CN103570683B - 多取代胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，本发明提供了下述通式I所示的多取代胺类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法和其在制备治疗艾滋病药物中的用途。该化合物或包含该化合物的药物组合物可作为抑制剂用于抑制HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白‑蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化，进而可用于治疗艾滋病。

Description

多取代胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，本发明涉及多取代胺类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法和其在制备治疗艾滋病药物中的用途。该化合物或包含该化合物的药物组合物可作为抑制剂用于抑制HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化，进而可用于治疗艾滋病。
背景技术
晶状体上皮源性生长因子(lens epithelium derived growth factor，LEDGF)属肝癌衍生生长因子(hepatoma-derived growth factor，HDGF)相关蛋白(HRP)家族，将它加入晶状上皮细胞、成纤维细胞、角质化细胞的培养基中，可促进细胞生长，延长细胞寿命(Poeschla E M.Integrase，LEDGF/p75and HIV replication.Cell Mol Life Sci,2008,65:1403-1424.)。LEDGF与已发现的转录协同激活因子p75为同一种蛋白，因此称为LEDGF/p75。但它既不是一种生长因子也不是特异在晶状上皮细胞中表达的蛋白，而是广泛存在于人体各种细胞中的蛋白。LEDGF/p75在特异性皮炎、哮喘、间质性膀胱炎等多种炎症发生时作为一种核自身抗原，导致自身免疫反应，诱导细胞程序性死亡，与一些自身免疫性疾病相关(Ganapathy V，Casiano C A.Autoimmunity to the nuclear autoantigen DFS70(LEDGF):what exactly are the auto-antibodies trying to tell us?ArthritisRheum,2004,50:684-688.)。早期研究还表明LEDGF/p75为转录辅助因子PC4的相互作用蛋白，后来发现它可通过激活应激蛋白和抗细胞凋亡蛋白，如热休克蛋白27/90、抗氧化蛋白2的表达，保护细胞免于由压力应激条件诱导的细胞死亡(Shinohara T,Singh D P，FatmaN.LEDGF,a survival factor,activates stress-related genes.Prog Retin Eye Res,2002,21:341-358.)。因此，LEDGF/p75对细胞存活与凋亡起着重要调节作用。
LEDGF/p75在免疫共沉淀过表达整合酶的细胞核提取物中被发现，引起人们极大关注。进一步研究发现LEDGF/p75将整合酶链合到DNA/染色体上，促进链转移和整合的完成，是HIV-1整合过程中第1个被发现的细胞辅助因子。
LEDGF/p75属肝癌衍生生长因子(HDGF)相关蛋白(HRP)家族，现已发现6个HRP家族成员：HDGF、HRP1、HRP2、HRP3、LEDGF/p75和LEDGF/p52。在基因结构上，HRP家族N端都含有1个PWWP区域，其中LEDGF/p75和HRP2的C端都有1个进化保守序列可与HIV-1整合酶结合，称为整合酶结合域(integrase-binding domain，IBD)。LEDGF/p75由530个氨基酸残基组成，根据其功能可以划分为2个区域，N端DNA/染色体结合区和C端整合酶结合区。
将可编码荧光蛋白和打靶LEDGF/p75基因的shRNA慢病毒载体转导进入CD4+细胞，强化RNA干扰基因抑制，使CD4+细胞感染HIV-1水平下降10～30倍(Llano M,Saenz D T,Meehan A,et al.An essential role for LEDGF/p75 in HIV integration.Science,2006,314:461-464.)；CD4+细胞中过表达绿色荧光蛋白-整合酶结合域(IBD)的融合蛋白与LEDGF/p75竞争结合整合酶，使HIV-1感染水平下降7倍，且传代病毒中出现整合酶CDD区域突变的耐受毒株(Hombrouck A,De Rijck J,Hendrix J,et al.Virus evolution revealsan exclusive role for LEDGF/p75 in chromosomal tethering of HIV.PLoS Pathog，2007,3:418-430.)；不能与LEDGF/p75结合的整合酶Q168突变病毒株则无法完成复制(Emiliani S,Mousnier A,Busschots K,et al.Integrase mutants defective forinteraction with LEDGF/p75 are impaired in chromosome tethering and HIV-1replication.J Biol Chem,2005,280:25517-25523.)。这些研究充分证明了LEDGF/p75为HIV-1的复制和感染必需的细胞辅助因子。LEDGF/p75在HIV整合过程中发挥多种作用，在其他慢病毒中也有类似的作用(Busschots K,Vercammen J,Emiliani S,et al.Theinteraction of LEDGF/p75 with integrase is lentivirus-specific and promotesDNA binding.J Biol Chem,2005,280:17841-17847.)。LEDGF/p75蛋白-整合酶相互作用使整合酶免于蛋白的泛素化(ubiquitination)及体内蛋白酶体的降解。LEDGF/p75在整合酶的核转运过程中也发挥一定作用。更重要的是，LEDGF/p75利于整合酶与核染色质的相互作用，促进病毒整合过程的进行。在体外试验中，该辅助因子不但激发整合酶的链转移活性，而且可使整合酶与DNA的结合力提高30多倍(Busschots K,Vercammen J,Emiliani S,etal.The interaction of LEDGF/p75 with integrase is lentivirus-specific andpromotes DNA binding.J Biol Chem,2005,280:17841-17847.)。所以，LEDGF/p75是HIV-1复制必需的细胞辅助因子。
异种蛋白进入细胞后会立即被泛素标记，然后由蛋白酶体降解，而LEDGF/p75可与整合酶相结合而防止整合酶水解，提高其稳定性(Llano M,Delgado S,Vanegas M,etal.LEDGF/p75 prevents proteasomal degradation of HIV-1 integrase.J Biol Chem,2004,279:55570-55577.)。在p75缺陷的细胞系中整合酶mRNA的水平正常，但检测不到整合酶。在这些细胞系中恢复表达p75，整合酶的细胞浓度相应恢复正常，或者过表达绿色荧光蛋白-整合酶结合域(IBD)的融合蛋白也能使整合酶水平恢复正常。
Bushman实验室对人类基因组大量的HIV整合位点进行了统计学分析，结果发现富含AT的活性转录单位(transcriptionunits，TUs)是HIV-1整合优先发生区域，这与LEDGF/p75的AT-钩基序对富含AT的DNA序列的特殊亲和力一致(ARW，Shinn P，Chen H,etal.HIV-1 integration in the human genome favors active genes and localhotspots.Cell,2002,110:521-529.)。现在普遍认为某些细胞因子将整合酶链接到特定的DNA整合位点上，使病毒DNA优先整合到这些特定的序列上，导致出现了某些整合高频的基因座(locus)。这种由宿主决定整合位点的现象在整合机制中常见，例如，与逆转录病毒类似的酵母转座子Ty3通过与转录因子TFIIIB或TFIIIC相互作用，而整合到聚合酶III转录起始位点附近的一两个核苷酸处(Kirchner J,Connolly CM,Sandmeyer SB.Requirement ofRNA-polymerase III transcription factors for in vitro positionspecificintegration of a retrovirus-like element.Science,1995,267:1488-1491.)，酵母转座子Ty5通过与Sir4p C端部分结合而整合到端粒的异染色质DNA或不发生交配型转换的沉默暗盒序列(Zhu Y，Dai J,Fuerst PG，et al.Controlling integration specificity ofyeast retrotransposon.Proc Natl Acad Sci USA,2003,100:5891-5895.)。与酵母转座子的整合机制类似，整合酶可与LEDGF/p75结合的慢病毒亚科在整合时对TUs序列表现出高度选择性，如人免疫缺陷病毒(HIV)、猴免疫缺陷病毒(SIV)、猫免疫缺陷病毒(FIV)。而不能与LEDGF/p75结合的逆转录病毒，如莫洛尼鼠白血病病毒(MLV)对TUs序列仅有一般选择性，而对启动序列和CpG岛具有高度选择性；猴泡沫病毒(SFV)也对启动序列与富含GC的CpG岛(CpG island)有较高选择性;鸟肉瘤白细胞病毒(ASLV)对整合位点无特殊选择性(MaeleB,Busschots K,Vandekerckhove L,et al.Cellular co-factors of HIV-1integration.Trends Biochem Sci，2006,31:98-105.Mitchell RS,Beitzel BF，SchroderARW，et al.Retroviral DNA integration:ASLV，HIV and MLV show distinct targetsite preferences.PLoS Biol,2004,2:1127-1137.)。另外，敲除LEDGF/p75基因使HIV病毒整合受阻而影响复制，残余的少量的整合对TUs的选择性大大下降，而对CpG岛和启动序列的选择性提高，这与其他不能结合LEDGF/p75的逆转录病毒整合位点的选择性相似(ShunMC,Raghavendra NK,Vandegraaff N.LEDGF/p75 functions downstream frompreintegration complex formation to effect gene-specific HIV-1integration.Genes Dev,2007,21:1767-1778.Marshall HM,Ronen K,Berry C,etal.Role of PSIP1/LEDGF/p75 in lentiviral infectivity and integrationtargeting.PLoS One,2007,2:1-13.)。大量试验证明整合酶通过LEDGF/p75链接到DNA特异的序列(TUs)上进行整合，导致了HIV整合序列的选择性，这方面的研究为其链合机制提供了有力的证据。
HIV的整合酶可催化3'加工和链转移两个过程，整合酶的二聚体将HIV-1 cDNA的U3、U5末端分别去掉1个3′-GT二核苷酸，形成可与染色体DNA相匹配的交错切口。然后连接在cDNA两端的两个整合酶二聚体齐聚化形成整合酶四聚体，相关病毒和宿主因子进入形成整合前复合物(pre-integration complex，PIC)，该反应在胞浆中发生。整合前复合物进入细胞核，并在整合酶的催化下完成链转移。在体内，整合酶的二聚体可以将HIV-1 cDNA的一端整合到宿主DNA，称为半整合(half-site integration)；而整合酶四聚体可将HIV-1cDNA的两端都整合到宿主DNA，称为全整合(full-site integration)。Raghavendra观察到LEDGF/p75促进HIV cDNA的半整合而抑制全整合,并通过试验证明了LEDGF/p75可能干扰整合酶的多聚化，但不影响整合前复合物的催化活性。因此推测，LEDGF/p75在整合酶四聚体和整合前复合物形成之后发挥作用，支持了LEDGF/p75结合到DNA/染色体上作为一种链合因子的观点(Raghavendra NK,Engelman A.LEDGF/p75 interferes with the formationof synaptic nucleoprotein complexes that catalyze full-site HIV-1 DNAintegration in vitro:implications for the mechanism of viral cDNAintegration.Virology,2007,360:1-5.)。
目前高效抗逆转录病毒疗法使用的抗HIV感染药物主要是蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂，这两类药物极易产生耐药性和毒性，寻找新作用机制和不易产生耐药性的药物是当今抗艾滋病药物研究的首要任务。LEDGF/p75在体内与HIV-1整合酶相结合，是其整合过程必需的细胞辅助因子，对HIV的复制和感染有重要作用，因此LEDGF/p75在抗HIV治疗策略中成为药物研究的理想靶点。
所以，开发出能够抑制HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶的二聚化并具有潜在药物用途的抑制剂对艾滋病的治疗显得十分重要。
发明内容
发明目的
本发明的目的是提供一类多取代胺类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其可以作为HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化的抑制剂。
本发明的另一个目的是提供本发明的化合物的制备方法。
本发明的还一目的是提供本发明提供的多取代胺类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物作为HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化的抑制剂的应用，以及在制备治疗艾滋病药物中的应用。
本发明的又一个目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种治疗艾滋病的方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了一种通式I所示的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，
其中，
R1为未取代的或者被1-3个取代基取代的C5-C12芳基或5到12元杂芳基，所述的5到12元杂芳基含有选自N、O和S中的1-2个杂原子，所述的C5-C12芳基或5到12元杂芳基优选为下列基团之一：
所述的5到12元杂芳基更优选为下列基团之一：
其中所述的取代基选自下列原子或基团：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C8环烷基、卤素、氨基、羟基、吗啉基、氰基C1-C6亚烷基、氰基C1-C6亚烯基、CN、CF3、NO2、未取代的或被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的C5-C12芳基、含有选自N、O和S中的1-2个杂原子的未取代的或被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的5到12元杂芳基、-(CH2)o-C(O)-OH、-(CH2)o-C(O)-OR7、-(CH2)o-C(O)-NR5R6、-(CH2)o-NR7R8、-(CH2)o-NHC(O)R9和-(CH2)o-NHS(O)2R10，其中o为1-6的整数，R5和R6可彼此相同或不同，并且各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或者未取代的或被选自C1-C6烷基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的苄基，R7和R8可彼此相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C6烷基，R9为C1-C6烷基、未取代的或被选自C1-C6烷基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的苄基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷胺基羰基，R10为C1-C6烷基；
R2为未取代的或者被1-3个取代基取代的5到12元含氮杂芳基，所述的5到12元含氮杂芳基优选为下列基团之一：
其中所述的取代基选自下列原子或基团：C1-C6烷胺基、卤素、氨基、羟基、CF3、CN、NO2、未取代的或被选自C1-C6烷基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的苄基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷胺基羰基、吗啉基、哌嗪基、N-C1-C6烷基哌嗪基、氰基C1-C6亚烷基和-(CH2)o-C(O)-OH，其中o为1-6的整数；
R3为氢、C1-C6烷基、未取代的或在吡啶环上被1-3个C1-C6烷基所取代的吡啶基亚甲基或-(CH2)o-NR11R12，其中o为1-6的整数，R11和R12可彼此相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C6烷基；以及
R4为氢或与R1以及相邻的碳原子一起形成5到12元杂环基，R4与R1以及相邻的碳原子一起优选形成下列基团之一：
在上述通式I中，R1为未取代的或者被1-2个取代基取代的并且R4为氢，即通式I所示的化合物优选为下述通式II所示的化合物：
其中，
K1和K2可彼此相同或不同，并且各自独立地选自下列原子或基团：氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C8环烷基、卤素、氨基、羟基、吗啉基、氰基C1-C6亚烷基、氰基C1-C6亚烯基、CN、CF3、NO2、未取代的或被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的C5-C12芳基、含有选自N、O和S中的1-2个杂原子的未取代的或被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的5到12元杂芳基、-(CH2)o-C(O)-OH、-(CH2)o-C(O)-OR7、-(CH2)o-C(O)-NR5R6、-(CH2)o-NR7R8、-(CH2)o-NHC(O)R9和-(CH2)o-NHS(O)2R10，其中o为1-6的整数，R5和R6可彼此相同或不同，并且各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或者未取代的或被选自C1-C6烷基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的苄基，R7和R8可彼此相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C6烷基，R9为C1-C6烷基、未取代的或被选自C1-C6烷基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的苄基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷胺基羰基，R10为C1-C6烷基，
K1和K2各自独立地优选为氢、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、环丙基、F、Cl、Br、CN、NO2、氨基、羟基、苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)苯基、吗啉基、吲哚基、-(CH2)2-CN、-(CH)2-CN、-(CH2)2-COOCH3、-(CH2)2-COOH、-(CH2)2-C(O)-NH2、-(CH2)2-C(O)-N(CH3)2、-(CH2)3-N(CH3)2、-(CH2)3-NHC(O)CH3、-(CH2)3-NHS(O)2-CH3、-(CH2)3-NH2或并且特别优选为K2为氢，且K1位于吡啶环上的3位上；
R2为未取代的或者被1个取代基取代的下列含氮杂芳基之一：
R2优选为未取代的或者被1个取代基取代的下列含氮杂芳基之一：
R2更优选为未取代的或者被1个取代基取代的下列含氮杂芳基之一：
其中所述的取代基的定义同通式I中R2上的取代基的定义，
所述的取代基优选为叔丁氧基羰基(boc)、-COOMe、-(CH2)2-CN、苄基或4-甲基哌嗪基；以及
R3为氢、C1-C6烷基、未取代的或在吡啶环上被1-3个C1-C6烷基所取代的吡啶基亚甲基或-(CH2)o-NR11R12，优选为氢、甲基、-(CH2)4-NH2或3-甲基吡啶基。
在上述通式II中，K2为氢，K1位于吡啶环上的3位上，R2为未取代的或者被1个取代基取代的其上的取代基位于1位上(K4)，并且R3为甲基，即通式II所示的化合物优选为下述通式II-a所示的化合物：
其中K1的定义同其在通式II中的定义；以及K4选自下列原子或基团：氢、C1-C6烷胺基、卤素、氨基、羟基、CF3、CN、NO2、未取代的或被选自C1-C6烷基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的苄基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷胺基羰基、吗啉基、哌嗪基、N-C1-C6烷基哌嗪基和氰基C1-C6亚烷基，优选为氢、boc、-(CH2)2-CN、-COOMe或苄基。
上述通式II-a所示的化合物更优选为下述通式II-a1至II-a5所示的化合物：
其中K1的定义同其在通式II-a中的定义。
在上述通式II中，K1位于吡啶环上的3位上，K2为位于吡啶环上的5位上，R2为未取代的或者被1个取代基取代的其上的取代基位于7位上(K5)，即通式II所示的化合物优选为下述通式II-h所示的化合物：
其中K1、K2和R3的定义同其在通式II中的定义；以及K5选自下列原子或基团：氢、C1-C6烷胺基、卤素、氨基、羟基、CF3、CN、NO2、未取代的或被选自C1-C6烷基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的苄基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷胺基羰基、吗啉基、哌嗪基、N-C1-C6烷基哌嗪基、氰基C1-C6亚烷基和-(CH2)o-C(O)-OH，其中o为1-6的整数，优选为氢或4-甲基哌嗪基。
上述通式II-h所示的化合物更优选为下述通式II-h1至II-h6所示的化合物：
其中K1和K2的定义同其在通式II-h中的定义。
在上述通式I中，R1为R3为甲基，并且R4为氢，即通式I所示的化合物优选为下述通式III所示的化合物：
其中R2的定义同其在通式II中的定义，并且R2特别优选为未取代的或者被1个取代
基取代的下列含氮杂芳基之一：
在上述通式I中，R1为R3为-(CH2)4-NH2，并且R4为氢，即通式I所示的化合物优选为下述通式IV所示的化合物：
其中K1、K2和K3可彼此相同或不同，其定义各自独立地同通式I中R1上的取代基的定义，各自独立地优选为氢、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、环丙基、F、Cl、Br、CN、NO2、氨基或羟基。
在上述通式I中，R4与R1以及相邻的碳原子一起形成下列基团之一：即通式I所示的化合物优选为下述通式V或VI所示的化合物：
其中R2和R3的定义同其在通式II中的定义，R2特别优选为或其中K4的定义同其在通式II-a中的定义，特别优选为氢或boc，并且R3特别优选为甲基或-(CH2)4-NH2。
在本发明中，特别优选的具体化合物为下列化合物：
本发明的另一个方面提供了一种通式I所示的多取代胺类化合物的制备方法，该方法可通过以下反应式实现：
其中，R1、R2、R3和R4的定义同在通式I中的定义，X为卤素，
并且该方法包括以下步骤：
步骤1)：使化合物II与R3-NH2进行还原氨化反应得到化合物III，如先在甲醇中室温搅拌0.5小时后加入硼氢化钠再搅拌2小时；
步骤2)：使化合物III与化合物IV——R2-CHO进行还原氨化反应，或者使化合物III与化合物IV——R2-CH2-X进行亲核取代反应，得到化合物I，如先向化合物III和R2-CHO中加入三乙酰氧基硼氢化钠，并在1,2-二氯乙烷中室温搅拌过夜，或者使化合物III与R2-CH2-X在碘化钾、N,N-二异丙基乙胺和乙腈中进行回流反应7小时。
具体地，上述制备方法可通过以下反应式所示的方法实现：
其中，R2和R3的定义同在通式I中的定义，X为卤素，G为任意基团，
并且该方法包括以下步骤：
步骤a)：使3-溴-2-甲基吡啶与丙烯腈进行heck反应得到化合物A，可使用醋酸钯、四正丁基氯化铵、碳酸氢钠、N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，氮气氛下于110℃下反应5h；
步骤b)：使化合物A催化氢化得到化合物B，可使用钯碳作催化剂，甲醇作溶剂，室温反应过夜；
步骤c)：用过氧化氢氧化化合物B得到化合物C，可使用醋酸作溶剂，80℃下搅拌反应5.5h；
步骤d)：用乙酸酐处理化合物C得到化合物D，可使用乙酸酐直接作溶剂，115℃下搅拌反应4h；
