CN101120006A

CN101120006A - 蛋白酶体抑制剂及其使用方法

Info

Publication number: CN101120006A
Application number: CNA2006800046899A
Authority: CN
Inventors: 安布罗焦·奥利瓦; 拉法埃拉·贝尔纳迪尼; 热尔马诺·达拉斯莫; 保罗·G·卡萨拉; 阿尔贝托·贝尔纳雷吉; 埃内斯托·门塔
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 2005-02-11
Filing date: 2006-02-10
Publication date: 2008-02-06

Abstract

本发明提供了可以通过例如抑制蛋白酶体活性来调节细胞凋亡的硼酸化合物、硼酸酯及其组合物。这些化合物和组合物可以用于诱导细胞凋亡和治疗疾病，例如癌症及其它直接或间接地与蛋白酶体活性相关的病症的方法。

Description

蛋白酶体抑制剂及其使用方法

本申请要求2005年2月11日提交的美国临时专利申请No.60/652,370的优先权，其因此以全文引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及可用作蛋白酶体抑制剂的硼酸和硼酸酯化合物，以及对细胞凋亡的调节。

背景技术

蛋白酶体(也称作多催化活性的蛋白酶(MCP)、多催化活性的蛋白酶复合体、多催化活性的内肽酶复合体、20S、26S或ingensin)是一种大的多蛋白复合体，存在于所有真核细胞的细胞质和细胞核中。蛋白酶体是负责大多数细胞蛋白的ATP依赖性蛋白水解的高度保守细胞结构(Tanaka，Biochem Biophy.Res.Commun.，1998，247，537)。26S蛋白酶体由在各末端由19S调节亚基加帽的20S中心催化复合体组成。古细菌20S蛋白酶体含有14个拷贝的两种不同类型的亚基α和β，其形成了由4个叠加环组成的圆柱状结构。顶部和底部的环各含有7个α亚基，而内环含有7个β亚基。更复杂的真核20S蛋白酶体含有约15个不同的20-30kDa亚基，其特征在于针对肽底物的3种主要活性。例如，蛋白酶体显示胰蛋白酶、糜蛋白酶和肽基谷氨酰基肽水解活性(Rivett，Biochem，J.，1993，291，1 and Orlowski，Biochemistry，1990，29，10289)。此外，蛋白酶体具有独特的活性位点机制，该机制被认为是利用苏氨酸残基作为催化性亲核体(Seemuller，et al.，Science，1995，268，579)。

26S蛋白酶体能使已经通过添加泛素分子标记的蛋白降解。通常，泛素通过多步骤过程利用ATP和E1(泛素活化)以及E2(泛素结合)酶与赖氨酸的∈-氨基相连。多泛素化底物蛋白经26S蛋白酶体识别，并被降解。多泛素链通常从复合体释放出来，泛素重复利用(Goldberg，et al.，Nature，1992，357，375)。

大量调节蛋白是泛素依赖性蛋白水解的底物。许多这样的蛋白作为生理学及病理生理学细胞过程的调节剂发挥作用。蛋白酶体活性的改变与许多病理，包括神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病以及闭塞/缺血再灌注损伤和中枢神经系统的衰老有关。

泛素-蛋白酶体途径还在赘生物的生长中起作用。蛋白，例如细胞周期蛋白、CDK2抑制因子和肿瘤抑制因子的经调节的降解被认为对细胞周期进程和有丝分裂很重要。蛋白酶体的已知底物是参与多个细胞过程的肿瘤抑制因子p53(参见，例如Ko，L.J.Genes Dev.，1996，10，1054)。现已证实肿瘤抑制因子p53在多种造血细胞系中诱导细胞凋亡(Oren，M.，Semin.Cancer Biol，1994，5，221)。p53的诱导通过细胞凋亡导致细胞生长停滞在细胞周期的G1相以及细胞死亡。已知肿瘤抑制因子p53的降解通过泛素-蛋白酶体途径进行，并且通过抑制蛋白酶体破坏p53降解是诱导细胞凋亡的可能模式。

蛋白酶体也是转录因子NF-κB通过使其抑制性蛋白IκB降解而活化所必需的(Palombella，et al.，Cell，1994，78，773)。NF-κB在通过转录细胞凋亡抑制因子保持细胞存活中起作用。现已证实，NF-κB活性的阻断使细胞更易发生凋亡。

现已报道若干蛋白酶体的蛋白水解活性抑制剂。参见，例如Kisselev，et al.，Chemistry & Biology，2001，S，739。乳胞素(Lactacystin)是链霉菌属的代谢产物，其特异性抑制蛋白酶体复合体的蛋白水解活性(Fenteany，et al.，Science，1995，268，726)。该分子能抑制若干细胞类型的增殖(Fenteany，et al.，Proc.Natl.Acad.Sd.USA，1994，91，3358)。现已证实，乳胞素通过其β-内酯部分与位于蛋白酶体的β-亚基的氨基端的苏氨酸残基不可逆地结合。

据报道，肽醛抑制与蛋白酶体有关的糜蛋白酶样活性(Vinitsky，etal.，Biochemistry，1992，31，9421；Tsubuki，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，196，1195和Rock，et al.，Cell，1994，78，761)。体外IC₅₀值在10-100nM范围内的二肽基醛抑制剂(Iqbal，M.，et al.，J.Med.Chem.，1995，38，2276)也已有报道。还报道了一系列效力相似的来自α-酮羰基和硼酸酯衍生二肽的体外抑制剂(Iqbal，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6，287；美国专利No.5,614,649；5,830,870；5,990,083；6,096,778；6,310,057；美国专利申请公开No.2001/0012854和WO 99/30707)。

先前已有人报道了N末端肽基硼酸酯和酸化合物(美国专利No.4,499,082和4,537,773；WO 91/13904；Kettner，et al.，J.Biol.Chem.，1984，259(24)，15106)。据报道，这些化合物是某些蛋白水解酶的抑制剂。业已证明，N-末端三肽硼酸酯和酸化合物抑制癌细胞生长(美国专利No.5,106,948)。有人指出，一大类N末端三肽硼酸酯和酸化合物及其类似物抑制肾素(美国专利No.5,169,841)。

各种蛋白酶体的肽酶活性抑制剂也已有报道。参见，例如Dick，etal.，Biochemistry，1991，30，2725；Goldberg，et al.，Nature，1992，357，375；Goldberg，Eur.J.Biochem.，1992，203，9；Orlowski，Biochemistry，1990，29，10289；Rivett，et al.，Archs.Biochem.Biophys.，1989，218，1；Rivett，et al.，J.Biol.Chem.，1989，264，12215；Tanaka，et al.，New Biol，1992，4，1；Murakami，et al.，Proc.Natl.Acad Sci USA，1986，S3，7588；Li et al.，Biochemistry，1991，30，9709；Goldberg，Eur.J.Biochem.，1992，203，9和Aoyagi，et al.，Proteases and Biological Control，Cold SpringHarbor Laboratory Press(1975)，pp.429-454。

Stein等人于1994年3月15日提交的美国专利申请No.08/212,909报道，肽醛可用于降低动物的肌肉质量丧失的速率及细胞内蛋白降解的速率。据说这些化合物还降低动物的p53蛋白的降解速率。Palombella等人的专利WO 95/25533报道了通过使动物细胞与蛋白酶体功能或泛素结合的肽醛抑制剂接触，用肽醛降低动物的细胞内容物和NF-κB的活性。Goldberg和Rock的WO 94/17816报道了使用蛋白酶体抑制剂抑制MHC-I抗原呈递。Stein等人的美国专利No.5,693,617报道了以肽醛化合物为蛋白酶体抑制剂可用于降低动物的蛋白降解速率。Lum等人的美国专利No.5,834,487报道了茚满酮衍生物对26S和20S蛋白酶体的抑制作用，以及用茚满酮衍生物抑制细胞增殖的方法。Wang等人的美国专利No.6,075,150报道了可治疗哺乳动物的20S蛋白酶体介导的病症的α-酮酰胺化合物。France等人的WO 00/64863报道了使用2，4-二氨基-3-羟基羧酸衍生物作为蛋白酶体抑制剂。Yamaguchi等人的EP1166781报道了作为蛋白酶体抑制剂的羧酸衍生物。Ditzel等人的EP 0995757报道了蛋白酶体的二价体抑制剂(bivalent inhibitor)。GarciaEcheverria，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001，11，1317报道了非共价性抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样活性的2-氨基苄基-statine衍生物。

另外一些蛋白酶体抑制剂可以包括硼部分。例如，Drexler等人的WO 00/64467报道了通过利用含有蛋白酶体抑制剂的四肽硼酸盐在具有高c-myc表达水平的活化的内皮细胞或白血病细胞中选择性诱导细胞凋亡的方法。Furet等人的WO 02/096933报道了治疗温血动物的增生性疾病的2-[[N-(2-氨基-3-(杂芳基或芳基)丙酰基)氨酰基]氨基]烷基硼酸及酯。美国专利No.6,083,903；6,297,217；5,780454；6,066,730；6,297,217；6,548,668；美国专利申请公开2002/0173488；以及WO96/13266报道了硼酸酯和酸化合物以及降低蛋白降解速率的方法。美国专利No.6,465,433和WO 01/02424还报道了用某些硼酸和酯抑制病毒复制的方法。Plamondon等人的美国专利申请公开No.2002/0188100报道了硼酸和新的硼酸酐以及硼酸酯化合物的药学上可接受的组合物。Gardner，et al.，Biochem.J.，2000，346，447证明了一系列二肽基和三肽基硼酸为20S和26S蛋白酶体的抑制剂。

其它含硼肽基及相关化合物报道于美国专利5,250,720；5,242,904；5,187,157；5,159,060；5,106,948；4,963,655；4,499,082和WO 89/09225；WO/98/17679；WO 98/22496；WO 00/66557；WO 02/059130；WO03/15706；WO 03/59898；WO 96/12499；WO 95/20603；WO 95/09838；WO 94/25051；WO 94/25049；WO 94/04653；WO 02/08187；EP 632026以及EP 354522中。美国专利申请No.10/918,664和10/918,610进一步报道了其它含硼肽基类蛋白酶抑制剂，其公开内容均以全文引入本文作为参考。

上述参考文献证明，能调节蛋白酶体活性的药物有很大的益处。例如，能抑制蛋白酶体活性的分子可以通过干扰细胞周期蛋白或肿瘤抑制因子的有序降解使癌症进展停滞或延缓。因此，存在着对新型和/或改良蛋白酶体抑制剂的需求。

发明概述

本发明涉及新型用作蛋白酶体抑制剂的硼酸和硼酸酯化合物以及调节细胞凋亡。本发明还包括抑制与某些病症有关的多催化活性蛋白酶(“MCP”)，包括治疗肌肉萎缩病症的方法。

在一个实施方案中，提供了具有下式(I)的化合物：

其中组成成分及优选组成成分在下文中定义。

在其它实施方案中，本发明提供了为式(I)的化合物的硼酸酐的化合物，例如环硼酸酐。

在另一个实施方案中，本发明提供了包括式(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了抑制蛋白酶体活性的方法，包括使式(I)的化合物与蛋白酶体接触。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，包括向患有癌症或易患癌症的哺乳动物施予有效治疗量的式(I)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，包括向患有癌症或易患癌症的哺乳动物施予有效治疗量的式(I)的化合物，并且其中的癌症选自皮肤、前列腺、结直肠、胰腺、肾、卵巢、乳腺、肝、舌、肺和平滑肌组织癌。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，包括向患有癌症或易患癌症的哺乳动物施予有效治疗量的式(I)的化合物，并且其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和多发性骨髓瘤。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，包括与一种或多种抗肿瘤或抗癌剂和/或放射疗法联合，向患有癌症或易患癌症的哺乳动物施予有效治疗量的式(I)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了抑制转录因子NF-κB的活性的方法，包括使转录因子NF-κB的抑制剂IκB与式(I)的化合物接触。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗的式(I)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物在生产治疗癌症的药剂中的用途。

随着公开的继续进行，化合物的这些以及其它特征将以展开的形式阐述。

发明详述

本发明提供了尤其是能抑制蛋白酶体活性，并用于治疗与蛋白酶体活性相关的疾病或病症的化合物。本发明的化合物包括下式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐的形式，其中：

Q是-B(OR^B)₂、硼酸或环硼酸酯，其中所述环硼酸酯含有2-20个碳原子，及任选的杂原子，所述杂原子可以是N、S或O；

R^B独立地为H、C_1-4烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；

Z是-CH(OH)CH₃或-CH₂NR^1aR¹；

Hy是任选与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基，其中所述5或6元杂环基含有至少一个成环N原子，并且其中所述Hy任选地被1、2或3个R⁴取代；

R¹是H、C_1-10烷基、碳环基、杂环基、C_1-10烷基-C(＝O)-、C_2-10烯基-C(＝O)-、C_2-10炔基-C(＝O)-、碳环基-C(＝O)-、杂环基-C(＝O)-、碳环基烷基-C(＝O)-、杂环基烷基-C(＝O)-、C_1-10烷基-S(＝O)₂-、碳环基-S(＝O)₂-、杂环基-S(＝O)₂-、碳环基烷基-S(＝O)₂-、杂环基烷基-S(＝O)₂-、C₁-C₁₀烷基-NHC(＝O)-、碳环基-NHC(＝O)-、杂环基-NHC(＝O)-、碳环基烷基-NHC(＝O)-、杂环基烷基-NHC(＝O)-、C₁-C₁₀烷基-OC(＝O)-、碳环基-OC(＝O)-、杂环基-OC(＝O)-、碳环基烷基-OC(＝O)-、杂环基烷基-OC(＝O)-、C_1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、碳环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、杂环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、C_1-10烷基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-、碳环基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-、杂环基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-或氨基保护基；其中R¹被1、2或3个选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NHR²、-N(R²)₂、-N₃、-NO₂、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR²、-C(＝O)R²、-OC(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)OR²、-C(＝O)N(R²)₂、脲基、-OR²、-SR²、-S(＝O)-(C_1-6烷基)、-S(＝O)₂-(C_1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、-S(＝O)₂-N(R²)₂的取代基任选取代；被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基；以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基；

R^1a是H；或者R^1a和R¹与其相连的N原子一起形成被1、2或3个R³任选取代的4、5、6或7元杂环基；

R²独立地为H或C_1-6烷基；

或者，两个R²可以结合起来，与其相连的N原子一起形成5、6或7元杂环基；

R³独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、苯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、(烷基-O)r-烷基、HO-(烷基-O)r-烷基-、-OH、-SH、-CN、-N₃、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、H₂NS(＝O)-和H₂NS(＝O)₂-；

R⁴独立地选自C_1-20烷基、C_2-20烯基、C_2-20炔基、-OR^4a、-SR^4a、-CN、卤素、卤代烷基、-NH₂、-NH(烷基)、-N(烷基)₂、-NHC(＝O)O-烷基、-NHC(＝O)烷基、-COOH、-C(＝O)O-烷基、-C(＝O)烷基、-C(O)H、-S(＝O)-烷基、-S(＝O)₂-烷基、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、被1、2或3个R⁵任选取代的碳环基以及被1、2或3个R⁵任选取代的杂环基；

R^4a是H、C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基、C₂-C₂₀炔基、碳环基或杂环基；

R⁵独立地选自C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、苯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、(烷基-O)r-烷基、HO-(烷基-O)r-烷基-、-OH、-SH、-CN、-N₃、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、H₂NS(＝O)-和H₂NS(＝O)₂-；

前提条件是，当Z是-CH(OH)CH₃，并且Q是

或

时，

则Hy不是

或

在一些实施方案中，Q是硼酸(B(OH)₂)或环硼酸酯，其中所述环硼酸酯含有6-10个碳原子，并且含有至少一个环烷基。

在一些实施方案中，Q是B(OH)₂或蒎烷二醇硼酸酯。

在一些实施方案中，Q是蒎烷二醇硼酸酯。

在一些实施方案中，Z是-CH(OH)CH₃。

在一些实施方案中，Z是-CH₂NR^1aR¹。

在一些实施方案中，Z是-CH₂NHR¹。

在一些实施方案中，Z是-CH₂NHR¹，并且R¹是各自被1、2或3个取代基任选取代的碳环基-C(＝O)-或碳环基-S(＝O)₂-，所述取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NHR²、-N(R²)₂、-N₃、-NO₂、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR²、-C(＝O)R²、-OC(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)OR²、-C(＝O)N(R²)₂、脲基、-OR²、-SR²、-S(O)-(C_1-6烷基)、-S(＝O)₂-(C_1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、-S(＝O)₂-N(R²)₂；被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基；

以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，Z是-CH₂NHR¹，并且R¹是各自被1、2或3个取代基任选取代的芳基-C(＝O)-或芳基-S(＝O)₂-，所述取代基选自C_1-6烷基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，Z是-CH₂NHR¹，并且R¹是各自被C_1-4烷基、F、Cl、Br、I或芳基任选取代的苯基-C(＝O)-或苯基-S(＝O)₂-。

在一些实施方案中，R¹是各自被1、2或3个取代基任选取代的芳基-C(＝O)-或芳基-S(＝O)₂-，所述取代基选自C_1-6烷基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，R¹是被1、2或3个选自C_1-6烷基、F、Cl、Br、I和C_1-4卤代烷基的取代基任选取代的芳基-C(＝O)-。

在一些实施方案中，R¹是被1、2或3个选自C_1-6烷基、F、Cl、Br、I和C_1-4卤代烷基的取代基任选取代的苯基-C(＝O)-。

在一些实施方案中，R¹是-CO-(4-甲基苯基)。

在一些实施方案中，R¹被1或2个取代基任选取代。

在一些实施方案中，R¹被1个取代基任选取代。

在一些实施方案中，R¹被1个取代基取代。

在一些实施方案中，R¹被C_1-6烷基取代。

在一些实施方案中，R¹被甲基取代。

在一些实施方案中，Hy是各自被1、2或3个R⁴任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。

在一些实施方案中，Hy是各自被1、2或3个R⁴任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。

在一些实施方案中，Hy是各自被1或2个C_1-8烷基、被1、2或3个R⁵任选取代的碳环基或被1、2或3个R⁵任选取代的杂环基任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。

