CN110461855B - 氮杂环丁烷衍生物 - Google Patents

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CN110461855B CN201880017090.1A CN201880017090A CN110461855B CN 110461855 B CN110461855 B CN 110461855B CN 201880017090 A CN201880017090 A CN 201880017090A CN 110461855 B CN110461855 B CN 110461855B
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Abstract

本申请公开了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，以及其在制备用于治疗或预防多发性骨髓瘤的药物中的用途。

Description

氮杂环丁烷衍生物
相关申请的引用
本申请要求于2017年02月28日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201710112350.0的中国发明专利申请的权益，以及于2017年09月08日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为201710805883.7的中国发明专利申请的权益，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及一类治疗多发性骨髓瘤的化合物或其药学上可接受的盐，以及其在制备用于治疗与多发性骨髓瘤相关的疾病的药物中的应用。
背景技术
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，其特征是骨髓中克隆型浆细胞异常增生，破坏造血功能，刺激骨骼发生溶骨性损害，在血清和/或尿液中检查到单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，临床表现为骨痛、贫血、高钙血症、肾功能损害、感染以及出血等。硼替佐米是一种可逆性蛋白酶体抑制剂，其通过促进骨髓瘤细胞凋亡达到治疗多发性骨髓瘤的目的。但是，在长期的治疗过程中，已有部分的多发性骨髓瘤患者出现对硼替佐米的耐药性。因此，仍然需要新的安全的治疗多发性骨髓瘤的药物。
发明概述
一方面，本申请提供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体
Figure GPA0000272696050000021
其中，
环A选自C3-6环烷基、苯基或5～10元杂芳基；
n选自0、1、2或3；
R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3杂烷基或苯基，其中所述C1-3烷基、C1-3杂烷基或苯基各自任选地被1、2或3个R取代；
R2和R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-(CH2)1-3-或苯基-(CH2)1-3-，其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-(CH2)1-3-或苯基-(CH2)1-3-各自任选地被1、2或3个R取代；
或者，R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个3～6元环；
R4选自C1-6烷基或C3-6环烷基-(CH2)1-3-，其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基-(CH2)1-3-各自任选地被1、2或3个R取代；
R5选自H或任选地被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
每个R独立地选自F、Cl、Br、I、OH、Me、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；
其中所述C1-3杂烷基、C1-6杂烷基和5～10元杂芳基中的术语“杂”分别独立地选自-O-、-S-、-NH-或N；以及在任何一种上述情况下，杂原子或含有杂原子的基团的数目分别独立地选自1、2或3。
另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或辅料。
再一方面，本申请提供了预防或治疗多发性骨髓瘤的方法，其包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体、或其药物组合物向有需要的个体给药。
再一方面，本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，或其药物组合物在制备用于预防或治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途。
还一方面，本申请提供了用于预防或治疗多发性骨髓瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，或其药物组合物。
还一方面，本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，或其药物组合物在预防或治疗多发性骨髓瘤中的用途。
发明详述
本申请提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，
Figure GPA0000272696050000031
其中，
环A选自C3-6环烷基、苯基或5～10元杂芳基；
n选自0、1、2或3；
R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3杂烷基或苯基，其中所述C1-3烷基、C1-3杂烷基或苯基各自任选地被1、2或3个R取代；
R2和R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-(CH2)1-3-或苯基-(CH2)1-3-，其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-(CH2)1-3-或苯基-(CH2)1-3-各自任选地被1、2或3个R取代；
或者，R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个3～6元环；
R4选自C1-6烷基或C3-6环烷基-(CH2)1-3-，其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基-(CH2)1-3-各自任选地被1、2或3个R取代；
R5选自H或任选地被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
每个R独立地选自F、Cl、Br、I、OH、Me、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；
其中所述C1-3杂烷基、C1-6杂烷基和5～10元杂芳基中的术语“杂”分别独立地选自-O-、-S-、-NH-或N；以及在任何一种上述情况下，杂原子或含有杂原子的基团的数目分别独立地选自1、2或3。
本申请的一些实施方案中，n选自0、1或2。
本申请的一些实施方案中，所述C1-3杂烷基和C1-6杂烷基中的术语“杂”分别独立地选自-O-、-S-或-NH-，以及所述5～10元杂芳基中的术语“杂”选自N、-O-或-S-。本申请的一些实施方案中，所述C1-3杂烷基和C1-6杂烷基中的术语“杂”为-O-，以及所述5～10元杂芳基中的术语“杂”选自N或-S-。
本申请的一些实施方案中，R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或苯基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基或苯基各自任选地被1、2或3个R取代；优选地，R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷氧基、苯基或任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br和I的取代基取代的C1-3烷基；更优选地，R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷氧基、苯基或任选地被1、2或3个F取代的C1-3烷基；进一步更优选地，R1分别独立地选自卤素、CN、苯基或任选地被3个F取代的C1-3烷基；最优选地，R1分别独立地选自F、Cl、CN、苯基或任选地被3个F取代的甲基。
本申请的一些实施方案中，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure GPA0000272696050000041
其中所述Me、
Figure GPA0000272696050000042
任选地被1、2或3个R取代。
本申请的一些优选实施方案中，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、CN、Me或
Figure GPA0000272696050000043
其中所述Me或
Figure GPA0000272696050000044
任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br和I的取代基取代；优选地，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、CN、
Figure GPA0000272696050000045
或任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br和I的取代基取代的Me；进一步更优选地，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、CN、
Figure GPA0000272696050000046
或任选被1、2或3个F取代的Me；最优选地，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、CN、
Figure GPA0000272696050000047
或任选地被3个F取代的Me。
本申请的一些优选实施方案中，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、
Figure GPA0000272696050000051
Figure GPA0000272696050000052
优选地，R1分别独立地选自F、Cl、CN、
Figure GPA0000272696050000053
或CF3。
本申请的一些实施方案中，环A选自苯基或5～10元杂芳基。
本申请的一些实施方案中，环A选自环丙基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、七元杂芳基、八元杂芳基、九元杂芳基或十元杂芳基；优选地，环A选自环丙基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基或九元杂芳基；更优选地，环A选自环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吡唑基、咪唑基或1H-吲唑基。
本申请的一些优选实施方案中，环A选自环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或哒嗪基；更优选地，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或哒嗪基。
本申请的一些优选实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、咪唑基或1H-吲唑基；优选地，环A选自苯基、吡啶基或嘧啶基；更优选地，环A选自苯基。
本申请的一些实施方案中，式(I)化合物的结构单元
Figure GPA0000272696050000054
选自
Figure GPA0000272696050000055
Figure GPA0000272696050000056
本申请的一些优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000057
选自
Figure GPA0000272696050000058
Figure GPA0000272696050000059
更优选地，结构单元
Figure GPA00002726960500000510
选自
Figure GPA00002726960500000511
Figure GPA0000272696050000061
本申请的一些优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000062
选自
Figure GPA0000272696050000063
Figure GPA0000272696050000064
本申请的一些具体实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000065
选自
