JP7083836B2 - アゼチジン誘導体 - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
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Description
本出願は、2017年2月28日および2017年9月8日に、それぞれ中華人民共和国知的財産局に提出された出願番号201710112350.0、および201710805883.7である中国発明特許出願の権利や利益を主張し、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
環Aは、C3-6シクロアルキル、フェニル、および5~10員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
nは、0、1、2、および3からなる群より選ばれ、
R1は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキル、およびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれ、ここで前記C1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキルまたはフェニルは、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、
R2およびR3は、それぞれH、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-、およびフェニル-(CH2)1-3-からなる群より独立して選ばれ、ここで前記C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-またはフェニル-(CH2)1-3-は、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、
あるいは、R2およびR3は、それらに結合している炭素原子と一緒になって3~6員環を形成し、
R4は、C1-6アルキルおよびC3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-からなる群より選ばれ、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-は、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、
R5は、H、および1、2または3個のRで任意に置換されているC1-3アルキルからなる群より選ばれ、
各Rは、F、Cl、Br、I、OH、Me、NH2、NH(CH3)およびN(CH3)2からなる群より独立して選ばれ、
ここで、C1-3ヘテロアルキル、C1-6ヘテロアルキルおよび5~10員のヘテロアリールにおける接頭辞「ヘテロ」は、それぞれ-O-、-S-、-NH-、およびNからなる群より独立して選ばれ、上記場合のいずれかにおいてヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基の数は、それぞれ1、2または3から独立して選ばれる。]で表される化合物(以下、式(I)の化合物ともいう)、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、またはその医薬組成物の、多発性骨髄腫を治療または予防するための医薬の製造における使用を提供する。
環Aは、C3-6シクロアルキル、フェニル、および5~10員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
nは、0、1、2、および3からなる群より選ばれ、
R1は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキル、およびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれ、ここで前記C1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキルまたはフェニルは、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、
R2およびR3は、それぞれH、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-、およびフェニル-(CH2)1-3-からなる群より独立して選ばれ、ここで前記C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-またはフェニル-(CH2)1-3-は、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、
あるいは、R2およびR3は、それらに結合している炭素原子と一緒になって3~6員環を形成し、
R4は、C1-6アルキルおよびC3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-からなる群より選ばれ、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-は、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、
R5は、H、および1、2または3個のRで任意に置換されているC1-3アルキルからなる群より選ばれ、
各Rは、F、Cl、Br、I、OH、Me、NH2、NH(CH3)およびN(CH3)2からなる群より独立して選ばれ、
ここで、C1-3ヘテロアルキル、C1-6ヘテロアルキルおよび5~10員のヘテロアリールにおける接頭辞「ヘテロ」は、それぞれ-O-、-S-、-NH-、およびNからなる群より独立して選ばれ、上記場合のいずれかにおいてヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基の数は、それぞれ1、2または3から独立して選ばれる。]