在一些实施方案中，Hy是各自被1或2个甲基、乙基、丙基、丁基、被1、2或3个R⁵任选取代的芳基或被1、2或3个R⁵任选取代的杂芳基任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。

在一些实施方案中，Hy是各自被1或2个甲基、乙基、丙基、丁基、被1、2或3个R⁵任选取代的芳基或被1、2或3个R⁵任选取代的杂芳基任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。

在一些实施方案中，Hy是被至少1或2个R⁴取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-3-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-4-基、被1或2个R⁴任选取代的N-氧代-吡啶基、被1或2个R⁴任选取代的嘧啶基、被1或2个R⁴任选取代的咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的噻唑基、被1或2个R⁴任选取代的噁唑基、被1或2个R⁴任选取代的吡咯基、被1或2个R⁴任选取代的吡唑基、被1或2个R⁴任选取代的喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的异喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的喹噁啉基、被1或2个R⁴任选取代的吲哚基、被1或2个R⁴任选取代的喹唑啉基、被1或2个R⁴任选取代的苯并咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的苯并噻唑基或被1或2个R⁴任选取代的苯并噁唑基。

在一些实施方案中，Hy是被至少1或2个R⁴取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-3-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-4-基、被1或2个R⁴任选取代的N-氧代-吡啶基、被1或2个R⁴任选取代的嘧啶基、被1或2个R⁴任选取代的咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的噻唑基、被1或2个R⁴任选取代的噁唑基、被1或2个R⁴任选取代的吡咯基、被1或2个R⁴任选取代的吡唑基、被1或2个R⁴任选取代的喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的异喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的喹噁啉基、被1或2个R⁴任选取代的吲哚基、被1或2个R⁴任选取代的喹唑啉基、被1或2个R⁴任选取代的苯并咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的苯并噻唑基或被1或2个R⁴任选取代的苯并噁唑基，其中R⁴是C_1-6烷基、芳基或杂环基。

在一些实施方案中，Hy是被至少1或2个R⁴取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-3-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-4-基、被1或2个R⁴任选取代的N-氧代-吡啶基、被1或2个R⁴任选取代的嘧啶基、被1或2个R⁴任选取代的咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的噻唑基、被1或2个R⁴任选取代的吡唑基、被1或2个R⁴任选取代的喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的异喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的喹噁啉基或被1或2个R⁴任选取代的吲哚基。

在一些实施方案中，Hy是被至少1或2个R⁴取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-3-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-4-基、被1或2个R⁴任选取代的N-氧代-吡啶基、被1或2个R⁴任选取代的嘧啶基、被1或2个R⁴任选取代的咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的噻唑基、被1或2个R⁴任选取代的吡唑基、被1或2个R⁴任选取代的喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的异喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的喹噁啉基或被1或2个R⁴任选取代的吲哚基，其中R⁴是C_1-6烷基、芳基或杂环基。

在一些实施方案中，Hy是被至少1或2个R⁴取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-3-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-4-基、被1或2个R⁴任选取代的嘧啶基、被1或2个R⁴任选取代的咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的噻唑基、被1或2个R⁴任选取代的吡唑基、被1或2个R⁴任选取代的喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的异喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的喹噁啉基或被1或2个R⁴任选取代的吲哚基，其中R⁴是C_1-6烷基、芳基或杂环基。

在一些实施方案中，Hy选自：

和

在一些实施方案中，R^1a是H。

在一些实施方案中，R^B是H。

在一些实施方案中，R⁴未被取代。

在一些实施方案中，R⁴是甲基、乙基、丙基、丁基、被1、2或3个R⁵任选取代的芳基或被1、2或3个R⁵任选取代的杂芳基。

在一些实施方案中，R⁴是C_1-6烷基、芳基或杂环基。

在一些实施方案中，R⁴是甲基、丁基、苯基、噻吩基或吗啉基。

在一些实施方案中：

Z是-CH(OH)CH₃；并且

Hy是任选地与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基，其中所述5或6元杂环基含有至少一个成环N原子，并且其中所述Hy被1、2或3个R⁴任选取代。

在一些实施方案中：

Z是-CH(OH)CH₃；并且

Hy是各自被1、2或3个R⁴任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。

在一些实施方案中：

Z是-CH₂NHR¹；

Hy是任选地与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基，其中所述5或6元杂环基含有至少一个成环N原子，并且其中所述Hy被1、2或3个R⁴任选取代；并且

R¹是各自被1、2或3个取代基任选取代的碳环基-C(＝O)-或碳环基-S(＝O)₂-，所述取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NHR₂、-N(R²)₂、-N₃、-NO₂、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR²、-C(＝O)R²、-OC(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)OR²、-C(＝O)N(R²)₂、脲基、-OR²、-SR²、-S(＝O)-(C_1-6烷基)、-S(＝O)₂-(C_1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、-S(＝O)₂-N(R²)₂；被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基。

在一些实施方案中：

Z是-CH₂NHR¹；

Hy是各自被1、2或3个R⁴任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；并且

R¹是各自被1、2或3个取代基任选取代的碳环基-C(＝O)-或碳环基-S(＝O)₂-，所述取代基选自C_1-6烷基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基。

在一些实施方案中，本发明的化合物包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的形式，其中：

Q是-B(OR^B)₂、硼酸或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有2-20个碳原子，并任选地含有杂原子，该杂原子可以是N、S或O；

Z是-CH(OH)CH₃或-CH₂NHR¹；

Hy是各自被1、2或3个R⁴任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；

R¹是各自被1、2或3个R³任选取代的碳环基-C(＝O)-或杂环基-C(＝O)-；

R³独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、苯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(-O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N₃、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、H₂NS(＝O)-和H₂NS(＝O)₂-；

R⁴独立地选自C_1-6烷基、芳基和杂环基；

前体条件是，当Z是-CH(OH)CH₃，并且Q是

或

时，

则Hy不是

或

Z是-CH(OH)CH₃或-CH₂NHR¹；

Hy是各自被1、2或3个C_1-6烷基、芳基或杂环基任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；

R⁴独立地选自C_1-6烷基、芳基和杂环基；

前体条件是，当Z是-CH(OH)CH₃，并且Q是

或时，

则Hy不是

或

Z是-CH(OH)CH₃或-CH₂NHR¹；

Hy是各自被1、2或3个C_1-6烷基、苯基、噻吩基或吗啉基任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基；

R⁴独立地选自C_1-6烷基、芳基和杂环基；

前体条件是，当Z是-CH(OH)CH₃，并且Q是

或时，

则Hy不是

或

Z是-CH(OH)CH₃或-CH₂NHR¹；

Hy选自：

和

R¹是各自被1、2或3个R³任选取代的碳环基-C(＝O)-或杂环基-C(＝O)-；并且

R³独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、苯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N₃、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、H₂NS(＝O)-和H₂NS(＝O)₂-。

Z是-CH(OH)CH₃或-CH₂NHR¹；

Hy选自：

和

并且

R¹是-CO-(4-甲基苯基)。

Q是-B(OH)₂或蒎烷二醇硼酸酯；

Z是-CH(OH)CH₃或-CH₂NHR¹；

Hy选自：

和并且

R¹是-CO-(4-甲基苯基)。

Z是-CH(OH)CH₃；

Hy是任选地与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基，其中所述5或6元杂环基含有至少一个成环N原子，并且其中所述Hy任选地被1、2或3个R⁴取代；

R⁵独立地选自C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、苯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N₃、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、H₂NS(＝O)-和H₂NS(＝O)₂-；

前提条件是，当Q是

或时，

则Hy不是

或

Z是-CH(OH)CH₃；

Hy是被至少1或2个R⁴取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-3-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-4-基、被1或2个R⁴任选取代的N-氧代-吡啶基、被1或2个R⁴任选取代的嘧啶基、被1或2个R⁴任选

取代的咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的噻唑基、被1或2个R⁴任选

取代的噁唑基、被1或2个R⁴任选取代的吡咯基、被1或2个R⁴任选

取代的吡唑基、被1或2个R⁴任选取代的喹啉基、被1或2个R⁴任选

取代的异喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的喹噁啉基、被1或2个R⁴任选取代的吲哚基、被1或2个R⁴任选取代的喹唑啉基、被1或2个R⁴任选取代的苯并咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的苯并噻唑基或被1或2个R⁴任选取代的苯并噁唑基；

R^4a是H、C₁-C₂₀烷基、C₂-C₂₀烯基、C₂-C₂₀炔基、碳环基或杂环基；并且

R⁵独立地选自C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、苯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N₃、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、H₂NS(＝O)-和H₂NS(＝O)₂-。

Z是-CH(OH)CH₃；

Hy是被至少1或2个R⁴取代的吡嗪、未取代的吡啶-2-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-3-基、被1或2个R⁴任选取代的吡啶-4-基、被1或2个R⁴任选取代的N-氧代-吡啶基、被1或2个R⁴任选取代的

嘧啶基、被1或2个R⁴任选取代的咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的

噻唑基、被1或2个R⁴任选取代的吡唑基、被1或2个R⁴任选取代的

喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的异喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的喹噁啉基或被1或2个R⁴任选取代的吲哚基；

Z是-CH(OH)CH₃；并且

Hy选自：

和

Q是-B(OH)₂或蒎烷二醇硼酸酯；

Z是-CH(OH)CH₃；并且

Hy选自：

和

R^B独立地为H、C_1-4烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；Z是-CH₂NR^1aR¹；

Hy是任选地与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基，其中所述5或6元杂环基含有至少一个成环N原子，并且其中所述Hy任意地被1、2或3个R⁴取代；

R¹是H、C_1-10烷基、碳环基、杂环基、C_1-10烷基-C(＝O)-、C_2-10烯基-C(＝O)-、C_2-10炔基-C(＝O)-、碳环基-C(＝O)-、杂环基-C(＝O)-、碳环基烷基-C(＝O)-、杂环基烷基-C(＝O)-、C_1-10烷基-S(＝O)₂-、碳环基-S(＝O)₂-、杂环基-S(＝O)₂-、碳环基烷基-S(＝O)₂-、杂环基烷基-S(＝O)₂-、C₁-C₁₀烷基-NHC(＝O)-、碳环基-NHC(＝O)-、杂环基-NHC(＝O)-、碳环基烷基-NHC(＝O)-、杂环基烷基-NHC(＝O)-、C₁-C₁₀烷基-OC(＝O)-、碳环基-OC(＝O)-、杂环基-OC(＝O)-、碳环基烷基-OC(＝O)-、杂环基烷基-OC(＝O)-、C_1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、碳环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、杂环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、C_1-10烷基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-、碳环基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-、杂环基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-或氨基保护基；其中R¹被1、2或3个取代基任选取代，所述取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NHR²、-N(R²)₂、-N₃、-NO₂、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR²、-C(＝O)R²、-OC(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)OR²、-C(＝O)N(R²)₂、脲基、-OR²、-SR²、-S(＝O)-(C_1-6烷基)、-S(＝O)₂-(C_1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、-S(＝O)₂-N(R²)₂；被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基；

R²独立地为H或C_1-6烷基；

R³独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、苯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N₃、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、H₂NS(＝O)-和H₂NS(＝O)₂-；

Hy是被至少1或2个R⁴取代的吡嗪、被1或2个R⁴任选取代的吡啶基、被1或2个R⁴任选取代的N-氧代-吡啶基、被1或2个R⁴任选取代的嘧啶基、被1或2个R⁴任选取代的咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的噻唑基、被1或2个R⁴任选取代的噁唑基、被1或2个R⁴任选取代的吡咯基、被1或2个R⁴任选取代的吡唑基、被1或2个R⁴任选取代的喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的异喹啉基、被1或2个R⁴任选取代的喹噁啉基、被1或2个R⁴任选取代的吲哚基、被1或2个R⁴任选取代的喹唑啉基、被1或2个R⁴任选取代的苯并咪唑基、被1或2个R⁴任选取代的苯并噻唑基或被1或2个R⁴任选取代的苯并噁唑基；

R¹是H、C_1-10烷基、碳环基、杂环基、C_1-10烷基-C(＝O)-、C_2-10烯基-C(＝O)-、C_2-10炔基-C(＝O)-、碳环基-C(＝O)-、杂环基-C(＝O)-、碳环基烷基-C(＝O)-、杂环基烷基-C(＝O)-、C_1-10烷基-S(＝O)₂-、碳环基-S(＝O)₂-、杂环基-S(＝O)₂-、碳环基烷基-S(＝O)₂-、杂环基烷基-S(＝O)₂-、C₁-C₁₀烷基-NHC(＝O)-、碳环基-NHC(＝O)-、杂环基-NHC(＝O)-、碳环基烷基-NHC(＝O)-、杂环基烷基-NHC(＝O)-、C₁-C₁₀烷基-OC(＝O)-、碳环基-OC(＝O)-、杂环基-OC(＝O)-、碳环基烷基-OC(＝O)-、杂环基烷基-OC(＝O)-、C_1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、碳环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、杂环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、C_1-10烷基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-、碳环基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-、杂环基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-或氨基保护基；其中R¹任意地被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NHR²、-N(R²)₂、-N₃、-NO₂、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR²、-C(＝O)R²、-OC(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)OR²、-C(＝O)N(R²)₂、脲基、-OR²、-SR²、-S(＝O)-(C_1-6烷基)、-S(＝O)₂-(C_1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、-S(＝O)₂-N(R²)₂；被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基；

R²独立地为H或C_1-6烷基；

Z是-CH₂NR^1aR¹；

Hy选自：

和

R²独立地为H或C_1-6烷基；

或者，两个R²可以结合起来，与其相连的N原子一起形成5、6或7元杂环基；并且

Z是-CH₂NHR¹；

Hy选自：

和

R¹是H、C_1-10烷基、碳环基、杂环基、C_1-10烷基-C(＝O)-、C_2-10烯基-C(＝O)-、C_2-10炔基-C(＝O)-、碳环基-C(＝O)-、杂环基-C(＝O)-、碳环基烷基-C(＝O)-、杂环基烷基-C(＝O)-、C_1-10烷基-S(＝O)₂-、碳环基-S(＝O)₂-、杂环基-S(＝O)₂-、碳环基烷基-S(＝O)₂-、杂环基烷基-S(＝O)₂-、C₁-C₁₀烷基-NHC(＝O)-、碳环基-NHC(＝O)-、杂环基-NHC(＝O)-、碳环基烷基-NHC(＝O)-、杂环基烷基-NHC(＝O)-、C₁-C₁₀烷基-OC(＝O)-、碳环基-OC(＝O)-、杂环基-OC(＝O)-、碳环基烷基-OC(＝O)-、杂环基烷基-OC(＝O)-、C_1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、碳环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、杂环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、C_1-10烷基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-、碳环基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-、杂环基-S(＝O、)₂-NH-C(＝O)-或氨基保护基；其中R¹任意地被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NHR²、-N(R²)₂、-N₃、-NO₂、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR²、-C(＝O)R²、-OC(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)OR²、-C(＝O)N(R²)₂、脲基、-OR²、-SR²、-S(＝O)-(C_1-6烷基)、-S(＝O)₂-(C_1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、-S(＝O)₂-N(R²)₂；被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基；

R²独立地为H或C_1-6烷基；

Z是-CH₂NHR¹；

Hy选自：

和

R¹是碳环基-C(＝O)-、杂环基-C(＝O)-，其中R¹任意地被1、2或3个选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NHR²、-N(R²)₂、-N₃、-NO₂、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR²、-C(＝O)R²、-OC(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)OR²、-C(＝O)N(R²)₂、脲基、-OR²、-SR²、-S(＝O)-(C_1-6烷基)、-S(＝O)₂-(C_1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、-S(＝O)₂-N(R²)₂；被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基和被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基的取代基取代；

R²独立地为H或C_1-6烷基；

Z是-CH₂NHR¹；

Hy选自：

和

R¹是芳基-C(＝O)-，其中R¹任选地被1或2个选自C_1-6烷基、F、Cl、Br、I和C_1-4卤代烷基的取代基取代。

Z是-CH₂NHR¹；

Hy选自：

和

以及

R¹is-CO-(4-甲基苯基)。

Q是-B(OH)₂蒎烷二醇硼酸酯；

Z是-CH₂NHR¹；

Hy选自：

和

并且

R¹是-CO-(4-甲基苯基)。

应该了解的是，为了清楚而在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反地，为了简练而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多种特征也可以单独或以任何适宜的亚组合的形式提供。

本文所用短语“硼酸”是指包括B(OH)₂部分的化合物。在一些实施方案中，硼酸化合物可以通过硼酸部分脱水而形成低聚酐。例如，Snyder，et al.，J.Am.Chem.Soc，1958，80，3611报道了低聚芳基硼酸。因此，除非另有说明，“硼酸”或者包括-B(OH)₂部分的化学式意指包括游离硼酸、低聚酐，包括但不限于二聚体、三聚体、四聚体及其混合物。

本文用到的“硼酸酐”是指由两个或两个以上式(I)的硼酸化合物分子的组合物从硼酸部分失去一个或多个水分子后形成的化合物。当与水接触时，硼酸酐化合物可以水合，从而释放出游离的硼酸化合物。在一些实施方案中，硼酸酐结构可以包括2、3、4或4个以上硼酸单元，并且可以具有环状或线型构型。在一些实施方案中，硼酸酐化合物几乎以单一低聚形式存在；然而，硼酸酐也包括不同低聚硼酸酐及游离硼酸的混合物。

本发明的硼酸酐的非限制性例子包括式(II)和(III)的化合物，其中G是式(IV)，并且t是0-10，或者1、2、3或4。

在一些实施方案中，硼酸酐化合物中至少约80％的硼酸以单一的低聚酐形式存在。在其它实施方案中，硼酸酐中至少约85％、约90％、约95％或约99％的硼酸以单一的低聚酐形式存在。在一些实施方案中，硼酸酐化合物主要由单一的低聚硼酸酐组成。在其它实施方案中，硼酸酐化合物由单一的低聚硼酸酐组成。在其它实施方案中，硼酸酐化合物包括式(III)的boroxine，其中t是1。

硼酸酐化合物可以由相应的硼酸化合物通过暴露在脱水条件，包括，例如结晶、冻干、热暴露和/或暴露于干燥剂下而制成。一些适宜的结晶溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、乙醚、苯、乙腈、乙醇及其混合物。