Figure GPA0000272696050000066
本申请的一些更优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000067
选自
Figure GPA0000272696050000068
Figure GPA0000272696050000069
Figure GPA00002726960500000610
进一步更优选地，结构单元
Figure GPA00002726960500000611
选自
Figure GPA00002726960500000612
Figure GPA00002726960500000613
Figure GPA00002726960500000614
最优选地，结构单元
Figure GPA00002726960500000615
选自
Figure GPA00002726960500000616
Figure GPA0000272696050000071
本申请的一些更优选实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000072
选自
Figure GPA0000272696050000073
Figure GPA0000272696050000074
本申请的一些具体实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000075
选自：
Figure GPA0000272696050000076
Figure GPA0000272696050000077
本申请的一些优选的具体实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000078
选自：
Figure GPA0000272696050000079
Figure GPA0000272696050000081
Figure GPA0000272696050000082
更优选地，结构单元
Figure GPA0000272696050000083
选自：
Figure GPA0000272696050000084
Figure GPA0000272696050000085
Figure GPA0000272696050000086
进一步更优选地，结构单元
Figure GPA0000272696050000087
选自：
Figure GPA0000272696050000088
Figure GPA0000272696050000089
本申请的一些优选的具体实施方案中，结构单元
Figure GPA00002726960500000810
选自：
Figure GPA00002726960500000811
Figure GPA0000272696050000091
本申请的一些实施方案中，R2和R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-，其中C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-各自任选地被1、2或3个R取代，或者，R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个3～6元环烷基；优选地，R2和R3分别独立地选自H、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-，其中C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-各自任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、I和羟基的取代基取代；更优选地，R2和R3分别独立地选自H、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-；进一步更优选地，R2和R3分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-；最优选地，R2和R3分别独立地选自H、Me、
Figure GPA0000272696050000092
本申请的一些优选实施方案中，R3为H，R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-，其中C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-各自任选地被1、2或3个R取代；优选地，上述R3为H，R2选自H、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-，其中C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-各自任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、I和羟基的取代基取代；更优选地，上述R3为H，R2选自H、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-；更优选地，R3为H，R2选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-；最优选地，R3为H，R2选自H、Me、
Figure GPA0000272696050000093
本申请的一些实施方案中，R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、
Figure GPA0000272696050000094
其中Me、Et、
Figure GPA0000272696050000095
任选地被1、2或3个R取代。
本申请的一些实施方案中，R2和R3分别独立地选自H、Me、
Figure GPA0000272696050000101
Figure GPA0000272696050000102
本申请的一些具体实施方案中，R2选自H、Me、
Figure GPA0000272696050000103
Figure GPA0000272696050000104
以及R3为H。
本申请的一些方案中，R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个3～6元环烷基。
本申请的一些实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000105
选自
Figure GPA0000272696050000106
本申请的一些实施方案中，R4选自C1-6烷基或C3-6环烷基-CH2-，其中C1-6烷基或C3-6环烷基-CH2-各自任选地被1、2或3个R取代；优选地，R4选自C1-6烷基或C3-6环烷基-CH2-；更优选地，R4选自C1-4烷基或C3-6环烷基-CH2-；进一步更优选地，R4选自C3-4烷基或C3-4环烷基-CH2-；最优选地，R4选自C4烷基或C4环烷基-CH2-。
本申请的一些实施方案中，R4选自
Figure GPA0000272696050000107
其中
Figure GPA0000272696050000108
各自任选地被1、2或3个R取代；优选地，R4选自
Figure GPA0000272696050000109
更优选地，R4为
Figure GPA00002726960500001010
本申请的一些实施方案中，R5选自H或C1-3烷基；优选地，R5选自H、Me或Et；更优选地，R5选自H或Me；最优选地，R5为H。
本申请的一些实施方案中，每个R独立地选自F、Cl、Br、I、OH、Me或NH2；优选地，每个R独立地选自F、Cl、Br、OH或Me；更优选地，每个R独立地选自F或OH。
应当理解，本申请中的上述变量n、R、R1、R2、R3、R4、R5以及环A可以以任意方式组合形成多个实施方案；以及上述变量R、R2、R3、R4、R5以及结构单元
Figure GPA00002726960500001011
也可以以任意方式组合形成多个实施方案。
本申请的一些实施方案中，式(I)化合物选自：
Figure GPA0000272696050000111
Figure GPA0000272696050000121
或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或几何异构体，
其中，R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。
本申请还提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或几何异构体，
Figure GPA0000272696050000122
其中，环A、n、R1、R2和R5如上文所定义。
在一些实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000123
如上文所定义。
本申请还提供了式(III)化合物或式(IV)化合物或其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或几何异构体，
Figure GPA0000272696050000131
其中，n、R1、R2和R5如上述上文所定义；以及环C选自环丙基、五元杂芳基或六元杂芳基。
本申请还提供了式(V)化合物或式(VI)化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，
Figure GPA0000272696050000132
其中n、R1、R2和环C如上述所定义。
本申请的一些实施方案中，在式(IV)化合物或式(VI)化合物中，环C选自环丙基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吡唑基或咪唑基；优选地，环C选自环丙基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或哒嗪基；更优选地，环C选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基或哒嗪基。
本申请的一些实施方案中，在式(IV)化合物或式(VI)化合物中，结构单元
Figure GPA0000272696050000133
选自
Figure GPA0000272696050000134
优选地，结构单元
Figure GPA0000272696050000135
选自
Figure GPA0000272696050000136
Figure GPA0000272696050000137
更优选地，结构单元
Figure GPA0000272696050000138
选自
Figure GPA0000272696050000139
Figure GPA00002726960500001310
最优选地，结构单元
Figure GPA00002726960500001311
选自
Figure GPA00002726960500001312
Figure GPA0000272696050000141
本申请还提供了式(I-a)或式(I-b)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其几何异构体，
Figure GPA0000272696050000142
其中，环A、n、R1、R2、R3、R4或R5如上文所定义。
在一些实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000143
如上文所定义。
本申请还提供了式(II-a)或式(II-b)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其几何异构体，
Figure GPA0000272696050000144
其中，环A、n、R1、R2和R5如上文所定义。
在一些实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000145
如上文所定义。
本申请还提供了式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)或(IV-b)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其几何异构体，
Figure GPA0000272696050000146
Figure GPA0000272696050000151
其中n、R1、R2、R5和环C如上文所定义。
在一些实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000152
如上文所定义。
本申请还提供了式(V-a)、式(V-b)、式(VI-a)或(VI-b)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其几何异构体，
Figure GPA0000272696050000153
其中n、R1、R2和环C如上述上文所定义。
在一些实施方案中，结构单元
Figure GPA0000272696050000154
如上文所定义。
本申请还提供了选自以下结构式的化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体：
