CN113302196B - Egfr抑制剂及其组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物、和使用这些化合物作为EGFR抑制剂的方法以及包含这些化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗、预防或改善疾病或障碍，如癌症或感染。

Description

EGFR抑制剂及其组合物和应用
技术领域
本发明涉及药学活性化合物。本发明提供了化合物及组合物和应用。该化合物可抑制突变型EGFR，包括EGFR C797S，可用于治疗各种疾病，包括感染性疾病和癌症。
技术背景
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体ErbB家族。EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶的自身磷酸化，启动下游信号通路的连锁反应，参与调节细胞增殖、分化和存活。EGFR通过受体过表达、突变、配体依赖性受体二聚化、配体非依赖性激活等多种机制异常激活，与各种人类癌症的发生有关。
抑制EGFR是一种主要的癌症治疗方法。尽管前几代EGFR-TKI发展迅速，但随着药物的使用，耐药性问题也随之出现。大部分耐药是ATP口袋中的T790M突变。最近开发的第三代系列不可逆抑制剂对T790M具有非常好的抑制活性，但不可避免地会出现C797S的获得性突变，如奥希替尼。这些接受治疗的患者中高比例发生EGFR激酶结构域三级半胱氨酸-797至丝氨酸-790(C797S)突变。该C797S突变被认为可诱导对所有当前不可逆EGFR TKI耐药。
前期申请：WO2018108064、WO2018115218&WO2018181777，披露了一系列第4代EGFR抑制剂。因此，仍需要特异性抑制含C797S突变体的EGFR的选择性分子，用于癌症的治疗和/或预防性治疗。在本发明中，申请人发现了具有第4代EGFR抑制剂活性的强效小分子，因此可能有助于治疗性给药，以对抗癌症和/或感染性疾病。预计这些小分子可用作具有理想稳定性、溶解度、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物，这些对于成为促进人类健康的有效药物至关重要。
发明内容
本发明涉及用作EGFR酪氨酸激酶抑制剂的化合物。这些抑制剂可用于治疗癌症和感染性疾病。
本发明化合物的结构为式I所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物：
其中，
R1为H、CN、卤素、-C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2是H、卤素或-C1-6烷基；或
R1和R2与它们连接的原子一起形成5至6元杂芳基，所述杂芳基任选地包含1、2或3个独立地选自N、S或O的杂原子；
R3为H，卤素，-C1-6烷基，-C1-4卤代烷基，-C3-6碳环；
R4和R5分别独立地选自H、-C1-6烷基、-C1-4烷基-OH或-C3-6碳环；或R4和R5与它们连接的原子一起形成5至6元杂环，所述杂环任选地被一个或多个独立地选自-C1-6烷基、卤素或-NR6R7的取代基取代；
R6和R7分别独立地选自H或-C1-6烷基；
m、n、m'、n'分别独立地选自1或2。
在式I的一些实施方案中，R1独立地选自H、F、Cl、-CH3、-OCH3或CN。
在式I的一些实施方案中，R2是H。
在式I的一些实施方案中，R1和R2与它们连接的原子一起形成
在式I的一些实施方案中，R3独立地选自H、CH3,Cl、F和CF3。
在式I的一些实施方案中，R4和R5分别独立选自H,-CH3,-CH2CH2OH,
在式I的一些实施方案中，R4和R5与它们连接的原子一起形成
本发明进一步提供了式(I)化合物的一些优选技术解决方案，所述化合物为：
1)(2-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
2)(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(7-(甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
3)(2-((2-((4-(7-氨基-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
4)(2-((5-氯-2-((4-(7-(环丙基氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
5)(2-((5-氯-2-((3-环丙基-4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
6)(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
7)(2-((2-(3-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
8)(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
9)(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
10)(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
11)(2-((2-((4-(7-氨基-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
12)(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(7-(2-羟乙基)氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
13)(2-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
14)(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
15)(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
16)(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐；
17)(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
18)(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
19)(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
20)(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
21)(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
22)(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
23)(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
24)(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
25)(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
26)(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
27)(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
28)2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-腈；
29)(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
30)(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
31)(2-((5-氯-2-(3-氯-4-(2-(环戊基氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
32)(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(2-羟乙基)氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
33)(2-((5-氯-2-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
34)(R)-(2-(5-氯-2-((3-氯-4-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。
本发明还提供了一种药物组合物，包括本发明中任一种的化合物，或药学上可接受的盐或其立体异构体，以及至少一种药学上可接受的载体或辅料。
本发明还提供了抑制突变型EGFR的方法，包括EGFR C797S，所述方法包括给予患者本发明任一种化合物或药学上可接受的盐或其立体异构体。
本发明还提供了治疗EGFR驱动的癌症的方法，所述方法包括给予需要治疗有效量的本发明任一种化合物的患者，或药学上可接受的盐或其立体异构体。
在一些实施方案中，EGFR驱动的癌症的特征在于存在选自以下的一种或多种突变：(i)C797S，(ii)L858R和C797S，(iii)C797S和T790M，(iv)L858R、T790M和C797S，或(v)Del19、T790M和C797S。
在一些实施方案中，EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
本发明提供了一种在患者中抑制突变型EGFR的方法，所述方法包括给予需要治疗有效量的本发明任一种化合物或药学上可接受的盐或其立体异构体。
本发明还提供了上述化合物或其药物组合物在制备药物中的用途。
在一些实施方式中，所述药物用于治疗或预防癌症。
在某些实施方式中，其中癌症为结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些实施方案中，其中所述药物用作EGFR突变体的抑制剂，包括但不限于EGFRC797S。
在一些实施方案中，EGFR驱动的癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
上述通式中使用的一般化学术语具有其通常的含义。例如，除非另有说明，本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括F、Cl和Br。
如本发明所述，除非另有说明，烷基包括具有直链、支链或环状的饱和单价烃基。例如，烷基自由基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和环己基。类似地，C1-8如C1-8烷基被定义为具有线性或分支排列的1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。
烷氧基是由上述的直链、支链或环烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本发明中使用的术语“芳基”是指未取代或取代的单或多环含有碳环原子的系统。优选芳基为单环或双环6-10元芳香环系统。苯基和萘基是优选芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，本发明中使用的“术语“杂芳基”表示未取代或取代的稳定的五元或六元单环芳香环系统或未取代或取代的九元或十元苯并融合芳香杂环系统或双环杂芳香系统，其由碳原子和选自N、O或S的1-4个杂原子组成，其中氮或硫杂原子可选择被地氧化，氮杂原子可选择地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上，从而产生稳定的结构。杂芳基的例子包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“环烷基”是指具有3至12个碳原子的环饱和烷基链，例如环丙基、环丁基、环丁基、环丁基。
术语“取代”是指一个或多个氢原子各自被相同或不同的取代基独立取代的基团。常见取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-OS(O2)OR1、-OS(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立选择自-H、低级烷基、低级卤代烷基。在一些实施例中，取代基是从-F、-Cl、-Br、-i、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、CF3、-OCF3、氨基、二甲氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基。
本发明使用的术语“组合物”旨在包含特定量的特定成分组成的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备即时化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些晶型可能以多晶型形式存在，因此预期包含在本发明中。此外，一些化合物可能与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也预期包含在本发明的范围内。
取代烷基的示例包括但不限于2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的例子包括但不限于氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
本发明的化合物也可以药学上可接受的盐形式存在。在医学上使用时，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采用碱性氮与无机或有机酸质子化的形式。代表性有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷磺胺酸、水杨酸、糖或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，此类前药将是化合物的功能性衍生物，在体内易于转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括使用本发明公开的化合物或可能未公开但在受试者给药后体内转化为指定治疗所述各种疾病化合物的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法已经例如，在“Design of prodrugs”中，ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