步骤e)：用碱使化合物D进行水解得到化合物E，可使用甲醇钠作碱，甲醇作溶剂，室温搅拌；
步骤f)：氧化化合物E得到化合物F，可使用戴斯-马丁氧化剂，二氯甲烷作溶剂；
步骤g)：还原氨化化合物F得到化合物G，可使用三乙酰氧基硼氢化钠作还原氨化试剂，1,2-二氯乙烷作溶剂，室温搅拌过夜；
步骤h)：使化合物G与R2-CHO进行还原氨化反应，或者使化合物G与R2-CH2-X进行亲核取代反应，得到化合物H，还原氨化反应可使用三乙酰氧基硼氢化钠作还原氨化试剂，1,2-二氯乙烷作溶剂，室温搅拌过夜，亲核取代反应可使化合物G与R2-CH2-X在碘化钾、N,N-二异丙基乙胺和乙腈中回流反应7小时；
步骤i)：使化合物H中的氰基水解得到羧酸化合物I，可使用氢氧化钠作碱，乙醇和水做混合溶剂，回流搅拌10小时；
步骤j)：使化合物I与不同的胺进行缩合得到化合物J，可使用苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯作缩合剂，N,N-二异丙基乙胺作碱，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，混合物在室温下搅拌12h；
步骤k)：使化合物H中的氰基水解得到酯K，可以使用浓盐酸作试剂和溶剂，回流搅拌12小时，后加入甲醇，再回流搅拌2小时。
本发明的又一个方面提供了另一种通式I所示的多取代胺类化合物的制备方法，该方法可通过以下反应式实现：
其中，R1、R2、R3和R4的定义同在通式I中的定义，X为卤素，
并且该方法包括以下步骤：
步骤a)：使化合物IV——R2-CHO与R3-NH2进行还原氨化反应，或者使R3-NH2与化合物IV——R2-CH2-X进行亲核取代反应，得到化合物VI，如先向R3-NH2和R2-CHO中加入三乙酰氧基硼氢化钠，并在1,2-二氯乙烷中室温搅拌过夜，或者使R3-NH2与R2-CH2-X在碘化钾、N,N-二异丙基乙胺和乙腈中进行回流反应7小时；
步骤b)：使化合物VI与化合物II进行还原氨化反应得到化合物I，如先向化合物VI和II中加入三乙酰氧基硼氢化钠，并在1,2-二氯乙烷中室温搅拌过夜。
具体地，上述制备方法可通过以下反应式1-3所示的方法实现：
反应式1：
其中，R2和R3的定义同在通式I中的定义，X为卤素，K6为C1-C6烷基，
并且该方法包括以下步骤：
步骤a1)：使化合物IV——R2-CHO与R3-NH2进行还原氨化反应，或者使R3-NH2与化合物IV——R2-CH2-X进行亲核取代反应，得到化合物VI，如先向R3-NH2和R2-CHO中加入三乙酰氧基硼氢化钠，并在1,2-二氯乙烷中室温搅拌过夜，或者使R3-NH2与R2-CH2-X在碘化钾、N,N-二异丙基乙胺和乙腈中进行回流反应7小时；
步骤b1)：使化合物E催化氢化得到化合物L，可使用雷尼镍作催化剂，饱和氨甲醇作溶剂，室温反应过夜；
步骤c1)：使化合物L还原氨化得到化合物M，可使用烷基醛作试剂，乙醇-醋酸作混合溶剂，钯碳作催化剂，在氢气氛下室温搅拌9h；
步骤d1)：氧化化合物M得到化合物N，可使用二氯甲烷作溶剂，戴斯-马丁氧化剂作氧化剂，室温搅拌反应过夜；
步骤e1)：使化合物N与化合物VI进行还原氨化反应得到化合物O，如先向化合物VI与N中加入三乙酰氧基硼氢化钠，并在1,2-二氯乙烷中室温搅拌过夜。
反应式2：
其中，R2和R3的定义同在通式I中的定义，X为卤素，G为任意基团，
并且该方法包括以下步骤：
步骤a2)：同反应式1中的步骤a1)；
步骤b2)：同反应式1中的步骤b1)；
步骤c2)：使化合物L与不同的酰氯、酸酐或羧酸进行酰胺化反应，得到化合物P，如先向化合物L中加入酸酐和三乙胺，再在甲醇中室温搅拌过夜；或者向化合物L中加入羧酸、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二异丙基乙胺，再在N,N-二甲基甲酰胺中室温搅拌6小时；或者向化合物L中加入酰氯和N,N-二异丙基乙胺，再在四氢呋喃中室温搅拌过夜；
步骤d2)：氧化化合物P得到化合物Q，可使用二氯甲烷作溶剂，戴斯-马丁氧化剂作氧化剂，室温搅拌反应过夜；
步骤e2)：使化合物Q与化合物VI进行还原氨化反应得到化合物R，如先向化合物VI与Q中加入三乙酰氧基硼氢化钠，并在1,2-二氯乙烷中室温搅拌过夜。
反应式3：
其中，R2和R3的定义同在通式I中的定义，X为卤素，G为任意基团，
并且该方法包括以下步骤：
步骤a3)：同反应式1中的步骤a1)；
步骤b3)：同反应式1中的步骤b1)；
步骤c3)：使化合物L与不同的磺酰氯反应，得到化合物S，如先向化合物L中加入磺酰氯和吡啶，并在二氯甲烷中室温搅拌过夜；
步骤d3)：氧化化合物S得到化合物T，可使用二氯甲烷作溶剂，戴斯-马丁氧化剂作氧化剂，室温搅拌反应过夜；
步骤e3)：使化合物T与化合物VI进行还原氨化反应得到化合物U，如先向化合物VI与T中加入三乙酰氧基硼氢化钠，并在1,2-二氯乙烷中室温搅拌过夜。
本发明的又一个方面提供了另一种通式I所示的多取代胺类化合物的制备方法，该方法可通过以下反应式实现：
其中，R1、R2、R3和R4的定义同在通式I中的定义，
并且该方法包括以下步骤：
步骤a)：使R3-CHO与R2-CH2-NH2进行还原氨化反应得到化合物VI，如先在甲醇中室温搅拌0.5小时后加入硼氢化钠再搅拌2小时；
步骤b)：使化合物VI与化合物II进行还原氨化反应得到化合物I，如使用三乙酰氧基硼氢化钠作还原氨化试剂，1,2-二氯乙烷作溶剂，室温搅拌过夜。
具体地，上述制备方法可通过以下反应式所示的方法实现：
其中，R1和R4的定义同在通式I中的定义，
并且该方法包括以下步骤：
步骤1)：使2-氨基-4-氯吡啶进行硝化反应得到化合物I，可使用浓硫酸-浓硝酸作硝化剂；
步骤2)：使化合物I与N-甲基哌嗪进行亲核取代反应得到化合物J，可使用异丙醇作溶剂90℃反应；
步骤3)：还原化合物J中的硝基得到化合物K，可使用钯碳作催化剂，甲醇作溶剂；
步骤4)：使化合物K与苄氧羰基(Cbz)保护的甘氨酸反应得到化合物L，可使用苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯作缩合剂，N,N-二异丙基乙胺作碱，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，混合物在50℃下搅拌24h；
步骤5)：脱除化合物L中的Cbz保护基得到化合物M，可使用钯碳作催化剂，甲醇-醋酸作溶剂，氢气氛下室温搅拌过夜；
步骤6)：对化合物M进行亲核取代反应得到化合物N，可使用2-(4-溴丁基)异吲哚-1,3-二酮作亲电试剂，碳酸氢钠作碱，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂室温搅拌过夜；
步骤7)：使化合物N与化合物II进行还原氨化反应得到化合物O，可使用三乙酰氧基硼氢化钠作还原氨化试剂，1,2-二氯乙烷作溶剂室温搅拌过夜；
步骤8)：将化合物O进行脱保护得到化合物P，可使用水合肼作脱保护试剂，乙醇作溶剂，回流2小时。
本发明的又一个方面提供了另一种通式I所示的多取代胺类化合物的制备方法，该方法可通过以下反应式实现：
其中，R1、R2、R3和R4的定义同在通式I中的定义，
并且该方法包括以下步骤：
步骤a)：使R2-CH2-NH2与化合物II进行还原氨化反应得到化合物VII，如先在甲醇中室温搅拌0.5小时后加入硼氢化钠再搅拌2小时；
步骤b)：使化合物VII与R3-CHO进行还原氨化反应得到化合物I，如使用三乙酰氧基硼氢化钠作还原氨化试剂，1,2-二氯乙烷作溶剂室温搅拌过夜。
具体地，通式I所示的多取代胺类化合物的制备方法可通过以下反应式所示的方法实现：
其中，R1、R3和R4的定义同在通式I中的定义，
并且该方法包括以下步骤：
步骤1)：使2-氨基-4-氯吡啶进行硝化反应得到化合物I，可使用浓硫酸-浓硝酸作硝化剂；
步骤2)：使化合物I与N-甲基哌嗪进行亲核取代反应得到化合物J，可使用异丙醇作溶剂90℃反应；
步骤3)：还原化合物J中的硝基得到化合物K，可使用钯碳作催化剂，甲醇作溶剂；
步骤4)：使化合物K与Cbz保护的甘氨酸反应得到化合物L，可使用苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯作缩合剂，N,N-二异丙基乙胺作碱，N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，混合物在50℃下搅拌24h；
步骤5)：脱除化合物L中的Cbz保护基得到化合物M，可使钯碳作催化剂，甲醇-醋酸作溶剂，氢气氛下室温搅拌过夜；
步骤6)：使化合物M与化合物II进行还原氨化反应得到化合物Q，可使用三乙酰氧基硼氢化钠作还原氨化试剂，1,2-二氯乙烷作溶剂室温搅拌1小时；
步骤7)：使化合物Q与R3-CHO进行还原氨化反应得到化合物R，可使用三乙酰氧基硼氢化钠作还原氨化试剂，1,2-二氯乙烷作溶剂室温搅拌2小时。
本发明的再一个方面提供了一种通式I所示的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物的用途，其作为HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化的抑制剂，在制备用于治疗艾滋病的药物中的用途。
在本发明的又一个方面，提供了一种用于治疗艾滋病药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式I所示的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的又一个方面，提供了一种HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化的抑制剂，其包含治疗有效量的一种或多种通式I所示的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的又一个方面提供了治疗艾滋病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式I所示的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物或本发明的上述药物组合物给患者。
有益效果
本发明提供的通式I所示的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药和或其水合物能够有效抑制HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化作用，且在细胞水平具有抗HIV-1活性，其作用机理不同于现有的任何一种抗艾药物，可以用于艾滋病的治疗。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围。
化合物的1H-NMR和13C-NMR光谱数据测量使用Varian Mercury-300MHz或VarianMercury-400MHz核磁共振仪测定，CDCl3或CD3OD为溶剂，TMS为内标。质谱EI-MS采用Finnigan MAT95型质谱仪测定，ESI-MS使用Finnigan LCQ Deca质谱仪测定，高分辨质谱由Finnigan MAT仪器测定。使用的TLC薄层层析硅胶板由山东烟台会友硅胶开发有限公司生产，型号HSGF254；使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂生产，型号zcx-11，200-300目。
所用试剂均为分析纯试剂。所用试剂购自：国药集团化学试剂有限公司、天津AlfaAesar化学试剂有限公司、韶远化学科技有限公司、梯希爱(上海)化成工业发展有限公司、百灵威化学技术有限公司。
制备实施例
实施例1
化合物1：2-((((3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
步骤a：3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯腈
将3-溴-2-甲基吡啶(1.72g，10mmol)，丙烯腈(3.29mL，50mmol)，醋酸钯(244mg，1mmol)，四正丁基氯化铵(2.78g，10mmol)和碳酸氢钠(4.2g，50mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。混合物在N2保护下置于微波110℃条件下反应5h。冷却后，旋干DMF，残余物以水和二氯甲烷(DCM)分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色胶状物(1.33g，收率93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.52-8.50(m,1.5H),8.18(d,0.5H,J=7.8Hz),7.72(d,1H,J=7.8Hz),7.63(d,1H,J=16.5Hz),7.37(d,0.5H,J=11.7Hz),7.26-7.24(m,0.5H),7.21-7.18(m,1H),5.83(d,1H,J=16.5Hz),5.64(d,0.5H,J=11.7Hz),2.62(s,3H),2.58(s,1.5H).
步骤b：3-(2-甲基吡啶-3-基)丙腈
将3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯腈(1.278g，8.88mmol)溶于10mL甲醇，加入511mgPd-C(钯碳)，混合物抽真空换氢气三次后在氢气气氛下于室温搅拌24h，过滤除Pd-C，滤液浓缩柱层析得标题化合物为淡黄色油状物(816mg，收率63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.24(dd,1H,J1=5.1Hz,J2=1.5Hz),7.35(d,1H,J=7.8Hz),7.00-6.95(m,1H),2.80(t,2H,J=7.2Hz),2.47(t,2H,J=7.2Hz),2.40(s.3H).
步骤c：3-(2-氰基乙基)-2-甲基吡啶1-氧化物
将3-(2-甲基吡啶-3-基)丙腈(191mg，1.30mmol)溶于4mL醋酸，搅拌下加入30%的H2O2(0.68mL)(过氧化氢)，混合物在80℃下搅拌反应5.5h，放冷后旋干，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至中性，以DCM萃取四次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物为浅红色固体(183mg，收率87%)，直接用于下一步。
步骤d：乙酸(3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲酯
将3-(2-氰基乙基)-2-甲基吡啶1-氧化物(961mg，5.93mmol)溶于10mL醋酐，混合物在115℃下搅拌反应4h，旋干溶剂直接柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(900mg，收率74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.56(d,1H,J=4.5Hz),7.65(d，1H,J=7.5Hz)，7.33-7.29(m,1H),5.27(s,2H),3.07(t,2H,J=7.2Hz),2.70(t,2H,J=7.2Hz),2.13(s,3H).
步骤e：3-(2-(羟甲基)吡啶-3-基)丙腈
将乙酸(3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲酯(167mg，0.82mmol)溶于4mL甲醇，搅拌下加入甲醇钠(44mg，0.82mmol)，混合物在室温下搅拌2h，旋干直接柱层析得标题化合物，为白色胶状固体(93mg，收率70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.47(d,1H,J=5.4Hz),7.62(d,1H,J=7.5Hz),7.29-7.25(m,1H),4.76(s,2H),4.54(brs,1H),2.95(t,2H,J=7.2Hz),2.69(t,2H,J=7.2Hz).
步骤f：3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈
将3-(2-(羟甲基)吡啶-3-基)丙腈(93mg，0.57mmol)溶于5mLDCM，搅拌下加入DMP(戴斯-马丁氧化剂)(266mg，0.63mmol)，混合物在室温N2保护下搅拌2h，以DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩残余物柱层析得到标题化合物，为淡绿色油状物(90mg，收率98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.03(s,1H),8.67(d,1H,J=4.5Hz),7.68(d,1H,J=7.8Hz),7.44-7.40(m,1H),3.25(t,2H,J=7.2Hz),2.65(t,2H,J=7.2Hz).
步骤g：3-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
搅拌下，向3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈(86mg，0.537mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中依次加入甲胺乙醇溶液(154μL，1.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(171mg，0.805mmol)，混合物在室温下搅拌24h。蒸干溶剂，所得残余物柱层析得到标题化合物(63mg，收率67%)为淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.20-7.15(m,1H),3.82(s,2H),2.96-2.93(m,2H),2.70-2.64(m,2H),2.44(s,3H).
步骤h：2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
于0℃，向2-(氯甲基)-苯并咪唑(224mg，1.34mmol，1eq)，二碳酸二叔丁酯(587mg，2.68mmol，2eq)和三乙胺(372μL，2.68mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入催化量的4-二甲氨基吡啶，混合物在室温搅拌反应2h。加入乙酸乙酯稀释，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗产物(黄色油状物，收率67%)直接用于下一步反应。
步骤i：2-((((3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
搅拌下，向2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.228mmol)和3-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈(91mg，0.342mmol)的乙腈(8mL)溶液中依次加入N,N-异丙基乙胺(75μL，0.456mmol)和碘化钾(4mg，0.0228mmol)。混合物在60℃下搅拌反应12h，蒸干溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(58mg，收率63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(d,1H,J=4.5Hz),7.90-7.87(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.60(d,1H,J=7.8Hz),7.36-7.33(m,2H),7.26-7.21(m,1H),4.38(s,2H),4.18(s,2H),3.10(t,2H,J=6.9Hz),2.73(t,2H,J=6.9Hz),2.53(s,3H),1.72(s,9H).
实施例2
化合物2：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
在0℃搅拌下，向3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(42mg，0.104mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(119μL，1.55mmol)，混合物在室温下搅拌2h。旋干溶剂和残余的三氟乙酸，残余物用饱和碳酸钠溶液中和，水相以二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(28mg，收率90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.15(brs,1H),8.57(d,1H,J=4.5Hz),7.65-7.62(m,3H),7.32-7.23(m,3H),3.88(s,2H),3.80(s,2H),3.06(t,2H,J=6.9Hz),2.77(t,2H,J=6.9Hz),2.42(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ155.3,149.9,147.3,138.5,136.9,133.9,123.5,122.9,118.8,115.0,58.4,52.1,43.0,27.5,18.4;EI-MS:305(M+);HRMS(EI):计算值：C18H19N5(M)+:305.1640;实测值：305.1646.
实施例3
化合物3：3-(2-(((异喹啉-1-基甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
搅拌下，向异喹啉-1-甲醛(32mg，0.183mmol)和3-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈(57mg，0.365mmol)的1,2-二氯乙烷2mL溶液中依次加入醋酸(10.6μL，0.183mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(116mg，0.549mmol)，混合物在室温下搅拌24h。蒸干溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(36mg，收率63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94-8.91(m,2H),8.52(d,1H,J=8.1Hz),8.28(d,1H,J=7.8Hz),8.15-7.95(m,4H),7.67-7.63(m,1H),4.72(s,2H),4.36(s,2H),3.19-3.17(m,2H),2.82-2.80(m,5H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ157.2,156.0,147.4,141.4,137.5,136.2,133.4,130.1,127.2,125.4,122.9,120.7,118.9,62.1,61.8,43.1,27.2,18.0;EI-MS:316(M+);HRMS(EI):计算值：C20H20N4(M)+:316.1688;实测值：316.1685.
其中异喹啉-1-甲醛的制备流程如下：
将SeO2(757mg，6.82mmol)和1-甲基异喹啉(698mg，4.87mmol)溶于二氧六环(10mL)，混合物回流搅拌16h，冷却过滤，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色固体(485mg，收率63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.29(s,1H),9.18(d,1H,J=8.7Hz),8.63(d,1H,J=5.1Hz),7.78-7.74(m,2H),7.66-7.59(m,2H).
实施例4
化合物4：3-(2-(((苯并噻唑-2-基甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
反应过程与实施例1相同，仅在步骤i时以2-(溴甲基)苯并噻唑代替2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物为淡黄色油状物(72mg，收率97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.47(d,1H,J＝4.8Hz),7.97(d,1H,J＝8.1Hz),7.86(d,1H,J＝7.8Hz),7.62(d,1H,J＝7.8Hz),7.45(t,1H,J＝7.8Hz),7.36(t,1H,J＝7.2Hz),7.26-7.22(m,1H),4.07(s,2H),3.95(s,2H),3.19(t,2H,J＝7.2Hz),2.84(t,2H,J＝7.2Hz),2.36(s,3H);EI-MS:322(M)+;HRMS(EI):计算值：C18H18N4S(M)+:322.1252;实测值：322.1259.
实施例5
化合物5：3-(2-((甲基(喹啉-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
反应过程与实施例3相同，仅以2-喹啉甲醛代替异喹啉-1-甲醛，得到标题化合物为黄色油状物(64mg，收率80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.44(s,1H),8.13(d,1H,J＝8.7Hz),8.05(d,1H,J＝8.1Hz),7.78(d,1H,J＝7.8Hz),7.68-7.66(m,1H),7.52-7.45(m,3H),7.19-7.15(m,1H),3.90(s,2H),3.83(s,2H),3.02-2.97(m,2H),2.76-2.71(m,2H),2.25(s,3H);EI-MS:316(M)+;HRMS(EI):计算值：C20H20N4(M)+:316.1688;实测值：316.1685.
