JP2008530108A - プロテアソーム阻害剤及びそれらを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
を有する化合物が提供される。
本発明は、とりわけ、プロテアソーム活性を阻害しそしてプロテアソーム活性に関連する疾患又は障害の処置に使用することができる化合物を提供する。本発明の化合物は式(I):
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び、場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3又は−CH2NR1aR1であり、
Hyは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい5−又は6−員の複素環基であり、ここで5−又は6−員複素環基は少なくとも1個の環形成N原子を含有し、そしてHyは場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよく、
R1はH、C1−10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−10アルキル−C(=O)−、C2−10アルケニル−C(=O)−、C2−10アルキニル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−C(=O)−、C1−10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−OC(=O)−、C1−10アルキル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、カルボシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、ヘテロシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、C1−10アルキル−S(=O)2−NH−C(=O)−、カルボシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−又はアミノ保護基であり、ここでR1は場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、−NH2、−NHR2、−N(R2)2
、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−N(R2)C(=O)R2、−N(R2)C(=O)OR2、−C(=O)N(R2)2、ウレイド、−OR2、−SR2、−S(=O)−(C1−6アルキル)、−S(=O)2−(C1−6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R2)2、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく、
R1aはHであるか又は、R1aとR1は、それらが結合されているN原子と一緒になって、場合により1、2又は3個のR3で置換されていてもよい4−、5−、6−又は7−員ヘテロシクリル基を形成し、
R2は独立してH又はC1−6アルキルであるか、あるいはまた
2個のR2は、それらが結合されているN原子と一緒に組み合わさって、5−、6−又は7−員の複素環基を形成し、
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択され、
R4は独立して、C1−20アルキル、C2−20アルケニル、C2−20アルキニル、−OR4a、−SR4a、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−COOH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−C(O)H、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいカルボシクリル及び、場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R4aはH、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
R5は独立して、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、(アルキル−O)r−アルキル、HO−(アルキル−O)r−アルキル−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択され、
但しZが−CH(OH)CH3であり、そしてQが
の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含する。
よいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいアリール−C(=O)−又はアリール−S(=O)2−である。
ル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである。
である、少なくとも1又は2個のR4により置換されたピラジン、未置換ピリジン−2−イル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリジン−3−イル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリジン−4−イル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいN−オキソ−ピリジニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリミジニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいチアゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピラゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいキノリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいキノキサリニルあるいは場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいインドリルである。
Zは−CH(OH)CH3であり、そして
Hyは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい5−又は6−員複素環基であり、ここで該5−又は6−員複素環基は少なくとも1個の環形成N原子を含有し、そしてHyは場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよい。
Zは−CH(OH)CH3であり、そして
Hyはそれぞれ場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである。
Zは−CH2NHR1であり、
Hyは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい5−又は6−員の複素環基であり、ここ該5−又は6−員複素環基は少なくとも1個の環形成N原子を含有し、そしてHyは場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよく、そして
R1はそれぞれ場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、−NH2、−NHR2、−N(R2)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−N(R2)C(=O)R2、−N(R2)C(=O)OR2、−C(=O)N(R2)2、ウレイド、−OR2、−SR2、−S(=O)−(C1−6アルキル)、−S(=O)2−(C1−6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R2)2、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−C(=O)−又はカルボシクリル−S(=O)2−である。
Zは−CH2NHR1であり、
Hyはそれぞれ場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、そして
R1はそれぞれ場合により、C1−6アルキル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリル、から選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−C(=O)−又はカルボシクリル−S(=O)2−である。
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び、場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3又は−CH2NHR1であり、
Hyはそれぞれ場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、
R1はそれぞれ場合により1、2又は3個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル−C(=O)−又はヘテロシクリル−C(=O)−であり、
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択され、
R4は独立してC1−6アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、
但しZが−CH(OH)CH3であり、そしてQが
式中、
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3又は−CH2NHR1であり、
Hyはそれぞれ場合により1、2又は3個のC1−6アルキル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、
R1はそれぞれ場合により1、2又は3個のR3により置換されていてもよいカルボシクリル−C(=O)−又はヘテロシクリル−C(=O)−であり、
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択され、
R4は独立してC1−6アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、
但しZが−CH(OH)CH3であり、そしてQが
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3又は−CH2NHR1であり、
Hyは、それぞれ場合により1、2又は3個のC1−6アルキル、フェニル、チエニル又はモルホリノにより置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、
R1はそれぞれ場合により1、2又は3個のR3により置換されていてもよいカルボシクリル−C(=O)−又はヘテロシクリル−C(=O)−であり、
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択され、
R4は独立してC1−6アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、
但しZが−CH(OH)CH3であり、そしてQが
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3又は−CH2NHR1であり、
Hyは
R1は、それぞれ場合により1、2又は3個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル−C(=O)−又はヘテロシクリル−C(=O)−であり、
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリ
ール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択される。
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び、場合により、N、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3又は−CH2NHR1であり、
Hyは
R1は−CO−(4−メチルフェニル)である。
Qは−B(OH)2又はピナンジオールボロン酸エステルであり、
Zは−CH(OH)CH3又は−CH2NHR1であり、
Hyは
R1は−CO−(4−メチルフェニル)である。
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3であり、
Hyは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい5−又は6−員の複素環基であり、ここで5−又は6−員の複素環基は少なくとも1個の環形成N原子を含有し、そしてHyは場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよく、
R4は独立して、C1−20アルキル、C2−20アルケニル、C2−20アルキニル、−OR4a、−SR4a、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−COOH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−C(O)H、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R4aはH、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
R5は独立して、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択され、
但しQが
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3であり、