で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、R2およびR3は、それぞれH、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルキル-CH2-、およびフェニル-CH2-からなる群より独立して選ばれ、ここで前記C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルキル-CH2-またはフェニル-CH2-は、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、あるいは、R2およびR3は、それらに結合している炭素原子と一緒になって3~6員のシクロアルキルを形成し、好ましくは、R2およびR3は、それぞれH、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルキル-CH2-、およびフェニル-CH2-からなる群より独立して選ばれ、ここで前記C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルキル-CH2-またはフェニル-CH2-は、それぞれF、Cl、Br、I、およびヒドロキシから独立して選ばれる1、2または3個の置換基で任意に置換されており、より好ましくは、R2およびR3はそれぞれH、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル-CH2-、およびフェニル-CH2-からなる群より独立して選ばれ、さらに好ましくは、R2およびR3は、それぞれH、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル-CH2-、およびフェニル-CH2-からなる群より独立して選ばれ、最も好ましくはR2およびR3は、それぞれH、Me、
ここでC1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルキル-CH2-、またはフェニル-CH2-は、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、
好ましくは、R3はHであり、R2はH、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルキル-CH2-、およびフェニル-CH2-からなる群より選ばれ、
ここで、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルキル-CH2-またはフェニル-CH2-は、それぞれF、Cl、Br、Iおよびヒドロキシからなる群より独立して選ばれる1、2または3個の置換基で任意に置換されており、より好ましくは、上記のR3はHであり、R2はH、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C3-6シクロアルキル-CH2-、およびフェニル-CH2-からなる群より選ばれ、さらに好ましくは、R3はHであり、R2はH、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル-CH2-、およびフェニル-CH2-からなる群より選ばれ、
最も好ましくは、R3はHであり、R2はH、Me、
好ましくは、R5は、H、MeおよびEtからなる群より選ばれ、
より好ましくは、R5は、HおよびMeからなる群より選ばれ、
最も好ましくは、R5はHである。
本発明は、次の式(III)の化合物または次の式(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体を提供する。
特に断りのない限り、本明細書に記載の下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。
(i)哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が該疾患または疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患または疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
(ii)疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
(iii)疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることと、を含む。
市販の化合物は、販売元のカタログ名称が用いられる。
以下、実施例により本発明を詳細に説明し、本発明に対していかなる限定を意味するものではない。本明細書で本発明を詳細に説明し、具体な実施形態をも開示したが、当業者にとって本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の具体的な実施形態に対する様々な変更や修正は、明らかであろう。
氷浴で、化合物BB-1-1(50.00g、344.59mmol、45.05 mL、1.00eq)のDCM(300.00mL)溶液に、シクロヘキシルアミン(68.35g、689.18mmol、78.56L、2.00eq)および塩化カルシウム(38.24g、344.59mmol、1.00eq)を加えた。反応混合物を昇温し、室温で12時間撹拌し、次いでろ過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、そしてメタノール(50mL)を用いて再結晶させて、化合物BB-1-2を得た。
N、N、N’、N’-テトラメチルジアミン(2.55g、24.96mmol、3.40mL、1.10eq)のDCE(50.00mL)溶液に、塩化アセチル(1.23g、24.96mmol、1.10eq)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、化合物BB-1-2(5.00g、22.69mmol、1.00eq)を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を室温まで昇温して12時間連続して撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン:メタノール=50:1~20:1)により精製して化合物BB-1-3を得た。
室温で、化合物BB-1-4(25.00g、290.26mmol、31.65mL、1.20eq)のDCM(600.00mL)溶液に、無水硫酸マグネシウム(145.58g、1.21mol、5.00eq)およびp-トルエンスルホン酸(6.08g、24.19mmol、0.10eq)を加えた。反応混合物を40℃に加熱し、12時間連続して撹拌し、その後ろ過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=100:1~20:1)により精製して化合物BB-1-6を得た。
室温で、化合物BB-1-6(38.00g、200.72mmol、1.00eq)のトルエン(300.00mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(56.07g、220.79mmol、1.10eq)、化合物BB-1-3(2.70g、10.04mmol、0.05eq)、およびナトリウムtert-ブトキシド(5.79g、60.22mmol、0.30eq)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で、室温で96時間撹拌し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=100:1~20:1)により精製して化合物BB-1-7を得た。