Figure GPA0000272696050000155
Figure GPA0000272696050000161
Figure GPA0000272696050000171
Figure GPA0000272696050000181
本申请的一些实施方案中，式(I)化合物选自：
Figure GPA0000272696050000182
Figure GPA0000272696050000191
Figure GPA0000272696050000201
Figure GPA0000272696050000211
Figure GPA0000272696050000221
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。
另一方面，本申请还提供了治疗哺乳动物的多发性骨髓瘤的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人，给予治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，或其药物组合物。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，或其药物组合物在制备用于预防或治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途。
另一方面，本申请还提供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，或其药物组合物在预防或治疗多发性骨髓瘤中的用途。
另一方面，本申请还提供了用于预防或治疗多发性骨髓瘤的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体，或其药物组合物。
再一方面，本申请的式(I)化合物可以由本领域技术人员通过以下通用路线并采用本领域的标准方法来制备：
<通用路线1>
Figure GPA0000272696050000231
<通用路线2>
Figure GPA0000272696050000232
<通用路线3>
Figure GPA0000272696050000233
<通用路线4>
Figure GPA0000272696050000234
<通用路线5>
Figure GPA0000272696050000241
<通用路线6>
Figure GPA0000272696050000242
本申请的化合物对多发性骨髓瘤具有良好的抑瘤效果，并具有良好的口服生物利用度，对耐-硼替佐米的多发性骨髓瘤具有治疗的潜力。
定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或活性成分。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本申请中的结构单元或者基团中的虚线(----)表示共价键。
本申请中的某些结构单元或者基团中的共价键(例如，
Figure GPA0000272696050000243
中的虚线(----))未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。因此，例如，结构单元
Figure GPA0000272696050000244
包括
Figure GPA0000272696050000245
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过用足够量的碱与这类化合物进行接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机铵盐或镁盐或类似的盐。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过用足够量的酸与这类化合物进行接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱加成盐或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的母体形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本申请化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属盐或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如与无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟萘酸、羟乙磺酸、乳酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸和对甲苯磺酸。
本申请的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离的酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本申请所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本申请的化合物。此外，前药可以在体内环境中通过化学或生化方法被转化成本申请的化合物。
本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式或溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明本申请的范围之内。
本申请的某些化合物可以具有不对称碳原子(立体中心)或双键。因此，外消旋体、非对映异构体、对映异构体、几何异构体和单个异构体都包括在本申请的范围之内。
除非另有说明，用楔形键和虚线键
Figure GPA0000272696050000251
表示立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure GPA0000272696050000252
表示立体中心的绝对构型之一(例如
Figure GPA0000272696050000253
之一)，用
Figure GPA0000272696050000254
表示立体中心的相对构型。当本申请的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有规定，它们包括E和Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本申请的范围之内。
本申请的化合物可以存在特定的几何异构体或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括互变异构体、顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可以存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本申请的范围之内。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”或者“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害活性化合物的生物活性及性能的那些载体、赋形剂或辅料。合适的载体、赋形剂或辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括/包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、膏剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
本申请化合物、其药学上可接受的盐、其互变异构体、其立体异构体或其几何异构体或其药物组合物的典型的给药途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下和静脉内给药。优选的给药途径是口服给药和注射给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域已知的方法制备，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法和冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，本申请的药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料或赋形剂混合来配制该药物组合物。这些辅料或赋形剂能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体、糖浆剂、乳剂、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备适于口服给药的固体药物组合物。例如，可通过下述方法获得固体形式的口服组合物：将活性化合物与固体辅料或赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料或赋形剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。合适的辅料或赋形剂包括但不限于：填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
本申请的药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂、乳剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本申请的式(I)化合物可以以0.01mg/kg体重到200mg/kg体重的剂量进行每天给药，以单独剂量或分开剂量的形式施用。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本申请的有效量的活性物质、不干扰该活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何试剂或载体或介质。代表性的载体包括水、油和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、助悬剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的试剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所熟知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams & Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”或“辅料”通常是指配制有效的药物组合物所需要的载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本申请中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病或疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即，遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即，使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、疾病状态或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、疾病状态或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、疾病状态或病症的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病、疾病状态或病症及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代不会发生在芳香基上。术语“任选地被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R或R1)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项；再如，结构单元
Figure GPA0000272696050000281
中的每一个R1都是独立的，它们可以相同也可以不同。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
除非另有规定，C3-6环烷基-(CH2)1-3-包括C3-6环烷基-CH2-、C3-6环烷基-(CH2)2-和C3-6环烷基-(CH2)3-；同样的，苯基-(CH2)1-3-包括苯基-CH2-、苯基-(CH2)2-和苯基-(CH2)3-。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中，L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基可以连接到一个环上的一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure GPA0000272696050000282