Hyは、少なくとも1又は2個のR4により置換されたピラジン、未置換ピリジン−2−イル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリジン−3−イル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリジン−4−イル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいN−オキソ−ピリジニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリミジニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいチアゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいオキサゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピロリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピラゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいキノリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいキノキサリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいインドリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいキナゾリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいベンゾチアゾリルあるいは場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルであり、
R4は独立してC1−20アルキル、C2−20アルケニル、C2−20アルキニル、−OR4a、−SR4a、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−COOH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−C(O)H、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R4aはH、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、そして
R5は独立してC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択される。
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3であり、
Hyは少なくとも1又は2個のR4により置換されたピラジン、未置換ピリジン−2−イル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリジン−3−イル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリジン−4−イル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいN−オキソ−ピリジニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリミジニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいチアゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピラゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいキノリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいキノキサリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいインドリルであり、
R4は独立してC1−20アルキル、C2−20アルケニル、C2−20アルキニル、−OR4a、−SR4a、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−COOH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−C(O)H、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R4aはH、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、そして
R5は独立してC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択される。
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び、場合により、N、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3であり、そして
Hyは
Qは−B(OH)2又はピナンジオールボロン酸エステルであり、
Zは−CH(OH)CH3であり、そして
Hyは
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘ
テロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH2NR1aR1であり、
Hyは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい5−又は6−員の複素環基であり、ここで5−又は6−員複素環基は少なくとも1個の環形成N原子を含有し、そしてHyは場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよく、
R1はH、C1−10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−10アルキル−C(=O)−、C2−10アルケニル−C(=O)−、C2−10アルキニル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−C(=O)−、C1−10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−OC(=O)−、C1−10アルキル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、カルボシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、ヘテロシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、C1−10アルキル−S(=O)2−NH−C(=O)−、カルボシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−又はアミノ保護基であり、ここでR1は場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、−NH2、−NHR2、−N(R2)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−N(R2)C(=O)R2、−N(R2)C(=O)OR2、−C(=O)N(R2)2、ウレイド、−OR2、−SR2、−S(=O)−(C1−6アルキル)、−S(=O)2−(C1−6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R2)2、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく、
R1aはHであるか又は、R1aとR1は、それらが結合されているN原子と一緒になって、場合により1、2又は3個のR3で置換されていてもよい4−、5−、6−又は7−員ヘテロシクリル基を形成し、
R2は独立してH又はC1−6アルキルであるか、あるいはまた
2個のR2は、それらが結合されているN原子と一緒に組み合って、5−、6−又は7−員複素環基を形成し、
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択され、
R4は独立してC1−20アルキル、C2−20アルケニル、C2−20アルキニル、−OR4a、−SR4a、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−COOH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−C(O)H、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2
−アリール、場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R4aはH、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、そして
R5は独立してC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択される。
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合により、N、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH2NR1aR1であり、
Hyは少なくとも1又は2個のR4により置換されたピラジン、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリジニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいN−オキソ−ピリジニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピリミジニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいチアゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいオキサゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピロリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいピラゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいキノリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいキノキサリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいインドリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいキナゾリニル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいベンゾチアゾリルあるいは場合により1又は2個のR4により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルであり、
R1はH、C1−10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−10アルキル−C(=O)−、C2−10アルケニル−C(=O)−、C2−10アルキニル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−C(=O)−、C1−10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−OC(=O)−、C1−10アルキル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、カルボシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、ヘテロシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、C1−10アルキル−S(=O)2−NH−C(=O)−、カルボシクリル−S(=O)2−NH−C(
=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−又はアミノ保護基であり、ここでR1は場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、−NH2、−NHR2、−N(R2)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−N(R2)C(=O)R2、−N(R2)C(=O)OR2、−C(=O)N(R2)2、ウレイド、−OR2、−SR2、−S(=O)−(C1−6アルキル)、−S(=O)2−(C1−6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R2)2、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく、
R1aはHであるか又は、R1aとR1は、それらが結合されているN原子と一緒になって、場合により1、2又は3個のR3で置換されていてもよい4−、5−、6−又は7−員のヘテロシクリル基を形成し、
R2は独立してH又はC1−6アルキルであるか、あるいはまた
2個のR2は、それらが結合されているN原子と一緒に組み合って、5−、6−又は7−員の複素環基を形成し、
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択され、
R4は独立してC1−20アルキル、C2−20アルケニル、C2−20アルキニル、−OR4a、−SR4a、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−COOH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−C(O)H、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R4aはH、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、そして