实施例6
化合物6：3-(2-((甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
反应过程与实施例3相同，仅以2-吡啶甲醛代替异喹啉-1-甲醛，得到标题化合物为淡黄色胶状物(28mg，收率74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.61(d,1H,J＝4.8Hz),8.48(d,1H,J＝4.5Hz),7.71(t,1H,J＝7.5Hz),7.58(d,1H,J＝7.8Hz),7.41(d,1H,J＝7.8Hz),7.27-7.22(m,2H),3.94(s,2H),3.89(s,2H),3.02(t,2H,J＝7.2Hz),2.77(t,2H,J＝7.2Hz),2.36(s,3H);EI-MS:266(M)+;HRMS(EI):计算值：C16H18N4(M)+:266.1531;实测值：266.1524.
实施例7
化合物7：3-(2-((((1H-吲哚-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
反应过程与实施例3相同，仅以3-吲哚甲醛代替异喹啉-1-甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(30mg，收率48%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.52(brs,1H),8.46(d,1H,J＝4.5Hz),7.56(d,1H,J＝7.2Hz),7.50(d,1H,J＝7.5Hz),7.40(d,1H,J＝8.1Hz),7.31(s,1H),7.22-7.10(m,3H),3.87(s,2H),3.78(s,2H),2.78(t,2H,J＝7.2Hz),2.37(t,2H,J＝7.2Hz),2.28(s,3H);EI-MS:304(M)+;HRMS(EI):计算值：C19H20N4(M)+:304.1685;实测值：304.1688.
实施例8
化合物8：3-(2-((((1H-咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
反应过程与实施例3相同，仅以2-咪唑甲醛代替异喹啉-1-甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(30mg，收率55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ11.00(brs,1H),8.52(d,1H,J＝4.2Hz),7.65(d,1H,J＝7.8Hz),7.31-7.26(m,1H),7.07(s,2H),3.68(s,2H),3.60(s,2H),3.05(t,2H,J＝7.2Hz),2.82(t,2H,J＝7.2Hz),2.35(s,3H);EI-MS:255(M)+;HRMS(EI):计算值：C14H17N5(M)+:255.1484;实测值：255.1479.
实施例9
化合物9：3-(2-(((苯并噁唑-2-基甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
反应过程与实施例1相同，仅以2-(溴甲基)苯并噁唑代替2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物为黄色胶状物(28mg，收率46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.44(d,1H,J＝3.9Hz),7.71-7.69(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.33-7.31(m,2H),7.23-7.19(m,1H),3.92(s,2H),3.90(s,2H),3.05(t,2H,J＝7.2Hz),2.86(t,2H,J＝7.2Hz),2.33(s,3H);EI-MS:306(M)+;HRMS(EI):计算值：C18H18N4O(M)+:306.1481;实测值：306.1473.
其中2-(溴甲基)苯并噁唑的制备流程如下：
搅拌下，向2-甲基苯并噁唑(665mg，5mmol)的四氯化碳(16mL)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(890mg，5mmol)和偶氮异丁二腈(188mg，1.15mmol),混合物回流搅拌反应12h。放冷，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(471mg，收率45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.74-7.71(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.37-7.36(m,2H),4.58(s,2H).
实施例10
化合物10：3-(2-((((1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
步骤a：2-(2-氨基吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯
搅拌下，向苄氧羰基保护的甘氨酸(1.80g，8.6mmol)和2,3-二氨基吡啶(894mg，8.19mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(3.728g，9.83mmol)和N,N-二异丙基乙胺DIPEA(2.707mL，16.38mmol)，混合物在40℃条件下搅拌反应2天。蒸干溶剂，以二氯甲烷稀释，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(收率75%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.46(s,1H),7.78(d,1H,J=5.1Hz),7.44(d,1H,J=6.3Hz),7.28(s,4H),6.56-6.51(m,1H),6.22(s,1H),5.06(s,2H),3.92(d,2H,J=5.1Hz),3.70(brs,2H).
步骤b：(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯
将2-(2-氨基吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(1.138g)溶于32mL醋酸，混合物回流搅拌反应8h，蒸干溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为白色固体(525mg，收率50%)。
步骤c：(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺
将(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯(318mg，1.12mmol)溶于4NHBr/AcOH(12.5mL)溶液中，混合物在室温下搅拌1.5h。蒸除溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为白色粉末状固体(收率75%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.31-8.29(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.27-7.22(m,1H),4.16(s,2H).
步骤d：3-(2-(((3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
搅拌下，向(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺(66mg，0.44mmol)和3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈(47mg，0.29mmol，合成过程同实施例1)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(95mg，0.45mmol)，混合物在室温下搅拌24h。蒸干溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(25mg，收率30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.50(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.8Hz),8.30(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.8Hz),7.95(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.5Hz),7.52(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.5Hz),7.22-7.11(m,2H),4.23(s,2H),4.02(s,2H),2.91(t,2H,J＝7.2Hz),2.59(t,2H,J＝7.2Hz).
步骤e：3-(2-((((3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
搅拌下，向3-(2-(((3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈(25mg，0.089mmol)和甲醛(8μL，0.11mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(29mg，0.134mmol),混合物在室温下搅拌24h。蒸干溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(22mg，收率85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.60-8.58(m,1H),8.36-8.34(m,1H),7.97(d,1H,J＝8.1Hz),7.65(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.5Hz),7.32-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,1H),3.83(s,2H),3.80(s,2H),3.70(s,3H),3.08(t,2H,J＝7.2Hz),2.79(t,2H,J＝7.2Hz),2.43(s,3H);ESI-MS:307.2(M+H)+;HRMS(ESI):计算值：C17H18N6Na(M+Na)+:329.1491;实测值：329.1504.
实施例11
化合物11：2-((甲基((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
步骤a：N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺
向3-甲基-2-吡啶甲醛(1mmol，121mg，1eq)的甲醇(2mL)溶液中加入甲胺乙醇溶液(300μL，2mmol，2eq)，混合物于室温搅拌2h后加入硼氢化钠(38mg，1mmol，1eq)，混合物再搅拌1h。反应完毕后，加入水淬灭反应后蒸除甲醇，水相用二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(收率58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,1H,J=4.5Hz),7.38(d,1H,J=6.6Hz),7.05-7.01(m,1H),3.80(s,2H),2.88(s,1H),2.48(s,3H),2.26(s,3H).
步骤b：2-((甲基((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
反应过程与实施例1中步骤i相同，仅用N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺代替3-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈得到标题化合物为无色胶状物(收率60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.34(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz),7.88-7.84(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.37(d,1H,J＝7.8Hz),7.32-7.29(m,2H),7.08-7.04(m,1H),4.22(s,2H),3.87(s,2H),2.35(s,3H),2.27(s,3H),1.69(s,9H).
实施例12
化合物12：N-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺
反应过程与实施例2相同，仅用2-((甲基((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯代替3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.52(d,1H,J＝4.5Hz),7.62(brs,2H),7.53(d,1H,J＝7.2Hz),7.26-7.18(m,3H),3.87(s,2H),3.76(s,2H),2.46(s,3H),2.42(s,3H);EI-MS:266(M)+;HRMS(EI):计算值：C16H18N4(M)+:266.1531;实测值：266.1527.
实施例13
化合物13：2-((甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
反应过程同实施例11，仅将2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.51(d,1H,J＝4.8Hz),7.89-7.86(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.60(td,1H,J1=7.8Hz,J2=2.1Hz),7.51(d,1H,J＝7.8Hz),7.33-7.30(m,2H),7.12(t,1H,J＝6.0Hz),4.22(s,2H),3.91(s,2H),2.42(s,3H),1.70(s,9H).
实施例14
化合物14：N-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺
反应过程与实施例2相同，仅用2-((甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯代替3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物为黄色胶状物(收率96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.67(d,1H,J＝4.5Hz),7.69(t,2H,J＝7.8Hz),7.56(brs,1H),7.33(d,1H,J＝7.8Hz),7.27-7.21(m,3H),3.96(s,2H),3.74(s,2H),2.40(s,3H);ESI-MS:253.2(M+H)+;HRMS(ESI):计算值：C15H16N4Na(M+Na)+:275.1273;实测值：275.1277.
实施例15
化合物15：2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
步骤a：N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
将6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮(735mg，5mmol)溶于10mL1,2-二氯乙烷，依次加入甲胺乙醇溶液(1.45mL，10mmol)，醋酸HOAc(290μL，5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.12g，10mmol)。所得混合物在室温下搅拌24h，加入饱和碳酸氢钠溶液调PH至10，分液，水相再以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。浓缩物经柱层析色谱分离，得到标题化合物为为黄色油状物。(688mg，收率85%)。
1H-NMR(CDCl3):δ8.34(d,1H,J=3.6Hz),7.32(d,1H,J=7.8Hz),7.03-6.99(m,1H),3.62(t,1H,J=6.3Hz),2.76-2.69(m,2H),2.64(s,1H),2.48(s,3H),2.12-1.91(m,2H),1.79-1.65(m,2H).
步骤b：2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
反应过程同实施例11中步骤b，仅将N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺代替N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)甲胺，得到标题化合物为无色胶状物(收率84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.42(d,1H,J＝3.3Hz),7.88-7.84(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.32-7.26(m,3H),7.03-6.99(m,1H),4.58(d,1H,J＝15.6Hz),4.47(d,1H,J＝15.6Hz),4.22-4.17(m,1H),2.81-2.63(m,2H),2.38(s,3H),2.18-2.11(m,1H),2.05-1.88(m,2H),1.74-1.70(m,1H),1.68(s,9H).
实施例16
化合物16：N-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
反应过程与实施例2相同，仅用2-((甲基(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯代替3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物为黄色油状物(收率89%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.21(brs,1H),8.50(d,1H,J＝4.8Hz),7.57-7.54(m,2H),7.39(d,1H,J＝7.2Hz),7.17-7.08(m,3H),4.11-3.90(m,3H),2.86-2.63(m,2H),2.32(s,3H),2.10-1.85(m,3H),1.72-1.60(m,1H);EI-MS:292(M)+;HRMS(EI):计算值：C18H20N4(M)+:292.1688;实测值：292.1695.
实施例17
化合物17：2-((((3-溴吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
反应过程同实施例11，仅将3-溴-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.47(d,1H,J＝4.8Hz),7.87-7.85(m,1H),7.79-7.72(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.04-7.00(m,1H),4.32(s,2H),4.04(s,2H),2.51(s,3H),1.68(s,9H).
实施例18
化合物18：N-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-1-(3-溴吡啶-2-基)-N-甲基甲胺
反应过程与实施例2相同，仅用2-((((3-溴吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯代替3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物为无色胶状物(收率83%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.62(d,1H,J＝4.2Hz),7.92(d,1H,J＝7.8Hz),7.59-7.58(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.18-7.14(m,1H),4.01(s,2H),3.96(s,2H),2.48(s,3H);ESI-MS:331.1(M)+;HRMS(ESI):计算值：C15H16BrN4(M+H)+:331.0558;实测值：331.0568.
实施例19
化合物19：3-(2-((((3-溴吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-基)丙腈
将2-((((3-溴吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(66mg，0.153mmol，制备过程见实施例17),丙烯腈(50μL，0.766mmol),醋酸钯(4mg，0.0153mmol),四正丁基氯化铵(43mg，0.153mmol)和碳酸氢钠(64mg，0.766mmol)置于2mLDMF溶液中，混合物在微波条件下于110℃氮气氛下搅拌反应2h。蒸除溶剂，残余物以水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(45mg，收率78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.60(d,1H,J＝4.2Hz),7.92(d,1H,J＝7.8Hz),7.74(d,1H,J＝7.8Hz),7.35-7.26(m,3H),7.17-7.13(m,1H),4.58(t,2H,J＝7.5Hz),3.99(s,2H),3.94(s,2H),2.95(t,2H,J＝7.5Hz),2.32(s,3H);ESI-MS:384.1(M+1)+;HRMS(ESI):计算值：C18H18N5BrNa(M+Na)+:406.0643;实测值：406.0654.
实施例20
化合物20：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙酸甲酯
将2-((((3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(85mg，0.21mmol，制备过程见实施例1)溶于5mL浓盐酸，混合物回流搅拌反应12h。放冷，蒸干溶剂，随后加入20mL甲醇，混合物回流搅拌反应2h。放冷，真空蒸除溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为白色胶状固体(26mg，收率37%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ12.36(brs,1H),9.23(d,1H,J＝3.9Hz),8.46(brs,1H),7.70(d,1H,J＝7.8Hz),7.51-7.49(m,1H),7.35(t,1H,J＝6.3Hz),7.12-7.09(m,2H),4.30(s,2H),3.92(s,2H),3.60(s,3H),2.94(t,2H,J＝7.2Hz),2.56(t,2H,J＝7.2Hz),2.43(s,3H);ESI-MS:339.2(M+1)+;HRMS(ESI):计算值：C19H23N4O2(M+H)+:339.1821;实测值：339.1821.
实施例21
化合物21：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙酸
将2-((((3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(139mg，0.34mmol，制备过程见实施例1)溶于2N NaOH(1.5mL)和EtOH(1.5mL)的混合溶剂中,混合物回流搅拌反应10h。放冷，真空蒸除乙醇，加入1N盐酸调节PH至3。混合物浓缩，残余物溶于甲醇，滤除不溶物，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为淡黄色粉末状固体(收率60%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.40(d,1H,J＝4.2Hz),7.78(d,1H,J＝7.2Hz),7.63-7.60(m,2H),7.38-7.32(m,3H),4.24(s,2H),4.20(s,2H),3.04(t,2H,J＝7.2Hz),2.57(t,2H,J＝7.2Hz),2.48(s,3H);ESI-MS:325.2(M+1)+
实施例22
化合物23：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-环丙基丙酰胺
搅拌下，向3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙酸(25mg，0.077mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(40mg，0.093mmol)和N,N-二异丙基乙胺(49mg，0.385mmol)，混合物在室温下搅拌20分钟，随后加入环丙胺(13mg，0.231mmol)，混合物再搅拌12h。真空蒸除溶剂，残余物以二氯甲烷和水分液，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩柱层析得到标题化合物为白色胶状物(12mg，收率43%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.41(d,1H,J＝4.8Hz),7.64-7.61(m,2H),7.47(d,1H,J＝7.5Hz),7.23-7.14(m,3H),6.81(s,1H),3.90(s,2H),3.81(s,2H),3.12(t,2H,J＝7.8Hz),2.83-2.76(m,1H),2.56(t,2H,J＝7.8Hz),2.23(s,3H),0.83-0.77(m,2H),0.54-0.49(m,2H);ESI-MS:364.2(M+H)+;HRMS(ESI):计算值：C21H26N5O(M+H)+:364.2137;实测值：364.2130.
实施例23
化合物22：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙酰胺
反应过程与实施例22相同，仅以饱和氨气甲醇溶液代替环丙胺，得到标题化合物为白色胶状物(收率30%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.40(d,1H,J＝4.2Hz),7.78(d,1H,J＝7.2Hz),7.63-7.60(m,2H),7.38-7.32(m,3H),4.20(s,2H),4.13(s,2H),3.08(t,2H,J＝7.8Hz),2.60(t,2H,J＝7.8Hz),2.45(s,3H);ESI-MS:324.2(M+1)+;HRMS(ESI):计算值：C18H22N5O(M+H)+:324.1824;实测值：324.1837.
实施例24
化合物24：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基丙酰胺
反应过程与实施例23相同，仅以二甲胺盐酸盐代替环丙胺，得到标题化合物为白色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.44(d,1H,J＝4.2Hz),7.63-7.60(m,2H),7.52(d,1H,J＝7.8Hz),7.22-7.19(m,3H),3.93(s,2H),3.86(s,2H),3.17(t,2H,J＝7.2Hz),3.13(s,3H),3.09(s,3H),2.77(t,2H,J＝7.2Hz),2.24(s,3H);ESI-MS:352.2(M+1)+;HRMS(ESI):计算值：C20H26N5O(M+H)+:352.2137;实测值：352.2144.
实施例25
化合物25：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苄基)丙酰胺
反应过程与实施例23相同，仅以对氟苄胺代替环丙胺，得到标题化合物为白色胶状物(收率34%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.43(d,1H,J＝4.5Hz),7.56-7.51(m,3H),7.22-7.15(m,5H),6.97(t,2H,J＝8.4Hz),6.88(brs,1H),4.46(d,2H,J=5.4Hz),3.84(s,2H),3.81(s,2H),3.16(t,2H,J＝7.8Hz),2.68(t,2H,J＝7.8Hz),2.23(s,3H);EI-MS:431(M)+;HRMS(EI):计算值：C25H26FN5O(M)+:431.2121;实测值：431.2121.
实施例26
化合物26：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺
步骤a：(3-(3-氨基丙基)吡啶-2-基)甲醇
搅拌下，向3-(2-(羟甲基)吡啶-3-基)丙腈（700mg，4.32mmol）的饱和氨甲醇溶液（10ml）中加入雷尼镍（1.24g），混合物在氢气氛下于室温搅拌反应20小时。过滤除催化剂，得到残余物即标题化合物(棕色油状物，666mg，收率93%)直接用于下一步。
步骤b：(3-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-2-基)甲醇
将(3-(3-氨基丙基)吡啶-2-基)甲醇(129mg，0.78mmol)溶于乙醇-醋酸(6mL-4mL)的混合溶剂,加入甲醛(616μL)和钯碳(51mg)，混合物在氢气氛下于室温搅拌9h。过滤除钯碳，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(137mg，收率91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.39(d,1H,J＝4.8Hz),7.50(d,1H,J＝7.5Hz),7.18-7.14(m,1H),5.16(brs,1H),4.72(s,2H),2.59(t,2H,J＝7.2Hz),2.33(t,2H,J＝7.2Hz),2.26(s,6H),1.86-1.76(m,2H).
步骤c：3-(3-(二甲氨基)丙基)-2-吡啶甲醛
搅拌下，向(3-(3-(二甲氨基)丙基)吡啶-2-基)甲醇(53mg，0.27mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(139mg，0.33mmol)，混合物在室温下搅拌反应12h。反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分液，水层再用二氯甲烷萃取两次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(45mg，收率85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.11(s,1H),8.63(d,1H,J＝4.2Hz),7.65(d,1H,J＝7.8Hz),7.39-7.35(m,1H),3.04(t,2H,J＝7.8Hz),2.50(t,2H,J＝7.8Hz),2.34(s,6H),1.86-1.76(m,2H).
步骤d：2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
于0℃，向2-(氯甲基)-苯并咪唑(224mg，1.34mmol，1eq)，二碳酸二叔丁酯(587mg，2.68mmol，2eq)和三乙胺(372μL，2.68mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入催化量的4-二甲氨基吡啶，混合物在室温搅拌反应2h。加入乙酸乙酯稀释，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗产物(黄色油状物，收率67%)直接用于下一步反应。
步骤e：1-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺
在0℃搅拌下，向甲胺乙醇溶液(6mL)中分批加入2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(533mg，2mmol)，加毕，混合物于室温搅拌12h。混合物以水稀释，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(300mg，收率93%)为淡黄色油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.55-7.52(m,2H),7.22-7.19(m,2H),6.22(brs,1H),4.04(s,2H),2.47(s,3H).
步骤f：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺
搅拌下，向3-(3-(二甲氨基)丙基)-2-吡啶甲醛(45mg，0.23mmol)和1-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺(57mg，0.35mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.47mmol)。混合物在室温下搅拌12h，加入二氯甲烷和水稀释，分液，水相再以二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩柱层析得到标题化合物为无色胶状物(36mg，收率54%).
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.41(d,1H,J＝4.8Hz),7.60-7.47(m,3H),7.24-7.15(m,4H),3.91(s,2H),3.66(s,2H),2.74(t,2H,J＝7.8Hz),2.48(t,2H,J＝6.0Hz),2.37(s,6H),2.30(s,3H),1.91-1.80(m,2H);EI-MS:337(M)+;HRMS(EI):计算值：C20H27N5(M)+:337.2266;实测值：337.2274.