表示取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上的任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的，例如，
Figure GPA0000272696050000291
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按照与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000272696050000292
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure GPA0000272696050000293
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的基团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的基团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选地被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、双环、联环、螺环、并环、稠合环或桥环。环原子的数目通常被定义为组成环的成员的数目，例如，“5～7元环”是指由5～7个原子组成环。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环基”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮原子和硫原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮原子和硫原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并噁唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C12表示1至12个碳，C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯基、萘基等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或叁键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基，3-丁炔基等，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基附着于分子其余部分的位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环状的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烃基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等；例如，术语“C1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)；例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的单环状或多环状烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，环烯基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个不饱和的碳-碳双键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基、环己烯基等。
除非另有规定，环炔基包括任何稳定的环状或多环烃基，该烃基在环的任何位点含有一个或多个碳-碳叁键，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。
除非另有规定，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
术语“杂烷基”是直链或者支链烷基，其在链中优选具有1至14个碳、更优选1至10个碳，进一步更优选为1至6个碳，最优选为1至3个碳，其中一个或多个碳被选自S、O和N的杂原子取代。示例性杂烷基包括烷基醚、仲烷基胺和叔烷基胺、酰胺、硫醚(alkyl sulfide)等，包括烷氧基、烷硫基、烷氨基；除非另有规定，C1-6杂烷基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的杂烷基，例如C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基。
术语“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。芳基优选地具有6-15个碳原子；更优选地具有6-12个碳原子。
术语“杂芳基”是指含有一个至四个杂原子的芳基。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。
芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、苯基-噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羧基保护基”“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适用于阻止氨基的氮位上发生副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适用于阻止羟基发生副反应的保护基。代表性的羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。本申请采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种氨基保护基团；BOC代表叔丁氧羰基，是一种氨基保护基团；HOAc/AcOH代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二碳酸二叔丁酯；TFA代表三氟乙酸；FA代表甲酸；ACN代表乙腈；Hepes代表4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；HBSS代表Hank′s平衡盐溶液；DIPEA/DIEA代表二异丙基乙胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表四丁基氟化铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基氨基锂；IPA代表异丙醇；DEA代表二乙胺；DCE代表二氯乙烷；TMSCl代表三甲基氯硅烷；TBTU代表O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸；TEA代表三乙胺。
市售化合物采用供应商目录名称。
实施例
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1
Figure GPA0000272696050000341
合成路线：
Figure GPA0000272696050000342
步骤1：化合物BB-1-2的合成
在冰浴下向化合物BB-1-1(50.00g，344.59mmol，45.05mL，1.00eq)的DCM(300.00mL)溶液中加入环己胺(68.35g，689.18mmol，78.56mL，2.00eq)和氯化钙(38.24g，344.59mmol，1.00eq)。将反应混合物升温，并在室温下搅拌12小时，然后过滤。滤液经减压浓缩得到粗产品，然后利用甲醇(50mL)进行重结晶，得到化合物BB-1-2。
步骤2：化合物BB-1-3的合成
在冰浴下向N，N，N′，N′-四甲基甲二胺(2.55g，24.96mmol，3.40mL，1.10eq)的DCE(50.00mL)溶液中滴加乙酰氯(1.23g，24.96mmol，1.10eq)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后将化合物BB-1-2(5.00g，22.69mmol，1.00eq)加入到此反应混合物中。将所得反应混合物升至室温，并继续搅拌12小时，然后减压浓缩得到粗产品，经硅胶柱色谱法(流动相：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～20∶1)纯化得到化合物BB-1-3。
步骤3：化合物BB-1-6的合成
在室温下向化合物BB-1-4(25.00g，290.26mmol，31.65mL，1.20eq)的DCM(600.00mL)溶液中加入化合物BB-1-5(30.00g，247.52mmol，1.02eq)、无水硫酸镁(145.58g，1.21mol，5.00eq)和对甲基苯磺酸(6.08g，24.19mmol，0.10eq)。反应混合物加热至40℃，并继续搅拌12小时，然后过滤。滤液经减压浓缩得到粗产品，经硅胶柱色谱法(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)纯化得到化合物BB-1-6。
步骤4：化合物BB-1-7的合成
在室温下向化合物BB-1-6(38.00g，200.72mmol，1.00eq)的甲苯(300.00mL)溶液中加入双联频哪醇硼酸酯(56.07g，220.79mmol，1.10eq)、化合物BB-1-3(2.70g，10.04mmol，0.05eq)和叔丁醇钠(5.79g，60.22mmol，0.30eq)。反应混合物在氮气的保护下室温搅拌96小时，然后减压浓缩得到粗产品，经硅胶柱色谱法(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)纯化得到化合物BB-1-7。
步骤5：化合物BB-1的合成
在室温下向化合物BB-1-7(46.00g，144.97mmol，1.00eq)的二氧六环(120.00mL)溶液中加入盐酸的二氧六环溶液(4M，80.00mL，2.21eq)。反应混合物在室温搅拌12小时，然后减压浓缩得到粗产品。向粗产品中加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，100mL)，搅拌15分钟，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(100mL)洗涤，得到化合物BB-1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97(s，3H)，2.62-2.66(m，1H)，1.51-1.72(m.，1H)，1.43-1.50(m.，2H)，1.23(s，12H)，0.85(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例1
Figure GPA0000272696050000351
合成路线：
Figure GPA0000272696050000352
步骤1：化合物1-2的合成：
在0℃下向化合物1-1(15.00g，74.55mmol，1.00eq)和甲醇(150.00mL)的混合溶液中加入TMSCl(40.49g，372.75mmol，47.08mL，5.00eq)，然后将反应混合物在氮气保护下室温搅拌12小时。减压浓缩反应混合物，得到粗产品，即化合物1-2。1HNMR：(400MHz，METHANOL-d4)δ5.18(t，J＝9.03Hz，1H)，4.15(q，J＝9.29Hz，1H)，3.88-4.00(m，1H)，3.79-3.86(m，3H)，2.60-2.87(m，1H)，2.60-2.87(m，1H)。
步骤2：化合物1-3的合成：
在室温下向对氟苯硼酸(2.21g，15.83mmol，1.20eq)的乙腈(35.00mL)溶液中加入化合物1-2(2.00g，13.19mmol，1.00eq，盐酸盐)、4A分子筛(1.00g)、Cu(OAc)2(2.64g，14.51mmol，1.10eq)和TEA(5.34g，52.76mmol，7.32mL，4.00eq)。将反应混合物加热至80℃，并继续搅拌12小时。过滤反应混合物，滤液浓缩，所得残渣经硅胶柱色谱法(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到化合物1-3。1HNMR：(400MHz，CHLOROFORM-d)δ6.87-6.97(m，2H)，6.44-6.52(m，2H)，4.45(dd，J＝7.65，8.66Hz，1H)，4.00(ddd，J＝3.76，6.78，8.53Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.62-3.71(m，1H)，2.49-2.69(m，2H)。MS(ESI)m/z：210.0[M+1]。
步骤3：化合物1-4的合成：
在冰浴下向化合物1-3(400.00mg，1.91mmol，1.00eq)的甲醇(2.00mL)、四氢呋喃(2.00mL)和水(1.00mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(401.11mg，9.56mmol，5.00eq)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用1N的稀盐酸调节至pH＝3。浓缩混合液，乙酸乙酯萃取，合并有机相并浓缩，得到粗产品化合物1-4，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：195.9[M+1]。