本文所用短语“硼酸酯”是指硼酸化合物的酯衍生物。本文用到的“环状硼酸酯”意指稳定的具有通式-B(OR)(OR)的环状硼酸部分，其中两个R取代基结合在一起形成任意地被一个或多个取代基进一步取代，或者与一个或多个其它碳环基或杂环基稠合(共用至少一个键)的环状部分(例如，3-10元环烷基)。环状硼酸酯可以含有2-20个碳原子，并任选地含有杂原子，该杂原子可以是N、S或O。环状硼酸酯是本领域公知的。环状硼酸酯的例子包括但不限于蒎烷二醇硼酸酯、频哪醇硼酸酯、1，2-乙二醇硼酸酯、1，3-丙二醇硼酸酯、1，2-丙二醇硼酸酯、2，3-丁二醇硼酸酯、1，1，2，2-四甲基乙二醇硼酸酯、1，2-二异丙基乙二醇硼酸酯、5，6-癸二醇硼酸酯、1，2-二环己基乙二醇硼酸酯、联环己基-1，1′-二醇、二乙醇胺硼酸酯和1，2-二苯基-1，2-乙二醇硼酸酯。

在一些实施方案中，“环状硼酸酯”具有式(II-a)：

其中：

D不存在，或者是O、S、NR¹⁶或CR^15eR^15f；

R^15a、R^15b、R^15c、R^15d、R^15e、R^15f各自独立地为H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇环烷基、芳基或杂芳基，其中所述C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被1、2、3或4个卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或杂芳基取代；

或者，R^15a和R^15b与其相连的C原子一起形成各自任选地被1、2、3或4个卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或杂芳基取代的C₃-C₁₀环烷基或3-10元杂环烷基；

或者，R^15c和R^15d与其相连的C原子一起形成各自任选地被1、2、3或4个卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或杂芳基取代的C₃-C₁₀环烷基或3-10元杂环烷基；

或者，R^15b和R^15c与其相连的C原子以及中间的D部分一起形成各自任选地被1、2、3或4个卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或杂芳基取代的芳基、杂芳基、C₃-C₁₀环烷基或3-10元杂环烷基；

R¹⁶是H或C₁-C₆烷基；并且

P和q各自独立地为1、2或3。

在一些实施方案中，D不存在。

在一些实施方案中，D是NR¹⁶。

在一些实施方案中，D是NH。

在一些实施方案中，D是CH₂。

在一些实施方案中，R^15a和R^15b与其相连的C原子一起形成各自任选地被1、2、3或4个卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或杂芳基取代的C₃-C₁₀环烷基或3-10元杂环烷基；并且R^15c和R^15d与其相连的C原子一起形成各自任选地被1、2、3或4个卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或杂芳基取代的C₃-C₁₀环烷基或3-10元杂环烷基。

在一些实施方案中，R^15a和R^15b与其相连的C原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；并且R^15c和R^15d与其相连的C原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

在一些实施方案中，D不存在，并且R^15b和R^15c与其相连的C原子一起形成各自任选地被1、2、3或4个卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或杂芳基取代的芳基、杂芳基、C₃-C₁₀环烷基或3-10元杂环烷基。

在一些实施方案中，D不存在，并且R^15b和R^15c与其相连的C原子一起形成任选地被1、2、3或4个卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基或杂芳基取代的C₃-C₁₀环烷基。

在一些实施方案中，D不存在，并且R^15b和R^15c与其相连的C原子一起形成任选地被1、2、3或4个卤素或C₁-C₄烷基取代的C₃-C₁₀环烷基。

在一些实施方案中，D不存在，并且R^15b和R^15c与其相连的C原子一起形成任选地被1、2、3或4个卤素或C₁-C₄烷基取代的C₇-C₁₀双环环烷基。

在一些实施方案中，p和q都是1。

在一些实施方案中，R^15a、R^15b、R^15c、R^15d中至少有一个不是H。

本文所定义的“环状硼酸酯”的其它例子包括具有以下结构的硼酸酯：

和

其中：W是取代或未取代的C₄-C₁₀环烷基环，或者取代或未取代的苯基环；W¹在各种情况下均独立地为取代或未取代的C₃-C₆环烷基环。基团R^15a、R^15b、R^15c、R^15d、R^15e、R^15f，p和q的定义均与上文提供的一致。

本文所用术语“烷基”或“亚烷基”是指直链或支链饱和烃基。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可以含有1至约20、2至约20、1至约10、1至约8、1至约6、1至约4或1至约3个碳原子。

本文用到的“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键的烷基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。

本文用到的“炔基”是指含有一个或多个碳碳三键的烷基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。

本文用到的“卤代烷基”是指含有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的例子包括CF₃、C₂F₅、CHF₂、CCl₃、CHCl₂、C₂Cl₅等。其中所有氢原子均被卤素原子替代的烷基可称为“全卤代烷基”。全卤代烷基的例子包括CF₃和C₂F₅。

本文用到的“碳环基”是饱和(即，不含双键或三键)或不饱和(即，含一个或多个双键或三键)的环状烃基。碳环基可以是单环或多环的。碳环基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、norcarnyl、金刚烷基、苯基等。碳环基可以是芳香族(例如，“芳基”)或非芳香族(例如，“环烷基”)的。在一些实施方案中，碳环基可以含有3至约20、3至约10或3至约7个碳原子。

本文用到的“芳基”是指芳香族碳环基，包括单环或多环芳烃，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在一些实施方案中，芳基具有6至约18个成环碳原子。

本文用到的“环烷基”是指非芳香族碳环基，包括成环烷基、烯基和炔基。环烷基可以包括双环或多环的环系统。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、norcarnyl、金刚烷基等。包括在环烷基的定义内的还有环烷基环与一个或多个芳环稠合(即，共用一个键)的基团，例如环戊烷(茚满基)、环己烷(四氢萘基)与苯并合的衍生物等。其中一个或多个成环碳原子被桥氧基取代的基团也包括在环烷基的定义内。在一些实施方案中，环烷基可以含有3、4、5、6或7个成环碳原子。在一些实施方案中，环烷基可以含有0、1或2个成环双键或三键。

本文用到的“杂环基”可以是饱和或不饱和的碳环基，其中碳环基的一个或多个成环碳原子被例如O、S或N的杂原子替代。杂环基可以是芳香族(例如，“杂芳基”)或非芳香族(例如，“杂环烷基”)的。杂环基可以相当于氢化或部分氢化的杂芳基。除了至少一个杂原子外，杂环基还可以含有约1至约20、约2至约10或约2至约7个碳原子，并且多个杂环基可以通过碳原子或杂原子连接起来。此外，成环碳原子或杂原子可以被一个或两个桥氧基或硫醚基取代。杂环基的例子包括吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二氧杂环己烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。在一些实施方案中，杂环基是5或6元杂环基。

本文用到的“杂芳基”是芳香族杂环基，其包括至少有一个成环杂原子，例如硫、氧或氮的单环和多环芳烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基(purinyl)、咔唑基、苯并咪唑基等。在一些实施方案中，杂芳基可以含有3至约20个成环碳原子，并且在其它实施方案中含有约3至约12个成环碳原子。在一些实施方案中，杂芳基含有1至约4、1至约3或1至2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基含有至少一个成环N原子。

本文用到的“杂环烷基”是指非芳香族杂环基，包括成环的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个成环碳原子被例如O、N或S原子的杂原子所替代。杂环烷基部分的成环碳和杂原子，例如S和N可以进一步被氧化。例如，成环碳或杂原子可以带有一个或两个氧或硫(例如，＞C＝O、＞S＝O、＞S(＝O)₂、N→O等)。包括在杂环烷基的定义内的还有非芳香族杂环与一个或多个芳环稠合(即，共用一个键)的基团，例如苯邻二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthalimidyl)、均苯四甲酰二亚胺基(pyromellitic diimidyl)、phthalanyl以及饱和杂环，例如indolene和isoindolene基团与苯并合的衍生物。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至约20个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有3、4、5、6或7个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基含有0、1或2个成环双键或单键。

本文用到的“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

本文用到的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷氧基含有1至20、1至12、1至8、1至6、1至4或1至3个碳原子。

本文用到的“烷氧基烷氧基”是指-O-烷基-O-烷基。

本文用到的“烷硫基”是指其中O原子被S原子替代的烷氧基。

本文用到的“芳氧基”是指-O-芳基。芳氧基的例子有苯氧基。

本文用到的“芳硫基”是指其中O原子被S原子替代的芳氧基。

本文用到的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基的例子包括苄基和萘甲基。在一些实施方案中，芳烷基具有7至11个碳原子。

本文用到的“氨基”是指-NH₂。“烷基氨基”是指被一个烷基取代的氨基，“二烷基氨基”是指被两个烷基取代的氨基。反过来，“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。

本文用到的“羰基”是指＞C＝O。

本文用到的“羧基”是指-COOH。

本文用到的“羟基”是指-OH。

本文用到的“巯基”是指-SH。

本文用到的“脲基”是指-NHCONH₂。

本文用到的“亚硫酰基”是指＞SO。

本文用到的“磺酰基”是指＞SO₂。

本文用到的“氧”是指-O-。

上述化学术语可以组合起来表示包括化学基团的组合物的基团。该组合术语通常以这样的方式理解，即前一术语被认为是下一术语的取代基。例如，“烷基羰基烯基”是指被羰基取代的烯基，该羰基依次被烷基取代。下列术语也可以举例说明这种组合。

本文用到的“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。碳环基烷基的例子包括“芳烷基”(被芳基取代的烷基)和“环烷基烷基”(被环烷基取代的烷基)。

本文用到的“碳环基烯基”是指被碳环基取代的烯基。碳环基烯基的例子包括“芳基烯基”(被芳基取代的烯基)和“环烷基烯基”(被环烷基取代的烯基)。

本文用到的“碳环基炔基”是指被碳环基取代的炔基。碳环基炔基的例子包括“芳基炔基”(被芳基取代的炔基)和“环烷基炔基”(被环烷基取代的炔基)。

本文用到的“杂环基烷基”是指被杂碳环基取代的烷基。杂环基烷基的例子包括“杂芳基烷基”(被杂芳基取代的烷基)和“杂环烷基烷基”(被杂环烷基取代的烷基)。

本文用到的“杂环基烯基”是指被杂环基取代的烯基。杂碳环基烯基的例子包括“杂芳基烯基”(被杂芳基取代的烯基)和“杂环烷基烯基”(被杂环烷基取代的烯基)。

本文用到的“杂环基炔基”是指被杂碳环基取代的炔基。杂环基炔基的例子包括“杂芳基炔基”(被杂芳基取代的炔基)和“杂环烷基炔基”(被杂环烷基取代的炔基)。

本文用到的短语“任选地与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基，其中所述5或6元杂环基含有至少一个成环N原子”是指各自在5或6元环内含有至少一个N原子，并任意地含有其它杂原子(例如，1、2或3个其它选自N、O和S的杂原子)的5或6元杂环烷基，或5或6元杂芳基。含至少一个成环N原子的6元杂环基的例子包括芳香族基团，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。含至少一个成环N原子的6元杂环基的例子包括非芳香族基团，例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。含至少一个成环N原子的5元杂环基的例子包括芳香族基团，例如咪唑基、吡咯基、pyrrazolyl、trizaolyl、oxoazoyl、噻唑基等。含至少一个成环N原子的5元杂环基的例子包括非芳香族基团，例如吡咯烷、imidazolino、imidazolidino等。5或6元环可以通过C原子或杂原子相连。如上所述，5或6元环可以与芳基或杂芳基稠合，意味着5或6元环与芳基或杂芳基共用键。稠合的芳基或杂芳基可以是5或6元基团，例如苯基、萘基、吡啶基、pyimidinyl、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、吡咯基、pyrrazolyl、trizaolyl、oxoazoyl、噻唑基等。含有至少一个成环N原子，并且与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基的例子包括喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。含有至少一个成环N原子，并且与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基优选通过5或6元杂环基的C或杂原子相连。

本文用到的短语“保护基”是指可以选择性地附加至官能团，例如，羟基、氨基和羧基，并从该官能团上移除的化学官能团。通常向化合物中引入保护基，以使该官能团对该化合物暴露的化学反应条件呈惰性。本发明可以采用多种保护基中的任何一种。氨基的保护基可称作“氨基保护基”。氨基保护基可以具有式：芳基-SO₂-、烷基-SO₂-、芳基-C(＝O)-、芳烷基-C(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)-、芳烷基-OC(＝O)-、烷基-OC(＝O)-、芳基-NHC(＝O)-、烷基-NHC(＝O)-等，其中所述烷基、芳基和芳烷基可以是取代或未取代的。氨基和胍基保护基还包括叔丁氧基羰基(BOC)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基羰基(Cbz)和苯二甲酰亚氨基。其它典型的保护基可以在T.W.Green and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)中找到，其以全文引入本文作为参考。

本文用到的“取代的”表示化学基团的至少一个氢原子被非氢基团替代。取代基的例子包括F、Cl、Br、I、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、卤代烷基、NR^ER^F、N₃、NO₂、CN、CNO、CNS、C(＝O)OR^E、R^ECO、R^EC(＝O)O、R^ECONR^E、R^ER^FNCO、脲基、OR^E、SR^E、SO₂-烷基、SO₂-芳基和SO₂-NR^ER^F，其中R^E和R^F各自独立地为H或C₁-C₆烷基。或者，R^E和R^F可以结合起来，与其相连的氮原子一起形成5-7元杂环，例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和N-甲基哌嗪基。当本文中的化学基团是“取代的”时，如果得到的化合物是稳定化合物或稳定结构，则其可以一直取代至满价取代；例如，甲基可以被1、2或3个取代基取代，亚甲基可以被1或2个取代基取代，苯基可以被1、2、3、4或5个取代基取代等。

本文用到的“离去基团”是指任何可以通过亲核取代而被亲核基团替代的基团。离去基团的例子包括卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、triflate、烷基磺酰基、取代烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、取代芳基磺酸酯、杂环磺酸酯或三氯乙酰亚胺酯。代表性的例子包括对(2，4-二硝基苯胺基)苯磺酸酯、苯磺酸酯、甲基磺酸酯、对甲基苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、三氯乙酰亚胺酯、酰氧基、2，2，2-三氟乙烷磺酸酯、咪唑磺酰基和2，4，6-三氯苯基。

本文用到的“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳健，可以从反应混合物中以有用程度的纯度分离出来，并且优选能制成有效治疗剂的化合物。本发明仅涉及稳定化合物。

本文所述化合物可以是不对称的(例如，有一个或多个立体中心)。除非另有说明，所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体，均包括在本发明内。含有不对称取代碳原子的本发明的化合物可以以光学活性形式或消旋形式分离。如何从光学活性起始原料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分消旋混合物，或者通过立体选择性合成。许多烯烃的几何异构体、C＝N双键等也可以存在于本文所述化合物中，所有这些稳定的异构体均包括在本发明内。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体可以作为异构体的混合物或者作为分离的异构体形式被分离。

除了以上内容，本文所述化合物可以具有这样的不对称中心，其导致式(I)的化合物的一个对映异构体表现出比相反的对映异构体更好的生物活性。需要时，可以通过本领域已知方法完成消旋原料的分离。

本发明的化合物还可以包括互变异构形式，例如酮-烯醇互变异构体。互变异构形式可以处于互变异构平衡状态，或者通过适当的取代而在立体上锁定为一种形式。

本发明的化合物还可以包括所有出现在中间体或最终化合物中的原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。

本文用到的短语“药学上可接受的”是指那些化合物、原料、组合物和/或剂型都在合理医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过多毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相当。

本发明还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。本文用到的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过使现有的酸或碱部分转化为其盐的形式而得到修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基，例如胺的矿酸盐或有机酸盐；酸性残基，例如羧酸的碱金属盐或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这些常规无毒盐包括由无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生得到的无毒盐；以及由有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、油酸、羟乙磺酸等制备得到的盐。本发明的药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性基团的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这些盐可以通过这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计算量的适宜碱或酸在水或有机溶剂，或两者的混合物中反应而制备；通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的目录在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17thed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中提供，其公开内容均因此引入本文作为参考。

合成

本发明的化合物，包括其盐或溶剂合物，可以用已知有机合成技术制备，并且可以根据多种可能合成途径中的任何一种来合成。

制备本发明的化合物的反应可以在适宜溶剂中进行，该溶剂可以由有机合成领域技术人员容易地选择。适宜溶剂可以在反应进行的温度，即，范围在溶剂的冻结温度至溶剂的沸腾温度内的温度下几乎不与起始原料(反应物)、中间体或产物反应。指定反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定反应步骤，可以选择适合特定反应步骤的溶剂。

本发明的化合物的制备可以包括对各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的必要性，以及适宜保护基的选择可以容易地由本领域技术人员确定。保护基化学可以在例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)中找到，其以全文引入本文作为参考。

反应可以根据任何本领域已知的适宜方法进行监测。例如，产物的形成可以通过光谱方法，例如核磁共振光谱法(例如，¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度法(例如，紫外-可见光谱法)或质谱法，或者通过色谱法，例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法进行监测。

本发明的化合物可以根据本领域，例如美国专利No.4,537,773和5,614,649中描述的制备氨基硼酸、其酯和相关化合物的方法制备，其均以全文引入本文作为参考。在一些实施方案中，本发明的化合物可以通过依次偶联下文所述3个片段组分(F1、F2和F3)来制备。

F1片段

本发明的化合物的合成可以包括具有式(A)所示基本结构的含硼片段(F1)。

F1的硼酸酯部分可以包括，例如，如式(A)中连接氧原子的环所表示的二醇酯。

式(A)中硼原子的α碳原子的立体化学可以在F1的制备过程中用不对称硼酸酯基进行控制。例如，硼酸的蒎烷二醇酯可以促进立体化学纯，或者几乎为立体化学纯的F1片段的制备。例如，F1片段的制备可以通过式(B)(显示由(+)-蒎烷二醇获得的蒎烷二醇硼酸酯)的化合物与强碱(例如，二异丙基氨基锂或二环己基氨基锂)在二氯甲烷或二溴甲烷存在下反应，然后加入Lewis酸(例如，ZnCl₂、ZnBr₂或FeCl₃)，产生在硼的α碳上新近引入立体中心的式(C)(其中L是卤素)的化合物。