可以预期的是，分子中任意取代基或特定位置的变量定义独立于分子中的其他位置。可以预期的是，分子中任意取代基或特定位置的变量定义独立于分子中的其他位置。可以理解的是，本发明化合物上的取代基和取代模式可以通过本领域的普通技能之一来选择，以提供化学稳定的化合物，并且可以通过本领域中知道的技术以及本发明中陈述的方法很容易地合成。
本发明包括的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可能产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的分离对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述通式I在某些位置无明确的立体化学显示。本发明包括配方I的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体以及分离的特定立体异构体的混合物。在用于制备此类化合物的合成程序过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化程序过程中，此类程序的产物可以是立体异构体的混合物。
当存在式I化合物的互变异构体时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及其混合物，除非另有特别说明。
当式I的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。只要溶剂在药理学上是可接受的，形成溶剂化物的溶剂类型就不受特别限制。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，其相应的盐可以方便地从药学上可接受的无毒碱中制备，包括无机碱和有机碱。此类无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(ic和ous)、铁、亚铁、锂、镁、锰(ic和ous)、钾、钠、锌等类似的盐。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。来源于药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，以及环胺和取代胺，如天然存在和合成的取代胺。可形成盐的其他药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海拉明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物是碱性的时，其相应的盐可以用药学上可接受的无毒酸方便地制备，包括无机酸和有机酸。此类酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、棕榈酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选枸橼酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸,尤其优选是甲酸和盐酸。由于式I的化合物预期用于药用它们最好以基本纯的形式提供例如，至少60％的纯度，更合适的是至少75％的纯度，尤其是至少98％的纯度(％以重量计)。
本发明的药物组合物包括以式I(或其药学上可接受的盐)为代表的化合物作为活性成分、药学上可接受的载体和可选的其他治疗成分或辅助成分。该组合物包括适用于口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)给药的组合物，但在任何给定情况下，最适合的给药途径将取决于特定情况以及活性成分给药条件的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型呈现，并通过药学领域中众所周知的任何方法制备。
在实践中，本发明的以式I或前药或代谢物或其药学上可接受的盐为代表的化合物可以按照常规药物配制技术作为活性成分与药物载体紧密混合。载体可采取多种形式，取决于给药所需的制剂形式，例如口服或胃肠外(包括静脉内)。因此，本发明的药物组合物可以作为适用于口服给药的形式呈现，例如胶囊、小袋或片剂，每个都含有预定量的活性成分。此外，该组合物可以粉末、颗粒、溶液、水溶液混悬液、非水溶液、水包油乳剂或油包水乳剂形式存在。除上述常见剂型外，以式I或其药学可接受盐为代表的化合物也可通过控释方式和/或给药装置给药。该组合物可通过任何药学方法制备。一般而言，这类方法包括引入结合活性成分具有构成一种或多种必要成分的载体。通常，该组合物是通过将活性成分与液体载体或细颗粒固体载体或两者均匀紧密地混合来制备的。然后，产品可以方便地压塑形成所需的规格。
因此，本发明的以式I或前药或代谢物或其药学上可接受的盐为代表的化合物。式I的化合物，或其药学上可接受的盐，也可以与一种或多种其他治疗活性化合物结合纳入药物组合物中。
所使用的药物载体可以是固体、液体或气体。固体载体示例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，如混悬剂、剂和溶液；而载体，如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、乳化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂可用于形成口服固体制剂，如粉剂、胶囊剂和片剂。由于其易于给药，片剂和胶囊是使用固体药物载体的优选口服剂量单位。可选择使用标准水性或非水性技术对片剂进行包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过压片或模塑制备，可选择使用一种或多种辅助成分或佐剂。可通过在适当的机器中以自由流动的形式(如粉末或颗粒)压片活性成分，可选择与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性物质或分散剂混合来制备压片。模制片剂可在适当的机器中模制，即用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物混合物。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个小袋或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，拟用于人体口服给药的制剂可能含有约0.5mg至约5g活性药物，与适量且方便的载体材料混合，其可能约占总组成的5％至95％。单位剂型通常含有约1mg至约2g活性成分，通常为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明中适用于胃肠外给药的药物组合物可制备为活性化合物的水溶液或混悬液。可以包括适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和其油混合物中制备分散体。此外，可以加入防腐剂以防止微生物的有害生长。
本发明中适用于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，该组合物可以无菌粉末的形式，用于临时制备此类无菌注射液或分散体。在所有情况下，最终注射形式必须是无菌的，并且必须是有效的液体，以便于可注射性.药物成分必须在生产和储存条件下保持稳定；因此，最好应保存，以防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
本发明的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、粉剂或类似物。此外，组合物可以是适当的形式用于透皮给药装置。可以使用本发明的式I代表的化合物或其药学上可接受的盐，通过常规处理方法制备这些处方。例如，通过混合亲水性材料和水，以及约5wt％至约10wt％的化合物，制备具有所需稠度的乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适用于直肠给药的形式，其中载体是固体。最好将混合物制成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其他本领域中常用的材料。栓剂可通过以下方式方便地首先形成混合含有软化或熔化载体的组合物，随后在模具中冷却和塑形。
除上述载体成分外，上述药物制剂可能包括(如适用)一种或多种额外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可加入其它辅料，使制剂与预期受体的血液等渗。还可以粉末或浓缩液形式制备含有式I所述化合物或其药学上可接受的盐的组分。
一般而言，剂量水平约为0.01mg/kg至150mg/kg体重/天，或者约0.5mg至7g/患者/天可用于治疗上述疾病。例如，结肠癌、直肠癌、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、鳞状细胞食管癌、脂肪肉瘤、T细胞淋巴瘤黑色素瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤或肺癌，可以通过每天每千克体重给予约0.01至50mg该化合物，或者每天每例患者给予约0.5mg至3.5g该化合物进行有效治疗。
然而，可以理解的是，可能需要低于或高于上述剂量。任何特定受试者的特定剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、联合用药、接受治疗的特定疾病的严重程度和病程、受试者的疾病分布和治疗医生的判断。
从以下发明的书面描述中可以明显看出这些方面和其他方面。
提供以下示例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，否则所有部分和百分比均按重量计算，所有温度均为摄氏度。
本发明将通过具体实例进行更详细的描述。以下实施列仅用于说明目的，并不用于以任何方式限制发明。本领域技术人员将很容易识别各种非关键参数，这些参数可以改变或修改，以产生基本相同的结果。根据本发明所述的至少一种检测方法，可证明实施例化合物可抑制EGFR C797S。
具体实施方式
应当理解的是，上述一般描述和以下详细描述仅是示例性和解释性的，并不限制任何权利要求。除非另有明确说明，否则所有成分和百分比均按重量计算，所有温度均为摄氏度。本发明所述化合物可从商业来源获得或使用市售起始物料和试剂通过下述常规方法合成。
实施列中使用了以下缩略语：
AcOH：乙酸；
DCM：二氯甲烷；
DIBAL-H：二异丁基氢化铝；
DIEA：N,N-二异丙基乙胺；
DMF：二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
EDTA：乙二胺四乙酸；
EtOAc：乙酸乙酯
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
LCMS：液相色谱-质谱法；
h或hrs：小时；
Pd(OH)2/C：活性炭/氢氧化钯(Pearlman催化剂)；
MeOH：甲醇；
min：分钟；
rt或R.T：室温；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
TLC：制备型薄层色谱法；
t-BuONa：叔丁醇钠；
t-BuXPhos Pd 2rd：甲磺酸基(2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)。
实施例1:化合物1的合成
(2-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮三氟醋酸盐的合成
向搅拌的7-氧代-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(2.0g)的DCM(30mL)溶液中加入TFA(10mL)。在室温下搅拌反应混合物2h。反应完成后(通过TLC监测)，减压蒸馏反应混合物，得到2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮三氟醋酸盐(3.0g)为黄色油状物。
步骤2：2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于DMSO(30mL)的2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮三氟乙酸盐(3.0g)和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.5g)溶液中加入K2CO3(1.5g)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(150mL)稀释。用水和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸钠干燥混合物，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶和乙酸乙酯/石油醚(1:3)柱层析进行纯化。得到1.15g 2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮黄色固体。MS：275[M+H]+。
步骤3：2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于MeOH(30mL)的2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(1.15g，4.19mmol)溶液中加入20％氢氧化钯碳(1g，50％水)。通过针头将H2气体球囊连接到反应混合物上，并在室温下搅拌5h。通过硅藻土过滤溶液，除去Pd(OH)2/C。蒸发溶液得到800mg 2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮。MS：245[M+H]+。
步骤4：2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于二恶烷(10mL)的2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(480mg)和(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(930mg)溶液中，加入t-BuONa(378mg)和t-BuXPhos Pd 2rd(162mg)。用N2吹扫溶液，并通过微波在130℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，并用DCM(50mL)稀释。用水和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(15:1)柱层析对残留物进行纯化。得到230mg 2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮棕色固体。MS：524[M+H]+。
步骤5：(2-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
