KR20200032146A - Egfr 키나제 억제제로써의 아릴-인-산소 화합물 - Google Patents

Egfr 키나제 억제제로써의 아릴-인-산소 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200032146A
KR20200032146A KR1020207004522A KR20207004522A KR20200032146A KR 20200032146 A KR20200032146 A KR 20200032146A KR 1020207004522 A KR1020207004522 A KR 1020207004522A KR 20207004522 A KR20207004522 A KR 20207004522A KR 20200032146 A KR20200032146 A KR 20200032146A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
groups
heteroalkyl
Prior art date
Application number
KR1020207004522A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102647277B1 (ko
Inventor
링윈 우
실러 류
찰스 제트. 딩
슈후이 천
리홍 후
럴러 쟈오
웨이 판
궈핑 후
지앤 리
닝 쟈오
쥔 쟈오
Original Assignee
치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 filed Critical 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사
Publication of KR20200032146A publication Critical patent/KR20200032146A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102647277B1 publication Critical patent/KR102647277B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

EGFR 키나제(EGFR kinase) 저해제로서 화학식 (I)에 나타나는 새로운 클래스의 아릴-인-산소 화합물, 및 그 약학적으로 허용되는 염이 개시된다.

Description

EGFR 키나제 억제제로써의 아릴-인-산소 화합물
본 출원은 다음과 같은 우선권을 주장한다:
CN201710592778.X, 출원일 2017, 07.19;
CN201711277584.7, 출원일 2017, 12.06;
CN201810130633.2, 출원일 2018, 02.08; 및
CN201810355614.X, 출원일 2018, 04.19.
본 출원은 EGFR 키나제(kinase) 억제제로서의 아릴-인-산소 화합물에 관련된 것이며, 특히 화학식(I)로 표현되는 화합물 및 그 약학적으로 허용된 염을 개시한다.
폐암은 가장 흔한 악성 종양 중 하나이다. 전 세계적으로 매년 160만개의 새로운 폐암 사례가 있을 것이고, 매년 140만 건의 폐암으로 인한 사망이 있을 것이다. 그 중에서도, 비소 세포 폐암(NSCLC)가 전체 폐암의 약 80% 내지 85%를 차지한다 (the 10th Lung Cancer Summit Forum).
표피 성장 인자 수용체(EGFR, epidermal growth factor receptor)-티로신 키나제 억제제(TKI, tyrosine kinase inhibitor)는, 소분자 억제제로서, 내인성 리간드로 EGFR에 경쟁적으로 결합하고 티로신 키나제의 활성을 억제하며, 결과적으로 EGFR 신호 전달 경로를 차단하고, 궁극적으로는, 종양 세포 증식 및 전이를 억제하고 종양 세포의 세포 사멸(apoptosis)을 촉진시키는 것과 같은 일련의 생물학적 효과를 생성하며, 이는 폐암 치료를 위한 주요 표적 중 하나이다.
오시머티닙(Osimertinib) (AZD9291)은 3세대 EGFR-TKI-표적 약물이다. T790M 변이에 따른 약물 저항성에 대한 더 높은 반응성에도 불구하고, 환자들은 또한 약물 저항성이 생긴다. (Clin Cancer Res; 21 (17), 2015). 2015년에, Nature Medicine, 21, 560-562, 2015에 AZD9291 환자 15명에 대한 약물 내성 분석이 처음으로 보고되었고, 여기서 수득된 세번째 돌연변이 - EGFR C797S 변이 - 는 오시머티닙에 대한 약물 내성을 야기하는 주요 메커니즘 중 하나였으며, 약 40%를 차지했다. 이와 동시에, AZD9291의 약물 내성은 수 차례의 컨퍼런스에서도 보고되었으며, 그중 2015 WCLC, Oxnard GR은 환자 67명의 약물 내성 분석을 보고하였고, 그중 C797S는 약 22%를 차지했으며; 2017 ASCO, Piotrowska도 역시 케이스 23건을 보고하였고, 역시 C797S가 22%를 차지하였고; 2017 ASCO에서, Zhou Caicun et al은 환자 99명의 약물 내성 메커니즘 분석을 보고하였는데, 이중 C797S가 약 22%를 차지하였다. 따라서, C797S 돌연변이에 대한 AZD9291의 내성을 극복하기 위해, 또한 환자에게 더 안전하고 더 효과적인 4세대 EGFR C797S/T790M 억제제를 제공하기 위한 연구의 중요성이 크다.
2016년에, "Nature, 534, 129-132, 2016"는 C797S에 대한 오스머티닙의 약물 내성을 극복할 수 있는 화합물 EAI045를 보고하였다. EAI045는 알로스테릭 억제제(allosteric inhibitor)에 속하며, cetuximab과 같은 EGFR 단일클론 항체와 조합되는 경우, L858R/T790M/C797S 변이를 가지는 마우스 내 in vivo 약동학 모델에서 더 나은 종양 억제 효과를 보였으나; 이 화합물은 임상 연구에 진입하는 데 실패하였다. 2017년에, Nature Communications, 8:14768, 2017는 EGFR 단일클론 항체(cetuximab과 같은)와 병용된 브리가티닙(Brigatinib) (AP26113)이 C797S 변이에 의해 발생한 3세대 표적 약물 오스머티닙의 약물 내성을 극복할 수 있다고 보고하였다. 그것은 PC9(EGFR-C797S/T790M/del19) 마우스 약동학 모델로부터, 브리가티닙과 panitumumab, 또는 cetuximab의 병용 모두 우수한 항종양 효과를 나타내는 것을 보였다.
Figure pct00001
WO2012051587A1는 비교 합성예 1을 개시하나, 그것의 효과에 대한 어떤 데이터도 제공하지 못한다.
Figure pct00002
비교 합성예 1
본 출원은 EGFR 키나제(kinase) 억제제로서의 아릴-인-산소 화합물 및 그 약학적으로 허용된 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 출원은 EGFR 키나제(kinase) 억제제로서의 아릴-인-산소 화합물 및 그 약학적으로 허용된 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 출원은 암 치료용 의약 제조에 있어서의, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 출원은 대상에 치료적으로 유효한 양의, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 내지 상기 약학적 조성물 및 EGFR 단일클론항체를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 출원은 또한 대상에 치료적으로 유효한 양의, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 내지 상기 약학적 조성물 및 MEK 저해제(MEK inhibitor)를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 출원은 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
Figure pct00003
,
이때, 고리 A는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C5-7 시클로알케닐, 및 C5-7 시클로알킬로부터 선택되며, 이때, 상기 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C5-7 시클로알케닐 및 C5-7 시클로알킬은 선택적으로 R6로 치환됨;
또한, 상기 구조 단위
Figure pct00004
는
Figure pct00005
로부터 선택되지 않으며,
R1은 H, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시, 및 C3-6 사이클로알킬옥시로부터 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 사이클로알킬옥시는 1, 2 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R2은 H, 할로젠, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐, 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R3는 H, 할로젠, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C3-6 사이클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 1, 2, 또는 3개의N 또는 O원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택됨;
Ra 및 Rb는 H, C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 상기 C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, Ra 및 Rb는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합됨;
R4 및 R5는 H, 할로젠, CN, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 5- to 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, R4 및 R5는 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 이때, 상기 5- 내지 6-원 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
각 R6는H, 할로젠, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O 및 =S로부터 독립적으로 선택됨;
R7 및 R8은 H 또는 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨;
or alternatively R7 및 R8는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 이때 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups;
또는, 택일적으로, R7 및 R8은 5- to 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 또한 상기 5- to 6-원 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R은 할로젠, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- to 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 선택되고, 이때, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- to 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2, 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R'은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CHF2 및 CH2F에서 선택됨;
"헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 지칭하며, 또한 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 각 “헤테로” 그룹은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(R)C(=O)N(R)-에서 독립적으로 선택됨;
위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, (CH3)2N,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
및
Figure pct00011
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R1은H, 할로젠, C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시, 및 C4-6 사이클로알킬옥시에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시 및 C4-6 사이클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 R은 본 출원에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO,
Figure pct00012
및
Figure pct00013
에서 선택되고, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO,
Figure pct00014
및
Figure pct00015
는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 R은 본 출원에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R2은 H, 할로젠, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 시클로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C3-12 시클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 R은 본 출원에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R2는 H, 할로젠, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
및
Figure pct00021
에서 선택되고, 또한 R은 본 출원에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
, -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 및
Figure pct00034
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R6는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, =S 및 =O에서 선택된다.
상기 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환되고, 또한 R6는 본 출원에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 구조 단위
Figure pct00035
는
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
및
Figure pct00044
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 Ra 및 Rb는 H, CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 CH3, CH3CH2 및 -S(=O)2CH3는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 R은 본 출원에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 Ra 및 Rb는 H,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R3는
Figure pct00047
,
Figure pct00048
및
Figure pct00049
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00050
및
Figure pct00051
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R5는 H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
및
Figure pct00058
에서 선택되고, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
및
Figure pct00065
는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 R은 본 출원에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, R5는H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
및
Figure pct00074
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 구조 단위
Figure pct00075
는
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
및
Figure pct00085
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R7 및 R8은 H 또는 CH3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, (CH3)2N,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
및
Figure pct00091
에서 선택되고, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R1은 H, 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시, 및 C4-6 시클로알킬옥시에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시 및 C4-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되며, 또한 R 및 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다..
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO,
Figure pct00092
및
Figure pct00093
에서 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO,
Figure pct00094
및
Figure pct00095
은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되며, R 및 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 시클로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C3-12 시클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되며, 또한 R 및 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R2는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
및
Figure pct00101
에서 선택되며, 또한 R 및 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
, -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 및
Figure pct00114
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R6는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, =S 및 =O에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 피롤릴에서 선택되고, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6, 및 R6로 선택적으로 치환되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 구조 단위
Figure pct00115
는
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
및
Figure pct00124
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 Ra 및 Rb 는 H, CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되며, 또한 R 및 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, Ra 및 Rb는 H,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
및 -S(=O)2CH3, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R3는
Figure pct00127
,
Figure pct00128
및
Figure pct00129
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R3는 H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00130
및
Figure pct00131
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R5는 H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
및
Figure pct00138
에서 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2 (CH3)2CH,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
및
Figure pct00145
는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 R 및 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R5는 H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
및
Figure pct00154
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 구조 단위
Figure pct00155
는
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
및
Figure pct00165
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 R7 및 R8는 H 또는 CH3에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
에서 선택되며,
이때, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
에서 선택되며,
이때, R1, R3, R4, R5, R7, R8, R 및 R'은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원은 화학식 (I')으로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공하고,
Figure pct00177
이때,
R1은H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시, 및 C3-6 시클로알킬옥시 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고;
R3은 H, 할로겐, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C3-6 시클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 1, 2 or 3개의 N 또는 O원자를 포함하는, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 1, 2 or 3개의 N 또는 O원자를 포함하는, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택됨;
Ra 및 Rb H, C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고;
또는 택일적으로, Ra 및 Rb는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합됨;
R4 및 R5는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, R4 및 R5는 N, S, 및 O에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되며, 이때, 상기 N, S, 및 O에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는5- 내지 6-원 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R9 및 R10는 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합되며, 또한 상기 구조 단위
Figure pct00178
는 다음으로부터 선택되지 않음:
Figure pct00179
;
또는 택일적으로, R10 및 R11는 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합됨;
또는 택일적으로, R11 및 R12는 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합됨;
고리 A는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 및 C5-7 시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 및 C5-7 시클로알킬은 R6로 선택적으로 치환됨;
R6은 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O 및 =S에서 선택됨;
R7 및 R8은 H 또는 C1-6 알킬에서 각각 독립적으로 선택됨;
또는 택일적으로, R7 및 R8 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 이때, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R은 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R'은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CHF2, 또는 CH2F에서 선택됨;
"헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 나타내며, 또한 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 내의 각 “헤테로” 그룹은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S (=O)2- or -N(R)C(=O)N(R)-에서 각각 독립적으로 선택됨;
위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 화학식(I')로 표현돠는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)에서 선택되며,
Figure pct00180
이때, 고리 A 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 및 C5-7 시클로알킬에서 선택되고, 이때, 상기 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 및 C5-7 시클로알킬은 R6로 선택적으로 치환됨;
및 상기 구조 단위
Figure pct00181
는 다음에서 선택되지 않음:
Figure pct00182
;
R1은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시, 및 C3-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R3는 H, 할로겐, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시 or C3-6 시클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
n은 0, 1, 2 및 3에서 선택됨;
Ra 및 Rb는 H, C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, Ra 및 Rb 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합됨;
R4 및 R5는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, R4 및 R5는 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되며, 이때, 상기 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는5- 내지 6-원 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
각 R6 은 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O 및 =S에서 각각 독립적으로 선택됨;
R7 및 R8은 H 또는 C1-6 알킬에서 각각 독립적으로 선택됨;
또는 택일적으로, R7 및 R8 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되며, 이때, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R은 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 or 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R'은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CF2H 및 CFH2에서 선택됨;
“헤테로”는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 나타내며, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 내의 각 “헤테로” 그룹은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R)C(=O)N(R)-에서 독립적으로 선택됨;
위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I')로 표현되는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 화학식(Ia)에서 선택되고,
Figure pct00183
이때,
고리 A는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 및 C5-7 시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 및 C5-7 시클로알킬은 R6로 선택적으로 치환됨;
R1은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시, 및 C3-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹으로 선택적으로 치환되며, 이때, 상기 NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R3는 H, 할로겐, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C3-6 시클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택됨;
Ra 및 Rb 는 H, C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, Ra 및 Rb는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합됨;
R4 및 R5는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, R4 및 R5 는 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되며, 이때 상기 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R6는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O 및 =S에서 선택됨;
R7 및 R8 은 H 또는 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨;
또는 택일적으로, R7 및 R8는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 이때 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R은 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R'은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CHF2, or CH2F에서 선택됨;
“헤테로”는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 지칭하며, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 내의 각 “헤테로” 그룹은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R)C(=O)N(R)-에서 독립적으로 선택됨;
위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I')로 표현되는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 화학식(Ib)에서 선택되고,
Figure pct00184
이때,
고리 A는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 및 C5-7 시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 및 C5-7 시클로알킬은 R6로 선택적으로 치환됨;
R1은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시, 및 C3-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹으로 선택적으로 치환되며, 이때, 상기 NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R3는 H, 할로겐, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C3-6 시클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택됨;
Ra 및 Rb 는 H, C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, Ra 및 Rb는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합됨;
R4 및 R5는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, R4 및 R5 는 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되며, 이때 상기 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R6는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O 및 =S에서 선택됨;
R7 및 R8 는 H 또는 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨;
또는 택일적으로, R7 및 R8는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 이때 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R은 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R'은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CHF2, or CH2F에서 선택됨;
“헤테로”는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 지칭하며, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 내의 각 “헤테로” 그룹은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R)C(=O)N(R)-에서 독립적으로 선택됨;
위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, (CH3)2N,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
or
Figure pct00190
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 화학식(I')에서, 상기 R1은H, 할로젠, C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시, 및 C4-6 사이클로알킬옥시에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시 및 C4-6 사이클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 화학식(I')에서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO,
Figure pct00191
및
Figure pct00192
에서 선택되고, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO,
Figure pct00193
및
Figure pct00194
는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R2는 H, 할로젠, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 시클로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C3-12 시클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R2는 H, 할로젠, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
및
Figure pct00200
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
, -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 및
Figure pct00213
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R6는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, =S and =O에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R9 및 R10이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R9 및 R10이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00214
는
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
및
Figure pct00223
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R10 및 R11이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R10 및 R11이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00224
는
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
및
Figure pct00234
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R11 및 R12가 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R11 및 R12가 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00235
는
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
및
Figure pct00247
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 Ra 및 Rb는 H, CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 CH3, CH3CH2 및 -S(=O)2CH3는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 Ra 및 Rb는 H,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R3는
Figure pct00250
,
Figure pct00251
및
Figure pct00252
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R3는 H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2 및
Figure pct00253
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R5는 H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
및
Figure pct00260
에서 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
및
Figure pct00267
는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R5는 H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
및
Figure pct00276
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 구조 단위
Figure pct00277
은
Figure pct00278
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R7 및 R8 은 H 또는 CH3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, (CH3)2N,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
및
Figure pct00283
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R1은 H, 할로겐, C1-3 알킬 및 C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시 및 C4-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시, 및 C4-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO,
Figure pct00284
및
Figure pct00285
에서 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO,
Figure pct00286
및
Figure pct00287
은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R2는 H, 할로젠, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 시클로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C3-12 시클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R2는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
및
Figure pct00293
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
, -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 및
Figure pct00306
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R6는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, =S 및 =O에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R9 및 R10이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환되고, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R9 및 R10이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00307
는
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
및
Figure pct00316
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R10 및 R11이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환되고, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R10 및 R11이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00317
는
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
및
Figure pct00327
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R11 및 R12가 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, R11 및 R12가 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00328
는
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
및
Figure pct00340
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다 .
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 Ra 및 Rb는 H, CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 Ra 및 Rb는 H,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R3는
Figure pct00343
,
Figure pct00344
및
Figure pct00345
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R3는 H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00346
및
Figure pct00347
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R5는 H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
및
Figure pct00354
에서 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
및
Figure pct00361
는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R5는 H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
및
Figure pct00370
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 구조 단위
Figure pct00371
는
Figure pct00372
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 R7 및 R8은 H 또는 CH3에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I') 에서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
에서 선택되며,
이때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원은 화학식(I'')로 표현되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
Figure pct00381
(I'')
이때,
R1은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시, 및 C3-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹으로 선택적으로 치환되며, 이때, 상기 NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R3는 H, 할로겐, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C3-6 시클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택됨;
Ra 및 Rb 는 H, C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, Ra 및 Rb는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합됨;
R4 및 R5는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, R4 및 R5 는 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되며, 이때 상기 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R9 및 R10는 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합됨;
또는 택일적으로, R10 및 R11는 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합됨;
또는 택일적으로, R11 및 R12는 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합됨;
고리 A는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 및 C5-7 시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 및 C5-7 시클로알킬은 R6로 선택적으로 치환됨;
R6는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O 및 =S에서 선택됨;
R7 및 R8 는 H 또는 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨;