式(C)的化合物可以依次与氨基碱金属(例如，二(三甲基硅烷基)氨基锂、二(三甲基硅烷基)氨基钠和二(三甲基硅烷基)氨基钾)或其它有效反转新近形成的立体中心(例如通过SN2类机制)，并在离去基团L(例如，氯)的位置上引入氨基(NR₂)的亲核试剂反应，从而形成式(D)(其中各R可以独立地为，例如，烷基、Si(烷基)₃、芳基或芳烷基)的化合物。

式(D)的化合物可以进一步与能使NR₂转化为NH₂的试剂或其盐反应，形成基本上能与其它片段通过胺偶联的F1片段。适于将NR₂转化为NH₂的试剂，例如当R是硅烷基(例如，三甲基硅烷基)时可以是质子酸，例如HCl。

式(B)的化合物还可以根据二步骤程序制备，该程序包括三烷氧基硼烷，例如三异丙氧基硼烷与(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇反应，得到单烷氧基[(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇]硼烷中间体，其中三烷氧基硼烷的两个烷氧基被(1S，2S，3R，5S)-(+)蒎烷二醇替代。该混合的蒎烷二醇烷氧基硼烷与适宜的有机金属衍生物，例如，Grignard试剂R’CH₂MgBr(其中R’是丙-2-基)或烷基锂R’CH₂Li(其中R’是丙-2-基)反应后，产生收率和纯度良好的化合物(B)。从三异丙氧基硼烷开始生产混合的蒎烷二醇异丙氧基硼烷(F)中间体和式(B)的化合物的过程在下列流程图中描述：

F2片段

本发明的化合物的中间部分可以表示为片段F2，其通过肽键生成反应与片段F1偶联，形成F2-F1中间体。通过肽键或酰胺碱使化合物偶联的方法是本领域公知的，并在例如The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.I.，eds.Gross，et al.，Academic Press，1979中有描述，其以全文引入本文作为参考。F2片段的例子在式(E)(Pg是氨基保护基，Z在本文中定义)中提供。此外，用Boc或其它氨基保护基保护氨基酸的氨基是本领域公知的。

为氨基酸或氨基酸衍生物的式(E)的化合物可以从市场上买到，或者通过常规方法制备。例如，重氮丝氨酸通常可以通过Hoffman重排(Hoffman反应)，用例如，天冬酰胺侧链的酰胺基被转化为胺(可以随后被保护)的天冬酰胺制备。实现Hoffman重排的方法，例如，适用于氨基酸的方法，都是本领域已知的，并且也在下文的实施例中提供。此外，重氮丝氨酸还可以按照Zhang，et al.J Org.Chem.，1997，62，6918-6920中所公开的方法制备，其以全文引入本文作为参考。F2片段可以获自商业来源，或者通过本领域技术人员公知的方法制备。

F3片段

另一个片段(F3)可以通过各种方法中的任何一种，例如通过亲核取代或加成反应与F2-F1中间体的F2片段偶联，其中，例如，F2含有亲核基团(例如，胺)，并且F3含有亲电基团(例如，CO)及任选的离去基团(例如，卤素、羟基、烷氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等)。F3片段的例子可以具有式HyCOOH。HyCOOH与F2-F1中间体的偶联可以根据肽键生成反应的标准程序进行，以制备具有式F3-F2-F1的化合物，其中F3片段和F2片段通过酰胺键偶联。其它本领域公知的偶联方法也适用于本发明。F3片段可以获自商业来源，或者通过本领域已知方法制备。

F3-F2-F1产物

F3-F2-F1产物包括本发明的化合物，并且还可以通过本领域常规方法衍生，以制备其它本发明的化合物。例如，其中Z是-CH₂NH₂的本发明的化合物可以通过除去氨基保护基，例如与重氮丝氨酸基的一个氮相连的苄氧基羰基(-C(＝O)OCH₂(C₆H₅))来制备(例如，式(I)的化合物，其中Z是-CH₂NHR¹，并且R¹是-C(＝O)OCH₂(C₆H₅))。苄氧基羰基的去除可以通过用还原剂，例如氢化剂处理来实现。在一些实施方案中，氢化剂包括H₂，其任选地在金属催化剂(例如，Pd/C10％)存在下使用。另外，氢化反应可以在质子酸，例如HCl存在下，在适宜的氢化溶剂，包括，例如醇(例如，甲醇)和/或醚溶剂(例如，1，4-二氧杂环己烷)中进行。

其中Z是-CH₂NHR¹的本发明的某些化合物可以通过除去R¹氨基保护基，以形成相应的去保护胺(如上所述)，然后与具有式R¹X^L(但R¹不是H；并且X^L是例如卤素或磺酸衍生物的离去基团；或者，其中R¹和X^L联合起来表示，例如反应性烷基、碳环基或杂环基异氰酸酯，或者烷基、碳环基、杂环基磺酰基异氰酸酯)的试剂反应来制备。

硼酸酯/硼酸的转化

本发明的化合物包括硼酸酯，例如蒎烷二醇酯，其可以通过任何适宜的方法水解，以制备相应的硼酸(-B(OH)₂)衍生物。水解条件可以包括使硼酸酯与过量酸，例如，如HCl的质子酸接触。

相反地，硼酸可以通过使酸化合物(-B(OH)₂)与醇，例如二醇接触足以生成相应酯的时间而被酯化。酯化反应可以是酸或碱催化的。

本发明将通过特定实施例的方式进行更详细的描述。提供下列实施例是为了说明性的目的，而不希望以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到，各种非关键参数可以改变或修改后产生基本相同的结果。

实施例

实施例A.1

中间体(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺盐酸盐的合成

步骤1：2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷

在室温下将(+)-蒎烷二醇(23.9g，0.140mol)与2-甲基丙基硼酸(15g，0.147mol)在二乙醚(300ml)的混合物搅拌24小时。混合物在无水硫酸钠上干燥，并经柱层析(硅胶230-400目)用己烷∶乙酸乙酯(90∶10)混合洗脱纯化。获得的产物为澄清油状物(32.6g，收率94％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：4.28(1H，dd，J＝8.8Hz，2.0)；2.30(1H，m)；2.18(1H，m)；1.96(1H，t，J＝5.3)；1.86(1H，m)；1.78(1H，set，J＝6.8)；1.68(1H，m)；1.30(3H，s)；1.25(3H，s)；1.01(1H，d)；0.9(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s)；0.69(2H，m)。

步骤2：2-[(1S)-1-氯-3-甲基丁基]-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷

通过在-50℃向二异丙基胺(35.7ml，0.254mol)在干燥四氢呋喃(60ml)的溶液中加入10.0M丁基锂在己烷(25.4ml，0.254mol)的溶液，然后使温度升高至-30℃，来制备二异丙基氨基锂。将该溶液通过导管转移至步骤1的2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷(50g，0.212mol)和CH₂Cl₂(50ml，0.848mol)在干燥四氢呋喃(700ml)的溶液中，同时使温度保持在-70℃以下。然后在30分钟内加入1.0M的干燥氯化锌在二乙醚(339ml，0.339mol)的溶液，同时保持内部温度低于-70℃。在-78℃搅拌反应混合物3小时，然后将其加热至室温。经旋转蒸发除去溶剂之后，残留物在石油醚(1000ml)和10％氯化铵的水溶液(800ml)间分配。水层进一步用石油醚(300ml)萃取。合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，并浓缩。获得的产物为含有约9％(mol/mol)起始原料(¹H-NMR)的棕色油状物(59.0g，收率98％)，其未经进一步纯化而直接用于随后的步骤。

¹H NMR(DMSO-d₆)：4.43(1H，dd，J＝8.8，1.8)；3.59(1H，m)；2.33(1H，m)；2.21(1H，m)；2.01(1H，m)；1.88(1H，m)；1.84-1.55(5H，m)；1.34(3H，s)；1.26(3H，s)；1.09(1H，，J＝10.1)；0.9(3H，d，J＝6.8)；0.87(3H，d，J＝6.4)；0.82(3H，s)。

步骤3：N，N-二(三甲基硅烷基)-(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺

在于-78℃冷却的条件下，在30分钟内向步骤2的粗制2-[(1S)-1-氯-3-甲基丁基]-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷(59.0g，纯度91％，0.189mol)在四氢呋喃(580ml)的溶液中加入1.0M的二(三甲基硅烷基)氨基锂在四氢呋喃(189ml，0.189mol)的溶液。将反应混合物缓慢加热至室温，过夜。经旋转蒸发除去溶剂，残留物用干燥己烷(800ml)处理。所得悬浮液室温搅拌2小时，然后在硅藻土块上过滤除去固体，用干燥己烷(3×100ml)洗涤。浓缩滤液，得到纯度满意、收率几乎定量的为棕色油状物(79g)的产物。产物未经进一步纯化而直接用于随后的步骤。

¹H NMR(DMSO-d₆)：4.33(1H，dd，J＝1.5Hz，8.6)；2.58(1H，m)；2.29(1H，m)；2.18(1H，m)；1.95(1H，t，J＝5.9)；1.85(1H，m)；1.9-1.55(3H，m)；1.31(3H，s)；1.24(3H，s)；1.17(1H，m)；1.01(1H，d，J＝10.6)；0.85(3H，d，1＝6.6)，0.83(3H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s)；0.08(18H，s)。

步骤4：(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺盐酸盐

在于0℃冷却的条件下，向步骤3的粗制N，N-二(三甲基硅烷基)-(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺(79g，0.193mol)在二氧杂环己烷(100ml)和乙醚(200ml)混合物的溶液中加入4N的氯化氢在二氧杂环己烷(193ml，0.772mol)的溶液。然后室温搅拌混合物4小时，浓缩。残留物用无水己烷(400ml)处理，并加入2M的氯化氢在乙醚(48ml，0.096mol)的溶液。混合物在0℃搅拌1小时，然后浓缩。残留物用无水己烷处理，所得悬浮液室温搅拌过夜。过滤收集固体，并真空干燥，得到38.1g产物(收率66％)。从母液中得到第二次产物(4.13g，收率7％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：7.85(3H，br)；4.45(1H，dd，J＝9.2Hz)；2.78(1H，m)；2.34(1H，m)；2.21(1H，m)；2.01(1H，t，J＝5.3)；1.89(1H，m)；1.82-1.65(2H，m)；1.49(1H，m)；1.38(3H，s)；1.27(3H，s)；1.12(1H，d，J＝I.12)；0.87(6H，d，J＝6.6)；0.83(3H，s)。

实施例A.2

中间体2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷的替代合成(alternate Synthesis)

步骤1：2-(1-甲基乙氧基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷

在0℃于氮气下边搅拌边向(1S，2S，3R，5S)-(+)-蒎烷二醇(50.0g，0.293mol)在无水四氢呋喃(350ml)的溶液中缓慢加入三异丙氧基硼烷。2h后，通过旋转蒸发除去溶剂。使油状残留物重新溶解在己烷(150ml)中，将溶液过滤，以除去非常小量的白色固体。滤液经旋转蒸发浓缩，得到的产物为澄清油状物(62.6g，收率90％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：4.31-4.20(2H，m)；2.34-2.16(2H，m)；1.96(1H，t，J＝5.5)；1.90-1.85(1H，m)；1.74-1.67(1H，m)；1.32(3H，s)；1.31(1H，d，J＝7.6)；1.25(3H，s)；1.14(3H，d，J＝6.1)；1.13(3H，d，J＝6.1)；0.81(3H，s)。

步骤2：2-(2-甲基丙基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷

在-78℃，于氮气中，在搅拌下于1小时内向步骤1中获得的2-(1-甲基乙氧基)-(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷(62.6g，0.263mol)在无水四氢呋喃(330ml)的溶液中逐滴加入2M的异丁基溴化镁在乙醚(131.5ml，0.263mol)的溶液。然后混合物加热至室温，接着转移至2N硫酸(150ml)和二异丙醚(250ml)的混合物中。搅拌10分钟后，加入NaCl的饱和溶液(100ml)，并分离各层。有机相用盐水(100ml)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并浓缩。残留物经柱层析(硅胶)用5％乙醚在己烷的溶液洗脱纯化。获得的产物为澄清油状物(38.45g，收率62％)。

实施例B.2

中间体N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯的制备

在室温下将Boc-L-苏氨酸(870mg，3.97mmol，1.2当量)溶解在干燥DMF(30ml)中。向该溶液中加入TBTU(N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸酯；1270mg，3.97mmol，1.2当量)，混合物冷却至0-5℃。然后加入NMM(N-甲基吗啉，0.9ml，8.27mmol，2.5当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺盐酸盐(1000mg，3.3mmol，1当量)。混合物室温搅拌16h，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取，用下列溶液洗涤：2％柠檬酸(50ml)、2％碳酸氢钠(50ml)、2％NaCl(50ml)。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得到1290mg玻璃状固体。收率84.3％。

M.p.25-30℃

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.88(1H，br)；6.49(1H，d，J＝8.4Hz)；4.88(1H，d，J＝5.8)；4.05(1H，dd)；3.93(1H，m)；(1H，m)；2.51(1H，m)；2.19(1H，m)；2.01(1H，m)；1.83(1H，t，J＝5.9)；1.78(1H，m)；1.68(1H，m)；1.62(1H，m)；1.39(9H，s)；1.34(1H，d，J＝10.0)；1.24(3H，s)；1.22(3H，s)；1.06(3H，d，J＝6.4)；0.85(6H，d，J＝6.4)；0.80(3H，s)

实施例B.3

中间体N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]氨基甲酸苄酯的制备

该中间体采用与实施例B2类似的程序用适宜的起始原料制备。

M.p.57-60℃.¹H NMR(DMSO-d6)：8.66(1H，s)；7.40-7.29(5H，m)；7.09(1H，d，J＝8.75)；5.06(2H，s)；4.90(1H，J＝5.68)；4.11-3.99(2H，m)；3.91-3.77(1H，m)；2.58-2.53(1H，m)；2.26-2.14(1H，m)；2.07-1.97(1H，s)；1.84(1H，t，J＝5.52)；1.81-1.75(1H，m)；1.73-1.58(2H，m)；1.33(2H，d，J＝10.1)；1.27-1.20(7H，m)；1.06(3H，t，J＝6.27)；0.91-0.79(9H，m).

实施例B.4

中间体N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺的制备

在氮气下将实施例G.6的(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]-丙酸(650mg，2mmol，1.2当量)溶解在干燥DMF(15ml)中，于室温下加入TBTU(640mg，2mmol，1.2当量)。混合物用冰浴在0-5℃冷却，加入NMM(0.55ml，5mmol，2.5当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺盐酸盐(500mR，1.65mmol，1当量)。混合物搅拌过夜，倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用下列溶液洗涤：2％柠檬酸(20mL)、2％碳酸氢钠(20mL)、2％NaCl(20mL)。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸干，得到740mg玻璃状固体(定量的收率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.76(1H，br)；8.28(1H，t，J＝5.31Hz)；7.71(2H，d，J＝7.9)；7.26(2H，d，J＝7.9)；6.97(1H，d，J＝8.0)；4.27(1H，m)；4.07(1H，dd，J＝8.2，1.5)；3.48(2H，m)，2.58(1H，m)；2.35(3H，s)；2.19(1H，m)；2.02(1H，m)；1.83(1H，t，J＝4.9)；1.78(1H，m)；1.62(2H，m)；1.35(12H，m)；1.24(3H，s)；1.23(3H，s)；0.82(3H，d)；0.80(3H，d)；0.78(3H，s).

实施例B.5

中间体N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酰胺的制备

在氮气下将实施例G.7的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸(300mg，1mmol，1.2当量)溶解在干燥DMF(25ml)中，于室温下加入TBTU(318mg，1mmol，1.2当量)。混合物用冰浴在0-5℃冷却，加入NMM(0.27ml，2.47mmol，2.47当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺盐酸盐(250mg，0.82mmol，1当量)。混合物搅拌3小时，倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用下列溶液洗涤：2％柠檬酸(50mL)、2％碳酸氢钠(50mL)、2％NaCl(50mL)。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸干，得到450mg玻璃状固体。收率定量。

分析数据：¹H NMR(DMSO-d₆).δ_H：8.71(1H，br d，J＝2.6Hz)；7.73(1H，br t，J＝5.9Hz)；6.81(1H，d，J＝8.2)；4.10(2H，m)；3.24(2H，m)；2.56(1H，m)；2.19(1H，m)；2.03(3H，m)；1.83(1H，t，J＝5.5)；1.78(1H，m)；1.64(2H，m)；1.47(2H，m)；1.36(9H，s)；1.4-1.15(9H，m)；1.24(3H，s)；1.21(3H)；0.83(9H，m)；0.79(3H，s)

实施例B.6

中间体N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺的制备

在氮气下将实施例G.8的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸(1.39g，3.83mmol，1.2当量)溶解在干燥DMF(20ml)中，于室温下加入TBTU(1.23g，3.83mmol，1.2当量)。混合物用冰浴在0-5℃冷却，加入NMM(1ml，9.57mmol，3当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺盐酸盐(0.96g，3.19mmol，1当量)。混合物搅拌2小时，倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用下列溶液洗涤：2％柠檬酸(50mL)、2％碳酸氢钠(50mL)、2％NaCl(50mL)。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并与乙醚一起蒸干，得到1.5g白色固体。收率77％。

分析数据：

¹H NMR(DMSO-d₆)

δ_H：8.54(1H，d，J＝2.9Hz)；7.91(2H，m)；7.75(1H，t，J＝5.9)；7.50(2H，t，J＝8.8)；6.83(1H，d，J＝8.4)；4.19(1H，br d，J＝8.2)；4.14(1H，m)；3.01(2H，m)；2.69(1H，m)；2.25(1H，m)；2.09(1H，m)；1.90(1H，t，J＝5.7)；1.85(1H，m)；1.8-1.6(2H，m)；1.5-1.2(5H，m)；1.43(9H，s)；1.29(6H，s)；0.89(6H，d，J＝6.4)；0.86(3H，s).

