JP6487527B2 - スピロ環アリールリン酸化物及びアリールリン硫化物（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｓｕｌｆｉｄｅ） - Google Patents

スピロ環アリールリン酸化物及びアリールリン硫化物（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｓｕｌｆｉｄｅ） Download PDF

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Description

本発明は、スピロ環アリールリン酸化物または硫化物を、ＡＬＫ阻害剤としたものに関する。具体的に、本発明は、ＡＬＫ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関するものである。
プロテインキナーゼは、すべての種類の細胞生物活動において、支配的な作用を担っている。それは増殖と、アポトーシスと、細胞骨格再配置と、分化と、発育と、免疫反応と、神経システム機能と、伝達とを含むことである。その他、多くの疾患及び（または）機能紊乱は、一つまたは複数のキナーゼの活性の不正常、異常または失調と関係がある。
未分化リンパ腫リン酸化酵素（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ：ＡＬＫ）は、受容体チロシン・キナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ：ＲＴＫｓ）の受容体タンパク質ファミリーの一部分である。ＡＬＫ遺伝子は、受容体チロシン・キナーゼが受体したタンパク質が、信号伝達の過程を経て、信号を細胞の表面から細胞内に送信するように、指令を提供している。この過程は、前記細胞の表面のキナーゼが刺激を受けると始まり、その後、キナーゼの二量化が発生する。二量化後、キナーゼは、リン酸基により標識されて、この段階をリン酸化という。この段階では、キナーゼを激活させる。激活したキナーゼは、リン酸基を細胞内の他のタンパク質に転移し、またリン酸化を下流の一連のタンパク質に渡し続く。このようなシグナル伝達経路は、多くの細胞プロセス、例えば、細胞成長及び分裂（増殖）または成熟（分化）に対して、非常に重要である。
未分化リンパ腫リン酸化酵素においての特定の機能は、まだ不明瞭であるが、一般的には、神経細胞の初期の発展において、それは神経細胞の増殖に対する調整に役に立つと認識されている。
未分化リンパ腫リン酸化酵素ＡＬＫ遺伝子の突然変異は、タンパク質の基本単位であるアミノ酸の変化にある。いくつかの神経芽細胞腫、及び未成熟した神経細胞（神経細胞になる）から構成されたがん患者において、少なくとも１６個の突然変異のＡＬＫ遺伝子が既に鑑定されている。神経芽細胞腫及びその他の癌の発生は、あるマスターキー遺伝子（これらのマスターキー遺伝子は、細胞の増殖及び分化を制御している）が遺伝子の突然変異を発生することにより、細胞成長及び分裂が制御できなく、腫瘍を形成するためである。神経芽細胞腫の最も一般的な突然変異は、位置１２７５にあり、アルギニンは、グルタミン酸に置換される（Ａｒｇ１２７５ＧｌｎまたはＲ１２７５Ｑと書く）。Ａｒｇ１２７５Ｇｌｎ突然変異は、遺伝性及び分散性の神経芽細胞腫から、皆発見されており、また両方の場合で発見された唯一の共通のＡＬＫ遺伝子突然変異でもある。
突然変異または過剰発現する未分化リンパ腫リン酸化酵素は、もう細胞外から刺激されてリン酸化される必要はない。従って、キナーゼ及び下流のシグナル伝達経路は、連続的に接続している（構成的な活性化）。未分化リンパ腫リン酸化酵素の構成的な活性化は、未成熟神経細胞の増殖を増加させることができて、結局神経芽細胞腫を発生することである。ＡＬＫ遺伝子の第２番染色体上の再配列は、他の癌を患っているリスクを増加させた。このような再配列は、体細胞の突然変異であり、つまり体細胞の突然変異は、人間の一生の間に存在することで、細胞が癌化する時のみ出現する。
再配列は、転座と呼ばれ、第２番染色体とその他の染色体との間の交換遺伝物質である。未分化大細胞型リンパ腫（Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ＡＬＣＬ）を患っている群集において、少なくとも１５種類のＡＬＫ遺伝子に関する転座が既に鑑定されている。未分化大細胞型リンパ腫は、Ｔ細胞と呼ばれる免疫細胞内で発生する、稀な癌の形式である。ＡＬＣＬにおいて、最も一般的な転座染色体第２番染色体と第５番染色体との間で発生することで、ｔ（２、５）と呼ばれる。このような転座は、ＡＬＫ遺伝子がＮＰＭ遺伝子に融合されるようにし、ＮＰＭ-ＡＬＫの融合タン
パク質を形成する。また、炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ｉｎｆａｍｍａｔｏｒｙ ｍｙｏｆ
ｉｂｒｏｂｌａｓｔｉｃ ｔｕｍｏｒ：ＩＭＴ）において、少なくとも7種類のＡＬＫ遺伝子転座が既に鑑定されている。ＩＭＴは、稀な癌であり、固形腫瘍が、炎症性細胞と、創傷治癒に対して非常に重要な筋線維芽細胞とから構成されることを特徴とする。約半分のＩＭＴの群集が、ＡＬＫ遺伝子転座に関するのである。
他の類型の再配列は、逆転と呼ばれ、逆転は、第２番染色体が二つの部分に切断され、また得られたＤＮＡ断片が逆転され、染色体に再び挿入される場合に発生する。非小細胞肺癌は、最も一般的な肺癌であり、少数の患者においては、第２番染色体の逆転が発生したことである。このような逆転は、ＡＬＫ遺伝子と他のＥＭＬ４と呼ばれる遺伝子とを融合させ、ＥＭＬ４-ＡＬＫ融合タンパク質を形成する。このような再配列した遺伝子か
ら生成した融合タンパク質は、未分化リンパ腫リン酸化酵素とシャペロンとの二重の機能を有する。
最近、ＡＬＫ一は、いつも抗腫瘍研究開発においての人気ターゲットであり、Ｍｅｓａｔｒｏｓは、該領域における進展状況をまとめた（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ. Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１４，２４（４），１）。Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂは、ＦＤＡに批准された最初のＡＬＫ阻害剤であり、ＡＬＫ陽性肺癌の治療に用いられる。Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂによる最初の応答は、非常に効果的であるが、多数の患者は、薬剤耐性が生じされ、治療した最初の一年に再発することである。２０１４年４月２９日、ＦＤＡは、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂを批准し、ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂに効果的で、また薬剤耐性がある患者を含んだ未分化リンパ腫リン酸化酵素（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するようにした。さらに癌の治療のためのいくつかの化合物、例えば、ａＬｅｃｔｉｎｉｂ、ＡＰ-２６１１３等が、臨床研究中である。いくつかの複素環式化合物も、多様な癌の治療のために開示されている。中国特許として、ＷＯ２０１４０３３１３６と、ＷＯ２０１４０２５１２８と、ＷＯ２０１４００６５５４と、ＷＯ２０１４００２９２２と、
ＷＯ２０１３１９２５１２と、ＷＯ２０１３１７７０９２と、ＷＯ２０１３１４８８５７と、ＷＯ２０１３１３８２１０と、ＷＯ２０１２１３９４９９と、ＷＯ２０１２１４０１１４とが含まれている。
しかし、半分以上のＮＳＣＬＣ患者は、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂに対して治療効果が良いが、薬剤耐性は、常に服薬時間に従って生じされることで、薬物は、その有効性を失ってしまうことである。近年、中国国内外では、非小細胞肺癌のＡＬＫ阻害剤の治療のための開発を大幅に行っているが、その治療効果は、満足される状態ではない。従って、新型で、より効果的で、安全であるＡＬＫ阻害剤においての開発が非常に切迫であることである。本発明は、一連の新たなスピロ環アリールリン酸化物及び硫化物に関するもので、この一連の化合物は、ＡＬＫとその突然変異体の阻害剤であり、癌及びその他の疾患ために治療される。本発明の新規のスピロ環アリールリン酸化物及び硫化物は、以外にＡＬＫと、ＡＬＫ突然変異体と、ＥＧＦＲ的突然変異酵素とに対して、ＡＰ２６１１３に比べ優れた阻害活性を表しており、また化合物在ＡＬＫ陽性患者から獲得したＮＳＣＬＣ細胞株ＰＤＸモデル及びＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂ薬剤耐性ＰＤＸモデルに対しても、皆参照化合物ＡＰ２６１１３に比べ、より優れた体内における薬物の効果を示している。従って、これらの化合物は、ＡＬＫ酵素の異常によって生じされた疾患について、より効果的な治療を提供することができることである。
本発明の目的は、
Ｔ１は、ＮまたはＣ（Ｒ０１）から選択され、
Ｔ２は、-Ｎ（Ｒ０１）-、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２または-ＣＨ（ＮＲ０１Ｒ０２）-から選択され、
Ｒ０１またはＲ０２は、それぞれ独立にＨ、または１、２または３個のハロゲン、ヒドロキシ基及び/又はシアノ基に置換されたいずれかのＣ１-６アルキル基、Ｃ１-６ ヘテロアルキル基、Ｃ３-６シクロアルキル基-（ＣＨ２）０-３-及びＣ３-６ ヘテロシクロアルキル基-（ＣＨ２）０-３-から選択され、ここで前記「ヘテロ」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）２及び/又はＳ（＝Ｏ）から１、２または３個が選択されたことを表し、
Ｔ２上のいずれかのＲ０１とＲ０２が、互いに同じＮに結合されて、一個の３〜６員環を形成し、前記環には、１、２または３個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、
Ｄ１〜Ｄ４は、それぞれ独立に-（ＣＲ１Ｒ２）１-３-、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＳ（＝Ｏ）から選択され、
Ｄは、-Ｎ（Ｒ０１）-、-Ｏ-及び-Ｓ-から選択され、
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＣＮ）及び＝Ｎ（ＯＭｅ）から選択され、
Ｒ３は、Ｒ０３、ＯＲ０３及びＳＲ０３から選択され、
Ｒ０３は、Ｃ１-４アルキル基、Ｃ１-４ ハロアルキル基及びＣ３-５シクロアルキル基-（ＣＨ２）０-３-から選択され、
Ｚは、Ｎ及びＣ（Ｒ４）から選択され、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒｘ１）及びＮから選択され、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒｘ２）及びＮから選択され、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、または１、２または３個のハロゲン、ヒドロキシ基及び/又はシアノ基に置換されたいずれかのＣ１-６アルキル基、Ｃ１-６ ヘテロアルキル基、Ｃ３-６シクロアルキル基-（ＣＨ２）０-３-及びＣ３-６ ヘテロシクロアルキル基-（ＣＨ２）０-３-から選択され、ここで前記「ヘテロ」は、１、２、または３個のヘテロ原子を表し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、
又は、任意的に、Ｒ ｘ１ 及びＲ ｘ２ は、互いに同じ原子に連結して５−６員環を形成してもよく、前記５−６員環は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれる１、２又は３のヘテロ原子を含み、
Ｒｐ１及びＲｐ２は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１-４アルキル基とＣ１-４ ハロアルキル基とから選択され、
任意に、Ｒｐ１及びＲｐ２は、互いに同じＰに結合されて、１個の５〜６員環を形成し、前記環には、１、２または３個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子は、いずれかのＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択され、及びＺと
の位置は、任意に置換されることができる式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することである。
本発明の一技術方案において、前記Ｒ０１及びＲ０２は、それぞれ独立にＨ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
-ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２及び-ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｒ０３は、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ及び
から選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｒｐ１及びＲｐ２は、それぞれ独立にＨ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３及び-ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。
本発明の一技術方案において、前記Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
-ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２及び-ＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。
本発明の一技術方案において、Ｔ２上のＮＲ０１Ｒ０２は、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
から選択される。
本発明の一技術方案において、Ｄ、Ｄ１-４またはＴ２は、それぞれ独立に-ＮＨ-、-ＮＭｅ-及び-Ｏ-から選択され、Ｄ１-４とＴ２は、-ＣＨ（ＮＣＨ３ＣＨ３）-からさらに選択される。
本発明の一技術方案において、スピロ環構造単位
は、
から選択される。
本発明の一技術方案において、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）で示される構造を有し、
ここで、それぞれの変数は、前述した定義のようである。
本発明の一技術方案において、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）で示される構造を有し、
ここで、それぞれの変数は、前述した定義のようである。
本発明の一技術方案において、前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、
から選択される。
本発明の他の目的は、前記化合物を製造する方法を提供することであって、その製造経路と技術方案は、
技術方案ＡまたはＣに示したようであり、
ここで、Ａ５の製造方法は、
技術方案Ｂに示したようである。
本発明の他の目的は、前記化合物が、ＡＬＫ及び/又はＥＧＦＲ及びその突然変異によって生じされた非小細胞肺癌及び他の癌と、ＲＯＳ１、ＢＲＡＦ、ｃ-ＭＥＴ、ＨＥＲ２、ＫＲＡＳ/ＭＥＫ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＦＤＦＲ、ＤＤＲ２及び/又はＶＥＧＦＲ阻害剤と併用して治療する癌と、細胞毒素例えばドセタキセルまたはカルボプラチンなどと併用して治療する癌とを、治療する薬物を製造することに応用されることを提供することである。
定義及び説明
Ｃ １-６は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６から構成された基から選択され、数字は、炭素原子数の基を示し、Ｃ３-６は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６から構成された基から選択される。
Ｃ１-６アルキル基、Ｃ１-６ヘテロアルキル基、Ｃ３-６ シクロアルキル基、Ｃ３-６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１-６アルキル基は、Ｃ３-６ シクロアルキル基またはＣ３-６ヘテロシクロアルキル基に置換されて、Ｃ１-６ヘテロアルキル基と、Ｃ３-６ シクロアルキル基またはＣ３-６ ヘテロシクロアルキル基に置換されて、メチル基、エチル基、n-プロピル、イソプロピル基、-ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ）、シクロプロピル基、シクロブチル基、プロピルメチレン基、シクロプロピル基、ベンジルオキシ基、シクロプロピルアルケニル基、トリフルオロメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、メチル基、メトキシ基、メチル基、メチルスルフィニル基、エトキシ基、アセチル基、エチルスルホニル基、エトキシカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、及びジエチルアミノ基、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ３）、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
-ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ
、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、-Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、
を含むが、それに限定されない。
ここで採用している用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対することで、それは健全な医学的判断の範囲内に存在して、人類と動物との組織が接触して使われることに適用されており、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症がなく、合理的な利益/リスクの比率に見合うことである。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、本発明に発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性である酸または塩基とから製造される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒に、十分な量の塩基が、その化合物の中性形態と接触する方式によって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩または類似な塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒で、十分な量の酸が、その化合物の中性形態と接触する方式によって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩においての実例は、塩酸、臭化水素酸塩、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、リン酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸塩と、酢酸エチル、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸等の類似な酸である有機酸塩とを、含み、アミノ酸（如アルギニン等）の塩と、グルクロン酸等の有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａＬ.、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＬ ＳａＬｔｓ」、ＪｏｕｒｎａＬ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＬ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１-１９（１９７７）を参照）とを、さらに含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性及び酸性である官能基を含んでいるので、塩基または酸のいずれかを付加することにより、塩に変換されることができる。
従来の方式で、塩が塩基または酸に接触されるようにし、母体化合物を単離することにより、化合物の中性形態を再生することが好ましい。化合物の母体形式は、ある物理的性質、例えば、極性溶媒における溶解度が異なっている点で、その多様な塩の形式と異なっている。
本明細書に記載されている「薬学的に許容される塩」は、本発明における化合物の誘導体であり、ここで、酸により塩を形成または塩基により塩を形成する方式により、前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩においての実例は、塩基、例えば、アミンの無機酸塩または有機酸塩と、酸基、例えば、カルボン酸のアルカリ金属または有机塩等とを含むがそれに限定されてはいない。薬学的に許容される塩は、一般の非毒性の塩または母体化合物の第四級アンモニウム塩、例えば非毒性の無機酸または有機酸から構成された塩を含んでいる。一般の非毒性の塩は、その無機酸と有機酸とから誘導された塩を含むがそれに限定されなく、前記無機酸または有機酸は、２-アセトキシ安息香酸、２-ヒドロキ
シエタンスルホン酸、酢酸エチル、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸イオン、カーボン酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、扁桃酸、メタンスルホン酸、硝酸、草酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸エチル、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、エチレン酢酸エチル、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択される。
本発明的薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む母体化合物によって、従来の化学的方法を通じて構成されることができる。一般に、このような塩の調製方法は、水または有機溶媒または両者の混合物に、遊離酸または塩基形式のその化合物と、化学的に計量した適当な塩基または酸を反応させることにより、製造される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水溶媒であることが好ましい。
塩の形式に加えて、本発明に提供される化合物には、さらにプロドラッグの形態が存在する。本明細書に説明された化合物のプロドラッグは、容易に生理的条件下で、化学変化を起こすことにより、本発明の化合物に変換される。その他、プロドラッグは、体内環境の中で、化学的または生化学的方法によって、本発明の化合物に変換されることができる。本発明のある化合物は、アコ錯体の形態を含む非溶媒和形態、または溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態形態に当たることで、皆本発明の範囲内に属している。本発明のいくつかの化合物は、多結晶または非晶質形態で存在することができる。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有することができる。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単一異性体は、皆本発明の範囲内に属している。
本明細書において、ラセミ化合物、ａｍｂｉｓｃａＬｅｍｉｃ ａｎｄ ｓｃａＬｅｍｉｃ、または鏡像異性体に対する純粋な化合物の図示法は、Ｍａｅｈｒ,Ｊ. Ｃｈｅｍ. Ｅｄ.１９８５、６２：１１４-１２０、１９８５年、６２：１１４-１２０から由来したものである。特に断りのない限り、くさび結合、点線の結合で、立体中心の絶対配置を示すことである。本明細書における前記化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内に属している。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体形態で存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物が、シス-トランス異性体、（-）-と（＋）-の鏡像異性体の対、（Ｒ）-と（Ｓ）-の鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）-の異性体、（Ｌ）-の異性体、及びそのラセミ混合物とその他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーから濃縮された混合物を含むことを意図し、すべてのこのような混合物は、皆本発明の範囲内に属している。アルキル基等の置換基には、他の不斉炭素原子が存在しても良い。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物は、皆本発明の範囲内に属している。
キラル合成またはキラル試薬、またはその他の従来の技術を採用し、光学活性の（Ｒ）-及び（Ｓ）-異性体及びＤ及びＬ異性体を製造することができる。本発明におけるある化合物の鏡像異性体を希望の場合、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用を利用して、製造することができ、ここで、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、また補助基は、切断されて純粋な所望のエナンチオマーを提供することである。または、分子が、塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成して、当該技術分
野で周知されている分別結晶化またはクロマトグラフィーを採用して、ジアステレオマーの分離を行ってから、回収して、純粋な鏡像異性体を得る。その他、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、一般に、クロマトグラフィーにより実現され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を採用しており、またいずれかの化学誘導法と結合されている（例えば、アミンからカルバマートを生成する）。
本発明の化合物は、一つまたは複数の該化合物を構成した原子に、不自然な比率である原子の同位体を含むことができる。例えば、放射性同位体を利用し、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素-１２５（１２５Ｉ）またはＣ-１４（１４Ｃ）である化合物を標識することができる。本発明の化合物においてのすべての同位体から構成された変換は、放射性か否かに係らず、皆本発明の範囲内に属している。
用語「薬学的に許容される担体」は、本発明に送達できる有効量の活性物質、活性物質の生物活性また宿主または患者に対して毒性の副作用がないいずれかの製剤、または水、油、野菜やミネラル、クリームベース、ローション基剤及び軟膏基剤等を含む担体媒体の体表的担体を意味する。これらの基質は、懸濁剤、増粘剤及び浸透促進剤等を含む。それらの製剤は、化粧品分野または一部分の薬物分野における当業者なら了解し得ることである。担体に関するその他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄ.、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、ＷｉＬＬｉａｍｓ ＆ ＷｉＬkｉｎｓ（２００５）を参照しても良く、該文献の内容は、参照の方式で本明細書に記載されることである。
用語「賦形剤」とは、一般に効果的な薬物組成物を調合するために必要となる担体、希釈剤及び/又は媒質を指す。
薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは、非毒性であるが所望の効果が達成できる薬物または薬剤の十分な量を意味する。本発明における経口補水液型に対して、組成物において一種類の活性物質の「有効量」とは、当該組成物に別の活性物質を組み合わせて使う時、所望の効果を達成するために必要となる使用量を指す。有効量の確定は、人によって異なることで、受容体の年齢及び一般状況によって決められるし、または具体的な活性物質によって決められ、それぞれの技術方案における適切な有効量は、本発明の当業者が日常的な試験によって決定しても良い。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学実体を指し、それは、効果的に目標混雑、疾患または病症を治療することができる。
用語「置換される」とは、重水素と水素の変形を含んだ特定原子上のいずれか一つまたは複数の水素原子が、置換基によって置換されることを指し、また特定原子の原子価状態が正常であれば、置換された後の化合物が安定である。置換基はケトン基（即ち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が、置換されたことを意味する。ケトの置換は、芳香族基には発生しない。用語「いずれかに置換された」とは、置換されてもよく、また置換されなくても良いことを指し、特に断りのない限り、置換基の種類と数が、化学的に実現できるもとでは、いずれでもよい。
いずれかの変数（例えば、Ｒ）は、化合物の組成または構造で、一度以上表示される場合、それは、それぞれの場合における定義は皆独立である。従って、例えば、一個の基が０-２個のＲに置換される場合、前記基は、少なくてもいずれか２個のＲに置換されるこ
とができ、またそれぞれの場合のＲは、皆独立なオプションを有する。また、置換基及び/又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み合わせが安定な化合物を生成する場
合に許可されることである。
一個の置換基のキーが、一個の環上の２個の原子に交差結合される場合、これらの置換基は、その環上のいずれかの原子に結合されてもよい。列挙された置換基の中で、それがどの原子によって、化学構造式に含まれているが具体的に言及されてはない化合物に結合
されているのかを指定していない場合、このような置換基は、そのいずれかの原子によって、結合されてもよい。置換基及び/又はその変異の組み合わせは、ただこのような組み
合わせが安定的な化合物を生成する場合に許可されることである。
アルキル基及びヘテロ基（一般的に、以下のように呼ばれるアルキレン基、アルケニル基、ヘテロアルキレン基、ヘテロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニルのその基を含む）の置換基は、一般的に、「アルキル置換基」と称し、それらは、-Ｒ'、-ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ' Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ' ''）＝ＮＲ''''、ＮＲ'''' Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル基の中の一個または複数個から選択されることができるが、それに限定されなく、また置換基の数は、０〜（２ｍ'＋１）であり、ここで、ｍ'は、このような基中の炭素原子の総数である。Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、それぞれ独立に水素、置換または無置換のヘテロアルキル基、置換または無置換のアリール基（例えば１〜３個のハロゲンがアリール基に置換される）、置換または無置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基またはアラルキル基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が、一個以上のＲ基を含む場合、例えば、それぞれのＲ基は、例えば、一個以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''基がある場合の各これらの基と同様に、独立に選択されることができる。Ｒ'及びＲ''が、同じ窒素原子に密着されると、それらはその窒素原子と結合されて、５-、６-または７-員環を形成することができる。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、1-ピロリジニルと４-モルホリノとを含むがそれに限定されてはいない。前記の置換基に関する議論によると、本発明の当業者は、用語「アルキル基」は、炭素原子が非水素基に結合されて形成した基、例えば、ハロアルキル（例えば-ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＦ３）とアシル（例えば-Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、-Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むことを、理解し得ることである。アルキル基と、前記置換基は類似っていて、アリール基とヘテロアリール基への置換基は、一般に、「アリール置換基」と呼ばれ、例えば、-Ｒ'、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''