또는 택일적으로, R7 및 R8는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 이때 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R은 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R'은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CF3, CHF2, or CH2F에서 선택됨;
“헤테로”는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 지칭하며, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S (=O)2- 및 -N(R)C(=O)N(R)-에서 독립적으로 선택됨;
위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'')로 표현되는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 화학식(I)에서 선택되고,
Figure pct00382
이때,
고리 A는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 및 C5-7 시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 및 C5-7 시클로알킬은 R6로 선택적으로 치환됨;
및 상기 구조 단위
Figure pct00383
는 다음에서 선택되지 않음:
Figure pct00384
;
R1은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹으로 선택적으로 치환되며, 이때, 상기 NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R3는 H, 할로겐, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C3-6 시클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
n은 0, 1, 2 또는 3에서 선택됨;
Ra 및 Rb 는 H, C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, Ra 및 Rb는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합됨;
R4 및 R5는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, R4 및 R5 는 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되며, 이때 상기 5- 내지 6-원 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
각 R6은 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O 및 =S에서 독립적으로 선택됨;
R7 및 R8 는 H 또는 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨;
또는 택일적으로, R7 및 R8는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 이때 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R은 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R'은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CF3, CF2H 및 CFH2에서 선택됨;
“헤테로”는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 지칭하며, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S (=O)2- 및 -N(R)C(=O)N(R)-에서 독립적으로 선택됨;
위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'')로 표현되는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 화학식(Ia)에서 선택되고,
Figure pct00385
이때,
고리 A는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 및 C5-7 시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 및 C5-7 시클로알킬은 R6로 선택적으로 치환됨;
R1은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시, 및 C3-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹으로 선택적으로 치환되며, 이때, 상기 NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R3는 H, 할로겐, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C3-6 시클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택됨;
Ra 및 Rb 는 H, C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 및 상기 C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, Ra 및 Rb는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합됨;
R4 및 R5는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, R4 및 R5 는 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되며, 이때 상기 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R6는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O 및 =S에서 선택됨;
R7 및 R8 는 H 또는 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨;
또는 택일적으로, R7 및 R8는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 이때, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R은 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R'은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CF3, CHF2, or CH2F에서 선택됨;
“헤테로”는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 지칭하며, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 내의 각 “헤테로” 그룹은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R)C(=O)N(R)-에서 독립적으로 선택됨;
위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'')로 표현되는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 화학식(Ib)에서 선택되며,
Figure pct00386
이때,
고리 A는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 및 C5-7 시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 및 C5-7 시클로알킬은 R6로 선택적으로 치환됨;
R1은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시, 및 C3-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹으로 선택적으로 치환되며, 이때, 상기 NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R3는 H, 할로겐, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C3-6 시클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)N(R)2, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택됨;
Ra 및 Rb 는 H, C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, Ra 및 Rb는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합됨;
R4 및 R5는 H, 할로겐, CN, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
또는 택일적으로, R4 및 R5 는 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되며, 이때 상기 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택되는, 1, 2, 또는 3개의 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R6는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O 및 =S에서 선택됨;
R7 및 R8 는 H 또는 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨;
또는 택일적으로, R7 및 R8는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 이때 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R은 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R'은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CF3, CHF2, or CH2F에서 선택됨;
“헤테로”는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 지칭하며, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 내의 각 “헤테로” 그룹은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -N(R)C(=O)N(R)-에서 독립적으로 선택됨;
위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, (CH3)2N,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
및
Figure pct00392
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R1은 H, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시, 및 C4-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시 및 C4-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CH2O,
Figure pct00393
및
Figure pct00394
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R2는 H, 할로젠, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 시클로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C3-12 시클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R2는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
, 및
Figure pct00400
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
, -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 및
Figure pct00413
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R6는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, =S 및 =O에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R9 및 R10이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R9 및 R10이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00414
는
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
및
Figure pct00423
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R10 및 R11이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R10 및 R11이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00424
는
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
및
Figure pct00434
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R11 및 R12가 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R11 및 R12가 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00435
는
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
및
Figure pct00447
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 Ra 및 Rb는 H, CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 Ra 및 Rb는 H,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R3는
Figure pct00450
,
Figure pct00451
및
Figure pct00452
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R3는 H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2 및
Figure pct00453
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R5는 H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
및
Figure pct00460
에서 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
및
Figure pct00467
는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R5는 H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
및
Figure pct00476
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 구조 단위
Figure pct00477
는
Figure pct00478
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R7 및 R8는 H 또는 CH3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, (CH3)2N,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
및
Figure pct00484
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R1은 H, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시, 및 C4-6 시클로알킬옥시에서 선택되며, 이때, 상기 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시, 및 C4-6 시클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CH2O,
Figure pct00485
및
Figure pct00486
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R2는 H, 할로젠, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 시클로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C3-12 시클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된다, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R2는 H, 할로겐, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
및
Figure pct00492
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
,
Figure pct00496
,
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
, -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 및
Figure pct00505
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R6는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, CH3O, =S 및 =O에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R9 및 R10이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R9 및 R10이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00506
는
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
및
Figure pct00515
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R10 및 R11이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R10 및 R11이 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00516
는
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
및
Figure pct00526
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R11 및 R12가 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, R11 및 R12가 고리 A를 형성하기 위해 함께 결합될 때, 상기 구조 단위
Figure pct00527
는
Figure pct00528
,
Figure pct00529
,
Figure pct00530
,
Figure pct00531
,
Figure pct00532
,
Figure pct00533
,
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
및
Figure pct00539
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 Ra 및 Rb는 H, CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되고, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 Ra 및 Rb는H,
Figure pct00540
，
Figure pct00541
및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R3는
Figure pct00542
,
Figure pct00543
및
Figure pct00544
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R3는 H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2 및
Figure pct00545
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R5는 H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2,
Figure pct00546
,
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
및
Figure pct00552
에서 선택되며, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
,
Figure pct00557
,
Figure pct00558
및
Figure pct00559
는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R5는 H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
,
Figure pct00563
,
Figure pct00564
,
Figure pct00565
,
Figure pct00566
,
Figure pct00567
및
Figure pct00568
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 구조 단위
Figure pct00569
는
Figure pct00570
에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 R7 및 R8은 H 또는 CH3에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I'') 에서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
,
Figure pct00577
,
Figure pct00578
에서 선택되며,
이때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원은 화학식(I''')로 표현되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 엄을 제공하고,
Figure pct00579
(I''')
이때,
고리 A는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 또는 C5-7 시클로알킬에서 선택되며, 이는 R6로 선택적으로 치환됨;
및 상기 구조 단위
Figure pct00580
는
Figure pct00581
에서 선택되지 않음;
R1은 H 또는 할로겐에서 선택되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 알케닐옥시 또는 C3-6 시클로알콕시 그룹에서 선택되며, 이는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R2는 H, 할로겐, CN, OH 또는 NO2에서 선택되거나, 또는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되는, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐, 또는 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택됨;
R3는 H, 할로겐, C1-6 알콕시, C3-6 알케닐옥시에서 선택되거나, 또는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되는, C3-6 시클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, 또는 -NHC(=O)O에서 선택되거나, 또는 C1-6 알킬 또는 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택됨;
R4는 다음에서 선택됨: H 또는 NH2;
R5는 H 또는 할로겐에서 선택되거나, 또는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되는, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택됨;
또는 택일적으로, R4 및 R5 N, S, 또는 O에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되며, 이는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
R6 다음에서 독립적으로 선택됨: H, 할로겐, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O, 또는 =S;
R7 및 R8은 H, C1-6 알킬에서 각각 독립적으로 선택됨;
R은 할로겐, CN, OH, 또는 NH2에서 선택되거나, 또는 이는1, 2 또는 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환되는, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 선택됨;
R'은 다음에서 선택됨: H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, 또는 CH3O;
“헤테로”는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 지칭하며, 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, C3-6 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, or -N(R)C(=O)N(R)-에서 독립적으로 선택됨;
위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R은: F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2 또는 CH3O에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R1은: H, F, Cl, Br, I, C1-6 알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R1은:
Figure pct00582
에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R2는 다음에서 선택됨: H, 할로겐, CN, OH, 또는 NO2, 또는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되는, C3-14 시클로알킬, or 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R2는 다음에서 선택됨: H, 할로겐, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -NRR,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
,
Figure pct00585
,
Figure pct00586
,
Figure pct00587
, 또는
Figure pct00588
.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R2는 다음에서 선택됨:
Figure pct00589
,
Figure pct00590
, 또는
Figure pct00591
.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 또는 시클로펜타노닐에서 선택되며, 이는 R6로 선택적으로 치환된다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 구조 단위
Figure pct00592
는 다음에서 선택됨:
Figure pct00593
,
Figure pct00594
,
Figure pct00595
,
Figure pct00596
,
Figure pct00597
, 또는
Figure pct00598
.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R3는 다음에서 선택됨: H, Cl, 및 CH3.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R4 는 다음에서 선택됨: H.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R5는 다음에서 선택됨: H, 또는 Cl.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R6는 다음에서 선택됨: H, 또는 CH3.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R7 및 R8은 다음에서 각각 독립적으로 선택됨: CH3.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH2, 또는 CH3O에서 선택되고, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I′′′에서, 상기 R1은 다음에서 선택됨: H, F, Cl, Br, I, C1-6 알킬, 또는 C1-6 헤테로알킬, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R1은 다음에서 선택됨:
Figure pct00599
, 또한, 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R2는 다음에서 선택됨: H, 할로겐, CN, OH, 또는 NO2, 또는 C3-14 시클로알킬 또는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환된 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R2는 다음에서 선택됨: H, 할로겐, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -NRR,
Figure pct00600
,
Figure pct00601
,
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
, 또는
Figure pct00605
, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R2는 다음에서 선택됨:
Figure pct00606
,
Figure pct00607
, 또는
Figure pct00608
, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 또는 시클로펜타노닐에서 선택되고, 이는 R6로 선택적으로 치환되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 구조 단위
Figure pct00609
는 다음에서 선택됨:
Figure pct00610
,
Figure pct00611
,
Figure pct00612
,
Figure pct00613
,
Figure pct00614
, 또는
Figure pct00615
, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R3는 H, Cl, 또는 CH3에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R4는 H에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R5는 H, 또는 Cl에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R6는 H, 또는 CH3에서 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 R7 및 R8는 CH3에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 다른 변수들은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원의 일 구현예에서, 화학식(I''')에서, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은
Figure pct00616
,
Figure pct00617
,
Figure pct00618
,
Figure pct00619
,
Figure pct00620
에서 선택되며,
이때 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 위에서 정의된 바와 같다.
본 출원은 또한 하기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
.
본 출원은 또한 치료 유효량의 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원은 또한 암 치료용 의약 제조에 있어서의, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원은 또한 암 치료를 위한 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원은 또한 치료적으로 유효한 양의, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 약학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 암 치료용 의약의 제조에 있어서의, EGFR 단일클론 항체와의 병용에 있어, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 내지 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 출원은 또한 대상에 치료적으로 유효한 양의, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 내지 상기 약학적 조성물 및 EGFR 단일클론항체를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 EGFR 단일클론항체는 세툭시맙(cetuximab)이다.
본 출원은 또한 대상에 치료적으로 유효한 양의, 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 내지 상기 약학적 조성물 및 MEK 저해제(MEK inhibitor)를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
본 출원의 일 구현예에서, 상기 암은 폐암이다.
본 출원에서, 또 다른 구현예가 상기 변수의 임의의 조합으로부터 유도된다.
본 출원의 화합물은 세가지 돌연변이(Δ를 포함하는 EGFR Ba/F3 세포에 대한 우수한 항증식성(antiproliferative) 활성 및 상기 세가지 돌연변이(Δ를 포함하는 EGFR Ba/F3 세포 모델에 대해 우수한 인산화(phosphorylation) 활성을 보인다.
본 출원의 화합물은 비교 예 1과 비교해 예기치 못한 억제 활성을 나타낸다.
정의 및 소개
달리 기술되지 않는 한, 이하에 사용되는 용어 및 문구들은 다음과 같은 의미를 가지는 것으로 의도된다. 특정 용어 내지 문구는, 특정 정의가 없는 경우, 명확하지 않거나 불분명한 것으로 생각되어서는 안 되고, 대신 일반적인 의미를 가지는 것으로 해석되어야 한다. 여기에 상표명이 드러나는 경우, 그것은 해당 상품 또는 그 활성 성분을 지칭하는 것으로 의도된다. 여기서 사용되는 용어 “약학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”은 건전한 의학적 판단의 범위 내에 있어서, 과도한 독성, 자극 또는 알러지 반응(allergic response), 또는 다른 문제 내지 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉시키는 용도로 적합한, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 출원에서 발견된 특정 치환기를 갖는 화합물로부터 제조되며 상대적으로 무독성인 산 또는 염기인, 본 발명 화합물의 염을 지칭한다. 본 출원 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 가지는 경우, 그것의 염기 부가 염(base addition salt)이 그러한 중립 형태의 화합물을 충분한 양의, 순수한 염기 용액 또는 적절한 불활성 용매 내의 염기와 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 본 출원 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 가지는 경우, 그것의 산 부가 염(acid addition salt)이 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 하에 충분한 양의 염기를 갖는 중성 형태의 화합물과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예시는 무기산 염, 유기산 염, 암모늄 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 포함한다. 염기 또는 산 부가 염으로 변환될 수 있는, 본 출원의 특정 종류의 화합물은 염기성 및 산성 작용기를 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 산 부분(acidic moiety) 또는 염기 부분(basic moiety)를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 그러한 염은 유리 산 또는 염기 형태의 화합물을 화학론적 양의 적절한 물 또는 유기 용매 내의 염기 또는 산, 또는 이들의 혼합물과 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체(non-aqueous media)가 선호된다.
상기 염 형태에 더해, 여기서 제공되는 상기 화합물은 전구 약물 형태(prodrug form)로도 존재한다. 여기서 설명되는 상기 전구 약물 형태는 생리적 조건 하, 본 출원의 화합물로 전환되도록 하는 화학적 변화가 일어나도록 준비되어 있는 화합물이다. 더 나아가, 상기 전구 약물 형태는 생체 내(in vivo) 환경의 화학적, 또는 생화학적 방법을 통해 본 출원의 화합물로 전환될 수 있다.
본 출원의 특정 화합물은 수화된 형태를 포함하는, 용매화되지 않거나 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화된 형태는 상기 용매화되지 않은 형태와 동등하며, 양쪽 모두 본 출원의 범위 내에 포함된다.
본 출원의 화합물은 특정 기하학적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 cis 및 trans 이성질체, (-)- and (+)-거울상 이성질체 쌍, (R)- and (S)-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 그들의 라세미 혼합물, 및 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체가 풍부한 혼합물과 같은 본 발명에 의해 예상되는 모든 화합물은 본 출원의 범주 내에 속한다. 알킬과 같은 치환기 내에 부제탄소(Asymmetric carbon) 원자가 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 그들의 혼합물은 본 출원의 범위 내에 포함된다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 “거울상 이성질체” 또는 “광학 이성질체”는 서로 거울 상인 입체 이성질체들을 지칭한다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "cis-trans 이성질체" 또는 "기하학적 이성질체"는 고리 내 탄소 원자의 이중 결합 또는 단일 결합이 자유롭게 회전하는 것이 불가능하여 발생한다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "부분 입체 이성질체"는 두개 이상의 카이럴 센터(chiral center)를 가진 분자 내에서의 입체 이성질체들을 지칭하며, 이들은 서로의 거울상이 아니다.
달리 지시되지 않는 한, "(D)" 또는 "(+)"는 우선성(Dextrorotation)을 나타내고, "(L)" 또는 "(-)"는 좌선성(levorotation)을 나타내며, "(DL)" 또는 "(±)"는 라세미화(racemization)를 나타낸다.
달리 지시되지 않는 한, 입체 중심(stereogenic center)의 절대 배열은 실선 쐐기 결합 () 및 점선 쐐기 결합 ()으로 나타나며, 또한 입체 중심의 상대 배열은 실선 직선 결합 () 및 점선 직선 결합 ()으로 나타난다. 물결선은 () 실선 쐐기 결합 () 또는 점선 쐐기 결합 ()을 나타내거나, 실선 직선 결합 () 및 점선 직선 결합을 나타낸다. ().
본 출원의 화합물은 특별히 존재할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 용어 “토토머(tautomer)”또는 “토토머형(tautomeric form)”은 서로 다른 작용기 이성질체가 상온 하 동적 평형 상태에 있고, 서로 간 빠르게 전환될 수 있는 상태를 지칭한다. 만약 토토머가 가능하다면 (수용액 내에서와 같이), 토토머의 화학적 평형은 달성될 수 있다. 예를 들어, 양성자 토토머(proton tautomers (양성자성 상호변이체(prototropic tautomers)로도 알려져 있는)는 케토-엔올 이성질화 반응(keto-enol isomerization), 이민-에나민 이성질화 반응(imine-enamine isomerization)과 같은 양성자 전이에 의한 상호변환을 포함한다. 원자가 토토머(valence tautomer)는 일부 결합 전자의 상호변환을 포함한다. 케토-엔올 토토머화(keto-enol tautomerization)의 특정한 예시로는 펜탄-2,4-디온 및 4-히드록시펜-3-엔-2-온의 두 토토머간의 상호 변환이 있다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "하나의 이성질체가 풍부한", "이성질체가 풍부한", "하나의 거울상 이성질체가 풍부한" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 이성질체 또는 거울상 이성질체 중 하나의 함유량이 100% 보다 작고, 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함유량이 60% 이상, 또는 70% 이상, 또는 80% 이상, 또는 90% 이상, 또는 95% 이상, 또는 96% 이상, 또는 97% 이상, 또는 98% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상, 또는 99.6% 이상, 또는 99.7% 이상, 또는 99.8% 이상, 또는 99.9% 이상인 것을 지칭한다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 "이성질체 초과분" 또는 "거울상 이성질체 초과분"은 두 이성질체 또는 거울상 이성질체 간 상대적인 퍼센티지 차이를 의미한다. 예를 들어, 이성질체 또는 거울상 이성질체 중 하나의 함유량은 90%이고, 다른 하나의 함유량은 10%인 경우, 이성질체 또는 거울상 이성질체 초과분(ee 값)은 80%이다.
D 및 L 이성질체뿐만 아니라, 광학활성 (R)- 및 (S)-이성질체 또한 카이랄 합성(chiral synthesis) 내지 카이랄 시약(chiral reagents), 또는 다른 종래 기술을 통해 제조될 수 있다. 만약 본 출원의 특정 화합물에 대한 거울상 이성질체가 의도되었다면, 그것은 비대칭 합성(asymmetric synthesis) 또는 카이랄 보조제(chiral auxilary)를 통한 유도체화를 통해 제조될 수 있고, 이때, 결과물인 부분 입체 이성질체 혼합물은 순수하게 원하는 거울상 이성질체를 제공하기 위해 분리되고, 보조기(ancillary group)가 절단된다. 선택적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노기) 내지 산성 작용기(예를 들어, 카르복실기)를 가지는 경우, 그것은 적합한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 부분 입체 이성질체의 염을 형성하고, 그 후 입체이성질체 분할(diastereomer resolution)이 당업계에 공지된 방법으로 수행된다. 더 나아가, 상기 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 분리는 일반적으로 카이럴 정지상을 채택하는 크로마토그래피의 사용으로써 달성되고, 이는 선택적으로 화학 유도체화 방법(예를 들어, 아민으로부터 카르바메이트를 형성함)과 조합된다. 본 출원의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 원자 동위 원소의 비-자연적인 비율을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 본 출원의 화합물에 대한 임의의 동위 원소 조성의 변형은, 그것이 방사성이든 아니든, 본 출원의 범위 내에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 본 출원 활성 물질의 유효량을, 활성 물질의 생물학적 활성을 방해하지 않고, 숙주 또는 환자에게 독성 부작용이 없이, 전달하는 임의의 제제 또는 담체 물질을 의미한다. 대표적인 담체는 물, 기름, 야채 또는 광물, 크림베이스, 로션베이스, 연고베이스 등이다. 이러한 베이스들은 현탁액, 점착부여제, 경피 증강제 등을 포함한다. 그러한 제제들은 미용 분야, 또는 국소 약물 분야(topical drug arts)의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
용어 "부형제"는 일반적으로 유효한 약학적 조성물을 제형화하는 데 필요한 담체, 희석제, 및/또는 매질을 지칭한다.
약 또는 약리학적 활성제와 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 의도된 효과를 달성하기에는 충분하나 비-독성인, 약 또는 제제의 충분한 양을 의미한다. 본 출원의 경구 투여 형태에서, 조성물 내 하나의 활성 물질의 상기 "유효량"은 또다른 활성 물질과 조합되어 사용되었을 때, 의도된 효과를 달성하기 위해 필요한 양을 의미한다. 유효량의 결정은 각 개인에 따라 다양해질 것이고, 이는 연령 및 대상의 일반적인 상태, 및 특정 활성 물질에 의존한다. 각 경우에 대한 적절한 유효량은 정기적인 실험에 따라 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
용어 “활성 성분”, “치료 제제”, “활성 물질”, 또는 “활성 제제”는 표적 질환, 질병, 또는 상태를 효과적으로 치료할 수 있는 화학 물질을 의미한다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이, 꼭 일어날 필요는 없지만, 일어날 수 있고, 상기 서술은 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 내지 상기 이벤트 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함한다.
용어 "치환된"은, 특정 원자의 원자가 상태가 정상이고, 치환된 화합물이 안정한 한, 상기 특정 원자의 하나 이상의 수소 원자들이 치환기(중수소 및 수소의 변종을 포함할 수 있다)에 의해 치환된 것을 의미한다. 치환기가 산소일 때 (예를 들어, =O), 이는 두 개의 수소 원자들이 치환되었음을 의미한다. 산소 치환은 방향족 그룹에서는 발생하지 않는다. 용어 "선택적으로 치환된"은, 달리 특정되지 않는 한, 그것이 치환되거나, 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 상기 치환기의 종류 및 숫자는 그것이 화학적으로 달성가능한 것인 한, 임의적일 수 있다.
어떤 변수(예를 들어, R)가 조성물 또는 화합물의 구조 내에서 한 번 이상 등장하는 경우, 각 경우에 대한 그것의 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 그룹이 0 내지 2 R로 치환되었다면, 그 그룹은 최대 두 개의 R로 치환되었을 수 있고, 각 경우의 R은 독립적인 선택지를 갖는다. 더 나아가, 각 치환기 및/또는 그 변종의 조합은 그러한 조합이 안정적인 화합물을 형성할 때에 한해 허용된다.
연결 그룹의 숫자가 0일 때, -(CRR)0- 인 경우와 같이, 그것은 상기 연결 그룹이 단일 결합임을 의미한다.
변수 중 하나가 단일 결합으로부터 선택되는 경우, 그것은 단일 결합으로 연결된 두 그룹이 직접적으로 연결된 것을 의미한다. 예를 들어, A-L-Z 내의 L이 단일 결합을 의미하는 경우, 상기 A-L-Z의 구조는 실제로는 A-Z이다.
치환기가 빈자리인 경우, 그것은 치환기가 존재하지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, A-X 내의 X가 빈자리인 경우, 상기 구조는 실제로 A이다. 치환기가 고리 상의 하나 이상의 원자에 결합할 수 있는 경우, 상기 치환기는 상기 고리의 어떤 원자에도 결합될 수 있다. 예를 들어, 상기 구조 단위
Figure pct00647
또는
Figure pct00648
는 치환기 R이 시클로헥실 또는 시클로핵사디엔의 어떤 위치에도 발생할 수 있다는 것을 의미한다. 나열된 치환기가 (그 치환기의) 어떤 원자가 치환 그룹에 부착되었는지 지칭되지 않은 경우, 그러한 치환기는 그것의 어떤 원자를 통해서도 결합되었을 수 있고, 예를 들어, 치환기로써 피리딜이, 피리딘 고리 상의 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 상기 치환 그룹에 결합되어 있을 수 있다. 열거하는 연결 그룹이 결합 방향을 제시하지 않은 경우, 상기 결합 방향은 임의적이다. 예를 들어,
Figure pct00649
내의 연결 그룹 L은 -M-W- 일 때, -M-W-는 왼쪽으로부터 오른쪽 방향의 읽기 방향과 같은 방향인
Figure pct00650
를 형성하고, 오른쪽으로부터 왼쪽 방향의, 읽기 방향과 반대 방향인
Figure pct00651
를 형성하기 위해 고리 A 및 고리 B를 연결시킬 수 있다. 상기 연결 그룹, 치환기 및/또는 그 변종의 조합은 그러한 조합이 안정적인 화합물을 형성할 때에 한해 허용된다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로"는 헤테로원자 또는 탄소(C) 및 수소(H) 이외의 원자를 포함하는, 헤테로원자 그룹(예를 들어, 헤테로원자를 포함하는 원자 그룹) 및, 예를 들어, 산소 (O), 질소 (N), 황 (S), 실리콘 (Si), 게르마늄 (Ge), 알루미늄 (Al), 붕소 (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, and -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- 또는 -S(=O)N(H)-로, 상기 각각은 선택적으로 치환된, 헤테로 원자를 포함하는 원자 그룹을 의미한다.