R5は独立してC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択される。
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合により、N、S又はOであることができるヘテロ原子を含有する、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH2NR1aR1であり、
Hyは
R1はH、C1−10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−10アルキル−C(=O)−、C2−10アルケニル−C(=O)−、C2−10アルキニル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロシクリル−C(=O)−、カルボシク
リルアルキル−C(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−C(=O)−、C1−10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−OC(=O)−、C1−10アルキル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、カルボシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、ヘテロシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、C1−10アルキル−S(=O)2−NH−C(=O)−、カルボシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−又はアミノ保護基であり、ここでR1は場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、−NH2、−NHR2、−N(R2)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−N(R2)C(=O)R2、−N(R2)C(=O)OR2、−C(=O)N(R2)2、ウレイド、−OR2、−SR2、−S(=O)−(C1−6アルキル)、−S(=O)2−(C1−6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R2)2、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく、
R1aはHであるか又は、R1aとR1は、それらが結合されているN原子と一緒になって、場合により1、2又は3個のR3で置換されていてもよい4−、5−、6−又は7−員のヘテロシクリル基を形成し、
R2は独立してH又はC1−6アルキルであるか、あるいはまた
2個のR2が、それらが結合されているN原子と一緒に組み合って、5−、6−又は7−員の複素環基を形成し、そして
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択される。
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH2NHR1であり、
Hyは
R1はH、C1−10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−10アルキル−C(=O)−、C2−10アルケニル−C(=O)−、C2−10アルキニル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−C(=O)−、C1−10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリルアルキル−S(=O)
2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−OC(=O)−、C1−10アルキル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、カルボシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、ヘテロシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、C1−10アルキル−S(=O)2−NH−C(=O)−、カルボシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−又はアミノ保護基であり、ここでR1は場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、−NH2、−NHR2、−N(R2)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−N(R2)C(=O)R2、−N(R2)C(=O)OR2、−C(=O)N(R2)2、ウレイド、−OR2、−SR2、−S(=O)−(C1−6アルキル)、−S(=O)2−(C1−6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R2)2、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は独立してH又はC1−6アルキルであるか、あるいはまた
2個のR2は、それらが結合されているN原子と一緒に組み合って、5−、6−又は7−員の複素環基を形成し、
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択される。
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH2NHR1であり、
Hyは
から選択され、
R1は、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロシクリル−C(=O)−であり、ここでR1は場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、−NH2、−NHR2、−N(R2)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−N(R2)C(=O)R2、−N(R2)C(=O)OR2、−
C(=O)N(R2)2、ウレイド、−OR2、−SR2、−S(=O)−(C1−6アルキル)、−S(=O)2−(C1−6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R2)2、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は独立してH又はC1−6アルキルであるか、あるいはまた
2個のR2が、それらが結合されているN原子と一緒に組み合って、5−、6−又は7−員の複素環基を形成し、そして
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択される。
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH2NHR1であり、
Hyは
R1は場合によりC1−6アルキル、F、Cl、Br、I及びC1−4ハロアルキルから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいアリール−C(=O)−である。
らの塩形態を包含し、式中、
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び場合によりN、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH2NHR1であり、
Hyは
R1は−CO−(4−メチルフェニル)である。
Qは−B(OH)2ピナンジオールボロン酸エステルであり、
Zは−CH2NHR1であり、
Hyは
R1は−CO−(4−メチルフェニル)である。
Dは存在しない、O、S、NR16又はCR15eR15fであり、
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15fはそれぞれ、独立してH、C1−C10アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで
あり、ここでC1−C10アルキル、C3−C10シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ場合により1、2、3又は4個のハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよく、あるいは
R15a及びR15bが、それらが結合されているC原子と一緒に、それぞれ場合により1、2、3又は4個のハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよい、C3−C10シクロアルキル又は3−〜10−員のヘテロシクロアルキル基を形成し、あるいは
R15c及びR15dが、それらが結合されているC原子と一緒に、それぞれ場合により1、2、3又は4個のハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよい、C3−C10シクロアルキル又は3−〜10−員のヘテロシクロアルキル基を形成し、あるいは
R15b及びR15cが、それらが結合されているC原子及び間にあるD部分と一緒に、それぞれ場合により1、2、3又は4個のハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、OH、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、C3−C10シクロアルキル又は3−〜10−員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
R16はH又はC1−C6アルキルであり、そして
p及びqはそれぞれ独立して1、2又は3である。
ノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、C3−C10シクロアルキル又は3−〜10−員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
をもつボロン酸エステルを包含する。
個、1〜約8個、1〜約6個、1〜約4個又は1〜約3個の炭素原子を含有することができる。
シクリル基は水素化された及び一部水素化されたヘテロアリール基に対応することができる。ヘテロシクリル基は少なくとも1個のヘテロ原子に加えて、約1〜約20個、約2〜約10個又は約2〜約7個の炭素原子を含有することができ、そして1個の炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。更に、いずれの環形成炭素原子又はヘテロ原子も1個又は2個のオキソ又はスルフィド基により置換することができる。ヘテロシクリル基の例はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、1,3−ベンゾシオキソール、ベンゾ−1,4−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、等を包含する。ある態様において、ヘテロシクリル基は5−又は6−員のヘテロシクリル基である。
に対して不活性にさせるために化合物中に導入される。いずれの様々な保護基をも本発明とともに使用することができる。アミノ部分の保護基は「アミノ保護基」と呼ふことができる。アミノ保護基は式アリール−SO2−、アルキル−SO2−、アリール−C(=O)−、アラルキル−C(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アラルキル−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)−、アリール−NHC(=O)−、アルキル−NHC(=O)−、等をもつことができ、ここでアルキル、アリール及びアラルキル基は置換されていても未置換でもよい。例のアミノ及びグアニジノ保護基はまた、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)、フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)及びフタルイミド基を包含することができる。更なる代表的保護基はT.W.Green and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)に認められ、その全体が引用により本明細書に取り込まれている。
中に想定される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何学的異性体が記載され、異性体の混合物として又は分割された異性体形態として単離することができる。
それらの塩及び溶媒和を包含する本発明の化合物は、知られた有機合成法を使用して調製することができ、いずれの多数の可能な合成経路に従っても合成することができる。
ができる適当な溶媒中で実施することができる。適当な溶媒は、反応が実施される温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度にわたることができる温度において、出発物質(反応物)、中間体又は生成物と実質的に非反応性であることができる。ある反応は1種の溶媒又は2種以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応段階に応じて、特定の反応段階に適する溶媒を選択することができる。
本発明の化合物の合成は式(A)により示される一般構造を有するボロン−含有フラグメント(F1)を伴うことができる。
えば、ZnCl2、ZnBr2又はFeCl3)の添加により調製して、ホウ素にアルファの炭素に新規に導入された立体中心をもつ式(C)(ここでLはハロである)の化合物を生成することができる。