Ｒ'''、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、-Ｃ（Ｏ）Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ'、ＮＲ' Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、-ＮＲ'''''-Ｃ（ＮＲ'Ｒ''Ｒ'''）＝ＮＲ''''、ＮＲ'''' Ｃ（ＮＲ'Ｒ''）＝ＮＲ'''、-Ｓ（Ｏ）Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、ＮＲ''ＳＯ２Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-Ｎ３、-ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル等から選択され、置換基の数は０から芳香環での原子価の総数の間にあり、ここで、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''は、独立に水素、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のヘテロアルキル基、置換または無置換のアリール基及び置換または無置換のヘテロアリール基から選択されることが好ましい。本発明の化合物が、一個以上のＲ基を含む場合、例えば、それぞれのＲ基は、一個以上のＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、Ｒ''''及びＲ'''''基が存在する時のこれらの各基のように、独立に選択されることができる。
アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式が-Ｔ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＲＲ'）ｑ-Ｕ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでＴとＵは、独立に-ＮＲ-、-Ｏ-、ＣＲＲ'-または単結合から選択され、ｑは０乃至３の整数である。別の方法として、アリール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでＡとＢは、独立に-ＣＲＲ'-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、Ｓ（Ｏ）２-、-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-または単結合から選択され、ｒは１〜４の整数である。このように形成された新しい環上のいずれか一個の単結合は、二重結合に置換されることができる。別の方法として、ア
リール基またはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式が-Ａ（ＣＨ２）ｒＢ-であるいずれかの置換基に置換されることができ、ここでｓとｄは、それぞれ独立的に０〜３の整数から選択され、Ｘ是は、-Ｏ-、-ＮＲ'、-Ｓ-、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）２-または-Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'-である。置換基Ｒ、Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''は、それぞれ独立に水素と、置換または無置換の（Ｃ１-Ｃ６）アルキル基から選択されることが好ましい。
特に断りのない限り、用語「ハロゲン元素」または「ハロゲン」自体または他の置換基としての一部分は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表示する。また、用語「ハロアルキル基」は、一個のハロアルキル基と多数個のハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１-Ｃ４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２、２、２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル及び３-ブロモプロピル等を含むがそれに限定されないことを意味する。
ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロフェノールエチルを含むがそれに限定されてはいない。「アルコキシ」は、酸素ブリッジによって、結合された特定数の炭素原子を有する前記アルキル基を表す。Ｃ１-６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ
基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ及びS-ペントキシが含まれるがそれに限定されてはいない。「シクロアルキル基」は、飽和環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを含む。３-７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖構造の炭化水素鎖であり、ここで、チェーンのいずれかの安定した地点には、一個または複数個の炭素-炭素二重結合が存在することで、例えばエチレン基とプロピレン基である。用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指すことである。
本明細書において使われる用語「ヘテロ原子」は、炭素（Ｃ）と水素（Ｈ）を除いた、例えば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）及びホウ素（Ｂ）等の原子を含む。
特に断りのない限り、用語「ヘテロ」、「ヘテロ原子」または「ヘテロアリール基」（即ち、基がヘテロ原子を含む）は、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）を除いた原子を含んでも良く、前記ヘテロ原子の基を含んでも良い。例えば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）及びホウ素（Ｂ）等を含み、またいずれかの置換された-Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-、-Ｎ（Ｈ）-、-Ｃ（＝ＮＨ）-、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）-、または-Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）-を含んでも良い。
「環」は、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。いわゆる環とは、縮合環を含む。環の原子の数は、一般的に、員環数として定義され、例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子がサラウンド配置されることを指す。特に断りのない限り、その環は、いずれか１〜３個のヘテロ原子を含む。従って、「５〜７員環」は、例えばフェニルピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５〜７員環ヘテロシクロアルキル基」は、ピリジル及びピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。用語「環」は、少なくとも一個の環を含む環系をさらに含み、ここでそれぞれの「環」は、皆独立に前記定義に符合されている。
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは、安定的な単環式またはビシクロ式またはビシクロ式へテロ環を指し、それらは、部分的に不飽和または不飽和（芳香族）の状態になってもよく、それらは、炭素原子と、１、２、３または４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選択された環ヘテロ原子を含み、ここで、前記のいずれかのヘテロ環は、一個のベンゼン
環に縮合してビシクロを形成することができる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換または未置換されたものである（即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲは、Ｈまたは本明細書に定義された他の置換基である）。前記へテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に密着されることにより、安定的な構造を形成する。生成した化合物が安定的であれば、本明細書においての前記へテロ環においての炭素位置位または窒素位置は置換されることができる。ヘテロ環においての窒素原子は、任意に四級化される。技術方案において、ヘテロ環においてのＳ及Ｏ原子の総数が１個を超えた場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接されないことが好ましい。他の技術方案において、ヘテロ環におけるＳ及Ｏ原子の総数は、一個を超えない。本明細書において、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定な５、６、７員の単環式またはビシクロ式または７、８、９または１０員ビシクロ式複素環基の芳香環を指し、それは炭素原子と、１、２、３または４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選択された環ヘテロ原子とを含む。窒素原子は、置換されたものまたは未置換されたものでも良い（即ち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、Ｈまたは本明細書で定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸性化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ）。注意したいのは、芳香族複素環においてのＳ及びＯ原子の総数は、１個を超えない。架橋環は、また複素環の定義に含まれている。一個または複数個の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が、２個の隣接していない炭素原子または窒素原子に接続される場合、架橋環形成する。架橋環は、一個の炭素原子、２個の炭素原子、一個の窒素原子、２個の窒素原子及び一個の炭素-窒素基を含むがそれに限定されてはいないことが好ましい。注意したいのは、一個の架橋は、いつも単環式を三環式に変換される。架橋環において、環上の置換基は、架橋に示されても良い。
複素環式化合物の実例は、アクリジニル、アゾシン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、メルカプトベンゾフリル、ベンゾメルカプト、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリン、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾール、ベンゼンリンキサンチン、カルバゾリル、４ａＨ-カル
バゾリル、カルボリン、ベンゼンリンジヒドロ、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリン、２Ｈ,６Ｈ-１,５,２-ジチアジン、ジヒドロ-フロ[２,３-ｂ] テトラヒドロフラニル、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ-インダゾリル、インドリルアルケニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ-インドリル、ｉｓａｔｉｎｏ基、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソインドリン、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドール、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、ベンゼンリンキサンチン、フェノールオキサジン、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジンリンオキサゾール、ピリジンリンイミダゾール、ピリジンリンチアゾール、ピリジル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、４Ｈ-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキ、テトラゾリル、６Ｈ-１,２,５-ジアジン、１,２,３-チアジアジン、１,２,４-チアジアジン、１,２,５-チアジアジン、１,３,４-チアジアジン、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノ-オキサゾリル、チオフェンチアゾリル、チオフェンイミダゾリル、チオフェン、トリアジニル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、１,２,５-トリアゾリル、１,３,４-トリアゾリル及びキサンテニルを含むがそれに限定されてはいない。また縮合環化合物とスピロ化合物とをさらに含む。
特に断りのない限り、用語「ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体、または他の置換基一部分として、直鎖で、分岐鎖でまたは環状である炭化水素基またはこれらの組み合わせは、完全に飽和な単位または多価不飽和な単位でもよく、一置換、二置換または多置換されたものでもよく、一価（例えばメチル基）、二価（例えば、メチレン基）または多価（例えば、メチン基）であるものでもよく、また二価または多価基、特定の数を有する炭素原子を含んでもよい（例えばＣ１-Ｃ１０は、１乃至１０個の炭素を示す）。「ヒドロカルビル基」は、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とを含むがそれに限定されてはいないし、前記脂肪族炭化水素基は、チェーン状と環状とを含み、具体的にアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含むがそれに限定されてはいないし、前記芳香族炭化水素基は、例えば、ベンゼン、ナフタレン等の６-１２員の芳香族炭化水素基を含むがそれに限定されてはいないいくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖または分岐鎖である基、またはそれらの組み合わせを表し、完全に飽和された単位または多価不飽和単位でも良く、二価及び多価基を含んでも良く。飽和炭化水素基の実例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等の基においての同族体または異性体を含むがそれに限定されてはいない。不飽和アルキル基は、一個または複数個の二重結合または三重の結合を有することで、その実例は、エチレン、２-プロペニル、ブテニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-（ブタジエニル）、２、４-ペンタジエニル、３-（１、４-ペンタジエニル）、エチニル、１-プロピニルと３-プロピニル、３-ブチニル、及びより高級な同族体と異性体とを含むがそれに限定されてはいない。
特に断りのない限り、用語「ヘテロヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）の自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖または環状であるヒドロカルビル基またはその組み合わせを表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体または他の用語と組み合わせて、安定した直鎖、分岐鎖であるヒドロカルビル基またはその組成物を表し、また一定の数を有する炭素原子と少なくとも一個のヘテロ原子とから構成されている。例示的な一実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、ここで窒素と硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロヒドロカルビル基のいずれかの内部の位置に配置されても良い（前記ヒドロカルビル基が分子の残り部位に密着された部分を除く）。実例は、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２、-Ｓ（Ｏ）-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ（Ｏ）２-ＣＨ３、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ（ＣＨ３）-ＣＨ３を含むがそれに限定されてはいない。少なくても２個のヘテロ原子は、例えば-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３ように連続できることである。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、慣用表現に属しているもので、それぞれに一個の酸素原子、アミノ基または硫黄原子によって、分子の残り部分に結合されたそのアルキル基を指す。
特に断りのない限り、用語「シクロヒドロカルビル基」、「ヘテロシクロアルキル基」、「ヘテロ環式ヒドロカルビル基」またはその下位概念（例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロ、シクロヘテロ等）自体またはその他の用語と組み合わせて、それぞれに環化された「ヒドロカルビル基」、「ヘテロヒドロカルビル基」または「その他の炭化水素基」を表す。その他、ヘテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基（例えば、ヘテロア
ルキル基、ヘテロシクロアルキル基）の場合は、ヘテロ原子は、前記へテロ環が分子の残り部分に密着された以外の位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロヘキセニル、３-シクロヘキセニル、シクロヘプチル等を含むがそれに限定されてはいない。ヘテロ環基の非限制性の実例は、１-（１,２,５,６-テトラヒドロピリジル）、１-ピペリジニル、２-ピペリジニル、３-ピペリジニル、４-モルホリニル、３-モルホリニル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフランインドール-３-イル、テトラヒドロチオフェン-２-イル、テトラヒドロ-３--イル、１-ピペラジニル及び２-ピペラジニルを含む。
特に断りのない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳香族炭化水素の置換基を示し、一置換、二置換または多置換されたものでも良く、それは単環式または多環（好ましくは１乃至３個の環）であっても良く、またそれらは一緒に融合されたり、共有結合されている。用語「ヘテロアリール基」は、１乃至４個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を指す。例示的な一実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、ここで窒素及び硫黄原子は、任意に酸性化され、窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって、分子の残り部分に結合される。アリール基またはヘテロアリール基の非限制性の実施例は、１-ナフチル、２-ナフチル、４-ビフェニル、1-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、３-ピラゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、２-フェニル-４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-イソオキサゾリル、４-イソオキサゾリル、５-イソオキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-フリル、３-フリル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、５-ベンゾチアゾリル、プリニル、２-ベンズイミダゾリル、５-インドリル、1-イソキノリル、５-イソキノリル、２-キノキサリニル、５-キノキサリニル、３-キノリル及び６-キノリルを含む。前記のいずれか一個のアリール基とヘテロアリール環系置換基は、以下で説明した許容可能な置換基から選択されたことである。
簡単に説明を行うために、アリール基は、他の用語と組み合わせて使う場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、前記の定義されたアリール基及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アラルキル基」は、アリール基を含んだアルキル基に密着されたそれらの基（例えばベンジル、ベンゼンエチル、ピリジン基メチル等）を含み、またその中の炭素原子（例えば、メチレン基）、例えば酸素原子で置換されたそのアルキル基、例えばフェノキシメチル、２-ピリジルオキシメチル、３-（１-ナフチルオキシ）プロピルを含む。
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）によって、他の官能基または原子で置換される官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基には、トリフラートと、塩素、臭素、ヨウ素と、例えばメシレート、トシレート、ブロシラート、トシレート等のスルホン酸塩と、例えばアセトキシ、トリフルオロ等のアシルオキシ基とが含まれている。
用語「保護基」は、「アミノ基の保護基」、「ヒドロキシ基の保護基」または「メルカプト基の保護基」を含むがそれに限定されてはいない。用語「アミノ基の保護基」とは、アミノ窒素上の副反応の防止に適切な保護基を指す。代表的なアミノ基の保護基は、ホルミルと、アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシルと、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニルと、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９-フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル基と、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１,１-２-（４'-メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチルと、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル基等を含むがそれに限定されてはいない。用語「ヒドロキシ基の保護基」
とは、ヒドロキシ基の副反応の防止に適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ基の保護基は、メチル、エチルおよびtert-ブチルのようなアルキル基と、アルカノイル（例えば、アセチル）のようなアシルと、ベンジル（ＢＮ）、p-メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９-フルオレニルメチル（ＦＭ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）のようなアリールメチルと、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びtert-ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリル等を含むがそれに限定されてはいない。
式の製造例いくつかの実施例において、式（Ｉ）における一部の化合物は、技術方案Ａにおいての前記合成方法によって、製造されることができ、ここでＴ１は、Ｎを表し、Ｔ２は、ＮＨ表す。
ここでＰＧは、アミノ基の保護基であり、ＢＯＣ、Ｂｎ及びＣｂｚから選択されることが好ましい。
ホスホナート（Ａ１）は、グリニャール試薬と反応し、例えば、臭化マグネシウムと、溶媒テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で反応し、酸化リン（Ａ２）を獲得する。カップリング反応は、パラジウム触媒のもとで、炭酸カリウムのようなＤＭＦ、及び塩基が存在する溶媒の中で、アリールリン酸化合物Ａ３を獲得し、Ａ３は、ローソン試薬の作用によって、硫化リンに変換されることができる。アリールリン酸化合物または硫化物は、ジクロロピリミジン誘導体または他のジクロロ-複素環式化合物と反応し、化合物Ａ４を獲得し、それはアリールアミンＡ７と、酸性条件下で結合され、例えば、メタンスルホン酸のもとで、ｔｅｒｔ-ブチルアルコールを溶媒として、反応を行って、本発明の化合物Ａ８を得られることができ、またはさらに反応を行って、例えば還元的アミノ化を行い、式（Ｉ）的化合物を得る。スピロアミン化合物Ａ５は、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌのような化学品供給業者から購入しても良く、または以下の技術方案Ｂによって、製造されてもよい。スピロアミン化合物 Ａ５は、溶媒（例えば、ＤＭＦ）で置換反応が起こることによって、化合物Ａ６が得られ、またさらに水素化されることによって、アリールアミンＡ７が得られた。
技術方案Ｂは、スピロ環アミン化合物Ｂ５（Ａ５）の一般的の合成方法であり、ケトンＢ１がシシアノ酢酸エチルと反応して、スピロ化合物Ｂ２が得られ、加水分解によってＢ３を得た後、Ｂ４を得て、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を利用して、Ｂ４を還元してＢ５を得て、Ｂ５は、技術方案Ａにおける塩化アリールＡ４に結合されてＡ６を得ることができる。
技術方案Ｃは、式（Ｉ）の化合物の一般的な合成方法であり、ここでＴ１は、ＣＨである。Ｃ１化合物アルデヒドは、メチルビニルケトンと、塩基、例えばＫＯＨ作用によって反応をし、ケトンＣ２を得て、また水素化によりＣ３を得て、トリフラート化によりＣ４を生成してから、アリールアミノまたはニトロアリールボロン酸に結合されてＣ５を得て、還元して化合物Ｃ６を得て、続いて化合物Ａ４に結合されて、本発明の化合物Ｃ７を得ることで、さらに反応を行うことにより、例えば還元アミン化を行って、式（Ｉ）の化合
物を得ても良い。
以下、実施例により本発明について詳しく説明を行う。以下の実施例は、目的を説明するだけで、当該発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、有機合成分野における多くの周知方法によって製造されることが出来る。本発明の実施例は、以下で説明された方法を採用して合成しても良く、及び有機合成分野における周知方法、またはその上で、改善を行った方法で合成しても良い。好ましい方法は、以下の説明にふくまれるがそれに限定されてはいない。
本発明で使われる全ての溶媒は、商業的に入手可能であり、さらに精製することなく使用するできる。反応は、一般に、不活性窒素、無水溶媒のもとで行った。プロトン核磁気共鳴のデータは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００（４００ＭＨｚ）の分光計で記録し、化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側の（ｐｐｍ）で示す。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズと６１１０（＆１９５６Ａ）で測定する。ＬＣ/ ＭＳまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＭＳは、一個のＤＡＤ：ＳＰＤ-Ｍ２０Ａ（ＬＣ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ２０２０検出器を含む。質量スペクトルは、一つのポジティブモードとネガティブモード下で操作するエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備える。
本発明は、以下の略語を采用することで、例えば、ａｑは、水を表し；ＤＣＭは、ジクロロメタンを表し、ＰＥは、石油エーテルを表し、ＤＭＦは、Ｎ、Ｎ-ジメチルホルムア
ミドを表し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表し、ＥｔＯＨは、エタノールを表し、ＭｅＯＨは、メタノールを表し、Ｃｂｚは、アミン保護基としてのベンジルオキシカルボニル基を表し、Ｂｏｃは、アミン保護基としてのｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニルを表し、ＨＯＡｃは、酢酸エチルを表し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ｒ.ｔは、室温を表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、Ｂｏｃ２Ｏは、ジ-t-ブチルジカーボネートを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸エチルを表し、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）を表し、ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リンを表し、ＮａＨは、水素化ナトリウムを表し、ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウムを表し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、パラジウム（II）アセテートを表し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表し、Ｅｔ３ＳｉＨは、トリエチルシランを表し、ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンを表し、Ｘａｎｔｐｈｏｓは、４,５-ビス（ジフェニルホスフィノ）-９,９--ジメチルキサンチンを表し、ＭｅＳＯ３Ｈは、メタンスルホン酸を表し、Ｘｐｈｏｓは、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２ '、４'、6'-トリイソプロピルを表し、ローソン試薬は、２,４-ビス（４-メトキシフェニル）-1,３--ジチア２,４-二リン酸-２,４-ジスルフィドを表し、ＮＢＳは、N-ブロモスクシンイミドを表し、ｔ-ＢｕＯＫは、カリウムtert-ブトキシドを表す。