달리 특정되지 않는 한, "고리"는 치환된, 또는 비치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴을 의미한다. 상기 소위 고리는 단일 고리, 이환식 고리(bicyclic ring), 스파이로 고리(spiro ring), 접합 고리(fused ring) 또는 다리걸친 고리(bridged ring)을 포함한다. 상기 고리상의 원자의 수는 일반적으로 고리의 멤버번호(membernumber)로 정의된다. 예를 들어, "5- 내지 7-원 고리"는 5 내지 7 원자들이 고리 상에 배열되었음을 의미한다. 달리 특정되지 않는 한, 상기 고리는 선택적으로 1 내지 3 헤테로원자들을 포함한다. 따라서, "5- 내지 7-원 고리"는 예를 들어, 페닐, 피리딘, 및 피페리디닐을 포함한다; 다른 한 편, 용어 "5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리"는 피리딜 및 피페리디닐을 포함하나, 페닐은 제외한다. 용어 "고리"는 또한 적어도 하나의 고리를 포함하는 고리 시스템을 포함하며, 이때 각 "고리"는 독립적으로 상기 정의를 만족한다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 “헤테로시클” 또는 “헤테로시클릴”은 포화될 수 있는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 포함하는, 안정적인 모노시클릭(monocyclic), 바이시클릭(bicyclic) 또는 트리시클릭(tricyclic) 고리로, 그것은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 불포화될 수 있고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 or 4 고리 헤테로원자를 포함할 수 있고, 이때 임의의 상기 헤테로시클들은 바이시클릭 고리를 형성하기 위해 벤젠 고리와 접합될 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자들은 선택적으로 산화될 수 있다(예를 들어, NO 및 S(O)p, p 는 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다.(예를 들어, N 또는 NR, 이때 R 은 H 또는 이미 여기서 정의된 다른 치환기).상기 헤테로시클은 안정적인 구조를 형성하기 위해, 임의의 헤테로원자 내기 탄소 원자의 펜던트 그룹에 부착될 수 있다. 만약 결과 화합물이 안정하다면, 여기서 설명된 상기 헤테로시클의 탄소 또는 질소 위치에서 치환이 일어날 수 있다. 상기 헤테로시클상의 질소 원자는 선택적으로 4차화(quaternized) 된다. 바람직한 구현예에서, 헤테로시클 내의 S 및 O 원자의 총 원자수가 1 보다 큰 경우, 상기 헤테로원자는 각각에 대해 인접하지 않는다. 또다른 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로시클의 S 및 O 원자의 총 수는 1을 넘지 않는다. 여기에서 사용하는 용어 "방향족 헤테로시클릭 그룹" 또는 "헤테로아릴" 안정적인 5-, 6-, or 7-원 모노시클릭(monocyclic) 또는 바이시클릭(bicyclic), 또는 탄소원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 or 4 고리 헤테로원자를 포함하는 7-, 8-, 9- or 10-원 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(예를 들어, N 또는 NR, 이때, R 은 H 또는 여기서 이미 정의된 다른 치환기). 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화된다.(예를 들어, NO 및 S(O)p, p 는 1 또는 2). 상기 방향족 헤테로시클의 S 및 O 원자의 총 숫자가 1보다 크지 않다는 데 주목할 가치가 있다. 다리걸침 고리(bridged ring)은 마찬가지로 상기 헤테로시클의 정의 내에 포함된다. 다리걸침 고리(bridged ring)은 하나 이상의 원자(예를 들어, C, O, N, 또는 S)가 두 비인접한 탄소 또는 질소 원자를 연결시킬 때 형성된다. 바람직한 다리걸침 고리(bridged ring)은 하나의 탄소 원자, 두 탄소 원자들, 하나의 질소 원자, 두 질소 원자들, 및 하나의 탄소-질소 그룹을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 다리는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 변환시킨다는 데 주목할 가치가 있다. 상기 다리걸침 고리 내에서, 상기 고리 상의 상기 치환기는 상기 다리(bridge) 상에 존재할 수 있다. 헤테로시클릭 화합물의 예시는 아크리디닐(acridinyl), 아조시닐(azocinyl), 벤지미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조티올퓨라닐(benzothiolfuranyl), 벤조티올페닐(benzothiolphenyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤족사졸리닐(benzoxazolinyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤조테트라졸릴(benzotetrazolyl), 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤즈이조티아졸릴(benzisothiazolyl), 벤지미다졸리닐(benzimidazolinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 4aH-카르바졸릴(4aH-carbazolyl), 카르바졸리닐(carbazolinyl), 크로마닐(chromanyl), 크로미네(chromene), 시놀리닐(cinnolinyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 2H,6H-1,5,2-디티아지닐(2H,6H-1,5,2-dithiazinyl), 디히드로퓨로[2,3-b]테트라히드로퓨라닐(dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranyl), 퓨릴(furyl), 퓨라자닐(furazanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 1H-인다졸릴(1H-indazolyl), 인돌레닐(indolenyl), 인돌리닐(indolinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 3H-인돌릴(3H-indolyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 이소인돌리닐(isoindolinyll), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이족사졸릴(isoxazolyl), 메틸렌디옥시페닐(methylenedioxyphenyl), 몰폴리닐(morpholinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥타히드로이소퀴놀리닐(octahydroisoquinolinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸릴(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디오졸릴(1,2,4-oxadiazolyl), 1,2,5-옥사디아졸릴(1,2,5-oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸릴(1,3,4-oxadiazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 히드록시인돌릴(hydroxyindolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 벤족산티닐(benzoxanthinyl), 페놀록사지닐(phenoloxazinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페리디노닐(piperidinonyl), 4-피페리디노닐(4-piperidinonyl), 피페로닐(piperonyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 피라닐(pyranyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리도옥사졸릴(pyridooxazolyl), 피리도이미다졸릴(pyridoimidazolyl), 피리도티아졸릴(pyridothiazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 2H-피롤릴(2H-pyrrolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 4H-퀴놀리지닐(4H-quinolizinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 6H-1,2,5-티아디아지닐(6H-1,2,5-thiadiazinyl), 1,2,3-티아디아졸릴(1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸릴(1,2,4-thiadiazolyl), 1,2,5-티아디아졸릴(1,2,5-thiadiazolyl), 1,3,4-티아디아졸릴(1,3,4-thiadiazolyl), 티안트레닐(thianthrenyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴티오페닐(isothiazolylthiophenyl), 티에노옥사졸릴(thienooxazolyl), 티에노티아졸릴(thienothiazolyl), 티에노이미다졸릴(thienoimidazolyl), 티에닐(thienyl), 트리아지닐(triazinyl), 1H-1,2,3-트리아졸릴(1H-1,2,3-triazolyl), 2H-1,2,3-트리아졸릴(2H-1,2,3-triazolyl), 1H-1,2,4-트리아졸릴(1H-1,2,4-triazolyl), 4H-1,2,4-트리아졸릴(4H-1,2,4-triazolyl) 및 크산테닐(xanthenyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 접합 고리(fused ring) 및 스파이로 고리(spiro ring) 화합물도 또한 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 용어 "하이드로카르빌" 또는 그 하의어(hyponyms) (예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 등)는, 그 자체 또는 다른 치환기의 부분으로서, 직선, 가지 사슬 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 그들의 조합을 의미하며, 그들은 완전히 포화되거나(알킬과 같이), 단일- 또는 다중불포화될 수 있고(예를 들어, 알케닐, 알키닐, 및 아릴), 단일- 또는 다중 치환될 수 있고, 또한 1가(monovalent) (e.g., 메틸), 2가(divalent) (e.g., 메틸렌) 또는 다가(multivalent) (e.g., 메테닐)일 수 있고, 특정 숫자의 탄소 원자를 가지는(e.g., C1-C12는1 내지 12 탄소 원자를 나타내고, C1-12 는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12에서 선택되고; C3-12는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 에서 선택됨) 2가(divalent) 또는 다가(multivalent) 그룹을 포함할 수 있다. “하이드로카르빌”은 지방족 하이드로카르빌 및 방향족 하이드로카르빌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이때, 상기 지방족 하이드로카르빌은 선형(linear) 및 사이클릭(cyclic) 하이드로카르빌을 포함하고, 특히, 알킬, 알케닐, 및 알키닐을 포함하나 이에 제한되지 않고, 또한 상기 방향족 하이드로카르빌은 6- 내지 12-원 방향족 하이드로카르빌, 페닐, 나프틸 및 이와 같은 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 용어 "하이드로카르빌"은 완전히 포화되거나, 단일- 또는 다중불포화될 수 있고, 2가(divalent) 또는 다가(multivalent) 라디칼을 포함할 수 있는 선형 또는 가지형 그룹 또는 그 조합을 의미한다. 포화된 하이드로카르빌 라디칼의 예시는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 및 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 상동체 또는 이성질체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 불포화된 하이드로카르빌 그룹은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 가지고, 또한 그것의 예시는 비닐, 2-프로페닐, 부테닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 높은 상동체 또는 이성질체를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로하이드로카르빌" 또는 그 하의어(hyponyms) (예를 들어, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴, 등)는, 그 자체 또는 다른 용어와의 조합에 의해, 특정 숫자의 탄소 및 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는, 안정적인 직선형, 가지형, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼 또는 그것의 임의의 조합을 의미한다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체 또는 다른 용어와의 조합에 의해, 특정 숫자의 탄소 및 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는, 안정적인 직선형, 가지형 탄화수소 라디칼 또는 그것의 임의의 조합을 의미한다. 특정 구현예에서, 헤테로원자는 B, O, N, 및 S로부터 선택되고, 이때, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 또한 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화(quaternized)된다. 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹은, 상기 하이드로카르빌이 분자의 나머지 부분에 붙어있는 위치를 포함한, 헤테로하이드로카르빌의 임의의 내부 위치에 자리할 수 있다. 하지만, 용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 관습적인 표현으로, 이는 산소원자, 아미노, 또는 황 원자 각각을 통해 분자의 나머지 부분에 붙어 있는, 알킬을 의미한다. "헤테로알킬"의 예시는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -N(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -S(O)2-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. --CH2-NH-OCH3와 같이, 최대 두개의 헤테로 원자들은 연속적일 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 “시클로히드로카르빌”, “헤테로시클로히드로카르빌” 또는 그것의 하의어(hyponyms) (예를 들어, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐, 등)는, 그 자체 또는 다른 용어와의 조합에 의해, 고리 모양의(cyclized) "하이드로카르빌" 또는 "헤테로하이드로카르빌" 각각을 나타낸다. 더 나아가, 헤테로하이드로카르빌 또는 헤테로시클로하이드로카르빌에 있어서 (e.g., 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬), 헤테로원자는, 상기 헤테로시클릭 고리가 분자의 나머지 부분에 붙어있는 위치를 차지하고 있을 수 있다. 시클로하이드로카르빌의 예시는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클릭 그룹의 비-제한적인 예시는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-몰폴리닐, 3-몰폴리닐, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란-3-일, 테트라히드로티오펜-2-일, 테트라히드로티오펜-3-일, 1피페라지닐 및 2피페라지닐을 포함한다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 단일- (e.g., -CH2F) 또는 다중-치환될 수 있고 (e.g., -CF3), 1가(monovalent) (e.g., 메틸), 2가(divalent) (e.g., 메틸렌) 또는 다가(multivalent) (e.g., 메테닐)일 수 있는, 직선형 또는 가지형 포화 탄화수소 그룹을 의미한다, 알킬의 예시는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 and 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 및 이와 같은 것을 포함한다.
달리 특정되지 않는 한, "알케닐"은 단일-치환 또는 다중-치환될 수 있고, 1가(monovalent), 2가(divalent) 또는 다가(multivalent)일 수 있는, 사슬 내 임의의 위치에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 알킬 그룹을 의미한다. 알케닐의 예시는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐 등을 포함한다. 용어 "알케닐옥시"는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 각각 붙어 있는, 알케닐 그룹을 의미하며, 그 예시는 CH2=CH2-O-, CH3CH=CH2-O-을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
달리 특정되지 않는 한, "알키닐"은 단일-치환 또는 다중-치환될 수 있고, 1가, 2가, 또는 다가일 수 있는, 사슬 내의 임의의 위치에 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 가지는 알킬 그룹을 의미한다. 알키닐의 예시는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 이와 같은 것을 포함한다.
달리 특정되지 않는 한, "시클로알킬"은 단일-치환 또는 다중-치환될 수 있는 포화된 탄소원자 및 임의의 시클릭(cyclic) 또는 폴리시클릭(polycyclic) 하이드로카르빌을 포함한다. 그러한 시클로알킬의 예시는 시클로프로필, 노르보르나닐, [2.2.2]바이시클로옥탄, [4.4.0]바이시클로데카닐, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하지만, 용어 "시클로알킬옥시" 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 각각 붙어 있는 시클로알킬을 의미하고, 그 예시는
Figure pct00652
,
Figure pct00653
,
Figure pct00654
,
Figure pct00655
를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
달리 특정되지 않는 한, "시클로알케닐"은 단일-치환 또는 다중-치환될 수 있고, 1가, 2가, 또는 다가일 수 있는, 고리 내의 임의의 위치에 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는, 안정적인 시클릭 또는 폴리시클릭 하이드로카르빌을 의미한다. 그러한 시클로알케닐의 예시는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 그와 동일한 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 특정되지 않는 한, "시클로알키닐"은 단일-치환 또는 다중-치환될 수 있고, 1가, 2가, 또는 다가일 수 있는, 고리 내의 임의의 위치에 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는, 안정적인 시클릭 또는 폴리시클릭 하이드로카르빌을 의미한다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 “할로” or "할로겐"은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부분으로, 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다. 더 나아가, 용어 “할로알킬” 은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 모두 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은, 트리플로로메틸, 2,2,2-트리플로로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 및 이와 같은 것을 포함하는 것으로 의도되지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 특정되지 않는 한, 할로알킬의 예시는 트리플로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플로로에틸, 및 펜타클로로에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
“알콕시”는 산소 다리에 의해 붙어 있는 특정 숫자의 탄소 원자를 가지는, 위에서 정의된 임의의 알킬을 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, C1-6 알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예시는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 3차(tert)-부톡시, n-펜틸록시 및 S-펜틸록시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "아릴"은 단일- 또는 다중-치환될 수 있고, 1가, 2가, 또는 다가(polyvalent)일 수 있고, 서로 접합되거나, 공유결합으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리(예를 들어, 1 내지 3 고리들; 이때 적어도 하나의 고리는 방향족임)일 수 있는, 다중불포화 방향족 치환기를 의미한다.
달리 특정되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 하나 내지 네개의 헤테로원자를 포함하는 아릴 (또는 고리)를 의미한다. 예시적인 예로, 상기 헤테로원자는 B, N, O, 및 S에서 선택되며, 이때 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 또한 질소 원자는 선택적으로 4차화(quaternized) 된다. 헤테로아릴은 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 붙을 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴의 비-제한적인 예시는 페닐, 나프틸, 바이페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 옥사졸릴, 페닐-옥사졸릴, 이족사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 벤조티아졸릴, 퓨리닐, 벤지미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이족사졸릴, 4-이족사졸릴, 5-이족사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤지미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀리닐, 5-이소퀴놀리닐, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀리닐을 포함한다. 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템의 치환기는 아래에 설명하는 허용가능한 치환기에서 선택될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 다른 용어와 결합되는 경우 (아릴옥시, 아릴티오, 아랄킬와 같이), 상기 아릴은 위에서 설명된 상기 아릴 및 헤테로아릴 고리를 포함한다. 따라서, 용어 "아랄킬"은 탄소 원자 (e.g., 메틸렌)가 산소와 같은 원자로 대체된 알킬, 예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸 3-(1-나프틸옥시)프로필, 및 이와 같은 것, 을 포함하여 아릴이 알킬에 부착된 그룹(e.g., 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸, 등)을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "이탈 그룹"은 치환 반응(예를 들어 친화성 치환 작용)을 통해 다른 작용기 또는 원자로 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들어, 대표적인 이탈 그룹은 트리플레이트; 염소, 브롬 및 요오드; 술포네이트로, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아실옥시로, 예를 들어 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노 보호기", "히드록시 보호기" 또는 "티올 보호기"를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노의 질소 자리에서의 부반응을 막는 데 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀; 알카노일 (e.g., 아세틸, 트리클로로아세틸 or 트리플루오로아세틸)과 같은 아실; 3차(tert)-부톡시카르보닐 (Boc)과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐; 아릴메틸, 예를 들어, 벤질 (Bn), 트리틸 (Tr), 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸; 실릴, 예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS) 및 3차(tert)-부틸디메틸실릴 (TBS), 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "히드록시 보호기"는 히드록실의 부반응을 막는데 적합한 용도의 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록시 보호기는 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸 및 3차(tert)-부틸; 아실, 예를 들어 알카노일 (e.g., 아세틸); 아릴메틸, 예를 들어, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm) 및 디테닐메틸 (벤즈히드릴, DPM); 실릴, 예를 들어 트리메틸실릴 (TMS), 3차(tert)-부틸 디메틸실릴 (TBS), 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 출원의 화합물은, 이하의 예시된 구현예, 상기 구현예를 다른 화학적 합성법과 조합하여 형성된 구현예, 및 당업자에게 동등한 대안으로 인식되는 방법을 포함하여, 당업자에게 잘 알려진 다양한 합성법으로 제조될 수 있다. 바람직한 구현예는 본 발명의 예시들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 출원에 사용되는 용매는 상업적으로 이용 가능하다. 본 출원은 다음과 같은 약어를 사용한다: aq는 아쿠아(aqua)를 나타낸다; eq는 동등물(equivalents)을 나타낸다; CDI는 카르보닐디이미다졸을 나타낸다; DCM는 디클로로메탄을 나타낸다; PE는 석유 에테르를 나타낸다; DMF는 N,N-디메틸포름아마이드를 나타낸다; DMSO는 디메틸 술폭사이드를 나타낸다; EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타낸다; EtOH는 에탄올을 나타낸다; MeOH는 메탄올을 나타낸다; BOC는 t-부틸 카르보닐, which is an 아민 보호기를 나타낸다; HOAc는 아세트산을 나타낸다; Na(OAc)3BH는 수소화붕소 나트륨 아세테이트를 나타낸다; THF는 테트라히드로퓨란을 나타낸다; Boc2O는 디-3차(tert)-부틸 디카르보네이트를 나타낸다; TFA는 트리플루오로아세트산을 나타낸다; Cu(acac)2는 구리 아세틸아세토네이트를 나타낸다; DIEA는 디이소프로필에틸아민을 나타낸다; Xantphos는 9,9-디메틸-4,5-비스디페닐포스페노 크샨텐을 나타낸다; Pd(OAc)2는 팔라듐 아세테이트를 나타낸다; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드를 나타낸다; K3PO4는 인산칼륨을 나타낸다; K2CO3는 탄산 칼륨을 나타낸다; NaHCO3는 탄산 수소 나트륨을 나타낸다; Na2CO3는 탄산 나트륨을 나타낸다; HCl는 염화수소를 나타낸다; Pd/C는 팔라듐 카본을 나타낸다; ICl는 요오드 클로라이드를 나타낸다; NaH는 수소화나트륨을 나타낸다; DMAP는 4-디메틸 아미노피리딘을 나타낸다; DIPEA/DIEA는 N,N'-디이소프로필에틸아민을 나타낸다; DPPF는 1,1'-bis(디페닐포스피노)페로센을 나타낸다; DCE는 1,2-디클로로에탄을 나타낸다; DME는 디메톡시에탄을 나타낸다.
화합물은 수동으로, 또는 ChemDraw®소프트웨어를 통해 명명되었고, 상업적으로 이용 가능한 화합물은 그들의 벤더 디렉토리 네임(vendor directory names)을 사용하였다.
합성예 및 실험예
본 출원은 이하 제시되는 예시를 통해 상세히 설명될 것이나, 이는 본 출원에 대한 어떠한 불리한 제한도 의미하지 않는다. 본 출원은 본원에서 특정되었으며, 본 출원의 특정 실시 양태가 개시되어 있다. 본 출원의 사상 및 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 출원의 예시들에 대한 다양한 변형 및 수정이 이루어질 것이며, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
합성예 1
화합물 1A:
Figure pct00656
질소 기체의 보호 하에서, 5-브로모벤조티오펜 (10 g, 46.93 mmol), K3PO4 (9.96 g, 46.93 mmol) 및 Cu(acac)2 (644 mg, 1.16 mmol, 0.05 eq.)가 액체 암모니아 내 DMF 용액에 용해되었다 (2M, 50 mL). 상기 반응 용액은 100 °C 하 12시간동안 고압 반응기에서 반응되었다. 상기 반응 용액은 여과되었고, 여과액을 농축시켜 정제 전 생성물을 수득하였다. 상기 정제 전 생성물이 화합물 1A를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 3.67 (br s, 2H).
화합물 1B:
Figure pct00657
화합물 1A (3.8 g, 25.47 mmol) 및 탄산수소나트륨(NaHCO3) (4.28 g, 50.93 mmol)가 50 mL의 DCM에 용해되었고, 그 후 요오드 클로라이드 (4.96 g, 30.56 mmol, 1.56 mL)를 적가하고, 상기 반응 용액은 20 °C 하 1시간동안 반응되었다. 반응이 끝나고 난 후, 상기 반응 용액에 100 mL의 DCM이 추가되고, 물과 포화 소금물로 각각 세척되었다. 화합물 1B를 수득하기 위해 유기상이 혼합되고, 건조되고, 농축되었다.
화합물 1C:
Figure pct00658
화합물 1B (0.6 g, 2.18 mmol), 디메틸포스핀 옥사이드 (364.76 mg, 3.27 mmol), 크산포스 (126.19 mg, 218.10 μmol), Pd(OAc)2 (48.96 mg, 218.10 μmol), 및 K3PO4 (694.41 mg, 3.27 mmol)가 10 mL의 DMF 및 2 mL 의 H2O에 용해되었고, 반응은 질소 가스의 보호 하 120 °C에서 24시간 수행되었다. 상기 반응이 끝는 후, 상기 반응 용액은 화합물 1C를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 농축되고 정제되었다.
화합물 1D:
Figure pct00659
화합물 1C (0.3 g, 1.33 mmol)가 5 mL의 EtOH, 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (488.59 mg, 2.66 mmol, 303.47 μL)에 용해되었고, DIEA (688.54 mg, 5.33 mmol, 927.95 μL)가 추가되었다. 상기 반응 용액은 질소 기체의 보호 하 24시간동안 환류시켰다. 상기 반응이 완료된 후, 상기 반응 용액은 화합물 1D를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 농축되고 정제되었다.
화합물 1E:
Figure pct00660
1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸의 화합물이 30 mL의 DMF에 용해되었고, 그 후 K2CO3 (5.04 g, 36.48 mmol)가 추가되었다. 질소 기체의 보호 하 60 °C에서 8시간동안 반응이 수행되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액은 여과되었고, 상기 여과액은 화합물 1E를 얻기 위해 농축되고 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 4H), 2.42 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.65-1.61 (m, 4H).
화합물 1F:
Figure pct00661
화합물 1E (3.1 g, 8.76 mmol)가 30 mL의 EtOH, 및 철분 (2.94 g, 52.57 mmol)이 용해되었고, 암모늄 클로라이드 수용액 (10 mL의 물에 용해된 4.69 g of 암모늄 클로라이드)이 추가되었다. 질소 기체의 보호 하에, 반응은 90 °C에서 2 시간동안 수행되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액은 여과되고 상기 여과액은 화합물 1F를 수득하기 위해 농축되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 6.71 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
화합물 1:
Figure pct00662
화합물 1D (100 mg, 268.67 μmol) 및 화합물 1F (87.01 mg, 268.67 μmol) 4 mL의 3차(tert)-부탄올에 용해되었고, 메틸술포닉산이 추가되었다 (103.28 mg, 1.07 mmol, 76.50 μL). 반응은 90 °C에서 12 시간동안 수행되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액은 농축되었고, 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3)로 pH값이 약 9가 되도록 조정되었고, DCM으로 3회 추출되었다. 정제 전 생성물(crude product)을 얻기 위해 유기상이 수집되고, 건조되고, 농축되었다. 상기 정제 전 생성물은 화합물 1을 얻기 위해 분취 HPLC(preparative HPLC)로 정제되었다(40.16 mg, 63.98 μmol). 1H NMR (400MHz, MeOD) δ= 8.54 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 -7.80 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30-3.16 (m, 4H), 2.96-2.88 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.99 (s, 3H) ), 1.95 (s, 3H), 1.83 (br s, 3H), 1.73 (br s, 4H).
합성예 2
화합물 2A:
Figure pct00663
1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 화합물을 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 및 2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난으로 개별 대체하는 것을 제외하고, 화합물 2A가 화합물 1E 제조 방법에 의해 제조되었다.
화합물 2B:
Figure pct00664
화합물 1E를 화합물 2A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 2B가 화합물 1F 제조방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 6.57 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.86 -3.82 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.37 (s, 4H), 2.78-2.69 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 3H), 2.19 (d, J = 15.8 Hz, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H).
화합물 2:
Figure pct00665
화합물 1F를 화합물 2B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 2가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 8.54 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91-7.80 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30-3.16 (m, 4H), 2.96- 2.88 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.83 (brs, 3H), 1.73 (br s, 4H).
합성예 3
화합물 3A:
Figure pct00666
3차(tert)-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 100.38 mmol) 및 1-메틸피페라진 (12.06 g, 120.45 mmol, 13.36 mL) 화합물이 200 mL의 에탄올에 용해되었고, AcOH (6.03 g, 100.38 mmol, 5.74 mL) 및 NaBH(OAc)3 (42.55 g, 200.76 mmol)가 추가되었다. 반응은 20 °C에서 12시간 진행되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액은 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL)을 추가함으로써 ?칭(quenched)되었고, 그 후 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출되었다. 화합물 3A를 수득하기 위해 유기상이 수집되고, 건조되고, 농축되었다.
화합물 3B:
Figure pct00667
화합물 3A (16 g, 56.46 mmol)가 HCl/MeOH (50 mL, 4M)에 용해되었고, 0 °C에서 12시간 반응되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액은 화합물 3B를 얻기 위해 농축되었다.
화합물 3C:
Figure pct00668
1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸 화합물 및 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 및 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진 화합물이 개별 대체된 것을 제외하고, 화합물 3C가 화합물 1E의 제조방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.02-7.88 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 5H), 3.26-2.86 (m, 4H), 2.65-2.41 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.59 (dq, J = 4.0, 12.0 Hz, 2H).
화합물 3D:
Figure pct00669
화합물 1E를 화합물 3E로 대체한 것을 제외하고, 화합물 3D가 화합물 1F의 제조방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.45 (br d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.75-2.47 (m, 7H), 2.46-2.36 (m, 3H), 2.31-2.20 (m, 5H), 1.85 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.64 (dq, J = 3.8, 12.0 Hz, 2H).
화합물 3:
Figure pct00670
화합물 1F가 화합물 3D로 대체된 것을 제외하고, 화합물 3이 화합물 1의 제조방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04-7.87 (m, 4H), 7.36 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.98 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64-3.57 (m, 3H), 2.96-2.56 (m, 10H), 2.47 (s, 4H), 2.02 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.71-1.60 ( m, 2H).
합성예 4
화합물 4A:
Figure pct00671
질소 기체의 보호 하에서, 나프탈렌-2-아민 (4 g, 27.94 mmol) 120 mL의 DCM 및 40 mL의 MeOH 혼합 용액에 용해되었고, 벤질트리메틸암모니움 디클로로요오다이드 (9.72 g, 27.94 mmol)가 추가되었다. 상기 반응 용액이 20 °C에서 0.5시간 반응되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액이 중탄산나트륨 용액으로 세척되었고, 정제 전 생성물을 얻기 위해 유기상이 수집되고 농축되었다. 상기 정제 전 생성물은 화합물 4A를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 17.6 Hz, 2H), 7.54 (ddd, J = 1.2, 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H).
화합물 4B:
Figure pct00672
화합물 1B가 화합물 4A로 대체된 것을 제외하고, 화합물 4B가 화합물 1C의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.76 ( dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 2H); LC-MS (ESI): m/z: 220.1 [M+1].
화합물 4C:
Figure pct00673
화합물 1C가 화합물 4B로 대체된 것을 제외하고, 화합물 4C가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 13.05 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.0, 9.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
화합물 4:
Figure pct00674
화합물 1D가 화합물 4C로 대체된 것을 제외하고, 화합물 4가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ= 8.45 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 8.11 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.2, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.32-3.12 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 4H), 2.88 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05-1.49 (m, 8H); LC-MS (ESI): m/z: 653.0 [M+1].
합성예 5
화합물 5:
Figure pct00675
화합물 1D 및 1F가 각각 화합물 4C 및 2B로 대체된 것을 제외하고, 화합물 5가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.56 (br s, 1H), 8.30-8.21 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.88 (s , 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z: 591.1 [M+1].
합성예 6
화합물 6:
Figure pct00676
화합물 1D 및1F가 각각 화합물 4C 및 3D로 대체된 것을 제외하고, 화합물 6이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.54 (br s, 1H), 8.30-8.22 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.79 (br s, 6H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.61-2.38 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z: 634.1 [M+1].
합성예 7
화합물 7A:
Figure pct00677
7-니트로퀴놀린 (7 g, 40.19 mmol)이 120 mL의 메탄올에 용해되었고, 질소 기체 하, Pd/C (10%, 1 g)가 추가되었다. 수소로 3회 퍼지한 후, 상기 반응 용액은 수소 기체 하 20 °C에서 12시간 교반되었다. 반응이 종료된 후, 상기 반응 혼합물은 여과되었고, 상기 여과액은 화합물 7A를 수득하기 위해 농축되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.75 (dd, J = 1.8, 4.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.4, 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 3.98 (br s, 2H).
화합물 7B:
Figure pct00678
화합물 7A (2.5 g, 17.34 mmol)는 75 mL의 AcOH에 용해되었고, ICl (3.10 g, 19.07 mmol, 973.85 μL)는 25 mL의 아세트산에 용해되고, 상기 반응 용액에 적가되었다. 상기 반응물을 20 °C에서 1 시간 교반하였다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액은 아세트산을 제거하기 위해 회전 증발이 실시되었고, 잔류물이 에틸 아세테이트로 추출되고, 희석되고, 그 후 물과 포화 소금물로 연속적으로 세척되었다. 정제 전 생성물을 수득하기 위해, 유기상이 수집되고, 건조되고, 농축되었다. 상기 정제 전 생성물은 화합물 7B를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.88 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.3, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10-4.63 (m, 2H).
화합물 7C:
Figure pct00679
화합물 1B를 화합물 7B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 7C가 화합물 1C의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.63 (dd, J = 1.8, 4.3 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 4.4, 8.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 3.9, 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.23 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
화합물 7D:
Figure pct00680
화합물 1C가 화합물 7C로 대체된 것을 제외하고, 화합물 7D가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 13.31 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 3.9, 9.2 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.8, 4.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
화합물 7:
Figure pct00681
화합물 3D가 화합물 7D로 대체된 것을 제외하고, 화합물 7이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.92-8.79 (m, 2H), 8.50 (br s, 1H), 8.23 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.3, 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.99 -2.65 (m, 10H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H).
합성예 8
화합물 8A:
Figure pct00682
4-니트로벤젠-1,2-디아민 (10 g, 65.30 mmol)이 100 mL의 에탄올에 용해되었고, 80 °C에서 15 시간 교반하며, 글리옥살 (4.55 g, 78.36 mmol, 4.10 mL)이 첨가되었다. 반응이 종료된 후, 상기 혼합물이 여과되었고, 상기 여과된 케이크가 화합물 10A를 얻기 위해 건조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.18 (s, 2H), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H); LC-MS (ESI) (5-95AB): m/z: 176.1 [M+1].
화합물 8B:
Figure pct00683
화합물 1E를 화합물 8A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 8B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H). LC-MS (ESI) (5-95AB): m/z: 146.2 [M+1].
화합물 8C:
Figure pct00684
화합물 7A가 화합물 8B로 대체되는 것을 제외하고, 화합물 8C가 화합물 7B의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (br s, 2H). LC-MS (ESI) (5-95AB): m/z: 271.9 [M+1].
화합물 8D:
Figure pct00685