−(+)ピナンジオールにより置換された、モノ−アルコキシ[(1S,2S,3R,5S)−(+)ピナンジオール]ボラン中間体を与えることができる。この混合ピナンジオールアルコキシボランは適当な有機金属誘導体、例えば、グリニヤル試薬R’CH2MgBr(ここでR’はプロプ−2−イルである)又はアルキルリチウムR’CH2Li(ここでR’はプロプ−2−イルである)との反応時に、良好な収率及び純度における化合物(B)を与える。中間体の混合ピナンジオールイソプロポキシボラン(F)及び式(B)の化合物を与えるためのトリイソプロポキシボランから出発する方法は、以下のスキームに表わされる:
本発明の化合物の中間部分は、F2−F1中間体を形成するために、ペプチド結合形成によりフラグメントF1にカプリングするフラグメントF2により表わすことができる。化合物をペプチド結合又はアミド結合によりカプリングさせる方法は当該技術分野で周知であり、例えば、その全体を引用により本明細書に取り入れられているThe Peptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.I.,eds.Gross,et al.,Academic Press,1979に記載されている。例のF2フラグメントは式(E)(Pgはアミノ保護基であり、Zは本明細書に定義されている)中に提供される。更に、Boc又は他のアミノ保護基を使用するアミノ酸のアミノ基の保護は当該技術分野で周知である。
更なるフラグメント(F3)はそこで、例えば、F2が求核物質(例えば、アミン)を含有し、そしてF3が求電子物質(例えば、CO)及び場合により離脱基(例えば、ハロ
、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、等)を含有する、求核置換又は付加反応によるような種々の手段のいずれかによりF2−F1中間体のF2フラグメントにカプリングさせることができる。例のF3フラグメントは式HyCOOHをもつことができる。F2−F1中間体に対するHyCOOHのカプリングはペプチド結合形成の標準法に従って実施されて、そのF3及びF2フラグメントがアミド結合によりカプリングされた式F3−F2−F1をもつ化合物を調製することができる。他のカプリング法は当該技術分野で知られ、それらもまた適切である。F3フラグメントは市販の原料から得ることができるか又は当該技術分野で知られた方法により調製することができる。
F3−F2−F1生成物は本発明の化合物を包含し、そして更に誘導されて、当該技術分野の定常的方法により本発明の更なる化合物を調製することができる。例えば、Zが−CH2NH2である本発明の化合物(例えば、Zが−CH2NHR1であり、そしてR1が−C(=O)OCH2(C6H5)である式(I)の化合物)は、アザセリン基の窒素の1個に結合されたベンジルオキシカルボニル基(−C(=O)OCH2(C6H5))のようなアミノ保護基の除去により調製することができる。ベンジルオキシカルボニル基の除去は水素化試薬のような還元剤との処理により実施することができる。ある態様において、水素化試薬は、場合により金属触媒(例えば、10%のPd/C)の存在下で使用されるH2を含有する。水素化は更に、HClのようなプロトン酸の存在下で、そして例えば、アルコール(例えば、メタノール)及び/又はエーテル溶媒(例えば、1,4−ジオキサン)を含有する適当な水素化溶媒中で実施することができる。
ピナンジオールエステルのようなボロン酸エステルを含有する本発明の化合物は、いずれかの適当な方法によっても加水分解されて対応するボロン酸(−B(OH)2)誘導体を調製することができる。加水分解条件はボロン酸エステルをHClのようなプロトン酸のような過剰な酸と接触させる工程を包含することができる。
中間体(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチルアミン塩酸塩の合成
段階1:2−(2−メチルプロピル)−(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロール
化水素(193ml、0.772モル)の4N溶液(ジオキサン中)を0℃に冷却しながら添加した。次に混合物を室温で4時間撹拌し、濃縮した。残渣を無水ヘキサン(500ml)で取り上げ、塩化水素(48ml、0.96モル)の2M溶液(ジエチルエーテル中)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を無水ヘキサンで取り上げ、生成された懸濁物を室温で1晩撹拌した。固形物を濾取し、真空乾燥すると38.1gの生成物(66%収率)を与えた。第2の収穫物(4.13g、7%収率)を母液から得た。1H NMR(DMSO−d6):7.85(3H,br);4.45(1H,dd,J=9.2Hz);2.78(1H,m);2.34(1H,m);2.21(1H,m);2.01(1H,t,J=5.3);1.89(1H,m);1.82−1.65(2H,m);1.49(1H,m);1.38(3H,s);1.27(3H,s);1.12(1H,d,J=1.12);0.87(6H,d,J=6.6);0.83(3H,s)。
中間体2−(2−メチルプロピル)−(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロールの代わりの合成
中間体カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル、N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]−の調製
M.p.25℃−30℃。1H NMR(DMSO−d6):8.88(1H,br);6.49(1H,d,J=8.4Hz);4.88(1H,d,J=5.8);4.05(1H,dd);3.93(1H,m);(1H,m);2.51(1H,m);2.19(1H,m);2.01(1H,m);1.83(1H,t,J=5.9);1.78(1H,m);1.68(1H,m);1.62(1H,m);1.39(9H,s);1.34(1H,d,J=10.0);1.24(3H,s);1.22(3H,s);1.06(3H,d,J=6.4);0.85(6H,d,J=6.4);0.80(3H,s)。
中間体カルバミン酸ベンジルエステル、N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]の調製
中間体(2S)−2−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]プロパンアミド、N−[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル−の調製
;1.83(1H,t,J=4.9);1.78(1H,m);1.62(2H,m);1.35(12H,m);1.24(3H,s);1.23(3H,s);0.82(3H,d);0.80(3H,d);0.78(3H,s)。
中間体2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(ヘキサノイルアミノ]プロピオンアミド、N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]の調製
中間体2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(4−フルオロスルホニルアミノ]プロピオンアミド、N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−の調製
δH:8.54(1H,d,J=2.9Hz);7.91(2H,m);7.75(1H,t,J=5.9);7.50(2H,t,J=8.8);6.83(1H,d,J=8.4);4.19(1H,br d,J=8.2);4.14(1H,m);3.01(2H,m);2.69(1H,m);2.25(1H,m);2.09(1H,m);1.90(1H,t,J=5.7);1.85(1H,m);1.8−1.6(2H,m);1.5−1.2(5H,m);1.43(9H,s);1.29(6H,s);0.89(6H,d,J=6.4);0.86(3H,s)。
中間体2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(3,4−ジメトキシフェニルアセトアミド)プロピオンアミド、N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−の調製
1H NMR(DMSO−d6).δH:8.69(1H,d,J=2.6Hz);7.90(1H,t,J=5.7);6.85(2H,m);6.74(1H,dd,J=1.5,8.1);6.85(3H,m);4.12(2H,m);3.73(3H,s);3.72(3H,s);3.34(2H,s);3.31(2H,m);2.58(1H,m);2.20(1H,m);2.03(1H,m);1.85(1H,t,J=5.3);1.79(1H,m);1.66(2H,m);1.38(9H,s);1.40−1.15(3H,m);1.25(3H,s);1.23(3H,s);0.83(6H,d,J=6.6);0.81(3H,s)。
中間体2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フェニルウレイド)プロピオンアミド、N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−の調製
1H NMR(DMSO−d6).δH:8.79(1H,d,J=2.7Hz);8.69(1H,s);7.38(2H,d,J=7.9);7.22(2H,t,J=8.1);7.00(1H,d,J=8.1);6.90(1H,t,J=7.3);6.16(1H,t,J=5.7);4.12(2H,m);3.45(1H,m);3.17(1H,m);2.60(1H,m);2.21(1H,m);2.04(1H,m);1.85(1H,t,J=5.3);1.79(1H,m);1.66(2H,m);1.38(9H,s);1.40−1.15(3H,m);1.26(3H,s);1.23(3H,s);0.84(6H,d,J=6.6);0.81(3H,s)。
更なる中間体の合成
実施例B.4〜B.8の方法に従って、以下の化合物を、実施例A.1の(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチルアミン塩酸塩及び実施例G.11、G.12及びG.13の中間体の反応により調製することができる。
中間体(2S,3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタンアミド、N−[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]−、塩酸塩の調製
中間体(2S)−2−アミノ−3−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]プロパンアミド、N−[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]−、塩酸塩の調製
2−S−アミノ−3−(ヘキサノイルアミノ)−プロパンアミド、N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]、塩酸塩
δH:8.54(1H,d,J=5.3Hz);8.18(3H,br);7.74(1H,t,J=5.7);4.29(1H,dd,J=1.8,8.8);3.83(1H,m);3.40(2H,m);3.00(1H,m);2.29(1H,m);2.11(1H,m);2.08(2H,t,J=7.5);1.93(1H,t,J=5.5);1.84(1H,m);1.75−1.15(11H,m);1.32(3H,s);1.24(3H,s);0.86(3H,d,J=6.6);0.84(3H,d,J=6.6);0.81(3H,s)。
中間体2−S−アミノ−3−(4−フルオロスルホニルアミノ)−プロピオンアミド、N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]、塩酸塩の調製
δH:8.54(1H,d,J=5.5Hz);8.26(3H,br);7.89(3H,m);7.48(3H,t,J=8.8);4.26(1H,dd,J=1.3,8.6);3.84(1H,m);3.06(2H,m);2.97(1H,m);2.25(1H,m);2.03(1H,m);1.83(2H,m);1.64(2H,m);1.42(1H,m);1.35−1.15(3H,m);1.28(3H,s);1.22(3H,s);1.11(1H,d,J=10.8);0.85(6H,m);0.80(3H,s)。
2−S−アミノ−3−(3,4−ジメトキシフェニルアセトアミド)プロピオンアミド、N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]、塩酸塩
中間体2−S−アミノ−3−(3−フェニル−ウレイド)プロピオンアミド、N−[(1S)−1−[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]、塩酸塩の調製
更なる中間体の合成
実施例C.4〜C.8の方法に従って、以下の化合物を実施例B.9の中間体から出発して調製することができる。
中間体3−アミノ−2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−プロピオン酸、ベンジルエステルの調製
中間体(2S)−2−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]プロパン酸の調製
4−メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
中間体2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(ヘキサノイルアミノ)プロピオン酸の調製
トリウム上で乾燥し、減圧下蒸発させると粗生成物を与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:n−ヘキサン/酢酸エチル 2/1、R.f=0.52)により精製すると0.5gの無色の油を与えた。収率40%。分析データ:1H NMR(DMSO−d6).