室温で、化合物BB-1-7(46.00g、144.97mmol、1.00eq)のジオキサン(120.00mL)溶液に、塩酸のジオキサン(4M、80.00mL、2.21eq)溶液を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテルと酢酸エチルの混合溶媒(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、100mL)を加え、15分間撹拌してからろ過し、フィルターケーキをメチルtert-ブチルエーテル(100mL)で洗浄して化合物BB-1を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (s, 3H), 2.62-2.66 (m, 1H), 1.51-1.72 (m., 1H), 1.43-1.50 (m., 2H), 1.23 (s, 12H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
0℃で、化合物1-1(15.00g、74.55mmol、1.00eq)とメタノール(150.00mL)との混合溶液に、TMSCl(40.49g、372.75mmol、47.08 mL、5.00eq)を加えた後、反応混合物を窒素雰囲気下で室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物としての化合物1-2を得た。1HNMR: (400 MHz, METHANOL-d4) δ 5.18 (t, J=9.03 Hz, 1H), 4.15 (q, J=9.29 Hz, 1H), 3.88-4.00 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 3H), 2.60-2.87 (m, 1H), 2.60-2.87 (m, 1H)。
室温で、p-フルオロフェニルボロン酸(2.21g、15.83mmol、1.20eq)のアセトニトリル(35.00mL)溶液に、化合物1-2(2.00g、13.19mmol、1.00eq、塩酸塩)、4Aモレキュラーシーブ(1.00 g)、Cu(OAc)2(2.64g、14.51mmol、1.10eq)、およびTEA(5.34g、52.76mmol、7.32 mL、4.00eq)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、12時間連続して撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル: 酢酸エチル=10:1)により精製して化合物1-3を得た。1HNMR:(400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.87-6.97 (m, 2H), 6.44-6.52 (m, 2H), 4.45 (dd, J=7.65, 8.66 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=3.76, 6.78, 8.53 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62-3.71 (m, 1H), 2.49-2.69 (m, 2H)。MS(ESI) m/z: 210.0 [M+1]。
氷浴で、化合物1-3(400.00mg、1.91mmol、1.00eq)のメタノール(2.00mL)、テトラヒドロフラン(2.00mL)、および水(1.00mL)の混合溶液に、LiOH.H2O(401.11mg、9.56mmol、5.00eq)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、1N希塩酸でpH=3に調整した。次に、混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、化合物1-4の粗生成物を得て次のステップに直接使用した。MS(ESI) m/z: 195.9 [M+1]。
-10℃で、化合物1-4(370.00mg、1.90mmol、1.00eq)のDMF(5.00mL)溶液に、フェニルアラニンメチル塩酸塩(methyl phenylalaninate hydrochloride)(491.75mg、2.28mmol、1.20eq)、TBTU(732.06mg、2.28mmol、1.20eq)、およびDIEA(982.22mg、7.60mmol、1.33 mL、4.00eq)を加えた。反応混合物を-10℃~0℃で1時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して化合物1-5を得た。
1HNMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.21-7.33 (m, 4H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.87-6.95 (m, 2H), 6.38-6.46 (m, 2H), 4.88-4.96 (m, 1H), 4.20 (dd, J=7.78, 9.03 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=3.39, 6.96, 8.47 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.29 (dd, J=5.65, 13.93 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=7.78, 14.05 Hz, 1H), 2.45-2.56 (m, 1H), 2.03-2.17 (m, 1H)。MS(ESI) m/z: 357.1 [M+1]
室温で、化合物1-5(500.00mg、1.40mmol、1.00eq)のTHF(2.00mL)、MeOH(2.00mL)およびH2O(1.00mL)との混合溶液に、LiOH.H2O(293.72mg、7.00mmol、5.00eq)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、1N希塩酸でpH=3に調整した。次に、混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、化合物1-6の粗生成物を得て次のステップに直接使用した。MS(ESI) m/z: 343.1 [M+1]。
-10℃で、化合物1-6(250.00mg、730.23μmol、1.00eq)のDMF(5.00mL)溶液に、化合物BB-1(218.70mg、876.27μmol、1.20eq、HCl)、TBTU(304.80mg、949.29μmol、1.30eq)、およびDIEA(377.50mg、2.92mmol、510.13μL、4.00eq)を加えた。反応混合物を-10℃~0℃で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから濃縮し、化合物1-7の粗生成物を得た。MS(ESI) m/z: 538.3 [M+1]。