화합물 1B를 화합물 8C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 8D가 화합물 1C의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (br s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). LC-MS (ESI) (5-95AB): m/z: 222.1 [M+1].
화합물 8E:
Figure pct00686
화합물 1C를 화합물 8D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 8E가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 13.20 (s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z: 367.9 [M+1].
화합물 8:
Figure pct00687
화합물 1D 및 1F가 각각 화합물 8E 및 2B로 대체되는 것을 제외하고, 화합물 8이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.90 (s, 1H), 9.09-8.96 (m, 1H), 8.87 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 2H), 8.31-8.24 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H) , 6.74 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.77 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05 ( s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.84 (t, J = 5.2 Hz, 4H); LC-MS (ESI): m/z: 607.1 [M+1].
합성예 9
화합물 9:
Figure pct00688
화합물 1D 및 1F가 각각 화합물 4C 및 2B로 대체되는 것을 제외하고, 화합물 9가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.57 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24-8.19 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68-7.53 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58-3.50 (m, 4H), 2.79-2.71 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.79 (s, 3H).
합성예 10
화합물 10:
Figure pct00689
화합물 1D가 화합물 7D로 대체되는 것을 제외하고, 화합물 10이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.83 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 3.7, 9.0 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.20 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.3, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.24 (br s, 4H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93-1.59 (m, 8H).
합성예 11
화합물 11A:
Figure pct00690
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸이 각각 화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진로 대체되는 것을 제외하고, 화합물 11A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 6.79 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.24-2.76 (m, 8H), 2.72 (br s, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.02 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H).
화합물 11B:
Figure pct00691
화합물 1E를 화합물 11로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 11B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.04 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 3H), 3.65 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.81-2.73 (m , 2H), 2.66 (br s, 4H), 2.56-2.37 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
화합물 11:
Figure pct00692
화합물 1D 및 1F를 개별적으로 화합물 4C 및 11B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 11이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.23 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.02 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.55 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.92 (s, 5H), 3.73 (br s, 3H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.50 (br d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.86 (br t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.36 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H).
합성예 12
화합물 12:
Figure pct00693
화합물 1D 및 1F를 각각 화합물 2B 및 7D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 12가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.84 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.79 (br dd, J = 3.7, 9.0 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.22 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 4.3, 8.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.01 (br s, 4H), 3.84 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.82 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.03 (br s, 4H).
합성예 13
화합물 13A:
Figure pct00694
6-니트로-1H-인다졸 (25 g, 153.25 mmol)이 200 mL의 DMF에 용해되었고, NaH (6.74 g, 168.57 mmol, 60% purity)가 0 °C에서 부분적으로 첨가되었고, 그 후 MeI (23.93 g, 168.57 mmol, 10.49 mL)가 0 °C에서 부분적으로 첨가되었다 상기 반응은 25 °C에서 1시간 수행되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액을 500 mL의 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상이 수집되고, 20 mL의 물과 20 mL의 포화 소금물로 연속적으로 세척되었다. 상기 유기상이 정제 전 생성물을 얻기 위해 수집되었고, 건조되었고, 농축되었다. 상기 정제 전 생성물은 화합물 13A를 수득하기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.71 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 4.19 (s, 3H).
화합물 13B:
Figure pct00695
화합물 1E를 화합물 13A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 13B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
화합물 13C:
Figure pct00696
화합물 7A를 화합물 13B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 13C가 화합물 7B의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H).
화합물 13D:
Figure pct00697
화합물 1B를 화합물 13C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 10D가 화합물 1C의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.1, 8.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
화합물 13E:
Figure pct00698
화합물 1C를 화합물 13D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 13E가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 10.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
화합물 13:
Figure pct00699
화합물 1D를 화합물 13E로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 2B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 13이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 9.56 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (s, 4H), 2.57 (br s, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.76 (s, 7H).
합성예 14
화합물 14A:
Figure pct00700
2,3-디히드로-1H-인덴-1-원 (10 g, 75.67 mmol, 9.09 mL) 100 mL의 진한 황산에 용해되었고, 0 °C에서 KNO3 (8.03 g, 79.45 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 0-5 °C에서 1.5 시간 진행되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액을 300 mL의 물에 부었다. 여과 후, 상기 여과된 케이크는 정제 전 생성물을 얻기 위해 EtOAc에 용해되었고, 건조되었고, 농축되었다. 상기 정제 전 생성물은 화합물 14A를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.34 -3.27 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H).
화합물 14B:
Figure pct00701
화합물 1E를 화합물 14A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 14B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.29-7.25 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (br s, 2H), 3.09- 3.00 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 147.9 [M+1].
화합물 14C:
Figure pct00702
화합물 7A를 화합물 14B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 14C가 화합물 7B의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.65 -2.60 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z: 273.9 [M+1].
화합물 14D:
Figure pct00703
화합물 1B를 화합물 14C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 14D가 화합물 1C의 제조 방법에 따라 제조되었다. LCMS (ESI) m/z: 223.9 [M+1].
화합물 14E:
Figure pct00704
화합물 1C를 화합물 14D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 14E가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 13.09 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 3.5, 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 369.9 [M+1].
화합물 14:
Figure pct00705
화합물 1D를 화합물 14E로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 14가 화합물 1의 제조 방법에 의해 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.60 (s, 1H), 8.61 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.93 (s, 3H ), 1.90 (s, 3H), 1.60 (m, 8H); LCMS (ESI) m/z: 657.0 [M+1].
합성예 15
화합물 15A:
Figure pct00706
상온 하에, 테트라히드로퓨란 (100 mL) 내의 5-니트로-1H-인돌 (10 g, 61.6 mmol) 과 Boc2O (14.1 g, 64.7 mmol, 14.9 mL)용액에 DMAP (376 mg, 3.08 mmol)가 첨가되었고, 1 시간 교반되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액은 화합물 15A를 수득하기 위해, 농축되었고 석유 에테르에 슬러리화(slurried)되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.52 (d, J = 1.88 Hz, 1 H), 8.17-8.35 (m, 2 H), 7.76 (d, J = 3.76 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.74 (d, J = 3.64 Hz, 1 H), 1.72 (s, 9 H), 1.59 (s, 7 H).
화합물 15B:
Figure pct00707
화합물 15A를 화합물 7-니트로퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 15B가 화합물 7A의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.58 (s, 13 H), 3.41 (s, 1 H), 3.52 (br s, 2 H), 6.32 (d, J = 3.67 Hz, 1 H), 6.64 ( dd, J = 8.68, 2.20 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.36-7.51 (m, 1 H), 7.74-7.93 (m, 1 H).
화합물 15C:
Figure pct00708
화합물 1A를 화합물 15B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 15C가 화합물 1B의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.58 (s, 9 H), 6.34 (d, J = 3.67 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.68 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H) , 7.43-7.56 (m, 1 H), 7.83 (br d, J = 8.44 Hz, 1 H).
화합물 15D:
Figure pct00709
화합물 1B를 화합물 15C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 15D가 화합물 1C의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, m) δppm 1.57 (s, 9 H), 2.88 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 6.47-6.56 (m, 1H), 6.59 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 9.05, 4.16 Hz, 4 H).
화합물 15E:
Figure pct00710
화합물 1C를 화합물 15D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 15E가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 15F:
Figure pct00711
화합물 15E (1.5 g, 3.29 mmol)가 20 mL의 DCM에 용해되었고, TFA (3.76 g, 32.9 mmol, 2.44 mL)가 추가되었다. 상기 반응은 상온에서 1시간동안 진행되었다. 반응이 종료된 후, 유기상이 화합물 15F를 얻기 위해 농축되었고, 분취 HPLC(preparative HPLC)로 정제되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 11.88 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.41 ( s, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
화합물 15G:
Figure pct00712
수소화 나트륨 (59.9 mg, 1.49 mmol, 60% purity) 및 메틸 요오다이드 (211 mg, 1.49 mmol, 92.9 μL) DMF (10 ml) 내의 화합물 15F (0.53 g, 1.49 mmol) 용액에 첨가되었고, 상기 용액이 0 °C에서 냉각되었고, 1시간동안 반응되었다. 반응이 종료된 후, 상기 용액이 물을 첨가함으로서 ?칭되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었고, 유기상이 포화 용액으로 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었고, 농축되었고, 화합물 15G를 수득하기 위해 분취 얇은 막 크로마토그래피(preparative thin-layer chromatography)로 정제되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.52-8.49 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
화합물 15:
Figure pct00713
화합물 1D를 화합물 15G로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 2B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 15가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.31 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H) , 8.41 (dd, J = 9.16, 3.76 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.34 (d, J = 3.01 Hz, 1 H), 3.86 (m, 8 H), 3.72 (s, 3H), 2.76 (m, 7H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 9H).
합성예 16
화합물 16A:
Figure pct00714
화합물 1A를 화합물 2,3-dihydro-1H-인덴-5-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 16A가 화합물 1B의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.96-2.96 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 2H).
화합물 16B:
Figure pct00715
화합물 1B를 화합물 16A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 16B가 화합물 1C의 제조 방법에 따라 제조되었다. 화합물 1B를 화합물 16A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 16B가 화합물 1C의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
화합물 16C:
Figure pct00716
화합물 1C를 화합물 16B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 16C가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 12.18 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 3.9, 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.15 (qμμin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).
화합물 16:
Figure pct00717
화합물 1D를 화합물 16C로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 2B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 16이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 11.50 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.09 (br dd, J = 3.2, 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 ( s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (br s, 3H), 2.97 (br t , J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (br t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 (br s, 4H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.97 ( m, 2H), 1.87 (br s, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
합성예 17
화합물 17A:
Figure pct00718
화합물 2,4,5-트리클로로피리미딘을 화합물 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘로 대체하고, 화합물 1C를 화합물 4B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 17가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 12.78 (s, 1 H), 8.65-9.42 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 7.49-7.57 (m, 1 H), 7.40-7.46 (m, 1 H), 7.31-7.39 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 2.50 (s, 3H), 2.09 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H).
화합물 17B:
Figure pct00719
화합물 17A (0.94 g, 2.60 mmol)가 25 mL의 DCE에 용해되었고, BBr3 (6.51 g, 25.9 mmol, 2.50 mL)가 첨가되었다. 질소 기체로 3 내지 5번 퍼지된 후에, 상기 혼합물이 25 °C 정도의 실온에서 2 시간 교반되었고, 80 °C에서 1 시간 교반되었다. 상기 반응 용액이 0 °C로 냉각되었고, 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3)를 첨가해 pH of 7 내지 8로 조정되었다. 여과 이후, 상기 여과액은 DCM으로 추출되었고, 화합물 17B를 얻기 위해 유기상이 건조되었고, 농축되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 2.05 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 6.54 (s, 1 H), 7.47-7.53 (m, 1 H), 7.60 (ddd, J = 8.50, 6.91, 1.47 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.92-8.04 (m, 2 H), 8.13 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 8.64 (dd, J = 9.41, 3.55 Hz, 1 H), 12.73 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z: 348.0 [M+1].
화합물 17C:
Figure pct00720
화합물 17B (0.2 g, 575 μmol)와 N,N-디메틸카바모일 클로라이드 (92.7 mg, 862 μmol, 79.3 μL)가 4 mL의 DMF에 용해되었고, K2CO3 (158 mg, 1.15 mmol)가 첨가되었고, 25 °C에서 2시간 교반되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액이 EtOAc로 희석되었고, 포화 소금물로 두 번 세척되었고, 화합물 17C를 얻기 위해 유기상이 건조되었고, 농축되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.13 (d, J = 13.05 Hz, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 7.46 (t, J = 7.03 Hz, 1 H ), 7.51-7.57 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 9.29 Hz, 1 H) , 8.15 (s, 1 H), 8.80 (dd, J = 9.16, 3.89 Hz, 1 H), 12.87 (s, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: 419.0 [M+1].
화합물 17:
Figure pct00721
화합물 1D를 화합물 7C로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 2B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 17이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 1.85 (br s, 4 H), 2.03 (s, 3 H), 2.07 (br d, J = 10.03 Hz, 6 H), 2.40 (s, 3 H) , 2.75 (br s, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 3.12-3.18 (m, 4 H), 3.22 (s, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 6.71 (s, 1 H ), 7.43-7.51 (m, 1 H), 7.52-7.66 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.86-8.03 (m, 4 H), 8.33 (s, 1 H), 8.71 (br d, J = 5.87 Hz, 1 H), 12.52 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z: 658.1 [M+1].
합성예 18
화합물 18A:
Figure pct00722
화합물 4-메톡시-3-니트로페놀 (1.25 g, 7.39 mmol) 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄 (1.60 g, 8.13 mmol)가 DMF (15 mL)에 용해되었고, K2CO3 (1.12 g, 8.13 mmol)가 첨가되었고, 상기 혼합물이 100 °C에서 4 시간 교반되었다. 상기 반응이 10 mL의 물을 첨가하여 ?칭되었고, 100 mL의 에틸 아세테이트로 3번 추출되었다. 유기상을 합해지고, 포화 소금물로 2번 세척되었고, 정제 전 생성물을 얻기 위해 건조되었고, 농축되었다. (400 MHz, CDCl3) δppm 1.28-1.25 (m, 6 H), 3.78-3.65 (m, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 4.02-4.00 (m, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 7.28-7.15 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H).
화합물 18B:
Figure pct00723
화합물 18A (1.95 g, 6.88 mmol)가 THF (30 mL)에 용해되었고, 염산 용액 (0.5 M, 223.80 mL)이 첨가되었고, 70 °C하 12시간 교반이 뒤따랐다. 상기 반응은 10 mL의 물을 첨가하여 ?칭되었고, 100 mL의 에틸 아세테이트로 세 번 추출되었다. 유기상이 혼합되었고, 포화 소금물로 두 번 세척되었고, 화합물 18B를 얻기 위해 건조되었고, 농축되었다. (400 MHz, CDCl3) δppm: 3.95 (s, 3 H), 4.65 (s, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 9.86 (s, 1H).
화합물 18C:
Figure pct00724
25 °C에서, 화합물 18B (200 mg, 947 μmol)가 10 mL의 DCE혼합 용액에 용해되었고, 이어서 피라진-2-일메틸아민 (206 mg, 1.89 mmol), 아세트산 (113 mg, 1.89 mmol, 108 μL) 및 수소화붕소 나트륨 아세테이트 (602 mg, 2.84 mmol)를 연속적으로 첨가하였고, 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 종료된 후, pH를 9로 조정하기 위해 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3)수용액이 상기 반응 용액에 첨가되었고, DCM으로 3번 추출되었다. 유기상이 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조되었고, 농축되었고, 화합물 18C를 얻기 위해 얇은 막 크로마토그래피로 정제되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.64 (s, 1H), 8.38-8.40 (m, 3H), 7.24-7.42 (m, 1 H), 6.93-7.21 (m, 2 H), 4.03-4.30 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 3.01-3.18 (m, 2 H).
화합물 18D:
Figure pct00725
화합물 1E를 화합물 18C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 18D가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.67 (s, 1 H), 8.54-8.57 (m, 1 H), 8.49 (d, J = 2.38 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 2.89 Hz, 1 H), 6.27 (dd, J = 8.78, 2.89 Hz, 1 H), 4.03-4.10 (m, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 3.06 (t, J = 5.21 Hz, 2 H).
화합물 18:
Figure pct00726
화합물 1F를 화합물 18D로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 4C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 18이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 2.05-2.19 (m, 7 H), 2.79 (br s, 2 H), 3.61-3.75 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.04 (s , 2 H), 6.54 (dd, J = 8.80, 2.81 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.93 Hz, 1 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 7.60 (br t, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 2.69 Hz, 1 H), 7.93 (br d, J = 7.95 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9.05 Hz, 1 H), 8.11-8.22 (m, 2 H), 8.31 (dd, J = 9.05, 3.91 Hz, 1 H), 8.44-8.67 (m, 4 H).
합성예 19
화합물 19A:
Figure pct00727
화합물 피라진-2-일메틸아민을 화합물 피리딘-3-일메틸아민로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 19A가 화합물 18A의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 19B:
Figure pct00728
화합물 1E가 화합물 19A로 대체되는 것을 제외하고, 화합물 19B가 화합물1F의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 19:
Figure pct00729
화합물 1F를 화합물 19B로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 4C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 19가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.60-8.42 (m, 3H), 8.29 (dd, J = 3.9, 9.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.85-7.79 (m, 2H), 7.62 (ddd, J = 1.5, 6.9, 8.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 6.89 (d , J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 3.89-3.84 (m, 5H), 3.74-3.55 (m, 2H), 2.67 (br t, J = 5.0 Hz , 2H), 2.19-2.06 (m, 7H).
합성예 20
화합물 20A:
Figure pct00730
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 및 3차(tert)-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 20A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.48 (s, 9 H), 1.90-1.98 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.91-2.95 (m, 4 H), 3.73 (s, 4 H), 3.96 (s, 3 H), 6.54 (s, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H).
화합물 20B:
Figure pct00731
화합물 20A (2.14 g, 5.47 mmol) DCM (15 mL)에 용해되었고, TFA (6.23 g, 54.67 mmol, 4.05 mL)가 첨가되었고, 상기 혼합물이 25 °C에서 1시간 교반되었다. 상기 반응 용액이 화합물 20B를 얻기 위해 감압 하 농축되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 2.05-2.09 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 2.98-3.02 (m, 4 H), 3.33 (s, 4 H), 3.94 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H).
화합물 20C:
Figure pct00732
화합물 20B 및 화합물 2-클로로아세트알데히드가 5 mL의 DCM에 용해되었고, 아세트산 (43.19 microliters) 및 수소화붕소 나트륨 아세테이트 (218.2 mg, 1.03 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응은 20 °C에서 2 시간 수행되었다. 상기 반응은 물로써 ?칭되었고, 유기상을 얻기 위해 에틸 아세테이트로 추출되었다. 상기 유기상이 포화 소금물로 한 번 세척되었고, 무수 황산나트륨으로 건조되었고, 정제 전 생성물을 얻기 위해 농축되었다. 상기 정제 전 생성물은 화합물 20A를 얻기 위해 분취 얇은 막 크로마토그래피(preparative thin-layer chromatography)로 정제되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.77 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.93-3.95 (m, 3 H), 3.60-3.64 (m, 2 H), 3.41 (s, 4 H), 3.04 (t, J = 6.15 Hz, 2 H), 2.95-2.99 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.03 (s, 2 H), 1.97-2.00 (m, 4 H).
화합물 20D:
Figure pct00733
화합물 20C가 5 mL의 EtOH에 용해되었고, 에탄올 (2 M, 10.8 mL) 내의 디메틸아민 용액이 첨가되었다. 상기 혼합물이 90 °C까지 가열되었고 12시간 반응되었다. 반응이 끝난 후, 화합물 20D를 얻기 위해 상기 반응 용액이 농축되었다.
화합물 20E:
Figure pct00734
화합물 1E를 화합물 20D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 20E가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.94-1.97 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.41-2.46 (m, 6 H), 2.58-2.66 (m, 3 H), 2.67- 2.79 (m, 4 H), 3.01 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 3.50-3.56 (m, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 6.62 (d, J = 2.76 Hz, 2 H ).
화합물 20:
Figure pct00735
화합물 1F를 20E로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 4C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 20이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm = 12.48 (br s, 1H), 8.38 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.28 (br s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.91 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.59 (br t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.77-3.75 ( m, 3H), 3.38 (s, 4H), 2.88 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.86 (br s, 4H).
합성예 21
화합물 21A:
Figure pct00736
화합물 20B를 화합물 1E로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 21A가 화합물 1F 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 21B:
Figure pct00737
화합물 1F를 화합물 21A로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 4C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 21B가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 12.46 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 3.5, 9.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H ), 7.41 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.77 (br s, 4H), 2.51 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (br s, 4H).
화합물 21:
Figure pct00738
화합물 21B (0.1 g, 169 μmol) 와 2,2,2-트리플로로에틸 trifluoromethanesulfonate (392 mg, 1.69 mmol)가 5 mL의 DMF에 용해되었고, DIPEA (87.4 mg, 676 μmol)가 첨가되었고, 2시간 교반되며 40 °C까지 가열되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액이 농축되었고, 포화 소금물의 첨가에 의해 ?칭되었고, EtOAc에 의해 추출되었고, 유기상이 건조되었고 농축되었다. 상기 정제 전 생성물이 화합물 21을 얻기 위해 분취 크로마토그래피로 정제되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.79 (s, 3 H), 1.87-1.97 (m, 4 H), 2.10 (s, 3 H), 2.13 (s, 2 H), 2.66-2.85 (m, 4 H), 3.20 (q, J = 9.78 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.65 (br s, 5 H), 4.78-4.85 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 7.54-7.67 (m, 3 H), 7.94 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.95 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.22 (dd, J = 9.17, 4.03 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.80 Hz, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: 673.0 [M+1].
합성예 22
화합물 22A:
Figure pct00739
화합물 2,4-디클로로-7-토실-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 화합물 4B가 25 mL의 이소부탄올에 용해되었고, 그 후 메틸술포닉 산(842.54 mg, 8.77 mmol, 624.10 μL)이 첨가되었고, 110 °C에서 12시간 반응되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액이 농축되었고, 정제 전 생성물이 화합물 22A를 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피로 정제되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 8.83 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.77 (br d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.62 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 6.82 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 (br d, J = 13.2 Hz, 6H).
화합물 22B:
Figure pct00740
화합물 22A (100 mg, 190.49 μmol) 및 2B가 2 mL 톨루엔 및 0.4 mL 3차(tert-부탄올의 혼합 용액에 용해되었고, 잇따라 Pd2(dba)3 (17.4 mg, 19.1 μmol), XPhos (18.2 mg, 38.1 μmol) 및 K2CO3 (52.6 mg, 380 μmol)를 연속적으로 첨가하였고, 100 °C에서 12시간 교반하였다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액에 물이 첨가되었고, DCM으로 3차례 추출되었다. 유기상이 무수 황산나트륨(Na2SO4)로 건조되었고, 농축되었고, 화합물 22B를 얻기 위해 얇은 막 크로마토그래피로 정제되었다.
화합물 22:
Figure pct00741
화합물 22B가 2 mL i-PrOH 및 1 mL THF 혼합 용액에 용해되었고, NaOH (13.0 mg, 327 μmol)가 2 mL의 물에 용해되고, 상기 혼합 용액에 추가되었고, 그 후 100 °C에서 8시간 반응하였다. 반응이 종료된 후, 상기 반응은 물을 추가함으로써 ?칭되었고, EtOAc로 추출되었고, 유기상이 농축되었다. 정제 전 생성물이 화합물 22를 얻기 위해 분취 얇은 막 크로마토그래피(preparative thin-layer chromatography)로 분리되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.86 (dd, J = 4.1, 9.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz , 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 4H), 2.84-2.78 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 4H ).
합성예 23
화합물 23A:
Figure pct00742
화합물 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 (1.04 g, 4.56 mmol) 및 화합물 4B (0.5 g, 2.28 mmol, 1 eq)가 에탄올 (10 mL)에 용해되었고, DIEA (1.18 g, 9.12 mmol, 1.59 mL)가 추가되었다. 상기 반응물이 12시간동안 교반되며 약 90 °C까지 가열되었다. 상기 반응 용액이 농축된 후, 그것은 물로써 ?칭되었고, EtOAc로 3차례 추출되었고, 유기상이 화합물 23A를 얻기 위해 농축되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.48 (dd, J = 9.16, 3.89 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.54-7.61 (m, 1 H), 7.47-7.53 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H).
화합물 23:
Figure pct00743
화합물 1D를 화합물 23A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 2B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 23이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 1.83 (br s, 4 H), 1.94 (s , 3 H), 2.03 (d, J = 13.20 Hz, 5 H), 2.00-2.06 (m, 1 H), 2.44 (br s, 3 H), 2.70 (br s, 4 H), 3.28 (br s, 4 H), 3.77 (s, 3 H), 6.68 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.47-7.53 (m, 1 H), 7.54-7.62 (m, 1 H), 7.87 -7.97 (m, 3 H), 8.06 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 8.18-8.24 (m, 2 H), 8.37 (br s, 1 H).
합성예 24
화합물 24A:
Figure pct00744
화합물 23 (0.1 g, 153 μmol) 및 tri부틸(1-에톡시비닐)스타난 (111 mg, 307 μmol)이 3 mL의 톨루엔에 용해되고, Pd(PPh3)2Cl2 (10.8 mg, 15.4 μmol), CuBr (6.63 mg, 46.2 μmol, 1.41 μL) 및 PPh3 (12.1 mg, 46.2 μmol)가 연속적으로 부분적으로 첨가되었다. 상기 혼합물이 질소 기체의 보호 하 110 °C에서 12시간 교반되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액은 KF용액이 첨가됨으로써 ?칭되었고, EtOAc로 3차례 추출되었다. 화합물 24A를 얻기 위해 유기상이 무수 황산나트륨(Na2SO4)로 건조되었고, 농축되었고, 얇은 막 크로마토그래피로 정제되었다.
화합물 24:
Figure pct00745
화합물 24A가 HCl/디옥산 (4 M, 65.94 μL)에 용해되었고, 상온에서 반 시간 반응되었다. 반응이 종료된 후, pH를 약 9로 조정하기 위해 상기 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3)이 첨가되었다. 상기 혼합물이 EtOAc로 세 차례 추출되었고, 물 및 포화 소금물(brine)로 순차적으로 세척되었다. 유기상이 농축되었다. 화합물 24를 얻기 위해, 정제 전 생성물이 분취 HPLC로 정제되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 11.17 (s, 1H), 9.36-9.28 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.28 (br d, J = 13.3 Hz, 2H), 8.06 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.57 (br dd, J = 3.3, 6.3 Hz, 3H), 7.25 (br s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.31 (br s, 3H), 2.55 (m, 4H), 2.53-2.52 (m, 6H), 2.47 (br s, 4H), 1.81 (br s, 4H), 1.79-1.75 (m, 6H).