δH:7.87(1H,br t,J=6.2Hz);7.35(5H,m);7.14(1H,d,J=8.2);5.07(2H,s);4.14(1H,m);3.37(2H,m);2.00(2H,t,J=7.1);1.43(2H,m);1.36(9H,s);1.3−1.1(4H,m);0.83(3H,t,J=7.1Hz)。
中間体2−S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−フルオロスルホニルアミノ)プロピオン酸の調製
中間体2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(3,4−ジメトキシフェニルアセトアミド)−プロピオン酸の調製
中間体2−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−フェニルウレイド)−プロピオン酸の調製
更なる中間体の合成
以下の化合物を、実施例G.6〜G.10の段階1及び段階2に記載の方法により、実施例G.5の3−アミノ−2−S−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]プロピオン酸、ベンジルエステルから出発して、調製することができる。
中間体2−[(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]−3−(3−ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸の調製
中間体2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ピラゾル−1−イル−プロピオン酸の調製
6−フェニル−ピラジン−2−カルボキサミド、N−[(1S,2R)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−ヒドロキシプロピル]の調製
本発明の更なる化合物の調製
実施例M.1に記載のような適当なカルボン酸を使用して、実施例H.1に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる、本発明の更なる化合物を、以下にリストにする。NMRデータにより特徴を示される以下のリストの化合物は実際に調製された。
2−ピラジンカルボキサミド、N−[(1S)−1−[[[(1R)−1−[(3aS,4S,6S,7aR)−ヘキサヒドロ−3a,5,5−トリメチル−4,6−メタノ−1,3,2−ベンゾジオキサボロル−2−イル]−3−メチルブチル]アミノ]カルボニル]−2−[(4−メチルベンゾイルアミド)エチル]−
本発明の更なる化合物の調製
実施例M.1に記載のような適当なカルボン酸を使用して、実施例J.1に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる本発明の更なる化合物を、以下のリストに挙げる。NMRデータにより特徴を示される以下のリスト中の化合物は実際に調製された。
ボロン酸、[(1R)−1−[[(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[(6−フェニル−ピラジン−2−カルボニル)アミノ]−1−オキソブチル]アミノ]−3−メチルブチル]
本発明の更なる化合物の調製
適当なボロン酸エステルを使用して、実施例K.1に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる本発明の更なる化合物を以下のリストに挙げる。NMRデータにより特徴を示される以下のリスト中の化合物は実際に調製された。
ボロン酸、[(1R)−1−[[(2S)−3−[(4−メチルベンゾイル)アミノ]−2−[(ピラジノカルボニルアミノ)]−1−オキソプロピル]アミノ]−3−メチルブチル]の調製
1H NMR(DMSO−d6):δ9.25(1H,s);8.82(1H,d);8.72(1H,d);7.75(2H,d);7.25(2H,d);5.05(1H,t);3.95(2H,m);2.8(1H,t);2.4(3H,s);1.6(1H,m);1.35(2H,m);1.60(2H,m);1.3−1.0(9H,m);0.85(6H,dd)。
本発明の更なる化合物の調製
適当なボロン酸エステルを使用して、実施例L.1に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる本発明の更なる化合物を以下のリストに挙げる。NMRデータにより特徴を示される以下のリスト中の化合物は実際に調製された。
カルボン酸の調製/原料
例えば、実施例H.1及びJ.1の方法に従う本発明の化合物を調製するのに適するカルボン酸は購入することができるか又は定常的方法又は知られた合成法に従って調製することができる。例えば、6−フェニル−ピラジン−2−カルボン酸及び5−フェニル−ピラジン−2−カルボン酸はLitmanowitsch等のスイス特許第458361号明細書中に記載の方法に従って調製された。6−ブチル−ピリジン−2−カルボン酸はJ.Med.Chem.,1984,25,125−128中にHonma等により、又はNakashima et al.,Yakugaku Zasshi,1958,78,666−670(Chem.Abstr.1958,18399)により記載された方法に従ってReissert−Kaufmanタイプの反応により調製された。化合物6−フェニル−2−ピリジンカルボン酸及び6−(チオフェン−2−イル)ピリジン−2−カルボン酸はGong et al.,によりSynlett,2000,(6),829−831中に記載された方法に従って調製された。
方法及び組成物
本発明の化合物はプロテアソームの活性を阻害して、プロテアソームが直接に又は間接的に関連する種々の細胞内機能の阻害又はブロックをもたらすことができる。例えば、プロテアソーム阻害剤は細胞内のアポトーシスを誘導するように調節することができる。ある態様において、本発明の化合物はアポトーシスの誘発により腫瘍細胞を殺すことができる。従って本発明の化合物は癌、腫瘍又は増殖性障害を処置するために使用することができる。
路はなかでも、著しく異常なタンパク質及び寿命の短い調節タンパク質の選択的分解を触媒する。ある態様において、本発明の化合物は、典型的に、ユビキチン依存性の経路により分解されるp53の分解を抑制することができる。ユビキチン化/タンパク質分解経路はまた、MHC−I分子に結合する抗原ペプチド中への内在化された細胞又はウイルスの抗原の処理に関与する。従って、本発明の化合物は多数の細胞タイプにおけるサイトソルのATP−ユビキチン−依存性タンパク質分解系の活性を低下させるために使用することができる。
20Sヒト赤血球プロテアソーム(HEP)のキモトリプシン−様活性のアッセイ
本発明の化合物のプロテアソームのキモトリプシン−様活性を次の方法に従ってアッセイすることができる。
Inc.,Tuebingen,ドイツから購入された20Sのヒト赤血球プロテアソーム(HEP)を、0.04%SDS20mMTrisバッファー中0.2μg/mL(約0.6nM触媒部位)で添加する(plated)ことができる。Sigma Inc.,St.Louis,MO,USAから購入した蛍光測定用基質Suc−LLVY−AMC(スクシニル−Leu−Leu−Val−Tyr−7−アミド−4−メチルクマリン)を、ジメチルスルホキシド中10mMのストック溶液からの100μMの最終濃度に添加することができる。反応容量はウェル当たり100μlであることができる。37℃で種々の時間のインキュベート後、遊離AMC(アミノメチルクマリン)の濃度をPerkin Elmer HTS 7000 Plus 微量プレート読み取り機上で、励起370nMそして発光465nM上で決定することができる。プロテアソーム活性はそこで、基質の加水分解が時間とともに直線的に増加し、蛍光信号の変化が遊離AMCの濃度と比例する条件下で決定することができる。
α−キモトリプシン活性のアッセイ
96−ウェルの微量滴定皿中にSigma Inc.,から購入したウシのα−キモトリプシンを0.5MのNaClの50mMHepesバッファー中10ng/mL(約2mM、触媒部位)で添加することができる。Sigma Inc.,St.Louis,MO,USAから購入した蛍光測定用基質Suc−AAPF−AMC(スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−7−アミド−4−メチルクマリン)をジメチルスルホキシド中10mMのストック溶液からの25μMの最終濃度に添加することができる。反応容量はウェル当たり100μlであることができる。室温で種々の時間のインキュベート後、遊離AMCの濃度をPerkin Elmer HTS 7000 Plus 微量プレート読み取り機上で、励起370nMそして発光465nM上で決定することができる。α−キモトリプシンの活性はそこで、基質の加水分解が時間とともに直線的に増加し、蛍光信号の変化が遊離AMCの濃度と比例する条件下で決定することができる。