实施例27
化合物27：N-(3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙基)乙酰胺
反应过程与实施例26步骤f相同，仅以N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)乙酰胺代替3-(3-(二甲氨基)丙基)-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.43(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz),7.61(q,2H),7.51(d,1H,J＝7.8Hz),7.23-7.17(m,3H),3.83(s,2H),3.74(s,2H),3.25(q,2H,J＝6.3Hz),2.71(t,2H,J＝7.8Hz),2.32(s,3H),1.99(s,3H),1.89-1.80(m,2H);EI-MS:351(M)+;HRMS(EI):计算值：C20H25N5O(M)+:351.2059;实测值：351.2059.
其中N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)乙酰胺的合成过程如下：
步骤1：N-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)乙酰胺
搅拌下，向(3-(3-氨基丙基)吡啶-2-基)甲醇(56mg，0.34mmol，同实施例26步骤a)的1mL甲醇溶液中加入醋酐(34μL，0.35mmol)和三乙胺(49μL，0.35mmol)，混合物在室温下搅拌24h。反应液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(30mg，收率43%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.42(d,1H,J＝4.5Hz),7.52(d,1H,J＝7.5Hz),7.21-7.17(m,1H),5.80(brs,1H),4.73(s,2H),3.30(q,2H,J＝6.9Hz),2.98(brs,1H),2.57(t,2H,J＝7.8Hz),1.97(s,3H),1.86-1.76(m,2H).
步骤2：N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)乙酰胺
搅拌下，向N-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)乙酰胺(30mg，0.14mmol)的2mL二氯甲烷溶液中加入Dess-Martin氧化剂(73mg，0.17mmol)。混合物在室温下搅拌12h。反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到标题化合物为黄色油状物(收率96%)直接用于下一步反应。
实施例28
化合物28：N-(3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺
反应过程与实施例26步骤f相同，仅以2-(4-氟苯基)-N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)乙酰胺代替3-(3-(二甲氨基)丙基)-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为淡黄色泡沫状固体(收率66%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.15(brs,1H),8.46(d,1H,J=4.2Hz),7.62-7.59(m,2H),7.50(d,1H,J＝7.8Hz),7.28-7.18(m,5H),6.99(t,2H,J＝8.4Hz),6.86(brs,1H),3.85(s,2H),3.74(s,2H),3.56(s,2H),3.32-3.26(m,2H),2.70(t,2H,J＝7.5Hz),1.891-1.80(m,2H);EI-MS:445(M)+;HRMS(EI):计算值：C26H28FN5O(M)+:445.2278;实测值：445.2286.
其中2-(4-氟苯基)-N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)乙酰胺的合成过程如下：
步骤1：2-(4-氟苯基)-N-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)乙酰胺
搅拌下，向(3-(3-氨基丙基)吡啶-2-基)甲醇(115mg，0.69mmol，同实施例26步骤a)和4-氟苯乙酸的(117mg，0.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(272mg，0.72mmol)和N,N-二异丙基乙胺(160μL，0.97mmol)。混合物在室温下搅拌6h，蒸除溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(53mg，收率25%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.38(d,1H,J＝4.2Hz),7.46(d,1H,J＝7.5Hz),7.26-7.14(m,3H),7.02(t,2H,J＝8.4Hz),5.77(brs,1H),4.65(s,2H),4.30(brs,1H),3.51(s,2H),3.25(q,2H,J＝6.6Hz),2.48(t,2H,J＝7.8Hz),1.78-1.69(m,2H).
步骤2：2-(4-氟苯基)-N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基丙基)乙酰胺
合成过程同实施例27中N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)乙酰胺的合成过程步骤2，仅以2-(4-氟苯基)-N-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)乙酰胺代替N-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)乙酰胺，得到标题化合物为黄色油状物(收率98%)。
实施例29
化合物29：N-(3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙基)甲磺酰胺
反应过程与实施例26步骤f相同，仅以N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)甲磺酰胺代替3-(3-(二甲氨基)丙基)-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为白色胶状物(收率55%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.52(d,1H,J＝4.5Hz),7.77(brs,1H),7.68-7.66(m,2H),7.59(d,1H,J＝7.8Hz),7.30-7.26(m,3H),3.87(s,2H),3.85(s,2H),2.97-2.93(m,2H),2.45(s,3H),2.00-1.91(m,2H);EI-MS:387(M)+;HRMS(EI):计算值：C19H25N5O2S(M)+:387.1729;实测值：387.1726.
其中N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)甲磺酰胺的合成过程如下：
步骤1：N-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)甲磺酰胺
于0℃搅拌下，向(3-(3-氨基丙基)吡啶-2-基)甲醇(32mg，0.19mmol，同实施例1)的二氯甲烷溶液中加入吡啶(15μL，0.19mmol)和甲磺酰氯(14μL，0.19mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应完毕后，加入二氯甲烷稀释，依次以水合饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物为黄色油状物(收率38%)直接用于下一步反应。
步骤2：N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)甲磺酰胺
合成过程同实施例27中N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)乙酰胺的合成过程步骤2，仅以N-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)甲磺酰胺代替N-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)乙酰胺，得到标题化合物为黄色油状物(收率98%)。
实施例30
化合物30：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙胺基甲酸叔丁酯
反应过程与实施例26步骤f相同，仅以3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯代替3-(3-(二甲氨基)丙基)-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为白色胶状物(收率58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.45-8.43(m,1H),7.59-7.51(m,3H),7.21-7.18(m,3H),5.75(brs,1H),3.88(s,2H),3.79(s,2H),3.12-3.09(m,2H),2.73-2.77(m,2H),2.44(s,3H),1.86-1.84(m,2H),1.46(s,9H);EI-MS:409(M)+
其中3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯的合成过程如下：
步骤1：3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯
搅拌下，向(3-(3-氨基丙基)吡啶-2-基)甲醇(46mg，0.28mmol，同实施例1)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)(66mg，0.31mmol)，混合物在室温下搅拌12h。反应完毕后，蒸除溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(49mg，收率67%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.41(d,1H,J＝3.9Hz),7.50(d,1H,J＝7.2Hz),7.20-7.16(m,1H),4.72(s,2H),4.65(brs,1H),3.21-3.16(m,2H),2.54(t,2H,J＝7.8Hz),1.82-1.72(m,2H),1.44(s,9H).
步骤2：3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯
合成过程同实施例27中N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)乙酰胺的合成过程步骤2，仅以3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基氨基甲酸叔丁酯代替N-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)乙酰胺，得到标题化合物为黄色油状物(收率98%)。
实施例31
化合物31：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烷-1-胺
搅拌下，向3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙胺基甲酸叔丁酯(23mg，0.056mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，混合物在室温下搅拌12h。蒸除溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为白色胶状物(13mg，收率71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.45-8.43(m,1H),7.59-7.51(m,3H),7.21-7.18(m,3H),3.88(s,2H),3.79(s,2H),2.88-2.80(m,4H),2.28(s,3H),1.91-1.81(m,2H);EI-MS:309(M)+;HRMS(EI):计算值：C18H23N5(M)+:309.1953;实测值：309.1954.
实施例32
化合物32：3-(3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙基)-1,1-二甲基脲
反应过程与实施例26步骤f相同，仅以3-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)-1,1-二甲基脲代替3-(3-(二甲氨基)丙基)-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.42(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz),7.62(d,2H,J＝3.0Hz),7.50(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz),7.21-7.14(m,3H),4.86(t,1H,J＝6.0Hz),3.86(s,2H),3.75(s,2H),3.28(dd,2H,J1=13.2Hz,J2=6.9Hz),2.89(s,6H),2.69(t,2H,J=7.8Hz),2.29(s,3H),1.91-1.81(m,2H);EI-MS:380(M)+;HRMS(EI):计算值：C21H28N6O(M)+:380.2325;实测值：380.2317.
其中3-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)-1,1-二甲基脲的合成过程如下：
步骤1：3-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)-1,1-二甲基脲
0℃搅拌下，向(3-(3-氨基丙基)吡啶-2-基)甲醇(30mg，0.36mmol)的四氢呋喃溶液中加入N,N-异丙基乙胺(23μL，0.42mmol)和N,N-甲基氨基甲酰氯(17μL，0.38mmol)。混合物在室温下搅拌16h，蒸除溶剂，残余物以水和二氯甲烷分液。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到标题化合物为淡黄色油状物(收率76%)，直接用于下一步反应。
步骤2：3-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)-1,1-二甲基脲
合成过程同实施例27中N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)乙酰胺的合成过程步骤2，仅以3-(3-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)丙基)-1,1-二甲基脲代替N-(3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙基)乙酰胺，得到标题化合物为白色胶状物(收率98%)。
实施例33
化合物33：2-((((3-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯
步骤a：N,N-甲基-3-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烷-1-胺
向3-(3-(二甲氨基)丙基)-2-吡啶甲醛(258mg，1.34mmol，同实施例26)的甲醇(4mL)溶液中加入甲胺乙醇溶液(485μL，4.03mmol，3eq)，混合物于室温搅拌2h后加入硼氢化钠(102mg，2.69mmol，2eq)，混合物再搅拌1h。反应完毕后，加入水淬灭反应后蒸除甲醇，水相用二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(收率76%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.20(d,1H,J＝3.9Hz),7.27(d,1H,J=7.2Hz),6.93-6.89(m,1H),3.70(s,2H),3.38(s,1H),2.46(t,2H,J=7.8Hz),2.32(s,3H),2.11(t,2H,J=7.2Hz),2.02(s,6H),1.60-1.50(m,2H).
步骤b：2,3-二氨基苯甲酸甲酯
将2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，12.75mmol)溶于20mL甲醇，加入钯-碳(500mg)。混合物在氢气氛下于室温搅拌24h，过滤除钯碳，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(2g，收率95%)为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3):δ7.47(d,1H,J=8.4Hz),6.85(d,1H,J=7.8Hz),6.60(t,1H,J=7.8Hz),5.56(brs,2H),3.87(s,3H),3.34(brs,2H).
步骤c：2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯
将2,3-二氨基苯甲酸甲酯(53mg，0.32mmol),氯乙酸(46mg，0.48mmol),双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(90mg，0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(108μL，0.64mmol)溶于乙腈(3mL)，混合物在室温下搅拌2h。反应液浓缩后所得粗产物溶解于乙酸(3mL)，于70℃下搅拌反应2h，放冷，浓缩，残余物以二氯甲烷和2M氨甲醇溶液稀释，过滤除不溶物，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(58mg，收率82%)。
1H-NMR(CDCl3):δ11.09(brs,1H),7.84(t,2H,J=7.8Hz),7.31(brs,1H),7.19(t,1H,J=7.8Hz),6.87(brs,1H),5.15(s,2H),4.63(d,2H,J=6.0Hz),3.92(s,3H).
步骤d：2-((((3-(3-(二甲基氨基)丙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯
搅拌下，向2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(123mg，0.55mmol)和N,N-二甲基-3-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烷-1-胺(95mg，0.46mmol)的乙腈(8mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(114μL，0.69mmol)和碘化钾(8mg，0.046mmol)。混合物在60℃下搅拌反应12h，蒸干溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率63%)。
1H-NMR(CDCl3):δ12.87(brs,1H),8.64(d,1H,J=4.5Hz),7.96-7.92(m,2H),7.61(d,1H,J=7.8Hz),7.30-7.24(m,2H),4.05(s,3H),3.84(s,4H),2.82(t,2H,J=7.8Hz),2.48(s,3H),2.33(t,2H,J=7.5Hz),2.24(s,6H),1.87-1.77(m,2H);EI-MS:395(M+);HRMS(EI):计算值：C22H29N5O2(M)+:395.2313;实测值：395.2321.
实施例34
化合物34：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯基)丙腈
步骤a：(E)-3-(2-甲酰基苯基)丙烯腈
将2-溴苯甲醛(585μL，5mmol)溶于甲苯(10mL)，再依次加入醋酸钯(24mg，0.1mmol)，三(邻甲苯基)膦(61mg，0.2mmol)，丙烯腈(494μL，7.5mmol)和三乙胺(2.0mL)。混合物在氮气氛下回流搅拌40h。放冷，以水稀释，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(466mg，收率60%)。
1H-NMR(CDCl3):δ10.13(s,1H),8.40(d,1H,J=16.5Hz),7.87-7.82(m,1H),7.67-7.56(m,3H),5.85(d 1H,J=16.5Hz).
步骤b：3-(2-(羟基甲基)苯基)丙腈
将(E)-3-(2-甲酰基苯基)丙烯腈(466mg，2.9mmol)溶于甲醇(10mL)，加入钯碳(93mg)。混合物在氢气氛下于室温搅拌24h。过滤除钯碳，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(477mg，收率100%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.34-7.23(m,4H),4.66(s,2H),3.03(t,2H,J=7.5Hz),2.67(t,2H,J=7.5Hz),2.40(brs,1H).
步骤c：3-(2-甲酰基苯基)丙腈
搅拌下，向3-(2-(羟基甲基)苯基)丙腈(485mg，3.0mmol)的二氯甲烷DCM(10mL)溶液中，加入Dess-Martin氧化剂(1.40g，3.3mmol)，混合物在氮气氛下于室温搅拌2h。反应完毕，加入二氯甲烷稀释，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物直接用于下一步反应。
步骤d：3-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)丙腈
向3-(2-甲酰基苯基)丙腈(712mg，4.47mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入甲胺乙醇溶液(895μL，8.95mmol)，混合物于室温搅拌2h后加入硼氢化钠(1340mg，8.95mmol)，混合物再搅拌1h。反应完毕后，加入水淬灭反应后蒸除甲醇，水相用二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(154mg，收率62%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.28-7.18(m,4H),3.71(s,2H),3.02(t,2H,J=7.5Hz),2.70(t,2H,J=7.5Hz),2.44(s,3H),1.44(brs,1H).
步骤e：2-(((2-(2-氰基)苄基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
搅拌下，向3-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)丙腈(73mg，0.42mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入N,N-异丙基乙胺(104μL，0.63mmol)，2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(134mg，0.50mmol，同实施例1中步骤h)和碘化钾(7mg，0.042mmol)。混合物在氮气氛下，于60℃下搅拌反应15h，放冷，浓缩，残余物以水和二氯甲烷分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物淡黄色油状物(158mg，收率82%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.91-7.88(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.35-7.15(m,6H),4.16(s,2H),2.98(t,2H,J=7.5Hz),2.63(t,2H,J=7.5Hz),2.31(s,3H),1.72(s,9H).
步骤f：3-(2-((((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯基)丙腈
在0℃搅拌下，向2-(((2-(2-氰基)苄基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(138mg，0.34mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，混合物在室温下搅拌2h。旋干溶剂和残余的三氟乙酸，残余物用饱和碳酸钠溶液中和，水相以二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(80mg，收率77%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.77-7.74(m,2H),7.42-7.31(m,6H),4.01(s,2H),3.74(s,2H),3.14(t,2H,J=7.5Hz),2.76(t,2H,J=7.5Hz),2.38(s,3H);EI-MS:305(M+H)+;HRMS(EI):计算值：C19H21N4(M+H)+:305.1766;实测值：305.1767.
实施例35
化合物35：(E)-3-(2-((((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯基)丙烯腈
化合物36：(Z)-3-(2-((((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯基)丙烯腈
步骤a：1-(2-溴苯基)-N-甲基甲胺
反应过程同实施例1中步骤g，仅以2-溴苯甲醛代替3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈，得到标题化合物为黄色油状物(收率96%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.52(d,1H,J＝7.8Hz),7.34(dd,1H,J1=7.2Hz,J2=1.5Hz),7.28-7.23(m,1H),7.09(td,J1=7.8Hz,J2=1.5Hz),3.80(s,2H),2.43(s,3H),1.83(s,1H).
步骤b：2-(((2-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
反应过程同实施例1中步骤i，仅以1-(2-溴苯基)-N-甲基甲胺代替3-(2-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈，得到标题化合物为黄色胶状物(收率75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.91-7.88(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.55-7.47(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.23(t,1H,J＝7.5Hz),7.05(t,1H,J＝7.5Hz),4.24(s,2H),3.84(s,2H),2.44(s,3H),1.72(s,9H).
步骤c：N-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-1-(2-溴苯基)-N-甲基甲胺
反应过程同实施例2，仅以2-(((2-溴苄基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯代替3-(2-氰基乙基)吡啶-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物为黄色固体(收率93%)。
步骤d：1-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-溴苄基)-N-甲基甲胺
0℃搅拌下，向N-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-1-(2-溴苯基)-N-甲基甲胺(448mg，1.36mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入钠氢(36mg，1.50mmol)，混合物在该温度下搅拌1h。加入溴苄(175μL，1.47mmol)，混合物继续在室温下搅拌24h。蒸干溶剂，残余物以水和二氯甲烷分液。有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(563mg，收率99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.91(d,1H,J＝7.2Hz),7.65(d,1H,J＝8.1Hz),7.38-7.18(m,9H),7.04(brs,2H),5.66(s,2H),3.97(s,2H),3.81(s,2H),2.40(s,3H).
步骤e：(E)-3-(2-((((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯基)丙烯腈
(Z)-3-(2-((((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯基)丙烯腈
将1-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-(2-溴苄基)-N-甲基甲胺(409mg，0.98mmol),丙烯腈(645μL，9.8mmol),醋酸钯(48mg，0.196mmol),三邻甲苯基膦(298mg，0.98mmol)和三乙胺(681μL，4.9mmol)溶于2mL DMF中，混合物在氮气氛下于110℃反应19h。放冷，蒸除溶剂，残余物以水和二氯甲烷分液。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物柱层析得到标题化合物分别为淡黄色胶状物(反式，288mg，收率75%)和黄色粉末状固体(顺式，58mg，收率15%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.79(d,1H,J＝8.1Hz),7.73(d,1H,J＝17.1Hz),7.47(d,1H,J＝6.9Hz),7.32-7.25(m,9H),6.90(brs,2H),5.74(d,1H,J＝17.1Hz),5.47(s,2H),3.78(s,2H),3.63(s,2H),2.26(s,3H).
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.98(d,1H,J＝7.8Hz),7.77(d,1H,J＝7.8Hz),7.37-7.16(m,10H),6.86(brs,2H),5.26(s,2H),5.11(d,1H,J＝12Hz),3.73(s,2H),3.61(s,2H),2.32(s,3H).
实施例36
化合物37：3-(2-((((1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯基)丙腈
将化合物35(87mg，0.22mmol)溶于甲醇(5mL),加入钯碳(43mg)。混合物在氢气氛下于室温搅拌24h。滤除催化剂，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(56mg，收率64%)为无色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.79(d,1H,J＝6.9Hz),7.25-7.18(m,10H),6.90(brs,2H),5.35(s,2H),3.78(s,2H),3.60(s,2H),2.91(t,2H,J＝7.5Hz),2.49(t,2H,J＝7.5Hz),2.29(s,3H).