합성예 25
화합물 25:
Figure pct00746
화합물 24 (0.1 g, 153 μmol) 및 시클로프로필보로닉 산 (52.9 mg, 615 μmol)가 5 mL의 톨루엔 및 0.5 mL의 물 혼합 용액에 용해되었고, Pd(OAc)2 (3.46 mg, 15.4 μmol), K3PO4 (81.7 mg, 384 μmol), 및 P(Cy)3 (8.63 mg, 30.8 μmol, 9.98 μL)가 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응 용액이 12시간동안 교반되며 110 °C까지 가열되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액이 여과되고 농축되었고, 화합물 25를 얻기 위해, 정제 전 생성물이 분취 HPLC로 정제되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 0.55-0.66 (m, 2 H), 0.85-0.96 (m, 2 H), 1.71 -1.78 (m, 1 H), 1.83 (br s, 4 H), 1.96-2.01 (m, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.45 (br s, 3 H), 2.70 (br s, 5 H), 3.30 (br d, J = 7.09 Hz, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 6.67 (s, 1 H), 7.44-7.53 (m, 2 H ), 7.57 (br t, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.91 (br d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 8.37 (br s, 1 H), 8.56 (dd, J = 9.17, 3.55 Hz, 1 H), 12.25 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z: 611.2 [M+1].
합성예 26
화합물 26:
Figure pct00747
화합물 24 (0.1 g, 153 μmol)가 5 mL의 DMF에 용해되었고, 아연 가루(5.03 mg, 76.9 μmol), Pd2(dba)3 (28.2 mg, 30.7 μmol), DPPF (17.1 mg, 30.8 μmol), 및 Zn(CN)2 (36.1 mg, 307 μmol, 19.5 μL)가 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응 용액이 120 °C까지 가열되었고, 더 나아가 12시간 동안 교반되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액이 여과되었고 농축되었으며, 화합물 26을 얻기 위해 정제 전 생산물이 분취 HPLC로 여과되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 1.83 (br s, 4 H), 2.04 (br d, J = 13.20 Hz, 8 H ), 1.91-2.12 (m, 1 H), 2.40 (br s, 3 H), 2.73 (br s, 4 H), 3.21 (br s, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 6.70 (s , 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 7.54-7.61 (m, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 8.10 (br d, J = 8.31 Hz, 1 H), 8.33 (br s, 2 H), 8.46 (s, 1 H), 8.78 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z: 596.2 [M+1].
합성예 27
화합물 27A:
Figure pct00748
화합물 24 (0.1 g, 153 μmol)가 5 mL의 EtOH에 용해되었고, Pd(dppf)Cl2 (11.3 mg, 15.40 μmol) 및 Et3N (46.7 mg, 461 μmol, 64.2 μL)가 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응 용액은 일산화탄소(50 psi) 기체 하 80 °C에서 24시간 반응되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액은 여과되었고 농축되었으며, 화합물 27A를 얻기 위해 정제 전 생성물이 분취 TLC로 정제되었다.
화합물 27B:
Figure pct00749
화합물 27A (60 mg, 93.3 μmol)가 2 mL의 EtOH에 용해되었고, 거기에 N2H4·H2O (95.4 mg, 1.87 mmol, 92.6 μL)가 첨가되었다. 상기 반응 용액이 100 °C까지 가열되었고, 더 나아가 6시간 교반되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액이 여과되고 농축되었으며, 화합물 27B이 추가적인 정제 없이 수득되었다.
화합물 27:
Figure pct00750
화합물 27B (30 mg, 47.7 μmol) 및 HOAc (210 mg, 3.50 mmol)가 2 mL의 트리에틸 오쏘아세테이트에 용해되었다. 상기 반응 용액이 120 °C까지 가열되었고, 더 나아가 1시간 동안 교반되었다. 반응이 끝난 후, 상기 반응 용액이 여과되었고 농축되었으며, 화합물 27을 얻기 위해 정제 전 생성물이 분취 HPLC로 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 9.17 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (br s , 1H), 8.16 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 3H), 7.42 (br s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.64 (br s, 4H), 3.83 (br s, 3H), 2.85 (br s, 3H), 2.66 (br s, 6H), 1.97 (br d, J = 13.1 Hz, 6H), 1.92 (br s, 4H), 1.30 (br s, 4H).
합성예 28
화합물 28A:
Figure pct00751
화합물 피라진-2-일메틸아민을 피페라진-2-원으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 28A이 화합물 18A의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.44 (d, J = 2.89 Hz, 1 H), 7.23-7.34 (m, 1 H), 7.16 (dd, J = 9.16, 3.01 Hz, 1 H), 4.13 ( t, J = 5.21 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.37-3.49 (m, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 2.92 (t, J = 5.27 Hz, 2 H), 2.84 (br t, J = 5.27 Hz, 2 H).
화합물 28B:
Figure pct00752
화합물 1E를 화합물 28A로 대체한 것을 제외하고, 화합물 28B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.85 (dt, J = 15.50, 5.36 Hz, 4 H) 3.31 (s, 2 H) 3.35-3.51 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.89-4.17 (m, 2 H), 6.36 (d, J = 2.89 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.66 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H).
화합물 28:
Figure pct00753
화합물 1F를 화합물 28B로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 4C로 대체한 것을 제외하고, 화합물 28이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 2.18 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H ), 3.45 (br s, 2 H), 3.53-3.73 (m, 4 H), 3.82 (br s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.97-4.24 (m, 2 H), 6.99 ( br d, J = 8.44 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 7.31 (br s, 1 H), 7.65-7.78 (m, 2 H), 8.08 (br d, J = 8.19 Hz, 2 H), 8.15-8.33 (m, 3 H).
Example 29
화합물 29A:
Figure pct00754
화합물 피라진-2-일메틸아민을 화합물 메탄 술폰아미드로 대체한 것을 제외하고, 화합물 29A가 화합물 18A의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 29B:
Figure pct00755
화합물 1E가 화합물 29A로 대체된 것을 제외하고, 화합물 29B가 화합물 1F의 제조 방법을 따라 제조되었다.
화합물 29:
Figure pct00756
화합물 1F를 화합물 29B로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 4C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 29가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 2.18 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H ), 3.45 (br s, 2 H), 3.53-3.73 (m, 4 H), 3.82 (br s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.97-4.24 (m, 2 H), 6.99 ( br d, J = 8.44 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 7.31 (br s, 1 H), 7.65-7.78 (m, 2 H), 8.08 (br d, J = 8.19 Hz, 2 H), 8.15-8.33 (m, 3 H).
합성예 30
화합물 30A:
Figure pct00757
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 20B 및 화합물 2-클로로에탄올로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 30A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 30B:
Figure pct00758
화합물 1E를 화합물 30A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 30B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 30:
Figure pct00759
화합물 1F를 화합물 30B로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 4C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 30가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.78 (s, 3 H), 1.95-2.06 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.71-2.83 (m, 4 H), 3.24-3.31 (m, 1 H), 3.71-3.81 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.88-3.96 (m, 4 H), 4.58-4.86 (m, 7 H), 6.67 (s, 1 H), 7.53-7.59 (m, 1 H), 7.61-7.68 (m , 2 H), 7.94 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 9.05, 3.91 Hz, 1 H), 8.30 (br d, J = 8.93 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H).
합성예 31
화합물 31A:
Figure pct00760
화합물 20B (200 mg, 686 μmol) 및 아세톤 (199 mg, 3.43 mmol, 252.34 μL)이 4 mL의 메탄올에 용해되었고, 아세트산 (82.4 mg, 1.37 mmol, 78.52 μL)이 첨가되었으며, 25 °C에서 한 시간동안 교반되었다. 상기 반응 용액이 냉각되고, NaBH3CN (86.2 mg, 1.37 mmol)가 첨가되었으며, 0 °C에서 한 시간동안 교반되었다. 반응이 종료된 후에, 상기 반응 용액이 농축되었고, 탄산 수소 나트륨 포화 용액이 첨가되었으며, DCM으로 3차례 추출되었다. 화합물 31A를 얻기 위해, 유기상이 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조되었고 농축되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.15 (d, J = 6.27 Hz, 6 H), 1.99-2.03 (m, 5 H), 2.25 (s, 4 H), 2.91-2.97 (m, 1 H) , 2.91-2.97 (m, 1 H), 2.91-2.97 (m, 1 H), 2.91-2.97 (m, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 6.55-6.56 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z: 334.1 [M+1].
화합물 31B:
Figure pct00761
화합물 1E를 화합물 31A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 31B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.33 (d, J = 6.60 Hz, 5 H), 1.82 (br d, J = 7.34 Hz, 4 H), 2.07 (s, 3 H), 2.25 (br s, 1 H), 2.72 (br s, 4 H), 3.28-3.53 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 4.00-4.14 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: 304.1 [M+1]
화합물 31:
Figure pct00762
화합물 1F를 화합물 32B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 31가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.23 (d, J = 6.60 Hz, 6 H) 1.66 (s, 2 H) 1.70 (s, 1 H) 1.93 (s, 3 H) 1.96 (s, 7 H) 2.75 (br s, 4 H) 4.58 (s, 8 H) 6.64 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.87 ( d, J = 5.38 Hz, 2 H) 8.07-8.17 (m, 3 H) 8.55 (s, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: 639.1 [M+1].
합성예 32
화합물 32A:
Figure pct00763
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 32A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.44 (s, 3 H), 3.15-3.22 (m, 4 H), 3.19 (s, 8 H), 3.98 (s, 3 H), 6.57 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H).
화합물 32B:
Figure pct00764
화합물 23을 화합물 32A로 대체하고, 화합물 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난을 화합물 트리부틸(비닐)스타난으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 32B가 화합물 24A의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.27 (s, 2 H), 1.80-2.01 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.91 (s, 2 H), 2.96-3.03 (m, 4 H), 3.51 (s, 1 H), 3.93-4.04 (m, 3 H), 5.27-5.35 (m, 1 H), 5.71 (d, J = 17.69 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.72 (dd, J = 17.63, 10.98 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H).
화합물 32C:
Figure pct00765
화합물 49A를 화합물 32B로 대체한 것을 제외하고, 화합물 32C가 화합물 49B의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 32:
Figure pct00766
화합물 1F를 화합물 32C로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 23A로 대체한 것을 제외하고, 화합물 32가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 0.58-0.55 (m, 3H) 1.93-2.07 (m, 4H) 2.11-2.05 (s, 9 H) 2.74-2.71 (m, 4 H) 2.76 (s, 3 H ), 3.86 (d, J = 2.89 Hz, 8 H), 7.19 (d, J = 3.14 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.41 (dd, J = 9.16, 3.76 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H).
합성예 33
화합물 33:
Figure pct00767
화합물 1D를 화합물 23A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 31B로 대체한 것을 제외하고, 화합물 33가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.22 (d, J = 6.36 Hz, 6 H) 1.70 ( s, 3 H) 1.89-2.02 (m, 4 H) 2.10 (d, J = 13.45 Hz, 6 H) 2.76 (br s, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 4.64 (s, 4 H) 6.65 ( s, 1 H) 7.55-7.60 (m, 2 H) 7.61-7.69 (m, 1 H) 7.96 (d, J = 8.31 Hz, 1 H) 8.02-8.10 (m, 2 H) 8.19 (s, 1 H ) 8.38 (d, J = 8.80 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 677.0 [M+1].
합성예 34
화합물 34A:
Figure pct00768
화합물 2,4,5-트리클로로피리미딘을 화합물 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘으로 대체한 것을 제외하고, 화합물 34A가 화합물 8E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 2.17 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 8.28 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 9.04 (dd, J = 9.41, 4.14 Hz, 1 H).
화합물 34B:
Figure pct00769
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로톨루엔 및 화합물 3B로 대체한 것을 제외하고, 화합물 34B가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ= 7.74 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.71-2.52 (m, 10H), 2.44 (br s, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.68-2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.92 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H).
화합물 34C:
Figure pct00770
화합물 1E를 화합물 34B로 대체한 것을 제외하고, 화합물 34C가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ= 6.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87-3.80 (m, 3H), 3.08 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.84-2.41 (m, 11H), 2.38-2.27 (m, 5H), 2.21-2.13 (m, 3H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H).
화합물 34:
Figure pct00771
화합물 1F를 화합물 34C로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 34A로 대체한 것을 제외하고, 화합물 34가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.64-1.82 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.50 (br t, J = 11.43 Hz, 2 H), 2.72 (br t, J = 11.13 Hz, 6 H), 2.82 (br s, 3 H), 3.15-3.25 (m, 2 H), 3.37 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 6.76 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 9.41 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.55 (br s, 1 H), 8.83 (dd, J = 17.12, 1.83 Hz, 2 H ), 8.97 (dd, J = 9.48, 4.10 Hz, 1 H).
합성예 35
화합물 35:
Figure pct00772
화합물 1F를 화합물 3D로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 16C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 35가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.71 (br dd, J = 12.05, 3.26 Hz, 2 H ), 1.82 (s, 3H), 1.85 (s, 3 H), 1.98-2.12 (m, 3 H), 2.17 (quin, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.61 (s, 3 H), 2.72 (br t, J = 11.54 Hz, 3 H), 2.94-2.98 (m, 10 H), 3.15 (br t, J = 7.15 Hz, 3 H), 3.68 (br d, J = 12.55 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.34 (dd, J = 8.91, 2.13 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.52 (br s, 1 H).
합성예 36
화합물 36:
Figure pct00773
화합물 1F을 화합물 2B로 대체하고, 화합물 1D을 화합물 34A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 36이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 2.00-2.05 (m, 4 H), 2.08 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.85 (s, 7 H), 2.80-2.84 (m, 2 H), 3.85 (d, J = 4.65 Hz, 5 H) , 3.80-3.88 (m, 1 H), 3.85-3.87 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.83 (dd, J = 18.95, 1.71 Hz, 2 H), 8.95 (dd, J = 9.48, 4.10 Hz, 1 H).
합성예 37
화합물 37:
Figure pct00774
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 20C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 37이 화합물 1의 제조 방법에 의해 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.99-2.03 (m, 4 H), 2.06 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.54 (s, 6 H), 2.77-2.80 (m, 2 H), 2.82 (br d, J = 6.53 Hz, 4 H ), 3.17 (t, J = 6.02 Hz, 2 H), 3.71 (s, 4 H), 3.84 (s, 4 H), 6.70 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.95 (br d, J = 9.54 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 8.54 (br s, 1 H), 8.79 (d, J = 1.26 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.92 (br dd, J = 9.16, 3.39 Hz, 1 H).
합성예 38
화합물 38A:
Figure pct00775
화합물 2,4,5-트리클로로피리미딘을 화합물 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘으로 대체하고, 화합물 1C를 화합물 16B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 38A가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.89 (s, 2 H), 1.89-1.89 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 2.12-2.20 (m, 2 H), 2.95 (t, J = 7.34 Hz, 2 H), 3.08-3.16 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H).
화합물 38:
Figure pct00776
화합물 1F를 화합물 3D로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 38A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 38이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.66-1.76 (m, 2 H), 1.82 (d, J = 13.30 Hz, 6 H), 2.04 (br d, J = 11.80 Hz, 2 H), 2.17 (quin, J = 7.40 Hz, 2 H), 2.63 (s, 4 H), 2.70 (br t, J = 11.80 Hz, 2 H), 2.97 (br t, J = 7.28 Hz, 12 H), 3.17 (br t, J = 7.28 Hz, 2 H), 3.67 (br d, J = 12.30 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 6.29 (dd, J = 8.78, 2.01 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.78 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.52 (br s, 1 H).
합성예 39
화합물 39:
Figure pct00777
화합물 10E를 화합물 4C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 39가 화합물 20의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 9.11 (dd, J = 9.54, 4.27 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.12 ( s, 1 H), 7.98 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.55 (s, 4 H), 3.03 (t, J = 6.53 Hz, 2 H), 2.82-2.88 (m, 4 H), 2.65 (t, J = 6.65 Hz, 2 H), 2.46 (s, 6 H), 2.17 (s, 3 H), 2.12-2.15 (m, 1 H), 2.13 (d, J = 3.51 Hz, 5 H), 1.98-2.03 (m, 4 H).
합성예 40
화합물 40:
Figure pct00778
화합물 1F를 화합물 32B로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 34A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 40이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 0.86 (br t, J = 7.34 Hz, 3 H), 1.22-1.28 (m, 2 H), 2.03 (s, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.51 (q, J = 7.46 Hz, 2 H), 2.85 (br s, 4 H), 2.89 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.90 (s, 4 H), 6.79 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.56 (br s, 1 H), 8.82 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.87 (d, J = 1.83 Hz, 1 H ).
합성예 41
화합물 41A:
Figure pct00779
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠을 화합물 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠로 대체하고, 화합물 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 화합물 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 41이 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.72-1.83 (m, 2 H), 1.98 (br d, J = 12.10 Hz, 4 H), 2.29 (s, 3 H), 2.64 (br d, J = 4.28 Hz, 5H), 2.70-2.79 (m, 4 H), 3.61 (br d, J = 12.23 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 6.54-6.60 (m, 1 H), 8.18-8.21 (m, 1 H).
화합물 41B:
Figure pct00780
화합물 23을 화합물 41A로 대체하고, 화합물 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난을 화합물 트리부틸(비닐)스타난으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 41B가 화합물 24A의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.26-1.42 (m, 1 H), 1.27-1.41 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 1.68-1.78 (m, 2 H), 1.99 (br d, J = 11.86 Hz, 2 H), 2.31 (s, 2 H), 2.39 (ddt, J = 11.20, 7.57, 3.58, 3.58 Hz, 2 H), 2.50 (br s, 2 H), 2.66 ( br s, 2 H), 2.71-2.79 (m, 2 H), 3.48 (br d, J = 12.59 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 5.26-5.32 (m, 1 H), 5.69 (d, J = 17.61 Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.71 (dd, J = 17.67, 10.94 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H).
화합물 41C:
Figure pct00781
화합물 1E를 화합물 41B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 41C가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 41:
Figure pct00782
화합물 1F를 화합물 41C로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 34A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 41이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d , J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (br d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.91 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H), 3.38 (br s, 6H), 3.33 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.26 (br s, 4H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.95 (br t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.99-1.85 (m, 2H), 0.96 (br t, J = 7.2 Hz, 3H).
합성예 42
화합물 42A:
Figure pct00783
화합물 1A를 화합물 벤조[d]티아졸-5-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 42A가 화합물 1B의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.37 (br s, 2 H), 6.91 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 7.62-7.75 (m, 1 H), 9.00 (s, 1 H).
화합물 42B:
Figure pct00784
화합물 1B를 화합물 42A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 42B가 화합물 1C의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 42C:
Figure pct00785
화합물 1C를 화합물 42B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 42C가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 2.02 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 8.43 (d, J = 9.16 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.67 (dd, J = 9.16, 3.26 Hz, 1 H), 9.53-9.60 (m, 1 H), 12.82 (s, 1 H).
화합물 42:
Figure pct00786
화합물 1D를 화합물 42C로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 3D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 42가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 1.61-1.73 (m, 2 H), 2.00-2.06 ( m, 1 H), 2.04 (br d, J = 14.43 Hz, 1 H), 2.08 (s, 2 H), 2.07-2.09 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.34-2.44 (m, 2 H), 2.54 (br s, 4 H), 2.67-2.77 (m, 4 H), 3.73 (br d, J = 12.47 Hz, 2 H), 3.85 (s , 3 H), 6.53 (dd, J = 8.68, 2.32 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.32 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.68 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J = 9.17, 3.55 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
합성예 43
화합물 43:
Figure pct00787
화합물 1D를 화합물 7D로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 3D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 43가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.67-1.79 (m, 2 H), 2.06 (br d , J = 12.10 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 2.77 (br t, J = 11.37 Hz, 2 H), 2.95 ( br s, 6 H), 3.76 (br d, J = 12.35 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 4.60 (br s, 2 H), 6.55 (dd, J = 8.68, 2.45 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 2.32 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 8.13, 4.34 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.68 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.25 (br d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.45 (br s, 1 H), 8.84 (dd, J = 4.28, 1.59 Hz, 1 H), 8.88 (dd, J = 9.11, 3.73 Hz, 1 H).
합성예 44
화합물 44A:
Figure pct00788
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 44A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.83 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.34 (br d, J = 12.5Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 2.0, 11.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.97 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.70 (dq, J = 3.8, 12.0 Hz, 2H).
화합물 44B:
Figure pct00789
화합물 1E를 화합물 44A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 44B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 6.58 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 3.08 (brd, J = 12.0 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 1.6, 11.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.73-1.64 ( m, 2H).
화합물 44:
Figure pct00790
화합물 1F를 화합물 44B로 대체하고, 화합물 1D를 화합물 34A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 44가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.93 (dd, J = 4.3, 9.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.16 (br d, J = 11.8Hz, 2H), 2.69 (br t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.45 ( s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.71 (dq, J = 3.8, 11.9 Hz, 2H).
합성예 45
화합물 45A:
Figure pct00791
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 및 1-메틸피페라진으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 45A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 45B:
Figure pct00792
화합물 1E를 화합물 45A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 45B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 45:
Figure pct00793
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 45B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 45가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조된다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.97 (dd, J = 4.3, 9.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.30-3.12 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 4H), 2.82 (br s, 3H), 2.51 (s , 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
합성예 46
화합물 46A:
Figure pct00794
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 1-플루오로-5-메톡시-4-니트로-2-비닐벤젠 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 46A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.12 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.84-6.63 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 1.0, 17.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 1.0, 11.0 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 3H), 3.51 (s, 5H), 3.00 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.82-2.72 ( m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.00 (br d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H).
화합물 46B:
Figure pct00795
화합물 1E를 화합물 46A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 46B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 46:
Figure pct00796
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 46B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 46이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.84 (s, 2H), 8.80 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.87-2.78 (m, 8H), 2.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 4H), 2.12 (s, 4H), 2.09-1.82 (m, 2H), 0.85 (br t, J = 7.3 Hz, 3H).
합성예 47
화합물 47A:
Figure pct00797
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 및 N1,N1,N2- 트리메틸에탄-1,2-디아민으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 47A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조된다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.80 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 9H).
화합물 47B:
Figure pct00798
화합물 1E를 화합물 47A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 47B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조된다. 1H NMR (400MHz, CD3OD-d 4 ) δ= 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.00-4.78 (m, 1H), 4.91 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.02- 2.95 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 5H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
화합물 47:
Figure pct00799
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 47B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 47이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.98 (dd, J = 4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.69 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (d, J = 7.6 Hz, 6H).
합성예 48
화합물 48A:
Figure pct00800
화합물 34A (100mg, 242 μmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리시클로헥산이 물과 1,4-디옥산에 용해되었고, 그 후 Pd(dppf)Cl2 (8.87 mg, 12.1 μmol) 및 K2CO3 (66.9 mg, 484 μmol)가 첨가되었다. 상기 반응 용액이 110 °C까지 가열되었고, 질소 기체 하 1시간 동안 교반되었다. 반응이 종료된 후에, 상기 반응 혼합물이 농축되었고, 에틸 아세테이트가 첨가되었고, 포화 소금물로 3차례 세척되었으며, 무수 황산나트륨으로 건조되었고, 여과되었다. 화합물 48A를 얻기 위해, 상기 여과액이 증발 건조되었고, 분취 얇은 막 크로마토그래피로 정제되었다.
화합물 48:
Figure pct00801
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고 화합물 1F를 화합물 34C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 48이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.03 (br s, 1 H), 8.95 (s, 2 H), 8.18 (d, J = 9.41 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 3.98-4.00 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 3.82 (br d, J = 10.51 Hz, 5 H), 3.70 (br d, J = 10.27 Hz, 3 H), 3.27-3.37 (m, 5 H), 3.09 (s, 3 H), 2.48-2.65 (m, 4 H), 2.36 (d, J = 12.59 Hz, 6 H), 2.20 (d, J = 14.55 Hz, 7 H).
합성예 49
화합물 49A:
Figure pct00802
화합물 34 (150 mg, 215 μmol, 1 eq) 및 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (72.5 mg, 431 μmol)가 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 물의 혼합 용매에 첨가되었고, 그 후 Pd(PPh3)4 (24.9 mg, 21.60 μmol) 및 탄산나트륨(Na2CO3) (45.7mg, 431 μmol)가 첨가되었으며, 질소 기체의 보호 하 90 °C에서 6시간 교반되었다. 반응이 종료된 후에, 상기 반응 용액에 DCM이 첨가되었고, 물로 3차례 세척되었다. 정제 전 생성물을 얻기 위해 유기상이 건조되었고, 농축되었다. 화합물 49A를 얻기 위해, 상기 정제 전 생성물이 분취 얇은 막 크로마토그래피로 정제되었다.
화합물 49B:
Figure pct00803