步骤4：化合物1-5的合成：
在-10℃下向化合物1-4(370.00mg，1.90mmol，1.00eq)的DMF(5.00mL)溶液中加入苯丙氨酸甲酯盐酸盐(491.75mg，2.28mmol，1.20eq)、TBTU(732.06mg，2.28mmol，1.20eq)和DIEA(982.22mg，7.60mmol，1.33mL，4.00eq)。将反应混合物在-10℃至0℃下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。水相经乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到的粗产物经硅胶柱色谱法(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到化合物1-5。1HNMR：(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.21-7.33(m，4H)，7.13-7.19(m，2H)，6.87-6.95(m，2H)，6.38-6.46(m，2H)，4.88-4.96(m，1H)，4.20(dd，J＝7.78，9.03Hz，1H)，3.82(ddd，J＝3.39，6.96，8.47Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.60-3.67(m，1H)，3.29(dd，J＝5.65，13.93Hz，1H)，3.07(dd，J＝7.78，14.05Hz，1H)，2.45-2.56(m，1H)，2.03-2.17(m，1H)。MS(ESI)m/z：357.1[M+1]
步骤5：化合物1-6的合成
在室温下向化合物1-5(500.00mg，1.40mmol，1.00eq)的THF(2.00mL)、MeOH(2.00mL)和H2O(1.00mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(293.72mg，7.00mmol，5.00eq)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用1N的稀盐酸调节至pH＝3。浓缩混合液，乙酸乙酯萃取，合并有机相并浓缩，得到粗产品化合物1-6，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：343.1[M+1]。
步骤6：化合物1-7的合成
在-10℃下向化合物1-6(250.00mg，730.23μmol，1.00eq)的DMF(5.00mL)溶液中加入化合物BB-1(218.70mg，876.27μmol，1.20eq，HCl)、TBTU(304.80mg，949.29μmol，1.30eq)和DIEA(377.50mg，2.92mmol，510.13μL，4.00eq)。将反应混合物在-10℃至0℃下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。水相经乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗产品化合物1-7。MS(ESI)m/z：538.3[M+1]。
步骤7：化合物WX-193的合成
在冰浴下向化合物1-7(390.00mg，725.62μmol，1.00eq)的甲醇(5.00mL)溶液中加入异丁基硼酸(517.79mg，5.08mmol，7.00eq)和HCl(1M，51.87μL，2.00eq)水溶液。将反应混合物升至室温，并继续搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得粗品，然后经制备HPLC(0.225％FA)分离纯化，随后经SFC分离纯化，得到化合物WX-193。1HNMR：(400MHz，METHANOL-d4)δ7.33-7.14(m，5H)，6.86(brt，J＝8.7Hz，2H)，6.63-6.45(m，2H)，4.77(br t，J＝8.0Hz，1H)，4.66-4.58(m，1H)，4.52-4.41(m，1H)，3.17-2.97(m，4H)，2.65(br t，J＝7.5Hz，1H)，2.24-1.98(m，2H)，1.34(dt，J＝6.7，13.2Hz，1H)，1.13(br t，J＝7.4Hz，2H)，0.83(br t，J＝6.7Hz，6H)。MS(ESI)m/z：(M-17)438.2。
SFC分离方法：
色谱柱：AD 250mm×30mm，5μm
流动相：A：二氧化碳；B：乙醇(含0.1％氨水)，洗脱梯度B％：15％～15％
流速：50mL/min
柱温：40℃
化合物WX-193在高效手性液相柱色谱中为第二个峰。
化合物WX-268、WX-301、WX-351、WX-355、WX-365、WX-373、WX-381和WX-385均采用相同的方法合成得到，分离条件如下：
Figure GPA0000272696050000371
Figure GPA0000272696050000381
Figure GPA0000272696050000391
实施例2
Figure GPA0000272696050000392
合成路线：
Figure GPA0000272696050000393
步骤1：化合物2-2的合成
在室温下向化合物1-2(1.00g，6.60mmol，1.00eq)和2-氯-4-苯基-嘧啶(1.26g，6.60mmol，1.00eq)的EtOH(20.00mL)溶液中加入DIPEA(2.56g，19.80mmol，3.46mL，3.00eq)和Na2CO3(2.10g，19.80mmol，3.00eq)。将反应混合物加热到40℃，并搅拌12小时。然后，减压旋蒸除去溶剂，加入水(20mL)稀释残余物，乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经制备色谱法分离(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物2-2。MS(ESI)m/z：269.9[M+1]。
步骤2：化合物2-3的合成
在室温下向化合物2-2(150.00mg，0.56mmol，1.00eq)的MeOH(3.00mL)和H2O(0.50mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(23.37mg，0.57mmol，1.00eq)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用1N的稀盐酸调节pH至6-7，浓缩混合液，得到粗产品化合物2-3，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：255.9[M+1]。
步骤3：化合物2-4的合成
在-20℃下向化合物2-3(150.00mg，0.59mmol，1.00eq)的DMF(2.00mL)溶液中加入苯丙氨酸甲酯盐酸盐(126.37mg，0.71mmol，1.20eq)、TBTU(377.34mg，1.18mmol，2.00eq)和DIPEA(303.77mg，2.35mmol，0.41mL，4.00eq)。将反应混合物在-20℃至0℃下搅拌2小时，然后向反应混合物中加入水(10mL)。水相经乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，经制备色谱法分离(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到化合物2-4。
步骤4：化合物2-5的合成
在室温下向化合物2-4(250.00mg，600.28μmol，1.00eq)的水(1.00mL)和MeOH(2.00mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(75.56mg，1.80mmol，3.00eq)，在室温下搅拌反应混合物12小时，然后用1N的稀盐酸调节至pH＝3左右。浓缩混合液，乙酸乙酯萃取，合并有机相并浓缩，得到粗产品化合物2-5，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：403.5[M+1]。
步骤5：化合物2-6的合成
在-10℃下向化合物2-5(260.00mg，646.06μmol，1.00eq)的DMF(5.00mL)溶液中加入化合物BB-1(193.49mg，775.27μmol，1.20eq)、TBTU(311.15mg，969.09μmol，1.50eq)和DIPEA(333.99mg，2.58mmol，451.33μL，4.00eq)。将反应混合物在-10℃至0℃下搅拌1小时，然后向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)，水相经乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产品化合物2-6。MS(ESI)m/z：599.2[M+1]。
步骤6：化合物WX-174的合成
在0℃下向化合物2-6(380.00mg，634.88μmol，1.00eq)的MeOH(3.00mL)溶液中加入异丁基硼酸(478.92mg，4.70mmol，7.40eq)和HCl(1M，1.27mL，2.00eq)水溶液。将反应混合物在0℃至20℃下搅拌1小时，然后减压浓缩得到粗品，经制备HPLC(0.225％FA)分离，得到化合物WX-174。1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)δ8.38(br d，J＝5.3Hz，1H)，8.21-8.03(m，2H)，7.59-7.45(m，3H)，7.36-7.05(m，6H)，4.20-3.95(m，2H)，3.23-2.93(m，2H)，2.67-2.44(m，2H)，2.23(br s，1H)，1.49-1.07(m，3H)，0.83(br t，J＝6.0Hz，6H)。MS(ESI)m/z：497.9[M-17]。
WX-174的SFC分析方法：
色谱柱：AS 150mm×4.6mm，5μm
流动相：A：二氧化碳；B：乙醇(含0.05％二乙醇胺)，洗脱梯度B％：5％～40％
流速：3mL/min
柱温：40℃
化合物WX-174在高效手性液相柱色谱中的保留时间为2.592min。
化合物WX-260，WX-306，WX-308，WX-311，WX-313，WX-317，WX-319，WX-327，WX-329，WX-367，WX-379，WX-387和WX-393均采用相同的方法合成得到，分离条件如下：
Figure GPA0000272696050000411
Figure GPA0000272696050000421
Figure GPA0000272696050000431
Figure GPA0000272696050000441
实施例3
Figure GPA0000272696050000442
合成路线：
Figure GPA0000272696050000451
步骤1：化合物3-3的合成
在室温下将N，N-二异丙基乙胺(22.02g，170.40mmol，2.20eq)加入到含有化合物3-1(10g，77.46mmol，1.00eq)和化合物3-2(20.13g，77.46mmol，1.00eq)的乙腈(200mL)溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌16小时，然后冷却到室温，随后加入到乙酸乙酯中。有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后经硅胶柱色谱法(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到化合物3-3。MS(ESI)m/z：227.9[M+1]。
步骤2：化合物3-4的合成
在0℃下向化合物3-3(7.2g，31.69mmol，1.00eq)的甲醇(20mL)、四氢呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(6.65g，158.45mmol，5.00eq)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩，并用水和乙酸乙酯稀释，分液。水层用1N盐酸调节至pH＝6，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到化合物3-4，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：213.9[M+1]。
步骤3：化合物3-5的合成