向2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(55mg)的MeOH(4mL)溶液中加入二甲胺(0.1mL，2N的THF溶液)和AcOH(1滴)。在室温下搅拌混合物。1h后，加入氰基硼氢化钠(13mg)，并在室温下进一步搅拌混合物4h。反应完成后(通过TLC监测)，用DCM(50mL)稀释反应混合物。用10％NaHCO3水溶液和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到25mg化合物1(2-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。化合物1的MS:553[M+H]+。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)：δ8.46(s，1H)、8.01(s，1H)、7.59(dd，J＝14.2，7.7Hz，1H)、7.50(t，J＝8.0Hz，1H)、7.23(t，J＝7.7Hz，1H)、7.18(d，J＝7.2Hz，2H)、6.48(d，J＝8.2Hz，1H)、3.67(s，2H)、3.58(s，2H)、3.19(t，J＝14.2Hz，1H)、2.84(s，6H)、2.18(d，J＝13.1Hz,2H)、2.15(s,3H)、2.06-2.01(m,2H)、1.84(d,J＝15.0Hz,6H)、1.63(dt,J＝33.1,12.9Hz,4H)。
实施例2：化合物2的合成
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(7-(甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
向2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(60mg)的MeOH溶液(4mL)中，加入甲胺(0.5mL，2N的THF溶液)和AcOH(2滴)。在室温下搅拌混合物。1h后，加入氰基硼氢化钠(30mg)，并在室温下进一步搅拌混合物1h。反应完成后(通过TLC监测)，用DCM(30mL)稀释反应混合物。用10％NaHCO3水溶液和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到25mg化合物2(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(7-(甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。MS：539[M+H]+。
实施例3：化合物3的合成
(2-((2-((4-(7-氨基-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
向2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(70mg)的MeOH(4mL)溶液中加入乙酸铵(51mg)和AcOH(2滴)。在室温下搅拌混合物。1h后，加入氰基硼氢化钠(25mg)，并在室温下进一步搅拌混合物1h。反应完成后(通过TLC监测)，用DCM(30mL)稀释反应混合物。用10％NaHCO3水溶液和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到29mg化合物3(2-((2-((4-(7-氨基-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。MS：525[M+H]+
实施例4：化合物4的合成
(2-((5-氯-2-((4-(7-(环丙基氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
向2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(80mg)的MeOH(4mL)溶液中加入乙酸铵(44mg)和AcOH(2滴)。在室温下搅拌混合物。1h后，加入氰基硼氢化钠(28mg)，并在室温下进一步搅拌混合物1h。反应完成后(通过TLC监测)，用DCM(50mL)稀释反应混合物。用10％NaHCO3水溶液和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到31mg化合物4(2-((5-氯-2-((4-(7-(环丙基氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。MS：565[M+H]+
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.39(s,1H),8.04(s,1H),7.67(dd,J＝14.1,7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(s,2H),3.75(s,2H),3.25(d,J＝11.5Hz,1H),2.81–2.75(m,1H),2.23–2.14(m,7H),1.87(d,J＝13.5Hz,6H),1.71(t,J＝12.0Hz,2H),1.50(q,J＝11.7Hz,2H),0.95(d,J＝7.1Hz,2H),0.86(d,J＝3.5Hz,2H)。
实施列5：化合物的合成5
(2-((5-氯-2-((3-环丙基-4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：2-环丙基-1-氟-4-硝基苯的合成
向溶于二恶烷：H2O＝4:1(10mL)的2-溴-1-氟-4-硝基苯(1g)和环丙基硼酸(0.78g)溶液中加入K3PO4(2.9g)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.37g)。用N2吹扫溶液，并在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(50mL)稀释。用水和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸钠干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶柱层析以PE/EtOAc(15:1)对残留物进行纯化。
步骤2：2-(2-环丙基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于DMSO(10mL)的2-环丙基-1-氟-4-硝基苯(454mg)和2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮三氟醋酸盐(0.8g)溶液中加入K2CO3(1.38g)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(50mL)稀释。用水和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸钠干燥混合物，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶和乙酸乙酯/石油醚(1:3)柱层析以进行纯化。得到160mg 2-(2-环丙基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮黄色固体。
MS：301[M+H]+
步骤3：2-(4-氨基-2-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于MeOH(10mL)的2-(2-环丙基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(160mg)溶液中加入20％氢氧化钯碳(100mg，50％水)。通过针头将H2气体球囊连接到反应混合物上，并在室温下搅拌3h。通过硅藻土过滤溶液，除去Pd(OH)2/C。蒸发溶液得到112mg2-(4-氨基-2-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮。MS：301[M+H]+。
步骤4：2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于二恶烷(3mL)的2-(4-氨基-2-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(60mg)和(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(105mg)溶液中加入t-BuONa(42mg)和t-BuXPhos Pd 2rd(162mg)。用N2吹扫溶液，并通过微波在130℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并过滤出固体。浓缩所得混合物。通过硅胶和DCM/MeOH(15:1)柱层析对残留物进行纯化。得到20mg 2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮棕色固体。MS：550[M+H]+
步骤5：(2-((5-氯-2-((3-环丙基-4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
向2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(20mg)的MeOH(4mL)溶液中加入二甲胺(0.5mL，2N的THF溶液)和AcOH(1滴)。在室温下搅拌混合物。1h后，加入氰基硼氢化钠(20mg)，并在室温下进一步搅拌混合物1h。反应完成后(通过TLC监测)，用DCM(15mL)稀释反应混合物。用10％NaHCO3水溶液和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到7mg(2-((5-氯-2-((3-环丙基-4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。MS：579[M+H]+
实施例6：化合物6的合成
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：(7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向溶于DMSO(10mL)的叔丁基(7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(550mg)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(400mg)溶液中加入K2CO3(635mg)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(50mL)稀释。用水和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸钠干燥混合物，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶和乙酸乙酯/石油醚(1:3)柱层析进行纯化。得到830mg叔丁基(7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯黄色固体。MS：396[M+H]+
步骤2：7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-胺三氟乙酸盐的合成
向搅拌的(7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(200mg)DCM溶液(10mL)中加入TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测)，减压蒸发反应混合物，得到7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-胺三氟乙酸盐(270mg，粗品)黄油。MS：296[M+H]+
步骤3：7-(2-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-胺的合成
向7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-胺三氟乙酸盐(270mg)的MeOH溶液(10mL)中加入多聚甲醛(500mg)、K2CO3(800mg)和氰基硼氢化钠(200mg)。在室温下搅拌混合物2h。反应完成后(通过TLC监测)，用DCM(50mL)稀释反应混合物。用H2O和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(15:1)柱层析对残留物进行纯化。得到120mg 7-(2-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-胺。MS：324[M+H]+
步骤4：7-(4-氨基-2-氯苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-胺的合成
向溶于MeOH(5mL)的7-(2-氯-4-硝基苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-胺(120mg)溶液中加入Raney Ni(60mg)。通过针头将H2气体球囊连接到反应混合物上，并在室温下搅拌3h。通过硅藻土过滤溶液以除去Raney Ni。蒸发溶液得到90mg 7-(4-氨基-2-氯苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-胺。MS：294[M+H]+
步骤5：(2-((5-氯-2-(3-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
向溶于二恶烷(3mL)的7-(4-氨基-2-氯苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-胺(45mg)和(2-(((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(73mg)溶液中加入t-BuONa(30mg)和t-BuXPhos Pd 2rd(12mg)。用N2吹扫溶液，并在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤出固体。浓缩所得混合物。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到25mg化合物6(2-((5-氯-2-(3-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。MS：573[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.41(s,1H),8.08(s,1H),7.71(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(dt,J＝16.5,8.0Hz,2H),7.27(q,J＝8.1Hz,2H),6.99(d,J＝10.7Hz,1H),2.90(s,2H),2.83(s,2H),2.76–2.71(m,1H),2.16(d,J＝2.3Hz,6H),2.10(d,J＝9.1Hz,2H),1.84(d,J＝15.5Hz,6H),1.78(t,J＝5.5Hz,2H),1.71(t,J＝5.4Hz,2H),1.66(t,J＝19.8Hz,2H).