화합물 49A (90 mg, 113.71 μmol)가 MeOH (10 mL)에 용해되었고, 젖은 팔라듐-카본 (20 mg, 113.71 μmol, 10% purity, water content 50%)에 첨가되었다. 상기 반응 시스템이 수소 풍선으로 퍼지되었고, 대기압 하 20-30 °C에서 18시간 교반되었다. 반응이 종료된 후에, 화합물 49B를 얻기 위해 상기 반응 시스템이 여과되었고, 농축되었다.
화합물 49:
Figure pct00804
MnO2 (39.4 mg, 453 μmol, 10 eq)가 화합물 49B (30 mg, 45.33 μmol, 1 eq)의 톨루엔 용액에 첨가되었고, 상기 혼합물이 30 °C에서 12시간 교반되었다. 반응이 종료된 후에, 상기 혼합물이 DCM을 추가함으로써 희석되었고, 여과되었다. 정제 전 생성물을 얻기 위해, 상기 여과액이 농축되었다. 화합물 49를 얻기 위해, 상기 정제 전 생성물이 얇은 막 크로마토그래피로 분리되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 9.14 (dd, J = 4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.83 ( d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.77 ( s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.19 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.84-2.48 (m, 10H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
합성예 50
화합물 50:
Figure pct00805
화합물 34 (0.1 g, 143 umol, 1 eq) 및 시클로프로필보로닉 산 (49.4 mg, 575.87 μmol, 4 eq)가 톨루엔과 물의 혼합 용매에 첨가되었고, Pd(OAc)2 (3.23 mg, 14.4 μmol, 0.1 eq), 트리시클로헥실포스핀 (8.07 mg, 28.7 μmol, 0.2 eq) 및 K2CO3 (76.4 mg, 359.9 μmol, 2.5 eq)가 첨가되었다. 상기 혼합물이 질소 기체의 보호 하 90 °C에서 6시간 교반되었다. 반응이 종료된 후에, 상기 반응 시스템이 DCM이 첨가됨으로써 희석되었고, 물로 1차례 세척되었으며, 정제 전 생성물을 얻기 위해 유기상이 건조되고 농축되었다. 화합물 50을 얻기 위해, 상기 정제 전 생성물이 분취 HPLC(preparative High-Performance Liquid Chromatography)로 분리되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 9.19 (dd, J = 4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H ), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.18 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.02 (br s, 8H) , 2.71 (br t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 9H), 2.04 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.83-1.71 (m, 3H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.66-0.60 (m, 2H).
합성예 51
화합물 51A:
Figure pct00806
화합물 2,4,5-트리클로로피리미딘을 화합물 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘으로 대체하고, 화합물 1C를 화합물 42B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 51A가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 51:
Figure pct00807
화합물 1D를 화합물 51A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 34C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 51이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 9.31 (s, 1 H), 8.55 (dd, J = 9.17, 3.42 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 9.17 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.31 (dt, J = 3.21, 1.64 Hz, 2 H), 2.63-2.98 (m, 10 H), 2.52-2.59 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.01 (br s, 2 H), 1.64-1.76 (m, 2 H).
합성예 52
화합물 52A:
Figure pct00808
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 52A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 52B:
Figure pct00809
화합물 52A (0.1 g, 279 μmol, 1 eq), 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (234 mg , 1.40 mmol, 5 eq)가 DME 및 H2O의 혼합 용액에 용해되었고, Pd(PPh3)4 (32.2 mg, 27.9 μmol, 0.1 eq) 및 Na2CO3 (59.1 mg, 558 μmol, 2 eq)가 첨가되었다. 상기 반응 시스템은 질소 기체로 3차례 퍼지되었고, 질소 기체 하 110 °C에서 12시간 교반되었다. 상기 반응 용액이 DCM으로 희석되었고, 물로 3차례 세척되었으며, 분리되었다. 유기상이 무수 황산나트륨으로 건조되었고, 그 후 여과되었다. 화합물 52B를 얻기 위해, 상기 여과액이 증발 건조되었다.
화합물 52C:
Figure pct00810
화합물 49A를 화합물 52B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 52C가 화합물 49B의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 52:
Figure pct00811
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 52C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 52가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 0.96 (d, J = 6.85 Hz, 6 H), 1.74 -1.86 (m, 2 H), 2.10 (br d, J = 12.47 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H), 2.64 (s, 6 H), 2.85 (br t , J = 11.19 Hz, 3 H), 3.13 (br d, J = 11.86 Hz, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.86 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.85 (d, J = 1.83 Hz, 1 H).
합성예 53
화합물 53A:
Figure pct00812
화합물 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 화합물 시클로프로필보로닉 산으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 53A가 화합물 52B의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 53B:
Figure pct00813
화합물 1E를 화합물 53A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 53B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 53:
Figure pct00814
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 53B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 53이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 0.28 (br d, J = 3.91 Hz, 2 H), 0.59 (br d, J = 7.83 Hz, 2 H), 1.81-1.97 (m, 2 H), 2.16 (d, J = 14.43 Hz, 9 H), 2.78 (s, 6 H), 2.80-2.88 (m , 2 H), 3.05 (br t, J = 11.86 Hz, 1 H), 3.47 (br d, J = 12.23 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 9.54 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 1.83 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 1.83 Hz, 1 H).
합성예 54
화합물 54A:
Figure pct00815
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 54A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 6.79 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.24-2.76 (m, 8H), 2.72 (br s, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.02 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H).
화합물 54B:
Figure pct00816
화합물 1E를 화합물 54A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 54B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.04 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 3H), 3.65 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.81-2.73 (m , 2H), 2.66 (br s, 4H), 2.56-2.37 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
화합물 54:
Figure pct00817
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 11B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 54가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.88 (dd, J = 4.2, 9.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.78 ( s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.39 (br d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.95-2.56 (m, 10H), 2.48 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.41 (s , 3H), 2.15 (d, J = 14.4 Hz, 6H), 2.01 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H).
합성예 55
화합물 55A:
Figure pct00818
화합물 52A를 화합물 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 55A가 화합물 52B의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.36-5.26 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
화합물 55B:
Figure pct00819
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 55A 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 55B가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 55C:
Figure pct00820
화합물 49A를 화합물 55B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 55C가 화합물 49B의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 55:
Figure pct00821
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 55C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 55가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.79 (d , J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.08 (br d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.91-2.47 (m, 1H), 2.79 (br t, J = 11.1 Hz, 8H), 2.41 (br s, 1H ), 2.33 (s, 3H), 2.14 (d, J = 14.4 Hz, 6H), 2.03 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.30 (s, 2H), 0.95 (br d, J = 6.8 Hz, 6H).
합성예 56
화합물 56A:
Figure pct00822
화합물 52A를 화합물 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 56A가 화합물 53A의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.09 -0.94 (m, 2H), 0.81-0.65 (m, 2H).
화합물 56B:
Figure pct00823
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 및 3-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 각각 화합물 56A 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 56B가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.51 (s, 1H), 6.57-6.48 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.83-2.45 (m, 11H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.78-0.69 (m, 2H).
화합물 56C:
Figure pct00824
화합물 1E를 화합물 56B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 56C가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 6.62-6.51 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.84-3.80 (m, 3H), 3.33-3.21 (m, 2H), 2.81-2.40 (m, 12H ), 2.32 (s, 3H), 1.93 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.31-1.17 (m, 1H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.67 -0.53 (m, 2H).
화합물 56:
Figure pct00825
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 56C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 56이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.85-8.79 (m, 2H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98-7.86 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.87-2.49 (m, 10H), 2.42 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (d, J = 14.4 Hz, 6H), 2.02 (br d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.42-1.07 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.56 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.25 (br d, J = 3.8 Hz, 2H).
합성예 57
화합물 57A:
Figure pct00826
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠을 화합물 1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 57A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 7.75 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 4H), 2.33 (br s, 4H), 2.23 (s , 3H), 2.16 (s, 3H), 1.61-1.53 (m, 8H).
화합물 57B:
Figure pct00827
화합물 1E를 화합물 57A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 57B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 6.62 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.41 (br s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 8H).
화합물 57
Figure pct00828
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 57B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 56이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.89 (dd, J = 4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (br s, 4H), 2.89-2.82 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.12 (d, J = 14.2 Hz, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.84 (br s, 4H), 1.73 (br s, 4H).
합성예 58
화합물 58A
Figure pct00829
화합물 1-클로로-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠을 화합물 1-플루오로-5-메톡시-4-니트로-2-비닐 벤젠으로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 58A가 화합물 1E의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ= 8.03 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 11.0, 17.9Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.61 (dd, J = 1.1, 17.7 Hz, 1H) , 5.19 (dd, J = 1.1, 10.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.56 (td , J = 5.5, 15.1 Hz, 8H).
화합물 58B
Figure pct00830
화합물 49A를 화합물 58A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 58B가 화합물 49B의 제조 방법에 따라 제조되었다.
화합물 58
Figure pct00831
화합물 1D를 화합물 34A로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 58B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 58이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.88-8.82 (m, 2H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.13 (br s, 4H), 2.92-2.83 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 14.4 Hz, 6H), 1.85 (br s, 4H), 1.74 (br s, 4H), 0.84 (br t, J = 7.5 Hz, 3H).
합성예 59
화합물 59
Figure pct00832
화합물 1D 및 1F를 각각 화합물 8E 및 3D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 59가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 9.08 (d, J = 4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 6H), 3.70 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.09 ( s, 3H), 2.00 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 3.7, 12.0 Hz, 2H).
합성예 60
화합물 60
Figure pct00833
화합물 1D 및 1F를 각각 화합물 34A 및 3D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 59가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 8.98 (dd, J = 4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (br d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.97-2.61 (m, 10H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (br d , J = 12.3 Hz, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H).
합성예 61
화합물 61
Figure pct00834
화합물 1D 및 1F을 각각 화합물 8E 및 34C로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 59가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ= 9.05 (dd, J = 4.2, 9.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.01-2.54 (m, 11H), 2.52 (s, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H).
합성예 62
화합물 62:
Figure pct00835
화합물 1D를 화합물 8E로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 10이 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.92 (s, 1H), 9.08-8.94 (m, 1H), 8.87 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.29- 8.21 (m, 2H), 8.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 4H), 2.56 -2.53 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.65- 1.54 (m, 8H); LC-MS (ESI): m/z: 655.0 [M+1].
비교 합성예 1
비교 화합물 1A:
Figure pct00836
4-니트로벤젠-1,2-디아민 (10 g, 65.30 mmol)이 HCOOH (9.03 g, 187.92 mmol, 7.40 mL)에 용해되었고, 염산 용액 (5 M, 100.00 mL)이 첨가되었다. 상기 혼합물이 110 °C에서 15시간 교반되었다. 반응이 종료된 후에, 상기 반응 용액은 수산화 나트륨 용액으로 중성으로 조정되었으며, 많은 양의 고체(solids)가 석출되었다. 여과 후에, 정제 전 생산물을 얻기 위해, 상기 여과 케이크(filter cake)가 건조되었다. 화합물 62A를 얻기 위해 상기 정제 전 생산물이 물에서 재결정화되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD-d 6 ) δ= 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8Hz, 1H).
비교 화합물 1B:
Figure pct00837
화합물 1E를 화합물 62A로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 62B가 화합물 1F의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD-d 6 ) δ= 7.93 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H).
비교 화합물 1C:
Figure pct00838
화합물 62B (7.8 g, 58.58 mmol)가 100 mL의 AcOH에 용해되었고, 요오드 (14.87 g, 58.58 mmol) 및 아세트산 나트륨 (9.61 g, 117.16 mmol)이 첨가되었으며, 상기 반응물이 25 °C에서 2시간 교반되었다. 반응이 종료된 후에, 아세트산은 감압농축으로 인하여 제거되었으며, 상기 반응 혼합물이 1M 수산화나트륨 용액으로써 pH가 약 9가 되도록 조정되었다. 상기 혼합물은 디클로로메탄으로 추출되었고, 물과 포화 소금물로 연속적으로 세척되었으며, 유기상이 수집되었고, 건조되었다. 농축 후에, 정제 전 생성물이 수득되었다. 화합물 62C를 얻기 위해, 상기 정제 전 생성물에 컬럼 크로마토그래피가 수행되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD-d6) δ= 8.00 (s, 1H), 7.34 (m, J = 8.8Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 1H).
비교 화합물 1D:
Figure pct00839
화합물 1B를 화합물 62C로 대체하고, 화합물 1F를 화합물 31B로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 62D가 화합물 1C의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD-d 6 ) δ= 7.88 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.99 (s, 1H).
Comparative 화합물 1E:
Figure pct00840
화합물 1C를 화합물 62D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 62E가 화합물 1D의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ= 12.84 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 8.43-8.36 (m, 3H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
Comparative 화합물 1:
Figure pct00841
화합물 1D 및 1F를 각각 화합물 62E 및 3D로 대체하는 것을 제외하고, 화합물 62가 화합물 1의 제조 방법에 따라 제조되었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD-d 4 ) d = 8.50 (s, 1H), 8.36-8.08 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.82-7.68 (m, 1H), 7.59 (br s, 1H) , 6.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.13-2.78 (m, 8H), 2.76-2.56 (m, 6H), 2.01 (br d, J = 14.1 Hz, 8H), 1.80-1.59 (m, 2H).
실험예 1: 효소 활성 실험 (1)
실험 절차
1. 화합물 준비
1) 시험될 화합물 10 μL 및 10mM로 희석된 기준 화합물들이 Echo LDV 플레이트에 담겼고, 이는 화합물 프로파일에 따라 Echo로 희석되었다.
2. 반응 단계
1) 1 × 효소 반응 완충액이 준비되었다: 1 × 효소 완충액, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT (디티오트레이톨), 물.
2) 희석된 효소 반응 완충액으로, 10nM 효소 혼합 용액 (최종 농도 5 nM), 2 μM 기질 (최종 농도 1 μM) 및 기질만을 포함하는 용액을 제조하였다.
3) 5 μL의 기질이 A1-H1, J24-P24 (웰 위치 번호)에 첨가되었고, 5 μL의 효소 및 기질의 혼합물이 나머지 웰에 첨가되었다.
4) 1000 rpm으로 23 °C에서 30초 동안 원심분리가 수행되었다.
5) 23 °C에서 15분 동안 배양이 수행되었다.
6) 1 × 효소 완충 용액으로 제조된 5 μL의 40 μM ATP (EGFR (Δ최종 ATP 농도 20 μM)가 첨가되었다.
7) 1000 rpm으로 23 ℃에서 30초 동안 원심분리가 수행되었다.
8) 23 °C에서 60분 동안 배양이 수행되었다.
9) 10 μL의 250nM TK 항체-크립패이트(Antibody-Crypate) (최종 농도 125nM) 및 검출 완충액으로부터 제조된 1 × D2 (최종 농도 1/2 배)가 첨가되었다.
10) 1000 rpm로 23 °C에서 30초 동안 원심분리가 수행되었다.
11) 23 °C에서 60분 동안 배양이 수행되었다.
12) 데이터는 Envision으로 판독되었고, 비율을 계산하여 효소 활성을 억제하기 위한 화합물의 IC50를 얻었다.
실험 결과: 본 출원 화합물의 EGFR (Δ 효소 활성 억제를 위한 IC50이 표 1에 나타나있다.
결론: 표 1로부터 볼 수 있듯, 본 출원의 바람직한 화합물은 EGFR (Δ 효소 활성에 대해 강한 억제 효과를 갖는다.
실험예 2: 효소 활성 실험 (2)
1. 화합물의 구배희석(gradient dilution):
40 μL의 테스트 화합물 용액 (0.1 mM로 희석된 것) 및 기준 화합물 (0.1 mM & 0.03 mM)이 각각 취해졌고, Echo 384-well PP plate에 첨가되었다. 화합물의 희석 및 이동이 Labcyte Inc.의 Echo에 의해, 3배의 농도 구배, 총 11개의 투약점, 및 웰당 100nL의 화합물로 완료되었다. 키나제(kinase) 반응 용액 내의 테스트 화합물의 최대 농도는 1000 nM였다. 키나제 반응 용액 내 기준 화합물(Crizotinib & AP26113)의 최대 농도는 1000 nM였다. 키나제 반응 용액 내의 기준 화합물(ADZ9291)의 최대 농도는 300 nM였다.
2. 효소 반응
(1) 384-웰 시험 플레이트 내에서, A1-H1 및 I24-P24웰을 제외하고, 5 μL의 2 × EGFR WT 및 펩타이드 TK 혼합 용액 (0.1 nM EGFR WT, 2 uM TK) 또는 5 μL of 2 × EGFR C797S T790M L858R 및 펩타이드 TK 혼합 용액 (0.4 nM EGFR C797S/T790M/L858R, 2 μM TK)이 각 웰에 첨가되었고; 5 μL의 키나제(kinase) 반응 완충 용액이 A1-H1 및 I24-P24웰에 100% 억제 컨트롤로 첨가되었다. 상기 플레이트는 1000 rpm속도로 60초 동안 원심분리되었다. 상기 시험 플레이트는 23 °C에서 15분 동안 배양되었다.
(2) 상기 시험 플레이트에 5 μL의 2 × ATP 용액 (EGFR WT: ATP는 50 μM; EGFR (C797S/T790M/L858R): ATP는 20 μM)이 각 웰에 첨가되었고, 1000 rpm속도로 60초 동안 원심분리 되었다.
(3) 상기 시험 플레이트는 필름 밀봉되고 23 °C에서 90분 간 배양되었다.
(4) 상기 시험 플레이트에 2 × 검출 용액 (4 nM TK 항체 및 125 nM XL665), 웰 당10 μL이 첨가되었고, 1000 rpm속도로 60초 동안 원심분리되었으며, 필름 밀봉되었고, 그것은 23 °C에서 60분 동안 배양되었다.
(5) 상기 플레이트는 Multi-Mark Detector Envision로 판독되었다.
데이터 분석: 화합물들의 IC50를 구하기 위해, XLfit 소프트웨어를 사용하여, 205 공식으로 데이터 분석이 수행되었다.
실험 결과: 본 출원 화합물의 EGFR (WT) 및 EGFR (C797S/T790M/L858R) 효소 활성을 억제하기 위한 IC50가 표 1에 보여진다.
결론: 표 1에서 보여지듯, 본 출원 화합물들이 더 나은 EGFR (WT) 효소 활성에 대한 선택성과 더 나은 EGFR (C797S/T790M/L858R) 효소에 대한 억제성을 가진다.
합성예 EGFR（WT）
IC50(nM)		 EGFR (Δ
IC50(nM)		 EGFR (L858R/T790M/C797S)
IC50(nM)
1 - 2.64 -
2 - 0.613 -
5 - 1.63 -
6 - 2.54 -
8 - 0.792 -
9 - 0.485 -
13 - 5.79 -
16 - 0.491 -
17 - 856 -
18 - 25.3 -
19 - 12.9 -
20 - <0.0508 -
21 - 30.6 -
23 - 0.0517 -
25 - 1.79 -
26 - 0.679 -
28 - 185 -
29 - 67.6 -
34 7.92 0.218 0.16
41 5.12 0.212 0.26
44 11 0.281 0.21
실험예 3: 세포 항증식 실험(Cell antiproliferation experiment) (1)
실험 방법:
1) 세포 배양 및 계대배양(passage)
(1) A431 배양액(medium): 88% DMEM + 10% 우태혈청(fetal bovine serum) + 1% L-글루타민 + 1% 이중-항체(double-antibody)
(2) 3 내지 4일마다 A431 세포가 분리되고 계대배양되었고, 이때, 3일 계대배양을 위한 세포의 숫자는 T75 배양 플라스크 당 5e6개였고, 4일 계대배양을 위한 세포의 숫자는 T75 배양 플라스크 당 3e6개였다.
2) 1일차: 세포 플레이트의 준비
(1) 인산 완충액, 트립신, 및 배양액이 예열을 위해 37 °C 수조에 놓여졌다.
(2) 원 배지는 세포 배양 플라스크로부터 제거되었고, 6 mL의 PBS로 1회 세척되었다.
(3) 세포(계대수 17)를 헹구기 위해, 5 mL의 인산 완충액이 배양 플라스크 내에 피펫팅되었고, 그 후 액체는 버려졌다.
(4) 세포 배양 플라스크에 3.5 mL의 트립신이 추가되었고, 부드럽게 흔들어졌으며, 트립신은 상기 세포에 완전히 접촉한 후 제거되었고, 그 후 배양 플라스크는 37 °C에서 5% CO2를 포함하는 배양기에 약 1분 간 배치되었다;
(5) 상기 세포는 10mL의 세포 배양액에 재현탁되었고, 약 0.6 mL의 세포 현택액이 계수하기(ViCell XR) 위해 취해졌다;
(6) 상기 세포 현탁액은 ml 당 5e4개의 세포 밀도 - 플레이팅을 위해 요구되는 - 가 되도록 배양액으로 희석되었고 (세포 농도: 웰 당 2500 세포);
(7) 100 μL의 인산 완충 용액이 세포 플레이트 주위의 각 웰에 첨가되었고, 50 μL의 세포 현탁액이 다른 웰에 첨가되었으며, 상기 플레이트는 5% CO2를 포함하는 배양기에서 37 °C로 밤새 배양되었다.
3) 2일차: 투약
(1) 9 μL의 화합물 (농도: 1 mM)가 Echo를 위해 얕은 웰 플레이트에 첨가되었다.
(2) 상기 얕은 웰 플레이트는 1000 rpm에서 10초 동안 원심분리되었고 상기 셀 플레이트는 배양기에서 제거되었다.
(3) 마이크로플레이트의 레이아웃에 따라, 상기 화합물이 Echo를 사용하여 3배 농도 구배로 희석되었고, 각 화합물이 10 농도 구배가 되도록 희석되었으며, 250nL의 희석된 화합물이 상기 세포 플레이트에 각각 첨가되었고, 그 후 상기 세포 플레이트가 배양기로 복귀되었고, 3일 동안 추가로 더 배양되었다.
4) 5일차: CTG 첨가 및 플레이트 판독
(1) 72시간의 배양 후, 25 μL의 CellTiter Glo가 상기 세포 플레이트의 각 웰마다 첨가되었고, 그 후 어두운 곳에서 상기 플레이트를 10분 동안 흔들었다.
(2) 상기 플레이트는 Envision으로 판독되었다.
데이터 분석: 컴퓨터 피팅을 통해, 50% 억제율에 상응하는 농도가 세포 활성 억제를 위한 화합물의 IC50으로서 판독되었다.
실험 결과:
A431 세포의 활성 억제를 위한 본 출원 화합물의 IC50이 표 2에 나타나 있다.
결론:
표 2에서 나타나듯, 본 출원의 화합물은 A431 세포에 대한 우수한 선택능을 가진다.
실험예 4: 세포에 대한 항-증식(Anti-Proliferation) 실험 (2)
실험 방법:
Ba/F3 (EGFR Δ현탁액 세포
시험될 화합물이 Echo를 사용해 3배 농도 구배로 희석되었고, 10 μM 내지 0.508 nM의 10회 복용량(dose) 농도가 수득되었다. 상기 화합물은 웰 당 125nL로 384-웰 플레이트에 옮겨졌다. 상기 세포 밀도가 조정되었고, 2000 Ba/F3 (EGFR Δ세포가 50 μL 부피로 각 웰에 시딩되었으며, CO2 배양기에서 37 °C로 3일간 배양되었다. 3일 후, 25 μL의 검출 시약이 첨가되었다. 상기 플레이트는 상온에서 10분 동안 배양되었고, 그 후 Envision으로 판독되었다.
데이터 분석:
판독 결과는 다음의 공식에 따라 억제율(%)로 변환되었다:
(Max-Sample)/(Max-Min) * 100% ((최대 농도 - 샘플 판독값)/(최대 농도 -최소 농도)*100%). 매개변수 커브 피팅(parametric curve fitting) (Model 205 in Activity Base, IDBS)에 의해 IC50 데이터가 얻어졌다.
실험 결과:
Ba/F3 (EGFR Δ 세포의 활성 억제를 위한 본 출원 화합물의 IC50 값이 표 2에 나타나 있다.
결론:
표 2에서 볼 수 있듯, 본 출원의 화합물은 3가지 돌연변이를 갖는 Ba/F3 세포 (EGFR Δ에 대해 우수한 억제효과를 가진다. 비교 합성예 1은 3가지 돌연변이를 갖는 Ba/F3 세포 (EGFR Δ에 대해 거의 억제 효과가 없다.
실험예 5: 세포 인산화 억제 실험
실험 방법:
상기 테스트 화합물 및 기준 화합물은 100% DMSO로 10 mM 내지 1 mM까지 희석되었고, 그 후, 웰 당 150 nL, 3배 농도 구배 및 10점 용량 반응 곡선(ten-point dose response curve)으로, Echo를 사용한 구배 희석이 수행되었다. 상기 화합물의 최종 농도는 100 μM 또는 10 μM였다. 상기 현탁 세포는 1000 rpm에서 5분 동안 원심분리되었고, Hanks' balanced salt solution에 현탁되었고, 상기 화합물을 10 μL/120K/웰 (1.2 x 107의 세포 밀도)로 가지는 384-웰 플레이트에 첨가되었고, 이어서 1200 rpm으로 30초 간 원심분리, 및 37 °C에서 30분 간 배양하였다. 5 μL의 EGF (0.1% BSA Hanks' balanced salt solution로 희석된)가 각 웰에 첨가되었고, EGF의 최종 농도는 1 μM였다. 상기 플레이트는 1200 rpm 에서 30초 간 원심분리되었고, 37 °C에서 20분 간 배양되었다. 5 μL의 차단 용액(blocking solution)을 포함하는 4X 용해 버퍼 (4X lysis buffer)가 각 웰에 첨가되었고, 그 후 상기 플레이트가 1200 rpm에서 30초 간 원심분리되었으며, 37 °C에서 30분 간 배양되었다. 5 μL의 0.25 × Eu 및 D2 혼합물이 각 웰에 첨가되었고, 상기 플레이트가 1200 rpm에서 30초 간 원심분리되었으며, 차광 필름으로 밀봉되었고, 상온에서 (22-26 °C) 4 내지 24시간 배양되었다. 형광 신호가 마이크로플레이트 판독기에 의해 665nm/620nm에서 판독되었다.
실험 결과: pEGFR Ba/F3 (EGFR Δ의 인산화 활성 억제를 위한 본 출원 화합물의 IC50값이 표 2에 나타나 있다.
결론:
EGFR의 자기-인산화, 즉 이량체화가 세포 내부에 위치한 키나제 경로(kinase pathway)를 활성화시킬 수 있고, 많은 종양이 높거나, 또는 비정상적인 EGFR 발현을 가지기 때문에, 이는 악성 종양의 진행에 있어 매우 중요한 역할을 한다. Inhibition of the activity of pEGFR Ba/F3 (Δ세포의 활성 억제는 가장 직관적으로 화합물의 Ba/F3 (Δ삼중 돌연변이 세포 모델의 인산화에 대한 억제 효과를 직관적으로 보여줄 수 있으며, 특히 in vitro 상에서 화합물의 스크리닝에 대해서도 같다. 표 2에서 볼 수 있듯, 본 출원의 화합물은 Ba/F3 (Δ 세포의 인산화 활성에 대한 우수한 억제 능력을 가지며, 반면 비교 합성예 1은 Ba/F3 (Δ 세포의 인산화 활성에 대해 거의 억제능이 없다.
테스트 화합물 A431 EGFR WT
세포에 대한 항 증식 효과
IC50(nM)		 Ba/F3(Δ 세포에 대한 항 증식 효과
IC50(nM)		 Ba/F3(Δ
세포질 EGFR 인산화에 미치는 영향
IC50 (nM)
2 811 178 68
3 3239 638 187
4 3751 556 278
5 890 313 96
6 997 361 187
7 - - 533
8 - 275 133
9 282 149 149
10 - 6026 -
11 - 180 -
12 1256 239 203
13 >10000 3620 1725
14 - 351 -
15 - 583 -
16 - 211 -
17 - 4753 -
18 - 1646 -
19 - 1220 -
20 - 214 -
21 - 1959 -
22 - 249 -
23 - 103 34
24 - 4085 -
25 - 642 -
26 - 764 -
27 - 2713 -
28 - 2657 -
29 - 1594 -
30 - 290 -
31 - 242 -
32 - 79 57
33 - 162 -
34 154 22 19
35 533
36 168 45 25
37 357 56 94
38 - 371 -
39 - 187 195
40 561 31 24
41 245 9 25
42 - 442 -
43 - 496 -
44 - - 9
45 - 87 27
48 - 152 -
51 - 36 -
54 - 39 -
57 - 26.8 -
58 - 18.6 -
59 534 54.3 534
60 271 47.6 271
61 58 32.2 58
Comparative 합성예 1 - >5000 1014.0
실험예 6: in vivo 효능에 대한 연구 (1)
실험 방법:
In vivo 효능 실험은 Ba/F3 (Δ 피하 이식에서 유래된 xenograft (CDX) BALB/c 누드 마이스(nude mice)에 대해 수행되었다. 암컷, 6 내지 8주령, 몸무게 18 내지 20 g인, BALB/c 누드 마이스는 SGF-등급 환경에 수용되었고, 각 케이지는 개별적으로 환기되었다 (케이지 당 5 마이스). 모든 케이지, 침구 및 물은 사용 전에 멸균되었다. 모든 동물은 표준 인증된 상업적 및 실험실의 먹이에 자유롭게 접근할 수 있다. Beijing Weitonglihua company에서 구입된 총 48마리의 마이스가 연구에 사용되었다. 각 마우스는 종양 성장을 위해 우측 측면에 세포가 이식되었다. 실험은 평균 종양 부피가 대략 80-120 mm3에 도달했을 때 시작되었다. 상기 테스트 화합물이 매일 경구 투여되었고, 이때 화합물 브리가티닙(Birgatinib) (15 mg/kg), 화합물 34 (각각, 5 mg/kg, 15 mg/kg, 45 mg/kg) 및 화합물 41 (각각 5 mg/kg, 15 mg/kg, 45 mg/kg) 가 연속 13일 간 투여되었다. 데이터가 표 2에 나타나 있다. 종양 부피는 일주일에 두 번 2차원 캘리퍼로 측정되었으며, mm3 단위로 측정되었고 다음 공식에 의해 계산 되었다: V = 0.5a × b2, 이때 a 및 b는 각각 종양의 긴 반경 또는 짧은 반경. 항종양 효능은 화합물로 처리된 동물의 종양 부피의 평균 증가량을 처리되지 않은 동물의 종양 부피의 평균 증가량으로 나누는 것으로 결정되었다. 종양 억제값(TGI, the tumor inhibition value)이 in vivo에서 테스트 약물의 종양 성장 억제 효과를 평가하기 위해 사용되었고, 이때, 화합물 브리가티닙(Birgatinib) (15 mg/kg) 그룹의 TGI는 8.6%였고, 화합물 34 (45 mg/kg 별도로 주입되었음) 그룹의 TGI는 101%였고, 화합물 41 (45 mg/kg 별도로 주입되었음) 그룹의 TGI는 109%였다.
효능 실험을 위해 상기 그룹들에 투여하고 14일 째에, 마지막 투여 이전과 마지막 투여 2시간 후에, 턱밑 혈액 채집(submandibular blood collection)에 의해 마이스로부터 혈장이 수집되었고, 상기 혈장 샘플은 마이스로부터 투여 후 1시간, 4시간, 8시간 및 24시간에 수집되었다. 회당 약 100 ul의 혈액이 채집되었고, 항응고 튜브에 배치되었고, 혈장을 수집하기 위해 8000 rpm에서 7분 동안 원심분리 되었고, 이는 -80 °C에서 저장되었다. 마이스의 폐 및 종양 조직이 투여 2시간 후 채집되었고, -80 °C에서 저장되었다, 이때, 상기 종양은 검출 및 데이터 분석을 위해 두 부분(이때, PD 분석을 위한 종양은 100mg을 초과하지 않았다)으로 나뉘었다.
실험 결과: 표 3 및 표 4를 보라.
테스트 화합물 투여용량 종양 부피 (mm3)
Day 0 Day 2 Day 5 Day 8 Day 10 Day 12 Day 13
Blank control N/A 85 143 315 582 765 929 1048
브리가티닙 15 mg/kg/day 84 124 292 477 646 880 965
화합물 34 5 mg/kg/day 84 108 212 395 505 748 881
15 mg/kg/day 84 76 107 126 176 292 326
45 mg/kg/day 84 56 32 35 42 73 68
화합물 41 5 mg/kg/day 84 103 203 348 485 707 814
15 mg/kg/day 84 68 69 82 115 146 211
45 mg/kg/day 84 47 24 7 4 0 0
테스트 화합물 테스트 아이템 Brigatinib 화합물 34 화합물 41
투여 용량 (mg/kg/day) 15.0 15.0 15.0
T1/2 (h) 5.57 10.0 20.5
AUC0-last (nM.h) 32808 57037 121718
Plasma (nM), 2h 5177 3553 6990
Tumor (nmol/kg), 2h 5807 16667 18567
Lung (nmol/kg), 2h 10217 32533 29567
결론:
본 출원의 화합물은 Ba/F3 (Δ 피하 이식으로부터 유래된 xenograft (CDX) BALB/c 약물-내성 모델 누드 마우스에 대해 강력한 항종양 효과를 보였다. 본 출원 화합물에 대한 혈장 및 조직 내 반감기 및 노출량이 상당히 개선되었고, 이는 본 출원 화합물이 마우스에서 우수한 약동학적 효과를 가짐을 나타낸다.
실험예 7: in vivo 상 약력학(pharmacodynamics) 연구 (2)
실험 방법:
1. 세포 배양: 폐암 PC-9 세포가 in vitro상에서 단층 배양(monolayer cultured)되었고, 배양 조건: RPMI-1640 (세포 배양 배지)에 더해 10% 우태혈청(fetal bovine serum), 100 U/mL 페니실린(penicillin) 및 100 μg/mL 스트렙토마이신, 5% CO2 배양기에서 37 °C에서 배양. 상기 세포는 통상적으로 계대배양을 위해 일주일에 두 번 트립신-EDTA로 소화되었다. 세포 포화도가 80% 내지 90%일 때, 및 그 숫자가 요구치에 도달한 경우, 상기 세포들이 수집되고 계수되었다. 밀도는 5 x 106 세포였다.
2. 세포 접종: 0.2 mL (5 x 106 세포 포함)의 PC-9 세포 현탁액 (PBS: Matrigel =1:1)이 총 64마리의 마우스에 대해 각 마우스의 오른쪽 뒤쪽에 피하 접종되었다. 접종 후 7일차에, 평균 종양 부피가 169 mm3에 도달한 때, 상기 동물들은 종양 부피 및 동물 체중에 기초하여 무작위로 계층적으로 분류되었고, 각 그룹에 투여를 시작하였다. PBS는 인산 완충 용액, 그리고 Matrigel 은 매트릭스였다.
3. 투여: 투여 용량: 0 내지 9일차: 50 mg/kg; 10 내지 21일차: 25 mg/kg; 경구 투여; 투여 주기: 하루 한 번 × 3 주.
종양 측정 및 실험 지표
종양 직경이 매주 2번 버니어 캘리퍼로 측정되었다. 종양 부피를 계산하는 공식: V = 0.5a × b2, 이때 a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경을 나타낸다.
화합물의 항종양 효과는 TGI (%)로 측정되었다.
상대적 종양 부피(RTV, The relative tumor volume)이 종양 측정 결과에 따라 계산되었다. 상기 계산 공식은 RTV = Vt / V0였고, 이때 V0 는 그룹 투여동안 측정된 종양 부피(i.e., D0), 및 Vt 는 특정 시간에 측정된, 상응하는 마우스의 종양 부피였다. 같은 날의 데이터는 TRTV 및 CRTV로 취해졌다.
TGI (%) 종양 증식 억제율을 반영한다. TGI (%) = [(1- (투여 그룹에서 투여가 끝난 때 평균 종양 부피 - 투여 그룹에서 투여가 시작된 때 평균 종양 부피)) / (용매 대조군에서 처리가 끝난 때 평균 종양 부피 - 용매 대조군에서 처리가 시작된 때 평균 종양 부피)] × 100%.
실험이 끝난 후, 상기 종양 무게가 측정되었고, TGI (%)가 계산되었다.
실험 결과: 표 5를 보라. 23일차의 화합물 34의 TGI는 100%였다.
테스트 화합물 투여 용량 종양 부피 (mm3)
Day 0 Day 2 Day 6 Day 9 Day 13 Day 16 Day 20 Day 23
Blank control / 186 257 285 326 482 527 637 921
화합물 34 50 mg/kg (days 0-9) 185 198 92 75 40 45 76 111
25 mg/kg (days 10-21)
화합물 41 50 mg/kg (days 0-9) 184 198 54 44 36 30 37 42
25 mg/kg (days 10-21)
결론:
마우스의 피하 이식된 종양 PC-9 (Δ 모델에 있어, 본 출원의 화합물은 현저한 종양 성장에 대한 억제 효과 및 종양-축소 효과를 가지고, 우수한 항종양 효과를 보인다.