化合物は、手書きまたはＣｈｅｍＤｒａw(R)ソフトウェアにより名前付き、市販の化合物は、サプライヤーのディレクトリ名を採用する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＩＬ-２０Ａオートサンプラ及び日本島津ＤＡＤ：ＳＰＤ-Ｍ２０Ａ検出器が備えられている島津ＬＣ２０ＡＢシステムを採用して、高速液体クロマトグラフィーを行い、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（３ｍフィラー、規格は２.１×３００ｍｍである）のコラムを採用する。０-６０ＡＢ_６分間の方法において、線形グラデーションを応用し、１００％Ａ（Ａは、０.０６７５％ＴＦＡの水溶液）で溶出し始め、また６０％Ｂ（Ｂは、０.０６２５％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液）で溶出し終わり、全体のプロセスは４.２分間かかり、続いて６０％Ｂで一分間溶出を行う。コラムを０.８分間再平衡して、１００：０に達し、総操作時間は６分間である。１０-８０ＡＢ_６分間の方法において、線形グ
ラデーションを応用し、９０％Ａ（Ａは、０.０６７５％ＴＦＡの水溶液）で溶出し始め、また８０％Ｂ（Ｂは、０.０６２５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液）で溶出を終わらせ、全体のプロセスは４.２分間であり、続いて８０％Ｂで１分間溶出を行う。コラムを０.８分間再平衡して９０：１０に達し、総操作時間は６分間である。コラムの温度は５０℃で、流速は、０.８ｍＬ/ｍｉｎである。ダイオードアレイ検出器の波長スキャンは、２００〜４００ｎｍである。
Ｓａｎｐｏｎｔ-ｇｒｏｕｐのシリカゲルＧＦ２５４で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、般的に使用される紫外光で照射してスポットを検出し、ある場合には、その他の方法を採用してスポットを検出してもよく、この場合、ヨウ素（１０ｇシリカゲルに約１ｇのヨウ素を添加して、十分に混ぜて完成）、バニリン（約１ｇのバニリンを１００ｍＬのＨ２ＳＯ４１０％に溶解させて獲得する）、ニンヒドリン（ＡＬｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）または特別な試薬（十分に（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４?４Ｈ２Ｏ、５ｇ（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６、４５０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を混ぜて完成）を利用して、ＴＬＣプレート展開して、化合物を検視する。ＳｔｉＬＬ,Ｗ. Ｃ.; Ｋａｈｎ,Ｍ.; ａｎｄ Ｍｉｔｒａ,Ｍ. ＪｏｕｒｎａＬ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ,１９７８,４３,２９２３-２９２５で開示された技術の類似方法で、ＳｉＬｉｃｙｃＬｅの４０-６３μｍ（２３０-４００目）シリカゲルで、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行う。フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーの一般的な溶媒は、ジクロロメタン/メタノール、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチルの混合物である。
ＧｉＬｓｏｎ-２８１ Ｐｒｅｐ ＬＣ ３２２のシステムでは、ギルソンＵＶ/ＶＩＳ-１５６検出器を採用して、コラム分析を獲得し、採用されたコラムは、ＡｇｅＬＬａ ＶｅｎｕｓｉＬ ＡＳＢ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５ｍ、１５０×２１.２ ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、５ｍ、１５０×３０ｍｍ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ
１８、５ｍ、１５０×３０ｍｍ、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、４ｍ、１５０×３０ｍｍである。流速が約２５ｍＬ/ｍｉｎの場合、低い階段のアセトニトリル/溶出液を用いることで、ここで水には、０.０５％ＨＣｌ、０.２５％ＨＣＯＯＨまたは０.５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏが含まれており、総操作時間は８〜１５分間である。
本発明をさらに詳しく説明するために、以下の実例を挙げながら説明をするが、本発明の範囲は、それに限定されるものではない。
実施例１
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホ
スフィンオキシド
実施例１Ａ
１-メトキシ-４-ビニルベンジル
１-ブロモ-４-メトキシベンゼン（８.１５グラム、４３.６ミリモル）、カリウムビニルトリフルオロボラート（７.０８グラム、５２.８ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１.６グラム、２.２０ミリモル）及び炭酸セシウム（２８.７グラム、８８.１ミリモル）は、１,４-ジオキサン（１２０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物中で、１１０℃まで加熱した後、１６時間撹拌する。ＴＬＣが、反応が実現されたことを表すと、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得て、粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって分離して、精製することにより、表題化合物（黄色油状物、３.４５グラム、収率５９％）を得た。
実施例１Ｂ
２,２-ジクロロ-３-（４-メトキシフェニル）シクロブタノン
実施例１Ａ（３.４５グラム、９.３３ミリモル）及び銅-亜鉛試薬（３.１８グラム、６４.３ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５.０ｍＬ）の混合物を、還流するまで加熱してから、順次にオキシ塩化リン（７.７８グラム、５０.７ミリモル）及び２,２,２-塩化トリクロロアセチル（８.７５グラム、４８.１ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５.０ｍＬ）溶液を滴下し、１時間滴下した後、反応混合物を還流し１２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ）は、反応が実現されたことを示し、混合物を濾過し、濾液を減圧して濃縮し、褐色油状化合物（６.０グラム、粗生成物）を得て、直接に次の反応に使われる。
実施例１Ｃ
３-（４-メトキシフェニル）シクロブタノン
撹拌しながら、Ｚｎ粉末（６.４グラム、９８.４ミリモル）のＨＯＡｃ（２５.０ｍＬ）の混合物に、実施例１Ｂ（６.０グラム、２４.６ミリモル）においてのＨＯＡｃ（２５.０ｍＬ）溶液を滴下する。反応混合物を７０℃まで加熱し、また４時間撹拌する。反応混合物を濾過して、乾燥するまで濃縮することにより、粗生成物を得て、ＨＰＬＣにより分離精製して、淡黄色油状物の化合物（１.０２グラム、収率２４％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.２３（ｄｄ,Ｊ＝６.８,１.６Ｈｚ、２Ｈ）、６.９１（ｄｄ、Ｊ＝９.６、２.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.７０-３.５５（ｍ、１Ｈ）、３.５４-３.４０（ｍ、２Ｈ）、３.７０-３.５５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１Ｄ
メチル２-（３-（４-メトキシフェニル）シクロブチル）アセテート
０℃で、水素化ナトリウム（２７８ミリグラム、６.９６ミリモル、６０％）の無水ＴＨＦ（２０.０ｍＬ）の懸濁液に、メチル２-（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１.４６グラム、６.９６ミリモル）を滴下し、反応混合物を０℃で０.５時間撹拌する。そして実施例１Ｃ（１.０２グラム、５.８０ミリモル）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶解されてから、少しずつ前記反応混合物に滴下する。混合物を２３℃まで加温し、２３℃で１６時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）は、反応が実現されたことを示す。反応混合物を０℃まで冷却して、ゆっくり水（２０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、またその混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を利用して抽出する。有機層は、それぞれ水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）を利用して洗浄してから、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥させて、乾燥するまで濃縮し、粗生成物を得てから、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）より精製して、得られた表題化合物（０.９９グラム、７３％）は、無色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.２１（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、６.９０（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、２Ｈ）、５.８０−５.６８（ｍ、１Ｈ）、３.８３（ｓ、３Ｈ）、３.７３（ｓ、３Ｈ）、３.５８-３.４８（ｍ、２Ｈ）、３.３３-３.１６（ｍ、２Ｈ）、２.９８-２.９０（ｍ、１Ｈ）。
実施例１Ｅ
メチル２-（３-（４-メトキシフェニル）-１-（ニトロメタン）シクロブチル）アセテート
実施例１Ｄ（０.９９グラム、４.２７ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５.０ｍＬ）の混合
物にニトロメタン（５２１ミリグラム、８.５４ミリモル）とＴＢＡＦ（１.６７グラム、６.４１ミリモル）を追加する。反応混合物を７０℃まで加熱して、１６時間撹拌する。混合物を１８℃まで冷却して、乾燥するまで濃縮し、粗生成物を得てから、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝９：１）によって精製して、得られた表題化合物（１.１５ｇ、収率９２％）、は淡黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.１８-７.０８（ｍ、２Ｈ）、６.９４-６.８８（ｍ、２Ｈ）、４.８９（ｓ、１Ｈ）、４.７１（ｓ、１Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｓ、１.５Ｈ）、３.７１（ｓ、１.５Ｈ）、３.６５-３.４７（ｍ、１Ｈ）、２.９０（ｓ、１Ｈ）、２.７５
（ｓ、１Ｈ）、２.６５-２.５７（ｍ、１Ｈ）、２.５２-２.４４（ｍ、１Ｈ）、２.３２-２.２６（ｍ、１Ｈ）、２.２０-２.１０（ｍ、１Ｈ）。
実施例１Ｆ
２-（４-メトキシフェニル）-６-アザスピロ[３.４]オクタン-７-オン
１８℃の窒素の保護で、実施例１Ｅ（１.１５グラム、３.９２ミリモル）のメタノール（１５.０ｍＬ）の溶液にＲａｎｅｙ-Ｎｉ（０.２０ｇ）を追加する。反応混合物を５０℃まで加熱し、水素（圧力：５０Ｐｓｉ）の中で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。反応混合物を珪藻岩を利用して濾過し、濾液を減圧条件でで濃縮して、得られた表題化合物（０.７７グラム、粗生成物）は白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：２３２.２ [Ｍ＋１]。
実施例１Ｇ
２-（４-メトキシフェニル）-６-メチル-６-アザスピロ[３.４]オクタン-７-オン
０℃で、ＮａＨ（６０ミリグラム、１.５ミリモル、６０％）の無水ＤＭＦ（５.０ｍＬ）混合物に実施例１Ｆ（２３０ミリグラム、１.０ミリモル）を追加して、反応混合物を０℃で１時間撹拌する。そしてＭｅＩ（２１３ミリグラム、１.５ミリモル、乾燥した５ｍＬ無水ＴＨＦに溶解）を追加して、少しずつ前記混合物に滴下する。混合物を１６℃まで加温して１６時間撹拌する。ＬＣＭＳ反応が実現されたことを示して、反応液に水（２０ｍＬ）を追加して、反応をクエンチして、酢酸エチル（２０ｍＬ）を抽出する。有機層は、それぞれ水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）を利用して洗浄してから、無水硫酸ナトリウムを利用して乾燥し、また乾燥するまで濃縮して、得られた表題化合物（０.２４グラム、粗品）は、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：２４６.３ [Ｍ＋１]。
実施例１Ｈ
２-（４-メトキシ-３-ニトロフェニル）-６-メチル-６-アザスピロ[３.４]オクタン-７-オン
実施例１Ｇ（２４０ミリグラム、１.０ミリモル）の無水酢酸エチル（５.０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、濃硝酸（１.０ｍＬ）を反応混合物にゆっくり追加して、反応混合物を１８℃まで加温して、２時間を撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた表題化合物（２０２ミリグラム、粗品）は、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：２９１.２ [Ｍ＋１]。
実施例１Ｉ
２-メトキシ-５-（６-メチル-６-アザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリン
０℃で、実施例１Ｈ（２０２ミリグラム、０.７０ミリモル）のＴＨＦ（１０.０ｍＬ）溶液にＬＡＨ（１０６ミリグラム、２.８０ミリモル）追加して、反応混合物を７０℃まで加熱して、１２時間撹拌する。ＬＣＭＳ反応が実現されたことを示す。反応混合物を０℃まで冷却して、酢酸エチル（２０.０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチしてから、水（２.０ｍＬ）を追加し、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、得られた表題化合物（１２０ｍｇ、粗生成物）は、褐色油状物。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：２４７.２ [Ｍ＋１]。
実施例１Ｊ
ジメチルホスフィンオキシド
ＭｅＭｇＢｒ（１.３０モル、４３４.４６ｍＬ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、Ｎ２の保護もとで、ホスホン酸ジエチル（６０.０グラム、４３４.４６ミリモル、４０ｍＬのＴＨＦに溶解）を反応混合物に少しずつ滴下し、２時間を滴下して、０℃を超えないように内部温度を保つ。追加した後、反応混合物を２０℃まで加温して、１４時間撹拌する。炭酸カリウム溶液（１７７グラム、水２５０ｍＬに溶解）を反応混合物に追加して、消光反応をする。白色固体が生成すると、混合物を濾過し、フィルターケーキをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄を行い、濾液を濃縮し、また濃縮の過程で生成した固体を濾過する。トルエン（２００ｍＬ）を濾液に追加して、乾燥するまで濃縮し、余分な水を取り除いて、得られた表題化合物（３０.１１グラム、３８５.７８ミリモル、８８.７９％収率）は、無色の粘性油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.７４-７.６７（ｍ、０.５Ｈ）、６.５７-６.５２（ｍ、０.５Ｈ）、１.５６（ｄ、Ｊ＝３.６Ｈｚ、３Ｈ）、１.５３（ｄ、 Ｊ＝３.６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１Ｋ
（２-アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
２-ヨードアニリン溶液（１２.５０グラム、５７.０７ミリモル）及び実施例１Ｊ（５.３５グラム、６８.４９ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１４.５４グラム、６８.４９ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６６０.４４ミリグラム、１.１４ミリモル）及び酢酸エチルパラジウム（２５６.２６ミリグラム、１.１４ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に追加し、反応混合物は窒素の保護もとで、１００℃まで加熱して１６時間撹拌する。ＬＣＭＳ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、反応が実現されたことを示す。混合物を濾過して濃縮し、得られた残留物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、８０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値を約２まで調整し、得られた混合物を濾過する。濾液は、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）を利用して抽出し、水層を分離して、また重炭酸ナトリウム水溶液を利用して、ｐＨ値を約９まで調整してから、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）を利用して抽出する。有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、また乾燥するまで濃縮する。粗生成物を再結晶（ＰＥ：酢酸エチル＝５：１）で精製することによって、得られた表題化合物（６.００グラム、３５.４７ミリモル、６２.１５％収率）は、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.２０（ｔ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.０４（ｄｄ、Ｊ＝１３.６、７.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.６９-６.５８（ｍ、２Ｈ）、５.３５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１.７５（ｓ、Ｈ）、１.７１（ｓ、３Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：１７０.１ [Ｍ＋１]。
実施例１Ｌ
（２-（（２,５-ジクロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
１６℃で、実施例１Ｋ（２.５０グラム、１４.８ミリモル）と２、４、５-トリクロロピリミジン（２.８５グラム、１５.５ミリモル）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（３.８２グラム、２９.６ミリモル）を追加する。そして反応混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が実現されたことを示す。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、またＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）を利用して抽出する。合わせた有機相を飽和塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、また濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物が、エタノールで再結晶することにより、得られた表題化合物（３.２０グラム、１０.１ミリモル、６８.４％収率）は白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、８.５０（ｄｄ、Ｊ＝８.０、４.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.３５-８.２８（ｍ、１Ｈ）、７.６９-７.５９（ｍ、２Ｈ）、７.３６-７.２８（ｍ、１Ｈ）、１.９１（ｓ、３Ｈ）、１.８８（ｓ、３Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３１５.９ [Ｍ＋１]。
実施例１Ｍ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-５-（６-メチル-６-アザスピロ[３.４]オク
タン-２-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１Ｉ（１２０ミリグラム、０.４９ミリモル）、実施例１Ｌ（１５４ミリグラム、０.４９ミリモル）のtert-ブチルアルコール（５.０ｍＬ）混合物に、ＭｅＳＯ３Ｈ（１４１ミリグラム、１.４７ミリモル）を追加して、反応混合物を窒素の保護もとで、９０℃まで加熱し１２時間反応させる。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示し、減圧で濃縮した後、、粗生成物を得て、それをＨＰＬＣ分離して精製することにより、得られた表題化合物（５２.２ミリグラム、収率２０％）は褐色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、８.４５（ｓ、１Ｈ）、８.３１-８.２７（ｍ、１Ｈ）、８.１０（ｓ、１Ｈ）、７.８２（ｓ、１Ｈ）、７.７０-７.６４（ｍ、１Ｈ）、７.５７-７.５１（ｍ、１Ｈ）、７.３４-７.３０（ｍ、１Ｈ）、６.９５-６.８９（ｍ、２Ｈ）、３.８６（ｓ、３Ｈ）、３.５３（ｓ、１Ｈ）、３.４４（ｓ、１Ｈ）、３.３５-３.３２（ｍ、１.５Ｈ）、３.２８-３.２２（ｍ、１.５Ｈ）、２.９６（ｓ、１.５Ｈ）、２.８８（ｓ、１.５Ｈ）、２.４４-２.３９（ｍ、１Ｈ）、２.３６-２.２７（ｍ、２Ｈ）、２.２１-２.１４（ｍ、２Ｈ）、２.１２-２.０８（ｍ、１Ｈ）、１.８７（ｓ、３Ｈ）、１.８４（ｓ、３Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５２６.２ [Ｍ＋１]。
実施例２
２-（３-（（５-クロロ-４-（（２-（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシフェニル）-６-メチル-６-アザスピロ[３.４]オクタン７-オン
実施例２Ａ
２-（３-アミノ-４-メトキシフェニル）-６-メチル-６-アザスピロ[３.４]オクタン-７-オン
アルゴンの保護下で、実施例１Ｈ（７０１ミリグラム、２.４２ミリモル）のＭｅＯＨ（５.０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ/ Ｃ（１５０ミリグラム）を追加して、反応混合物は、Ｈ２（圧力：１５ ｐｓｉ）下で、２２℃で１６時間反応する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示し、反応混合物は、珪藻岩で濾過し、濾液を減圧条件でで濃縮することにより、得られた表題化合物（５９６ミリグラム、粗品）は、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：２６１.２ [Ｍ＋１]。
実施例２Ｂ
２-（３-（（５-クロロ-４-（（２-（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン-２-イル）アミノ）-４-メトキシフェニル）-６-メチル-６-アザスピロ[３.４]オクタン７-オン
本実施例の製造方法は、実施例１Ｍで説明した方法と同一であり、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、２-（３-アミノ-４-メトキシフェニル）-６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-７-オンで代替する。得られた表題化合物は、褐色油状物（３２％収率）である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５４０.１ [Ｍ＋１]。
実施例３
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-8-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例３Ａ
ert-ブチル４-（２-エトキシ-２--オキソエチリデン）ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル
０℃で、エチル２-（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（６.１８グラム、２７.６ミ
リモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１.２グラム、３０.１ミリモル、６０％）をゆっくり分けて追加し、その混合物を０℃で１時間撹拌してから、tert-ブチル４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（５グラム、２５.１ミリモル）をゆっくり反応混合物に追加する。反応混合物を０℃で１２時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が実現されたことを示す。反応液に水（５０ｍＬ）を追加し、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を利用して抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、また乾燥するまで濃縮することにより、得られた表題化合物（４.９５グラム、収率７３％）は白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、５.７３（ｓ、１Ｈ）、４.２３-４.１４（ｍ、２Ｈ）、３.５３-３.４７（ｍ、４Ｈ）、２.９６-２.９３（ｍ、２Ｈ）、２.３１-２.２８（ｍ、２Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）、１.２８-１.３２（ｍ、３Ｈ）。
実施例３Ｂ
ert-ブチル４-（２-エトキシ-２--オキソエチル）-４-（ニトロ）ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル
３０℃で、実施例３Ａ（５グラム、１８.６ミリモル）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）反応混合物に、ＤＢＵ（５.６２グラム、３７.０ミリモル）とニトロメタン（２.３グラム、３７ミリモル）とを追加し、反応混合物を８０℃まで加熱して１２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝３：１）は、反応が実現されたことを示す。反応混合物を濃縮して、溶媒を取り除いて、また得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を利用して希釈し、順序に水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ ３（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、また濃縮して褐色油状物を得て、またカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１、８：１）を利用して分離精製することにより、得られた表題化合物（３.２グラム、収率５２.４ ％）は無色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、４.７６（ｓ、２Ｈ）、４.２４-４.１６（ｑ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.５７-３.５２（ｍ、２Ｈ）、３.４４-３.３９（ｍ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、２Ｈ）、１.６８-１.６３（ｍ、４Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）、１.３０（ｔ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、３Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３５３.１ [Ｍ＋Ｎａ＋]。
実施例３Ｃ
ｔｅｒｔ‐ブチルー３−オキソ-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-８-カルボン酸エチルエステル
実施例３Ｂ（１.５グラム、４.５４ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を１０分
間撹拌してから、アルゴンの保護下で、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ（１５０ミリグラム、１０％）を追加する。反応混合物を、水素（圧力：５０ｐｓｉ）の条件で５０℃まで加熱して、１２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）は、反応が実現されたことを示す。反応混合物を濾過して濃縮し、得られた表題化合物（９２０ミリグラム、収率８０％）は、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５０９.４ [２Ｍ＋１]。
実施例３Ｄ
２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-３-オン
実施例３Ｃ（９２０ミリグラム、３.６２ミリモル）のＤＣＭ/ ＴＦＡ（５ｍＬ/５ｍＬ）混合物を、３０℃で１２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）は、反応が実現されたことを示す。反応混合物を減圧条件で濃縮して、粗生成物が得らえ、その粗生成物を水（３０ｍＬ）に溶解させ、水酸性化ナトリウム溶液（１Ｎ）でｐＨを１０まで調整し、その混合物を、ジクロロメタンで抽出する（１５ｍＬ×４）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた表題化合物（５５０ｍｇ、収率９８％）は、黄色油状物である。
実施例３Ｅ
８-（ ３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-３-オン