实施例37
化合物38：1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
化合物39：N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
步骤1：2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶
在0℃搅拌下，向2-氨基-4-氯吡啶(5.00g，0.0389mol)的浓硫酸溶液(40.8mL)中逐滴加入浓硝酸(5.00g，0.0389mol)和浓硫酸(3.89g，0.0389mol)，加毕，混合物自然升至室温搅拌1h。然后将反应液倾入200g冰和100mL水的混合物中，析出大量黄色固体，过滤收集这些固体。滤液用28%的氨水中和至PH为9，再用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相。过滤得到的固体也溶于乙酸乙酯，并用氨水调PH至9，分离出的有机相与前述有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(2.233g，收率33%)为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.01(brs,2H),6.81(d,1H,J=5.1Hz),8.09(d,1H,J=5.1Hz);EI-MS:173(M+)。
步骤2：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺
将2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(967mg，5.59mmol)溶于异丙醇(20mL)，加入DIPEA(1.85mL，11.18mmol)，然后再加入N-甲基哌嗪(0.744mL，6.71mmol)。混合物在90℃下反应12h，放冷析出大量金黄色固体，过滤，依次用异丙醇和乙醚洗，真空干燥得到标题化合物(1.21g，收率92%)为金黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.34(s,3H),2.515(t,4H,J=4.8Hz),3.23(t,4H,J=4.8Hz),6.12(s,2H),6.20(d,1H,J=6.0Hz),7.83(d,1H,J=5.4Hz)。
步骤3：4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,3-二胺
将4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.21g，5.1mmol)溶于甲醇(50mL)，加入Pd-C(242mg)，混合物在室温氢气气氛下反应12h。滤除Pd-C，滤液浓缩后柱层析得到标题化合物(1.064g，收率100%)为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.29(s,3H),2.51(s,4H),2.90(s,4H)4.20(brs,4H),6.41(d,1H,J=5.1Hz),7.51(d,1H,J=5.4Hz);EI-MS:207(M+)。
步骤4：(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯
将Cbz保护的甘氨酸(554mg，2.65mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,3-二胺(497mg，2.4mmol)溶于DMF(26mL)。再加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU，948mg，2.50mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA，555μL，3.36mmol)，混合物在50℃下搅拌24h。析出大量白色固体，放冷过滤，用水洗滤饼，真空干燥得到标题化合物(499mg，收率55%)为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.36(s,3H),2.60(t,4H,J=4.8Hz),3.91(s,4H),4.62(d,2H,J=5.7Hz),5.14(s,1H),5.16(s,2H),5.71(brs,1H)6.38(d,1H,J=6.3Hz),7.35(d,5H,J=2.1Hz),8.04(d,1H,J=6.0Hz);ESI-MS:381.2(M+H)+
步骤5：(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺
将(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯(773mg，2.03mmol)溶于甲醇(15mL)和醋酸(5mL)的混合液，加入Pd-C(155mg)，混合物在室温氢气气氛下搅拌12h，滤除Pd-C，滤液浓缩后柱层析得到标题化合物(344mg，收率69%)为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.38(s,3H),2.68(t,4H,J=4.8Hz),3.92(s,4H),4.14(s,2H),6.36(d,1H,J=6.0Hz),7.85(d,1H,J=6.0Hz);ESI-MS:247(M+H)+
步骤6：1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
将(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺(50mg，0.2mmol)溶于2mLDCE(1,2-二氯乙烷)，加入3-甲基-2-吡啶甲醛(0.2mmol，24mg)和NaBH(OAc)3(64mg，0.3mmol)，混合物在室温下搅拌2h，以DCM稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率46%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.18(s,3H),2.34(s,3H),2.60(t,4H,J=5.1Hz),3.90(t,4H,J=5.1Hz),3.95(s,2H),4.17(s,2H),6.32(d,1H,J=5.7Hz)7.09-7.05(m,1H),7.38(dd,1H,J1=7.5Hz,J2=0.9Hz),8.01(d,1H,J=6.0Hz)8.40(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=0.9Hz);EI-MS:351(M+)
步骤7:N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
将1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺(0.1mmol，35mg)溶于1mL DCE，加入37%甲醛(9.0μL，0.12mmol)和NaBH(OAc)3(33mg，0.15mmol),混合物在室温搅拌2h。以DCM稀释，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.49(d,1H,J=4.8Hz),8.02(d,1H,J=5.7Hz),7.48(d,1H,J=7.8Hz),7.17-7.13(m,1H),6.40(d,1H,J=5.7Hz),3.91(s,4H),3.83(s,2H),3.76(s,2H),2.62(t,4H,J=5.1Hz),2.42(s,3H),2.39(s,3H),2.36(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ155.8,149.3,148.6,147.2,146.2,143.8,138.4,133.0,124.7,122.6,101.8,59.3,54.5,54.2,47.2,45.7,43.2,18.2;EI-MS:365(M+);HRMS(EI):计算值：C20H27N7:365.2328;实测值：365.2329.
实施例38
化合物40：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
步骤1：2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶
在0℃搅拌下，向2-氨基-4-氯吡啶(5.00g，0.0389mol)的浓硫酸溶液(40.8mL)中逐滴加入浓硝酸(5.00g，0.0389mol)和浓硫酸(3.89g，0.0389mol)，加毕，混合物自然升至室温搅拌1h。然后将反应液倾入200g冰和100mL水的混合物中，析出大量黄色固体，过滤收集这些固体。滤液用28%的氨水中和至PH为9，再用乙酸乙酯萃取三次，收集有机相。过滤得到的固体也溶于乙酸乙酯，并用氨水调PH至9，分离出的有机相与前述有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到标题化合物(2.233g，收率33%)为黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ6.01(brs,2H),6.81(d,1H,J=5.1Hz),8.09(d,1H,J=5.1Hz);EI-MS:173(M+)。
步骤2：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺
将2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(967mg，5.59mmol)溶于异丙醇(20mL)，加入DIPEA(1.85mL，11.18mmol)，然后再加入N-甲基哌嗪(0.744mL，6.71mmol)。混合物在90℃下反应12h，放冷析出大量金黄色固体，过滤，依次用异丙醇和乙醚洗，真空干燥得到标题化合物(1.21g，收率92%)为金黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.34(s,3H),2.515(t,4H,J=4.8Hz),3.23(t,4H,J=4.8Hz),6.12(s,2H),6.20(d,1H,J=6.0Hz),7.83(d,1H,J=5.4Hz)。
步骤3：4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,3-二胺
将4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.21g，5.1mmol)溶于甲醇(50mL)，加入Pd-C(242mg)，混合物在室温氢气气氛下反应12h。滤除Pd-C，滤液浓缩后柱层析得到标题化合物(1.064g，收率100%)为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.29(s,3H),2.51(s,4H),2.90(s,4H)4.20(brs,4H),6.41(d,1H,J=5.1Hz),7.51(d,1H,J=5.4Hz);EI-MS:207(M+)。
步骤4：(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯
将Cbz保护的甘氨酸(554mg，2.65mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2,3-二胺(497mg，2.4mmol)溶于DMF(26mL)。再加入HBTU(948mg，2.50mmol)和DIPEA(555μL，3.36mmol)，混合物在50℃下搅拌24h。析出大量白色固体，放冷过滤，用水洗滤饼，真空干燥得到标题化合物(499mg，收率55%)为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.36(s,3H),2.60(t,4H,J=4.8Hz),3.91(s,4H),4.62(d,2H,J=5.7Hz),5.14(s,1H),5.16(s,2H),5.71(brs,1H)6.38(d,1H,J=6.3Hz),7.35(d,5H,J=2.1Hz),8.04(d,1H,J=6.0Hz);ESI-MS:381.2(M+H)+
步骤5：(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺
将(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯(773mg，2.03mmol)溶于甲醇(15mL)和醋酸(5mL)的混合液，加入Pd-C(155mg)，混合物在室温氢气气氛下搅拌12h，滤除Pd-C，滤液浓缩后柱层析得到标题化合物(344mg，收率69%)为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.38(s,3H),2.68(t,4H,J=4.8Hz),3.92(s,4H),4.14(s,2H),6.36(d,1H,J=6.0Hz),7.85(d,1H,J=6.0Hz);ESI-MS:247(M+H)+
步骤6：2-(4-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲氨基)丁基)异吲哚-1,3-二酮
将(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺(43mg，0.175mmol)溶于DMF(2mL),加入NaHCO3(29mg，0.35mmol)，再加入2-(4-溴丁基)异吲哚-1,3-二酮(74mg，0.262mmol),混合物在室温下搅拌24h。减压蒸除DMF，残余物用水稀释后，用二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析后得到标题化合物为白色固体(30mg，收率38%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ1.53-1.62(m,2H),1.68-1.77(m,2H),2.35(s,3H),2.60(t,4H,J=4.5Hz),2.75(t,2H,J=6.9Hz),3.68(t,2H,J=6.9Hz),3.92(t,4H,J=4.5Hz),4.07(s,2H),6.42(d,1H,J=5.7Hz),7.67-7.69(m,2H),7.79-7.82(m,2H),8.05(d,1H,J=5.7Hz).
步骤7：2-(4-(((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丁基)异吲哚-1,3-二酮
将2-(4-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲氨基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(50mg，0.112mmol)和3-甲基-2-吡啶甲醛(16mg，0.134mmol)溶于DCE(2mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.168mmol)，混合物在室温下搅拌2h。用DCM稀释后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(42mg，收率69%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ1.58-1.72(m,4H),2.35(s,3H),2.39(s,3H),2.60-2.64(m,6H),3.64(t,2H,J=6.9Hz),3.79(s,4H),3.883(t,4H,J=4.5Hz),6.40(d,1H,J=5.4Hz),7.13-7.17(m,1H),7.48(d,1H,J=7.8Hz),7.69(q,2H,J=2.7Hz),7.82(q,2H,J=2.7Hz),8.03(d,1H,J=5.4Hz)8.52(d,1H,J=4.2Hz).
步骤8：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
将2-(4-(((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(46mg，0.083mmol)溶于乙醇(2mL)，加入水合肼(47μL，0.83mmol)，混合物回流2h，冷却过滤，滤液浓缩后柱层析得到标题化合物(27mg，收率77%)为淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.48(d,1H,J=4.2Hz),7.97(d,1H,J=6.0Hz),7.44(d,1H,J=7.5Hz),7.13-7.09(m,1H),6.37(d,1H,J=5.7Hz),5.41(brs,2H),3.89(t,4H,J=4.5Hz),3.81(s,2H),3.80(s,2H),2.73(t,2H,J=6.6Hz),2.60-2.57(m,6H),2.36(s,3H),2.34(s,3H),1.68-1.59(m,2H),1.56-1.47(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ155.8,149.5,147.4,146.0,144.2,138.5,138.3,132.1,122.5,122.2,101.3,57.1,54.6,50.2,47.4,45.9,39.4,29.6,26.0,25.2,18.4;EI-MS:422(M)+;HRMS(EI):计算值：C23H34N8:422.2906;实测值：422.2910.
实施例39
化合物41：N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
反应过程与实施例37相同，仅在步骤6时以6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到化合物41为黄色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.60(d,1H,J=4.5Hz),8.03(d,1H,J=6.3Hz),7.41(d,1H,J=9.0Hz),7.15-7.10(m,1H),6.40(d,1H,J=5.4Hz),4.08-3.93(m,1H),4.02(s,2H),3.87(s,4H),2.89-2.67(m,2H),2.61(t,4H,J=4.8Hz),2.35(s,3H),2.34(s,3H),2.07-1.89(m,3H),1.77-1.68(m,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ156.6,151.5,149.3,147.3,146.9,144.0,137.3,134.2,125.2,122.1,101.9,62.1,54.7,52.7,47.6,46.0,37.8,28.9,22.9,20.6;EI-MS:391(M+);HRMS(EI):计算值：C22H29N7:391.2484;实测值：391.2482.
实施例40
化合物42：N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺
反应过程与实施例37相同，仅在步骤6时以2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到化合物42为白色胶状物。
化合物42：1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.63(d,1H,J=5.1Hz),8.05(d,1H,J=5.7Hz),7.63(td,1H,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz),7.39(d,1H,J=7.8Hz),7.22-7.18(m,1H),6.41(d,1H,J=5.7Hz),3.94-3.90(m,6H),3.78(s,2H),2.62(t,4H,J=5.1Hz),2.42(s,3H),2.36(s,3H);EI-MS:351(M+);HRMS(EI):计算值：C19H25N7:351.2171;实测值：351.2175.
实施例41
化合物43：N1-((3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
步骤a：2-(2-氨基吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯
搅拌下，向Cbz保护的甘氨酸(1.80g，8.6mmol)和2,3-二氨基吡啶(894mg，8.19mmol)的DMF(20mL)溶液中加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(3.728g，9.83mmol)和二异丙基乙胺(2.707mL，16.38mmol)。混合物在40℃下搅拌反应24h。反应液浓缩，以二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(收率75%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.46(s,1H),7.78(d,1H,J=5.1Hz),7.44(d,1H,J=6.3Hz),7.28(s,4H),6.56-6.51(m,1H),6.22(s,1H),5.06(s,2H),3.92(d,2H,J=5.1Hz),3.70(brs,2H).
步骤b：(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯
将2-(2-氨基吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸苄酯(1.138g)溶于醋酸(32mL)混合物回流搅拌反应8h，放冷浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(525mg，收率50%)为白色固体。
步骤c：(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺
将(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基甲酸苄酯(318mg，1.12mmol)溶于4N溴化氢醋酸溶液(12.5mL)，混合物在室温下搅拌1.5h。混合物浓缩残余物柱层析得到标题化合物为白色粉末状固体(收率75%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.31-8.29(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.27-7.22(m,1H),4.16(s,2H).
步骤d：2-(4-((3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基)丁基)异二氢吲哚-1,3-二酮
搅拌下，向(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺(56mg，0.378mmol，1eq)的3mL DMF溶液中，加入碳酸氢钠(63mg，0.756mmol)，2-(4-溴丁基)异吲哚-1,3-二酮(159mg，0.566mmol)，混合物在室温下搅拌24h。反应液浓缩，残余物以水稀释，以二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为无色胶状物(40mg，收率30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.37(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.5Hz),7.93(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.5Hz),7.81-7.78(m,2H),7.69-7.66(m,2H),7.20-7.15(m,1H),4.18(s,2H),3.67(t,2H,J=6.9Hz),2.76(t,2H,J=6.9Hz),1.78-1.68(m,2H),1.63-1.53(m,2H).
步骤e：2-(4-(((3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丁基)异二氢吲哚-1,3-二酮
搅拌下，向2-(4-((3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基氨基)丁基)异二氢吲哚-1,3-二酮(40mg，0.114mmol)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液中加入3-甲基-2-吡啶甲醛(17mg，0.137mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(37mg，0.172mmol)。混合物在室温下搅拌2h，以二氯甲烷稀释，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为无色胶状物(收率94%)。
步骤f：N1-((3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
搅拌下，向2-(4-(((3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)丁基)异二氢吲哚-1,3-二酮(49mg，0.108mmol)的乙醇(2mL)溶液中，加入水合肼(49μL，0.862mmol),混合物回流搅拌2h，放冷，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为无色胶状物(收率71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.52(d,1H,J=4.2Hz),8.33(d,1H,J=4.5Hz),7.93(d,1H,J=8.1Hz),7.49(d,1H,J=7.5Hz),7.18-7.12(m,2H),5.08(brs,2H),3.89(s,2H),3.82(s,2H),2.70(t,2H,J=6.6Hz),2.62(t,2H,J=6.6Hz),2.38(s,3H),1.68-1.58(m,2H),1.55-1.48(m,2H);EI-MS:324(M)+;HRMS(EI):计算值：C18H24N6(M)+:324.2062;实测值：324.2059.
实施例42
化合物44：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(吡啶-2-基甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率38%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.56(d,1H,J=4.2Hz),7.96(d,1H,J=6.0Hz),7.54(t,1H,J=7.5Hz),7.33(d,1H,J=7.8Hz),7.11(t,1H,J=6.0Hz),6.35(d,1H,J=5.7Hz),5.58(brs,2H),3.89(s,2H),3.88(s,4H),3.78(s,2H),2.61-2.53(m,8H),2.32(s,3H),1.57-1.50(m,2H),1.45-1.41(m,2H);13C NMR(100MHz,CD3OD,ppm):δ160.0,151.6,150.8,149.8,149.1,145.3,138.7,125.3,125.2,123.9,103.6,61.2,55.7,55.3,48.7,46.2,41.5,29.2,25.0;EI-MS:408(M)+;HRMS(EI):计算值：C22H32N8:408.2750;实测值：408.2756.
实施例43
化合物45：2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)烟腈
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-氰基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率42%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.79(d,1H,J=4.2Hz),7.90-7.86(m,2H),7.26-7.23(m,1H),6.32(d,1H,J=6.0Hz),4.08(s,2H),3.99(s,2H),3.89(brs,4H),2.82-2.80(m,2H),2.66-2.64(m,2H),2.59(m,4H),2.34(s,3H),1.62(brs.4H);EI-MS:433(M)+
其中3-氰基-2-吡啶甲醛的制备流程如下
步骤1：3-氰基-2-甲基吡啶
将3-溴-2-甲基吡啶(344mg，2mmol),Zn(CN)2(235mg，2mmol)和Pd(PPh3)4(75mg，0.06mmol)溶于DMF(5mL).混合物抽真空换N2三次，反应液在N2保护下于微波中(175℃)反应2h。冷却后，以EtOAc(60mL)稀释，用饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色固体(212mg，收率90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.54-8.53(m,1H),7.80(d,1H,J=7.5Hz),7.14-7.16(m,1H),2.62(s,3H).
步骤2：3-氰基-2-吡啶甲醛
将SeO2(129mg，1.17mmol)和3-氰基-2-甲基吡啶(125mg，1.06mmol)溶于DME(2mL),混合物回流搅拌1.5h,冷却过滤，滤液浓缩柱层析得到标题化合物(40mg，收率30%)为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.1(s,1H),8.99(d,1H,J=4.5Hz),8.18(d,1H,J=8.4Hz),7.71-7.66(m,1H).
实施例44
化合物46：N1-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-N1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)丁烷-1,4-二胺
步骤a：2-(4-羟基丁基)异二氢吲哚-1,3-二酮
将2-(4-溴丁基)异吲哚-1,3-二酮(564mg，2mmol)溶于H2O(1.5mL)和六甲基磷酰三胺(8.5mL)，混合物在100℃下反应6h，放冷，以水稀释，用乙醚萃取三次。合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物(无色油状物，353mg，收率81%)直接用于下一步反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.69-7.65(m,2H),7.58-7.55(m,2H),3.67(brs,1H),3.59-3.48(m,4H),1.70-1.57(m,2H),1.50-1.41(m,2H).
步骤b：4-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丁醛
在氮气氛下，向2-(4-羟基丁基)异二氢吲哚-1,3-二酮(353mg，1.61mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入Dess-Martin氧化剂(1.026g，2.42mmol)，混合物在室温下搅拌2h。以二氯甲烷稀释，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色油状物(190mg，收率56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.75(s,1H),7.82-7.81(m,2H),7.72-7.69(m,2H),3.72(t,2H,J=6.6Hz),2.52(t,2H,J=7.2Hz),2.04-1.95(m,2H).
步骤c：5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
搅拌下，向6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮(205mg，1.4mmol)的5mL饱和氨甲醇溶液中加入钯碳(21mg)，混合物在氢气氛下于室温搅拌12h。过滤除钯碳，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为红色油状物(189mg，收率92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.32(s,1H),7.28(d,1H,J=6.9Hz),7.00-6.96(m,1H),3.95-3.93(m,1H),2.71-2.69(m,2H),2.23(brs,2H),2.17-1.61(m,4H).
步骤d：5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺
搅拌下，向5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(189mg，1.275mmol)和4-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丁醛(260mg，1.20mmol)的1,2-二氯乙烷溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(717mg，3.384mmol，2.82eq)。混合物在室温下搅拌2h，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡红色油状物(263mg，收率63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.34-8.32(m,1H),7.80-7.75(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.04-7.00(m,1H),3.77(t,1H,J=6.4Hz),3.68(t,2H,J=6.9Hz),3.30(brs,1H),2.79-2.70(m,4H),2.18-2.10(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.81-1.56(m,6H).
步骤e：2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑
将氯乙酸(7.5g，0.08mol)和邻苯二胺(7.57g，0.07mol)溶于5NHCl(60mL)，混合物回流搅拌反应7.5h。放冷，加入氨水中和，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩残余物为黄色固体(9.5g，收率81%)直接用于下一步反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.62-7.59(m,2H),7.30-7.27(m,2H),4.89(s,2H).
步骤f：2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
0℃下，向2-(氯甲基)-苯并咪唑(224mg，1.34mmol),二碳酸二叔丁酯(587mg，2.68mmol)和三乙胺(372μL，2.68mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入催化量的4-二甲氨基吡。混合物在室温下搅拌2h，以乙酸乙酯稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物(淡黄色油状物，239mg，收率67%)直接用于下一步反应。
步骤g：2-(((4-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丁基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
搅拌下，向2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(263mg，0.753mmol，1eq)的乙腈(7.5mL)溶液中，加入二异丙基乙胺(187μL，1.13mmol，1.5eq)，5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(239mg，0.896mmol，1.2eq)和碘化钾(13mg，0.0753mmol)。混合物在氮气氛下于60℃反应15h，放冷，浓缩，残余物以氯仿和水分液。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为棕色油状物(330mg，收率57%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.38(d,1H,J=4.5Hz),7.78-7.70(m,3H),7.67-7.62(m,3H),7.32-7.21(m,3H),7.04-6.99(m,1H),4.57(q,J=16.2Hz),4.30-4.26(m,1H),3.51(t,2H,J=6.9Hz),2.86-2.61(m,4H),2.19-2.15(m,1H),2.01-1.87(m,3H),1.66(s,9H),1.57-1.37(m,4H).