在-10℃下向化合物3-4(1.5g，7.04mmol，1.00eq)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(1.06g，8.44mmol，1.20eq，盐酸盐)、TBTU(2.71g，8.44mmol，1.20eq)和N，N-二异丙基乙胺(3.64g，28.15mmol，4.90mL，4.00eq)。将反应混合物在-10℃至0℃下搅拌3小时，然后用水(40mL)稀释，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后经硅胶柱色谱法(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到化合物3-5。MS(ESI)m/z：284.9[M+1]
步骤4：化合物3-6的合成：
在0℃下向化合物3-5(0.5g，1.76mmol，1.00eq)的四氢呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(369.03mg，8.79mmol，5.00eq)。将反应混合物在0℃至20℃下搅拌2小时，然后浓缩，并用水(3mL)稀释，分液。水层用1N盐酸调节至pH＝6，并用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到化合物3-6，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：270.9[M+1]
步骤5：化合物3-8的合成
在-10℃下向化合物3-6(0.26g，962.14μmol，1.00eq)、化合物3-7(437.84mg，1.15mmol，1.20eq)和TBTU(370.71mg，1.15mmol，1.20eq)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(273.56mg，2.12mmol，2.20eq)。将反应混合物缓慢升至室温，并继续搅拌2小时，然后将反应混合物加入到水(10mL)中稀释，并用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后经硅胶柱色谱法纯化(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物3-8。MS(ESI)m/z：518.2[M+1]
步骤6：化合物WX-333的合成
在0℃向化合物3-8(0.17g，328.56μmol，1.00eq)的甲醇(4mL)和正己烷(6mL)的混合溶液中加入异丁基硼酸(234.45mg，2.30mmol，7.00eq)和1M HCl(1.31mL，4.00eq)。将反应混合物缓慢升温至室温，并继续搅拌12小时，然后减压浓缩得到残留物。残留物经制备HPLC纯化，再经SFC分离，得到化合物WX-333。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ6.83(br s，2H)，6.61(br s，1H)，4.49(br s，1H)，4.10(br s，3H)，3.84(br s，1H)，2.75(br s，1H)，2.59(br s，1H)，2.48(br s，1H)，1.62(br s，1H)，1.30(br s，2H)，0.92(br s，6H)。MS(ESI)m/z：366.1[M-17].
WX-333的制备HPLC分离方法：
色谱柱：Xtimate C18 150×25mm，5μm；
流动相：水(0.225％FA)-MeOH
保留时间：9.5min
WX-333的制备SFC分离方法：
色谱柱：C2 250mm×30mm，10μm
流动相：A：二氧化碳；B：甲醇，洗脱梯度B％：30％-30％
流速：60mL/min
化合物WX-333的出峰顺序为高效手性液相柱色谱中出现的第二个峰。
化合物WX-391采用相同的方法合成得到，分离条件如下：
Figure GPA0000272696050000461
Figure GPA0000272696050000471
实施例4
Figure GPA0000272696050000472
合成路线：
Figure GPA0000272696050000473
步骤1：化合物4-3的合成：
向化合物4-2(4.37g，24.68mmol，2.84mL，1.00eq)的DMSO(40mL)溶液中加入化合物1-2(5g，32.98mmol，1.34eq)和DIEA(9.57g，74.03mmol，3.00eq)。将反应混合物加热至110℃并继续搅拌3小时，然后向反应混合物中加入水(20mL)。水相经乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残留物经硅胶柱色谱法纯化(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-5∶1)，得到化合物4-3。MS(ESI)m/z：272.9[M+1]。
步骤2：化合物4-4的合成
在室温下，向化合物4-3(5.2g，19.10mmol，1.00eq)的THF(50mL)溶液中加入10％Pd/C(1g，9.55mmol，0.5eq)。将反应混合物在H2(15psi)下反应12小时，然后过滤。浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱法纯化(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1)，得到化合物4-4。MS(ESI)m/z：242.9[M+1]。
步骤3：化合物4-5的合成
在0℃下向化合物4-4(3.2g，13.21mmol，1.00eq)的乙醇(30.00mL)溶液中加入氟硼酸(7.73g，42.28mmol，含量48％，3.20eq)和亚硝酸异戊酯(1.70g，14.53mmol，1.10eq)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱色谱法纯化(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-3∶1)，得到化合物4-5。MS(ESI)m/z：228.3[M+1]。
步骤4：化合物4-6的合成
在0℃下向化合物4-5(1.1g，4.84mmol，1.00eq)的THF(4.00mL)、MeOH(4.00mL)和H2O(2.00mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(1.02g，24.21mmol，5.00eq)。将反应混合物缓慢升温至室温，并继续搅拌1小时，然后将反应混合物用1N的稀盐酸调节至pH＝5左右。浓缩混合液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并浓缩，得到粗产品化合物4-6，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：214.0[M+1]
步骤5：化合物4-7的合成
在-10℃下，向化合物4-6(0.68g，3.19mmol，1.00eq)的DCM(10.00mL)溶液中加入化合物甘氨酸甲酯盐酸盐(480.59mg，3.83mmol，1.20eq)、TBTU(1.23g，3.83mmol，1.20eq)和DIEA(1.65g，12.76mmol，4.00eq)。将反应混合物在-10℃至0℃下搅拌0.5小时，然后加入15mL水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法纯化(流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0-3∶1)得到化合物4-7。MS(ESI)m/z：284.9[M+1]。
步骤6：化合物4-8的合成
在0℃下向化合物4-7(0.5g，1.76mmol，1.00eq)的THF(2.00mL)、MeOH(2.00mL)和H2O(1.00mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(369.03mg，8.79mmol，5.00eq)。将反应混合物缓慢升温至室温，并继续搅拌1小时，然后将反应混合物用1N的稀盐酸调节至pH＝5左右。浓缩混合液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并浓缩，得到粗产品化合物4-8，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z：270.9[M+1]。
步骤7：化合物4-9的合成
在-10℃下向化合物4-8(0.5g，1.85mmol，1.00eq)的DMF(8.00mL)溶液中加入化合物3-7(841.99mg，2.22mmol，1.20eq)、TBTU(712.90mg，2.22mmol，1.20eq)和DIEA(526.08mg，4.07mmol，2.20eq)。将反应混合物在-10℃至0℃下搅拌0.5小时，然后加入10mL水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱法纯化，得到化合物4-9。MS(ESI)m/z：518.2[M+1]。
步骤8：化合物WX-407的合成
在0℃下向化合物4-9(0.42g，811.73μmol，1.00eq)的MeOH(3.00mL)和正己烷(3.00mL)的混合溶液中加入异丁基硼酸(579.23mg，5.68mmol，7.00eq)和HCl(1M，1.62mL，2.00eq)。将反应混合物缓慢升温至室温，并继续搅拌12小时，然后加入5.00mL正己烷。混合液用甲醇(10mL)萃取，甲醇层用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至5-6，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。粗产品经制备HPLC纯化，得到化合物WX-407。MS(ESI)m/z：366.1[M-17]。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ6.96(ddd，J＝5.02，8.91，12.17Hz，1H)，6.40-6.58(m，1H)，6.34(ddd，J＝3.14，7.15，10.04Hz，1H)，4.49-4.70(m，2H)，4.12(s，3H)，3.78-4.00(m，1H)，2.57-2.79(m，2H)，2.40-2.53(m，1H)，1.57-1.76(m，1H)，1.25-1.46(m，2H)，0.81-1.01(m，6H)。
WX-407的制备HPLC分离方法：
色谱柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm
流动相：A：水(0.225％FA)；B：MeOH，洗脱梯度B％：59％-89％
在高效液相柱色谱中，化合物WX-407的保留时间为9.5min。
实验例1：对MM1.S细胞的体外抗增殖试验
本实验通过测定化合物在肿瘤细胞系MM1.S中在体外对细胞活性的影响来研究化合物抑制细胞增殖的作用。
将MM1.S细胞以7,000个细胞每孔的密度接种入黑色96孔细胞培养板中，然后将培养板在37℃，5％CO2及100％相对湿度的培养箱中培养过夜。将测试化合物的DMSO溶液以一定浓度(0.3-2000nM)加入细胞培养孔中，然后将培养板放回培养箱中，并设置溶媒对照(加入DMSO，不含化合物)和空白对照。将培养板在37℃，5％CO2及100％相对湿度的培养箱中培养2天。采用Promega CellTiter-Glo发光法细胞活性检测试剂盒(Promega-G7571)标准方法处理样品，在SpectraMax i3x of Molecular Devices读板器上检测发光信号。将原始数据用下列公式来计算测试化合物的抑制率：
Figure GPA0000272696050000491
RLU表示相对发光强度。
测试化合物对MM1.S细胞的体外抗增殖试验结果见表1。
表1
Figure GPA0000272696050000492
Figure GPA0000272696050000501
实验例2：化合物的肝微粒体稳定性测试
将测试化合物与CD-1小鼠、SD大鼠和人肝微粒体孵育以对测试化合物进行稳定性评估。
测试化合物溶液样品的制备：10mM的实施例化合物的DMSO溶液(5μL)加入到DMSO(45μL)与甲醇和水的混合溶剂(450μL，甲醇和水的体积比为1∶1)中，制备成100μM的测试化合物溶液；取50μL的100μM的测试化合物溶液加入到450μL的100mM磷酸钾缓冲液中，得到10μM的测试化合物溶液。
将10μM的测试化合物溶液与三个种属的微粒体预孵育10分钟，然后在每个时间点的孵育板中加入还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)再生体系工作液以起始反应，最后分别在0、5、10、20、30和60分钟时，将终止液(100％ACN)加入到反应板中以终止反应。测试化合物用LC-MS/MS法进行测定。测试化合物的肝微粒体稳定性测试结果见表2。
表2
化合物 肝微粒体稳定性(T<sub>1/2</sub>，min)
WX-174 3.5(H)，1.6(R)，0.8(M)
WX-193 4.8(H)，4.6(R)，2.7(M)
WX-333 67.4(H)，43.1(R)，67.4(M)
WX-260 107.9(H)，＞145(R)，84.8(M)
WX-301 74.3(H)，42.1(R)，43.5(M)