实施例7：化合物7的合成
(2-((2-(3-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：(2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
向溶于n-BuOH(20mL)的(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(2g)和2,4-二氯嘧啶(1.76g)溶液中加入DIEA(2.1g)。在80)下搅拌反应混合物3天。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(150mL)稀释。用水和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸钠干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(15:1)柱层析对残留物进行纯化。得到2.3g(2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦黄色固体。MS：282[M+H]+
步骤2：(2-((2-(3-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
向溶于二恶烷(3mL)的7-(4-氨基-2-氯苯基)-N,N-二甲基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-胺(45mg)和(2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(65mg)溶液中加入t-BuONa(30mg)和t-BuXPhos Pd 2rd(12mg)。用N2吹扫溶液，并在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤出固体。浓缩所得混合物。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到21mg(2-((2-((3-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。MS：539[M+H]+
实施例8：化合物8的合成
(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：(7-(4-氨基-2-氯苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向溶于MeOH(10mL)的叔丁基(7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(550mg)溶液中加入Raney Ni(300mg)。通过针头将H2气体球囊连接到反应混合物上，并在室温下搅拌5h。通过硅藻土过滤溶液以除去Raney Ni。蒸发溶液得到480mg叔丁基(7-(4-氨基-2-氯苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯。MS：366[M+H]+
步骤2：叔丁基(7-(2-氯-4-(5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯的合成
向溶于二氧六环(4mL)的叔丁基(7-(4-氨基-2-氯苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(60mg)和(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(80mg)溶液中加入t-BuONa(32mg)和t-BuXPhos Pd 2rd(13mg)。用N2吹扫溶液，并在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤出固体。浓缩所得混合物。通过硅胶和DCM/MeOH(15:1)柱层析对残留物进行纯化。得到70mg叔丁基(7-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯黄色固体。MS：645[M+H]+
步骤3：(2-((2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐的合成
向搅拌的叔丁基(7-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(70mg)的DCM溶液(6mL)中加入HCl/二恶烷(2mL，5N)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。减压蒸发反应混合物，得到62mg化合物8(2-((2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐。化合物8的MS:545[M+H]+.
实施例9：化合物9的合成
(2-((2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：叔丁基(7-(2-氯-4-(4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯的合成
向溶于二氧六环(4mL)的叔丁基(7-(4-氨基-2-氯苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(80mg)和(2-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(93mg)溶液中加入t-BuONa(42mg)和t-BuXPhos Pd 2rd(18mg)。用N2吹扫溶液，并在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤出固体。浓缩所得混合物。通过硅胶和DCM/MeOH(15:1)柱层析对残留物进行纯化。得到50mg叔丁基(7-(2-氯-4-((4-
((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯。MS：611[M+H]+
步骤2：(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐的合成
向搅拌的叔丁基(7-(2-氯-4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬-2-基)氨基甲酸酯(50mg)的DCM(5mL)溶液中加入HCl/二恶烷(0.5mL，5N)。在室温下搅拌反应混合物0.5h。减压蒸发反应混合物，得到47mg(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氯苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐。化合物9的MS:511[M+H]+
实施例10：化合物10的合成
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：2-(2-氯-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于DMSO(20mL)的2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮三氟醋酸盐(1.4g)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(0.73g)溶液中加入K2CO3(3.5g)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)稀释。用水和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸钠干燥混合物，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶和乙酸乙酯/石油醚(1:3)柱层析进行纯化。得到510mg 2-(2-氯-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮黄色固体。MS：295[M+H]+
步骤2：2-(4-氨基-2-氯苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于MeOH(10mL)的2-(2-氯-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(510mg)溶液中加入Raney Ni(500mg)。通过针头将H2气体球囊连接到反应混合物上，并在室温下搅拌3h。通过硅藻土过滤溶液以除去Raney Ni。蒸发溶液，得到310mg 2-(4-氨基-2-氯苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮。MS：265[M+H]+
步骤3：2-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于二恶烷(6mL)的2-(4-氨基-2-氯苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(290mg)和(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(341mg)溶液中加入t-BuONa(138mg)和t-BuXPhos Pd 2rd(60mg)。用N2吹扫溶液，并通过微波在120℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，并过滤出固体。浓缩所得混合物。通过硅胶和DCM/MeOH(15:1)柱层析对残留物进行纯化。得到110mg 2-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮。MS：544[M+H]+
步骤4：(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
向2-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(80mg)的DCM(6mL)溶液中加入二甲胺(0.5mL，2N的THF溶液)和AcOH(3滴)。在室温下搅拌混合物。1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(62mg)，并在室温下进一步搅拌混合物1h。反应完成后(通过TLC监测)，用DCM(20mL)稀释反应混合物。用10％NaHCO3水溶液和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到40mg(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。
化合物10的MS：573[M+H]+.
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.63–7.54(m,3H),7.28–7.19(m,2H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),3.78(s,2H),3.68(s,2H),2.96(d,J＝12.4Hz,1H),2.72(s,6H),2.15(d,J＝13.2Hz,2H),2.04–1.97(m,2H),1.85(d,J＝15.3Hz,6H),1.63(t,J＝13.2Hz,2H),1.52(q,J＝12.4Hz,2H).
实施例11化合物的合成11
(2-((2-((4-(7-氨基-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
向2-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(50mg)的DCM(4mL)溶液中加入乙酸铵(35mg)和AcOH(1滴)。在室温下搅拌混合物。1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(38mg)，并在室温下进一步搅拌混合物1h。反应完成后(通过TLC监测)，用DCM(10mL)稀释反应混合物。用10％NaHCO3水溶液和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到4.5mg(2-((2-((4-(7-氨基-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。化合物11的MS:545[M+H]+
实施例12：化合物12的合成
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(7-(2-羟乙基)氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
向2-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(50mg)的DCM溶液(4mL)中加入2-氨基乙烷-1-醇(17mg)和AcOH(1滴)。在室温下搅拌混合物。1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(39mg)，并在室温下进一步搅拌混合物1h。反应完成后(通过TLC监测)，用DCM(10mL)稀释反应混合物。用10％NaHCO3水溶液和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到33mg(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(7-((2-羟乙基)氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。化合物12的MS:589[M+H]+.