步骤h：2-(4-(((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丁基)异二氢吲哚-1，3-二酮
0℃搅拌下，向2-(((4-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丁基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(330mg，0.569mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入6NHCl(1mL)。混合物在室温下搅拌4h，以饱和碳酸钠溶液中和，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物(白色泡沫状固体，62mg，收率96%)直接用于下一步反应。
步骤i：N1-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-N1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)丁烷-1,4-二胺
搅拌下，向2-(4-(((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丁基)异二氢吲哚-1，3-二酮(262mg，0.546mmol)的5mL乙醇溶液中加入水合肼(250μL，4.370mmol)，混合物回流搅拌反应2h，放冷，过滤，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物(97mg，收率62%)为无色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.56(d,1H,J=4.2Hz),7.58-7.55(m,2H),7.37(d,1H,J=7.2Hz),7.18-7.07(m,3H),4.08-3.93(m,3H),2.86-2.49(m,6H),2.20-1.62(m,4H),1.48-1.41(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ156.1,153.6,146.4,137.9,137.7,134.8,122.2,122.1,114.9,61.4,50.7,48.8,39.3,29.0,28.9,26.0,21.5,21.2;EI-MS:349(M)+;HRMS(EI):计算值：C21H27N5(M)+:349.2266;实测值：349.2274.
实施例45
化合物47：3-(2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈(合成过程见实施例1)代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率28%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.47(d,1H,J=4.5Hz),8.04(d,1H,J=6.0Hz),7.75(d,1H,J=7.8Hz),7.37-7.34(m,1H),6.69(d,1H,J=6.0Hz),4.16(brs,4H),4.02(s,2H),3.94(s,2H),3.38(brs,4H),3.09-3.05(m,2H),2.89-2.79(m,7H),2.67-2.65(m,2H),1.64-1.61(m,4H);13C NMR(100MHz,CD3OD,ppm):δ157.7,151.7,151.0,148.6,148.5,145.2,140.4,136.4,125.2,125.1,121.1,104.4,59.4,55.6,55.0(2C),53.2,47.3,47.2,44,6,41.0,28.6,27.0,25.2,19.0;EI-MS:461(M)+;HRMS(EI):计算值：C25H35N9:461.3015;实测值：461.3022.
实施例46
化合物48：3-(2-((甲基((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙腈
反应过程与实施例37相同，仅在步骤6时以3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙腈(合成过程见实施例1)代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.53(1H,dd,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz),7.99(d,1H,J=6.0Hz),7.59(1H,dd,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz),7.27-7.23(m,1H),6.40(d,1H,J=5.7Hz),3.97(t,4H,J=4.8Hz),3.80(s,2H),3.79(s,2H),3.02(t,2H,J=7.2Hz),2.74(t,2H,J=7.2Hz),2.66(t,4H,J=4.8Hz),2.39(s,6H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ156.0,149.5,147.7,147.6,147.3,143.9,138.0,133.8,124.8,123.2,119.0,101.8,60.2,54.7,53.9,47.5,46.0,43.1,27.7,18.4;EI-MS:404(M+);HRMS(EI):计算值：C22H28N8(M)+:404.2437;实测值：404.2437.
实施例47
化合物49：1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-N,N-二((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
步骤1到步骤5同实施例37中步骤1到步骤5。
步骤6：1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-N,N-二((3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲胺
将(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺(48mg，0.19mmol，1eq)和3-甲基-2-吡啶甲醛(47mg，0.39mmol，2eq)溶于2mL CH3OH，再加入NaCNBH3(10mg，0.16mmol，0.8eq)，混合物室温搅拌2h.将反应液旋干，残余物柱层析(DCM:NH3·CH3OH=15:1)得到标题化合物(17mg，收率20%)为淡黄色胶状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ2.20(s,6H),2.39(s,3H),2.67(t,4H,J=4.8Hz),3.87(s,4H),3.94(t,4H,J=4.5Hz),3.98(s,2H),6.42(d,1H,J=5.7Hz),7.06-7.10(m,2H),7.37(d,2H,J=7.5Hz),8.06(d,1H,J=6.0Hz),8.45(d,2H,J=3.6Hz);EI-MS:456(M+);HRMS(EI):计算值：C26H32N8(M)+:456.2750;实测值：456.2759.
实施例48
化合物50：N-甲基-1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)-N-((3-苯基吡啶-2-基)甲基)甲胺
反应过程与实施例37相同，仅在步骤6时以3-苯基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为白色胶状物(收率58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.72(d,1H,J=5.1Hz),8.02(d,1H,J=5.7Hz),7.64(d,1H,J=7.8Hz),7.44-7.42(m,5H),7.34-7.30(m,1H),6.39(d,1H,J=6.0Hz),3.88-3.86(m,6H),3.71(s,2H),2.60(t,4H,J=4.8Hz),2.35(s,3H),2.25(s,3H);EI-MS:427(M)+;HRMS(EI):计算值：C25H29N7:427.2484;实测值：427.2478.
其中3-苯基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：2-甲基-3-苯基吡啶
将3-溴-2-甲基吡啶(126mg，0.733mmol)溶于甲苯(1mL)，搅拌下加入苯硼酸(268mg，2.198mmol)的乙醇(1.5mL)溶液，再加入2M的碳酸钠溶液(2.93mL)，再加入Pd[P(Ph)3]4(110mg，0.088mmol)。混合物抽真空换N2三次后，在N2气氛下回流24h。放冷后，分液，分离出有机层，水层再用乙醚萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析得到黄色油状物(105mg，收率86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.48(d,1H,J=5.1Hz),7.49(d,1H,J=7.8Hz),7.44-7.35(m,3H),7.29(d,2H,J=6.9Hz),7.17-7.13(m,1H),2.50(s,3H).
步骤2：3-苯基-2-吡啶甲醛
将2-甲基-3-苯基吡啶(392mg，2.32mmol)溶于10mL二氧六环，加入二氧化硒(772mg，6.96mmol)，混合物回流搅拌过夜，放冷过滤，滤液浓缩残余物柱层析得到红色油状物(260mg，收率61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.10(s,1H),8.81(d,1H,J=5.1Hz),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.44-7.35(m,3H),7.29(d,2H,J=6.9Hz),7.17-7.13(m,1H).
实施例49
化合物51：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-苯基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-苯基-2-吡啶甲醛(合成过程见实施例48)代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为白色胶状物(收率78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.76(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz),8.03(d,1H,J=5.7Hz),7.62(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz),7.45-7.30(m,6H),6.40(d,1H,J=6.0Hz),3.89-3.86(m,6H),3.77(s,2H),2.60(t,4H,J=4.8Hz),2.53(s,2H),2.42(t,2H,J=6.6Hz),2.35(s,3H),1.37-1.29(m,4H)；EI-MS:484(M)+;HRMS(EI):计算值：C28H36N8:484.3063;实测值：484.3068.
实施例50
化合物52：N1-((3-(2,6-二甲基苯基)吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-(2,6-二甲基苯基)-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.75(d,1H,J=4.8Hz),8.00(d,1H,J=5.7Hz),7.43(d,1H,J=7.5Hz),7.34-7.30(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.10(d,2H,J=7.2Hz),6.38(d,1H,J=5.7Hz),4.90(brs,2H),3.86(s,4H),3.81(s,2H),3.47(s,2H),2.59-2.51(m,6H),2.38(t,2H,J=6.0Hz),2.32(s,3H),1.92(s,6H),1.26-1.24(m,4H);EI-MS:512(M)+;HRMS(EI):计算值：C30H40N8:512.3376;实测值：512.3384.
其中3-(2,6-二甲基苯基)-2-吡啶甲醛的制备流程如下:
步骤1：3-溴-2-吡啶甲醛
将3-溴-2-甲基吡啶(258mg，1.5mmol)溶于二氧六环(5mL)，搅拌下加入二氧化硒(666mg，6.0mmol)，混合物回流48h，放冷过滤，滤液浓缩，残余物物柱层析得到淡黄色固体(175mg，收率63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.22(s,1H),8.74(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz),8.03(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.2Hz),7.38-7.34(m,1H).
步骤2：3-(2,6-二甲基苯基)-2-吡啶甲醛
将3-溴-2-吡啶甲醛(125mg，0.672mmol)溶于甲苯(2mL)，搅拌下加入2,6-二甲基苯硼酸(120mg，0.806mmol)的乙醇(1mL)溶液，再加入2M的碳酸钠溶液(3mL)，再加入Pd[P(Ph)3]4(100mg，0.0806mmol)。混合物抽真空换N2三次后，在N2气氛下回流24h。放冷后，分液，分离出有机层，水层再用乙醚萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色固体(51mg，收率36%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.92(s,1H),8.86(dd,1H,J1=3.9Hz,J2=2.1Hz),7.60-7.58(m,2H),7.27-7.22(m,1H),7.14(d,2H,J=7.8Hz),1.93(s,6H).
实施例51
化合物53：N1-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-溴-2-吡啶甲醛(合成过程见实施例50)代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.61(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.8Hz),7.95(d,1H,J=6.0Hz),7.82(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz),7.06(dd,1H,J1=8.1Hz,J2=4.8Hz),6.36(d,1H,J=6.0Hz),4.68(brs,2H),3.99(s,2H),3.95(s,2H),3.87(t,4H,J=4.8Hz),2.65(t,4H,J=6.6Hz),2.59(t,4H,J=4.8Hz),2.34(s,3H),1.62-1.41(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ156.6,149.8,149.4,147.6,147.5,143.4,140.7,125.0,123.6,121.4,101.6,58.5,55.1,54.8,52.7,47.7,46.2,41.0,29.9,24.7;EI-MS:486(M)+;HRMS(EI):计算值：C22H31BrN8:486.1855;实测值：486.1854.
实施例52
化合物54：N1-(2-甲基苯基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以2-甲基苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.91(brs,0.5H,imidazole NH),7.80(d,1H,J=5.7Hz),7.39(brs,0.5H,imidazole NH),7.32(d,1H,J=7.2Hz),7.07-6.95(m,3H),6.29(d,1H,J=5.7Hz),5.41(brs,2H),3.90(s,4H),3.78(s,2H),3.60(s,2H),2.71(s,2H),2.59(s,4H),2.46(s,2H),2.34(s,3H),2.24(s,3H),1.56(s,4H);EI-MS:421(M)+;HRMS(EI):计算值：C24H35N7:421.2954;实测值：421.2954.
实施例53
化合物55：N1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以2-咪唑甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.94(d,1H,J=5.7Hz),6.93(s,2H),6.38(d,1H,J=6.0Hz),3.89(t,4H,J=4.5Hz),3.79(s,2H),3.69(s,2H),2.65-2.58(m,6H),2.48(t,2H,J=6.0Hz),2.35(s,3H),1.63-1.52(m,4H),EI-MS:397(M)+;HRMS(EI):计算值：C20H31N9:397.2702;实测值：397.2712.
实施例54
化合物56：N1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.97(d,1H,J=5.7Hz),6.95(s,1H),6.81(s,1H),6.38(d,1H,J=5.7Hz),3.89(s,4H),3.74(s,2H),3.69(s,2H),3.60(s,3H),2.71(t,2H,J=6.6Hz),2.61-2.52(m,6H),2.34(s,3H),1.67-1.58(m,2H),1.54-1.44(m,2H);EI-MS:411(M)+;HRMS(EI):计算值：C21H33N9:411.2859;实测值：411.2852.
其中1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛的制备流程如下：
室温搅拌下，向1H-咪唑-2-甲醛(250mg，2.6mmol)和K2CO3(431mg，3.12mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入碘甲烷(442mg，3.12mmol)。混合物在50℃条件下搅拌5h,放冷滤除固体。向滤液中加入水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液以饱和食盐水洗后无水硫酸钠干燥。过滤浓缩抽干得到1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛为淡黄色油状物(168mg，收率59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.74(s,1H),7.20(s,1H),7.06(s,1H),3.95(s,3H).
实施例55
化合物57：N1-(2-氯-6-硝基苄基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以2-氯-6-硝基苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.99(d,1H,J=5.7Hz),7.50-7.47(m,2H),7.26(t,1H,J=7.8Hz),6.37(d,1H,J=6.0Hz),4.18(s,2H),3.89(s,4H),3.77(s,2H),2.63-2.57(m,6H),2.44(t,2H,J=7.2Hz),2.35(s,3H),1.54-1.44(m,2H),1.36-1.24(m,2H);EI-MS:486(M)+;HRMS(EI):计算值：C23H31ClN8O2:486.2258;实测值：486.2265.
实施例56
化合物58：N1-(呋喃-2-基甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以2-呋喃甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为白色胶状物(收率56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.02(d,1H,J=6.0Hz),7.36(s,1H),6.40(d,1H,J=6.0Hz),6.30-6.28(m,1H),6.22(d,1H,J=3.0Hz),3.94-3.90(m,6H),3.76(s,2H),2.66-2.59(m,6H),2.52(t,2H,J=7.2Hz),2.35(s,3H),1.62-1.53(m,2H),1.48-1.38(m,2H);EI-MS:397(M)+;HRMS(EI):计算值：C21H31N7O:397.2590;实测值：397.2587.
实施例57
化合物59：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-吗啉吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-吗啉基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率26%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.48(d,1H,J=4.5Hz),8.02(d,1H,J=5.7Hz),7.40(d,1H,J=7.8Hz),7.26-7.22(m,1H),6.40(d,1H,J=5.7Hz),4.41(brs,2H),3.95(s,2H),3.89-3.84(m,10H),3.02(t,4H,J=4.2Hz),2.65-2.56(m,8H),2.35(s,3H),1.62-1.52(m,2H),1.44-1.34(m,2H);EI-MS:493(M)+;HRMS(EI):计算值：C26H39N9O:493.3278;实测值：486.3286.
其中3-吗啉-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-吗啉-2-甲基吡啶
将3-溴-2-甲基吡啶(1.2mmol，206mg)，吗啉(1.44mmol，125mg)，Pd2(dba)3(0.024mmol，22mg)，(±)BINAP(0.048mmol，30mg)，NaOtBu(1.68mmol，161mg)，和甲苯(4mL)加入干燥的反应瓶后，再用N2置换5min。反应液在N2气氛下于70°反应至原料消失。放冷至室温，加入乙醚(10mL)，用饱和食盐水洗三次后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物黄色油状物(收率90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.16(d,1H,J=4.8Hz),7.22(d,1H,J=8.1Hz),7.06-7.02(m,1H),3.80(t,4H,J=4.5Hz),2.84(t,4H,J=4.5Hz),2.48(s,3H).
步骤2：3-吗啉-2-吡啶甲醛
将二氧化硒(528mg，4.76mmol)和二氧六环(8mL)的混合物加热到80℃。加入4-(2-甲基吡啶-3-基)吗啉(212mg，1.19mmol)的二氧六环溶液(2mL)。混合物在80℃条件下反应18h,放冷过滤，滤液浓缩，残余物柱层析后得到标题化合物为黄色油状物(收率20%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.16(s,1H),8.42(t,1H,J=3.0Hz),7.42(d,1H,J=3.0Hz),3.95-3.92(m,4H),3.15-3.12(m,4H).
实施例58
化合物60：N1-((3-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.71(d,1H,J=4.5Hz),8.02(d,1H,J=6.0Hz),7.61(d,1H,J=7.8Hz),7.35-7.26(m,3H),6.96(d,2H,J=8.1Hz),6.40(d,1H,J=5.7Hz),4.80(brs,2H),3.91(s,6H),3.86(s,3H),3.76(s,2H),2.60-2.56(m,6H),2.45(t,2H,J=6.6Hz),2.35(s,3H),1.41-1.38(m,4H);.EI-MS:514(M)+;HRMS(EI):计算值：C29H38N8O:514.3169;实测值：514.3171.
3-(4-甲氧基苯基)-2-吡啶甲醛的制备与实施例48中3-苯基-2-吡啶甲醛的制备类似，仅把苯硼酸换成4-甲氧基苯硼酸。
3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.46(d,1H,J=4.5Hz),7.49(d,1H,J=7.8Hz),7.24(d,2H,J=8.7Hz),7.18-7.14(m,1H),6.97(d,2H,J=8.1Hz),3.85(s,3H),2.51(s,3H).
3-(4-甲氧基苯基)-2-吡啶甲醛
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.09(s,1H),8.79(d,1H,J=4.5Hz),7.79(d,1H,J=7.8Hz),7.54-7.49(m,1H),7.30(d,2H,J=8.4Hz),7.01(d,2H,J=8.4Hz),3.86(s,3H).
实施例59
化合物61：N1-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-甲氧基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率33%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.26-8.24(m,1H),7.98(d,1H,J=6.0Hz),7.22-7.20(m,2H),6.39(d,1H,J=6.0Hz),3.94(s,3H),3.91(s,6H),3.86(s,2H),2.69-2.59(m,8H),2.36(s,3H),1.62-1.53(m.2H),1.49-1.42(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ154.2,150.5,149.5,147.8,147.5,143.4,140.3,125.2,123.3,117.7,101.6,55.5,54.9,54.7,54.2,52.6,47.7,46.2,41.3,30.4,24.6;EI-MS:438(M)+;HRMS(EI):计算值：C23H34N8O:438.2856;实测值：486.2873.
其中3-甲氧基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-甲氧基-2-甲基吡啶
将3-溴-2-甲基吡啶(860mg，5mmol)溶于DMSO(10mL)，加入CH3ONa(20mmol，1.080g),混合物在100℃反应12h,放冷，加入水，用乙醚萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色油状物(收率43%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.30(d,1H,J=5.7Hz),6.66-6.62(m,2H),3.82(s,3H),2.50(s,3H).
步骤2：3-甲氧基-2-吡啶甲醛
将二氧化硒(478mg，4.30mmol)和二氧六环(8mL)的混合物加热到80℃。加入3-甲氧基-2-甲基吡啶(265mg，2.15mmol)的二氧六环溶液(2mL)。混合物在80℃条件下反应18h,放冷过滤，滤液浓缩，残余物柱层析后得到标题化合物为黄色胶状物(收率27%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.34(s,1H),8.40(d,1H,J=3.9Hz),7.51-7.40(m,2H),3.97(s,3H);ESI-MS:138.0(M+H)+
实施例60
化合物62：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-(4-(三氟甲基)苯基)-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.75(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz),7.98(d,1H,J=6.0Hz),7.68(d,1H,J=8.4Hz),7.60-7.53(m,3H),7.33-7.31(m,1H),6.37(d,1H,J=5.4Hz),5.21(brs,2H),3.87(s,6H),3.71(s,2H),2.64-2.56(m,6H),2.45(t,2H,J=6.3Hz),2.33(s,3H),1.44-1.35(m,4H);EI-MS:552(M)+;HRMS(EI):计算值：C29H35F3N8:552.2937;实测值：552.2939.
3-(4-三氟甲基苯基)-2-吡啶甲醛的制备与实施例48中3-苯基-2-吡啶甲醛的制备类似，仅把苯硼酸换成4-三氟甲基苯硼酸。
3-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.51(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.8Hz),7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.47(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=1.8Hz),7.41(d,2H,J=8.1Hz),7.20-7.16(m,1H),2.46(s,3H).
3-(4-三氟甲基苯基)-2-吡啶甲醛
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.10(s,1H),8.88(dd,1H,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz),7.77-7.72(m,3H),7.59(dd,1H,J1=7.8Hz,J2=4.5Hz),7.47(d,2H,J=7.8Hz).
实施例61
化合物63：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-甲基-2-噻吩甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为白色胶状物(收率60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.85(d,1H,J=5.4Hz),7.06(d,1H,J=5.1Hz),6.73(d,1H,J=4.8Hz),6.33(d,1H,J=6.0Hz),3.94(s,4H),3.87(s,2H),3.86(s,2H),2.92(s,2H),2.58(t,4H,J=4.5Hz),2.50(s,2H),2.34(s,3H),2.16(s,3H),1.72(s,4H);EI-MS:427(M)+;HRMS(EI):计算值：C22H33N7S:427.2518;实测值：427.2517.