WX-306 17.8(H)，37.4(R)，14.0(M)
WX-308 27.4(H)，26.8(R)，20.1(M)
WX-313 ＞145(H)，57.2(R)，52.5(M)
WX-317 77.0(H)，35.5(R)，27.1(M)
WX-327 75.0(H)，26.5(R)，37.7(M)
WX-329 51.5(H)，43.3(R)，40.3(M)
注：H代表human(人)，R代表rat(大鼠)，M代表mouse(小鼠)
实验例3：化合物的细胞膜渗透性测试
将测试化合物在MDR1-MDCK II细胞上进行了细胞膜渗透性评估。
将测试化合物(10mM的化合物的DMSO溶液)用转运缓冲液(具有10mM Hepes的HBSS，pH＝7.4)稀释，配制成终浓度为2μM的样品，然后双向(A-B和B-A)给药。给药后，将细胞板置于37℃，含5％CO2及饱和湿度的孵箱中孵育150分钟。在150分钟的孵育结束后，收集样品，采用LC/MS/MS方法半定量检测测试化合物在转运样品中的浓度。测试化合物的细胞膜渗透性测试结果见表3。
表3
Figure GPA0000272696050000511
注：Papp A to B表示化合物进入细胞的速度；Papp B to A表示细胞将化合物外排除去的速度；Efflux Ratio＝Papp B to A/Papp A to B

Claims (88)

1.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002817768850000011
其中，
环A选自C3-6环烷基、苯基或5～10元杂芳基；
n选自0、1、2或3；
R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3杂烷基或苯基，其中所述C1-3烷基、C1-3杂烷基或苯基各自任选地被1、2或3个R取代；
R2和R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-(CH2)1-3-或苯基-(CH2)1-3-，其中所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-(CH2)1-3-或苯基-(CH2)1-3-各自任选地被1、2或3个R取代；
或者，R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个3～6元环；
R4选自C1-6烷基或C3-6环烷基-(CH2)1-3-，其中所述C1-6烷基或C3-6环烷基-(CH2)1-3-各自任选地被1、2或3个R取代；
R5选自H或任选地被1、2或3个R取代的C1-3烷基；
每个R独立地选自F、Cl、Br、I、OH、Me、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；
其中所述C1-3杂烷基、C1-6杂烷基和5～10元杂芳基中的术语“杂”分别独立地选自-O-、-S-、-NH-或N；以及在C1-3杂烷基、C1-6杂烷基和5～10元杂芳基中的术语“杂”分别独立地选自-O-、-S-、-NH-或N的任何一种情况下，-O-、-S-、-NH-或N的数目分别独立地选自1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自0、1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基或苯基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基或苯基各自任选地被1、2或3个R取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷氧基、苯基或任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基取代的C1-3烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷氧基、苯基或任选地被1、2或3个F取代的C1-3烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自卤素、CN、苯基或任选地被3个F取代的C1-3烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自F、Cl、CN、苯基或任选地被3个F取代的甲基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
Figure FDA0002817768850000021
其中所述Me、
Figure FDA0002817768850000022
任选地被1、2或3个R取代。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、CN、Me或
Figure FDA0002817768850000023
其中所述Me或
Figure FDA0002817768850000024
任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基取代。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、CN、
Figure FDA0002817768850000025
或任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基取代的Me。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、CN、
Figure FDA0002817768850000026
或任选被1、2或3个F取代的Me。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、CN、
Figure FDA0002817768850000027
或任选地被3个F取代的Me。
13.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、
Figure FDA0002817768850000028
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1分别独立地选自F、Cl、CN、
Figure FDA0002817768850000029
或CF3。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自环丙基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、七元杂芳基、八元杂芳基、九元杂芳基或十元杂芳基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自环丙基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基或九元杂芳基。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,3,4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吡唑基、咪唑基或1H-吲唑基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自环丙基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或哒嗪基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或哒嗪基。
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A选自苯基或5～10元杂芳基。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,4-噁二唑基、噻唑基、咪唑基或1H-吲唑基。
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自苯基、吡啶基或嘧啶基。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A选自苯基。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物中的结构单元
Figure FDA0002817768850000031
选自
Figure FDA0002817768850000032
Figure FDA0002817768850000033
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
Figure FDA0002817768850000034
选自
Figure FDA0002817768850000035
Figure FDA0002817768850000036
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
Figure FDA0002817768850000037
选自
Figure FDA0002817768850000038
Figure FDA0002817768850000039
27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述结构单元
Figure FDA00028177688500000310
选自
Figure FDA00028177688500000311
Figure FDA0002817768850000041
28.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
Figure FDA0002817768850000042
选自
Figure FDA0002817768850000043
Figure FDA0002817768850000044
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
Figure FDA0002817768850000045
选自
Figure FDA0002817768850000046
30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物中的结构单元
Figure FDA0002817768850000047
选自
Figure FDA0002817768850000048
Figure FDA0002817768850000049
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
Figure FDA00028177688500000410
选自
Figure FDA00028177688500000411
Figure FDA0002817768850000051
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述结构单元
Figure FDA0002817768850000052
选自
Figure FDA0002817768850000053
Figure FDA0002817768850000054
33.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
Figure FDA0002817768850000055
选自
Figure FDA0002817768850000056
Figure FDA0002817768850000057
34.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物中的结构单元
Figure FDA0002817768850000061
选自
Figure FDA0002817768850000062
Figure FDA0002817768850000063
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构单元
Figure FDA0002817768850000064
选自：
Figure FDA0002817768850000065
Figure FDA0002817768850000066
36.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-，其中C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-各自任选地被1、2或3个R取代，或者，R2、R3和与它们相连的碳原子一起形成一个3～6元环烷基。
37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2和R3分别独立地选自H、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-，其中C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-各自任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、I或羟基的取代基取代。