实施例13：化合物13的合成
(2-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：2-(4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于DMSO(10mL)的2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮三氟醋酸盐(0.8g)和1-氟-4-硝基苯(0.30g)溶液中加入K2CO3(1.74g)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(50mL)稀释。用水和NaCl饱和水溶液清洗所得溶液。用无水硫酸钠干燥混合物，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶和乙酸乙酯/石油醚(1:3)柱层析进行纯化。得到240mg 2-(4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮。MS：261[M+H]+
步骤2：2-(4-氨基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于MeOH(10mL)的2-(4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(280mg)溶液中加入20％氢氧化钯碳溶液(100mg，50％水)。通过针头将H2气体球囊连接到反应混合物上，并在室温下搅拌3h。通过硅藻土过滤溶液，除去Pd(OH)2/C。蒸发溶液得到170mg2-(4-氨基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮。MS：231[M+H]+
步骤3：2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮的合成
向溶于二恶烷(8mL)的2-(4-氨基苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(170mg)和(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(350mg)溶液中加入t-BuONa(142mg)和t-BuXPhos Pd 2rd(60mg)。用N2吹扫溶液在120X下用微波搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，并滤出固体。浓缩所得混合物。通过硅胶和DCM/MeOH(15:1)柱层析对残留物进行纯化。得到25mg 2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮。MS：510[M+H]+
步骤4：(2-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
向2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-7-酮(25mg)的DCM溶液(2mL)中加入二甲胺(0.2mL，2N的THF溶液)和AcOH(1滴)。在室温下搅拌混合物。1h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg)，并将混合物在室温下进一步搅拌过夜。用DCM(10mL)稀释反应混合物，并用10％NaHCO3水溶液和NaCl饱和水溶液清洗。用无水硫酸镁干燥混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶和DCM/MeOH(8:1)柱层析对残留物进行纯化。得到10mg(2-((5-氯-2-((4-(7-(二甲氨基)-2-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。MS：539[M+H]+
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.46(s,1H),7.99(s,1H),7.57(dd,J＝14.3,7.8Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),6.43(d,J＝8.3Hz,2H),3.62(s,2H),3.53(s,2H),3.12(t,J＝11.9Hz,1H),2.80(s,6H),2.15(d,J＝13.1Hz,2H),2.04(d,2H),1.84(d,J＝13.4Hz,6H),1.66(t,J＝13.4Hz,2H),1.58(t,J＝12.2Hz,2H).
实施例14：化合物14的合成
(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
/>
步骤1：(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
在搅拌下向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(2.50g)的DMF(30mL)混合液中加入2,4,5-三氯嘧啶(3.52g)和碳酸钾(4.08g)。将混合液在60合加热8h左右，将混合液倒入水中，用乙酸乙酯(50mL*3)提取。用饱和氯化钠水溶液(50mL*2)清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品用己烷/乙酸乙酯(10:1，10mL)重结晶。过滤后，干燥固体，得到(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(3.00g)白色固体。MS：316[M+H]+。
步骤2：(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在搅拌下向2-氟-5-硝基甲苯(250mg)的DMSO(10mL)混合液中加入7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基氨基甲酸酯叔丁酯(465mg)和碳酸钾(446mg)。将混合液在90合加热约10h，将混合液倒入水中，用乙酸乙酯(20mL*3)提取。合并后的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL*2)洗涤，Na2SO4干燥浓缩得到粗品，以己烷/乙酸乙酯(4:1)为淋洗液，经硅胶柱层析纯化，得到黄色固体叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(500mg)。MS：376[M+H]+。
步骤3：(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(500mg)的甲醇溶液(20mL)中加入10％钯碳(100mg)，并将混合物在室温下氢化(氢气球囊)5h。然后将混合物通过硅藻土过滤并用甲醇清洗；然后减压浓缩滤液，得到叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(300mg)白色固体。MS：346[M+H]+。
步骤4：叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯的合成
向(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(200mg)的二恶烷(5mL)溶液中加入叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(200mg)、Xphos(51mg)、Pd2(dba)3(49mg)和t-BuONa(153mg)。向混合物中加入氮气，并在100℃下加热约12h。使用DCM/甲醇(95:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法对反应混合物进行浓缩和纯化，得到叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(100mg)棕色固体。MS：625[M+H]+。
步骤5：(2-((2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐的合成
向叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬-2-基)氨基甲酸酯(200mg)的DCM溶液中加入HCl(4M，二恶烷，0.5mL)。在室温下搅拌混合物5h。过滤后，用DCM清洗固体并干燥，得到(2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐(30mg)白色固体。化合物14的MS:525[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.37-11.22(m，2H)9.89(s，1H)8.51(s，1H)8.30(d，J＝15.50Hz，3H)7.72-7.48(m，3H)7.24-7.23(m，1H)4.89(s，2H)3.73-3.72(m，1H)3.44(s，3H)2.51-2.50(m，8H)2.14-2.09(m，4H)1.81-1.78(m，6H)。
实施例15：化合物15的合成
(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
/>
向化合物14(150mg)的甲醇溶液(10mL)中加入HCHO(50mg)。在室温下搅拌混合物30min。然后加入反应混合液NaB(CN)H3(110mg)，再搅拌2h，浓缩反应混合液，以DCM/甲醇(95：5)为淋洗液，硅胶柱层析纯化。将产物溶于DCM中，加入HCl(0.1mL)，然后减压浓缩得到淡黄色固体2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐(120mg)。MS：553[M+H]+。
实施例16：化合物16的合成
(2-((2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐
步骤1：(7-(4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的制备方法，使用4-氟硝基苯代替2-氟-5-硝基甲苯，与叔丁基7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基氨基甲酸酯和碳酸钾反应，得到叔丁基(7-(4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯。MS：361.44[M+H]+。
步骤2：(7-(4-氨基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法方法，使用叔丁基(7-(4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯，得到叔丁基(7-(4-氨基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯。MS：331[M+H]+。
步骤3：叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯的合成
按照叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬-2-基)氨基甲酸酯相同的方法方法，使用叔丁基(7-(4-氨基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬-2-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬-2-基)氨基甲酸酯，得到叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬-2-基)氨基甲酸酯.MS：625[M+H]+。
步骤4：(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐的合成
按照(2-((2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐相同的方法方法，使用叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸盐代替叔丁基(7-(4-((5-氯-4-(((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸盐，得到(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐。化合物16的MS：525[M+H]+。
实施例17：化合物17的合成
(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
/>
按照与化合物15相同的方法方法，使用化合物16代替化合物14得到化合物17(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐。MS：539[M+H]+。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H)11.40(s，2H)9.97(s，1H)8.52(s，1H)8.29(s，1H)7.78(s，4H)，7.68-7.56(m，2H)7.26-7.23(m，1H)3.71-3.70(m，1H)3.50-3.40(m，4H)2.63-2.62(m，6H)2.30-1.90(m，8H)1.81-1.78(m，6H)。°
实施例18：化合物18的合成
(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：(7-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照与叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法方法，使用2-氟-5-硝基苯三氟代替2-氟-5-硝基甲苯与叔丁基7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基氨基甲酸酯和碳酸钾，得到叔丁基(7-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯。MS：429[M+H]+。
步骤2：(7-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照与叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法方法，使用叔丁基(7-(4-硝基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯，得到叔丁基(7-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯。MS：399[M+H]+。
步骤3：叔丁基(7-(4-(5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯的合成
按照与叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法方法，使用叔丁基(7-(4-氨基-2-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯，得到叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯。MS：679[M+H]+。
步骤4：(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐的合成
按照与(2-((2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐相同的方法方法，使用(7-(4-((5-氯-4-(((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸盐代替叔丁基(7-(4-((5-氯-4-(((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2)-基)氨基甲酸酯，得到(2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦盐酸盐。化合物18的MS:579[M+H]+。
实施例19：化合物19的合成
(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：(2-(5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
按照与化合物15相同的方法方法，使用化合物18代替化合物14，得到(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。化合物19的MS:607[M+H]+。
实施例20：化合物20的合成
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮的合成
按照与叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用3-氯-4-氟硝基苯代替2-氟-5-硝基甲苯与7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮盐酸盐和碳酸钾，得到7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮。MS：295[M+H]+。
步骤2：7-(4-氨基-2-氯苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮的合成
按照与2-(4-氨基-2-氯苯基)六氢环戊基[c]吡咯-5(1H)-酮相同的方法，使用7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮代替2-(2-氯-4-硝基苯基)六氢环戊基[c]吡咯-5(1H)-酮，得到7-(4-氨基-2-氯苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮。MS：265[M+H]+。
步骤3：7-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮的合成