実施例３Ｄ（５５０ミリグラム、３.５７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１.５グラム、１０.７ミリモル）と４-フルオロ-２-メトキシ-１-ニトロベンゼン（８５５ミリグラム、５.０ミリモル）とを追加してから、反応混合物を９０℃まで加熱して、１２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）は、反応が実現されたことを示す。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、順次に水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄を行い、有機相は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、続いて濾過して濃縮し、褐色油状物が得られ、粗品は、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）を利用して分離精製し、得られた表題化合物（１.０２グラム、収率９５％）は、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）：d、７.８９（ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.５９（ｓ、１Ｈ）、６.６０（ｄｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、９.６Ｈｚ、１Ｈ） 、６.５１（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、３.５９-３.５６（ｍ、２Ｈ）、３.４４-３.４２（ｍ、２Ｈ）、３.１７（ｄ、Ｊ＝５.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.１０（ｓ、２Ｈ）、１.６４-１.６１（ｔ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３０６.３[Ｍ＋１]。
実施例３Ｆ
８-（ ４-アミノ-３-メトキシフェニル）-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-３-オン
３０℃で、実施例３Ｅ（５００ミリグラム、１.６４ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物に、鉄粉（３６７ミリグラム、６.５６ミリモル）と塩化アンモニウム（２６０ミリグラム、４.９２ミリモル）を追加する。その反応混合物を８０℃まで加熱して５時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）は、反応が実現されたことを示す。反応混合物を濾過し、濾液は、真空の条件で濃縮され、得られた表題化合物（４５０ミリグラム、収率９９％）は黒い油状物である。
実施例３Ｇ
２-メトキシ-４-（２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-8-イル）アニリン
実施例３Ｆ（４００ミリグラム、１.４５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、０℃で０.５時間撹拌し、ＬｉＡＬＨ４（５８ミリグラム１.５３ミリモル）は、分けて前記混合物に追加される。追加した後、混合物を８０℃まで加熱し、１２時間反応させる。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝６：１）は、反応が実現されたことを示す。反応混合物に水（１０ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、またＤＣＭを利用して抽出し（１０ｍＬ×３）、有機相は分離し、乾燥して濃縮し、得られた粗生成物は黒い油状物で、粗生成物は分取ＨＰＬＣによって、分離精製され、得られた表題化合物（８０ｍｇ、収率２０％）は、白色固体である。
実施例３Ｈ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-8-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、２-メトキシ-４-（２,８-ジアザスピ
ロ[４.５]デカン-8-イル）アニリンに代替する。得られた表題化合物は、白色固体（収率２０％）である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５４１.１ [Ｍ＋１] 。
実施例４（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例４Ａ
ｔｅｒｔ-ブチル７-（４-メトキシ-３-ニトロフェニル）-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸エステル
２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ミリグラム、０.４４ミリモル）、４-フルオロ-２-メトキシ-１-ニトロベンゼン（１１３ミリグラム、０.６６ミリモル）及び炭酸カリウム（１５２ミリグラム、１.１ミリモル）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）混合物を、９０℃まで加熱して１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示し、反応混合物に水（２０ｍＬ）を追加し、またＤＣＭ（２５ｍＬ×２）を利用して抽出する。有機層は塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、また濾過して濃縮し、残留物が得られ、その粗品は分取ＨＰＬＣによって、分離精製され（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）、得られた表題化合物（１５０ミリグラム、収率９０％）は、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３７８.１ [Ｍ＋１]。
実施例４Ｂ
ｔｅｒｔ-ブチル７-（３-アミノ-４-メトキシフェニル）-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸エステル
本実施例は、実施例３Ｆの方法によって製造され、８-（ ３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-３-オンをｔｅｒｔ-ブチル７-（４-メトキシ-３-ニトロフェニル）-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸エステルに代替する。得られた表題化合物は、緑色油状物（粗品）であり、次の段階で直接使用した。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３４８.２ [Ｍ＋１]。
実施例４Ｃ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンをｔｅｒｔ-ブチル７-（３-アミノ-４-メトキシフェニル）-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸エステルに代替する。得られた表題化合物は、無色油状化合物である（収率１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５２７.１ [Ｍ＋１]。
実施例５
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２-メチル-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例５Ａ
１-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチル-４-（クロロメチル）ピペリジン-１,４-ジカルボキシレート
Ｎ２の保護下で、-７８℃下で、１-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチルピペリジン-１,４-ジカルボキシレート（４.６０グラム、１８.９１ミリモル、１.００等量）のテトラヒドロフ
ラン（１００ｍＬ）溶液に、少しずつＬＤＡ（２Ｍ、１８.９１ｍＬ）溶液を滴下する。滴下が終わったら、混合物を-７８℃及び窒素の保護下で２時間撹拌する。続いて-７８℃で、注射器を利用してクロロヨードメタン（１０グラム、５６.７２ミリモル）を、少しずつ反応混合溶液に滴下する。そして、得られた溶液を、ゆっくり２０℃まで加温して、１２時間撹拌する。反応システムは、塩化アンモニウム水溶液を利用してクエンチし、また反応システムに酢酸エチルと水を追加する。有機層を分離して濃縮し、粗品は、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１乃至２５：１）によって、分離精製され、得られた表題化合物（２.３９グラム、８.１９ミリモル、４３.３２％収率）は、黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３.８６（ｂｒ. ｓ.、２Ｈ） ３.７６（ｓ、３Ｈ） ３.５９（ｂｒ. ｓ.、２Ｈ） ３.００（ｂｒ.ｓ.、２Ｈ）、２.１６（ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、２Ｈ） １.４５（ｍ、９Ｈ）。
実施例５Ｂ
ｔｅｒｔ-ブチル４-（クロロメチル）-４-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-１-カルボン酸エステル
実施例５Ａ（１４.４グラム、４９.３５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）を、０℃まで冷却し、ＬＡＨ（２.２５グラム、５９.２２ミリモル）を分けて溶液にゆっくり追加し、またその混合液を０℃下で、２５分間撹拌する。ＴＬＣが、反応が完全であると、混合物を０-１０℃下で、水（２.２５ｍＬ）でクエンチし、続いて水酸性化ナトリウム溶液（１Ｎ、２.２５ｍＬ）を追加して、混合物を濾過し、フィルターケーキは、酢酸エチルで洗浄し（３０ｍＬ×２）、続いて濾液は、水（１５０ｍＬ）と塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた表題化合物（９.７９グラム、３７.１２ミリモル、７５.２１％収率）は、淡黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３.６９-３.５６（ｍ、４Ｈ）、３.４７-３.３７（ｍ、４Ｈ）、１.６０-１.５１（ｍ、４Ｈ）、１.５０-１.４３（ｍ、９Ｈ）。
実施例５Ｃ
ｔert-ブチル４-（クロロメチル）-４-ホルミルピペリジン-１-カルボン酸エステル
-６５℃で、塩化オキサリル（５.３４グラム、４２.０７ミリモル）のジクロロメタン溶液（９０ｍＬ）に、ジメチルスルホキシド（６.５７グラム、８４.１５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を追加する。そして、実施例５Ｂ（９.７９グラム、３７.１２ミリモル）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を、少しずつ前記混合物に滴下し、また-６０℃以下の内部温度を保つ。反応混合物は、-６５℃乃至-６０℃で１５分間撹拌する。そして-６０℃で、反応混合物にトリエチルアミン（１８.７７グラム、１８５.４９ミリモル）を追加する。追加終わってから、反応混合物を、室温（２０℃）まで加温し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチする。有機層を分離し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、またカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１乃至１０：１）によって分離精製し、得られた表題化合
物（１０.５０グラム、粗品）は、淡黄色油である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９.５９（ｓ、１Ｈ）、３.９２-３.６７（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｓ、２Ｈ）、３.１０（ｔ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、２Ｈ）、２.０８（ｄｔ、Ｊ＝１３.６、４.０Ｈｚ、２Ｈ）、１.６０−１.５２（ｍ、２Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）。
実施例５Ｄ
ｔｅｒｔ-ブチル-２-メチル-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-カルボン酸エステル
１５℃で、実施例５Ｃ（１０.５０グラム、４０.１２ミリモル）とメチルアミン塩酸塩（１０.５１グラム、１５５.６５ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）混合液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４.５０グラム、２３０.７ミリモル）を追加し、続いて、混合物を１００℃で１６時間を撹拌する。ＴＬＣは反応が完全であることを示す。混合物を乾燥するまで濃縮させ、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１至１０：１）によって分離精製し、得られた表題化合物（４.２０グラム、１７.４８ミリモル、４３.５６％収率）は、黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３.９７（ｂｒ.ｓ.、４Ｈ）、３.４２-３.３６（ｍ、４Ｈ）、２.９９（ｓ、３Ｈ）、１.９４-１.８４（ｍ、４Ｈ）、１.４５（ｓ、９Ｈ）。
実施例５Ｅ
２-メチル-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン
１５℃で、実施例５Ｄ（４.２０グラム、１７.４８ミリモル）の塩酸/メタノール（３０ｍＬ）溶液を０.５時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が完全であることを示す。混合物を濃縮し、得られた表題化合物（３.６２グラム、塩酸塩）は白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：４.２４（ｄ、Ｊ＝１５.６Ｈｚ、２Ｈ）、４.００（ｄ、Ｊ＝１５.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.２９-３.１５（ｍ、４Ｈ）、２.９９（ｓ、３Ｈ）、２.３２-２.０７（ｍ、４Ｈ）。
実施例５Ｆ
７-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-２-メチル-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン
本実施例は、実施例４Ａの方法によって製造され、ｔｅｒｔ-ブチル２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸エステルを、２-メチル-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナンに代替する。得られた表題化合物は、黄色固体であり、収率９２％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：２９２.２ [Ｍ＋１]。
実施例５Ｇ
２-メトキシ-４-（２-メチル-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノン-７-イル）アニリン
１５℃で、実施例５Ｆ（１.２０グラム、４.１２ミリモル）と塩化アンモニウム（１.４０グラム、２６.１７ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合液に、亜鉛（２.００グラム、３０.５９ミリモル）を追加し、続いて、反応混合液を３５℃で１０分間撹拌する。ＴＬＣは、反応が実現されたことを示す。混合物を濾過し、濾液を濃縮する。濃縮残留物を飽和炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）に溶解し、またジクロロメタンとメタノールの混合物を抽出する（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、２０ｍＬ * ２）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた表題化合物（９２０ミリグラム、３.５２ミリモル、８５.４４％収率）は、濃緑色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：６.６４（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.５３（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.４２（ｄｄ,Ｊ＝８.４,２.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.８５（ｓ、３Ｈ）、３.０７（ｓ、４Ｈ）、２.９７-２.９２（ｍ、４Ｈ）、２.３７（ｓ、３Ｈ）、１.９５-１.８５（ｍ、４Ｈ）。
実施例５Ｈ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２-メチル-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを２-メトキシ-４-（２-メチル-２,７-ジアザスピロ[３.５]ノン-７-イル）アニリンに代替する。得られた表題化合物は、黄色固体であり、収率は２３％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８.２２（ｓ、２Ｈ）、７.８７-７.６１（ｍ、３Ｈ）、７.５７-７.４５（ｍ、１Ｈ）、７.３８（ｂｒ.ｓ.、１Ｈ）、７.１２（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、４.３４（ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、２Ｈ）、４.０６（ｄ、Ｊ＝１１.２Ｈｚ、２Ｈ）、３.９９（ｓ、３Ｈ）、３.７４-３.４９（ｍ、４Ｈ）、３.０３（ｓ、３Ｈ）、２.５１-２.３０（ｍ、４Ｈ）、１.８９（ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、６Ｈ）;ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５４１.２ [Ｍ＋１]。
実施例６
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例６Ａ
ｔｅｒｔ-ブチル６-（４-メトキシ-３-ニトロフェニル）-２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-カルボン酸エステル
本実施例は、実施例４Ａの方法によって製造され、ｔｅｒｔ-ブチル２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸エステルをｔｅｒｔ-ブチル２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-カルボン酸エステルに代替する。得られた表題化合物は、無色油状化合物で
あり、収率は９２％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３６４.１ [Ｍ＋１]。
実施例６Ｂ
ｔｅｒｔ-ブチル６-（３-アミノ-４-メトキシフェニル）-２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-カルボン酸エステル
本実施例は、実施例３Ｆの方法によって製造され、８-（ ３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-３-オンをｔｅｒｔ-ブチル６-（４-メトキシ-３-ニトロフェニル）-２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-カルボン酸エステルに代替する。得られた表題化合物は、緑色油状物（粗品）である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３３４.２ [Ｍ＋１]。
実施例６Ｃ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、ｔｅｒｔ-ブチル６-（３-アミノ-４-メトキシフェニル）-２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-カルボン酸エステルに代替する。得られた表題化合物は、無色油状物であり、収率は１９％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５１３.０[Ｍ＋１]。
実施例７
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２-メチル-２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例６Ｃ（５０ミリグラム、０.０３９ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、ホルムアルデヒド水溶液（９.５ミリグラム、３７％、０.１１７ミリモル）を追加し、反応混合物を１６℃で３０分間撹拌し、続いて反応混合物に醋酸水素化ホウ素ナトリウム（２５ミリグラム、０.１１７ミリモル）を追加し、また１６℃で１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって、精製し、得られた表題化合物（９.６ミリグラム、収率４６％）は白色固体である。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５２７.２ [Ｍ＋１]。
実施例８
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例８Ａ
９-ベンジル-２,４-ジオキソ-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-１,５-ジカルボニトリル
５〜８℃で、酢酸アンモニウム（２.０４グラム、２６.４２ミリモル、０.１０等量）をシシアノ酢酸エチル（９０グラム、７９６ミリモル、３.００等量）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に追加し、続いて、1-ベンジルピペリジン-４-オン（５０グラム、０.２６４モル）を前記反応混合物に追加し、続いて、１０℃以下で、アンモニア（４６.３グラム、３７０ミリモル、１.４０等量）を反応混合物に追加し、その混合物を０-５℃で１時
間撹拌する。そして反応混合物を２０℃（室温）まで加温し、２０時間撹拌する。ＬＣＭＳは、生成産物を示す。水（１００ｍＬ）を混合物に追加して、５５℃まで加熱する。濃塩酸（１２Ｍ）を追加して、ｐＨ値を４まで調整し、７０℃を超えないように温度を保つ。そして反応液を１０℃まで冷却し、３０分間撹拌した後、濾過する。フィルターケーキは、水で洗浄し、空気中に放置して乾燥し、得られた表題化合物（６６グラム、７７％収率）は、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-３０ＡＢ）：ｍ/ｚ：３２３.０[Ｍ＋１]。
実施例８Ｂ
１'-ベンジル-３,７-ジアザスピロ[ビシクロ[３.３.１]ノナン-９、４'-ピペリジン]-２,４,６,８-テトラオン
実施例８Ａ（１.００グラム、３.１０ミリモル、１.００等量）の硫酸（８８％、４ｍＬ）混合液を、６０℃で４時間撹拌する。そして反応液に水（１.４ｍＬ）を追加し、１００℃まで加熱し１時間撹拌する。再び反応混合物に水（５ｍＬ）を追加して、１０℃まで冷却し、１０℃で３０分間撹拌してから、濾過する。フィルターケーキは、冷水（５ｍＬ）で洗浄して乾燥し、得られた表題化合物（１.１１グラム、粗品）は白色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１１.８７（ｓ、２Ｈ）、９.５６（ｂｒ. ｓ.、１Ｈ）、７.４７（ｓ、５Ｈ）、４.３４（ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、２Ｈ）、３.７５（ｂｒ.ｓ.、１Ｈ）、３.２２（ｂｒ.ｓ.、４Ｈ）、１.８８（ｂｒ.ｓ.、４Ｈ）。
実施例８Ｃ
９-ベンジル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-２,４-二ケトン
１５℃で、実施例８Ｂ（１.１０グラム、３.２２ミリモル、１.００等量）のフラスコに、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、５ｍＬ）追加し、続いて、混合物を７０℃まで加温して４時間撹拌する。混合液を４５℃まで冷却してから、濃塩酸（１２ Ｎ、〜１.５ｍＬ）を、溶液のｐＨ値が７ぐらいになるまで、ゆっくり追加する。また混合物を７０〜７５℃まで加熱してから、二酸性化炭素が放出した速度を制御するように、ｐＨ値が３-４ぐらいに調節されるまで、濃ＨＣｌ（１２Ｎ、〜１ｍＬ）を少しずつ滴下する。混合物を７０〜７５℃まで加熱して、さらに１時間反応させる。得られた懸濁液を、１０℃まで冷却して０.５時間撹拌する。固体を濾過し、水で洗浄（２５ｍＬ）する。固体を乾燥して、得られた表題化合物（３８０ミリグラム、１.４０ミリモル、２ステップ収率４５％）は、白色固体である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０.８９（ｓ、１Ｈ）、１０.６０（ｂｒ.ｓ.、１Ｈ）、７.５７（ｂｒ.ｓ.、２Ｈ）、７.４４（ｂｒ.ｓ.、３Ｈ）、４.２８（ｂｒ
.ｓ.、２Ｈ）、３.１１（ｂｒ.ｓ.、４Ｈ）、２.７６（ｂｒ.ｓ.、２Ｈ）、２.４２（ｂｒ.ｓ.、２Ｈ）、２.００-１.４８（ｍ、４Ｈ）。
実施例８Ｄ
３-ベンジル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
０-１０℃で、実施例８Ｃ（１０.６グラム、３８.９２ミリモル、１.００等量）のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（５.１７グラム、１３６.２２ミリモル、３.５０等量）を追加してから、混合液を、６５℃で３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が実現されたことを示す。混合液を１０℃まで冷却し、水（５.２ｍＬ）を追加して反応をクエンチし、続いて水酸性化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５.２ｍＬ）を追加する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた表題化合物（７.４０グラム、３０.２８ミリモル、７７.８１％収率）は、淡黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）：７.３４-７.２７（ｍ、５Ｈ）、３.５２（ｓ、２Ｈ）、２.８８-２.７３（ｍ、４Ｈ）、２.４６-２.３５（ｍ、４Ｈ）、１.５８-１.５１（ｍ、４Ｈ）、１.４８-１.３９（ｍ、４Ｈ）。
実施例８Ｅ
ｔｅｒｔ-ブチル３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステル
実施例８Ｄ（５００ミリグラム、２.０５ミリモル）とＢｏｃ２Ｏ（４５０ミリグラム、２.０６ミリモル）のメタノール混合液に、トリエチルアミン（３１１ミリグラム、３.０８ミリモル）を追加してから、混合物を２０〜３０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、また水（１５ｍＬ × ２）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮する。粗生成物をエタノール（１５ｍＬ）及び醋酸（２ｍＬ）の中に溶解させてから、水酸性化パラジウム/炭素（０.１グラム）を追加し、またその混合物を水素（５０Ｐｓｉ）下で２０時間反応させる。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物の乙酸塩（３２０ミリグラム、１.２６ミリモル、６１.３７％収率）を得た。
実施例８Ｆ
ｔｅｒｔ-ブチル９-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステル
本実施例は、実施例４Ａの方法によって製造され、ｔｅｒｔ-ブチル２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸エステルを、ｔｅｒｔ-ブチル３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステルに代替する。得られた表題化合物は黄色油状物であり、収率は６２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、７.９５（ｄ、Ｊ＝９.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.５５（ｄｄ、Ｊ＝９.６,２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.４８（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.９５（ｓ、３Ｈ）、３.５６-３.４１（ｍ、８Ｈ）、１.７２-１.６５（ｍ、４Ｈ）、１.５８-１.５０（ｍ、４Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）。
実施例８Ｇ
ｔｅｒｔ-ブチル９-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステル
本実施例は、実施例３Ｆの方法によって製造され、８-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-３-オンをｔｅｒｔ-ブチル９-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エチルエステルに代替する。得られた表題化合物は、褐色油状物であり、収率は３６％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３７６.２ [Ｍ＋１]。
実施例８Ｈ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、ｔｅｒｔ-ブチル９-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステルに代替する。得られた表題化合物は、黄色固体であり、収率は２１％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５５５.２ [Ｍ＋１]。
実施例９
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例７の方法によって製造され、（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、黄色固体であり、収率は、５７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、８.２８（ｓ、１Ｈ）、８.１２（ｂｒ.ｓ.、１Ｈ）、７.８１-７.６８（ｍ、３Ｈ）、７.６５（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.５６-７.４９（ｍ、１Ｈ）、７.３７（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、４.０２（ｓ、３Ｈ）、３.７４（ｂｒ.ｓ.、４Ｈ）、３.４７（ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.２４（ｔ,Ｊ＝１２.８Ｈｚ、２Ｈ）、２.９３（ｓ、３Ｈ）、２.４２-１.９７（ｍ、５Ｈ）、１.９３-１.７５（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５６９.２ [Ｍ＋１]。
実施例１０
（２-（（５-クロロ-２-（（４-（９-イソプロピル基-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）-２-メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例８Ｃ（１００ミリグラム、０.１８ミリモル）、醋酸水素化ホウ素ナトリウム（１１４ミリグラム、０.５４ミリモル）、酢酸（２１.６ミリグラム、０.３６ミリモル）及びアセトン（２０.９ミリグラム、０.３６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５.０ｍＬ）混合物を、１８℃で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。