实施例B.7

中间体N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)丙酰胺的制备

在氮气下将实施例G.9的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)丙酸(0.73g，1.90mmol，1.2当量)溶解在干燥DMF(20ml)中，于室温下加入TBTU(0.61g，1.90mmol，1.2当量)。混合物用冰浴在0-5℃冷却，加入NMM(0.52ml，4.7mmol，2.5当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺盐酸盐

(0.47g，1.6mmol，1当量)。混合物搅拌2小时，倒入水(200ml)

中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用下列溶液洗涤：2％柠檬酸

(50mL)、2％碳酸氢钠(50mL)、2％NaCl(50mL)。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并与乙醚一起蒸干，得到0.95g粗品，经硅胶层析法(乙酸乙酯洗脱)纯化后，得到0.3g白色泡沫状物。收率30％。

分析数据：硅胶TLC(100％乙酸乙酯展开，R.f.＝0.50)

¹H NMR(DMSO-d₆)

δ_H：8.69(1H，d，J＝2.6Hz)；7.90(1H，t，J＝5.7)；6.85(2H，m)；6.74(1H，dd，J＝1.5，8.1)；6.85(3H，m)；4.12(2H，m)；3.73(3H，s)；3.72(3H，s)；3.34(2H，s)；3.31(2H，m)；2.58(1H，m)；2.20(1H，m)；2.03(1H，m)；1.85(1H，t，J＝5.3)；1.79(1H，m)；1.66(2H，m)；1.38(9H，s)；1.40-1.15(3H，m)；1.25(3H，s)；1.23(3H，s)；0.83(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s).

实施例B.8

中间体N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酰胺的制备

在氮气下将实施例G.10的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酸(0.41g，1.26mmol，1.2当量)溶解在干燥DMF(20ml)中，于室温下加入TBTU(0.40g，1.26mmol，1.2当量)。混合物用冰浴在0-5℃冷却，加入NMM(0.346ml，3.15mmol，2.5当量)和实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺盐酸盐(0.31g，1mmol，1当量)。混合物搅拌2小时，倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用下列溶液洗涤：2％柠檬酸(50mL)、2％碳酸氢钠(50mL)、2％NaCl(50mL)。有机溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，并与乙醚(50ml)一起蒸干，得到0.58g白色固体。收率96.6％。

分析数据：硅胶TLC(100％乙酸乙酯展开，R.f.＝0.47)，m.p.128-130℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)

δ_H：8.79(1H，d，J＝2.7Hz)；8.69(1H，s)；7.38(2H，d，J＝7.9)；7.22(2H，t，J＝8.1)；7.00(1H，d，J＝8.1)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.16(1H，t，J＝5.7)；4.12(2H，m)；3.45(1H，m)；3.17(1H，m)；2.60(1H，m)；2.21(1H，m)；2.04(1H，m)；1.85(1H，t，J＝5.3)；1.79(1H，m)；1.66(2H，m)；1.38(9H，s)；1.40-1.15(3H，m)；1.26(3H，s)；1.23(3H，s)；0.84(6H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s).

实施例B.9

其它中间体的合成

按照实施例B.4-B.8的程序，下列化合物可以通过实施例A.1的(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基胺盐酸盐与实施例G.11，G.12和G.13的中间体反应而制备得到。

实施例C.3

中间体N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰胺盐酸盐的制备

向实施例B.2的N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯在二氧杂环己烷和乙醚混合物的溶液中加入4N的氯化氢在二氧杂环己烷的溶液，同时冷却至0℃。反应混合物加热至室温，另外搅拌数小时。经旋转蒸发除去溶剂，残留物用乙醚处理，混合物室温搅拌数天。过滤收集所得固体，得到收率良好的纯产物。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ_H：8.62(1H，d，J＝5.0Hz)；8.17(3H，d，J＝3.5)；4.28(1H，dd，J＝8.8，1.8)；3.78(IH，m)；3.52(1H，m)；3.00(1H，m)；2.28(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.7)；1.84(1H，m)；1.75-1.62(2H，m)；1.43(1H，m)；1.31(3H，s)；1.25(3H，s)；1.22(1H，d，J＝10.6)；1.14(3H，d，J＝6.2)；0.88(3H，d，J＝6.4)；0.86(3H，d，J＝6.4)；0.81(3H，s)

实施例C.4

中间体N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S)-2-氨基-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺盐酸盐的制备

将实施例B.4的N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺(740mg，1.65mmol，1当量)溶解在1，4-二氧杂环己烷(20ml)中。向该溶液中加入4N HCl在1，4-二氧杂环己烷(5ml，19.8mmol，12当量)，溶液室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，得到800mg玻璃状固体(定量的收率)。

¹H NMR(DMSO-d₆)8.63(1H，d，J＝5.5Hz)；8.38(1H，t，J＝8.4Hz)；8.34(3H，br)；7.80(2H，t，J＝8.2)；7.28(2H，d，J＝8.2Hz)；4.15(1H，dd，J＝8.8，1.8)；4.02(1H，br)；3.66(1H，m)；3.55(1H，m)；2.99(1H，m)；2.35(3H，s)；2.19(1H，m)；2.06(1H，m)；1.86(1H，t，J＝5.7)；1.80(1H，m)；1.64(2H，m)；1.41(1H，m)；1.33-1.19(2H，m)；1.27(3H，s)，1.21(3H，s)；1.16(1H，d，J＝10.6)；0.82(3H，d)；0.80(3H，d)；0.78(3H，s).

实施例C.5

N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-氨基-3-(己酰氨基)-丙酰胺盐酸盐

将实施例B.5的N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酰胺(450mg，0.8mmol，1当量)溶解在1，4-二氧杂环己烷(15ml)中。向该溶液加入4N HCl在1，4-二氧杂环己烷(2.45ml，0.98mmol，12当量)，溶液室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，得到400mg玻璃状固体。收率定量。

分析数据：¹H NMR(DMSO-d₆)

δ_H：8.54(1H，d，J＝5.3Hz)；8.18(3H，br)；7.74(1H，t，J＝5.7)；4.29(1H，dd，J＝1.8，8.8)；3.83(1H，m)；3.40(2H，m)；3.00(1H，m)；2.29(1H，m)；2.11(1H，m)；2.08(2H，t，J＝7.5)；1.93(1H，t，J＝5.5)；1.84(1H，m)；1.75-1.15(11H，m)；1.32(3H，s)；1.24(3H，s)；0.86(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.81(3H，s).

实施例C.6

中间体N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺盐酸盐的制备

将实施例B.6的N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酰胺(0.7g，1.14mmol，1当量)溶解在1，4-二氧杂环己烷(20ml)中。向该溶液加入4N HCl在1，4-二氧杂环己烷(3.4ml，13.68mmol，12当量)，溶液室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，得到440mg白色固体。收率71％。

分析数据：

¹H NMR(DMSO-d₆)

δ_H：8.54(1H，d，J＝5.5Hz)；8.26(3H，br)；7.89(3H，m)；7.48(3H，t，J＝8.8)；4.26(1H，dd，J＝1.3，8.6)；3.84(1H，m)；3.06(2H，m)；2.97(1H，m)；2.25(1H，m)；2.03(1H，m)；1.83(2H，m)；1.64(2H，m)；1.42(1H，m)；1.35-1.15(3H，m)；1.28(3H，s)；1.22(3H，s)；1.11(1H，d，J＝10.8)；0.85(6H，m)；0.80(3H，s).

实施例C.7

N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)丙酰胺盐酸盐

将实施例B.7的N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)-丙酰胺(0.3g，0.47mmol，1当量)溶解在1，4-二氧杂环己烷(20ml)中。向该溶液加入4N HCl在1，4-二氧杂环己烷(1.43ml，5.71mmol，12当量)，溶液室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，加入乙醚并蒸干，得到230mg白色固体。收率85％。

分析数据：

¹H NMR(DMSO-d₆)

δ_H：8.57(1H，br)；8.12(3H，br)；7.91(1H，t，J＝5.7Hz)；6.86(2H，m)；6.76(1H，dd，J＝1.8，8.2)；4.26(1H，br d，J＝7.3)；3.82(1H，m)；3.72(3H，s)；3.71(3H，s)；3.36(2H，s)；3.34(2H，m)；2.99(1H，m)；2.26(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.3)；1.83(1H，m)；1.67(2H，m)；1.45-1.15(3H，m)；1.31(3H，s)；1.23(3H，s)；0.86(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.80(3H，s).

实施例C.8

中间体N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-氨基-3-(3-苯脲基)丙酰胺盐酸盐的制备

将实施例B.8的N-[(1S)-1-[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酰胺(0.58g，0.1mmol，1当量)溶解在1，4-二氧杂环己烷(25ml)中。向该溶液加入4N HCl在1，4-二氧杂环己烷(3ml，12.1mmol，12当量)，溶液室温搅拌过夜。减压除去溶剂后，加入乙醚并蒸干，得到0.52g目标产物。收率100％。

分析数据：

¹HNMR(DMSO-d₆)

δ_H：8.82(1H，s)；8.59(1H，d，J＝5.7Hz)；8.18(3H，br)；7.40(2H，d，J＝7.9)；7.22(2H，t，J＝8.1)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.31(1H，t，J＝5.7)；4.26(1H，dd，J＝1.5，8.6)；3.89(1H，m)；3.48(1H，m)；3.36(1H，m)；3.01(1H，m)；2.24(1H，m)；2.10(1H，m)；1.92(1H，t，J＝5.3)；1.82(1H，m)；1.67(2H，m)；1.50-1.15(3H，m)；1.31(3H，s)；1.21(3H，s)；0.85(3H，d，J＝6.6)；0.84(3H，d，J＝6.6)；0.79(3H，s).

实施例C.9

其它中间体的合成

下列化合物可以从实施例B.9的中间体开始，依照实施例C.4-C.8的程序进行制备。

实施例G.5

中间体3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸苄酯的制备

步骤1：N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺[市场上可以买到]

在室温下将L-天冬酰胺(15g，0.113mol，1当量)和碳酸钠(12g，0.113mol)溶解在水(225ml)和1，4-二氧杂环己烷(225ml)中。向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(30g，0.137mol，1.2当量)，混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，直至1，4-二氧杂环己烷被蒸馏出来，用37％HCl调节pH至2，过滤，用水洗涤并干燥，得到白色固体。收率91％。24g。

分析数据：m.p.175℃-180℃(文献值175℃)

¹H NMR(DMSO-d₆)：12.5(1H，br)；7.31(1H，br)；6.91(1H，br)；6.87(1H，d，J＝8.4Hz)；4.23(1H，q，J＝7.7Hz)；2.56-2.36(2H，m)；1.38(9H，s).

步骤2：N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺苄酯

按照Bioorg.Med.Chem.，6(1998)1185-1208制备该化合物。将步骤1的N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺(20.7g，89.1mmol，1当量)溶解在甲醇(500ml)中，加入碳酸铯(15.97g，49mmol，0.55当量)。蒸干溶剂，得到白色固体，将该固体溶解在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中。向该悬浮液中逐滴加入溴化苄(11.6ml，98mmol，1.1当量)，混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，加水(300ml)，混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，盐水(50ml)洗涤，减压除去溶剂，得到的粗品悬浮于正己烷(160ml)中，过滤，真空干燥，得到14.68g白色固体。收率51％。

分析数据：m.p.113-115℃

¹H NMR(DMSO-d₆)：7.35(6H，m)；7.13(1H，d，J＝7.9Hz)；6.94(1H，br s)；5.10(2H，s)；4.39(1H，q，J＝7.4Hz)；2.6-2.4(2H，m)；2.03(2H，t，J＝7.3)；1.37(9H，s).

步骤3：3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸苄酯

将步骤2的N-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-L-天冬酰胺苄酯(2g，6.3mmol，1当量)溶解在乙腈(80ml)和水(80ml)中。使溶液冷却至0-5℃后，分次加入二乙酸碘苯(3g，9.3mmol，1.5当量)。混合物在0℃搅拌30′，然后室温搅拌4h。在真空下除去有机溶剂，加入乙醚和1N HCl。分离水层，用二氯甲烷(100ml)和碳酸氢钠(3.5g)萃取。有机溶剂用无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得到0.65g无色油状物。收率36％。

分析数据：

¹H NMR(DMSO-d₆)：7.45-7.20(7H，m)；7.20(1H，d，J＝7.7Hz)；5.13(2H，AB q，J＝12.8)；4.01(1H，m)；2.80(2H，m)；1.38(9H，s).

实施例G.6

中间体(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]丙酸的制备

步骤1：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酸苄酯

将实施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-丙酸苄酯(690mg，2.34mmol，1当量)溶解在干燥DMF(20ml)中，加入TBTU(900mg，2.98mmol，1.2当量)。混合物室温搅拌10′，然后用冰浴冷却至0-5℃，加入NMM(0.51ml，4.68mmol，2当量)和4-甲基苯甲酸(380mg，2.81mmol，1.2当量)。混合物室温搅拌3h，倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用2％柠檬酸溶液(50ml)、2％碳酸氢钠溶液(50ml)、2％NaCl溶液(50ml)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得到1g油状物。收率定量。分析数据：

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.46(1H，br t，J＝5.7Hz)；7.70(2H，d，J＝8.0)；7.35-7.2(8H，m)；5.07(2H，s)；4.29(1H，m)；3.67(1H，m)；3.58(1H，m)；2.36(3H，s)；1.37(9H，s).

步骤2：(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰氨基)丙酸

将步骤1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-甲基苯甲酰氨基)-丙酸苄酯(930mg，2.25mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入10％Pd/C(90mg)。混合物在大气压下氢化1h。过滤除去Pd/C，溶液减压蒸干，得到650mg白色泡沫状物。收率86％。

分析数据：¹H NMR(DMSO-d₆)：12.5(1H，br)；8.40(1H，t，J＝5.7Hz)；7.71(2H，d，J＝8.05Hz)，7.27(2H，d，J＝8.05Hz)；7.09(1H，d，J＝7.9)，4.17(1H，m)；3.57(2H，m)；2.35(3H，s)；1.37(9H，m).

实施例G.7

中间体2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸的制备

步骤1：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸苄酯

将己酸(450mg，3.87mmol，1.2当量)溶解在干燥DMF(15ml)中，加入TBTU(1.24g，3.87mmol，1.2当量)，混合物室温搅拌20′，然后用冰浴冷却至0-5℃。加入实施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸苄酯(950mg，3.22mmol，l当量)和NMM(1.06ml，9.61mmol，2.5当量)。混合物室温搅拌过夜，倒入水(150ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用2％柠檬酸溶液(50ml)、2％碳酸氢钠溶液(50ml)、2％NaCl溶液(50ml)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得到的粗品用硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯2/1，R.f＝0.52)纯化，得到0.5g无色油状物。收率40％。

分析数据：

¹HNMR(DMSO-d₆)

δ_H：7.87(1H，br t，J＝6.2Hz)；7.35(5H，m)；7.14(1H，d，J＝8.2)；5.07(2H，s)；4.14(1H，m)；3.37(2H，m)；2.00(2H，t，J＝7.1)；1.43(2H，m)；1.36(9H，s)；1.3-1.1(4H，m)；0.83(3H，t，J＝7.1Hz)

步骤2：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸

将步骤1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(己酰氨基)丙酸苄酯(500mg，1.27mmol)溶解在甲醇(15ml)中，加入10％Pd/C(50mg)。混合物在大气压下氢化1h。过滤除去Pd/C，溶液减压蒸干，得到300mg白色固体。收率78％。

分析数据：m.p.123-125℃

¹HNMR(DMSO-d₆)

δ_H：12.6(1H，br)；7.84(1H，brt)；6.87(1H，d，J＝7.5Hz)；4.00(1H，m)；3.32(2H，m)；2.04(2H，t，J＝7.5)；1.47(2H，m)；1.38(9H，s)；1.3-1.1(4H，m)；0.85(3H，t，J＝7.1Hz)

实施例G.8

中间体2-S-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸的制备

步骤1：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸苄酯

在氮气下将实施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸苄酯(1.25g，4.24mmol，1当量)溶解在干燥二氯甲烷(20ml)，并使溶液冷却至0-5℃。加入TEA(0.65ml，4.67mmol，1.1当量)和4-氟-磺酰氯(0.9g，4.67mmol，1.1当量)在干燥二氯甲烷(10ml)的溶液。混合物室温搅拌1h，减压蒸干后加入乙醚(25ml)，得到白色固体，过滤并真空干燥后得到1.89g产物。收率99％。

分析数据：m.p.105-107℃。硅胶TLC(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯1/1，Rf＝0.55)。¹H NMR(DMSO-d₆).δ_H：7.91(1H，t，J＝6.2Hz)；7.85(2H，dd，J＝5.3，8.8)；7.43(2H，t，J＝8.8)；7.35(5H，m)；7.15(1H，d，J＝8.2)；5.09(2H，s)；4.14(1H，m)；3.10(2H，m)；1.36(9H，s).

步骤2：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸

将步骤1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(4-氟磺酰氨基)丙酸苄酯(1.8g，3.98mmol)溶解在甲醇(30ml)中，加入10％Pd/C(180mg)。混合物在大气压下氢化1h。过滤除去Pd/C，溶液减压蒸干，得到1.39g无色油状物。收率97％。

分析数据：

¹HNMR(DMSO-d₆).δ_H：12.7(1H，br)；7.83(2H，dd，J＝5.3，8.8)；7.78(1H，br t，J＝5.5)；7.42(2H，t，J＝8.8)；6.87(1H，d，J＝8.6)；3.99(1H，m)；3.03(2H，m)；1.36(9H，s).

实施例G.9

中间体2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)丙酸的制备

步骤1：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)丙酸苄酯

将3，4-二甲氧基-苯乙酸(720mg，3.66mmol，1.2当量)溶解在干燥DMF(20ml)中，加入TBTU(1.17g，3.66mmol，1.2当量)，混合物室温搅拌20′，然后用冰浴冷却至0-5℃。加入实施例G.5的3-氨基-2-S-叔丁氧基羰基氨基-丙酸苄酯(0.9g，3.05mmol，1当量)和NMM(1.0ml，9.15mmol，2.5当量)。混合物在0℃搅拌2h，然后倒入水(200ml)中，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用下列溶液洗涤：2％柠檬酸(20ml)、2％碳酸氢钠(20ml)、2％NaCl(20ml)，在无水硫酸钠上干燥，并减压蒸干，得到的粗品用硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯1/1，R.f＝0.57)纯化，得到1g无色油状物。收率69％。

分析数据：

¹H NMR(DMSO-d₆).δ_H：8.02(1H，t，J＝5.7Hz)；7.34(5H，m)；7.17(1H，d，J＝7.7)；6.82(2H，m)；6.71(1H，dd，J＝1.5，8.2)；5.03(2H，s)；4.14(1H，m)；3.71(3H，s)；3.69(3H，s)；3.39(2H，m)；1.36(9H，s).