氷浴で、化合物1-7(390.00mg、725.62μmol、1.00eq)のメタノール(5.00mL)溶液に、イソブチルボロン酸(517.79mg、5.08mmol、7.00eq)、およびHCl(1M、51.87μL、2.00eq)水溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、4時間続けて撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、そして分取HPLC(0.225%FA)により分離・精製し、次いでSFCにより分離・精製して化合物WX-193を得た。
1HNMR: (400MHz, METHANOL-d4) δ 7.33 - 7.14 (m, 5H), 6.86 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 6.63 - 6.45 (m, 2H), 4.77 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 4H), 2.65 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 2.24 - 1.98 (m, 2H), 1.34 (dt, J=6.7, 13.2 Hz, 1H), 1.13 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 0.83 (br t, J=6.7 Hz, 6H)。MS(ESI) m/z: (M-17)438.2。
カラム:AD 250mm×30mm、5μm
移動相:A:二酸化炭素、B:エタノール(0.1%アンモニアを含む)、溶出勾配B%:15%~15%
流速:50mL/min
カラム温度:40℃
化合物WX-193は、高速キラル液体カラムクロマトグラフィーにおける2番目のピークであった。
室温で、化合物1-2(1.00g、6.60mmol、1.00eq)および2-クロロ-4-フェニル-ピリミジン(1.26g、6.60mmol、1.00eq)のEtOH(20.00mL)溶液に、DIPEA(2.56g、19.80mmol、3.46mL、3.00eq)、およびNa2CO3(2.10g、19.80mmol、3.00eq)を加えた。反応混合物を40℃に加熱し、12時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で回転蒸発により除去し、残渣を水(20mL)で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮させた。残渣を分取クロマトグラフィー(移動相:石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により分離して化合物2-2を得た。MS(ESI) m/z: 269.9 [M+1]。
室温で、化合物2-2(150.00mg、0.56mmol、1.00eq)のMeOH(3.00mL)およびH2O(0.50mL)との混合溶液に、LiOH.H2O(23.37mg、0.57mmol、1.00eq)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで1N希塩酸でpHを6~7に調整し、混合物を濃縮して得られた化合物2-3の粗生成物を、次の反応に直接使用した。MS(ESI) m/z: 255.9 [M+1]。
-20℃で、化合物2-3(150.00mg、0.59mmol、1.00eq)のDMF(2.00mL)溶液に、フェニルアラニンメチル塩酸塩(methyl phenylalaninate hydrochloride)(126.37mg、0.71mmol、1.20eq)、TBTU(377.34mg、1.18mmol、2.00eq)、およびDIPEA(303.77mg、2.35mmol、0.41mL、4.00eq)を加えた。反応混合物を-20℃~0℃で2時間撹拌した後、反応混合物に水(10mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから濃縮し、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=2:1)により分離・精製して化合物2-4を得た。
室温で、化合物2-4(250.00mg、600.28μmol、1.00eq)の水(1.00mL)およびMeOH(2.00mL)との混合溶液に、LiOH.H2O(75.56mg、1.80mmol、3.00eq)を加えた。室温で反応混合物を12時間撹拌した後、1N希塩酸でpH=3程度に調整した。次に、混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、化合物2-5の粗生成物を得て次のステップに直接使用した。MS(ESI) m/z: 403.5 [M+1]。
-10℃で、化合物2-5(260.00mg、646.06μmol、1.00eq)のDMF(5.00mL)溶液に、化合物BB-1(193.49mg、775.27μmol、1.20eq)、TTBTU(311.15mg、969.09μmol、1.50eq)、およびDIPEA(333.99mg、2.58mmol、451.33μL、4.00eq)を加えた。反応混合物を-10℃~0℃で1時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから濃縮し、化合物2-6の粗生成物を得た。MS(ESI) m/z:599.2 [M+1]。
0℃で、化合物2-6(380.00mg、634.88μmol、1.00eq)のメタノール(3.00mL)溶液に、イソブチルボロン酸(478.92mg、4.70mmol、7.40eq)、およびHCl(1M、1.27mL、2.00eq)水溶液を加えた。反応混合物を0℃~20℃で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得、そして分取HPLC(0.225%FA)により分離して化合物WX-174を得た。
1HNMR (400MHz, METHANOL-d4) δ 8.38 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 2H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.36 - 7.05 (m, 6H), 4.20 - 3.95 (m, 2H), 3.23 - 2.93 (m, 2H), 2.67 - 2.44 (m, 2H), 2.23 (br s, 1H), 1.49 - 1.07 (m, 3H), 0.83 (br t, J=6.0 Hz, 6H)。MS(ESI) m/z: 497.9 [M-17]。