实施例62
化合物64：2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)苯甲腈
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以2-甲酰基苯甲腈代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为白色胶状物(收率34%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.96(d,1H,J=5.7Hz),7.59-7.55(m,2H),7.39(t,1H,J=7.8Hz),7.28-7.23(m,1H),6.37(d,1H,J=5.7Hz),5.28(brs,2H),3.92(s,6H),3.89(s,2H),2.69-2.54(m,8H),2.35(s,3H),1.67-1.58(m,2H),1.50-1.41(m,2H);EI-MS:433(M)+HRMS(EI):计算值：C24H32N8:432.2750;实测值：432.2752.
实施例63
化合物65：2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)-3,5-二氯苯酚
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以2，4-二氯-6-羟基苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率24%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.93(d,1H,J=5.7Hz),6.82(d,1H,J=2.1Hz),6.69(d,1H,J=1.8Hz),6.57(d,1H,J=5.7Hz),4.02(s,2H),3.96(s,2H),3.88-3.84(m,6H),2.66-2.63(m,6H),2.37(s,3H),1.72-1.60(m,4H);EI-MS:491(M)+;HRMS(EI):计算值：C23H31Cl2N7O:491.1967;实测值：491.1945.
实施例64
化合物66：N1-((3-(1H-吲哚-1-基)吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-(1H-吲哚-1-基)-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率28%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.62(s,1H),7.90(d,1H,J=5.4Hz),7.76(d,1H,J=6.0Hz),7.66(d,1H,J=7.5Hz),7.55(d,1H,J=7.2Hz),7.44-7.33(m,2H),7.17-7.07(m,2H),6.41-6.30(m,2H),3.83(s,6H),3.60-3.46(m,2H),2.56(s,6H),2.46-2.42(m,2H),2.33(s,3H),1.30-1.18(m,4H);EI-MS:523(M)+;HRMS(EI):计算值：C30H37N9:523.3172;实测值：523.3120.
其中3-(1H-吲哚-1-基)-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚
将吲哚(117mg，1mmol)和3-溴-2-甲基吡啶(172mg，1mmol)溶于DMF(3mL)，加入碳酸钾(138mg，1mmol)和CuO(7mg，1mmol)，抽真空换N2三次后，混合物在N2气氛下回流16h.放冷后，用DCM和水分液。有机层用饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析后得到标题化合物为白色固体(收率53%).
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.63(d,1H,J=4.8Hz),7.74-7.71(m,1H),7.64(d,1H,J=8.1Hz),7.32-7.28(m,1H),7.22-7.16(m,3H),7.04-7.01(m,1H),6.734(d,1H,J=2.7Hz),2.34(s,3H).
步骤2：3-(1H-吲哚-1-基)-2-吡啶甲醛
将二氧化硒(234mg，2.113mmol)和二氧六环(3mL)的混合物加热到80℃。加入1-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚(110mg，0.528mmol)的二氧六环溶液(2mL)。混合物在80℃条件下反应18h,放冷过滤，滤液浓缩，残余物柱层析后得到标题化合物为红色固体(60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.06(s,1H),8.96(d,1H,J=3.9Hz),7.90(d,1H,J=7.8Hz),7.78-7.74(m,3H),7.52(t,2H,J=7.8Hz),7.20(t,1H,J=7.5Hz),6.51(d,1H,J=7.8Hz).
实施例65
化合物67：N1-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3,5-二氟-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为淡黄色胶状物(收率59%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.32(d,1H,J=2.1Hz),8.00(d,1H,J=5.7Hz),7.13-7.07(m,1H),6.34(d,1H,J=5.7Hz),5.89(brs,2H),3.93(s,2H),3.88(s,6H),2.69(t,2H,J=6.6Hz),2.58(s,4H),2.56(s,2H),2.33(s,3H),1.62-1.47(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ159.4,158.5,156,8,155.8,149.5,149.2,147.7,143.8,142.4,133.6,133.4,124.8,111.6,111.4,111.2,101.2,54.8,54.3,53.2,52.8,47.5,46.2,40.0,27.3,24.9;EI-MS:444(M)+;HRMS(EI):计算值：C22H30F2N8:444.2561;实测值：444.2565.
其中3,5-二氟-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
在N2气氛下，将2-氰基-3，5-二氟吡啶(350mg，2.5mmol)溶于四氢呋喃(THF)(30mL)，置于–20℃条件下，逐滴加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(1.0M)的甲苯溶液(2.5mL，2.5mmol).混合物在-20℃条件下搅拌4h。加入甲醇淬灭反应，再加入1N HCl调节pH至4-5。反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗两次后，有机层无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到3,5-二氟-2-吡啶甲醛为白色固体(153mg，收率44%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.13(s,1H),8.51(s,1H),7.35(t,1H,J=9.0Hz).
实施例66
化合物68：N1-((3,5-二氯吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3,5-二氯-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为白色胶状物(收率45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.45(s,1H),7.90(d,1H,J=6.0Hz),7.60(s,1H),6.79(brs,2H),6.33(d,1H,J=6.0Hz),3.96(s,4H),3.88(s,4H),2.77(t,2H,J=6.0Hz),2,66(t,2H,J=6.0Hz),2.58(s,4H),2.34(s,3H),1.63-1.56(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ153.8,153.5,147.6,146.1,145.9,136.5,136.4,131.0,130.2,124.7,101.2,56.3,55.2,54.9,53.5,47.5,46.2,39.8,27.2,25.2;EI-MS:476(M)+;HRMS(EI):计算值：C22H30Cl2N8:476.1970;实测值：476.1966.
其中3,5-二氯-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
在N2气氛下，将2-氰基-3，5-二氯吡啶(432mg，2.5mmol)溶于THF(20mL)，置于-20℃条件下，逐滴加入DIBAL-H(1.0M)的甲苯溶液(2.5mL，2.5mmol).混合物在-20℃条件下搅拌4h。加入甲醇淬灭反应，再加入1N HCl调节pH至4-5。反应混合物用乙酸乙酯稀释，水洗两次后，有机层无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为黄色固体(300mg，收率70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.13(s,1H),9.05(s,1H),8.65(s,1H).
实施例67
化合物69：N1-(2-氨基-6-氯苄基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
步骤1至步骤7同与实施例38相似，仅在步骤7时以2-氯-5-硝基苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛。
步骤8
将2-(4-((2-氯-6-硝基苄基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(31mg，0.05mmol)溶于2mL EtOH，加入Pd-C(6mg)和NH2-NH2.H2O(20μL，0.35mmol),混合物回流搅拌4h,放冷过滤，滤液浓缩柱层析得到化合物69为白色胶状物(收率50%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.76(d,1H,J=4.8Hz),6.88-6.85(m,1H),6.67-6.65(m,1H),6.45-6.42(m,1H),6.30(brs,1H),3.93-3.83(m,8H),2.82(brs,2H),2.58(brs,4H),2.50(brs,2H),2.35(s,3H),1.66(brs,4H);EI-MS:456(M)+;HRMS(EI):计算值：C23H33ClN8:456.2517;实测值：456.2524.
实施例68
化合物70：N1-(2,6-二氟苄基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以2,6-二氟苯甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为白色胶状物(收率53%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.77(d,1H,J=6.0Hz),7.26-7.15(m,1H),6.83(t,2H,J=7.8Hz),6.30(d,1H,J=6.0Hz),3.97-3.91(m,4H),3.87(s,4H),2.96(t,2H,J=6.6Hz),2.61(s,4H),2.44(t,2H,J=5.4Hz),2.36(s,3H),1.83-1.79(m,2H),1.72-1.68(m,2H);EI-MS:443(M)+;HRMS(EI):计算值：C23H31F2N7:443.2609;实测值：443.2602.
实施例69
化合物71：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)丁烷-1,4-二胺
步骤1至步骤6同实施例37中步骤1至步骤6，仅在步骤6时以6，7-二氢喹啉-8(5H)-酮代替3-甲基-2-吡啶甲醛。
步骤7：2-(4-(((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丁基)异吲哚-1,3-二酮
将N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-胺(37mg，0.1mmol)溶于2mL DCE，加入4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)丁醛(26mg，0.12mmol)，再加入NaBH(OAc)3(32mg，0.15mmol)，混合物在室温下搅拌12h，以DCM稀释，用饱和碳酸氢钠洗，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为无色胶状物(43mg，收率77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.70(d,1H,J=3.9Hz)，8.03(d,1H,J=5.7Hz)，7.76-7.75(m,2H),7.67-7.66(m,2H)，7.38(d,1H,J=7.5Hz)，7.13-7.11(m，1H)，6.40(d,1H,J=5.7Hz),4.03-3.95(m,7H),3.56-3.41(m,2H),2.87-2.54(m,8H),2.44(s,3H),2.17-1.83(m,3H),1.68-1.38(m,5H).
步骤8:N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)丁烷-1,4-二胺
将2-(4-(((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)氨基)丁基)异吲哚-1,3-二酮(43mg，0.074mmol)溶于2mL无水乙醇，加入水合肼(34μL,0.594mmol),混合物回流搅拌2h，放冷，过滤，滤液旋干柱层析得到27mg标题化合物为无色胶状物(收率80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.58(d,1H,J=4.2Hz),7.95(d,1H,J=5.7Hz),7.34(d,1H,J=7.5Hz),7.07-7.01(m,1H),6.35(d,1H,J=5.7Hz),4.04-3.84(m,7H),2.85-2.49(m,10H),2.32(s,3H),2.18-1.43(m,8H);13C NMR(100MHz,CD3OD,ppm):δ157.9,154.0,149.0,147.9,147.8,145.2,139.2,136.8,123.6,123.5,103.9,63.5,55.7,46.2,40.5,33.1,30.8,30.2,26.7,26.5,23.7,23.5,22.5;ESI-MS:449.2(M+1)+;HRMS(ESI):计算值：C25H37N8(M+H)+:449.3141;实测值：449.3115.
其中步骤7中的4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)丁醛的制备流程如下：
步骤1：2-(4-溴丁基)异吲哚-1,3-二酮
将邻苯二甲酰亚胺(1.176g，7.98mmol)，K2CO3(3.316g，24mmol)和苄基三乙基氯化铵(200mg，0.88mmol)溶于丙酮(20mL)，加入1,4-二溴丁烷(2.9mL，24mmol)混合物在室温下搅拌24h。旋干溶剂，残余物溶于水和DCM，分离出有机相，水层再用DCM萃取两次，合并有机层。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物1.861g(收率83%)为无色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ7.86-7.83(m,2H),7.73-7.70(m,2H),3.72(t,2H,J=6.6Hz),3.44(t,2H,J=6.3Hz),1.93-1.82(m,4H).
步骤2：2-(4-羟基丁基)异吲哚-1,3-二酮
将2-(4-溴丁基)异吲哚-1,3-二酮(564mg，2mmol)溶于H2O(1.5mL)和HMPA(8.5mL)的混合液，混合物在100℃下回流搅拌6h，冷却，以水稀释，用乙醚萃取三次，合并有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物353mg(收率81%)为无色油状物，直接用于下一步。
步骤3：4-(1,3-二氧异吲哚-2-基)丁醛
将2-(4-羟基丁基)异吲哚-1,3-二酮(353mg，1.61mmol)溶于10mL无水DCM，N2保护下，加入DMP(1.026g，2.42mmol),混合物在室温搅拌2h，以DCM稀释后，用饱和碳酸氢钠洗，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到190mg标题化合物为白色油状物(收率56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ9.75(s,1H),7.82-7.81(m,2H),7.72-7.69(m,2H),3.72(t,2H,J=6.6Hz),2.52(t,2H,J=7.2Hz),2.04-1.95(m,2H).
实施例70
化合物72：N1-((3-环丙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-环丙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.45(d,1H,J=4.5Hz),7.96(d,1H,J=6.0Hz),7.25(d,1H,J=9.3Hz),7.11-7.07(m,1H),6.36(d,1H,J=6.0Hz),6.10(brs,2H),3.99(s,2H),3.88-3.86(m,6H),2.71(t,2H,J=6.4Hz),2.64-2.58(m,6H),2.33(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.64-1.58(m,2H),1.55-1.49(m,2H),0.94(d,2H,J=8.4Hz),0.62(d,2H,J=5.1Hz);13CNMR(100MHz,CD3OD,ppm):δ158.4,151.4,150.9,149.0,146.4,145.2,140.0,135.3,125.2,124.1,103.7,58.5,55.7,55.2,53.2,46.2,40.7,27.5,24.9,12.6,8.0;EI-MS:448(M)+;HRMS(EI):计算值：C25H36N8:448.3063实测值：448.3060.
其中3-环丙基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-环丙基-2-甲基吡啶
N2气氛下，向3-溴-2-甲基吡啶(172mg，1mmol),环丙基硼酸(112mg，1.3mmol),磷酸钾(743mg，3.5mmol)和三环己基磷(28.0mg，0.1mmol)的甲苯(4.0mL)和水(200μL)溶液中加入醋酸钯(12.0mg，0.05mmol)。混合物在100℃下反应3h，放冷至室温。加入水(10mL)，以乙酸乙酯(2×15mL)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(121mg，收率91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.23-8.22(m,1H),7.17(d,1H,J=8.1Hz),6.97-6.93(m,1H),2.58(s,3H),1.84-1.75(m,1H),0.93-0.86(m,2H),0.57-0.51(m,2H).
步骤2：3-环丙基-2-吡啶甲醛
将二氧化硒(106mg，0.95mmol)和3-环己基-2-甲基吡啶(121mg，0.90mmol)溶于二氧六环(4mL)，混合物加热回流17h。放冷，过滤，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(55mg，收率45%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.28(s,1H),8.62-8.60(m,1H),7.40-7.33(m,2H),3.14-3.05(m,1H),1.18-1.11(m,2H),0.77-0.72(m,2H).
实施例71
化合物73：N1-((3-乙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-乙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率62%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.44(d,1H,J=4.2Hz),7.82(d,1H,J=5.4Hz),7.44(d,1H,J=7.2Hz),7.11-7.07(m,1H),6.31(d,1H,J=6.3Hz),3.94-3.84(m,8H),3.00-2.98(m,2H),2.72-2.59(m,8H),2.35(s,3H),1.77-1.72(m,4H),1.18(t,3H,J=7.5Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ155.2,150.9,149.2,147.4,146.1,141.0,138.0,136.8,124.2,122.5,101.3,56.6,54.9,54.4,52.9,47.1,45.5,39.5,26.2,25.4,24.8,14.5;EI-MS:436(M)+;HRMS(EI):计算值：C24H36N8:436.3063实测值：436.3070.
其中3-乙基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：3-溴-2-吡啶甲醛
同实施例50中步骤1。
步骤2：3-((三甲硅基)乙炔基)-2-吡啶甲醛
往50mL的反应瓶中装入3-溴-2-吡啶甲醛(558mg，3mmol),双三苯基磷二氯化钯(105mg，0.15mmol),碘化亚铜(29mg，0.15mmol，0.05eq)，和DMF(3mL).再加入三乙胺(418μL,3mmol)和三甲基硅基乙炔(768μL,5.4mmol).混合物在室温下搅拌1.5h后，以乙酸乙酯稀释。有机层依次用水，饱和食盐水洗后，用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为红色油状物(560mg，收率93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.42(s,1H),8.73(d,1H,J=4.8Hz),7.92(d,1H,J=7.8Hz),7.46-7.42(m,1H),0.295(s,9H).
步骤3：3-乙炔基-2-吡啶甲醛
将3-((三甲硅基)乙炔基)-2-吡啶甲醛(518mg，2.55mmol)溶于DMF(3mL),再加入二水氟化钾(480mg，5.10mmol)，混合物在N2保护下于室温反应3h。倾入水中，以二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩残余物柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(247mg，收率74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.26(s,1H),8.71(d,1H,J=4.5Hz),7.91(d,1H,J=8.1Hz),7.46-7.42(m,1H),3.58(s,1H).
步骤4：3-乙基-2-吡啶甲醛
将3-乙炔基-2-吡啶甲醛(74mg，0.56mmol)溶于5mL EtOAc，加入Pd-C(8mg)，混合物在H2气氛下于室温搅拌12h，过滤除Pd-C,滤液浓缩柱层析得到标题化合物为淡绿色油状物(40mg，收率54%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.14(s,1H),8.63-8.61(m,1H),7.63(d,1H,J=7.5Hz),7.40-7.35(m,1H),3.05(q,2H,J=7.5Hz),1.20(t,3H,J=7.5Hz).
实施例72
化合物74：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-((3-乙烯基吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相似，在步骤7时以3-乙烯基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，在步骤8中脱邻苯二甲酰基(pht)保护基时以乙二胺代替水合肼得到无色胶状物(收率86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.47(d,1H,J=3.0Hz),7.80(d,1H,J=5.7Hz),7.65(d,1H,J=7.8Hz),7.10-7.06(m,1H),6.98-6.89(m,1H),6.28(d,1H,J=6.3Hz),5.59(d,1H,J=17.7Hz),5.36(d,1H,J=11.1Hz),3.87-3.81(m,8H),3.00(t,2H,J=5.7Hz),2.59-2.57(m,6H),2.34(s,3H),1.82-1.55(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ155.0,154.7,147.9,147.7,134.0,133.0,132.6,132.4,122.9,122.6,118.4,118.0,101.0,57.2,54.9,54.8(2C),53.2,47.6(2C),46.1,39.6,26.6,25.3;EI-MS:434(M)+;HRMS(EI):计算值：C24H24N8:434.2906;实测值：434.2900.
其中3-乙烯基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1:3-溴-2-吡啶甲醛
与实施例50中步骤1相同。
步骤2:3-((三甲硅基)乙炔基)-2-吡啶甲醛
与实施例71中步骤2相同。
步骤3:3-乙炔基-2-吡啶甲醛
与实施例71中步骤3相同。
步骤4:3-乙烯基-2-吡啶甲醛
将3-乙炔基-2-吡啶甲醛(74mg，0.56mmol)溶于5mL EtOAc，加入林德拉催化剂(8mg)，混合物在氢气气氛下于室温搅拌2h，过滤除催化剂，滤液浓缩残余物柱层析得到标题化合物(60mg，收率81%)为无色油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.14(s,1H),8.65(d,1H,J=4.2Hz),7.93(d,1H,J=8.1Hz),7.72-7.63(m,1H),7.45-7.40(m,1H),5.76(d,1H,J=17.7Hz),5.49(d,1H,J=11.4Hz).
实施例73
化合物75：N1-((3-异丙基吡啶-2-基)甲基)-N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-异丙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率68%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.45(d,1H,J=3.9Hz),7.83(d,1H,J=5.4Hz),7.54(d,1H,J=7.5Hz),7.15-7.11(m,1H),6.33(d,1H,J=6.0Hz),3.98(brs,4H),3.88(brs,4H),3.21-3.14(m,1H),3.08(brs,2H),2.83-2.77(m,4H),2.59(brs,2H),2.49(s,3H),1.84-1.72(m,4H),1.16(d,6H,J=6.3Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD,ppm):δ155.8,151.3,150.8,148.5,146.8,145.4,145.1,135.9,124.7,124.6,103.8,57.9,55.1,54.9,52.6,47.8,45.1,40.4,29.0,26.6,24.8,23.7;EI-MS:450(M)+;HRMS(EI):计算值：C25H38N8:450.3219;实测值：450.3213.
其中3-异丙基-2-吡啶甲醛的制备流程如下：
步骤1：异丙烯硼酸
将硼酸三甲酯(4.088mL，36mmol)溶于5mL干燥的THF，置于-78℃反应器，再滴加入0.5M的异丙烯溴化镁THF溶液(30mL，15mmol)。滴毕，得到的白色浆状物自然升至室温，反应过夜。加入5mL水淬灭反应，旋干THF，将残余物置于0℃，加入2N HCl(15mL),并搅拌30min，然后以乙醚萃取三次，合并醚萃液，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到标题化合物(567mg，收率44%)为白色固体。置于N2保护下储存。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ5.53-5.46(m,2H),1.72(s,3H).
步骤2：2-甲基-3-异丙烯基吡啶
将3-溴-2-甲基吡啶(880mg，5.12mmol)，异丙烯硼酸(661mg，7.69mmol)和碳酸钾(3.64g，26.32mmol)溶于DME(46mL)和水(5.12mL)的混合液，反应瓶抽真空换N2三次后，于N2保护下，加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(460mg，0.56mmol)。混合物在90℃条件下反应2h，冷却后，以乙醚萃取三次，合并醚萃液，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为棕色油状物(444mg，收率65%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.41(d,1H,J=4.5Hz),7.45(d,1H,J=7.5Hz),7.15-7.11(m,1H),5.26(s,1H),4.91(s,1H),2.58(s,3H),2.04(s,3H).