HEP及びα−キモトリプシン阻害剤のIC 50 値の決定
IC50値は典型的には酵素活性の50%抑制をもたらすために必要な化合物の濃度と定義される。IC50値はその指定された使用のための化合物の活性の有用な指標である。本発明のプロテアソーム阻害剤はヒトの赤血球プロテアソーム(HEP)の阻害のためには、約1ミクロモル未満のIC50値をもつ場合に有効であると考えることができる。ある態様において、阻害剤はHEPに対してある特異性を示し、HEPの阻害に対するIC50に対するウシのα−キモトリプシンの阻害に対するIC50値の比率、すなわちIC50(α−キモトリプシン)/IC50(HEP)は約100より大きい。
Molt−4細胞株におけるプロテアソームのキモトリプシン−様活性の細胞アッセイ
Molt−4細胞(ヒト白血病)中のプロテアソームのキモトリプシン−様活性は以下の方法に従ってアッセイすることができる。方法の簡単な説明は以前に発行された(Harding et al.,J.Immunol.1995,155,1767)。
MOLT−4細胞株におけるプロテアソーム阻害剤に対するEC 50 値の決定
EC50値は典型的には、最少及び最大反応(本アッセイに対してはそれぞれ、0%及び85〜90%)の間の半分だけ、酵素活性の阻害をもたらすために必要な化合物の濃度と定義される。EC50値はその指定された使用のための化合物の活性の有用な指標である。本発明の化合物は、それらが約10ミクロモル未満のEC50をもつ場合に活性であると考えることができる。
ンキュベートすることにより決定される。各実験条件は三重評価される。
プロテアソームのトリプシン−様活性のアッセイ
ヒトプロテアソームのトリプシン−様活性は以下の修正を伴って前記のようにアッセイすることができる。反応は1mMの2−メルカプトエタノールを追加されたTris−グリセロールバッファー(pH9.5)中で実施することができ、基質はベンジルオキシカルボニル−Phe−Arg−AMC(100μM)のような蛍光性(fluorogenic)基質であることができる。
細胞の筋肉分解のインビボの阻害
若いラットのヒラメ筋の無重力萎縮に対する阻害剤の効果を例えば、Tischler,Metabolism,1990,39,756に記載の方法により決定することができる。例えば、若い雌のSprague−Dawleyラット(80〜90g)をJaspers,et al.,J.Appl.Physiol.,1984,57,1472に記載のように尾をキャストし、後肢を懸吊することができる。動物の後肢は各動物を個別に檻にいれた、檻の床より上に挙げることができる。動物は食物及び水を自由に与えられ、懸吊開始時及び終結時に秤量することができる。懸吊期間中、動物はそれらの爪先が檻の床に接触していないこと、そして、キャストのために尾に腫脹がないことを確実にするために毎日検査することができる。
各実験を、各5匹の動物4グループにランダムに分割される20匹のラットの懸吊で開始することができる。グループAは2日間懸吊して、それより長期間懸吊される他の動物におけるヒラメ筋のサイズを測定するための基底データを提供することができる。研究の開始時のグループに対する平均体重を比較し、身体のサイズの相異に対する補正因子として使用することができる。グループBは各グループの動物に対し、非秤量期間中の筋肉の萎縮を遅らせる能力を示すために、2日の非秤量後にメルサリルの水溶液で処理された片方の後肢のヒラメ筋を有する第2の対照グループであることができる。非秤量が開始後2日目にメルサリル(200nM、4μL/100gの最初の体重)の水溶液を片方のヒラメ筋に注射することができる。反対側の筋肉には同量の0.9%生理食塩水(「ベヒクル」)を注射することができる。動物はインサイチュー注射期間中Innovar−vet(10μL/100g体重)沈静下に維持することができる。注射後、動物を更に24時間懸吊し、ヒラメ筋を切除することができる。各実験のグループC及びDは開示化合物の2種の異なる態様それぞれを実験するために使用することができる。動物はジメチルスルホキシド(DMSO)中に含有される1mMのプロテアソーム阻害剤を片方の脚のヒラメ筋に注射され、反対側のヒラメ筋にはDMSOのみを注射されることができることを除いて、グループBと同様に処理されることができる。
このように各実験は2種の対照グループ及び本発明のプロテアソーム阻害剤試験グループからなる。異なる組の阻害剤により5種のこのような実験の完了により、各阻害剤の試験に対し10の「n」値を与え、それぞれが2種の異なる納入動物において試験することができる。
動物を殺戮後、ヒラメ筋を摘出し、脂肪及び結合組織を切除し、注意して秤量することができる。次に筋肉を10%トリクロロ酢酸(TCA)中にホモジナイズし、沈殿したタンパク質を遠心分離によりペレットにすることができる。次にペレットを10%TCAで1回、エタノール:エーテル(1:1)で1回洗浄することができる。最終ペレットを1Nの水酸化ナトリウム4ml中に可溶化することができる。次に、標準としてアルブミンを使用してビウレット法によりサンプルのタンパク質含量を分析することができる。
総筋肉タンパク質含量に対する阻害剤の効果を、主として未処置の反対側の筋肉との対の比較により検討することができる。含量の比率を計算し、次に偏差の分析により統計的に分析することができる([ANOVA」)。左脚は常に、タンパク質含量比も同様に比処置対照動物に対して比較することができるように処置脚であることができる。このように、両足のタンパク質含量並びに試験阻害剤の相対的有効性を比較することにより有意差を示すことができる。対のスチューデント試験もまた、それぞれ別の処置の効果につき実施することができる。非処置対照のデータもまた、第2日目のタンパク質含量の算定値を提供することができる。これはグループB、C及びDそれぞれの処置の24時間にわたるタンパク質の変化の概算を許す。
各実験はタンパク質合成に対するその効果につき阻害剤の1つを試験される5匹の動物のグループを含む10匹からなることができる。反対側のDMSO処置筋が阻害剤処置筋の対の対照となるので、本アスペクトの研究には対照動物は必要ではない。各グループは第1部のグループC及びDに記載のように注射することができる。インサイチュー処置の24時間後に、両ヒラメ筋においてタンパク質合成の配分率(fractonal rate)を分析することができる。各筋肉に3H−フェニルアラニン(50mM、1μCi/ml)を含有する0.9%生理食塩水(3.5μl/100g最終体重)を注射することができる。15分後、筋肉の中央の2/3を摘出し、筋肉を以下のように処理することができる。
最初にタンパク質合成を終結させるために筋肉を0.5mMシクロヘキシイミド含有の0.84%生理食塩水中で10分間洗浄し、そして細胞中のフェニルアラニンを捕捉するために20mMのシクロロイシンで洗浄することができる。次に筋肉を2.5mLの氷冷2%過塩素酸中にホモジナイズすることができる。沈殿したタンパク質を遠心分離によりペレット化することができる。1アリコートの上澄みを液体シンチレーション計測用に採取し、もう1つのアリコートをフェニルアラニンのフェネチルアミンへの転化のために処理して、蛍光測定により可溶性フェニルアラニン濃度を決定することができる。例えば、Garlick,et al.,Biochem.J.,1980,192,719を参照されたい。これらの値は細胞内の特異的活性を提供することができる。筋肉タンパク質内のフェニルアラニンの特異的活性は6NのHCl中で加熱することによりタンパク質を加水分解後に決定することができる。放出されるアミノ酸をバッファー中に可溶化することができる。シンチレーション計測のために1アリコートを採取し、上澄み画分に対するフェニルアラニンの分析のためにもう1つのアリコートを採取することができる。タンパ
ク質合成の配分率(fractional rate)を:タンパク質特異活性/細胞内特異活性×時間として計算することができる。
タンパク質合成の分析は各阻害剤につき対に基づいて実施することができる。反対側の筋肉のスチューデントのペアt試験の比較はタンパク質合成に対して阻害剤の何らかの効果があるかどうかを決定することができる。タンパク質の分解は、タンパク質合成の配分率(第2部から)プラス、タンパク質増大(accretion)の配分率(第1部から)として概算することができ、そこでタンパク質の喪失はタンパク質増大(accretion)に対するマイナスの値をもたらす。
抗腫瘍活性のインビボ研究
材料
インビボ研究に使用されるプロテアソーム阻害剤を静脈内(iv)又は経口(po)投与のための適当な媒質中に調合することができる。例えば、iv投与のための化合物は、0.9%NaCl又は、例えば、それぞれ87:10:3(v:v:v)の比率の0.9%NaCl、ソルトールHS15及びジメチルスルホキシドの混合物中に溶解して投与することができる。