減圧して濃縮し、溶媒を取り除いて、粗生成物を得て、それは分取ＨＰＬＣにより精製され、得られた表題化合物（５０ｍｇ、収率４７％）は褐色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５９７.３ [Ｍ＋１]。
実施例１１
（２-（（５-クロロ-２-（（２-（ジフルオロメトキシ）-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１１Ａ
５-フルオロ-２-ニトロフェノール
０℃で、撹拌した４-フルオロ-２-メトキシニトロベンゼン（３グラム、１７.５３ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）の溶液に三臭化ホウ素を滴下する。反応液を０℃で１.５時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、４-フルオロ-２-メトキシニトロベンゼンが消えたことを示す。溶液をゆっくり到氷水（１００ｍＬ）に追加し、またジクロロメタン（５０ｍＬ × ３）を利用して抽出する。有機相を乾燥して濃縮し、得られた表題化合物（２.５ｇ、収率９０.８％）は、黄色油状物である。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）：d、１０.８０（ｓ、１Ｈ）、８.１６（ｄｄ,Ｊ＝９.６,５.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.８４（ｄｄ,Ｊ＝９.６,２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.７７-６.６７（ｍ、１Ｈ）。
実施例１１Ｂ
２-（ジフルオロメトキシ）-４-フルオロ-１-ニトロベンゼン
絶えずに撹拌しながら、実施例１１Ａ（２.０グラム、１２.７３ミリモル）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ＣｌＣＦ２ＣＯＯＮａ（６.９グラム、４４.５
６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（１.６２グラム、１５.２８ミリモル）を追加する。反応混合液を９０℃まで加熱して、１６時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、５-フルオロ-２-ニトロフェノールが消えたことを示す。反応液は、酢酸エチルで希釈（１００ｍＬ）し、また水（２０ｍＬ×２）で洗浄する。有機層を乾燥して濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）され、得られた表題化合物（１.４ｇ、収率５３.１％）は、黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、８.０７-７.９８（ｍ、１Ｈ）、７.１７-７.０５（ｍ、２Ｈ）、６.６５（ｔ,Ｊ＝７２.０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１１Ｃ
ｔｅｒｔ-ブチル９-（３-（ジフルオロメトキシ）-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステル
本実施例は、実施例４Ａの方法によって製造され、ｔｅｒｔ-ブチル２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸エステルをｔｅｒｔ-ブチル３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステルに代替し、及び４-フルオロ-２-メトキシ-１-ニトロベンゼンを、２-（ジフルオロメトキシ）-４-フルオロ-１-ニトロベンゼンに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は７７％である。
実施例１１Ｄ
ｔｅｒｔ-ブチル９-（４-アミノ-３-（ジフルオロメトキシ）フェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステル
本実施例は、実施例３Ｆの方法によって製造され、８-（ ３-メトキシ-４-ニトロフェニル-２,８-ジアザスピロ[４.５]デカン-３-オンを、ｔｅｒｔ-ブチル９-（３-（ジフルオロメトキシ）基-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステルに代替する。得られた表題化合物は、緑色固体であり、収率は、９５％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：４１２.２ [Ｍ＋１]。
実施例１１Ｅ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-（ジフルオロメトキシ）-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、ｔｅｒｔ-ブチル９-（４-アミノ-３-（ジフルオロメトキシ）フェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステルに代替する。表題化合物は、白色固体であり、収率は２２％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５９１.２ [Ｍ＋１]。
実施例１１Ｆ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-（ジフルオロメトキシ）-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例７の方法によって製造され、（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを、（２-（（５-クロロ-２-（（２-（ジフルオロメトキシ）-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、無色油状物であり、収率は２２％である。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、８.３１（ｓ、１Ｈ）、８.１２（ｍ、１Ｈ）、７.８６-７.８４（ｍ、１Ｈ）、７.７９-７.６５（ｍ、３Ｈ）、７.６２-７.５５（ｍ、１Ｈ）、７.５４-７.４８（ｍ、１Ｈ）、７.０８（ｔ,Ｊ＝７２.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.７５-３.６２（ｍ、４Ｈ）、３.５２-３.４５（ｍ、２Ｈ）、３.２９-３.２１（ｍ、２Ｈ）、２.９４（ｓ、３Ｈ）、２.３４-２.１３（ｍ、４Ｈ）、２.１１-１.９８（ｍ、２Ｈ）、１.８９（ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、６Ｈ）、１.８８-１.７９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：６０５.２ [Ｍ＋１]。
実施例１２
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウ
ンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンスルフィド
実施例１２Ａ
（２-アミノフェニル）ジメチルホスフィンスルフィド
（２-アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（１.００グラム、５.９１ミリモル）及びローソン試薬（４.７８グラム、１１.８２ミリモル）を、トルエン（６０ｍＬ）に入れ、反応混合物を１１０℃まで加熱して４時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が実現されたことを示す。混合物を濾過して濃縮し、粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（塩基性）により精製され、得られた表題化合物（６００ミリグラム、３.２４ミリモル、収率５４.８１％）は、無色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.３１-７.２７（ｍ、１Ｈ）、７.２２-７.１５（ｍ、１Ｈ）、６.８１-６.７５（ｍ、１Ｈ）、６.６８-６.６０（ｍ、１Ｈ）、２.０８（ｓ、３Ｈ）、２.０５（ｓ、３Ｈ）。
実施例１２Ｂ
（２-（（２,５-ジクロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンスルフィド
実施例１２Ａ（５０.０ミリグラム、２６９.９４マイクロモル）、２,４,５-トリクロロピリミジン（１４８.５４ミリグラム、８０９.８２マイクロモル）及び炭酸カリウム（１１１.９３ミリグラム、８０９.８２マイクロモル）を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れ、反応混合物を、６０℃で１２時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル ＝３：１）は、製品の生成を示す。その反応混合物に水（１０ｍＬ）追加し、また酢酸エチル（１０ｍＬ × ３）で抽出する。合わせた有機層を乾燥して濃縮して、黄色油状物を得た。該油状物は、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により
分離精製され、得られた表題化合物（２５.００ミリグラム、７５.２６マイクロモル、２７.８８％収率）は黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、１０.１２（ｂｒ.ｓ.、１Ｈ）、８.２８（ｓ、１Ｈ）、８.１０（ｄｄ,Ｊ＝８.０,４.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.６１（ｄｄ、Ｊ＝８.０,８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.４６（ｄｄ、Ｊ＝１３.８,７.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.３３-７.２８（ｍ、１Ｈ）、２.０７（ｓ、３Ｈ）、２.０４（ｓ、３Ｈ）。
実施例１２Ｃ
３-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
実施例８Ａ（０.７グラム、１.７３ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）的混合溶液下で、１６℃で１時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を追加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ × ２）で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた表題化合物（０.７グラム、粗品）は黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：３０６.０[Ｍ＋１]。
実施例１２Ｄ
３-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
１６℃で、実施例１２Ｃ（０.７グラム、２.３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にホルムアルデヒド水溶液（２０７ミリグラム、６.９ミリモル、３７％）を追加し、また１６℃で０.５時間撹拌する。そして醋酸水素化ホウ素ナトリウム（１.５グラム、６.９ミリモル）を追加して、１６℃で１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、濾過して濃縮し、得られた表題化合物（０.６グラム、収率８２％）は黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：３２０.２ [Ｍ＋１]。
実施例１２Ｅ
２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリン
実施例１２Ｄ（０.６グラム、１.９ミリモル）のＥｔＯＨ/Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）混合液に鉄粉（１.１グラム、１８.８ミリモル）及び塩化アンモニウム（１.１グラム、１８.８ミリモル）を追加する。混合物を８０℃で２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール
＝６：１）は、反応が実現されたことを示す。反応混合物を濾過して濃縮する。得られた残留物は、分取ＴＬＣにより精製され（ＤＣＭ：メタノール＝６：１）、得られた表題化合物（４００ミリグラム、収率７４％）は、緑色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、６.７２（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.６４（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.５１（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.８６（ｓ、３Ｈ）、３.０８-２.９６（ｍ、４Ｈ）、２.５８-２.４５（ｍ、４Ｈ）、２.３２（ｓ、３Ｈ）、１.７５-１.５２（ｍ、８Ｈ）。
実施例１２Ｆ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンスルフィド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリンに代替し、及び（２-（（２,５-ジクロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを、（２-（（２,５-ジクロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンスルフィドに代替する。得られた表題化合物は褐色固体であり、収率は３６％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、８.３５（ｓ、１Ｈ）、７.８９（ｄｄ,Ｊ＝１３.６,８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.７５-７.８０（ｍ、２Ｈ）、７.７１（ｄ、Ｊ＝８. ８Ｈｚ、１Ｈ）、７.５７-７.６６（ｍ、２Ｈ）、７.２２（ｄ、Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、４.０２（ｓ、３Ｈ）、３.６９（ｂｒ.ｓ.、４Ｈ）、３.４７（ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.１８-３.２９（ｍ、２Ｈ）、２.９２（ｓ、３Ｈ）、２.１９-２.３８（ｍ、２Ｈ）、２.１５-１.９４（ｍ、１０Ｈ）、１.７５-１.９１（ｍ、２Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５８５.２ [Ｍ＋１]。
実施例１３
（２-（（５-クロロ-２-（（４-（２-（ジメチルアミノ）-７-ジアザスピロ[３.５]ノン-７-イル）-２-メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１３Ａ
ｔｅｒｔ-ブチル２-（ジメチルアミノ）-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-カルボン酸エチルエステル
室温で、Ｎ２の保護下で、ｔｅｒｔ-ブチル-２-オキソ-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン
-７-カルボン酸エチルエステル（２００ミリグラム、０.８３５ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物に、ジメチルアミン塩酸塩（３４０.７３ミリグラム、４.１８ミリモル）及びトリエチルアミン（５０７.４１ミリグラム、５.０１ミリモル）を追加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、醋酸水素化ホウ素ナトリウム（５３１.３８ミリグラム、２.５１ミリモル）を追加する。反応混合物を３０℃で６時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。混合物を減圧して濃縮し、得られた残留物を水を追加して希釈（３０ｍＬ）して、またＤＣＭ（５０ｍＬ×２）により抽出する。有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、得られた表題化合物（２００ｍｇ、収率８９.１６％）は白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：２６９.３ [Ｍ＋１]。
実施例１３Ｂ
Ｎ、Ｎ-ジメチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-アミン
実施例１３Ａ（４００.００ミリグラム、１.４９ミリモル）のＴＦＡ（１０ｍＬ）混合物を、３０℃で１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が実現されたことを示す。混合物を減圧して濃縮し、得られた表題化合物（２５１ミリグラム、粗品）は黄色油状物である。
実施例１３Ｃ
７-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-アミン
窒素の保護下で、実施例１３Ｂ（２５１.００ミリグラム、１.４９ミリモル）及び４-フルオロ-２-メトキシ-１-ニトロベンゼン（３０５.９８ミリグラム、１.７９ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６１７.８０ミリグラム、４.４７ミリモル）を追加して、混合物を９０℃で１２時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が実現されたことを示す。混合物を水（２５ｍＬ）に入れて、またジクロロメタン（５０ｍＬ × ２）で抽出する。有機相を、飽和塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを乾燥し、また濾過そて濃縮して、残留物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーによって（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１、６０：１）精製し、得られた表題化合物（３１０ミリグラム、収率６５.１４％）は黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３２０.３ [Ｍ＋１]。
実施例１３Ｄ
７-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-アミン
実施例１３Ｃ（３１０ミリグラム、０.９７ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、亜鉛（３１７.３３ミリグラム、４.８５ミリモル）及び塩化アンモニウム（２０７.６６ミリグラム、３.８８ミリモル）を追加する。その懸濁液を３０℃で０.５時間撹拌する。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示す。反応混合物を濾過して、濃縮し、得られた表題化合物（１８５ミリグラム、収率６５.８６％）は白色固体である。
実施例１３Ｅ
（２-（（５-クロロ-２-（（４-（２-（ジメチルアミノ）-７-ジアザスピロ[３.５]ノン-７-イル）-２-メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを７-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-アミンに代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり、収率は１６％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、８.２９（ｓ、１Ｈ）、８.１４（ｂｒ. ｓ,１Ｈ）、７.６８-７.８２（ｍ、３Ｈ）、７.６０（ｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４（ｔ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.３１（ｄｄ、Ｊ＝８.８,２.０Ｈｚ、１Ｈ）、４.０４（ｓ、３Ｈ）、３.８５（ｔ,Ｊ＝８.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.６５-３.７７（ｍ、４Ｈ）、２.８６（ｓ、６Ｈ）、２.６０（ｂｒ.ｓ.、２Ｈ）、２.２２-２.３４（ｍ、６Ｈ）、１.８５-１.９２（ｍ、６Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５６９.２ [Ｍ＋１]。
実施例１４
（２-（（５-クロロ-２-（（４-（９-（ジメチルアミノ）-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）-２-メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド

実施例１４Ａ
ｔｅｒｔ-ブチル１０-（ジメチルアミノ）-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステル
本実施例は、実施例１３Ａの方法によって製造され、ｔｅｒｔ-ブチル２-オキソ-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-カルボン酸エステルをｔｅｒｔ-ブチル-９-オキソ-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステルに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は７９.３７％である。
実施例１４Ｂ
Ｎ、Ｎ-ジメチル-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-アミン
本実施例は、実施例１３Ｂの方法によって製造され、ｔｅｒｔ-ブチル２-（ジメチルアミノ）-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-カルボン酸エステルをｔｅｒｔ-ブチル１０-（ジメチルアミノ）-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステルに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物（粗品）であり、さらに精製することなく、直接に次の段階で使われる。
実施例１４Ｃ
３-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-アミン
本実施例は、実施例１３Ｃの方法によって製造され、Ｎ、Ｎ-ジメチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-アミンをＮ、Ｎ-ジメチル-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-アミンに代替する。得られた表題化合物は、深色固体であり、収率は、５５％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３４８.１[Ｍ＋１]。
実施例１４Ｄ
３-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-３-ジアザスピロ[５.５]ウン
デカ-９-アミン
本実施例は、実施例１３Ｄの方法によって製造され、７-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-アミンを３-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-アミンに代替する。得られた表題化合物は、深色固体であり、収率は８２％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３１８.２[Ｍ＋１]。
実施例１４Ｅ
（２-（（５-クロロ-２-（（４-（９-（ジメチルアミノ）-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）-２-メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを３-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-アミンに代替する。得られた表題化合物は黄色固体であり、収率は１１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、８.２９（ｓ、１Ｈ）、８.１１-８.２０（ｍ、１Ｈ）、７.７０-７.８０（ｍ、３Ｈ）、７.６４（ｄ、Ｊ＝２.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.５２-７.５６（ｍ、１Ｈ）、７.３６（ｄｄ,Ｊ＝８.８,２.０Ｈｚ、１Ｈ）、４.０４（ｓ、３Ｈ）、３.５８-３.８６（ｍ、４Ｈ）、３.２６-３.２９（ｍ、１Ｈ）、２.９１（ｓ、６Ｈ）、１.９７-２.２２（ｍ ８Ｈ）、１.９１（ｓ、３Ｈ）、１.８８（ｓ、３Ｈ）、１.７３-１.８２（ｍ、２Ｈ）、１.４４-１.５６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５９７.３[Ｍ＋１]。
実施例１５
（２-（（２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）-５-（トリフルオロメチル）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１５Ａ
（２-（（２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｌの方法によって製造され、２,４,５-トリクロロピリミジンを２,４-二クロロ-５-（トリフルオロメチル）ピリミジンに代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり収率２３％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３５０.０[Ｍ＋１]。
実施例１５Ｂ
（２−（（２−（（２−メトキシ−４−（９−メチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（(2-((2-((2-methoxy-4-(9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)phenyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide）
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリンに代替し、及び（２-（（２,５-ジクロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを、（２-（（２-クロロ-５-（トリフルオロメチル）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、無色油収率２０％である。Ｌ
ＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：６０３.３ [Ｍ＋１]。
実施例１６
（２-（（４-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）-1,３,５-トリアジン-２-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１６Ａ
（２-（（４-クロロ-１,３,５-トリアジン-２-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
２,４-二クロロ-１,３,５-トリアジン（５０ミリグラム、０.３３ミリモル）のＭｅＣＮ（３.０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２ミリグラム、０.４０ミリモル）及び（２-アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシド（８５ミリグラム、０.５０ミリモル）を追加する。反応混合物を２０℃で２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）は、反応が実現されたことを示す。混合物を濃縮して、残留物を得て、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で溶液を酸性化させ、ｐＨ値が７になるまで調整し、またＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、得られた表題化合物（５０ｍｇ、収率５３.０５％）は、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-３０ＡＢ）：ｍ/ｚ：２８２.９ [Ｍ＋１]。
実施例１６Ｂ
ｔｅｒｔ-ブチル９-（４-（（４-（（２-（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）-１,３,５-トリアジン-２-イル）アミノ）-３-メトキシフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エステル
実施例１６Ａ（４０ミリグラム、０.１４ミリモル）のＭｅＣＮ（３.０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７ミリグラム、０.２１ミリモル）及び実施例８Ｂ（５３ミリグラム、０.１４ミリモル）を追加する。またその混合物を２０℃で２時間撹拌する。ＴＬＣは、（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）反応が実現されたことを示す。混合物を濃縮して、残留物を得て、それを水（１０ｍＬ）を追加して希釈し、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で、ｐＨ値が７になるまで調整し、またＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を乾燥して濃縮し、得られた表題化合物（５０ｍｇ、収率５６.８％）は、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：６２２.３ [Ｍ＋１]。
実施例１６Ｃ
（２-（（４-（（２-メトキシ-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）-１,３,５-トリアジン-２-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１６Ｂ（５０ミリグラム、０.０８ミリモル）は、ＴＦＡ（３.０ｍＬ）に溶解しており、反応混合物を２０℃で２時間撹拌する。溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）で乾燥するまで濃縮し、得られた表題化合物（４０ｍｇ、粗品）は、黄色油状物である。
実施例１６Ｄ（２-（（４-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）-1、３,５-トリアジン-２-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド

本実施例は、実施例７の方法によって製造され、（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを、（２-（（４-（（２-メトキシ-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）-１,
３,５-トリアジン-２-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり、収率は１５％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５３６.３ [Ｍ＋１]。