按照与2-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)六氢环戊基[c]吡咯-5(1H)-酮相同的方法使用7-(4-氨基-2-氯苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮代替2-(4-氨基-2-氯苯基)六氢环戊基[c]吡咯-5(1H)-酮，得到7-(2-氯-4-((5-氯-4-(((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮。MS：544[M+H]+。
步骤4：(2-((5-氯-2-(3-氯-4-(2-(甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
向7-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮(30mg)甲醇溶液(5mL)中加入甲胺THF溶液(2M，0.5mL)。将混合物在50合下加热10h，然后加入NaB(CN)H3(100mg)，再搅拌2h。浓缩反应混合物，并使用DCM/甲醇(95:5)作为洗脱剂，通过硅胶柱层析进行纯化，得到(2-(5-氯-2-((3-氯-4-(2-(甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。
化合物20的MS:559[M+H]+。
实施例21：化合物21的合成
(2-((2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：2,6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤的合成
向2,6-二氯嘌呤(2.00g)的DMF(20mL)混合液中，在搅拌下加入4-甲氧基苄基氯化物(1.99g)和碳酸钾(2.92g)。在室温下搅拌混合物约12h。将混合物溶液倒入水中，并用乙酸乙酯(50mL*3)提取。合并后的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL*2)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到粗品，以己烷/乙酸乙酯(1:1)为淋洗液，经硅胶柱层析纯化，得到2，6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤(1.50g)。MS：309[M+H]+。
步骤2：(2-((2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
在搅拌下向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(380mg)的DMF(10mL)混合液中加入2,6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤(700mg)和碳酸钾(939mg)。将混合液在80合加热约12h，将混合液倒入水中，用乙酸乙酯(50mL*3)提取。用饱和氯化钠水溶液(20mL*2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析进行纯化，使用DCM/甲醇(95:5)作为洗脱剂，得到(2-(2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(300mg)。MS：442[M+H]+。
步骤3：叔丁基(7-(4-((6-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯的合成
按照与叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用(2-((2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦代替叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯，得到叔丁基(7-(4-((6-(2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-甲基苯基))-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(100mg)。MS：751[M+H]+。
步骤4：(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐的合成
向叔丁基(7-(4-((6-(((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯(100mg)的DCM溶液中加入TFA(5mL)。减压浓缩混合物。在室温下搅拌混合物5h。粗品用乙酸乙酯(5mL)重结晶。过滤后，干燥固体，得到(2-(((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(63mg)白色固体。
化合物21的MS:531[M+H]+。
实施例22：化合物22的合成
(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：(2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照与叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用叔丁基(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯代替叔丁基7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基氨基甲酸酯，得到(2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS：348[M+H]+
步骤2：(2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照与叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用叔丁基(2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯，得到(2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS：318[M+H]+
步骤3：(2-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
在搅拌下向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦(0.432g)的DMF(10mL)混合液中加入2,4-二氯-5-甲基嘧啶(0.500g)和碳酸钾(1.060g)。将混合液在100液加热24h，将混合液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(30mL*3)提取。用水(100mL*3)和饱和氯化钠水溶液(100mL)清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥并减压浓缩。粗品经Flash硅胶柱层析(MeOH从0％～5％，20min)纯化，得到(2-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100mg)为白色固体。MS：296[M+H]+。
步骤4：叔丁基(2-(4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的合成
向(2-(((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(59mg)的二恶烷(5mL)溶液中加入叔丁基(2-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯(66mg)、Xphos(18mg)、Pd2(dba)3(17mg)和t-BuONa(54mg)。向混合物中加入氮气，并在100℃下加热约12h。浓缩反应混合物，并通过Flash硅胶柱层析(MeOH从0％至5％，20分钟)纯化粗品，得到叔丁基(2-(4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯(15mg)棕色固体。MS：577[M+H]+。
步骤5：(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐的合成
向叔丁基(2-(4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯(15mg)的DCM溶液(3mL)中加入TFA(1mL)。在室温下搅拌混合物1h。所得溶液在真空下浓缩，残渣用正己烷打浆。过滤后，用正己烷清洗固体，得到(2-(((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(12.5mg)白色固体。
化合物22的MS:477[M+H]+。
实施例23：化合物23的合成
(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：(2-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
按照与(2-(((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦相同的方法，使用2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶代替2,4-二氯-5-甲基嘧啶，得到(2-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。MS：312[M+H]+
步骤2：叔丁基(2-(4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的合成
按照与叔丁基(7-(2-氯-4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用(2-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦代替(2-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，得到叔丁基(2-(4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯。
MS：593[M+H]+
步骤2：(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐的合成
按照与化合物22相同的方法，使用叔丁基(2-(4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(2-(4-((4-(2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯，得到化合物23(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐。化合物23的MS:493[M+H]+
实施例24：化合物24的合成
(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：(2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
按照与(2-(((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦相同的方法，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶代替2,4-二氯-5-甲基嘧啶，得到(2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。MS：300[M+H]+
步骤2：叔丁基(2-(4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的合成
/>
按照与叔丁基(7-(2-氯-4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用(2-((2-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦代替(2-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦得到(2-(4-((4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯。MS：581[M+H]+。
步骤3：(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐的合成
按照与化合物22相同的方法，使用叔丁基(2-(4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(2-(4-((4-(((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯，得到(2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)氨基)苯基))二甲基氧化膦三氟乙酸盐。化合物24的MS:481[M+H]+
实施例25：化合物25的合成
(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：叔丁基(2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的合成
按照与叔丁基(7-(2-氯-4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦代替(2-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，得到叔丁基(2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯。MS：597[M+H]+。
步骤2：(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
按照与化合物22相同的方法，使用叔丁基(2-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(2-(4-(((4-((二甲基磷酰基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯。然后将产物溶于MeOH中，并用碳酸钠水溶液将重新进样溶液的PH值调节至8-9。浓缩所得混合物，并通过快速硅胶柱纯化残留物(甲醇比例从0变为10％)，得到(2-(((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。化合物25的MS:497[M+H]+
实施例26：化合物26的合成
(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：合成(2-(2-氯-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯
按照与叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用叔丁基(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯代替叔丁基7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基氨基甲酸酯，并使用2-氯-1-氟-4-硝基苯代替2-氟-5-硝基甲苯，得到(2-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS：368[M+H]+。
步骤2：(2-(4-氨基-2-氯苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
采用叔丁基(2-(2-氯-4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯，按照与叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，得到(2-(4-氨基-2-氯苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS：338[M+H]+
步骤2：叔丁基(2-(2-氯-4-(5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯的合成
按照与叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用叔丁基(2-(4-氨基-2-氯苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯代替(2-((2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦，得到叔丁基(2-(2-氯-4-(5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯。MS：617[M+H]+
步骤4：(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
按照与化合物22相同的方法，使用叔丁基(2-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯取代叔丁基(2-(4-((4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯。然后将产物溶于MeOH中，并用碳酸钠水溶液将重新进样溶液的PH值调节至8-9。浓缩所得混合物，残渣经闪蒸硅胶柱纯化(甲醇比例从0变为10％)得到(2-((2-((4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-氯苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。化合物26的MS:517[M+H]+
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.417(s,1H),8.053(s,1H),7.626-7.555(m,3H),7.260-7.215(m,2H),6.561(d,1H,J＝8.5Hz),4.002(s,2H),3.914(s,2H)3.686-3.654(m,1H)2.656-2.614(m,2H)2.318–2.275(m,2H)1.858(m,6H).