步骤3：2-甲基-3-异丙基吡啶
将2-甲基-3-异丙烯基吡啶(463mg，3.48mmol)溶于10mL EtOAc，加入Pd-C(46mg)，混合物在氢气气氛下于室温反应12h，过滤除Pd-C,滤液浓缩，残余物为淡黄色油状物(363mg，收率78%)，直接用于下一步。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):8.59(d,1H,J=4.5Hz),7.79(d,1H,J=7.8Hz),7.42-7.38(m,1H),4.15-4.06(m,1H),2.53(s,3H),1.21-1.18(m,6H).
步骤4：3-异丙基-2-吡啶甲醛
将SeO2(119mg，1.08mmol)和2-甲基-3-异丙基吡啶(121mg，0.89mmol)溶于二氧六环(4mL)，混合物搅拌回流12h，冷却过滤，滤液浓缩柱层析得到标题化合物为淡黄色油状物(38mg，收率30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.14(s,1H),8.59(d,1H,J=4.5Hz),7.79(d,1H,J=7.8Hz),7.42-7.38(m,1H),4.15-4.06(m,1H),1.21-1.18(m,6H).
实施例74
化合物76：N1-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N1-(吡啶-3-基甲基)丁烷-1,4-二胺
反应过程与实施例38相同，仅在步骤7时以3-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.57(s,1H),8.39(d,1H,J=4.2Hz),7.90(d,1H,J=5.7Hz),7.68(d,1H,J=8.1Hz),7.13-7.09(m,1H),6.34(d,1H,J=5.7Hz),6.00(brs,2H),3.91(brs,4H),3.84(s,2H),3.65(s,2H),2.72(brs,2H),2.58(brs,4H),2.49(brs,2H),2.33(s,3H),1.57(brs,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ150.2,149.7,148.7,148.4,147.6,143.7,136.8,134.0,124.7,123.2,101.6,55.9,54.8(2C),53.3,52.1,47.6(2C),46.2,40.7,29.0,23.9;EI-MS:408(M)+;HRMS(EI):计算值：C22H32N8:408.2750;实测值：408.2743.
实施例75
化合物76：1-(3-环丙基吡啶-2-基)-N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺
反应过程与实施例37相同，仅在步骤6时以3-环丙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到化合物76为无色胶状物(收率50%)。
其中3-环丙基-2-吡啶甲醛的制备同实施例70。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.47(dd,1H,J1=4.6Hz,J2=1.2Hz),8.01(d,1H,J=6.0Hz),7.26(d,1H,J=6.9Hz),7.16-7.11(m,1H),6.39(d,1H,J=6.0Hz),3.99(t,4H,J=4.5Hz),3.95(s,2H),3.88(s,2H),2.74(t,4H,J=4.8Hz),2.44(s,6H),2.20-2.11(m,1H),0.98-0.92(m,2H),0.65-0.60(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ156.9,149.2,148.8,147.2,145.8,143.3,138.1,133.7,124.8,122.6,101.9,59.0,54.4,54.3,46.9,45.3,43.3,11.7,7.6;EI-MS:391(M+);HRMS(EI):计算值：C22H29N7:391.2484;实测值：391.2485.
实施例76
化合物78：(E)-3-(2-(((4-氨基丁基)((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)丙烯腈
反应过程与实施例38相似，在步骤7时以(E)-3-(2-甲酰基-3-基)丙烯腈代替3-甲基-2-吡啶甲醛，在步骤8脱pht保护基时以乙二胺代替水合肼得到标题化合物为无色胶状物(收率41%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.59(d,1H,J=3.9Hz),7.79(d,1H,J=5.7Hz),7.61-7.56(m,2H),7.15-7.11(m,1H),6.31(d,1H,J=5.7Hz),5.81(d,1H,J=16.5Hz),3.94-3.81(m,8H),3.06(brs,2H),2.67-2.59(m,6H),2.40(s,3H),1.80-1.58(m,4H);EI-MS:459(M)+;HRMS(EI):计算值：C25H33N9:459.2859;实测值：459.2858.
其中(E)-3-(2-甲酰基-3-基)丙烯腈的制备流程如下：
步骤1：3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯腈
将3-溴-2-甲基吡啶(1.72g，10mmol),丙烯腈(3.29mL，50mmol),Pd(OAc)2(244mg，1mmol),n-Bu4NCl(2.78g，10mmol)和NaHCO3(4.2g，50mmol)溶于15mL DMF。混合物在N2保护下置于微波110℃条件下反应5h。冷却后，旋干DMF，残余物以水和DCM分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色胶状物(1.33g，收率93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ8.52-8.50(m,1.5H),8.18(d,0.5H,J=7.8Hz),7.72(d,1H,J=7.8Hz),7.63(d,1H,J=16.5Hz),7.37(d,0.5H,J=11.7Hz),7.26-7.24(m,0.5H),7.21-7.18(m,1H),5.83(d,1H,J=16.5Hz),5.64(d,0.5H,J=11.7Hz),2.62(s,3H),2.58(s,1.5H).
步骤2：(E)-3-(2-甲酰基吡啶-3-基)丙烯腈
将SeO2(1.24g，11.12mmol)和3-(2-甲基吡啶-3-基)丙烯腈(1.34g，9.31mmol)溶于二氧六环(16mL)，混合物回流搅拌16h，冷却过滤，滤液浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为棕色固体(270mg，收率20%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ10.16(s,1H),8.86(d,1H,J=4.2Hz),8.46(d,1H,J=16.5Hz),7.93(d,1H,J=8.1Hz),7.60-7.56(m,1H),5.92(d,1H,J=16.5Hz).
实施例77
化合物79：1-(3-乙基吡啶-2-基)-N-甲基-N-((7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)甲胺
反应过程与实施例37相同，仅在步骤6时以3-乙基-2-吡啶甲醛代替3-甲基-2-吡啶甲醛，得到标题化合物为无色胶状物(收率32%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,ppm):δ8.48(d,1H,J=4.8Hz),8.00(d,1H,J=6.3Hz),7.77(d,1H,J=7.5Hz),7.42-7.38(m,1H),6.70(d,1H,J=6.3Hz),4.30(brs,6H),3.37(brs,4H),2.91(s,3H),2.75-2.67(m,7H),1.20(t,3H,J=7.2Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ155.9,151.1,148.9,147.1,140.7,139.9,138.2,128.4,126.8,125.5,103.7,59.6,56.5,54.9(2C),47.0(2C),44.4,43.6,25.6,15.0;EI-MS:379(M+);HRMS(EI):计算值：C21H29N7(M)+:379.2484;实测值：379.2485.
其中3-乙基-2-吡啶甲醛的制备同实施例71。
实施例78
化合物80：N1-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-N1-(5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-基)丁烷-1,4-二胺
步骤a：3-(苄氧基)吡啶-2-胺
将2-氨基-3-羟基吡啶(11g，100mmol),氯苄(12.66mL，110mmol)和四丁基溴化铵(3g，10mmol)溶于50mL40%的氢氧化钠溶液和50mL二氯甲烷中，混合物在室温下搅拌19h。反应完毕后，分液，水相以水稀释后用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为棕色固体(12g，收率60%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.68(dd,1H,J1=3.6Hz,J2=1.2Hz),7.44-7.32(m,5H),6.96(dd,1H,J1=6.0Hz,J2=0.6Hz),6.59(dd,1H,J1=6.0Hz,J2=3.9Hz),5.07(s,2H),4.72(brs,2H).
步骤b：8-(苄氧基)咪唑[1,2-a]吡啶
向3-(苄氧基)吡啶-2-胺(11.88g，59.4mmol)的乙醇溶液(60mL)中加入碳酸氢钠(9.98g，118.8mmol)和氯乙醛(10.7mL，162.2mmol)，混合物回流搅拌反应16h。放冷，过滤，滤液浓缩后所得残余物以二氯甲烷稀释，加入30mL40%的氢氧化钠溶液调PH至10。分液，水相以水稀释后在以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析得到标题化合物为淡黄色固体(8.29g，收率64%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.76(d,1H,J=6.9Hz),7.57(d,2H,J=12.6Hz),7.50(d,2H,J=7.2Hz),7.39-7.26(m,3H),6.62(t,1H,J=7.2Hz),6.46(d,1H,J=7.2Hz),5.33(s,2H).
步骤c：5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-醇
将8-(苄氧基)咪唑[1,2-a]吡啶(5.9g，0.025mol)和202mg钯碳溶于50mL乙醇，混合物在50psi氢气氛下于室温搅拌7h。过滤除催化剂，滤液柱层析得到标题化合物为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3):δ8.68(brs,1H),7.42(s,1H),7.18(s,1H),5.39(t,1H,J=4.8Hz),4.46-4.38(m,1H),4.32-4.24(m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.53-2.48(m,2H),2.36-2.29(m,1H).
步骤d：6,7-二氢咪唑[1,2-a]吡啶-8(5H)-酮
将5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-醇(1.638g，12.32mmol)溶于20mL二氯甲烷，加入Dess-Martin氧化剂(6.27g，14.78mmol)，混合物在室温下搅拌2h，反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷再萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物黄色固体(650mg，收率41%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.23(s,1H),7.02(s,1H),4.20(t,2H,J=6.0Hz),2.65(t,2H,J=6.6Hz),2.34-2.26(m,2H).
步骤e：4-(5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯
搅拌下，向6,7-二氢咪唑[1,2-a]吡啶-8(5H)-酮(68mg，0.5mmol)和单碳酸叔丁酯保护丁胺(141mg，0.75mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(211mg，1mmol)和醋酸(29μL，0.5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，反应完毕，浓缩直接柱层析得到标题化合物为白色油状物(125mg，收率81%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.00(s,1H),6.79(s,1H),4.94(brs,1H),3.95(brs,3H),3.12(brs,2H),2.90-2.67(m,3H),2.30-1.58(m,8H),1.43(s,9H).
步骤f：2-(((4-(叔丁基氧基羰基氨基)丁基)(5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
搅拌下，向2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(130mg，0.49mmol)和4-(5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-基氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.41mmol)的乙腈(5mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(100μL，0.61mmol)和碘化钾(7mg，0.041mmol)。混合物在60℃下搅拌反应12h，蒸干溶剂，残余物柱层析得到标题化合物为无色胶状物(53mg，收率50%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.86-7.83(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.31-7.28(m,2H),7.11(s,1H),6.97(s,1H),4.88(brs,1H),4.61-4.41(m,2H),4.37-4.32(m,1H),4.10-3.93(m,2H),3.02-2.70(m,4H),2.24-2.16(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.68(s,9H),1.56-1.42(m,4H),1.39(s,9H).
步骤g：N1-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-N1-(5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-基)丁烷-1,4-二胺
0℃搅拌下，向2-(((4-(叔丁基氧基羰基氨基)丁基)(5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(53mg，0.098mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入6NHCl(1mL)。混合物在室温下搅拌4h，以饱和碳酸钠溶液中和，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物柱层析得到标题化合物为白色胶状物(27mg，收率82%)。
1H-NMR(CDCl3):δ7.59-7.56(m,2H),7.17-7.15(m,2H),7.05(s,1H),6.80(s,1H),5.69(brs,2H),4.09-3.85(m,5H),3.50(s,1H),2.63-2.55(m,4H),2.24-2.19(m,2H),1.91-1.73(m,2H),1.42(brs,4H);EI-MS:339(M+H)+.
测试实施例生物学活性的测试
测试例1
抑制HIV整合酶活性测试：
AlphaScreen整合酶活性检测在Optiplate-384微孔板中进行。将组氨酸标记的整合酶(300nM)和不同浓度的待测化合物(0.1μM，1μM，10μM，100μM)在反应缓冲液(25mM Tris(三羟甲基氨基甲烷)-HCl pH7.4,150mM NaCl,1mM MgCl2,0.01%吐温-20和0.1%牛血清白蛋白)中4℃孵育30min。再加入标记有Flag标签的LEDGF/p75(100nM)在4℃条件下孵育1小时。随后加入5μL镍螯合包裹的受体珠和5μL联有Flag抗体的供体珠使得其终浓度为20μg/mL，并将微孔板在30℃条件下孵育1小时，使得蛋白与珠子充分交联。用Multilabel Reader在AlphaScreen模式下读取信号(用680nm激发，在615nm检测荧光信号)。
LEDGF/p75是HIV整合酶核内主要的辅助因子，抑制其与HIV整合酶的结合是开发抑制HIV药物的重要手段。本测试例通过AlphaScreen的方法检测化合物对整合酶与LEDGF/p75结合的影响，来检测化合物对HIV整合酶的抑制作用。
AlphaScreen是通过荧光能量转移(TRF-FRAT)而检测两分子间的相互作用的方法。镍螯合包裹的受体珠可与组蛋白标签结合，联有Flag抗体的供体珠可与Flag标签结合，当LEDGF/p75与HIV整合酶结合，就会使供体珠子和受体珠子靠近，当激光照射时，就会发生能量转移，即供体的激发光激发受体发出荧光，通过检测受体发射的荧光就能检测LEDGF/p75与HIV整合酶结合。
抑制HIV整合酶二聚化的活性测试：
整合酶二聚化活性测试采用方法，在OptiWell384-孔微孔板(购自Perkin Elmer公司)上进行，每孔终体积为25μL。抑制剂和整合酶的母液在测试缓冲液(150mM NaCl，25mM Tris-HCl pH7.3，1mM MgCl2，1mM DTT(二硫苏糖醇),0.1%(v/v)吐温-20和0.1%(w/v)0.1%牛血清白蛋白)中都被稀释5倍。首先，5μL抑制剂用移液枪加到384孔板的微孔里，然后加入5μLGST-标记的整合酶和5μL 6xHis-标记的整合酶母液，微孔板密闭于4℃孵化3小时，让二聚化过程达到平衡。然后，加入10μL谷胱甘肽包裹的供体磁珠和Ni2+包裹的受体磁珠混合液(购自Perkin Elmer公司)。这样，每一微孔的终体积为25μL，每一种磁珠的终浓度为10μg/mL，每一种整合酶蛋白的浓度为30nM。然后，微孔板于室温下再孵化2小时，用Multilabel Reader(购自Perkin-Elmer公司)在AlphaScreen模式下读取信号(用680nm激发，在615nm检测荧光信号)。抑制整合酶二聚的化合物将改变磁珠交联的程度和相伴随的输出信号。信号减弱的程度(以抑制率%表示)直接与小分子的抑制活性相关。
MTT法对HCT116p53+/+细胞毒性的测试：
细胞毒性测试用的是MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)法。将HCT116p53+/+细胞接种于96孔板并让其附着过夜。然后加入相应的待测化合物并让它们连续作用72小时。接着，将MTT溶液(终浓度0.5mg/mL)加入每个孔板并在37℃孵化4小时。去除上清液后，加入二甲亚砜，读取570纳米处的吸光值。CC50值是用待测化合物杀死细胞的百分比和待测化合物浓度的对数坐标图来确定的。
分子水平抑制HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用活性，抑制HIV整合酶二聚化活性及对HCT116p53+/+细胞的毒性列于下表1：
表1
表中“-”表示未做测定。
测试例2
细胞水平抗HIV病毒活性测试：
本发明也选取了部分化合物进行了细胞水平抗HIV病毒活性测试。
一、测定药物和化合物
阳性对照化合物叠氮胸苷(3’-Azido-3’deoxythymidine,AZT)购自Sigma公司。
待测化合物溶解于DMSO中，贮存液浓度为2.5mg/mL，储存条件为：4℃。
AZT溶解于RPMI-1640完全培养基中，0.22μm滤膜过滤除菌，分装后-20℃保存。
二、试剂和溶液
(1)试剂
HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)、MTT((3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐))、DMF(N,N’-二甲基甲酰胺)、青霉素(Penicillin)、硫酸链霉素(Streptomycinsulfate)、谷氨酰胺(Glutamine)均购自Sigma公司；2-巯基乙醇(2-ME，2-Mercaptoethanol)为Bio-Rad公司产品。RPMI-1640和胎牛血清为Gibco公司产品。
(2)培养基
RPMI-1640完全培养基，含有10%胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，10mM HEPES，50μM2-巯基乙醇，100,000IU青霉素，100μg/mL链霉素。
三、细胞和病毒
人T淋巴细胞系C8166、HIV-1实验株HIV-1IIIB均由英国Medical ResearchCouncil,AIDS Reagent Project惠赠。所有细胞和病毒均以含10％胎牛血清的RPMI-1640完全培养基进行培养。按常规方法制备HIV-1 IIIB，滴定并计算出病毒的TCID50。病毒贮存液分装后，置-70℃保存。细胞和病毒按常规方法冻存和复苏。
四、HIV-1感染性滴定
HIV-1 IIIB按Johnson＆Byington(1990)所述方法改良进行滴定，简述如下：将HIV-1贮存液在96孔板上作4倍稀释，10个梯度，每梯度6个重复孔，同时设置对照孔6孔。每孔加入C8166细胞50μL，每孔终体积为200μL。37℃，5%CO2培养。第3天补加新鲜RPMI-1640完全培养基100μL，第7天在倒置显微镜下观察每孔中HIV-1诱导的细胞病变效应(CytopathicEffect,CPE)，以每孔是否有合胞体(Syncytium)的形成确定；按Reed＆Muench方法计算病毒的TCID50(50％Tissue Culture Infection Dose)。
五、对HIV-1 IIIB致细胞病变(CPE)的抑制实验
将8×105/mL C8166细胞50μL/孔接种到含有100μL/孔梯度倍比稀释药物的96孔细胞培养板上，然后加入50μL的HIV-1IIIB稀释上清，1300TCID50/孔。设3个重复孔。同时设置不含药物的正常细胞对照孔。AZT为阳性药物对照。37℃，5%CO2培养3天，倒置显微镜下(100×)计数合胞体的形成。EC50(50％Effective Concentration)为抑制合胞体形成50％时的药物浓度。其结果列于下表2：
表2
从上表1可以看出，本发明的大部分化合物对HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用和对HIV整合酶二聚化的IC50都在微摩尔水平或100nM水平，且这些化合物基本无细胞毒性。从上表2可以看出选取的部分本发明化合物都具有细胞水平抗HIV病毒活性，化合物40的抗HIV-1EC50达到0.005μg/mL。因此，本发明化合物为良好的HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用的抑制剂及HIV整合酶二聚化的抑制剂，在体外也显示出良好的抗艾滋病病毒作用，可用于艾滋病治疗。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims (7)

1.下述通式II-a所示的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，K1选自下列原子或基团：氢、C1-C6烷基、卤素、氰基C1-C6亚烷基、-(CH2)o-C(O)-OH、-(CH2)o-C(O)-OR7、-(CH2)o-C(O)-NR5R6、-(CH2)o-NR7R8、-(CH2)o-NHC(O)R9和-(CH2)o-NHS(O)2R10，其中o为1-6的整数，R5为氢，R6为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基或者未取代的或被选自C1-C6烷基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的苄基，R7和R8可彼此相同或不同，并且各自独立地为氢或C1-C6烷基，R9为C1-C6烷基、未取代的或被选自C1-C6烷基、卤素、氨基、NO2、巯基、羟基、CN和CF3中的1-3个取代基所取代的苄基、C1-C6烷氧基羰基或C1-C6烷胺基羰基，R10为C1-C6烷基；以及
K4选自下列原子或基团：氢和C1-C6烷氧基羰基。
2.根据权利要求1所述的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式II-a所示的化合物为下述通式II-a1至II-a2所示的化合物：
其中K1的定义同其在通式II-a中的定义。
3.一种多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列化合物：
4.权利要求1～3中任一项所述的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗艾滋病的药物中的用途。
5.一种用于治疗艾滋病的药物组合物，其包含治疗有效量的选自权利要求1～3中任一项所述的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐，并任选地进一步包含药学上可接受的载体。
6.一种HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化的抑制剂，其包含治疗有效量的选自权利要求1～3中任一项所述的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐，并任选地进一步包含药学上可接受的载体。
7.权利要求1～3中任一项所述的多取代胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备HIV整合酶与LEDGF/p75间的蛋白-蛋白相互作用及HIV整合酶二聚化的抑制剂的用途。
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