步骤2：2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)-丙酸

将步骤1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3，4-二甲氧基苯乙酰氨基)-丙酸苄酯(1g，2.1mmol)溶解在甲醇(30ml)中，加入10％Pd/C(10mg)。混合物在大气压下氢化1h。过滤除去Pd/C，溶液减压蒸干，得到0.73g白色泡沫状物。收率91％。

分析数据：¹H NMR(DMSO-d₆).δ_H：12.7(1H，br)；8.06(1H，t，J＝5.9Hz)；7.00(1H，d，J＝8.05)；6.91(2H，m)；6.80(1H，dd，J＝1.5，8.4)；4.08(1H，m)；3.80(3H，s)；3.78(3H，s)；3.5-3.3(2H，m)；1.36(9H，s).

实施例G.10

中间体2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酸的制备

步骤1：2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酸苄酯

在室温下将实施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸苄酯(1.14g，3.87mmol，1当量)溶解在二氯甲烷(20ml)中。将该溶液冷却至0-5℃，逐滴加入异氰酸苯酯(0.42ml，3.87mmol，1当量)在二氯甲烷(5ml的溶液。室温搅拌溶液1h，减压蒸干，经硅胶层析(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯1/1)纯化，得到0.71g玻璃状固体，将其悬浮于乙醚中，得到白色固体。收率44％。

分析数据：

硅胶TLC(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯1/1，R.f.＝0.44)，m.p.48-50℃。

¹H NMR(DMSO-d₆).δ_H：8.68(1H，s)；7.4-7.27(8H，m)；7.22(2H，t，J＝8.2Hz)；6.90(1H，t，J＝7.3)；6.26(1H，t，J＝5.7)；5.11(2H，s)；4.12(1H，m)；3.58(1H，m)；3.28(1H，m)；1.38(9H，s).

步骤2：2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酸

将步骤1的2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苯脲基)丙酸苄酯(0.7g，1.7mmol)溶解在甲醇(25ml)中，加入10％Pd/C(70mg)。混合物在大气压下氢化1h。过滤除去Pd/C，溶液减压蒸干，得到0.47g目标产物。收率87％。

分析数据：¹H NMR(DMSO-d₆).δ_H：12.6(1H，br)；8.66(1H，s)；7.37(2H，d，J＝8.1Hz)；7.21(2H，t，J＝7.50)；7.08(1H，d，J＝7.9)；6.89(1H，t，J＝7.3)；6.21(1H，t，J＝5.9)；3.98(1H，m)；3.54(1H，m)；3.22(1H，m)；1.38(9H，s).

实施例G.11

其它中间体的合成

下列化合物从实施例G.5的3-氨基-2-S-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]丙酸苄酯开始，采用实施例G.6-G.10的步骤1和步骤2中所描述的方法制备。

实施例G.12

中间体2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苄氧基羰基氨基)丙酸的制备

步骤1：N²-(叔丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸

在5℃下将实施例G.5的步骤1的，或者市场上买到的N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺(8g，0.034mol，1当量)悬浮在乙酸乙酯(72ml)、乙腈(72ml)和水(36ml)中，加入二乙酸碘苯(13.3g，0.041mol，1.2当量)。混合物在10-25℃搅拌3-4h，然后出现白色固体。过滤该固体，用乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到白色粉末。收率57％。4g。

分析数据：m.p.210℃-211℃。硅胶(二氯甲烷/甲醇/乙酸5/3/1)，Rf 0.5。¹H NMR(DMSO-d₆)：4.15(1H，t)；3.15(2H，m)；1.45(9H，s)

步骤2：2-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-3-(3-苄氧基羰基氨基)丙酸

在25℃将来自步骤1的N²-(叔丁氧基羰基)-L-2，3-二氨基丙酸(3.8g，0.018mol，1当量)溶解在10％碳酸钠水溶液(2.2当量)和1，4-二氧杂环己烷(38ml)中。向该溶液中逐滴加入氯甲酸苄酯(3ml，0.020mol，1.1当量)，溶液在25℃搅拌3h。反应结束后，将混合物倒入水(100ml)中，并用乙醚(100ml)洗涤。向该水溶液中加入37％HCl(6ml)，直至pH为2，所得混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。分离有机层，用盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压除去溶剂，得到无色油状物，该油状物在真空下产生白色泡沫状物。收率93％，5.9g。

分析数据：硅胶(二氯甲烷/甲醇/乙酸5/3/1)Rf1。

¹H NMR(DMSO-d₆)：12.6(1H，br s)；7.35(5H，m)；6.94(1H，d)；5(2H，s)；4.1(2H，m)；1.4(9H，s).

实施例G.13

中间体2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酸的制备

该中间体按照Vederas，J.Am.Chem.Soc，1985，107，7105-7109中描述的程序制备。

实施例H.1

N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-6-苯基-吡嗪-2-羧酰胺的制备

在氮气下将6-苯基-吡嗪-2-羧酸(192mg，0.96mmol)和TBTU(310mg，0.96mmol)溶解在干燥DMF(4ml)中。反应混合物冷却至0℃，加入N-甲基-吗啉(2.29ml，2.61mmol)。混合物搅拌30分钟，然后加入实施例C.3的N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰胺盐酸盐(350mg，0.87mmol)，混合物加热至室温。3h后，反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用水(50ml)、2％柠檬酸(50ml)、2％NaHCO₃(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸干。残留物在SPE-SI正相小柱(20g SiO₂)上先用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)，然后用乙酸乙酯洗脱纯化。获得的标题化合物为白色泡沫状物(333mg，收率70％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.39(1H，s)；9.25(1H，s)；8.96-8.92(1H，bs)；8.52(1H，d，J＝8.5)；8.29-8.21(2H，m)；7.64-7.55(3H，m)；5.27(1H，d，J＝5.0)；5.54-5.49(1H，m)；4.19-4.10(2H，m)；2.66-2.59(1H，m)；2.25-2.15(1H，m)；2.07-2.00(1H，m)；1.80-1.60(3H，m)；1.35-1.26(3H，m)；1.25(3H，s)；1.22(3H，s)；1.11(3H，d，J＝6.1)；0.87-0.79(9H，m).

实施例H.2

本发明的其它化合物的制备

以下列出了可以用适宜的羧酸，例如实施例M.1中所描述的羧酸，根据与实施例H.1中所述程序类似的程序制备的本发明的其它化合物。下表中列出的标有NMR数据的化合物是实际制备过的。

实施例J.1

N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-吡嗪-羧酰胺的制备

将2-吡嗪羧酸(163mg，1.31mmol，1.1当量)溶解在干燥DMF(6ml)中。在室温下于氮气中向该溶液加入TBTU(420mg，1.11mmol，1.1当量)。所得混合物搅拌10min，然后冷却至0-5℃。然后加入NMM(0.4ml，3.57mmol，3当量)和实施例C.4的N-[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]-(2S)-2-氨基-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]丙酰胺盐酸盐(600mg，1.19mmol，1当量)，所得混合物室温搅拌5h。将溶液倒入(50ml)和2％柠檬酸(30ml)中，然后悬浮水溶液用乙酸乙酯(40ml)萃取。有机溶剂用2％碳酸氢钠(30ml)和2％NaCl(50ml)的溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干。所得粗品通过硅胶层析(洗脱剂：100％乙酸乙酯)纯化。收集的流份减压蒸发，得到泡沫状物，将其重新悬浮于乙醚(20ml)中30min。悬浮液过滤，干燥，得到330mg白色泡沫状物。收率73％。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.14(1H，s)；8.95(1H，d)；8.9(1H，d)；8.8(1H，d)；8.78(1H，d)；8.4(1H，m)；7.7(2H，d)；7.2(2H，d)；4.8(1H，q)；4.05(1H，d)；3.65(2H，m)；2.7(1H，m)；2.35(3H，s)；2.2(1H，m)；2.05(1H，m)；1.80(2H，m)；1.60(2H，m)；1.3-1.0(10H，m)；0.8(9H，m).

实施例J.2

本发明的其它化合物的制备

以下列出了可以用适宜的羧酸，例如实施例M.1中所描述的羧酸，根据与实施例J.1中所述程序类似的程序制备的本发明的其它化合物。下表中列出的标有NMR数据的化合物是实际制备过的。

实施例K.1

[(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(6-苯基-吡嗪-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸

将实施例H.1的N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-6-苯基-吡嗪-2-羧酰胺(235mg，0.428mmol)和2-甲基丙基硼酸(131mg，1.28mmol)溶解在甲醇(3ml)中。然后加入2N HCl水溶液(0.6ml)和己烷(3ml)。所得非均质混合物在室温下强烈搅拌16小时。然后分离各层，甲醇相浓缩至干。残留物在SPE-SI正相小柱(20g SiO₂)上先用乙酸乙酯后用甲醇洗脱纯化。随后产物溶解在含4％甲醇的乙酸乙酯(100ml)中，并用10％NaHCO₃溶液洗涤。分离各相，有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩至干。获得的产物为白色固体(120mg，收率70％)。

1H NMR(MeOH-d₄)：δ9.40(1H，s)；9.22(1H，s)；8.29-8.25(2H，m)；7.61-7.58(3H，m)；4.80(1H，d，J＝6.9)；4.47-4.41(1H，m)；2.78(1H，t，J＝7.5)；1.71-1.61(1H，m)；1.37(2H，t，J＝7.3)；1.31(3H，d，J＝6.4)；0.93(3H，s)；0.91(3H，s).

实施例K.2

本发明的其它化合物的制备

以下列出了可以用适宜的硼酸酯，根据与实施例K.1所述程序类似的程序制备的本发明的其它化合物。下表列出的已标明NMR数据的化合物是实际制备过的。

实施例L.1

[(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]-2-[(吡嗪羰基氨基)]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸的制备

将实施例J.1的N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚7甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-吡嗪羧酰胺(450mg，0.78mmol，1当量)溶解在甲醇(4ml)和正己烷(4ml)中。向该溶液加入异丁基硼酸(120mg，1.17mmol，1.5当量)和4N HCl 1，4-二氧杂环己烷(0.3ml，1.17mmol，1.5当量)。所得二相混合物室温搅拌48h。除去正己烷，所得甲醇溶液用正己烷(2ml)洗涤，减压蒸干。粗品重新溶解于二氯甲烷(250ml)中，并用2％碳酸氢钠洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发后得到泡沫状物。泡沫状物在乙醚中搅拌过夜，然后过滤，得到白色粉末。收率44％，150mg。

分析数据：M.p.132℃-135℃。A.E.计算值：C(57.16％)，H(6.40％)，N(15.87％)，实测值：C(56.56％)，N(15.26％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.25(1H，s)；8.82(1H，d)；8.72(1H，d)；7.75(2H，d)；7.25(2H，d)；5.05(1H，t)；3.95(2H，m)；2.8(1H，t)；2.4(3H，s)；1.6(1H，m)；1.35(2H，m)；1.60(2H，m)；1.3-1.0(9H，m)；0.85(6H，dd).

实施例L.2

本发明的其它化合物的制备

以下列出了可以用适宜的硼酸酯，根据与实施例L.1所述程序类似的程序制备的本发明的其它化合物。下表列出的已标明NMR数据的化合物是实际制备过的。

实施例M.1

羧酸的制备/来源

适用于按照例如实施例H.1和J.1的程序制备本发明的化合物的羧酸可以从商业上获取，或者按照常规方法或已知合成程序制备。例如，6-苯基-吡嗪-2-羧酸和5-苯基-吡嗪-2-羧酸根据Litmanowitsch et al.CH458361中所述程序制备。6-丁基-吡啶-2-羧酸根据Honma et al.J.Med.Chem.，1984，25，125-128或Nakashima et al，Ykugaku Zasshi，1958，78，666-670(Chem.Abstr.1958，18399)中所述程序，通过Reissert-Kaufman类反应制备。化合物6-苯基-吡啶羧酸和6-(噻吩-2-基)吡啶-2-羧酸根据Gong等人在Synlett，2000，(6)，829-831中描述的程序制备。

实用性

方法和组合物

本发明的化合物可以抑制蛋白酶体的活性，从而导致多种与蛋白酶体直接或间接相关的细胞内功能的抑制或阻断。例如，蛋白酶体抑制剂可以调节，例如诱导细胞凋亡。在一些实施方案中，本文的化合物可以通过诱导细胞凋亡而杀死肿瘤细胞。因此，本发明的化合物可以用于治疗癌症、肿瘤或其它增生性病症。

在其它实施方案中，本发明的化合物对蛋白酶体功能的抑制可以抑制转录因子NF-κB的活化或加工。该蛋白在与免疫和炎症反应以及细胞生存力有关的基因的调控中起作用。对蛋白酶体功能的抑制还可以抑制泛素化/蛋白水解途径。该途径尤其催化高度异常蛋白和短寿调控蛋白的选择性降解。在一些实施方案中，本发明的化合物可以阻止通常通过泛素依赖性途径降解的p53的降解。泛素化/蛋白水解途径还与内化细胞或病毒抗原加工成与MHC-I分子结合的抗原肽的过程有关。因此，本发明的化合物可以用于降低多种细胞类型的胞质ATP-泛素依赖性蛋白水解系统的活性。

因此，这些化合物的有用性可以包括治疗法，例如各种与蛋白酶体有关的疾病或病症的治疗。方法包括向患有蛋白酶体相关疾病或病症的哺乳动物，例如人施予有效治疗量的本发明的化合物。短语“有效治疗量”是指足以预防、减轻或缓解任何本领域已知与该疾病或病症有关的现象，例如起因或症状的量。

可治疗的疾病或病症(异常身体状况)可能与蛋白酶体的正常或异常活性，例如细胞凋亡的调控有关。大量与蛋白酶体有关，或者期望通过诱导细胞凋亡来治疗的疾病或病症是已知的，其包括例如各种癌症和肿瘤，包括与皮肤、前列腺、结直肠、胰腺、肾、卵巢、乳腺、肝、舌、肺和平滑肌组织有关的癌症和肿瘤。优选可以用蛋白酶体抑制剂治疗的肿瘤包括但不限于血液系统肿瘤，例如白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤，以及实体肿瘤，例如结直肠、乳腺、前列腺、肺和胰腺肿瘤。为了达到治疗效果，蛋白酶体抑制剂可以作为单独的试剂或与一种或多种抗肿瘤或抗癌剂和/或放射疗法联合给药。其它可以有利地与蛋白酶体抑制剂伴随给药的抗肿瘤或抗癌剂的例子包括但不限于阿霉素、道诺霉素、甲氨喋呤、长春新碱、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、5-FU、六甲密胺、卡铂、顺铂、idarubycin、紫杉醇、多西紫杉醇、托泊替康、伊立替康、吉西他滨、L-PAM、BCNU和VP-16。体外测定细胞凋亡的方法是本领域公知的，并且试剂盒可以从市场上买到。参见，例如位于美国Madison WI的Promega Corporation公司的Apo-ONE^TM Homogeneous Caspase-3/7Assay(技术公报No.295，02年2月修订版，Promega Corporation公司)。

其它与蛋白酶体有关的疾病或病症包括发生于例如，通常与包括泛素的非溶酶体ATP需求过程的活化有关的萎缩肌肉中的蛋白水解加速或增强。蛋白水解加速或增强可能是由多种原因，包括脓毒、烧伤、外伤、癌症、感染、神经退行性疾病，例如肌营养不良症、酸中毒或脊柱/神经损伤、使用皮质类固醇、发热、应激和饥饿中的任何一种导致的结果。可以通过任何本领域已知程序，例如通过测量尿中修饰过的氨基酸3-甲基组氨酸的排泄量(参见，例如Young，et al.，FederationProc.，1978，37，229)来测定本发明的化合物对肌肉损耗的抑制作用。

本发明的化合物可以进一步用于治疗或预防与NF-κB的活性有关的疾病或病症，包括例如人免疫缺陷病毒(HIV)感染和由例如移植排斥导致的炎性病症、关节炎、感染、炎性肠病、哮喘、骨质疏松、骨关节炎、银屑病、再狭窄和自身免疫性疾病。因此，在患有这样疾病的患者中预防NF-κB的活性在治疗上是有益的。对NF-κB活性的抑制作用可以用例如Palombella，et al.，Cell，1994，78，773中描述的DNA结合分析进行测量。

本领域技术人员可以用标准诊断技术容易地识别易于或疑似患有这些疾病或病症的个体。

实施例A

20S人红细胞蛋白酶体(HEP)糜蛋白酶样活性分析

本发明的化合物的蛋白酶体糜蛋白酶样活性可以按照下列程序进行分析。

在96孔微量滴定板中，将购自德国Tübingen的ImmaticsBiotechnologies Inc.公司的20S人红细胞蛋白酶体(HEP)以0.2μg/mL(约0.6nM的催化部位)在含0.04％SDS的20mM Tris缓冲液的溶液的形式上样于板上。加入购自美国密苏里州St.Louis市Sigma Inc.的荧光底物Suc-LLVY-AMC(琥珀酰-Leu-Leu-Val-Tyr-7-酰氨基-4-甲基香豆素)在二甲基亚砜的10mM储备液，至最终浓度为100μM。反应体积是每孔100μl。在37℃孵育不同时间段后，在Perkin Elmer HTS 7000和酶标仪上，在激发光370nM，发射光465nM的条件下测定游离AMC(氨基甲基香豆素)的浓度。蛋白酶体活性可以在底物水解随时间的推移呈线性增加，并且荧光信号的变化与游离AMC的浓度成比例的条件下测定。