实施例27：化合物27的合成
(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：叔丁基7-(4-(4-(2-(二甲基磷基)苯基氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基氨基甲酸酯的合成
向(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(74mg)溶液中，(2-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(80mg)，在二氧六环(5mL)中加入惰性氮气，加入t-BuONa(62mg)、t-BuXPhos Pd G3(20mg)。将所得溶液在100溶下搅拌16h。减压浓缩所得混合物。用50mL二氯甲烷稀释残留物。分别用25mL水和25mL饱和氯化钠清洗有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。用二氯甲烷/甲醇(100:1-50:1)将残留物上样至硅胶柱上。得到30mg(22％)所需产品，为白色固体。MS：621[M+H]+
步骤2：(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐的合成
向叔丁基7-(4-(4-(2-(二甲基磷基)苯基氨基)-5-甲氧基嘧啶-2-基氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基氨基甲酸酯(30mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在25得下搅拌1h。减压浓缩所得混合物。得到25mg所需固体产品。化合物27的MS:521[M+H]+
实施例28：化合物28的合成
2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-5-腈
步骤1：叔丁基(7-(4-((5-氰基-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯的合成
向(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg)溶液中，(2-((2-氯-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(80mg)，在二氧六环(5mL)中加入惰性氮气，加入t-BuONa(63mg)、t-BuXPhos Pd G3(20mg)。将所得溶液在100℃下搅拌16h。减压浓缩所得混合物。用50mL二氯甲烷稀释残留物。分别用25mL水和25mL饱和氯化钠清洗有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。用二氯甲烷/甲醇(100:1-40:1)将残留物上样至硅胶柱上。所得82mg(61％)目标产品为白色固体。MS：616[M+H]+
步骤2：2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯胺)-4-(2-(二甲基磷酰基)苯胺)嘧啶-5-甲腈三氟乙酸盐的合成
向叔丁基(7-(4-((5-氰基-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬-2-基)氨基甲酸酯(82mg)的二氯甲烷溶液(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在25℃下搅拌1h。减压浓缩所得混合物。得到70mg(90％)所需固体产品。化合物28的MS:516[M+H]+
实施例29：化合物29的合成
(2-((2-(4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：(7-(2-氟-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照与叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用1,2-二氟-4-硝基苯代替2-氟-5-硝基甲苯，得到(7-(2-氟-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。MS：380[M+H]+。
步骤2：(7-(4-氨基-2-氟苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照与叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯相同的方法，使用叔丁基(7-(2-氟-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(7-(2-甲基-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯，得到叔丁基(7-(4-氨基-2-氟苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯。MS：350[M+H]+
步骤2：叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯的合成
采用与叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯相同的方法，使用(7-(4-氨基-2-氟苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替叔丁基(7-(4-氨基-2-甲基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯，得到叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯。MS：629[M+H]+
步骤3：(2-((2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐的合成
按照与化合物22相同的方法，使用叔丁基(7-(4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-基)氨基甲酸酯代替叔丁基(2-(4-((4-(((2-(二甲基磷基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基甲酸酯，得到(2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐。质谱的化合物29：529[M+H]+。
实施例30：化合物30的合成
(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
在50mL单口瓶中，向(2-((2-((4-(2-氨基-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(160mg)的甲醇溶液(10mL)中加入甲醛溶液(36mg)。将所得溶液在30℃下搅拌1h。然后加入反应混合物NaBH3CN(42mg)，再搅拌2h。浓缩反应混合液，以DCM/甲醇(20：1)为淋洗液，硅胶柱层析纯化残渣。并得到化合物30(2-(5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。化合物30的MS:557[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.404(s,1H),8.087(s,1H),7.654-7.570(m,2H),7.525-7.496(m,1H),7.299-7.285(m,1H),7.116-7.099(m,1H),6.948-6.912(m,1H),3.711-3.679(m,1H),2.973-2.905(m,4H)2.788(s,6H)2.378(s,2H)1.981-1.963(m,2H),1.856-1.790(m,6H),1.291(s,4H).
实施例31：化合物31的合成
(2-((5-氯-2-(3-氯-4-(2-(环戊基氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
步骤1：7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮的合成
在100mL单口瓶中，向2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.00g)的DMSO溶液(50mL)中加入7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮(2.20g)和无水碳酸钾(4.72g)。将所得溶液在90得下搅拌6h。用100mL水和100mL乙酸乙酯稀释所得混合物。分层，有机相的收集。用水(100mL*3)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤有机层，Na2SO4干燥浓缩得到粗品，以己烷/乙酸乙酯(4：1)为淋洗液，经硅胶柱层析纯化，得到7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮黄色固体。MS：295[M+H]+。
步骤2：7-(4-氨基-2-氯苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮的合成
在250mL单口瓶中，向7-(2-氯-4-硝基苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮(2.85g)的MeOH/H2O(100mL/10mL)溶液中加入Fe(5.40g)和NH4Cl(5.17g)。所得溶液在80℃下搅拌4h。将所得混合物冷却至室温。然后将混合物通过硅藻土过滤并用甲醇清洗；然后减压浓缩滤液，得到7-(4-氨基-2-氯苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮白色固体。MS：265[M+H]+。
步骤3：7-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮的合成
在20mL微波管中，向7-(4-氨基-2-氯苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮(300mg)和(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(358mg)的正丁醇溶液(10mL)中，加入HCl的1,4-二氧六环溶液(0.56mL)。所得溶液在130液下微波处理2小时。在真空下浓缩所得混合物。以DCM/甲醇(20：1)为淋洗液，硅胶柱层析纯化残渣。并得到7-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮(54.5mg)棕色固体。
步骤4：(2-((5-氯-2-(3-氯-4-(2-(环戊基氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的合成
在50mL单口瓶中，向7-(2-氯-4-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-2-酮盐酸盐(120mg)的甲醇溶液(10mL)中加入环戊胺(36mg)。将所得溶液在30℃条件下搅拌30min。然后加入反应混合液NaBH3CN(42mg)，再搅拌2h，浓缩反应混合液，以DCM/甲醇(20：1)为淋洗液，硅胶柱层析纯化残渣。并得到化合物31(2-((5-氯-2-(3-氯-4-(2-(环戊基氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(54.5mg)淡黄色固体。化合物31的MS:613[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.416(s,1H),8.083(s,1H),7.723(s,1H),7.641-7.575(m,2H),7.311-7.251(m,2H),7.008-6.991(m,1H),3.859-3.826(m,1H),3.503-3.473(m,1H),2.930-2.859(d,4H),2.405-2.366(m,2H),2.124-2.076(m,2H),1.978-1.940(m,2H),1.861-1.802(m,12H),1.707-1.591(m,4H).
实施例32：化合物32的合成
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(2-羟乙基)氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
按照与(2-((5-氯-2-(3-氯-4-(2-(环戊基氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦相同的方法，使用2-氨基乙烷-1-醇代替环戊胺，得到(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(2-羟乙基)氨基)-7-氮杂螺[3,5]-壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。化合物32的MS:589[M+H]+。
实施例33：化合物33的合成
(2-((5-氯-2-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
按照与(2-(5-氯-2-((3-氯-4-(2-(环戊基氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦相同的方法，使用吡咯烷代替环戊胺得到(2-(5-氯-2-((3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3,5]壬-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。化合物33的MS:599[M+H]+。
实施例34：化合物34的合成
(R)-(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
按照与(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(环戊基氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦相同的方法，使用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替环戊胺得到化合物34(R)-(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-7-氮杂螺[3,5]壬-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦。化合物34的MS:642[M+H]+。
对照化合物A
(2-((5-氯-2-((3-甲基-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
按照WO2018108064实施例16所述，制备以下对照化合物A。
对照化合物B
(2-((5-氯-2-((4-(6-乙基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
按照WO2018108064实施例36所述，制备以下对照化合物B。
药理学试验
实验1 EGFR Del19/T790M/C797S和EGFR野生型的激酶试验
采用了迁移率改变试验，以确定化合物对EGFR Del19/T790M/C797S和EGFR激酶表现出亲和力。酶反应方案如下：
1.按照以下方法制备1*激酶缓冲液。
1*激酶缓冲液 最终
HEPES PH7.5(mM) 50
溴乙双胍 0.0150％
DTT(mM) 2
Mgcl2，Mncl2(mM) 10
2.制备化合物浓度梯度：受试化合物测试起始浓度为300nM，在96孔板的100％DMSO溶液中稀释100倍至最终浓度，用Precision稀释化合物3倍，10个浓度。然后使用1*激酶缓冲液将各所得浓度的化合物进一步稀释5倍至最终浓度。
3.向384孔板的化合物孔中分别加入上述稀释制备后的化合物各5μL，每个浓度检测2个平行孔；向阴性对照孔和阳性对照孔中分别加入5μL 5％DMSO。
4.使用1*激酶缓冲液稀释2.5倍的激酶溶液。
5.向化合物孔和阳性对照孔中加入10μL稀释了2.5倍的激酶溶液；向阴性对照孔中加入10μL 1*激酶缓冲液。
6. 1000rpm离心30秒，振摇反应板，室温孵育10min。
7.使用1*激酶缓冲液制备ATP和激酶底物(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH2)最终浓度2.5倍的混合溶液。
8.加入10μL最终浓度为2.5倍的ATP和底物混合液，启动反应。
9.以1000rpm离心384孔板30秒，振摇混匀，室温孵育相应时间。
10.加入30μL终止液,终止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
11.使用Caliper EZ Reader读取转化率。
将转换值转换为抑制值：
抑制百分比＝(最大转换)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”代表阳性对照孔比率的平均值；“最小值”代表阴性对照孔的平均值。
拟合log(抑制剂)与响应的数据-GraphPad Prism 5的可变斜率，得到IC50值。
使用的通式为：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC50/X)^HillSlope)
结果用IC50如表1所示，实施例中披露的化合物显示IC50值在以下范围内：“*”代表“IC50≤2nM”“**”代表“2nM<IC50≤10nM”；“***”代表IC50＞10nM”.