Claims (29)

  1. 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염으로서,
    Figure pct00842
    ,
    이때, 고리 A는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C5-7 시클로알케닐, 및 C5-7 시클로알킬로부터 선택되며, 이때, 상기 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, C5-7 시클로알케닐 및 C5-7 시클로알킬은 선택적으로 R6로 치환됨;
    또한, 상기 구조 단위
    Figure pct00843
    는
    Figure pct00844
    로부터 선택되지 않으며,
    R1은 H, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시, 및 C3-6 사이클로알킬옥시로부터 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C2-6 알케닐옥시 및 C3-6 사이클로알킬옥시는 1, 2 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
    R2는 H, 할로젠, CN, OH, NO2, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐, 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-14 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, 페닐 및 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
    R3는 H, 할로젠, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C3-6 사이클로알킬옥시, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR, -OC(=O)NRR, -NRC(=O)OR, -NHC(=O)OR, -NHC(=O)OH, -O(CH2)nNRaRb, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬 및 1, 2, 또는 3개의N 또는 O원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 선택되며, 이때, 상기 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 1, 2, 또는 3개의 N 또는 O원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4에서 선택됨;
    Ra 및 Rb는 H, C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 또한 상기 C1-5 알킬 및 C1-5 헤테로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
    또는 택일적으로, Ra 및 Rb는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합됨;
    R4 및 R5는 H, 할로젠, CN, NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, and 5- to 6-원 헤테로시클릭 그룹에서 각각 독립적으로 선택되며, 이때, 상기 NH2, C1-4 알킬, C1-4 헤테로알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
    또는 택일적으로, R4 및 R5는 N, S, 또는 O로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 이때, 상기 5- 내지 6-원 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
    각 R6는H, 할로젠, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, =O 및 =S로부터 독립적으로 선택됨;
    R7 및 R8은 H 또는 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택됨;
    또는, 택일적으로, R7 및 R8은 5- to 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하기 위해 함께 결합되고, 또한 상기 5- to 6-원 헤테로시클릭 고리는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환됨;
    R은 할로젠, CN, OH, NH2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- to 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 선택되고, 이때, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, C3-6 시클로알케닐, C4-6 시클로알키닐, C1-6 헤테로알킬, 3- to 6-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 1, 2, 3 R' 그룹으로 선택적으로 치환됨;
    R'은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CF3, CHF2 및 CH2F에서 선택됨;
    "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 지칭하며, 또한 상기 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 그룹, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 3- 내지 14-원 헤테로시클릭 그룹, C1-4 헤테로알킬, C1-5 헤테로알킬, C1-6 헤테로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴에서 각 "헤테로" 그룹은 -C(=O)N(R)-, -N(R)-, -C(=NR)-, -(R)C=N-, -S(=O)2N(R)-, -S(=O)N(R)-, N, -NH-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(R)C(=O)N(R)-에서 독립적으로 선택됨;
    위에서 설명한 경우 중 하나에서, 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹의 숫자는 1, 2 또는 3에서 각각 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R은 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, (CH3)2N,
    Figure pct00845
    ,
    Figure pct00846
    ,
    Figure pct00847
    ,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    및
    Figure pct00850
    에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R1은H, 할로젠, C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시, 및 C4-6 사이클로알킬옥시에서 선택되고, 이때, 상기 C1-3 알킬, C1-3 헤테로알킬, C2-5 알케닐옥시 및 C4-6 사이클로알킬옥시는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R1은 H, F, Cl, Br, I, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO,
    Figure pct00851
    및
    Figure pct00852
    에서 선택되고, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, CH3CH2O, CH3CH2CH2O, (CH3)2CHO,
    Figure pct00853
    및
    Figure pct00854
    는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R2은 H, 할로젠, CN, OH, NO2, NH2, C3-12 시클로알킬, 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬에서 선택되며, 이때, 상기 NH2, C3-12 시클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬은 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 R2는 H, 할로젠, CN, OH, NH2, NO2, -NHR, -N(R)2,
    Figure pct00855
    ,
    Figure pct00856
    ,
    Figure pct00857
    ,
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    및
    Figure pct00860
    에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 R2는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, NO2,
    Figure pct00861
    ,
    Figure pct00862
    ,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    ,
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    ,
    Figure pct00872
    , -NHCH2CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 및
    Figure pct00873
    에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항, 또는 제2항에 있어서,
    상기 R6는 H, F, Cl, Br, CN, OH, NH2, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, CH3O, =S and =O에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 고리 A는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 피롤릴에서 선택되며, 이때, 상기 페닐, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 시클로펜타노닐, 시클로펜테닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 피롤릴은 R6로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 구조 단위
    Figure pct00874
    는
    Figure pct00875
    ,
    Figure pct00876
    ,
    Figure pct00877
    ,
    Figure pct00878
    ,
    Figure pct00879
    ,
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    및
    Figure pct00883
    에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 Ra 및 Rb는 H, CH3, CH3CH2, 및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택되고, 이때, 상기 CH3, CH3CH2 및 -S(=O)2CH3는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 Ra 및 Rb는 H,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    및 -S(=O)2CH3에서 각각 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 R3는
    Figure pct00886
    ,
    Figure pct00887
    및
    Figure pct00888
    에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R3은 H, F, Cl, Br, CH3, CH3CH2, (CH3)2CH,
    Figure pct00889
    및
    Figure pct00890
    에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R5는 H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
    Figure pct00891
    ,
    Figure pct00892
    ,
    Figure pct00893
    ,
    Figure pct00894
    ,
    Figure pct00895
    ,
    Figure pct00896
    및
    Figure pct00897
    에서 선택되고, 이때, 상기 CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
    Figure pct00898
    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
    Figure pct00901
    ,
    Figure pct00902
    ,
    Figure pct00903
    및
    Figure pct00904
    는 1, 2, 또는 3 R 그룹으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 R5는H, Cl, Br, CN, CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH,
    Figure pct00905
    ,
    Figure pct00906
    ,
    Figure pct00907
    ,
    Figure pct00908
    ,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    ,
    Figure pct00912
    및
    Figure pct00913
    에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 구조 단위
    Figure pct00914
    는
    Figure pct00915
    ,
    Figure pct00916
    ,
    Figure pct00917
    ,
    Figure pct00918
    ,
    Figure pct00919
    ,
    Figure pct00920
    ,
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    ,
    Figure pct00923
    및
    Figure pct00924
    에서 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 R7 및 R8은 H 또는 CH3에서 각각 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00925
    ,
    Figure pct00926
    ,
    Figure pct00927
    ,
    Figure pct00928
    ,
    Figure pct00929
    ,
    Figure pct00930
    ,
    Figure pct00931
    ,
    Figure pct00932
    ,
    이때,
    R1은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    R2는 제1항 내지 제2항, 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    R3는 제1항 내지 제2항, 또는 제13항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    R4는 제1항 내지 제2항, 또는 제17항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    R5는 제1항 내지 제2항, 또는 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    R6는 제1항 내지 제2 항, 또는 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    R7 및 R8은 제1항 내지 제2항, 또는 제18항에서 정의된 바와 같음.
  20. 제19항에 있어서, 다음에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00933
    ,
    Figure pct00934
    ,
    Figure pct00935
    ,
    이때, R1, R3, R4, R5, R7, R8, R 및 R'은 제19항에서 정의되는 바와 같음.
  21. 다음에서 선택되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00936