実施例１７
（２-（（２-（アミノ）-7Ｈ-ピロロ[２,３-Ｄ]（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）ピリミジニル-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１７Ａ
（２-（（２-クロロ-７-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-７Ｈ-ピロロリン[２,３-ｄ]ピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
０℃で、実施例１Ｋ（３００ミリグラム、１.７７ミリモル）のＤＭＦ（５.０ｍＬ）溶液にＮａＨ（１０６ミリグラム、２.６６ミリモル）を追加してから、分けて２,４-二クロロ-７-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-７Ｈ-ピロロリン[２,３-ｄ]
ピリミジン（６７７ミリグラム、２.１３ミリモル）を反応混合物に追加し、該反応混合物を２０℃で５時間撹拌する。ＴＬＣ（メタノール：ＤＣＭ＝２０：１）は、反応が実現されたことを示す。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、また水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥して濃縮する。粗生成物を製造ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、得られた表題化合物（２７０ｍｇ、収率３３.８％）は、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：４５１.２ [Ｍ＋１]。
実施例１７Ｂ
（２-（（２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）-７-（（２-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-７Ｈ-ピロロリン[２,３-ｄ]ピリミジン-4-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１７Ａ（１８７ミリグラム、０.４１ミリモル）のジオキサン（５.０ｍＬ）溶液に、実施例１２Ｅ（１００ミリグラム、０.３４ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（３２ミリグラム、０.０７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ミリグラム、０.０３ミリモル）及び炭酸カリウム（９５ミリグラム、０.６９ミリモル）を追加する。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝３：１）は、反応が実現されたことを示す。反応懸濁液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して濾過する。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄して乾燥してから、濃縮する。粗生成物を製造ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、得られた表題化合物（１００ミリグラム、収率４１.１％）は、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：７０４.２ [Ｍ＋１]。
実施例１７Ｃ
（２-（（２-（アミノ）-7Ｈ-ピロロリン[２,３-Ｄ]（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）ピリミジニル-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１７Ｂ（１００ミリグラム、０.１４ミリモル）は、ＴＦＡ（３.０ｍＬ）に溶解
しており、反応混合物を２０℃で３０分間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、出発物質が消えたことが示す。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、また濃縮し、粗品中間体（５９ミリグラム、粗品）を得て、その粗品中間体をメタノール（５.０ｍＬ）に溶解し、続いてＮａＯＨを追加し、ｐＨ値が１２になるように調整し、また該混合物を、２０℃で３０分間撹拌する。ＬＣＭＳは、製品が得られたことが示す。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で中和し、また分取ＨＰＬＣにより精製し、得られた表題化合物（１０.５８ミリグラム、１２.９８％）は、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５７４.３ [Ｍ＋１]。
実施例１８
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）（メチル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１８Ａ
（２-（（２,５-二クロロピリミジン-4-イル）（メチル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１Ｌ（１００ミリグラム、０.３２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（８７.４４ミリグラ
ム、０.６３ミリモル）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（０.１ｍＬ、１.５８ミリモル）を追加する。反応混合物を７０℃で８時間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）は、反応が実現されたことを示す。その混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を追加して、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して濃縮し、黄色油状物を得た。その残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製し、得られた表題化合物（５０ミリグラム、収率４７.８８％）は、黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、８.０５（ｓ、１Ｈ）、７.９０-７.８０（ｍ、１Ｈ）、７.６０-７.４８（ｍ、２Ｈ）、７.１４-７.２０（ｍ、１Ｈ）、３.５５（ｓ、３Ｈ）、１.７９（ｄｄ,Ｊ＝１９.２,１２.８Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１８Ｂ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）（メチル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、ｔｅｒｔ-ブチル３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸メチルエステルに代替し、及び（２-（（２,５-ジクロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを、（２-（（２,５-二クロロピリミジン-4-イル）（メチル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は３３％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５６９.２ [Ｍ＋１]。
実施例１８Ｃ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）（メチル）アミノ）フェニル
）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例７の方法によって製造され、（２-（（５-クロロ-２-（（２-メト
キシ-４-（２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）（メチル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり、収率は３２％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５８３.２ [Ｍ＋１]。
実施例１９
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）オキシ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例１２Ｅ（６０ミリグラム、０.２ミリモル）、（２-（（２,５-二クロロピリミジン-4-イル）オキシ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド（６６ミリグラム、０.２ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２ミリグラム、０.０２ミリモル）、酢酸エチルパラジウム（５ミリグラム、０.０２ミリモル）及び炭酸セシウム（２０５ミリグラム、０.６ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物は、Ｎ２の保護下で、１００℃で加熱して１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。反応混合物を濃縮し、また分取ＨＰＬＣにより精製し、得られた表題化合物（１０.７８ミリグラム、収率９％）は、白色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５７０.２ [Ｍ＋１]。
実施例２０
（２-（（５-クロロ-２-（（５-フルオロ-２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン--4-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２０Ａ
１-ブロモ-２-フルオロ-５-メトキシ-４-ニトロベンゼン
１-ブロモ-２,５-ジフルオロ-４-ニトロベンゼン（５グラム、２１.０１ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ナトリウムメチラート（４.５６グラム、８４.４３ミリモル）を追加する。混合液を、６０℃で１２時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）の検出は反応が実現されたことを示す。反応液を室温まで冷却し、減圧して濃縮する。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、また酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機相を飽和塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１、３０：１、２０：１）により精製し、得られた表題化合物（３.８６グラム、１５.４４ミリモル、７３.４８％収率）は、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.７２（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.３１（ｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ）、.９６（ｓ、３Ｈ）。
実施例２０Ｂ
ｔｅｒｔ-ブチル９-（２-フルオロ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸メチルエステル
実施例２０Ａ（１２０ミリグラム、０.４８ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ-ブチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸tert-ブチル
（１３９.５９ミリグラム、０.４８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３.９５ミリグラム、０.０４８ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２.８５ミリグラム、０.０４８ミリモル）及び炭酸セシウム（４６９.１４ミリグラム、１.４４ミリモル）を追加し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥ：酢酸エチル＝２：１）は、反応が実現されたことを示す。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、順次に水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、また濾過して濃縮し、黒色油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝３０：１、２０：１）により分離精製し、得られた表題化合物（１４８ミリグラム、収率７２.８２％）は、黄色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：４２４.３ [Ｍ＋１]。
実施例２０Ｃ
３−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５.５］ウンデカン（3-(2-Fluoro-5-methoxy-4-nitrophenyl)-3,9-diazaspiro[5.5]undecane）
本実施例は、実施例１２Ｃの方法によって製造され、ｔｅｒｔ-ブチル９-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸をｔｅｒｔ-ブチル９-（２-フルオロ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸エチルエステルに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物（粗品）であり、それを直接に次の反応に使用する。
実施例２０Ｄ
３-（２-フルオロ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
本実施例は、実施例１２Ｄの方法によって製造され、３-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカンをｔｅｒｔ-ブチル９-（２-フルオロ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸メチルエステルに代替する。得られた表題化合物は、黄色固体（粗品）であり、さらに精製することなく、それを次の段階に使用する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３３８.２ [Ｍ＋１]。
実施例２０Ｅ
５-フルオロ-２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリン
Ｎ２の保護下で、実施例２０Ｄ（９０ミリグラム、０.２６７ミリモル）のＭｅＯＨ（
１０ｍＬ）溶液に亜鉛（８７.２１ミリグラム、１.３３ミリモル）、塩化アンモニウム（５７.０７ミリグラム、１.０７ミリモル）を追加する。反応混合物を２５℃で０.５時間撹拌する。ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）は、原料が完全に消費されたことを示す。反応混合物を濾過して、濃縮し、得られた表題化合物（８０ｍｇ、粗品）は、黄色固体である。
実施例２０Ｆ
（２-（（５-クロロ-２-（（５-フルオロ-２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン--4-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを５-フルオロ-２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリンに代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり、収率は２０％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） d、８.３４（ｓ、１Ｈ）、８.１０（ｂｒ.ｓ.、１Ｈ）、７.６９-７.８６（ｍ、３Ｈ）７.５１-７.５９（ｍ、１Ｈ）、７.４２（ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ）、４.０２（ｓ、３Ｈ）、３.５８-３.６９（ｍ、４Ｈ） ３.４７（ｄ、Ｊ＝１２.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.２４（ｔ,Ｊ＝１２.８Ｈｚ、２Ｈ）、２.９３（ｓ、３Ｈ）、２.１４-２.２３（ｍ、４Ｈ）１.９６（ｂｒ.ｓ.、２Ｈ） 、１.９０（ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、６Ｈ）、１.７６-１.８６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５８７.３ [Ｍ＋１]。実施例２１（２-（（２-（（５-ブロモ-２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）-５-クロロピリミジン--4-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２１Ａ
１-ブロモ-２-フルオロ-４-メトキシ-５-ニトロベンゼン
０℃で、１-ブロモ-２-フルオロ-４-メトキシベンゼン（５.００グラム、２４.３９ミリモル）の硫酸（２０.０ｍＬ）溶液に、分けて硝酸カリウム（２.４７グラム、２４.３９ミリモル）を追加し、反応混合物を０℃で０.５時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、反応が実現されたことを示す。反応混合物を氷水（５０.０ｍＬ）に追加してクエンチし、またＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、また減圧し、乾燥するまで濃縮して、得られた表題化合物（５.５５グラム、収率９０％）は、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、８.２０（ｄ. Ｊ＝６.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.９１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３.９９（ｓ、３Ｈ）。
実施例２１Ｂ
９-（２-ブロモ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
本実施例は、実施例４Ａの方法によって製造され、ｔｅｒｔ-ブチル２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸メチルエステルをｔｅｒｔ-ブチル３,９-ジアザスピロ[
５.５]ウンデカン-３-カルボン酸tert-ブチルに代替し、及び４-フルオロ-２-メトキシ-
１-ニトロベンゼンを、１-ブロモ-２-フルオロ-４-メトキシ-５-ニトロベンゼンに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は９２％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：４８４.２ [Ｍ＋１]。
実施例２１Ｃ
３-（２-ブロモ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
本実施例は、実施例１２Ｃの方法によって製造され、９-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸をｔｅｒｔ-ブチル９-（２-ブロモ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルに代替する。得られた表題化合物は、黄色固体（粗品）であり、直接に次の反応に使用される。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：３８４.１ [Ｍ＋１]。
実施例２１Ｄ
３-（２-ブロモ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
本実施例は、実施例１２Ｄの方法によって製造され、３-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカンを、３-（２-ブロモ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカンに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は４８％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：３９８.１ [Ｍ＋１]。
実施例２１Ｅ
５-ブロモ-２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリン
本実施例は、実施例１３Ｄの方法によって製造され、７-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-アミンを３-（２-臭素５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカンに代替する。得られた表題化合物は、緑色固体であり、収率は７２％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：３６８.２ [Ｍ＋１]。
実施例２１Ｆ
（２-（（２-（（５-ブロモ-２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）-５-クロロピリミジン--4-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、５-ブルモ-２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリンに代替する。得られた表題化合物は、無色油状物であり、収率は１２％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ
）：ｍ/ｚ：６４９.１ [Ｍ＋１]。
実施例２２
（２-（（５-クロロ-２-（（５-クロロ-２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２２Ａ
１-クロロ-２-フルオロ-４-メトキシベンゼン
４-クロロ-３-フルオロフェノール（５００ミリグラム、３.４１ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９４２.５９ミリグラム、６.８２ミリモル）及びヨードメタン（１.９４グラム、１３.６４ミリモル）を追加する。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）は、反応が実現されたことを示す。溶媒が取り除かれるように混合物を濃縮し、残留物に水（２０ｍＬ）を追加し、また酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を乾燥して濃縮し、得られた表題化合物（４７０ミリグラム、２.９３ミリモル、８５.８４％収率）は、無色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.２４-７.３１（ｍ、２Ｈ）、６.７１（ｄｄ,Ｊ＝１０.８,２.８Ｈｚ、１Ｈ）、６.６５（ｄｔ,Ｊ＝８.８,１.４Ｈｚ、１Ｈ
）、３.８０（ｓ、３Ｈ）。
実施例２２Ｂ
１-クロロ-２-フルオロ-４-メトキシ-５-ニトロベンゼン
本実施例は、実施例２１Ａの方法によって製造され、１-ブロモ-２-フルオロ-４-メトキシベンゼンを１-クロロ-２-フルオロ-４-メトキシベンゼンに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は５１％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、８.０６（ｄ、Ｊ＝７.６Ｈｚ、１Ｈ）、６.９２（ｄ、Ｊ＝１０.４Ｈｚ、１Ｈ）、３.９８（ｓ、３Ｈ）。
実施例２２Ｃ
９-（２-クロロ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
本実施例は、実施例４Ａの方法によって製造され、ｔｅｒｔ-ブチル２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸エステルを、３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルに代替し、及び将４-フルオロ-２-メトキシ-１-ニトロベンゼンを、１-クロロ-２-フルオロ-４-メトキシ-５-ニトロベンゼンに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は９３％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、８.０４（ｓ、１Ｈ）、６.５７（ｓ、１Ｈ）、３.９６（ｓ、３Ｈ）、３.３８-３.４７（ｍ、４Ｈ）、３.１６（ｂｒ.ｓ.、４Ｈ）、１.６９-１.７３（ｍ、４Ｈ）、１.５３（ｂｒ.ｓ.、４Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）。
実施例２２Ｄ
９-（４-アミノ-２-クロロ-５-メトキシフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
本実施例は、実施例１３Ｄの方法によって製造され、７-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-アミンを、９-（２-クロロ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルに代替する。得られた表題化合物は、褐色油状物であり、収率は６０％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：３１０.２ [Ｍ-１００＋１] 。
実施例２２Ｅ
（２-（（５-クロロ-２-（（５-クロロ-２-メトキシ-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを９-（４-アミノ-２-クロロ-５-メトキシフェニル）-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルに代替する。得られた表題化合物は、褐色油状物であり、収率は３５％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５８９.２ [Ｍ＋１]。
実施例２２Ｆ
（２-（（５-クロロ-２-（（５-クロロ-２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例７の方法によって製造され、（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを（２-（（５-クロロ-２-（（５-クロロ-２-メトキシ-４-（３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり、収率は４０％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、８.３５（ｓ、１Ｈ）、８.０６（ｄｄ,Ｊ＝７.６,３.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.９７（ｓ、１Ｈ）、７.８０（ｄｄ,Ｊ＝１３.２,７.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.７３（ｔ,Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.５８（ｓ、１Ｈ）、７.５０-７.５７（ｍ、１Ｈ）、４.０６（ｓ、３Ｈ）、３.７４-３.７８（ｍ、４Ｈ）、３.４４-３.４７（ｍ、２Ｈ）、３.２４（ｔ,Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ）、２.９２（ｓ、３Ｈ）、２.１５-２.３０（ｍ、４Ｈ）、２.０１（ｂｒ.ｓ.、２Ｈ）、１.９０（ｓ、３Ｈ）、１.８７（ｓ、３Ｈ）、１.７７-１.８６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：６０３.２ [Ｍ＋１] 。
実施例２３
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-５-メチル-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン--4-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２３Ａ
９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
０℃で、３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸tert-ブチル（１２０ミリグラム、０.４７ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（７１ミリグラム、２.３６ミリモル）を追加し、反応混合物を１６℃で０.５時間撹拌する。そしてソディウムトリアセトキシボロハイドライド （２９９ミリグラム、１.４２ミリモル）を反応混合物に追加し、１６℃で１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。溶媒が取り除かれるように混合物を濃縮し、得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、濾過して濃縮し、得られた表題化合物は、無色油状物である（１００ミリグラム、収率７９％）。
実施例２３Ｂ
３-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
実例２３Ａ（１００ミリグラム、０.３７ミリモル）は、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物溶液で、１６℃で１時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で、混合物を塩基性化して、またジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、得られた表題化合物は、褐色油状物（７０ｍｇ）である。
実施例２３Ｃ
３-（５-メトキシ-２-メチル-４-ニトロフェニル）-９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
本実施例は、実施例４Ａの方法によって製造され、ｔｅｒｔ-ブチル２,７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-カルボン酸メチルエステルを、３-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカンに代替し、及び将４-フルオロ-２-メトキシ-１-ニトロベンゼンを、１-フルオロ-５-メトキシ-２-メチル-４-ニトロベンゼンに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は４０％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：３３４.２ [Ｍ＋１]。
実施例２３Ｄ
２-メトキシ-５-メチル-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリン
本実施例は、実施例１３Ｄの方法によって製造され、７-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-アミンを３-（５-メトキシ-２-メチル-４-ニトロフェニル）-９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカンに代替する。得られた表題化合物は、褐色固体であり、収率は６９％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：３０４.３ [Ｍ＋１]。
