물WX016의 합성
화합물WX016-8(3.00g, 4.23mmol, 1eq)(순도72.65%)을 건조시킨 라운드플라스크에 넣고, 반응플라스크에 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)(15mL)과 물(5mL)의 혼합액을 첨가하고, 이어서 반응플라스크에 수산화리튬일수화물(532mg, 12.68mmol, 3eq)을 첨가하고, 반응계는 실온(24℃)에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 넣고, 이어서 디클로로메탄(50mLХ3)으로 추출한 후, 유기층을 합병하고, 유기층은 포화식염수(50mL)로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 여액을 감압 및 스핀 드라이하여 WX016을 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 11.03 (s, 1 H).MS m/z: 474.2 [M+H]+.
실시예017：WX017 WX018
Figure 112019078787236-pct00084
제1단계：화합물WX017, WX018의 합성
화합물WX016은 SFC(컬럼:YMC CHIRAL Amylose-C(250mmХ30mm,10μm):이동상:[0.1%NH3.H2O EtOH]：B:55%-55%,min)로 분리하여, 보존시간이 각각 0.921min과 1.459min인 WX017과 WX018을 수득하였다. WX017은 보존시간이 0.921min이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 0.73 (m, 2 H) 0.77 - 0.84 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 4 H) 2.14 (br dd, J=9.16, 5.65 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 4.20 - 4.30 (m, 1 H) 4.68 (br d, J=13.80 Hz, 1 H) 4.90 (br d, J=4.77 Hz, 1 H) 5.81 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.02 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H).MS m/z: 474.5 [M+H]+.
WX018은 보존시간이 1.459min이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H) 0.77 - 0.84 (m, 2 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 2.14 (br dd, J=8.91, 5.40 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 4.68 (br d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.87 - 4.93 (m, 1 H) 5.82 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.02 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 11.00 (s, 1 H).MS m/z: 474.2 [M+H]+.
생물활성시험：
실험예1：효소 활성
시약：
기초반응완충액：20mM Hepes(pH 7.5), 10 mMmgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO
화합물처리:
피시험화합물은 DMSO로 10mM저장액(stock solution)으로 제조고, 3배 단계 희석법으로 10개 농도를 준비하고, 이를 384웰 플레이트에 (Cyclic Olefin Copolymer LDV Echo®) 넣었다.
키나제 명칭: ASK1/MAP3K5 (Invitrogen, Carlsbad, CA)
유형:재조합인간전장단백질,gST-tagged
효소의 최종반응농도: 20nM
기질:미엘린염기성단백질, MBP (Active Motif, Carlsbad, CA)
기질의 최종반응농도: 20μM
실험조작:
1. 새롭게 준비 된 기초반응 완충액에 기질을 용해시키고,
2. 상기 기질용액에 원하는 코엔자임을 첨가하고,
3. 기질용액에 키나제를 첨가하여 천천히 혼합하였고,
4. 키나제반응용액에 시험화학물의 DMSO용액을 넣고 실온에서 20분 동안 인큐베이션하고,
5. 33P-ATP(비활성 10 mCi/ml)를 반응액에 가하여 반응을 시작하게 하였고,
6. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하고,
7. 소량의 반응물을 P-81 이온교환 여과지에 놓고,
8. 여과지는0.75％의 인산완충액으로 세 번 이상 세척하여 결합하지 못한 인산염을 제거한 후,여과지를 건조하였고,
9. 여과지상의 잔류 방사능을 측정하고,
10. 키나제 활성 데이타는 용매(DMSO)중 키나제활성에 대한 시험샘플에 잔류하는 키나제활성의 비로 표시되며,
11. Prism (GraphPad 소프트웨어)으로 IC50의 값과 커브피팅(curve fitting)을 수득하였다. 실험결과는 표1, 표2와 같다：
본 발명 화합물의 시험관내 선별검사결과
번호 화합물 IC50(nM)
1 실시예001：WX001 1.82
2 실시예002：WX002 5.6
3 실시예003：WX003 943
4 실시예004：WX004 >1000
5 실시예005：WX005 35.3
6 실시예006：WX006 19.20
7 실시예007：WX007 16.60
8 실시예008：WX008 5.44
9 실시예010：WX010 7.20
10 실시예011：WX011 7.61
11 실시예012：WX012 7.04
12 실시예013：WX013 7.93
13 실시예014：WX014 10.70
14 실시예015：WX015 10.10
15 실시예016：WX016 4.12
16 실시예017：WX017 12.50
17 실시예017：WX018 6.57
본 발명 화합물의 시험관내 선별검사결과
번호 화합물 IC50값
1 실시예001 A
2 실시예002 A
3 실시예003 B
4 실시예004 B
5 실시예005 A
주의：A≤100 nM；B >100 nM.
결론：본 발명의 화합물은 ASK1에 대해 유의한 억제작용이 있다.
실험예2：약동학 특성 연구
시험방법：
본 연구는 C57BL/6수컷 마우스를 실험동물로 사용하였고, 시험 화합물을 정맥주사 또는 경구로 각각 투여한 후 상이한 시점에서 혈장 중의 약물의 농도를LC/MS/MS법으로 정량 분석하여 시험화합물의 마우스체내에서의 약동학적 특성을 평가하였다.
시험화합물을 맑은 용액으로 조제하여 C57BL/6마우스(밤새 단식, 7 내지 10주령)의 꼬리정맥을 통해 체내로 주사하였고, 시험화합물을 C57BL/6(밤새 단식, 7 내지 10주령)에 위장관내 투여하였다. 동물 모두 투약 후 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 동안 경부정맥 및 꼬리정맥으로 약 30μL정도 채혈하여 EDTA-K2 항응고제시험관에 수집하였고 4℃에서, 3000g로 15분간 원심분리 시킨 후, 혈장을 얻었으며 LC-MS/MS분석방법으로 혈중약물농도를 분석하고, WinNonlin? Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA)약동학 소프트웨어를 사용하여, 비구획모델을 이용한 선형 로그사다리꼴방법에 의한 관련약동학 파라미터를 계산하였다. 실험결과는 하기 표3과 같다.
약동학 특성 연구
화합물 폭로량(nM·h) 생물이용도
WX002 408566 156%
WX017 59396 165%
WX018 53367 102%
실험결론：본 발명의 화합물은 마우스 체내에서 비교적 우수한 농도적분(exposure)과 생물이용도를 구비하고 있다.