表1
/>
注：“-”代表“未检测”。
实验2 Ba/F3-Del19/T790M/C797S和Ba/F3-L858R/T790M/C797S细胞增殖试验
1、细胞培养
细胞株：Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突变基因稳定过表达的Ba/F3细胞命名为Ba/F3-Del19/T790M/C797S和Ba/F3-L858R/T790M/C797S。
A.培养基
RPMI 1640和10％FBS和1％PS。
B.细胞复苏
a)提前在37℃水浴中预热培养基。
b)从液氮罐中取出低温小瓶，迅速放入37℃水浴中，1min完全融化。
c)将细胞悬液转移至含8mL培养基的15mL离心管中，离心1000rpm，5min。
d)弃去上清液，将细胞重悬于1mL培养基中，并转移至75cm2含有15mL培养基的培养瓶，在37℃培养箱中培养细胞,5％CO2.
C.细胞传代
a)提前在37℃水浴中预热培养基。
b)收集细胞至15mL离心管中，1000rpm离心5min。弃去上清液，计数，使细胞密度为1x 104个细胞/mL，然后将其置于37℃、5％CO2培养箱中。
2、化合物制备
a)在96孔稀释板中(目录号P-05525，Labcyte)，用100％DMSO将供试化合物(20mM储备液)稀释至200μM作为起始浓度，然后用9个浓度梯度，3倍稀释。
b)将上述化合物溶液用培养基按1:20稀释，制成10倍工作液；
3、细胞铺板
a)取对数生长期的细胞，1000rpm离心5min，再用培养基重悬细胞，然后计数细胞；
b)将细胞以2000个/孔的密度接种到96孔细胞培养板中；
4、化合物处理
a)将步骤2中制备的化合物以15μL/孔加入细胞板中，最终浓度为1000、333、111.1、37、12.3、4.1、1.4、0.5、0.2和0nM，DMSO的最终浓度为0.5％。空白对照孔为培养基(0.5％DMSO)；
b)将细胞在培养箱中再孵育72h。
5.检测
a)取出96孔细胞培养板，加入50μL CTG试剂(CellTiter Glo试剂盒，promega，目录号G7573)。
b)振摇平板2min，然后在室温下冷却10min。
c)采用PerkinElmer酶标仪读取发光信号值。
实验数据分析
使用GraphPad Prism 6.0软件分析数据，以得到化合物活性的拟合曲线。
拟合化合物非线性回归方程得出的IC50：
Y＝底部值+(顶部值-底部值)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))；
X：化合物浓度的对数；Y：发光值。
细胞增殖试验结果以IC50如表2所示。实施例中公开的化合物显示IC50值在以下范围内：“*”代表“IC50≤10nM”；“**”代表“10nM<IC50≤50nM”；“***”代表“IC50>50nM”。
表2
/>
测试4A431细胞增殖试验
1、细胞培养
细胞系：A431(WT)
A.培养基
DMEM、10％FBS和1％PS。
B.细胞复苏
a)提前在37℃水浴中预热培养基。
b)从液氮罐中取出低温小瓶，迅速放入37℃水浴中，1min完全融化。
c)将细胞悬液转移至含8mL培养基的15mL离心管中，离心1000rpm，5min。
d)弃去上清液，将细胞重悬于1mL培养基中，并转移至含有15mL培养基的75cm2培养瓶中，在37℃、5％CO2培养箱中培养细胞。
C.细胞传代
a)提前在37℃水浴中预热培养基。
b)收集细胞至15mL离心管中，1000rpm离心5min。弃去上清液，计数，使细胞密度为1x 104个细胞/mL，然后将其置于37℃、5％CO2培养箱中。
2、化合物制备
a)在96孔稀释板中(目录号P-05525，Labcyte)，用100％DMSO将供试化合物(20mM储备液)稀释至2mM作为起始浓度，然后用“9+0”浓度连续稀释3倍。
b)将上述化合物溶液用培养基按1：40倍稀释，制成5倍工作液；
3、细胞铺板
a)取对数生长期的细胞，1000rpm离心5min，再用培养基重悬细胞，然后计数细胞；
b)将细胞接种于96孔细胞培养板，密度为5000个/孔；
4、化合物处理
a)将步骤2中制备的化合物以40μL/孔加入细胞板中，最终浓度为10000、3333、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、1.5和0nM，DMSO的最终浓度为0.5％。空白对照孔为培养基(0.5％DMSO)；
b)将细胞在培养箱中再孵育72h。
5.检测
a)取出96孔细胞培养板，加入60μL CTG试剂(CellTiter Glo试剂盒，promega，目录号G7573)。
b)振摇平板2min，然后在室温下冷却10min。
c)采用PerkinElmer酶标仪读取发光信号值。
实验数据分析
使用GraphPad Prism 6.0软件分析数据，以得到化合物活性的拟合曲线。
根据非线性回归方程拟合化合物IC50：
Y＝底部值+(顶部值-底部值)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))；
X：化合物浓度的对数；Y：发光值。
细胞增殖试验结果以IC50表示，如表3所示。实施例中公开的化合物显示IC50值在以下范围内：“*”代表“IC50≤10nM”；“**”代表“10nM<IC50≤50nM”；“***”代表“IC50>50nM”。
表3
EX NO. A431(WT)IC50(nM)
1 48.8
2 -
3 -
4 26.9
5 -
6 44.7
7 341.1
8 57.5
9 -
10 41.6
11 -
12 121.0
13 41.6
14 17.5
15 27.6
16 -
17 35
18 -
19 349
20 -
21 367
22 -
23 -
24 -
25 -
26 -
27 -
28 -
29 95.5
30 30.0
31 -
32 -
33 47.0
34 53
注：“-”代表“未检测”。
试验5药代动力学分析
雄性SD大鼠，经口给药(灌胃)，每组3只。灌胃给药的动物实验前禁食过夜，禁食时间为给药前至少12小时至给药后4小时。使用眼眶静脉采集血液。经口给药采血时间：15min、30min、1h、2h、4h、7h、24h。采血量为300为n，用2.0％EDTA抗凝后，4000rpm离心5min，取血浆约100约r，置-20约检查。使用液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)分析血浆样本。使用WinNonlin(V4.1，Pharsight)软件和非房室模型分析个体动物的血浆浓度-时间数据，并计算供试化合物的药代动力学参数。化合物在大鼠中的PK特性见表4。
表4
/>

Claims (8)

1.式I所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，
其中，
R1为卤素；
R2是H；
R3为卤素、C1-6烷基；
R4和R5分别独立地选自C1-6烷基；
m、n为2；
m'、n'为1。
2.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中R1独立地选自F或Cl。
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中R3独立地选自-CH3、Cl或F。
4.如权利要求1或2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中R4和R5为-CH3。
5.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(2-((5-氯-2-((3-氯-4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲氨基)-7-氮杂螺[3,5]壬烷-7-基)-3-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦；
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-5任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或辅料。
7.权利要求1-5任一项所述化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，或权利要求6所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或预防EGFRC797S驱动的癌症，所述EGFR C797S驱动的癌症选自结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑色素瘤、多发性黑色素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
8.如权利要求7所述的用途，其中EGFR C797S驱动的癌症是非小细胞肺癌。
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