カラム:AS 150mm×4.6mm、5μm
移動相:A:二酸化炭素、B:エタノール(0.05%ジエタノールアミンを含む)、溶出勾配B%:5%~40%
流速:3mL/min
カラム温度:40℃
化合物WX-174は、高速キラル液体カラムクロマトグラフィーにおける保持時間が2.592分間であった。
室温で、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(22.02g、170.40mmol、2.20eq)を、化合物3-1(10g、77.46mmol、1.00eq)および化合物3-2(20.13g、77.46mmol、1.00eq)を含有するアセトニトリル(200mL)溶液に加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却し、酢酸エチルに加えた。有機層をそれぞれ水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して化合物3-3を得た。MS(ESI) m/z: 227.9 [M+1]。
0℃で、化合物3-3(7.2g、31.69mmol、1.00eq)のメタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、および水(10mL)との混合溶液に、LiOH.H2O(6.65g、158.45mmol、5.00eq)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈し、層状にした。水層を1N塩酸でpH=6に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。濾液を濃縮して化合物3-4を得て、これを次の反応に直接使用した。MS(ESI) m/z: 213.9 [M+1]。
-10℃で、化合物3-4(1.5g、7.04mmol、1.00eq)のジクロロメタン(50mL)溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩(glycine methyl ester hydrochloride)(1.06g、8.44mmol、1.20eq、塩酸塩)、TBTU(2.71g、8.44mmol、1.20eq)、およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(3.64g、28.15mmol、4.90mL、4.00eq)を加えた。-10℃~0℃で、反応混合物を3時間撹拌した後、水(40mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して化合物3-5を得た。MS(ESI) m/z: 284.9 [M+1]
0℃で、化合物3-5(0.5g、1.76mmol、1.00eq)のテトラヒドロフラン(2mL)、メタノール(2mL)、および水(1mL)との混合溶液に、LiOH.H2O(369.03mg、8.79mmol、5.00eq)を加えた。反応混合物を0℃~20℃で2時間撹拌した後、濃縮し、水(3mL)で希釈し、層状にした。水層を1N塩酸でpH=6に調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。濾液を濃縮して化合物3-6を得て、これを次の反応に直接使用した。MS(ESI) m/z: 270.9 [M+1]
-10℃で、化合物3-6(0.26g、962.14μmol、1.00eq)、化合物3-7(437.84mg、1.15mmol、1.20eq)、およびTBTU(370.71mg、1.15mmol、1.20eq)のジクロロメタン(10mL)溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(273.56mg、2.12mmol、2.20eq)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温し、2時間続けて撹拌した後、反応混合物を水(10mL)に入れて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して化合物3-8を得た。MS(ESI) m/z: 518.2 [M+1]
0℃で、化合物3-8(0.17g、328.56μmol、1.00eq)のメタノール(4mL)およびn-ヘキサン(6mL)の混合溶液に、イソブチルボロン酸(234.45mg、2.30mmol、7.00eq)、および1M HCl(1.31mL、4.00eq)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温し、12時間連続して撹拌した後、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取HPLCにより精製し、さらにSFCにより分離して化合物WX-333を得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 6.83 (br s, 2H), 6.61 (br s, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.10 (br s, 3H), 3.84 (br s, 1H), 2.75 (br s, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.48 (br s, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.30 (br s, 2H), 0.92 (br s, 6H)。MS(ESI) m/z: 366.1 [M-17].
WX-333の分取HPLCの分離方法:
カラム:Xtimate C18 150×25mm、5μm、
移動相:水(0.225%FA)-MeOH
保持時間:9.5分間
WX-333の分取SFC分離方法:
カラム:C2 250mm×30mm、10μm
移動相:A:二酸化炭素、B:メタノール、溶出勾配B%:30%~30%
流速:60mL/min
化合物WX-333のピーク位置は、高速キラル液体クロマトグラフィーに現れる2番目のピークである。
化合物4-2(4.37g、24.68mmol、2.84mL、1.00eq)のDMSO(40mL)溶液に、化合物1-2(5g、32.98mmol、1.34eq)、およびDIEA(9.57g、74.03mmol、3.00eq)。反応混合物を110℃まで加熱し、3時間連続して撹拌した後、反応混合物に水(20mL)を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してから濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=1:0-5:1)により精製して化合物4-3を得た。MS(ESI) m/z: 272.9 [M+1]。