異なる組織学的発生源からの以下のヒト及びネズミの腫瘍細胞株を使用して本発明の化合物の抗腫瘍活性を試験することができる:H460(ヒト、肺)、A2780(ヒト、卵巣)、PC−3(ヒト、前立腺)、LoVo(ヒト、結腸)、HCT116(ヒト、結腸)、BXPC3(ヒト、膵臓)、PANC−1(ヒト、膵臓)、MX−1(ヒト、乳房)、MOLT(ヒト、白血病)、多発性骨髄腫(ヒト、骨髄腫)、YC8(ネズミ、リンパ腫)、L1210(ネズミ、白血病)、3LL(ネズミ、肺)。
5〜6週の免疫応答性又は免疫欠損性マウスを例えば、Harlan(Correzzana,Mi Italy)から購入する。CD1 nu/nuマウスを滅菌条件下で維持し、滅菌したケージ、床敷き、食物及び酸性化水、を使用する。
異なる組織タイプの固形腫瘍モデル(肺、卵巣、乳房、前立腺、膵臓、結腸)を免疫応答性マウス(ネズミモデル)又は免疫欠損性マウス(ヒトモデル)の腋下領域中に皮下(sc.)移植することができる。元来はATCCから得たヒト腫瘍細胞株を「インビトロ培養物」から固形腫瘍のように「インビボ」で増殖するようにさせることができる。
固形腫瘍(段階的に生じる(staged))又は血液学的腫瘍を担持するマウスを実験グループ(10マウス/グループ)にランダムに分類する。固形腫瘍に対しては、処置
開始をするために各グループにつき80〜100mgの平均腫瘍重量が考慮され、最小及び最大の腫瘍をもつマウスを排除する。
以下のパラメーターを抗腫瘍活性の評価のために算定することができる:
−各マウスにおける原発固形腫瘍の増殖を毎週2回キャリパー測定によりモニターする、−対照マウスに比較した処置マウスの生存時間、
−各マウスの毎週2回の体重評価。
TW=1/2ab2
[ここで、a及びbはmmにおける腫瘍塊の長い直径及び短い直径である]
のように計算することができる。
に従って評価する。
毒性を、巨視的解剖所見及び体重減少に基づき毎日評価することができる。ベヒクル処置対照動物の死亡以前に死亡する場合、又は有意な体重減少(>20%)並びに/又は脾臓及び肝臓のサイズの減少が認められる時に、マウスは毒性により死亡したと考えられる。
100−(特定の日のマウスの平均体重/処置開始時の平均体重) × 100
のように算定される。この値は試験化合物の最後の処置の1週間後に決定される。
細胞のインビトロ生存性
試験化合物の存在下で細胞のインビトロ生存性を測定するIC50値は以下の方法に従って決定することができる。種々の密度における細胞を96−ウェルのプレートに播種し、次に24時間後にCalcein−AM生存性アッセイを使用してアッセイして、各細胞タイプにつき最適な最終密度を決定することができる。次に当業者に知られた適当な細胞培地100μL中の決定された密度における細胞を96−ウェルプレートに播種することができる。
光を測定することができる。マイナスの対照は培地を含み、細胞を含有せず、実験は三重試験で実施することができる。
速度反応論的インビトロの実験
本発明の化合物をRock,et al.,Cell,1994,78,761に記載のプロトコールを使用してプロテアソーム阻害活性を試験することができる。本方法に従うと、プロテアソームと試験化合物が相互に反応して複合体を形成する時に、平衡の解離定数(Ki)が確定される。反応はウサギの筋肉からのSDS−活性化20Sプロテアソームを使用して実施され、プロテアソーム基質はSuc−LLVY−AMCであることができる。
NF−κBの活性化の阻害
本発明の化合物をPalombella,et al.,Cell,1994,78,773に記載のアッセイを実施することによりNF−κBの活性の阻害につき試験することができる。例えば、MG63骨癌細胞を指定された時間TNF−αによる処置により刺激することができる。全細胞抽出物を調製し、ヒトIFN−β遺伝子プロモーターからのPRDIIプローブを使用する電気泳動度移動アッセイにより分析することができる。
式(I)の化合物は、薬剤として使用される時に製薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を包含する種々の経路により投与することができ、そして製薬分野で周知の方法で調製することができる。
効成分の迅速な、持続性の又は遅延した放出を提供するように調合することができる。
Claims (32)
- 式(I)
Qは−B(ORB)2、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは2〜20個の炭素原子及び、場合により、N、S又はOであることができるヘテロ原子を含有し、
RBは独立してH、C1−4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Zは−CH(OH)CH3又は−CH2NR1aR1であり、
Hyは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい5−又は6−員の複素環基であり、ここで該5−又は6−員複素環基は少なくとも1個の環形成N原子を含有し、そして該Hyは場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよく、
R1はH、C1−10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、C1−10アルキル−C(=O)−、C2−10アルケニル−C(=O)−、C2−10アルキニル−C(=O)−、カルボシクリル−C(=O)−、ヘテロシクリル−C(=O)−、カルボシクリルアルキル−C(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−C(=O)−、C1−10アルキル−S(=O)2−、カルボシクリル−S(=O)2−、ヘテロシクリル−S(=O)2−、カルボシクリルアルキル−S(=O)2−、ヘテロシクリルアルキル−S(=O)2−、C1−C10アルキル−NHC(=O)−、カルボシクリル−NHC(=O)−、ヘテロシクリル−NHC(=O)−、カルボシクリルアルキル−NHC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−NHC(=O)−、C1−C10アルキル−OC(=O)−、カルボシクリル−OC(=O)−、ヘテロシクリル−OC(=O)−、カルボシクリルアルキル−OC(=O)−、ヘテロシクリルアルキル−OC(=O)−、C1−10アルキル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、カルボシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、ヘテロシクリル−NH−C(=O)−NHS(=O)2−、C1−10アルキル−S(=O)2−NH−C(=O)−、カルボシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−、ヘテロシクリル−S(=O)2−NH−C(=O)−又はアミノ保護基であり、ここでR1は場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、−NH2、−NHR2、−N(R2)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−N(R2)C(=O)R2、−N(R2)C(=O)OR2、−C(=O)N(R2)2、ウレイド、−OR2、−SR2、−S(=O)−(C1−6アルキル)、−S(=O)2−(C1−6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R2)2、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよく、
R1aはHであるか、あるいはR1aとR1は、それらが結合されているN原子と一緒になって、場合により1、2又は3個のR3で置換されていてもよい4−、5−、6−又は7−員のヘテロシクリル基を形成し、
R2は独立してH又はC1−6アルキルであるか、あるいはまた
2個のR2は、それらが結合されているN原子と一緒に組み合って、5−、6−又は7−員の複素環基を形成してもよく、
R3は独立してC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択され、
R4は独立してC1−20アルキル、C2−20アルケニル、C2−20アルキニル、−OR4a、−SR4a、−CN、ハロ、ハロアルキル、−NH2、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−NHC(=O)O−アルキル、−NHC(=O)アルキル、−COOH、−C(=O)O−アルキル、−C(=O)アルキル、−C(O)H、−S(=O)−アルキル、−S(=O)2−アルキル、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
R4aはH、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