实施例B

α-糜蛋白酶活性分析

将购自Sigma Inc.的牛α-糜蛋白酶以10ng/mL(约2pM的催化部位)在含0.5M NaCl的50mM Hepes缓冲液的溶液的形式接种于96孔微量滴定板上。加入购自美国密苏里州St.Louis市Sigma Inc.的荧光底物Suc-AAPF-AMC(琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-7-酰氨基-4-甲基香豆素)在二甲基亚砜的10mM储备液，至最终浓度为25μM。反应体积是每孔100μl。室温孵育不同时间段后，在Perkin Elmer HTS 7000和酶标仪上，在激发光370nM，发射光465nM的条件下测定游离AMC的浓度。α-糜蛋白酶活性可以在底物水解随时间的推移呈线性增加，并且荧光信号的变化与游离AMC的浓度成比例的条件下测定。

实施例C

HEP和α-糜蛋白酶抑制剂IC₅₀值的测定

IC₅₀值通常定义为对酶活性产生50％抑制作用时所需要的化合物的浓度。IC₅₀值可用来指示化合物在其指定用途方面的活性。本发明的蛋白酶体抑制剂，如果其抑制人红细胞蛋白酶体(HEP)的IC₅₀值小于约1μmol，则可认为是有效的。在一些实施方案中，抑制剂显示出很强的HEP特异性，抑制牛α-糜蛋白酶的IC₅₀对抑制HEP的IC₅₀的比，即IC₅₀(α-糜蛋白酶)/IC₅₀(HEP)大于约100。

对HEP和牛α-糜蛋白酶的糜蛋白酶样活性的抑制作用可以通过将不同浓度的假定抑制剂与酶一起在37℃(或者，对于α-糜蛋白酶为室温)孵育15分钟，然后加入底物来测定。各实验条件可以重复3次进行评价。

在上述鉴别分析中，如果本发明的化合物抑制HEP的IC₅₀值小于1000nM，则认为其是有效的。优选本发明的化合物将具有小于100nM的抑制HEP的IC₅₀值。更优选本发明的化合物将具有小于10nM的抑制HEP的IC₅₀值。

实施例D

Molt-4细胞株中蛋白酶体糜蛋白酶样活性的细胞分析

Molt-4细胞(人白血病)中蛋白酶体的糜蛋白酶样活性可以按照以下程序进行分析。先前已发表过对该方法的简要说明(Harding et al.，J Immunol.，1995，155，1767)。

用HEPES缓冲盐水(5.4mM KCl，120mM NaCl，25mM葡萄糖，1.5mM MgSO₄，1mM丙酮酸钠，20mM Hepes)洗涤Molt-4细胞并将使重新悬浮，接种于96孔微量滴定板中至最终浓度为6×10⁶个细胞/mL。然后将通过用HEPES缓冲盐水将浓度为250X的DMSO溶液稀释50倍后制得的不同5X浓度的蛋白酶体抑制剂(或稀释的DMSO，作为对照)加入滴定板中至最终浓度为1X。在37℃孵育15分钟后，将购自Enzyme Systems Products，目录号为AFC-88的细胞渗透性荧光底物(MeOSuc-FLF-AFC)(甲氧基琥珀酰-Phe-Leu-Phe-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素)在DMSO的20mM储备液加入各孔中至最终浓度为25μM。反应体积为每孔100μl。

在Polastar Optima，BMG Labtechnologies酶标仪上，采用390nm的激发光波长和520nm的发射光波长，每1.5min对游离AFC的浓度进行监测，共进行30min(22个周期)。蛋白酶体活性可以在底物水解随时间的推移呈线性增加，并且荧光信号的变化与游离AFC的浓度成比例的条件下测定。

实施例E

MOLT-4细胞株中蛋白酶体抑制剂的EC₅₀值的测定

通常EC₅₀值的定义是对酶活性产生处于最小和最大响应(本分析中分别为0％和85-90％)中间的抑制作用时所需要的化合物的浓度。EC₅₀值可用来指示化合物在其指定用途方面的活性。本发明的化合物，如果其EC₅₀小于约10μmol，则可认为是有效的。

对Molt-4细胞中蛋白酶体糜蛋白酶样活性的抑制作用可以通过将不同浓度的假定抑制剂与细胞一起在37℃孵育15分钟，然后加入底物来测定。各实验条件可以重复3次进行评价。

在上述鉴别分析中，如果本发明的化合物抑制Molt-4中蛋白酶体的EC₅₀值小于10μM，则认为其是有效的。优选本发明的化合物将具有小于2μM的抑制Molt-4中蛋白酶体的EC₅₀值。更优选本发明的化合物将具有小于200nM的抑制Molt-4中蛋白酶体的EC₅₀值。

实施例F

蛋白酶体的胰蛋白酶样活性分析

人蛋白酶体的胰蛋白酶样活性可以按照上述方法进行以下修改后进行分析。反应可以在加有1mM 2-巯基乙醇的Tris-甘油缓冲液(pH9.5)中进行，底物可以是荧光底物，例如苯甲氧基羰基--Phe--Arg--AMC(100μM)。

在37℃孵育不同时间后，在Fluoroskan II荧光分光光度计上，用390nm的激发滤光片和520nm的发射滤光片测定游离AFC的浓度。蛋白酶体活性可以在底物水解随时间的推移呈线性增加，并且荧光的变化与游离AMC的浓度成比例的条件下测定。

实施例G

对细胞肌肉衰弱的体内抑制作用

抑制剂在幼年大鼠比目鱼肌失重萎缩方面的作用可以通过，例如Tischler，Metabolism，1990，39，756中所描述的程序测定。例如，如Jaspers，et al.，J.Appl.Physiol.，1984，57，1472中所描述的那样，将幼年雌性Sprague-Dawley大鼠(80-90g)吊尾，后肢悬空。每支动物的后肢各自抬高至饲养笼底板的上方。动物自由进食和饮水，在悬吊和结束时称重。悬吊期间，每天检查动物，以确保其足尖未接触笼子底板，以及尾部无吊尾引起的肿胀。

实验设计——第一部分

各实验从悬吊20只大鼠开始，将这20只大鼠随机分成4组，每组5只动物。A组悬吊2天，以提供接近其它悬吊时间更长动物的比目鱼肌大小的基线数据。研究开始时比较各组的平均体重，用作体重大小差异的校正因子。B组是第二对照组，其一侧肢体的比目鱼肌在失重2天后用汞撒利水溶液处理，以证明失重期间延缓各组动物肌肉萎缩的能力。失重开始2天后，向一侧比目鱼肌注射汞撒利水溶液(200nM；4μL/100g初始体重)。对侧肌肉注射相似体积的0.9％盐水(“介质”)。原位注射过程中，动物在依诺伐(Innovar-vet，10μL/100g体重)下保持安静。注射后，再将动物悬吊24小时，取出比目鱼肌。各实验的C组和D组用于测试所公开化合物的两个不同实施方案。除了向一侧腿部的比目鱼肌注射1mM蛋白酶体抑制剂在二甲基亚砜(DMSO)的溶液，对侧比目鱼肌仅注射DMSO外，其它均如B组那样处理动物。因此各实验由两个对照组和本发明的蛋白酶体抑制剂测试组组成。因此，用不同对的抑制剂完成5个这种实验为各供试抑制剂提供了为10的“n”值，并且可以各自测试两种不同动物的装载量。

比目鱼肌的处理——第一部分

将动物处死后，切取比目鱼肌，清除脂肪和结缔组织，仔细称重。然后使肌肉在10％三氯乙酸(TCA)中均质化，析出的蛋白质通过离心沉淀成团。然后沉淀团块用10％TCA洗涤一次，乙醇∶乙醚(1∶1)洗涤一次。最后沉淀团块溶解在4ml 1N氢氧化钠中。然后通过双缩脲程序，以白蛋白为标准分析样品的蛋白含量。

数据分析——第一部分

首先通过与未处理对侧肌肉配对比较来检查抑制剂对总肌肉蛋白含量的影响。计算含量的比，然后用方差分析(“ANOVA”)进行统计分析。被处理的腿总是左腿，以便蛋白含量比例也可以与未处理对照动物进行比较。这样，通过比较两腿的蛋白含量可以显示出供试抑制剂的显著差异以及相对效率。还对各单独处理的作用进行成对student检验。未处理对照组数据还提供对第二天的蛋白含量的评价。这使B、C和D各组得到了处理24小时后蛋白变化的近似值。

实验设计——第二部分

各实验由10只动物组成，每组5只，测试一种抑制剂对蛋白合成的影响。该研究不需要对照动物，因为对侧DMSO处理的肌肉起到了抑制剂处理肌肉的配对对照的作用。各组按照第一部分中描述的C和D组那样注射。原位处理24小时后，分析两侧比目鱼肌的蛋白质分数合成率。各肌肉注射含³H-苯丙氨酸(50mM；1μCi/ml)的0.9％盐水溶液(3.5μl/100g最终体重)。15分钟后，切取中部三分之二的肌肉，然后将肌肉按下述方法处理。

比目鱼肌的处理——第二部分

比目鱼肌先在含0.5mM放线菌酮和20mM环亮氨酸的0.84％盐水中洗涤10分钟，以终止蛋白合成(放线菌酮的作用)，并俘获细胞内的苯丙氨酸(环亮氨酸的作用)。然后使肌肉在2.5mL冰冷的2％高氯酸中均质化。析出的蛋白通过离心沉淀成团。取一份上清液进行液体闪烁计数，另一份上清液处理后将苯丙氨酸转化为苯乙胺，以通过荧光方法测定溶解的苯丙氨酸的浓度。参见，例如Garlick，et al.，Biochem.J.，1980，192，719。这些值可以提供细胞内的比活度。肌肉蛋白内苯丙氨酸的比活度可以在将蛋白用6N HCl加热水解后测定。将释放的氨基酸溶解在缓冲液中。取一份上清液部分进行闪烁计数，另一份进行苯丙氨酸分析。按照：蛋白比活度/细胞内比活度×时间来计算蛋白分数合成率。

数据分析——第二部分

各抑制剂在配对基础上进行蛋白合成分析。对侧肌肉的Student配对t检验比较可以确定抑制剂是否对蛋白合成有任何影响。蛋白降解可以近似地按照蛋白分数合成率(来自第二部分)加上蛋白分数沉积率(来自第一部分)计算，其中蛋白损耗产生的蛋白沉积为负值。

抑制剂在不影响蛋白合成的条件下延缓蛋白损耗的能力从性质上表明延缓了蛋白降解。

实施例H

抗肿瘤活性的体内研究

原材料

用于体内研究的蛋白酶体抑制剂可以在适宜的介质中制成静脉(iv)或口服(po)给药的形式。例如，对于iv给药，可以将化合物溶解在0.9％NaCl，或0.9％NaCl、solutol HS15和二甲基亚砜的混合物，例如，比例分别为87∶10∶3(v∶v∶v)的混合物中给药。

细胞株

用下列不同组织来源的人和鼠肿瘤细胞株测试本发明的化合物的抗肿瘤活性：H460(人，肺)，A2780(人，卵巢)，PC-3(人，前列腺)，LoVo(人，结肠)，HCT116(人，结肠)，BXPC3(人，胰腺)，PANC-1(人，胰腺)，MX-1(人，乳腺)，MOLT(人，白血病)，多发性骨髓瘤(人，骨髓瘤)，YC8(鼠，淋巴瘤)，L1210(鼠，白血病)，3LL(鼠，肺)。

动物种属

5-6周龄免疫活性或免疫丧失小鼠购自商业来源，例如来自Harlan(Correzzana，Mi Italy)。使CD1nu/nu小鼠保持在无菌条件下；采用无菌笼、垫料、食物和酸化水。

肿瘤细胞植入和生长

将不同组织型(hystotype)(肺、卵巢、乳腺、前列腺、胰腺、结肠)的实体肿瘤模型皮下(sc.)移植至免疫活性小鼠(鼠模型)的腋区，或者免疫丧失小鼠(人模型)。由于实体肿瘤来自“体外培养”，因此使最初获自ATCC的人肿瘤细胞株适应“在体内”生长。

根据小鼠的最大肿瘤接受量将人或鼠血液系统肿瘤模型移植至免疫活性小鼠(鼠肿瘤)或免疫丧失小鼠(人白血病、淋巴瘤和骨髓瘤模型)的不同部位(iv、ip、ic或sc)。

药物治疗

负荷实体肿瘤(分期)或血液系统肿瘤的小鼠随机分配在各实验组(每组10只小鼠)中。对于实体肿瘤，认为各组80-100mg的平均肿瘤重量可以开始治疗；弃去肿瘤最小和最大的小鼠。

随机分配各实验组为药物治疗组和对照组。根据化合物的口服生物利用度，按照以下治疗时间表对动物进行iv或口服治疗：每周iv一次或每周iv两次，或每日口服给药。

对于实体肿瘤模型，当肿瘤移植(第0天)后肿瘤大小范围在80-100mg之间时可以开始药物治疗。

化合物在适宜溶剂中以10mL/Kg体重/鼠的体积给药。

抗肿瘤活性参数

分析以下参数以评价抗肿瘤活性：

一原发实体肿瘤的生长；各小鼠中通过每周两次卡尺测量进行监测；

一治疗小鼠与对照小鼠对比的存活时间；

一各小鼠每周两次的体重评价。

最后一次药物治疗后1周，评价肿瘤生长抑制率TWI％(与介质处理对照组比较的原发肿瘤生长抑制百分率)，或者在分期肿瘤的情况下评价相对肿瘤生长抑制率RTWI％，按下式计算肿瘤重量(TW)：

TW＝1/2ab²

其中a和b是肿瘤块的长径和短径，单位为mm。

抗肿瘤活性可以作为肿瘤重量抑制率(TWI％)来测定，肿瘤重量抑制率根据下式计算：

最后一次药物治疗后1周，按照下式评价RTWI％(与介质处理对照组比较的相对原发肿瘤生长抑制率)：

其中，

肿瘤消退百分率可以按相对肿瘤重量方面的消退计算，由指定日的肿瘤重量除以实验开始时的初始肿瘤重量来确定。

对于血液系统肿瘤模型，抗肿瘤活性可以由小鼠的平均存活时间增长的百分率来确定，表示为治疗组(T)的平均存活时间与对照组(C)的平均存活时间的比例(T/C％)。实验结束时(移植后60天)，将无肿瘤动物排除，不参与计算，并视为长期存活者(LTS)。

肿瘤负荷小鼠的毒性评价

每天根据大体尸检结果和体重减轻情况评价毒性。当死亡发生在介质处理对照动物死亡之前，或者观察到明显体重减轻(＞20％)和/或脾和肝尺寸减小时，则认为小鼠死于毒性。

按照以下方法确定BWC％(体重变化％)：100-(指定日的小鼠平均体重/治疗开始时的平均体重)×100。该值的测定在最后一次用供试化合物治疗后1周进行。

实施例K

细胞的体外存活力

根据下列程序测定IC₅₀值，以测量供试化合物存在下细胞的体外存活力。将细胞以不同密度接种于96孔板，然后，24小时后用Calcein-AM存活力分析法进行分析，以确定各细胞类型的最佳最终密度。然后细胞在100μL本领域技术人员公知的适宜细胞介质中，以确定的密度接种于96孔板。

连续稀释供试化合物，以使其浓度为将要评价的预期浓度的两倍。然后当100μL的稀释剂加入到已接种至板上的在100μL介质中的细胞时，可以获得例如0、11.7、46.9、187.5、375和750nM的最终浓度。接种细胞后3-4小时，将化合物加至板中，然后将板在37℃孵育预期的时间(例如，1、2或3天)。

在预期时间点按下法进行Calcein-AM存活力分析。用多支管和金属板(manifold and metal plate)抽吸介质至剩下约50μL/孔。各孔用200μL DPBS洗涤3次，每次均用多支管抽吸至剩下50μL/孔。制备8μM Calcein-AM的DPBS溶液，向每孔中各加入150μL。然后将板在37℃孵育30分钟。孵育之后，钙用多支管抽吸黄绿素，细胞如之前一样用200μL DPBS洗涤。最后一次抽吸之后，用Cytofluor 2300荧光读板仪进行测量。阴性对照可包含介质，不包含细胞，实验重复进行3次。

实施例L

体外动力学实验

采用Rock，et al.，Cell，1994，78，761中描述的草案测试本发明的化合物的蛋白酶体抑制活性。根据该程序，当蛋白酶体和供试化合物相互作用，形成复合体时建立平衡解离常数(K_i)。反应用来自兔肌肉的SDS活化20S蛋白酶体进行，蛋白酶体底物可以是Suc-LLV Y-AMC。

实施例M

对NF-κB活化的抑制作用

通过进行Palombella，et al.，Cell，1994，78，773中所描述的试验来测试本发明的化合物对NF-κB活性的抑制。例如，通过用TNF-α处理指定的时间来刺激MG63骨癌细胞。制备全细胞提取物，通过电泳迁移率变动分析法，用来自人IFN-β基因启动子的PRDII探针进行分析。

药物制剂和剂型

作为药物使用时，式(I)的化合物可以以药物组合物的形式给药。这些组合物可以通过多种途径，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉、肌内和鼻内给药，并且可以用制药领域公知的方法制备。

本发明还包括药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的一种或多种上式(I)的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。在制备本发明的组合物的过程中，活性成分通常与赋形剂混合，经赋形剂稀释，或者封装在例如胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，起到活性成分的介质、载体或基质的作用。因此，组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体，或在液体基质中)、含例如以重量计一直到10％的活性化合物的软膏剂、软胶囊和硬胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末的形式。

在制备制剂的过程中，研磨活性化合物以提供适宜的粒度，然后与其它成分混合。如果活性化合物几乎不溶，则可以将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物是水溶性强的，则可以通过研磨调整粒度，以提供在制剂中的大体均匀分布，例如约40目。

适宜赋形剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂另外还可以包括：润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和助悬剂；防腐剂，例如甲基苯甲酸酯和对羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和芳香剂。本发明的组合物可以通过采用本领域已知的程序制成提供给药后活性成分快速、持续或延迟释放的形式。

组合物可以制成单位剂量形式，各剂量含有约5至约100mg，更通常为约10至约30mg的活性成分。术语“单位剂量形式”是指适合用作人受试者和其它动物使用的单一剂量的完全独立的单元，各单元含有经计算可以产生预期疗效的预定量的活性原料，以及适宜的药物赋形剂。

活性化合物可能在宽泛的剂量范围内有效，并且通常以药学有效量给药。然而，应该了解的是，化合物的实际给药量通常由医师根据相关情况，包括要治疗的病症、选定的给药途径、给药的实际化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重度等来确定。