38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2和R3分别独立地选自H、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-。
39.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2和R3分别独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-。
40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2和R3分别独立地选自H、Me、
Figure FDA0002817768850000071
或
Figure FDA0002817768850000072
41.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2和R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、Et、
Figure FDA0002817768850000073
其中Me、Et、
Figure FDA0002817768850000074
Figure FDA0002817768850000075
任选地被1、2或3个R取代。
42.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H，R2选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-，其中C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-各自任选地被1、2或3个R取代。
43.根据权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，上述R3为H，R2选自H、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-，其中C1-6烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-各自任选地被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、I或羟基的取代基取代。
44.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，上述R3为H，R2选自H、C1-6烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-。
45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，R3为H，R2选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基-CH2-或苯基-CH2-。
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，R3为H，R2选自H、Me、
Figure FDA0002817768850000076
47.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自C1-6烷基或C3-6环烷基-CH2-，其中C1-6烷基或C3-6环烷基-CH2-各自任选地被1、2或3个R取代。
48.根据权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐，R4选自C1-6烷基或C3-6环烷基-CH2-。
49.根据权利要求48所述的化合物或其药学上可接受的盐，R4选自C1-4烷基或C3-6环烷基-CH2-。
50.根据权利要求49所述的化合物或其药学上可接受的盐，R4选自C3-4烷基或C3-4环烷基-CH2-。
51.根据权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，R4选自C4烷基或C4环烷基-CH2-。
52.根据权利要求51所述的化合物或其药学上可接受的盐，R4选自
Figure FDA0002817768850000081
53.根据权利要求52所述的化合物，R4选自
Figure FDA0002817768850000082
54.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自H或C1-3烷基。
55.根据权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，R5选自H、Me或Et。
56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐，R5选自H或Me。
57.根据权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐，R5为H。
58.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R独立地选自F、Cl、Br、I、OH、Me或NH2。
59.根据权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，每个R独立地选自F、Cl、Br、OH或Me。
60.根据权利要求59所述的化合物或其药学上可接受的盐，每个R独立地选自F或OH。
61.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(II)化合物：
Figure FDA0002817768850000083
62.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(III)化合物：
Figure FDA0002817768850000084
63.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(IV)化合物：
Figure FDA0002817768850000091
其中，环C选自环丙基、五元杂芳基或六元杂芳基。
64.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(V)化合物：
Figure FDA0002817768850000092
65.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(VI)化合物：
Figure FDA0002817768850000093
其中，环C选自环丙基、五元杂芳基或六元杂芳基。
66.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(I-a)化合物：
Figure FDA0002817768850000094
67.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(I-b)化合物：
Figure FDA0002817768850000095
68.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(II-a)化合物：
Figure FDA0002817768850000101
69.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(II-b)化合物：
Figure FDA0002817768850000102
70.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(III-a)化合物：
Figure FDA0002817768850000103
71.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(III-b)化合物：
Figure FDA0002817768850000104
72.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(IV-a)化合物：
Figure FDA0002817768850000105
其中，环C选自环丙基、五元杂芳基或六元杂芳基。
73.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(IV-b)化合物：
Figure FDA0002817768850000111
其中，环C选自环丙基、五元杂芳基或六元杂芳基。
74.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(V-a)化合物：
Figure FDA0002817768850000112
75.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(V-b)化合物：
Figure FDA0002817768850000113
76.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(VI-a)化合物：
Figure FDA0002817768850000114
其中，环C选自环丙基、五元杂芳基或六元杂芳基。
77.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物选自式(VI-b)化合物：
Figure FDA0002817768850000115
其中，环C选自环丙基、五元杂芳基或六元杂芳基。
78.根据权利要求63、65、72、73、76或77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，环C选自环丙基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,3,4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、吡唑基或咪唑基。
79.根据权利要求78所述的化合物或其药学上可接受的盐，环C选自环丙基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或哒嗪基。
80.根据权利要求79所述的化合物或其药学上可接受的盐，环C选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基或哒嗪基。
81.根据权利要求72、73、76或77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(IV-a)、式(IV-b)、式(VI-a)或(VI-b)中的结构单元
Figure FDA0002817768850000121
选自
Figure FDA0002817768850000122
Figure FDA0002817768850000123
82.根据权利要求81所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002817768850000124
选自
Figure FDA0002817768850000125
83.根据权利要求82所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002817768850000126
选自
Figure FDA0002817768850000127
Figure FDA0002817768850000128
84.根据权利要求83所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中结构单元
Figure FDA0002817768850000129
选自
Figure FDA00028177688500001210
Figure FDA00028177688500001211
85.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure FDA0002817768850000131
Figure FDA0002817768850000141
Figure FDA0002817768850000151
或其药学上可接受的盐。
86.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure FDA0002817768850000152
Figure FDA0002817768850000161
Figure FDA0002817768850000171
Figure FDA0002817768850000181
Figure FDA0002817768850000191
或其药学上可接受的盐。
87.药物组合物，其包含权利要求1-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或辅料。
88.权利要求1-86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求87所述的药物组合物在制备用于预防或治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途。
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