R5は独立してC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−OC(=O)−、アルキル−C(=O)−、アリール−OC(=O)−、アルキル−OC(=O)NH−、アリール−OC(=O)NH−、アルキル−C(=O)NH−、アルキル−C(=O)O−、−OH、−SH、−CN、−N3、−CNO、−CNS、アルキル−S(=O)−、アルキル−S(=O)2−、H2NS(=O)−及びH2NS(=O)2−から選択され、
但しZが−CH(OH)CH3であり、そしてQが
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩形態。 - Qがボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルが6〜10個の炭素原子を含有し、そして少なくとも1個のシクロアルキル部分を含有する請求項1の化合物。
- Qがピナンジオールボロン酸エステルである請求項1の化合物。
- Zが−CH(OH)CH3である請求項1の化合物。
- Zが−CH2NHR1である請求項1の化合物。
- Zが−CH2NHR1であり、そしてR1がそれぞれ場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、−NH2、−NHR2、−N(R2)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−N(R2)C(=O)R2、−N(R2)C(=O)OR2、−C(=O)N(R2)2、ウレイド、−OR2、−SR2、−S(=O)−(C1−6アルキル)、−S(=O)2−(C1−6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R2)2、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−C(=O)−又はカルボシクリル−S(=O)2−である請求項1の化合物。
- Zが−CH2NHR1であり、そしてR1がそれぞれ場合によりC1−6アルキル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいアリール−C(=O)−又はアリール−S(=O)2−である請求項1の化合物。
- Zが−CH2NHR1であり、そしてR1がそれぞれ場合によりC1−4アルキル、F、Cl、Br、I又はアリールで置換されていてもよいフェニル−C(=O)−又はフェニル−S(=O)2−である請求項1の化合物。
- Hyがそれぞれ場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである請求項1の化合物。
- Hyがそれぞれ場合により1、2又は3個のR4で置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである請求項1の化合物。
- Hyがそれぞれ場合により1又は2個のC1−8アルキル、場合により1、2又は3個のR5で場合により置換されていてもよいカルボシクリルあるいは場合により1、2又は3個のR5で場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリル、である請求項1の化合物。
- Hyがそれぞれ場合により1又は2個のメチル、エチル、プロピル、ブチル、場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいアリールあるいは場合により1、2又は3個のR5で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである請求項1の化合物。
- Zが−CH(OH)CH3であり、そして
Hyが場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい5−又は6−員複素環基であり、ここで該5−又は6−員複素環基は少なくとも1個の環形成N原子を含有し、そして該Hyは場合により1、2又は3個のR4で置換されていてもよい
請求項1の化合物。 - Zが−CH(OH)CH3であり、そして
Hyがそれぞれ場合により1、2又は3個のR4で置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである請求項1の化合物。 - Zが−CH2NHR1であり、
Hyが場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい5−又は6−員複素環基であり、ここで該5−又は6−員複素環基は少なくとも1個の環形成N原子を含有し、そして該Hyは場合により1、2又は3個のR4で置換されていてもよく、そして
R1がそれぞれ場合によりC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、−NH2、−NHR2、−N(R2)2、−N3、−NO2、−CN、−CNO、−CNS、−C(=O)OR2、−C(=O)R2、−OC(=O)R2、−N(R2)C(=O)R2、−N(R2)C(=O)OR2、−C(=O)N(R2)2、ウレイド、−OR2、−SR2、−S(=O)−(C1−6アルキル)、−S(=O)2−(C1−6アルキル)、−S(=O)−アリール、−S(=O)2−アリール、−S(=O)2−N(R2)2、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−C(=O)−又はカルボシクリル−S(=O)2−である請求項1の化合物。 - Zが−CH2NHR1であり、
Hyがそれぞれ場合により1、2又は3個のR4により置換されていてもよいピリジル、N−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、そして
R1がそれぞれ場合によりC1−6アルキル、F、Cl、Br、I、C1−4ハロアルキル、場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により1、2、3、4又は5個のR3で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−C(=O)−又はカルボシクリル−S(=O)2−である請求項1の化合物。 - 請求項1〜18のいずれかの化合物のボロン酸無水物である化合物。
- ボロン酸無水物が環状ボロン酸無水物である請求項19の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか1項の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物。
- 請求項1〜20のいずれか1項に従う化合物をプロテアソームと接触させることを含んでなるプロテアソームの活性阻害方法。
- 治療的に有効量の請求項1〜20のいずれか1項に従う化合物を癌を有する又は癌の素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる癌の処置方法。
- 癌が皮膚、前立腺、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣、乳房、肝臓、舌、肺及び平滑筋組織から選択される癌を処置するための請求項23の方法。
- 癌が白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫及び多発性骨髄腫から選択される癌を処置するための請求項23の方法。
- 1種又はそれ以上の抗腫瘍又は抗癌剤及び/又は放射線治療と組み合わせて、治療的に有効量の請求項1〜20のいずれか1項に従う化合物を、癌を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを更に含んでなる癌を処置するための請求項23の方法。
- タンパク質を分解することができるプロテアソームを請求項1〜20のいずれか1項に従う化合物と接触させることを含んでなるタンパク質の分解の阻害方法。
- タンパク質がユビキチンでマークされる請求項27の方法。
- タンパク質がp53である請求項27の方法。
- 治療的に有効量の請求項1〜20のいずれか1項に従う化合物を、加速された又は高められたタンパク質分解を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる加速された又は高められたタンパク質分解の処置方法。
- 転写因子NF−κBの阻害剤であるIκBを請求項1〜20のいずれか1項に従う化合物と接触させることを含んでなる転写因子NF−κBの活性阻害方法。
- 請求項1〜20のいずれか1項に従う治療的に有効量の化合物を、疾患又は障害を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、又は移植拒絶、関節炎、感染症、炎症性大腸疾患、喘息、骨粗鬆症、変形性関節症、乾癬、再狭窄及び自己免疫疾患からもたらされる炎症性障害から選択される疾患又は障害の処置方法。
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