室温で化合物4-3(5.2g、19.10mmol、1.00eq)のTHF(50mL)溶液に、10%Pd/C(1g、9.55mmol、0.5eq)を加えた。反応混合物をH2(15 psi)で12時間反応させた後、ろ過した。ろ液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=1:0-1:1)により精製して化合物4-4を得た。MS(ESI) m/z: 242.9 [M+1]。
0℃で、化合物4-4(3.2g、13.21mmol、1.00eq)のエタノール(30.00mL)溶液に、フルオロホウ酸(7.73g、42.28mmol、含有量48%、3.20eq)および亜硝酸イソアミル(1.70g、14.53mmol、1.10eq)を加えた。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した後、水(20mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過して濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル: 酢酸エチル=1:0-3:1)により精製して化合物4-5を得た。MS(ESI) m/z: 228.3 [M+1]。
0で、化合物4-5 (1.1g、4.84mmol、1.00eq)のTHF(4.00mL)、MeOH(4.00mL)およびH2O(2.00mL)との混合溶液に、LiOH.H2O(1.02g、24.21mmol、5.00eq)を加えた。反応混合物を室温に徐々に昇温し、1時間連続して撹拌した後、1N希塩酸でpH=5程度に調整した。得られた混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、化合物4-6の粗生成物を得て次のステップに直接使用した。MS(ESI) m/z: 214.0 [M+1]
-10℃で、化合物4-6 (0.68g、3.19mmol、1.00eq)のDCM(10.00mL)溶液に、化合物グリシンメチルエステル塩酸塩(glycine methyl ester hydrochloride)(480.59mg、3.83mmol、1.20eq)、TBTU(1.23g、3.83mmol、1.20eq)、およびDIEA(1.65g、12.76mmol、4.00eq)を加えた。-10℃~0℃で反応混合物を0.5時間撹拌した後、水15mLを加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(移動相:石油エーテル: 酢酸エチル=1:0-3:1)により精製して化合物4-7を得た。MS(ESI) m/z: 284.9 [M+1]。
0℃で、化合物4-7(0.5g、1.76mmol、1.00eq)のTHF(2.00mL)、MeOH(2.00mL)およびH2O(1.00mL)との混合溶液に、LiOH.H2O(369.03mg、8.79mmol、5.00eq)を加えた。反応混合物を室温に徐々に昇温し、1時間連続して撹拌した後、1N希塩酸でpH=5程度に調整した。得られた混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて濃縮し、化合物4-8の粗生成物を得て次のステップに直接使用した。MS(ESI) m/z: 270.9 [M+1]。
-10℃で、化合物4-8(0.5g、1.85mmol、1.00eq)のDMF(8.00mL)溶液に、化合物3-7(841.99mg、2.22mmol、1.20eq)、TBTU (712.90mg、2.22mmol、1.20eq)、およびDIEA(526.08mg、4.07mmol、2.20eq)を加えた。反応混合物を-10℃~0℃で0.5時間撹拌した後、水10mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物4-9を得た。MS(ESI) m/z: 518.2 [M+1]。
0℃で、化合物4-9(0.42g、811.73μmol、1.00eq)のメタノール(3.00mL)およびn-ヘキサン(3.00mL)の混合溶液に、イソブチルボロン酸(579.23mg、5.68mmol、7.00eq)、およびHCl(1M、1.62mL、2.00eq)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温し、12時間連続して撹拌した後、n-ヘキサン5.00mLを加えた。得られた混合溶液をメタノール(10mL)で抽出し、メタノール層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH5~6に調整し、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮させた。粗生成物を分取HPLCにより精製し、化合物WX-407を得た。MS(ESI) m/z: 366.1 [M-17]。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 6.96 (ddd, J=5.02, 8.91, 12.17 Hz, 1H), 6.40-6.58 (m, 1H), 6.34 (ddd, J=3.14, 7.15, 10.04 Hz, 1H), 4.49-4.70 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.78-4.00 (m, 1H), 2.57-2.79 (m, 2H), 2.40-2.53 (m, 1H), 1.57-1.76 (m, 1H), 1.25-1.46 (m, 2H), 0.81-1.01 (m, 6H)。
カラム:Xtimate C18 150*25mm*5μm
移動相:A:水(0.225%FA)、B:MeOH、溶出勾配B%:59%~89%
高速液体クロマトグラフィーでは、化合物WX-407の保持時間が9.5分間であった。
この実験では、化合物が腫瘍細胞株MM1.Sの細胞生存率に及ぼす影響をin vitroで測定することにより、細胞増殖に対する化合物の阻害効果を調べることを目的とした。
MM1.S細胞に対する試験化合物のin vitro抗増殖試験結果を表1に示した。
試験化合物を、それぞれCD-1マウス肝ミクロソーム、SDラット肝ミクロソーム、およびヒト肝ミクロソームとインキュベートして試験化合物の安定性を評価した。
試験化合物の溶液サンプルの調製:実施例で調製された化合物10mMのDMSO(5μL)を、DMSO(45μL)とメタノールおよび水との混合溶媒(450μL、メタノールと水との体積比が1:1である)に加え、試験化合物溶液100μMを調製した。100μMの試験化合物溶液50μLを100mMリン酸カリウム緩衝液450μLに加え、10μMの試験化合物溶液を得た。