Claims (14)

  1. 식(II）으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체:
    Figure 112020004125840-pct00085

    구조단위
    Figure 112020004125840-pct00107
    는
    Figure 112020004125840-pct00108
    ,
    Figure 112020004125840-pct00109
    , 및
    Figure 112020004125840-pct00110
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1로부터 선택되고；
    R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-4알킬기(alkyl group), C1-4헤테로알킬기(heteroalkyl group), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기(Heterocycloalkyl), 5 내지 6원 헤테로아릴기(Heteroaryl group)로부터 선택되며；
    R2는 H, F, Cl, Br, I로부터 선택되고;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되며；
    R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R'에 의해 치환된 C1-3알킬기(alkyl group), C1-3알콕시기(Alkoxy group) 및 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기(Heterocycloalkyl)로부터 선택되며；
    R'은 F, Cl, Br, I, OH, NH2 및 C1-3알킬기(alkyl group)로부터 선택되고；
    여기서 C1-4헤테로알킬기, 5 내지 6원 헤테로아릴기(Heteroaryl), 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬기(Heterocycloalkyl)에서 "헤테로"는 각각 독립적으로 -NH-, N, -O-, -S-로부터 선택되며；
    상기 임의의 경우, 헤테로원자 또는 헤테로원자단의 개수는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1 개, 2 개 또는 3 개의 R'에 의해 치환된 Me,
    Figure 112019088130891-pct00086
    및
    Figure 112019088130891-pct00087
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  3. 제2항에 있어서,
    R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me,
    Figure 112019088130891-pct00088
    및
    Figure 112019088130891-pct00089
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 C1-3알킬기(alkyl group), C1-3알콕시기, C1-3알킬아미노기(Alkylamino group), 모르폴리닐(Morpholinyl group), 피리딜기(Pyridyl group)로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2로부터 선택되거나, 또는 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 R에 의해 치환된 Me,
    Figure 112019088130891-pct00090
    Figure 112019088130891-pct00091
    및
    Figure 112019088130891-pct00092
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, Me,
    Figure 112019088130891-pct00093
    Figure 112019088130891-pct00094
    및
    Figure 112019088130891-pct00095
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  7. 제1항에 있어서,
    구조단위
    Figure 112020004125840-pct00099
    는
    Figure 112020004125840-pct00102
    및
    Figure 112020004125840-pct00101
    로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure 112020004125840-pct00103
    로부터 선택되고,
    상기 식에서,
    X1, X2, X3, R2와 R3은 제1항에 정의된 바와 같고；
    R1은 제1항, 제4항 내지 6항 중 어느 한 항에 정의 된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  9. 제8항에 있어서,
    Figure 112020004125840-pct00111

    로부터 선택되고,
    상기 식에서,
    R2와 R3은 제1항에 정의 된 바와 같고；
    R1은 제1항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체.
  10. 하기 식으로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 호변 이성질체:
    Figure 112020004125840-pct00112
  11. 치료 유효량의 활성성분인 제1항 내지 제10항의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 하기 ASK1-관련 질환은 신경퇴행성질환, 심혈관계질환, 염증성질환, 자가면역질환 및 대사장애질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 ASK1관련질환 치료용 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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