実施例２３Ｅ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-５-メチル-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピ
ロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン--4-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、２-メトキシ-５-メチル-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリンに代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり、収率は１９％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、８.２８（ｓ、１Ｈ）、８.１７（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）、７.７５-７.８４（ｍ、１Ｈ）、７.６２-７.７４（ｍ、２Ｈ）、７.４８-７.５７（ｍ、１Ｈ）、７.４２（ｓ、１
Ｈ）、４.０４（ｓ、３Ｈ）、３.５６-３.８４（ｍ、４Ｈ）、３.４２-３.５４（ｍ、２Ｈ）、３.１８-３.２７（ｍ、２Ｈ）、２.９４（ｓ、３Ｈ）、２.２１-２.４４（ｍ、６Ｈ）、２.０１-２.１３（ｍ、２Ｈ）、１.７６-１.９５（ｍ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５８３.３ [Ｍ＋１]。
実施例２４
（２-（（５-クロロ-２-（（４-メトキシ-６-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）ピリジン-３-イル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２４Ａ
３-（４-メトキシ-５-ニトロピリジン-２-イル）-９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
窒素の保護下で、実施例２３Ｂ（７０ミリグラム、０.４２ミリモル）、２-クロロ-４-メトキシ-５-ニトロピリジン（９４ミリグラム、０.５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ミリグラム、０.０４ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２４ミリグラム、０.０４ミリモル）及び炭酸セシウム（２７１ミリグラム、０.８３ミリモル）ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、９０℃で１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。反応混合物に水（４０ｍＬ）を追加して希釈した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１、３：１）することにより、得られた表題化合物（５０ｍｇ、収率は３７.５％）は黄色油状物である。
実施例２４Ｂ
４-メトキシ-６-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）ピリジン-３-アミン
本実施例は、実施例１３Ｄの方法によって製造され、７-（３-メトキシ-４-ニトロフェニル）-Ｎ、Ｎ-ジメチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-アミンを、３-（４-メトキシ-５-ニトロピリジン-２-イル）-９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカンに代替する。得られた表題化合物は、褐色固体であり、収率は８８％である。
実施例２４Ｃ
（２-（（５-クロロ-２-（（４-メトキシ-６-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）ピリジン-３-イル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、４-メトキシ-６-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）ピリジン-３-アミンに代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり、収率は１５％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：５７０.２ [Ｍ＋１]。
実施例２５
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）アミノ）-３-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２５Ａ
（２-アミノ-３-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
１５℃で、２-ブロモ-６-フルオロ-アニリン（１.００グラム、５.２６ミリモル）及びジメチルホスフィンオキシド（４５１.８４ミリグラム、５.７９ミリモル）を、水（２０ｍＬ）に含んだ混合物に、炭酸カリウム（２.９１グラム、２１.０５ミリモル）及びパラジウム/カーボン（１５０ミリグラム）を追加し、反応混合物を１６０℃でマイクロ波加熱しながら、３時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、反応が実現されたことを示す。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機層を濾過した後、また濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０到１０：１）により分離されて得られた表題化合物（１００ｍｇ、収率は１０.１６％）は、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７.１２-７.０３（ｍ、１Ｈ）、６.８６（ｄｄ、Ｊ＝８.０,１３.２Ｈｚ、１Ｈ）、６.６８-６.５８（ｍ、１Ｈ）、５.５２（ｂｒ.ｓ.、２Ｈ）、１.７９（ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例２５Ｂ
（２-（（２,５-二クロロピリミジン-4-イル）アミノ）-３-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
０℃で、実施例２５Ａ（１００ミリグラム、０.５３４ミリモル）のＮ、Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、水素化ナトリウム（５３.６０ミリグラム、１.３４ミリモル、６０％）追加してから、反応混合物を０℃で０.５時間撹拌した後、２,４,５-トリクロロピリミジン（１９６ミリグラム、１.０７ミリモル）を、反応混合物に追加し、反応混合物を１５℃で１６時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が実現されたことを示す。該反応混合物に水（３０ｍＬ）を追加した後、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０到１０：１）により分離精製して、得られた表題化合物（１５０ミリグラム、収率は８４.０２％）は、褐色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８.２８（ｓ、１Ｈ）、７.５３-７.３３（ｍ、３Ｈ）、７.２８-７.１７（ｍ、１Ｈ）、５.５４（ｂｒ.ｓ.、２Ｈ）、１.８５（ｄ、Ｊ＝１３.２Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：３３４.０[Ｍ＋１]。
実施例２５Ｃ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）アミノ）-３-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリンに代替し、及び（２-（（２,５-ジクロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを、（２-（（２,５-二クロロピリミジン-4基）アミノ基）-３-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、褐色固体であり、収率は１７％である。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８.３６（ｓ、１Ｈ）、７.８４-７.７３（ｍ、２Ｈ）、７.７１-７.６２（ｍ、２Ｈ）、７.５５-７.４９（ｍ、２Ｈ）、７.１６-７.０９（ｍ、１Ｈ）、４.０２（ｓ、３Ｈ）、３.８０- ３.６０（ｍ、４Ｈ）、３.５４-３.５０（ｍ、２Ｈ）、３.２９-３.２０（ｍ、２Ｈ）、２.９４（ｓ、３Ｈ）、２.４７-１.９０（ｍ、６Ｈ）、１.８３（ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（０-６０ＡＢ）：ｍ/ｚ：５８７.３ [Ｍ＋１]。
実施例２６
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）アミノ）-５-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２６Ａ
（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｋの方法によって製造され、２-ヨードアニリンを４-フルオロ-２-ヨードアニリンに代替する。得られた表題化合物は、褐色固体であり、収率は４７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、６.９６（ｍ、１Ｈ）、６.７７（ｍ、１Ｈ）、６.６０（ｍ、１Ｈ）、５.２１（ｂｒｓ,２Ｈ）、１.７２-１.８１（ｄ、Ｊ＝２２.８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：１８８.１ [Ｍ＋１]。
実施例２６Ｂ
（２-（（２,５-二クロロピリミジン-4-イル）アミノ）-５-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｌの方法によって製造され、（２-アミノフェニル）ジメチルホス
フィンオキシドを（２-アミノ-５-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド、に代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり、収率は５０％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、１１.３４（ｂｒ.ｓ.、１Ｈ）、８.６６（ｍ、１Ｈ）、８.１９-８.２８（ｍ、１Ｈ）、７.３５-７.２８（ｍ、１Ｈ）、６.９８（ｍ、１Ｈ）１.８９-１.８３（ｄ、Ｊ＝１３.２ＨＺ,６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３３４.１ [Ｍ＋１]。
実施例２６Ｃ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-4-イル）アミノ）-５-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、２-メトキシ-４-（９-メチル-３,９-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-３-イル）アニリンに代替し、及び（２-（（２,５-ジクロロ-ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを、（２-（（２,５-二クロロピリミジン-4基）アミノ）-５-フルオロフェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり、収率は１０％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５８７.２[Ｍ＋１]。
実施例２７
（（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（３-メチル-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２７Ａ
４-ホルミルピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチル
-７０℃で、窒素の保護下で、ジメチルスルホキシド（４.３７グラム、４６.５２ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（５.９グラム、４６.５２ミリモル）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を滴下してから、-７０℃で４-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチル（５グラム、２３.２６ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を、少しずつ前記混合物に滴下する。反応混合物を-７０℃で１５分間撹拌し、少しずつトリエチルアミン（１１.７６グラム、１１６.３ミリモル）を、反応混合物に滴下する。追加した後、反応混合物を、-７０℃で１時間撹拌し、また１５℃まで加温する。反応混合物を水に入れ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出する。有機層を、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、また濾過して乾燥するまで濃縮する。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１至３：１）して、得られた表題化合物（２.４グラム、収率は４８％）は黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、９.６８（ｓ、１Ｈ）、３.９８-３.９２（ｍ、２Ｈ）、２.９６-２.９１（ｍ、２Ｈ）、２.４５-２.４２（ｍ、１Ｈ）、１.８９-１.６０（ｍ、２Ｈ）、１.６０-１.５４ （ｍ、２Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）。
実施例２７Ｂ
９-オキソ-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-７-ブテン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
３-ブテン-２-オン（０.６５８グラム、９.３９ミリモル）を、実施例２７Ａ（２グラム、９.３９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に追加する。反応混合物を-５℃まで冷却し、エタノール性水酸化カリウム（３mol/L、１.５７ｍＬ、４.７ミリモル）溶液を、５分間かけて、少しずつ反応混合物に滴下する。反応混合物を１５℃まで加温して１６時間撹拌する。石油エーテル（１０ｍＬ）を反応混合物に追加して、その混合物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を濃縮し、粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１至２：１）して、得られた表題化合物（１.１２グラム、収率は４５％）は黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、６.８２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５.９７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３.５７-３.５６（ｍ、２Ｈ）、２.５０-２.４７（ｍ、２Ｈ）、２.０１-１.９７（ｍ、２Ｈ）、１.６７-１.６５（ｍ、２Ｈ）、１.６１-１.５９（ｍ、２Ｈ）、１.４９（ｓ、９Ｈ）。
実施例２７Ｃ
９-オキソ-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
実施例２７Ｂ（５.００グラム、１８.８４ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、パラジウム/カーボン（２００ミリグラム、１.８８ミリモル）を追加する。それを懸濁液を真空脱気し、水素で数回置換する。反応混合物を水素（１８ ｐｓｉ）下で１０〜２５℃を維持しながら５時間撹拌する。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、得られた表題化合物（４.７８グラム、１７.８８ミリモル、収率９４.９％）は、白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、３.４７-３.４４（ｍ、４Ｈ）、２.３８-２.３５（ｍ、４Ｈ）、１.８１-１.７７（ｍ、４Ｈ）、１.５８-１.５６（ｍ、４Ｈ）、１.４９（ｓ、９Ｈ）。
実施例２７Ｄ
９-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-８-ブテン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
-７８℃の窒素の保護下で、実施例２７Ｃ（２グラム、７.５ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、少しずつチウムジイソプロピルアミド（２.５Ｍ、１.２２ｍＬ、９ミリモル）を滴下し、また追加した後、反応混合物を２時間撹拌する。そして少しずつ１,１,１-トリフルオロ-Ｎ-フェニル-Ｎ-〔(トリフルオロメチル)スルホニル〕メタンスルホンアミド（２.６７グラム、７.４８ミリモル、５ｍＬのＴＨＦに溶解されている）を、反応液に滴下し、また-７８℃で１.５時間撹拌する。混合物を１０℃まで加温して２.５時間撹拌し、反応混合物を、塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、また酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を抽出する。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）して、得られた表題化合物（２.３ｇ、収率は７７％である ）は褐色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、５.７１（ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.５１-３.４５（ｍ、２Ｈ）、３.３９-３.３２（ｍ、２Ｈ）、２.３７-２.３５（ｍ、２Ｈ）、２.１６-２.０９（ｍ、２Ｈ）、１.７１-１.６７（ｍ、２Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）。１.４５-１.４２（ｍ、４Ｈ）。
実施例２７Ｅ
４-ブロモ-２-メトキシベンゼンアミン
２-メトキシベンゼンアミン（３グラム、２４.３６ミリモル）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（４.３４グラム、２４.３６ミリモル）を追加し、反応混合物を１５℃で１５分間撹拌する。反応混合物に、亜硫酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を追加して、反応をクエンチし、また混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、得られた表題化合物（２.７グラム、収率５５％）は、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、６.９３-６.９１（ｍ、２Ｈ）、６.６２-６.５９（ｄｄ,Ｊ＝１.６,２.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.８６（ｓ、１Ｈ）。
実施例２７Ｆ
２-メトキシ-４-（４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル）アニリン
実施例２７Ｅ（５００ミリグラム、２.４７ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン.（６２８.４ミリグラム、２.４７ミリモル）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１５０ミリグラム、０.１３ミリモル）及び酢酸カリウム（４８５ミリグラム、４.９５ミリモル）を追加し、反応混合物を１５０℃のマイクロ波で４０分間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、乾燥して濃縮し、粗品を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）して、得られた表題化合物（１６０ミリグラム、収率２６％）は、黄色油状物である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.３１（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.２２（ｓ、１Ｈ）、６.７１（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ）、１.３５（ｓ、１２Ｈ）。実施例２７Ｇ
９-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-８-ブテン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
実施例２７Ｄ（３００ミリグラム、０.７５ミリモル）、実施例２７Ｆ（１８７ミリグラ
ム、０.７５ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１
５ミリグラム、０.０７５ミリモル）及び炭酸カリウム（２０４ミリグラム、１.５ミリモル）を追加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を珪藻岩で濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）して、得られた表題化合物（１１０ｍｇ、収率３９％）は黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３７３.２ [Ｍ＋１]。
実施例２７Ｈ
９-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
Ｎ２の保護下で、実施例２７Ｇ（１１０ミリグラム、０.３ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、パラジウム/カーボン（１０ミリグラム、１０％）を追加し、反応混合物を水素（１５ＰＳＩ）条件で、１６℃で５時間撹拌する。反応混合物を、珪藻岩で濾過し、また真空濃縮して、得た粗品表題化合物（１３０ミリグラム）は黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３１９.１ [Ｍ-５６＋１]。
実施例２７Ｉ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、９-（４-アミノ-３-メトキシフェニル）-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルに代替する。得
られた表題化合物は、無色油状物であり、収率は１５％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５５４.２[Ｍ＋１]。
実施例２７Ｊ
（（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（３-メチル-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例７の方法によって製造され、（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを、（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-９-イル）フェニル）アミノ）ピリジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、黄色固体であり、収率は２７％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、８.３１-８.１５（ｍ、２Ｈ）、７.７５-７.７０（ｍ、１Ｈ） 、７.５７（ｓ、１Ｈ）、７.４５-７.３７（ｍ、２Ｈ）、７.０６（ｓ、１Ｈ）、６.９１（ｓ、１Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、３.４４-３.３６（ｍ、２Ｈ）、３.２２-３.１９（ｍ、２Ｈ）、２.９１（ｓ、３Ｈ）、２.６６-２.６４（ｍ １Ｈ）、２.４４-１.９３（ｍ、２Ｈ）、１.９３（ｓ、３Ｈ）、１.９２-１.８８（ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、６Ｈ）、１.８９（ｓ、３Ｈ）、１.８４-１.６０（ｍ ９Ｈ）、１.３３-１.３１（ｍ、１Ｈ）。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５６８.２ [Ｍ＋１]。
実施例２８
（２-（（５-クロロ-２-（（２-（ジフルオロメトキシ）-４-（３-メチル-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２８Ａ
５-クロロ-２-ニトロフェノール
本実施例は、実施例１１Ａの方法によって製造され、４-フルオロ-２-メトキシ-１-ニトロベンゼンを、４-クロロ-２-メトキシ-１-ニトロベンゼンに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は９３％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、１０.６７（ｓ、２Ｈ）、８.０７（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.２０（ｄ、Ｊ＝２.４Ｈｚ、１Ｈ）、６.９９（ｄｄ,Ｊ＝９.２,２.０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２８Ｂ
４-クロロ-２-（ジフルオロメトキシ）-１-ニトロベンゼン
本実施例は、実施例１１Ｂの方法によって製造され、５-フルオロ-２-ニトロフェノールを５-クロロ-２-ニトロフェノールに代替し、得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は７８％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d,７.９２（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.４２-７.３７（ｍ、２Ｈ）、６.６４（ｔ,Ｊ＝７２.４Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２８Ｃ
２-（３-（ジフルオロメトキシ）-４-ニトロフェニル）-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン
実施例２８Ｃ（２２３.５６ミリグラム、１.００ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン（２６２ミリグラム、１.００ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３.１７ミリグラム、０.１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２６２.２９ミリグラム、１.００ミリモル）及び酢酸カリウム（１９６.２８ミリグラム、２.００ミリモル）を追加し、反応混合物を換気し、１００℃まで加熱して１６ 時間撹拌する。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、原料が完全に消費されたことを示す。反応混合物を水（３０ｍＬ）を注いで、また酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出する。有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、残留物得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：
酢酸エチル＝３０：１、２０：１）し、得られた表題化合物（３００ミリグラム、収率９５.２１％）は黄色固体である。
実施例２８Ｄ
９-（３-（ジフルオロメトキシ）-４-ニトロフェニル）-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-８-ブテン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
窒素の保護下で、実施例２７Ｄ（９４８ミリグラム、２.３７ミリモル）、実施例２８Ｃ（５００ミリグラム、１.５８ミリモル）においてのジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１６ミリグラム、０.１６ミリモル）及び炭酸ナトリウム（５０３ミリグラム、４.７５ミリモル）を追加し、反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌する。その反応混合物を珪藻岩で濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）し、得られた表題化合物（６０２ミリグラム、収率５８％）は黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.９２（ｄ、Ｊ＝８.８Ｈｚ、１Ｈ）、７.３８-７.３４（ｍ、２Ｈ）、６.８２-６.２８（ｍ、２Ｈ）、３.５４-３.４７（ｍ、２Ｈ）、３.３８-３.３３（ｍ、２Ｈ）、２.４１（ｓ、２Ｈ）、２.１８（ｄ、Ｊ＝９.６Ｈｚ、１Ｈ）、１.７０-１.６５（ｍ、２Ｈ）、１.４６-１.４２（ｍ、５Ｈ）。
実施例２８Ｅ
９-（４-アミノ-３-（ジフルオロメトキシ）フェニル）-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
実施例２８Ｄ（２００ミリグラム、０.４６ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム/カーボン（２０ミリグラム）を追加し、反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）条件で、１６℃で５時間撹拌する。反応混合物を、珪藻岩で濾過して濃縮し、得られた表題化合物（１５０ｍｇ、収率８０％）は褐色固体である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（１０-８０ＣＤ）：ｍ/ｚ：３５５.２ [Ｍ＋１-５６]。
実施例２８Ｆ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-（ジフルオロメトキシ）-４-（３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、９-（４-アミノ-３-（ジフルオロメトキシ）フェニル）-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカン-３-カルボン酸tert-ブチルに代替する。得られた表題化合物は、褐色油状物であり、収率は３７.２％である。
実施例２８Ｇ