試験化合物を、MDR1-MDCK II細胞の細胞膜透過性について評価した。
試験化合物(10mM化合物のDMSO溶液)をトランスファーバッファー(10mM Hepesを含むHBSS、pH=7.4)で希釈し、最終濃度2μMのサンプルを調製し、続いて双方向(A-BおよびB-A)に投与した。投与後、細胞プレートを、5%CO2含有および飽和湿度のインキュベーターに入れて37℃で150分間インキュベートした。150分間のインキュベーション終了後、サンプルを収集し、LC/MS/MS方法によりトランスファーサンプル中の試験化合物の濃度を半定量的に測定した。試験化合物の細胞膜透過性試験結果を表3に示した。
Claims (21)
- 次の式(I):
環Aは、C3-6シクロアルキル、フェニル、および5~10員のヘテロアリールからなる群より選ばれ、
nは、0、1、2、および3からなる群より選ばれ、
R1は、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキル、およびフェニルからなる群よりそれぞれ独立して選ばれ、ここで前記C1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキルまたはフェニルは、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、
R2およびR3は、それぞれH、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-、およびフェニル-(CH2)1-3-からなる群より独立して選ばれ、ここで前記C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-またはフェニル-(CH2)1-3-は、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、
あるいは、R2およびR3は、それらに結合している炭素原子と一緒になって3~6員のシクロアルキルを形成し、
R4は、C1-6アルキルおよびC3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-からなる群より選ばれ、前記C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキル-(CH2)1-3-は、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、
R5は、H、および1、2または3個のRで任意に置換されているC1-3アルキルからなる群より選ばれ、
各Rは、F、Cl、Br、I、OH、Me、NH2、NH(CH3)およびN(CH3)2からなる群より独立して選ばれ、
ここで、C1-3ヘテロアルキル、C1-6ヘテロアルキルおよび5~10員のヘテロアリールにおける接頭辞「ヘテロ」は、それぞれ-O-、-S-、-NH-、およびNからなる群より独立して選ばれ、上記場合のいずれかにおいてヘテロ原子またはヘテロ原子を含む基の数は、それぞれ1、2または3から独立して選ばれる。]
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体。 - nが0、1または2から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- R1は、それぞれハロゲン、OH、NH2、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、およびフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここで前記C1-3アルキル、C1-3アルコキシまたはフェニルは、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されている、
請求項1または2に記載の化合物。 - 環Aは、シクロプロピル、フェニル、5員のヘテロアリール、6員のヘテロアリール、および9員のヘテロアリールからなる群より選ばれる、
請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Aはフェニルから選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3は、それぞれH、ハロゲン、OH、NH2、CN、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルキル-CH2-、およびフェニル-CH2-からなる群より独立して選ばれ、ここで、C1-6アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル-、C3-6シクロアルキル-CH2-、またはフェニル-CH2-は、それぞれ1、2または3個のRで任意に置換されており、あるいは、R2およびR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって3~6員のシクロアルキルを形成する、
請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。 - R5は、H、MeおよびEtからなる群より選ばれる、
請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Rは、F、Cl、Br、I、OH、Me、およびNH2からなる群より独立して選ばれる、
請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記式(I)の化合物は、次の式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(I-a)、式(I-b)、式(II-a)、式(II-b)、式(III-a)、式(III-b)、式(IV-a)、式(IV-b)、式(V-a)、式(V-b)、式(VI-a)、および式(VI-b)
で表される化合物からなる群より選ばれ、
式(IV)、式(VI)、式(IV-a)、式(IV-b)、式(VI-a)、および式(VI-b)における環Cは、シクロプロピル、5員のヘテロアリール、および6員のヘテロアリールからなる群より選ばれる、
請求項1に記載の化合物。 - 請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体、および薬学的に許容される担体、賦形剤または補助剤を含む、医薬組成物。
- 多発性骨髄腫の予防または治療に使用するための、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体もしくはその幾何異性体。
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