对于制备固体组合物，例如片剂，主要活性成分与药物赋形剂混合，形成包括本发明的化合物的均质混合物的固体制剂前组合物(preformulation composition)。当指出这些制剂前组合物是均质的时，活性成分通常均匀分散于整个组合物中，这样组合物便可以容易地再分成等效的单位剂量形式，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体组合物再分成上述类型的含有例如0.1至约500mg本发明的活性成分的单位剂量形式。

本发明的片剂或丸剂可以包衣或以别的方式混合，以产生提供长效优势的剂型。例如，片或丸可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者以外壳的形式包裹前者。两个组分可以通过肠溶层分开，肠溶层抵抗在胃部的崩解，使内部组分可以完整进入十二指肠，或者延缓释放。有多种材料可以用于这类肠溶层或包衣，这类材料包括多种聚合物酸(polymeric acids)和聚合物酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素这样的材料的混合物。

其中包括本发明的化合物和组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水性溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳剂，以及酏剂和类似药物介质。

用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水或有机溶剂，或其混合物中的溶液剂和悬浮剂，以及粉剂。液体或固体组合物可以包括适宜的上述药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口或鼻呼吸途径给药，起局部或全身作用。可以通过使用惰性气体使组合物雾化。雾化的溶液剂可以直接从雾化装置中吸出，或者雾化装置可以与面罩塞子(face masks tent)或间歇正压呼吸机相连。溶液剂、混悬剂或粉剂组合物可以经口或鼻从以适当方式递送制剂的装置给药。

向患者给药的化合物或组合物的量将根据给药的药物、给药目的，例如预防或治疗、患者的状态、给药方式等的变化而变化。在治疗性应用中，可以向已经患有疾病的患者施予足以治愈或至少部分停止该疾病症状及其并发症的量的组合物。足以达到这一点的量称作“有效治疗量”。有效剂量将依赖于被治疗的疾病状况，并通过主治临床医师根据多个因素，例如疾病的严重度、患者的年龄、体重和一般健康状况等来判断。

向患者给药的组合物可以是上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌，或者可以无菌过滤。水性溶液剂可以包装后以其原有的形式使用，或者冷冻干燥，给药前冻干制剂与无菌水性载体混合。化合物制剂的pH通常在3-10之间，更优选5-9，最优选7-8。应该理解的是，某些前述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物的盐的形成。

本发明的化合物的治疗剂量可以根据，例如，治疗进行的特定用途、化合物给药的方式、患者的健康和状况以及处方医师的判断的变化而变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可以根据多种因素，包括剂量、化学特征(例如，疏水性)和给药途径的变化而变化。例如，本发明的化合物可以以用于胃肠外给药的含约0.1％至约10％(w/v)化合物的水性生理缓冲溶液的形式提供。一些代表性的剂量范围是约1μg/kg体重/天至约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围是约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于变量，例如疾病或病症进展的类型和程度、特定患者的整体健康状态、所选定化合物的相对生物效能、赋形剂的制剂及其给药途径。有效剂量可以由得自体外或动物模型测试系统的剂量-效应曲线推断。

本发明还包括用于例如治疗或预防炎性疾病的药物试剂盒，其包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包括有效治疗量的式(I)的化合物。如果需要，这类试剂盒可以进一步包括一种或多种不同常规药物试剂盒的组分，例如装有一种或多种药学上可接受的载体的容器，其它容器等，这对本领域技术人员来说是很容易显而易见的。试剂盒内还可以包括标明被给药组分的数量、给药指导和/或对混合组分的指导的说明书或者标签形式的用药指南。

除了本文所描述的之外，根据前述说明书，本发明的各种变体对本领域技术人员来说是显而易见的。这些变体也希望在所附权利要求书的范围内。本申请引用的参考文献，包括专利、已出版的专利申请和杂志论文均以其全文引入本文作为参考。

Claims

1.式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐的形式，其中：

Q是-B(OR^B)₂、硼酸或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有2-20个碳原子，及任选的杂原子，杂原子可以是N、S或O；

Z是-CH(OH)CH₃或-CH₂NR^1aR¹；

Hy是任选与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基，其中所述5或6元杂环基含有至少一个成环N原子，并且其中所述Hy被1、2或3个R⁴任选取代；

R¹是H、C_1-10烷基、碳环基、杂环基、C_1-10烷基-C(＝O)-、C_2-10烯基-C(＝O)-、C_2-10炔基-C(＝O)-、碳环基-C(＝O)-、杂环基-C(＝O)-、碳环基烷基-C(＝O)-、杂环基烷基-C(＝O)-、C_1-10烷基-S(＝O)₂-、碳环基-S(＝O)₂-、杂环基-S(＝O)₂-、碳环基烷基-S(＝O)₂-、杂环基烷基-S(＝O)₂-、C₁-C₁₀烷基-NHC(＝O)-、碳环基-NHC(＝O)-、杂环基-NHC(＝O)-、碳环基烷基-NHC(＝O)-、杂环基烷基-NHC(＝O)-、C₁-C₁₀烷基-OC(＝O)-、碳环基-OC(＝O)-、杂环基-OC(＝O)-、碳环基烷基-OC(＝O)-、杂环基烷基-OC(＝O)-、C_1-10烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、碳环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、杂环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)₂-、C_1-10烷基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-、碳环基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-、杂环基-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-或氨基保护基；其中R¹任选地被1、2或3个选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、F、C1、Br、I、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NHR²、-N(R²)₂、-N₃、-NO₂、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR²、-C(＝O)R²、-OC(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)OR²、-C(＝O)N(R²)₂、脲基、-OR²、-SR²、-S(＝O)-(C_1-6烷基)、-S(＝O)₂-(C_1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、-S(＝O)₂-N(R²)₂、被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基、以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基的取代基取代；

R²独立地为H或C_1-6烷基；

R³独立地选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、苯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基(thialkoxy)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基-OC(＝O)-、烷基-C(＝O)-、芳基-OC(＝O)、烷基-OC(＝O)NH-、芳基-OC(＝O)NH-、烷基-C(＝O)NH-、烷基-C(＝O)O-、-OH、-SH、-CN、-N₃、-CNO、-CNS、烷基-S(＝O)-、烷基-S(＝O)₂-、H₂NS(＝O)-和H₂NS(＝O)₂-；

前提条件是，当Z是-CH(OH)CH₃，并且Q是

或

时，

则Hy不是

或

2.权利要求1的化合物，其中Q是硼酸或环状硼酸酯，其中所述环状硼酸酯含有6-10个碳原子，并且含有至少一个环烷基。

3.权利要求1的化合物，其中Q是蒎烷二醇硼酸酯。

4.权利要求1的化合物，其中Z是-CH(OH)CH₃。

5.权利要求1的化合物，其中Z是-CH₂NHR¹。

6.权利要求1的化合物，其中Z是-CH₂NHR¹，并且R¹是各自被1、2或3个取代基任选取代的碳环基-C(＝O)-或碳环基-S(＝O)₂-，所述取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NHR²、-N(R²)₂、-N₃、-NO₂、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR²、-C(＝O)R²、-OC(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)OR²、-C(＝O)N(R²)₂、脲基、-OR²、-SR²、-S(＝O)-(C_1-6烷基)、-S(＝O)₂-(C_1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、-S(＝O)₂-N(R²)₂、被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基。

7.权利要求1的化合物，其中Z是-CH₂NHR¹，并且R¹是各自被1、2或3个取代基任选取代的芳基-C(＝O)-或芳基-S(＝O)₂-，所述取代基选自C_1-6烷基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基。

8.权利要求1的化合物，其中Z是-CH₂NHR¹，并且R¹是各自被C_1-4烷基、F、Cl、Br、I或芳基任选取代的苯基-C(＝O)-或苯基-S(＝O)₂-。

9.权利要求1的化合物，其中Hy是各自被1、2或3个R⁴任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。

10.权利要求1的化合物，其中Hy是各自被1、2或3个R⁴任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。

11.权利要求1的化合物，其中Hy是各自被1或2个C_1-8烷基、被1、2或3个R⁵任选取代的碳环基或被1、2或3个R⁵任选取代的杂环基任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。

12.权利要求1的化合物，其中Hy是各自被1或2个甲基、乙基、丙基、丁基、被1、2或3个R⁵任选取代的芳基或被1、2或3个R⁵任选取代的杂芳基任选取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基或吲哚基。

13.权利要求1的化合物，其中Hy选自：

14.权利要求1的化合物，其中：

Z是-CH(OH)CH₃；并且

Hy是任选地与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基，其中所述5或6元杂环基含有至少一个成环N原子，并且其中所述Hy任选地被1、2或3个R⁴取代。

15.权利要求1的化合物，其中：

Z是-CH(OH)CH₃；并且

Hy是各自任选地被1、2或3个R⁴取代的吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、吲哚基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。

16.权利要求1的化合物，其中：

Z是-CH₂NHR¹；

Hy是任选地与芳基或杂芳基稠合的5或6元杂环基，其中所述5或6元杂环基含有至少一个成环N原子，并且其中所述Hy任选地被1、2或3个R⁴取代；并且

R¹是各自被1、2或3个取代基任选取代的碳环基-C(＝O)-或碳环基-S(＝O)₂-，所述取代基选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、F、Cl、Br、I、C_1-4卤代烷基、-NH₂、-NHR²、-N(R²)₂、-N₃、-NO₂、-CN、-CNO、-CNS、-C(＝O)OR²、-C(＝O)R²、-OC(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)R²、-N(R²)C(＝O)OR²、-C(＝O)N(R²)₂、脲基、-OR²、-SR²、-S(＝O)-(C_1-6烷基)、-S(＝O)₂-(C_1-6烷基)、-S(＝O)-芳基、-S(＝O)₂-芳基、-S(＝O)₂-N(R²)₂；被1、2、3、4或5个R³任选取代的碳环基以及被1、2、3、4或5个R³任选取代的杂环基。

17.权利要求1的化合物，其中：

Z是-CH₂NHR¹；

18.权利要求1的化合物选自：

H.1 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-6-苯基-吡嗪-2-羧酰胺 H.2.1 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-吡啶-2-羧酰胺 H.2.2 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-吡啶-3-羧酰胺 H.2.3 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-喹啉-2-羧酰胺 H2.4 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-喹噁啉-2-羧酰胺 H.2.5 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-5-苯基-吡嗪-2-羧酰胺 H.2.6 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-5-苯基-吡啶-3-羧酰胺

H.2.7 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-5-苯基-吡啶-2-羧酰胺 H.2.8 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-4-苯基-吡啶-2-羧酰胺 H.2.9 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-异喹啉-1-羧酰胺 H.2.10 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-异喹啉-3-羧酰胺 H.2.11 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-喹啉-3-羧酰胺 H.1.12 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-5-(噻吩-2-基)吡啶-3-羧酰胺 H.2.13 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酰胺 H.2.14 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-1H-吲哚-2-羧酰胺 H.2.15 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-6-苯基-嘧啶-4-羧酰胺 H.2.16 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酰胺

H.2.17 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-2-苯基-噻唑-4-羧酰胺 H.2.18 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-6-(噻吩-2-基)吡啶-2-羧酰胺 H.2.19 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-6-丁基-吡啶-2-羧酰胺 H.2.20 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-吡啶-1-氧-2-羧酰胺 H.2.21 N-[(1S，2R)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-羟丙基]-吡啶-1-氧-3-羧酰胺 J.1 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-吡嗪羧酰胺 J.2.1 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-苯基-2-吡啶羧酰胺 J.2.2 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-5-丁基-2-吡啶羧酰胺 J.2.3 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-吡啶羧酰胺

J.2.4 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-3-吡啶羧酰胺 J.2.5 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-喹啉-2-羧酰胺 J.2.6 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-喹噁啉-2-羧酰胺 J.2.7 N-[(1 S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-苯基-2-吡嗪羧酰胺 J.2.8 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-4-苯基-2-吡嗪羧酰胺 J.2.9 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-5-苯基-吡啶-3-羧酰胺 J.2.10 N-[(1 S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-5-苯基-吡啶-2-羧酰胺 J.2.11 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-4-苯基-吡啶-2-羧酰胺 J.2.12 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-异喹啉-1-羧酰胺

J.2.13 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-异喹啉-3-羧酰胺 J.2.14 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-喹啉-3-羧酰胺 J.2.15 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-5-(噻吩-2-基)-吡啶-3-羧酰胺 J.2.16 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酰胺 J.2.17 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-1H-吲哚-2-羧酰胺 J.2.18 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-苯基-嘧啶-4-羧酰胺 J.2.19 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酰胺 J.2.20 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-苯基-噻唑-4-羧酰胺

J.2.21 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-(噻吩-2-基)-吡啶-2-羧酰胺 J.2.22 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-丁基-吡啶-2-羧酰胺 J.2.23 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-吗啉-3-吡啶羧酰 J.2.24 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-吡啶-1-氧-2-羧酰胺 J.2.25 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-吡啶-1-氧-3-羧酰胺 J.2.1 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-苯基-2-吡啶羧酰胺 J.2.2 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-5-丁基-2-吡啶羧酰胺 J.2.3 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-2-吡啶羧酰胺

J.2.4 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-3-吡啶羧酰胺 J.2.5 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-喹啉-2-羧酰胺 J.2.6 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-喹噁啉-2-羧酰胺 J.2.7 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-苯基-2-吡嗪羧酰胺 J.2.8 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-4-苯基-2-吡嗪羧酰胺 J.2.9 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-5-苯基-吡啶-3-羧酰胺 J.2.10 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-5-苯基-吡啶-2-羧酰胺 J.2.11 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-4-苯基-吡啶-2-羧酰胺 J.2.12 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-异喹啉-1-羧酰胺

J.2.21 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-(噻吩-2-基)-吡啶-2-羧酰胺 J.2.22 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-丁基-吡啶-2-羧酰胺 J.2.23 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-6-吗啉-3-吡啶羰酰氨 J.2.24 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-吡啶-1-氧-2-羧酰胺 J.2.25 N-[(1S)-1-[[[(1R)-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-六氢-3a，5，5-三甲基-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧硼杂环戊烷-2-基]-3-甲基丁基]氨基]羰基]-2-[(4-甲基苯甲酰氨基)乙基]-吡啶-1-氧-3-羧酰胺 K.1 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(6-苯基-吡嗪-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.1 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.2 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(吡啶-3-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.3 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(喹啉-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.4 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(喹噁啉-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸

K.2.5 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(5-苯基-吡嗪-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.6 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(5-苯基-吡啶-3-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.7 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(5-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.8 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(4-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.9 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(异喹啉-1-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.10 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(异喹啉-3-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.11 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(喹啉-3-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.12 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(5-(噻吩-2-基)吡啶-3-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.13 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.14 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(1H-吲哚-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.15 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(6-苯基-嘧啶-4-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.16 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.17 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.18 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(6-(噻吩-2-基)吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.19 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(6-丁基-吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸

K.2.20 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(吡啶-1-氧-2-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 K.2.21 [(1R)-1-[[(2S，3R)-3-羟基-2-[(吡啶-1-氧-3-羰基)氨基]-1-氧丁基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.1 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(吡嗪羰基氨基)]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.1 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(6-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.2 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(5-丁基-吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.3 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.4 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(吡啶-3-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.5 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(喹啉-2-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.6 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(喹噁啉-2-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.7 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(6-苯基-2-吡嗪羰基氨基)]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.8 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[4-苯基-2-吡嗪羰基氨基)]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.9 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(5-苯基-吡啶-3-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.10 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(5-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.11 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(4-苯基-吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.12 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(异喹啉-1-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸

L.2.13 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(异喹啉-3-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.14 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(喹啉-3-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.15 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(5-(噻吩-2-基)吡啶-3-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.16 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.17 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(1H-吲哚-2-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.18 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(6-苯基-嘧啶-4-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.19 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.20 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(2-苯基-噻唑-4-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.21 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(6-(噻吩-2-基)吡啶-2-羰基)]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.22 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(6-丁基-吡啶-2-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.23 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(6-吗啉-3-吡啶羰基氨基)]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.24 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]-2-[(吡啶-1-氧-2-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸 L.2.25 [(1R)-1-[[(2S)-3-[(4-甲基苯甲酰)氨基]-2-[(吡啶-1-氧-3-羰基)氨基]-1-氧丙基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸

19.化合物，其为权利要求1-18任一项的化合物的硼酸酐。

20.权利要求19的化合物，其中所述硼酸酐是环状硼酸酐。

21.组合物，包括权利要求1-20任一项的化合物及药学上可接受的载体。

22.抑制蛋白酶体活性的方法，包括使权利要求1-20任一项的化合物与所述蛋白酶体接触。

23.治疗癌症的方法，包括向患有或易患所述癌症的哺乳动物施予有效治疗量的权利要求1-20任一项的化合物。

24.权利要求23的治疗癌症的方法，其中所述癌症选自皮肤、前列腺、结直肠、胰腺、肾、卵巢、乳腺、肝、舌、肺和平滑肌组织。

25.权利要求23的治疗癌症的方法，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤和多发性骨髓瘤。

26.权利要求23的治疗癌症的方法，其进一步包括与一种或多种抗肿瘤或抗癌剂和/或放射疗法联合，向患有或易患所述癌症的哺乳动物施予有效治疗量的权利要求1-20任一项的化合物。

27.抑制蛋白降解的方法，包括使能降解所述蛋白的蛋白酶体与权利要求1-20任一项的化合物接触。

28.权利要求27的方法，其中所述蛋白用泛素标记。

29.权利要求27的方法，其中所述蛋白是p53。

30.治疗蛋白水解加速及增强的方法，包括向患有或易患所述蛋白水解加速或增强的哺乳动物施予有效治疗量的权利要求1-20任一项的化合物。

31.抑制转录因子NF-κB活性的方法，包括使转录因子NF-κB抑制剂IκB与权利要求1-20任一项的化合物接触。

32.治疗疾病或病症的方法，包括向患有或易患所述疾病或病症的哺乳动物施予有效治疗量的权利要求1-20任一项的化合物，所述疾病或病症选自人免疫缺陷病毒(HIV)感染或由移植排斥导致的炎性病症、关节炎、感染、炎性肠病、哮喘、骨质疏松、骨关节炎、银屑病、再狭窄和自身免疫性疾病。