（２-（（５-クロロ-２-（（２-（ジフルオロメトキシ）-４-（３-メチル-３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例７の方法によって製造され、（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを、（２-（（５-クロロ-２-（（２-（ジフルオロメトキシ）-４-（３-ジアザスピロ[５.５]ウンデカ-９-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、白色固体であり、収率は２４％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：６０４.２ [Ｍ＋１]。
実施例２９
（２-（（５-クロロ-２-（（５-フルオロ-２-メトキシ-４-（７-メチル-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例２９Ａ
４-メチレンピペリジン-１-ぎ酸ベンジル
室温のＮ２の保護下で、メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１６.１４グラム、４５.１７ミリモル）及びカリウム tert-ブトキシド（５.５８グラム、４９.６９
ミリモル）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）混合物に、一度に４-オキソピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（９.００グラム、４５.１７ミリモル）を追加する。反応混合物を１６℃で３時間撹拌する。ＴＬＣは、反応が実現されたことを示す。残留物を水に注ぐ。水相を、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、５：１）して、得られた表題化合物（８.４０グラム、収率８０.４％）は、無色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.４１-７.３４（ｍ、５Ｈ）、５.１７（ｓ ２Ｈ）、４.７８（ｓ、２Ｈ）、３.５５-３.５２（ｍ、４Ｈ）、２.２４-２.２１（ｍ、４Ｈ）。
実施例２９Ｂ
１,１-二クロロ-２-オキソ-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-カルボン酸エステル
１５〜２０℃で、実施例２９Ａ（６.００グラム、２５.９４ミリモル）及び亜鉛-銅（３０.１０グラム、２３３.４６ミリモル）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）混合物に、２,２,２-塩化トリクロロアセチル（２３.５８グラム、１２９.７０ミリモル）滴下し、０.５時間滴下した後、反応混合物を２０-３０℃で１６時間撹拌する。反応液をゆっくり氷でクエンチしてから、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、５：１）して、得られた表題化合物（３.８１グラム、収率４２.８１％）
は白色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.４２-７.３６（ｍ、５Ｈ）、５.１７（ｓ ２Ｈ）、４.２１-４.１７（ｍ、２Ｈ）、３.１３（ｓ ２Ｈ）、３.０５-２.９８（ｍ、２Ｈ）、２.０２-１.９６（ｍ、２Ｈ）、１.８７-１.８２（ｍ、２Ｈ）。
実施例２９Ｃ
２-オキソ-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-カルボン酸エステル
実施例２９Ｂ（３.００グラム、８.７７ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）混合物に、亜鉛（１.７２グラム、２６.３１ミリモル）及び塩化アンモニウム（４.６９グラム、８７.７０ミリモル）を追加する。反応混合物を１０〜２０℃で０.５時間撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いで、２０分間撹拌する。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を飽和及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄そ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１、２０：１）して、得られた表題化合物（２.１２グラム、収率８８.４４％）は、黄色固体である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：d、７.４０-７.３５（ｍ、５Ｈ）、５.１６（ｓ ２Ｈ）、３.５４-３.５１（ｍ、４Ｈ）、２.８５（ｓ、４Ｈ）、１.７６-１.７４（ｍ、４Ｈ）。
実施例２９Ｄ
２-（２-フルオロ-５-メトキシフェニル）-２-ヒドロキシ-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-カルボン酸エステル
-６０℃の窒素の保護下で、２-ブロモ-１-フルオロ-４-メトキシ-ベンゼン（４００ミリグラム、１.９５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）混合物溶液に、n-ブチ
ルリチウム（２４９.８３ミリグラム、３.９０ミリモル）を追加する。混合物を-６０℃で１時間撹拌する。そして-６０℃で実施例２９Ｃ（３９９.７５ミリグラム、１.４６ミリモル）を、２０分間にかけて反応混合物に追加する。反応混合物を、その温度で２時間撹拌し、反応混合物を、水（５０ｍＬ）に注いで、また２０分間撹拌する。水相を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、１：１）して、得られた表題化合物（３４０ミリグラム、収率は４３.６５％）は無色油状物である。
実施例２９Ｅ
２-（２-フルオロ-５-メトキシフェニル）-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-カルボン
酸エステル
室温の窒素の保護下で、実施例２９Ｄ（３８０ミリグラム、０.９５１ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物に、トリエチルヒドロシリル（２２１.２４ミリグラム、１.９０ミリモル）を追加する。反応混合物を１８℃で１時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注いで、２０分間撹拌する。水相を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、３：１）精製して、得られた表題化合物（１６０ミリグラム、収率は４３.８６％）は黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：３８４.２[Ｍ＋１]。
実施例２９Ｆ
２-（２-フルオロ-５-メトキシ-４-ニトロフェニル）-７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-７-カルボン酸エステル
０〜１０℃で、実施例２９Ｅ（１６０ミリグラム、０.４１７ミリモル）のＡｃＯＨ（４ｍＬ）混合物に、一度に硝酸（２６８.２８ミリグラム、４.１７ミリモル）を追加する。反応混合物を１８℃で２時間撹拌する。反応混合を氷水（２０ｍＬ）に注いで、２０分間撹拌する。水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空濃縮する。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）して、得られた表題化合物（１４５ミリグラム、収率は８１.１０％）は黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：４５１.１ [Ｍ＋Ｎａ]。
実施例２９Ｇ
５-フルオロ-２-メトキシ-４-（７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-イル）アニリン
窒素の保護下で、実施例２９Ｆ（１４８.００ミリグラム、３４５.４３マイクロモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物に、パラジウム/カーボン（４０ミリグラム、１０％）を追加する。反応液を真空脱気してＨ２で置換し、反応混合物を水素（１６ ｐｓｉ）の条件で１０〜２５℃で３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）して、得られた表題化合物（５０ミリグラム、収率は５４.７６％）は、黄色油状物である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：２６５.２ [Ｍ＋１]。
実施例２９Ｈ
（２-（（５-クロロ-２-（（５-フルオロ-２-メトキシ-４-（７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例１Ｍの方法によって製造され、２-メトキシ-５-（６-メチル-６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-２-イル）アニリンを、５-フルオロ-２-メトキシ-４-（７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-イル）アニリンに代替する。得られた表題化合物は、黄色油状物であり、収率は２７.２１％である。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５４４.２ [Ｍ＋１] 。
実施例２９Ｉ
（２-（（５-クロロ-２-（（５-フルオロ-２-メトキシ-４-（７メチル-７-ジアザスピロ[３.５]壬-２-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
本実施例は、実施例７の方法によって製造され、（２-（（５-クロロ-２-（（２-メトキシ-４-（２,６-ジアザスピロ[３.４]オクタン-６-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを、（２-（（５-クロロ-２-（（５-フルオロ-２-メトキシ-４-（７-ジアザスピロ[３.５]ノナン-２-イル）フェニル）アミノ）ピリミジン-４-イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドに代替する。得られた表題化合物は、黄色固体であり、収率は４２％である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：d、８.２８（ｓ、１Ｈ）、８.２５-８.１９（ｍ、１Ｈ）、７.７９-７.７３（ｍ、１Ｈ）、７.６３-７.６１（ｍ、１Ｈ）、７.５０-７.４１（ｍ、２Ｈ）、６.９８（ｄ、Ｊ＝６.８,１Ｈ）、３.９３（ｓ、３Ｈ）、３.８１-３.７２（ｍ、１Ｈ）、３.５２-３.３９（ｍ、２Ｈ）、３.１７-３.１１（ｍ、１Ｈ）、３.０１（ｍ、１Ｈ）、２.８９（ｓ、３Ｈ）、２.５６-２.５１（ｍ １Ｈ）、２.３３-２.３０（ｍ、２Ｈ）、２.１９-２.０６（ｍ、２Ｈ）、１.９１-１.８８（ｍ、８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）（５-９５ＡＢ）：ｍ/ｚ：５５８.２ [Ｍ＋１] 。
生化学的実験
実験材料
酵素：ＡＬＫ野生型、ＡＬＫ Ｃ１１５６Ｙ及びＡＬＫ Ｌ１１９６Ｍは、皆Ｃａｒｎａ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｊａｐａｎ）から購入し、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ/Ｌ８５８Ｒは、 Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏＬｏｇｙ（Ｍａｄｉｓｏｎ,ＷＩ）から購入した。
ＨＴＲＦキット：Ｃｉｓ-Ｂｉｏ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａＬから購入し、内部には、Ｅｕ標識ＴＫ１抗体、ＸＬ６６５及びｂｉｏｔｉｎが標識されたＴＫ１ペプチド基質が含まれている。
検知機器：Ｅｎvｉｓｉｏｎ（ＰｅｒkｉｎＥＬｍｅｒ）
実験方法
試験化合物を３倍階段希釈、最終濃度が１ｕＭ から０.０１７ｎＭまでの、１１個用量の濃度を得た。
１０ｕＬの野生型ＡＬＫ酵素反応混合物システム：０.５ｎＭの野生型ＡＬＫ、１ｕＭのｂｉｏｔｉｎ-ＴＫ１ ｐｅｐｔｉｄｅ、３０ｕＭのＡＴＰ。反応緩衝液：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０.０１ｍＭのＮａＶ３ＶＯ４ 。リアクションプレートは、ｗｈｉｔｅ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４-Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒkｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で９０分間反応させる。
１０ｕＬのＡＬＫ Ｃ１１５６Ｙ酵素反応混合物システム：０.１５ｎＭのＡＬＫ Ｃ１１
５６Ｙ、１ｕＭのｂｉｏｔｉｎ-ＴＫ１ ｐｅｐｔｉｄｅ、３０ｕＭのＡＴＰ。反応緩衝液：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０.０１ｍＭのＮａＶ３ＶＯ４。リアクションプレートは、wｈｉｔｅ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４-Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒkｉｎＥｌｍｅｒ）である。室温で６０分間反応させる。
１０ｕＬのＡＬＫ Ｌ１１９６Ｍ酵素反応混合物システム：０.１５ｎＭのＡＬＫ Ｌ１１９６Ｍ、１ｕＭのｂｉｏｔｉｎ-ＴＫ１ ｐｅｐｔｉｄｅ、３０ｕＭのＡＴＰ。反応緩衝液：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０.０１ｍＭのＮａＶ３ＶＯ４。リアクションプレートは、ｗｈｉｔｅ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４-Ｐｌｕｓ
ｐｌａｔｅ（ＰｅｒkｉｎＥｌｍｅｒ）であり、室温で６０分間反応させる。
１０ｕＬのＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ/Ｌ８５８Ｒ酵素反応混合物システム：０.０８ｎＭのＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ/Ｌ８５８Ｒ、１ｕＭのｂｉｏｔｉｎ-ＴＫ１ ｐｅｐｔｉｄｅ、２０ｕＭのＡＴＰ。反応緩衝液：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０.０１ｍＭのＮａＶ３ＶＯ４。リアクションプレートは、ｗｈｉｔｅ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ ３８４-Ｐｌｕｓ ｐｌａｔｅ（ＰｅｒkｉｎＥｌｍｅｒ）である。室温で６０分間反応させる。
検出反応：１０ｕＬの検出試薬を、リアクションプレートに追加し、Ａｎｔｉｂｏｄｙの最終濃度は、２ｎＭであり、ＸＬ６６５は、６２.５ｎＭである。室温で６０分間イン
キュベートする。Ｅｎvｉｓｉｏｎでプレートを読み取る。
データ分析
以下の式によって、読み取りデータを阻害率に変換される（％）（Ｍｉｎ-Ｒａｔｉｏ）/（Ｍａｘ-Ｍｉｎ）×１００％。４パラメータ曲線がフィットして（Ｍｏｄｅｌ ２０５ ｉｎ ＸＬＦＩＴ５、ｉＤＢＳ）ＩＣ５０データを測定する。
細胞実験
実験材料
ＲＰＭＩ１６４０、ウシ胎児血清及びペニシリン/ストレプトマイシン溶液は、皆Ｌｉｆｅ ＴｅｃｈｎｏＬｏｇｙ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から購入される。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ-Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｃｅｌｌ vｉａｂｉｌｉｔｙ ｒｅａｇｅｎｔｓは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から購入される。Ｋａｒｐａｓ２９９ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）。プレート読み取り器具：Ｅｎvｉｓｉｏｎ（ＰｅｒkｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法
３８４ウェルプレートにおいて、各ホールには、２５００個のＫａｒｐａｓ-２９９細胞を培養し、体積は４５ｕＬである。ＣＯ２インキュベーターで、３７℃一晩培養させる。化合物が３倍階段希釈になるまで測定し、得られた濃度は、２.５ｍＭから０.１２７ｕＭまでの１０個用量の濃度になり、ホールは二つである。中間プレートの各ホールに、４９ｕＬの培養基を追加する。階段希釈化合物プレートから中間プレートに１ｕＬ化合物を転移して、充分に混ぜる。また中間プレートから、５ｕＬ液体を取って、細胞プレートに転移する。細胞は、ＣＯ２インキュベーターで、７２時間培養し続ける。７２時間後、２５ｕＬの検出試薬を加える。室温で１０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎでプレートを読み取る。
データ分析
以下の式によって、読み取りデータを、阻害率（％）（Ｍａｘ-ＳａｍｐＬｅ）/（Ｍａｘ-Ｍｉｎ）×１００％に変換する。４パラメータ曲線はフィットして（Ｍｏｄｅｌ ２０５ｉｎ ＸＬＦＩＴ５、ｉＤＢＳ）、ＩＣ ５０データを測定する。
本発明の化合物でるＡＬＫ酵素阻害ＩＣ ５０、ＡＬＫ Ｌ１１９６Ｍ酵素阻害ＩＣ ５０、ＡＬＫ Ｃ１１５６Ｙ酵素阻害ＩＣ ５０、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ/Ｌ８５８Ｒ酵素阻害ＩＣ ５０、及びＫａｒｐａｓ-２９９細胞のＡＬＫ ＩＣ５０においてのデータは、以下の
表に示す。ＩＣ ５０は、１〜１００ｎＭの化合物を＋＋＋で表し、ＩＣ ５０は、１０１〜１０００ｎｍの化合物を＋＋で表し、化合物のＩＣ５０が１０００ｎｍより大きい化合物は、＋で表す。
体内薬物の効果研究
以下の体内薬物の効果データから分かるように、本発明の化合物は、野生型ＬＵ-０１-００１５肺癌患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデル（ＢＡＬＢ /ｃヌードマウス）及びＬＵ-０１-０３１９ Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ薬剤耐性モデル（ＢＡＬＢ/ｃヌードマウス）の二つのモデルで、皆基準化合物ＡＰ２６１１３より、予想以外の抗腫瘍活性及び腫瘍体積の減少を表した。例えば、ＬＵ-０１-００１５モデルにおいて、代表的な化合物９、１２、２２、２７などは、２３日間（２５ミリグラム/ｋｇ）投与した後、腫瘍体積は、最初の約２７７立方ミリメートルから、３０〜４５立方ミリメートルに減少したが、ＡＰ２６１３３は、ただ１１９立方ミリメートル減少した。
１．皮下に肺癌患者由来のＬＵ-０１-００１５を移植した異種移植片（ＰＤＸ）ＢＡＬＢ /ｃヌードマウスに生体内での有効性試験を行う。
ＢＡＬＢ/ｃヌードマウス、雌、６〜８週間、体重は約１８-２２グラムであり、マウスに対して、特定病原体のない環境を保ち、且つ単一の換気ケージにいる（1ケージあたりのマウスの匹数は５匹）。すべてのケージ、マット及び水は、使用前に消毒する。すべての動物は、皆自由に認証標準的な市販の実験食を得ることができる。研究のために、上海ＢＫ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ.,ＬＴＤから８０匹のマウスを購入した。
腫瘍増殖のために、各マウスの右脇腹皮下に腫瘍組織（２０〜３０立方ミリメートル）を移植する。平均腫瘍体積が、約２５０〜３００立方ミリメートルに達した場合、実験を始める。試験化合物を、２５ミリグラム/ｋｇの体重の用量で、毎日、経口投与する。腫瘍体積は、３日ごとにキャリパーで測定し、体積は、立方ミリメートル単位で測定し、以下の公式、Ｖ ＝Ｖ ＝０.５ａ×ｂ２によって算出し、ここでａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径である。抗腫瘍薬物の効果は、化合物で処理した動物の平均腫瘍の増加体積を、未処理した動物の平均腫瘍の増加体積で除することにより決定する。
２．皮下にＬＵ-０１-０３１９腫瘍異種移植片を移植し、またＣｒｉｚｏｔｉｎｉｂ薬剤耐性のＢＡＬＢ/ｃヌードマウスに、生体内での抗腫瘍効果に対する試験を行う
最初は、手術から切除した臨床検体から得たＬＵ-０１-０３１９異種移植モデルを、ヌードマウスに移植し、それをバッチＰ０（ＬＵ-０１-０３１９-Ｐ０）と定義する。次のバッチは、Ｐ０の腫瘍移植から、バッチＰ１（ＬＵ-０１-０３１９-Ｐ１）に定義される。
ＦＰ３は、Ｐ２から再び得られ、次のバッチはＦＰ３腫瘍移植から、バッチＦＰ４に定義される。腫瘍を移植した後、約２〜３週間、腫瘍の大きさが約３００立方ミリメートルに達した場合、腫瘍を有するマウスを、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂで治療する。持続的に増加した腫瘍をＬＵ-０１-０３１９抗腫瘍モデルと定義する。ＢＡＬＢ/ｃヌードマウス、雌、６〜８週間、体重は約１８-２２グラム、総計７５匹のマウスが研究に使用されたことで、上海ＢＫ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＡｎｉｍａＬ Ｃｏ.,ＬＴＤから購入した。腫瘍増殖のために、各マウスの右皮下にＬＵ-０１-０３１９Ｒ ＦＰ６の腫瘍切片（約３０立方ミリメートル）を移植する。腫瘍を移植下後、約２-３週間、腫瘍の大きさが、約３００立方ミリメートルに達した場合、腫瘍を有するマウスを、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ（１０/２５/５０/７５ミリグラム/千グラム）で処理する。腫瘍大きさによって、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂの用量は、適当に変更することができる。平均腫瘍体積が約〜５００立方ミリメートルである場合、実験的研究を始める。試験化合物を毎日、一回経口投与する。腫瘍の大きさは、毎週２回測定し、キャリパーで緯度を測定し、また以下の公式、Ｖ ＝０.５ ａｘｂ２を利用して体積を算出し、ここでａとｂは、それぞれ腫瘍の長径及び短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処理した動物の平均腫瘍の増加体積を、未処理の動物の平均腫
瘍の増加体積で除することにより決定する。
*投与量３ｍｇ/Ｋｇ、**投与量１０ｍｇ/Ｋｇ、***２５ｍｇ/Ｋｇ
３.皮下にＬＵ-０１-０３１９肺癌患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）を移植したＢＡＬＢ/ｃヌードマウスに、生体内での有効性試験を行う。
ＢＡＬＢ/ｃヌードマウス、雌、６-８週間、体重は約１８-２２グラム、マウスに対して、特定病原体のない環境を保ち、且つ単一の換気ケージにいる（1ケージあたりのマウスの匹数は５匹）。すべてのケージ、マット及び水は、使用前に消毒する。すべての動物は、皆自由に認証標準的な市販の実験食を得ることができる。研究のために、上海ＢＫ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＡｎｉｍａＬ Ｃｏ.,ＬＴＤから８０匹のマウスを購入した。腫瘍増殖のために、各マウスの右脇腹皮下に腫瘍組織（２０〜３０立方ミリメートル）を移植する。平均腫瘍体積が、約２５０〜３００立方ミリメートルに達した場合、実験を始める。試験化合物を、１０ミリグラム/ｋｇの体重の用量で、毎日、経口投与する。腫瘍体積は、３日ごとにキャリパーで測定し、体積は、立方ミリメートル単位で測定し、以下の公式、Ｖ＝Ｖ＝０.５ａ×ｂ２によって算出し、ここでａ及びｂは、それぞれ腫瘍の長径と短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処理した動物の平均腫瘍の増加体積を、未処理した動物の平均腫瘍の増加体積で除することにより決定する。
本発明のＡＬＫ阻害剤は、未分化大細胞型リンパ腫、非小細胞肺癌、増殖した大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽細胞腫、甲状腺未分化癌及び横紋筋肉腫を含んだ多様な癌の治療に用いられる。ＡＬＫ阻害剤は、単剤療法または他の化学療法剤と組み合わせて用いられることができる。

Claims (14)

  1. Ｔ１は、ＮまたはＣ（Ｒ０１）から選択され、
    Ｔ２は、-Ｎ（Ｒ０１）-、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２または-ＣＨ（ＮＲ０１Ｒ０２）-から選択され、
    Ｒ０１またはＲ０２は、それぞれ独立にＨ、または１、２または３個のハロゲン、ヒドロキシ基及び/又はシアノ基に置換されたいずれかのＣ１-６アルキル基、Ｃ１-６ ヘテロアルキル基、Ｃ３-６シクロアルキル基-（ＣＨ２）０-３-及びＣ３-６ヘテロシクロアルキル基-（ＣＨ２）０-３-から選択され、ここで前記「ヘテロ」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）２及び/又はＳ（＝Ｏ）から１、２または３個が選択されたことを表し、
    Ｔ２上のいずれかのＲ０１とＲ０２が、互いに同じＮに結合されて、一個の３〜６員環を形成し、前記環には、１、２または３個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、
    Ｄ１〜Ｄ４は、それぞれ独立に-（ＣＲ１Ｒ２）１-３-、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＳ（＝Ｏ）から選択され、
    Ｄは、-Ｎ（Ｒ０１）-、-Ｏ-及び-Ｓ-から選択され、
    Ｗは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（ＣＮ）及び＝Ｎ（ＯＭｅ）から選択され、
    Ｒ３は、Ｒ０３、ＯＲ０３及びＳＲ０３から選択され、
    Ｒ０３は、Ｃ１-４アルキル基、Ｃ１-４ ハロアルキル基及びＣ３-５シクロアルキル基-（ＣＨ２）０-３-から選択され、
    Ｚは、Ｎ及びＣ（Ｒ４）から選択され、
    Ｘ１は、Ｃ（Ｒｘ１）及びＮから選択され、
    Ｘ２は、Ｃ（Ｒｘ２）及びＮから選択され、
    Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、または１、２または３個のハロゲン、ヒドロキシ基及び/又はシアノ基に置換されたいずれかのＣ１-６アルキル基、Ｃ１-６ ヘテロアルキル基、Ｃ３-６シクロアルキル基-（ＣＨ２）０-３-及びＣ３-６ ヘテロシクロアルキル基-（ＣＨ２）０-３-から選択され、ここで前記「ヘテロ」は、１、２、または３個のヘテロ原子を表し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、
    又は、任意的に、Ｒ ｘ１ 及びＲ ｘ２ は、互いに同じ原子に連結して５−６員環を形成してもよく、前記５−６員環は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選ばれる１、２又は３のヘテロ原子を含み、
    Ｒｐ１及びＲｐ２は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１-４アルキル基とＣ１-４ ハロアルキル基とから選択され、
    任意に、Ｒｐ１及びＲｐ２は、互いに同じＰに結合されて、１個の５〜６員環を形成し、前記環には、１、２または３個のヘテロ原子が含まれ、前記ヘテロ原子は、いずれかのＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選択され、及び
    Ｚと
    の位置は、任意に置換されることができることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 前記Ｒ０１及びＲ０２は、それぞれ独立にＨ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ
    、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
    -ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２及び-ＣＨ２ＣＨ２
    Ｆから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 前記Ｒ０３は、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ及び
    から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ｒｐ１及びＲｐ２は、それぞれ独立にＨ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３及び-ＣＨ２ＣＨ２
    Ｆから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＦ３
    、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、
    -ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、-ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）（ＣＨ３）２及び-ＣＨ２ＣＨ２
    Ｆから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｔ２上のＮＲ０１Ｒ０２は、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
    から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｄ、Ｄ１-４またはＴ２は、それぞれ独立に-ＮＨ-、-ＮＭｅ-及び-Ｏ-から選択され、Ｄ
    １-４とＴ２は、-ＣＨ（ＮＣＨ３ＣＨ３）-からさらに選択されることを特徴とする請求
    項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. スピロ環構造単位
    は、
    から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 式（ＩＩ）の構造を有し、
    それぞれの変数は、請求項１乃至８の記載によって定義されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式（ＩＩＩ）の構造を有し、
    それぞれの変数は、請求項１乃至８の記載によって定義されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。


  11. から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. 技術方案Ａにおいて、Ｔ １ は、Ｎを表し、Ｔ ２ は、ＮＨを表し、
    技術方案Ｃにおいて、Ｔ １ は、ＣＨを表し、Ｔ ２ は、ＮＨを表し、その製造経路は、
    技術方案ＡまたはＣに示したようであり、ここでＰＧはアミノ基の保護基であり、選択的に、ＢＯＣ、Ｂｎ及びＣｂｚから選択され、他の変数は、前記請求項によって、定義されることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  13. Ａ５の製造方法は、
    技術方案Ｂに示したようであることを特徴とする請求項１２に記載の化合物の製造方法。
  14. ＡＬＫ及び/又はＥＧＦＲ及びその突然変異に関する癌と、ＲＯＳ１、ＢＲＡＦ、ｃ-ＭＥＴ、ＨＥＲ２、ＫＲＡＳ/ＭＥＫ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＦＤＦＲ、ＤＤＲ２及び/又はＶＥＧＦＲ阻害剤と併用して治療する癌と、細胞毒素と併用して治療する癌とを、治療する薬物を製造することに応用されることを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
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