    Figure pct00937

    Figure pct00938

    Figure pct00939

    Figure pct00940
    Figure pct00941

    Figure pct00942

    Figure pct00943

    Figure pct00944

    Figure pct00945

    Figure pct00946

    Figure pct00947

    Figure pct00948

    Figure pct00949

    Figure pct00950

    Figure pct00951

    Figure pct00952

    Figure pct00953

    Figure pct00954

    Figure pct00955

    Figure pct00956

    Figure pct00957
    Figure pct00958
    Figure pct00959
    Figure pct00960
    Figure pct00961
    .
  22. 치료 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 제22항에 따른 약학적 조성물의 암치료를 위한 의약 제조 용도.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 암은 폐암인, 용도.
  25. EGFR 단일클론 항체와 조합된, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 제22항에 따른 약학적 조성물의 암치료를 위한 의약 제조 용도.
  26. 치료적으로 유효한 양의, 제1항 내지 제21중 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 제22항에 따른 약학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
  27. 대상에 치료적으로 유효한 양의, 제1항 내지 제21중 어느 한 항에 따른 상기 화합물이나 그 약학적으로 허용되는 염 또는 제22항에 따른 약학적 조성물, 및 EGFR 단일클론항체를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 EGFR 단일클론 항체는 세툭시맙(cetuximab)인, 방법.
  29. 치료적으로 유효한 양의, 제1항 내지 제21중 어느 한 항에 따른 상기 화합물이나 그 약학적으로 허용되는 염 또는 제22항에 따른 약학적 조성물, 및 MEK 저해제(MEK inhibitor)를 대상에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.

KR1020207004522A 2017-07-19 2018-07-19 Egfr 키나제 억제제로써의 아릴-인-산소 화합물 KR102647277B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710592778 2017-07-19
CN201710592778.X 2017-07-19
CN201711277584 2017-12-06
CN201711277584.7 2017-12-06
CN201810130633.2 2018-02-08
CN201810130633 2018-02-08
CN201810355614 2018-04-19
CN201810355614.X 2018-04-19
PCT/CN2018/096344 WO2019015655A1 (zh) 2017-07-19 2018-07-19 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200032146A true KR20200032146A (ko) 2020-03-25
KR102647277B1 KR102647277B1 (ko) 2024-03-12

Family

ID=65015797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207004522A KR102647277B1 (ko) 2017-07-19 2018-07-19 Egfr 키나제 억제제로써의 아릴-인-산소 화합물

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11390625B2 (ko)
EP (1) EP3656769B1 (ko)
JP (1) JP7233410B2 (ko)
KR (1) KR102647277B1 (ko)
CN (3) CN113480575A (ko)
AU (1) AU2018304757B2 (ko)
BR (1) BR112020001124A2 (ko)
CA (1) CA3069829A1 (ko)
DK (1) DK3656769T3 (ko)
ES (1) ES2938899T3 (ko)
IL (1) IL272115B (ko)
MX (1) MX2020000710A (ko)
PH (1) PH12020550034A1 (ko)
PL (1) PL3656769T3 (ko)
SG (1) SG11202000470XA (ko)
WO (1) WO2019015655A1 (ko)
ZA (1) ZA202000395B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024005516A1 (ko) * 2022-06-28 2024-01-04 보로노이 주식회사 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210403495A1 (en) * 2018-11-01 2021-12-30 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CA3126976A1 (en) * 2019-01-18 2020-07-23 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salt of egfr inhibitor, crystal form, and preparation method therefor
CN113677680B (zh) * 2019-04-04 2024-05-10 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂及其组合物和应用
CN113166103B (zh) * 2019-04-26 2022-12-16 江苏先声药业有限公司 Egfr抑制剂及其应用
WO2020253862A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
CN114430740B (zh) * 2019-07-26 2023-12-29 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
CN114430739A (zh) * 2019-07-26 2022-05-03 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
JP2022546375A (ja) * 2019-08-23 2022-11-04 北京泰徳製薬股▲フン▼有限公司 Ｅｇｆｒおよびａｌｋを阻害してそれらの分解を阻害する化合物
CN112538072B (zh) * 2019-09-21 2024-02-06 齐鲁制药有限公司 氨基嘧啶类egfr抑制剂
WO2021098883A1 (zh) * 2019-11-21 2021-05-27 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
CN114728932A (zh) * 2019-11-29 2022-07-08 江苏先声药业有限公司 作为egfr激酶抑制剂的多芳基化合物
KR20220141838A (ko) * 2020-02-14 2022-10-20 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 퀴놀릴 포스핀 옥사이드 및 이들의 조성물과 용도
CN113717156B (zh) * 2020-05-25 2023-05-09 南京红云生物科技有限公司 Egfr抑制剂、其制备方法及用途
JP2023528859A (ja) 2020-06-01 2023-07-06 ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド 新規ピラジン化合物
WO2021244502A1 (zh) * 2020-06-03 2021-12-09 江苏先声药业有限公司 多芳基化合物及应用
CN115697996A (zh) * 2020-06-08 2023-02-03 南京红云生物科技有限公司 烯基嘧啶类化合物、其制备方法与应用
US20230248834A1 (en) * 2020-07-16 2023-08-10 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN116323580A (zh) * 2020-07-16 2023-06-23 百济神州有限公司 通过egfr抑制剂与e3连接酶配体的缀合降解(egfr)和使用方法
WO2022100688A1 (zh) * 2020-11-13 2022-05-19 南京红云生物科技有限公司 Hpk1激酶调节剂、其制备方法与应用
CN116234556A (zh) * 2020-12-18 2023-06-06 江苏豪森药业集团有限公司 一种芳基磷氧化物类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
CN116888108B (zh) * 2021-03-19 2024-04-19 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型egfr降解剂
US20240228458A1 (en) 2021-04-01 2024-07-11 Therapex Co., Ltd. Pyrimidine derivative having protein kinase inhibitory activity, and therapeutic pharmaceutical composition comprising same
KR20220136931A (ko) 2021-04-01 2022-10-11 주식회사 테라펙스 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2022262857A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 微境生物医药科技(上海)有限公司 芳基氧膦类化合物
WO2023011610A1 (zh) * 2021-08-06 2023-02-09 南京红云生物科技有限公司 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用
WO2023020600A1 (zh) * 2021-08-19 2023-02-23 贝达药业股份有限公司 Egfr抑制剂的盐、晶型及其组合物和应用
CN114181159B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 南通大学 含2,4,5-三取代嘧啶酰肼衍生物及其制备方法与应用
WO2023138607A1 (en) * 2022-01-18 2023-07-27 Beigene , Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN115161284B (zh) * 2022-07-04 2024-07-09 无锡多宁生物科技有限公司 一种lmh悬浮细胞复苏培养方法及其应用
KR20240046408A (ko) 2022-09-30 2024-04-09 주식회사 테라펙스 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012051587A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9002479D0 (sv) 1990-07-20 1990-07-20 Pharmacia Ab Antibody conjugates
JP5999177B2 (ja) * 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN105601573B (zh) 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
KR101705980B1 (ko) * 2015-06-12 2017-02-13 중앙대학교 산학협력단 신규 파조파닙 유도체 및 이를 함유하는 약학조성물
CN105017160B (zh) * 2015-06-24 2017-12-29 温州医科大学 一种嘧啶类egfrt790m抑制剂及其合成方法和应用
RU2606951C1 (ru) * 2015-11-19 2017-01-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") Дихлорацетаты замещенных N4-[2-(диметилфосфорил)фенил]-N2-(2-метокси-4-пиперидин-1-илфенил)-5-хлорпиримидин-2,4-диаминов в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенных для лечения рака
RU2607371C1 (ru) 2015-11-19 2017-01-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм"(ЗАО "Р-Фарм") Замещенные N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенные для лечения рака

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012051587A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
KR20130139999A (ko) * 2010-10-14 2013-12-23 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 방법
CN106699810A (zh) * 2015-11-17 2017-05-24 清华大学 一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024005516A1 (ko) * 2022-06-28 2024-01-04 보로노이 주식회사 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
KR102647277B1 (ko) 2024-03-12
DK3656769T3 (da) 2023-02-13
EP3656769A4 (en) 2021-04-14
ZA202000395B (en) 2023-06-28
PH12020550034A1 (en) 2021-02-15
WO2019015655A1 (zh) 2019-01-24
BR112020001124A2 (pt) 2020-09-01
CA3069829A1 (en) 2019-01-24
CN113354685A (zh) 2021-09-07
CN113354685B (zh) 2022-12-20
MX2020000710A (es) 2020-07-29
JP7233410B2 (ja) 2023-03-06
AU2018304757A1 (en) 2020-02-06
AU2018304757B2 (en) 2022-02-10
US20200207768A1 (en) 2020-07-02
CN110944989A (zh) 2020-03-31
EP3656769B1 (en) 2023-01-25
IL272115B (en) 2022-09-01
SG11202000470XA (en) 2020-02-27
CN110944989B (zh) 2021-06-25
IL272115A (en) 2020-03-31
CN113480575A (zh) 2021-10-08
US11390625B2 (en) 2022-07-19
EP3656769A1 (en) 2020-05-27
ES2938899T3 (es) 2023-04-17
JP2020527151A (ja) 2020-09-03
PL3656769T3 (pl) 2023-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102647277B1 (ko) Egfr 키나제 억제제로써의 아릴-인-산소 화합물
EP3719012B1 (en) N-[4-[(2-amino-4-pyridinyl)oxy]-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-5-pyrimidinecarboxamide derivatives as c-met/axl inhibitors for the treatment of tumors
EP3333157B1 (en) Vinyl compounds as fgfr and vegfr inhibitors
WO2018108064A1 (zh) 作为第四代egfr激酶抑制剂的螺环芳基磷氧化合物
EP3556758B1 (en) 1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-2-one derivatives as cdk4/6 inhibitors
KR20160137576A (ko) ＲＯＳ1 저해제로서의 치환된 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-ａ]피라진 유도체 및 5,6,7,8-테트라히드로-4Ｈ-피라졸로[1,5-ａ][1,4]디아제핀 유도체
CN111344290A (zh) 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用
WO2015144801A1 (en) SUBSTITUTED 4,5,6,7-TETRAHYDRO-PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND 2,3-DIHYDRO-1H-IMIDAZO[1,2-b]PYRAZOLE DERIVATIVES AS ROS1 INHIBITORS
US20200317660A1 (en) Quinazolinone Compound and Application Thereof
EP3567028B1 (en) Biphenyl compound as ccr2/ccr5 receptor antagonist
EP4039688B1 (en) Substituted pyrrolopyrimidine and pyrazolopyrimidine as bruton&#39;s tyrosine kinase (btk) degraders
EP3473628B1 (en) Dihydropyrazole azepine compound serving as akt inhibitor
EP3738961A1 (en) Heterocyclic compound as csf-1r inhibitor and use thereof
EA040849B1 (ru) Кислородсодержащее арилфосфорное соединение в качестве ингибитора киназы egfr
US20240132464A1 (en) Heterocyclic compounds as e3 ligase inhibitors
KR20230158659A (ko) Ctla-4 소분자 분해제 및 그 응용

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant