TWI571471B - 螺環芳基磷氧化物和芳基磷硫化物 - Google Patents

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Description

螺環芳基磷氧化物和芳基磷硫化物
本發明係關於一種螺環芳基磷氧化物或硫化物作為ALK抑制劑。具體地講，本發明係關於作為ALK抑制劑的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽。
蛋白激酶幾乎在所有類型的細胞生物活動中起主導調控作用。它們包括增殖、凋亡、細胞骨架重排、分化、發育、免疫反應、神經系統功能和傳導。此外，許多疾病和(或)機能紊亂與一種或多種激酶的活性失常，異常或失調相關。
間變性淋巴瘤激酶(ALK)是酪胺酸激酶(RTKs)受體蛋白家族的一部分。ALK基因提供了指令使得酪胺酸激酶受體的蛋白，藉由一個信號轉導的過程，把信號從細胞表面傳輸到細胞內。這一過程始於當所述細胞表面激酶受到刺激，然後激酶發生二聚化。二聚化後，激酶被磷酸基標記，這一過程稱為磷酸化。這一過程使激酶啟動。啟動的激酶能夠將磷酸基團轉移到細胞內的另一個蛋白上，並且繼續將磷酸化傳遞到下游一系列蛋白。這種信號傳導途徑對許多細胞過程非常重要，如細胞生長和分裂(增殖)或成熟(分化)。
雖然對間變性淋巴瘤激酶的特異功能還不清楚，但一般認為在神經細胞早期發展中，它能夠幫助調節神經細胞的增殖。
間變性淋巴瘤激酶ALK基因的突變是蛋白質的基本單元-胺基酸發生變化。在一些神經母細胞瘤，以及一種由未成熟的神經細胞(成神經細胞)組成的腫瘤病人中，已經鑒定出至少16個突變的ALK基因。神經母細胞瘤和其他癌症發生是由於一些關鍵基因(這些關鍵基因控制著細胞的增殖及分化)發生基因突變，使細胞生長和分裂不可控制而形成腫瘤。
神經母細胞瘤最常見的突變是在位置1275上，精胺酸被谷胺酸取代(寫為Arg1275Gln或R1275Q)。Arg1275Gln突變在遺傳性和分散性的神經母細胞瘤上都有發現，並且也是在這兩種情況下發現的唯一共同的ALK基因突變。
突變或過度表達的間變性淋巴瘤激酶不再需要從細胞外刺激而磷酸化。因此，激酶和下游信號傳導通路是不間斷接通的(組成性啟動)。間變性淋巴瘤激酶的組成性活化可提高未成熟神經細胞的增殖，最後導致神經母細胞瘤。ALK基因在2號染色體上的重排，增加了患有其它癌症的風險。這些重排是體細胞的突變，也就是體細胞的突變存在人的一生中，並且只在細胞發生癌變時才顯現出來。
一種類型的重排稱為易位，是在2號染色體和其他染色體之間的交換遺傳物質。在患有間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的人群中，已鑒定出至少15種涉及ALK基因的易位。間變性大細胞淋巴瘤是發生在稱為T細胞的免疫細胞中，是一種罕見的癌症形式。ALCL中最常見的易位發生染色體2和5號染色體之間，稱為t(2，5)。這種易位使ALK基因與NPM基因融合，並形成NPM-ALK的融合蛋白。此外，在炎性肌纖維母細胞瘤(IMT)中已經鑒定了至少七種ALK基因易位。IMT是一種罕見的癌症，其特徵是實體瘤由炎性細胞和一種對傷口癒合非常重要的肌纖維母細胞的組成。大約有一半IMT的人群涉及到ALK基因易位。
另一種類型的重排稱為反轉，反轉發生在當2號染色體斷裂成兩部分，所得片斷的DNA被倒置，並重新插入到染色體中。非小細胞肺癌是一種 最常見肺癌，在一小部分患者中，是2號染色體發生了反轉。這種反轉使ALK基因與另一個稱為EML4的基因融合，形成EML4-ALK融合蛋白。由這些重排的基因產生的融合蛋白具有間變性淋巴瘤激酶和伴侶蛋白的雙重功能。
近期ALK一直是抗腫瘤研發熱門靶標，Mesatros總結了在這一領域的進展情況(Expert Opin.Ther Patents 2014,24(4),1)。Crizotinib是FDA批准的第一個ALK抑制劑，用於治療ALK陽性肺癌。儘管經Crizotinib的最初響應非常有效，但多數患者由於產生耐藥性而在治療的第一年發生復發。2014年4月29日，FDA批准Ceritinib用於治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，包括對crizotinib有效以及耐藥的患者。還有一些化合物正在臨床研究中用於治療癌症，如alectinib，AP-26113等。一些雜環化合物也已揭示，用於各種癌症的治療。專利包括WO2014033136、WO2014025128、WO2014006554、WO2014002922、WO2013192512、WO2013177092、WO2013148857、WO2013138210、WO2012139499、WO2012140114。
然而，儘管有一半以上的NSCLC患者對Crizotinib療效良好，耐藥總是會隨用藥時間而產生，從而藥物失去其有效性。雖然近幾年來，國內外都在大力開發用於治療非小細胞肺癌的ALK抑制劑，但其療效並不令人滿意。因此非常迫切需要開發新型的，更加有效安全的ALK抑制劑。
本發明揭示一系列新型的螺環芳基磷氧化物和硫化物，該系列化合物是ALK和其突變體的抑制劑，可用於治療癌症和其他疾病。本發明的新穎螺環芳基磷氧化物和硫化物出乎意料對ALK，ALK突變體與EGFR的突變酶展現出優於AP26113的抑制活性；並且這些化合物在ALK陽性病人中獲得的NSCLC細胞系PDX模型及Crizotinib耐藥PDX模型上也都展現出了比參考化合物AP26113更好的體內藥效。因此，這些化合物對ALK酶異常所引起的疾病，可能會提供更加有效的治療。
本發明的目的在於提供如式(I)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，T1選自N或C(R01)；T2選自-N(R01)-、O、S(=O)2或-CH(NR01R02)-；R01或R02分別獨立地選自H、或任選被1、2或3個鹵素、羥基和/或氰基所取代的：C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基-(CH2)0-3-和C3-6雜環烴基-(CH2)0-3-，其中所述「雜」代表1、2、或3個選自O、S、N、S(=O)2和/或S(=O)；任選地，T2上的R01和R02相互連接到同一個N上形成1個3-6元環，所述的環上含有1、2或3個雜原子，所述雜原子選自O、S和N；D1-D4分別獨立地選自-(CR1R2)1-3-、O、S、C(=O)、S(=O)2和S(=O)；D選自-N(R01)-、-O-和-S-；W選自=O、=S、=N(CN)和=N(OMe)；R3選自R03、OR03和SR03；R03選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基和C3-5環烷基-(CH2)0-3-；Z選自N和C(R4)；X1選自C(Rx1)和N；X2選自C(Rx2)和N；Rx1、Rx2、R1、R2和R4分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、或任選被1、2或3個鹵素、羥基和/或氰基所取代的：C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烴基-(CH2)0-3-和C3-6雜環烴基-(CH2)0-3-，其中所述「雜」代表1、2、或3個雜原子，所述雜原子選自O、S和N；任選地，Rx1和Rx2相互連接到同一個原子上形成1個5-6元環，所述的環上含有1、2或3個雜原子，所述雜原子選自O、S和N；Rp1和Rp2分別獨立地選自H、 C1-4烷基和C1-4鹵代烷基；任選地，Rp1和Rp2相互連接到同一個P上形成1個5-6元環，所述的環上含有1、2或3個雜原子，所述雜原子選自O、S、N和P；和任選地，Z和的位置可以互換。
本發明的一個方案中，上述R01和R02分別獨立地選自H、CH3、CD3、CF3、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2CH2CN、、、、、、-CH2CH(OH)(CH3)2、-CH2CH(F)(CH3)2和-CH2CH2F。
本發明的一個方案中，上述R03選自CH3、CD3、CF3、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F和。
本發明的一個方案中，上述Rp1和Rp2分別獨立地選自H、CH3、CD3、CF3、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3和-CH2CH2F。本發明的一個方案中，上述Rx1、Rx2、R1、R2和R4分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2CH2CN、、、、、、、-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2和-CH2CH2F。
本發明的一個方案中，上述T2上的NR01R02選自NHCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、、和。
本發明的一個方案中，上述D、D1-4或T2分別獨立地選自-NH-、-NMe-和-O-；D1-4和T2還可以選自-CH(NCH3CH3)-。
本發明的一個方案中，上述螺環結構單元選自、、
本發明的一個方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(Ⅱ)所示結構： 其中各變數如上述定義。
本發明的一個方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(Ⅲ)所示結構： (Ⅲ)其中各變數如上述定義。
本發明的一個方案中，上述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
本發明的另一目的在於提供製備上述化合物的方法，其製備路線如方案A或C所示：
其中A5的製備方法如方案B所示：
本發明的的另一目的在於提供上述化合物在製備治療ALK和/或EGFR以及它們的突變引起的非小細胞肺癌及其它癌症、與ROS1、BRAF、c-MET、HER2、KRAS/MEK、PIK3CA、FDFR、DDR2和/或VEGFR等抑制 劑聯合治療的癌症、以及與細胞毒素如多西他賽或卡鉑等聯合治療的癌症的藥物中的應用。
定義和說明：C1-6選自於由C1，C2，C3，C4，C5和C6組成的基團，數字表示碳原子數的基團；C3-6選自於由C3，C4，C5，和C6組成的基團。C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、C3-6雜環烷基、C1-6烷基被C3-6環烷基或C3-6雜環烷基取代和C1-6雜烷基被C3-6環烷基或C3-6雜環烷基取代，包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)_、環丙基、環丁基、丙基亞甲基、環丙基醯基、苄氧基、環丙基烯基、三氟甲基、胺基甲基、羥甲基、甲氧基、甲基醯基、甲氧醯基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、乙氧基、乙醯基、乙基磺醯基、乙氧醯基、二甲基胺基、二乙基胺基、二甲基胺基和二乙基胺基；N(CH3)2、NH(CH3),-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2CH2CN、、、、、、、-CH2CH(OH)(CH3)2、-CH2CH(F)(CH3)2、-CH2CH2F、-CH2CF3_、-CH2CH2CF3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3_、-CH2CH2N(CH3)2_、-S(=O)2CH3、-CH2CH2S(=O)2CH3、、、
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成 鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫根、磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸(如精胺酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
較佳地，以常規方式使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的「藥學上可接受的鹽」屬於本發明化合物的衍生物，其中，藉由與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的四級銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷胺酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、胺基磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，較佳為醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中藉由化學或生化方法被轉換到本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非鏡像異構物、幾何異構物和單個的異構物都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構物。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構物形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構物、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構物或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構物以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構物以及D和L異構物。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構物。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非鏡像異構物的鹽，然後藉由本領域所公知的分步結晶法或色譜法進行非鏡像異構物拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構物和非鏡像異構物的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語「藥學上可接受的載體」是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增黏劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容透過引用的方式併入本文。
術語「賦形劑」通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語「有效量」或「治療有效量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的「有效量」是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體 的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語「活性成分」、「治療劑」、「活性物質」或「活性劑」是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以藉由其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
烷基和雜烷基原子團(包括通常被稱為亞烷基、鏈烯基、亞雜烷基、雜烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、環烯基和雜環烯基的那些基團)的取代基一般被稱為「烷基取代基」，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個：-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、 -S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基，取代基的數目為0-(2m’+1)，其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R’、R”、R'''、R''''和R'''''各自獨立地較佳為氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1-3個鹵素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R'、R”、R”'、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。當R'和R”附著於同一個氮原子時，它們可與該氮原子結合形成5-、6-或7-元環。例如，-NR'R「意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域技術人員可以理解，術語「烷基」意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為「芳基取代基」，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R'''、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R'''、-NR”C(O)2R’、-NR'''''-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的數量為0到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R'''、R''''和R'''''獨立地較佳選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R'''、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。
芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR'-或單鍵，q是0到3的整數。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B獨 立的選自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，r是1-4的整數。任選地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以任選地被通式為-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分別獨立的選自0-3的整數，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R'''分別獨立地較佳選自氫和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有規定，術語「鹵代素」或「鹵素」本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語「鹵代烷基」意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語「鹵代(C1-C4)烷基」意在包括但不僅限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。「烷氧基」代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。「環烷基」包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。3-7環烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環烷基。「鏈烯基」包括直鏈或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。術語「鹵」或「鹵素」是指氟、氯、溴和碘。
本文所用術語「雜原子」包括碳(C)和氫(H)以外的原子，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)和硼(B)等。
除非另有說明，術語「雜」，「雜原子」或「雜自由基」(即自由基含雜原子)，包括除碳(C)和氫(H)外的原子，也包含上述雜原子的自由基。例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al) 和硼(B)等，還包括任意取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2 N(H)-或-S(=O)N(H)-。
「環」表示被取代或未被取代的環烷基、被取代或未被取代的雜環烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的雜芳基。所謂的環包括稠環。環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，「5-7元環」是指環繞排列5-7個原子。除非另有規定，該環任選地包含1-3個雜原子。因此，「5-7元環」包括例如苯基吡啶和呱啶基；另一方面，術語「5-7元雜環烷基環」包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語「環」還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個「環」均獨立地符合上述定義。
術語「雜環」或「雜環基」意指穩定的單環或雙環或雙環雜環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被四級銨化。一個較佳方案是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一個較佳方案是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語「芳族雜環基團」或「雜芳基」意指穩定的5、6、7元單環或雙環或7、8、9或10元雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。較佳的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個 氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巰基呋喃基、苯并巰基苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯并二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩並噁唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語「烴基」或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(如 C1-C10表示1至10個碳)。「烴基」包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12元的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語「烷基」表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和的、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、異丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構物。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構物。
除非另有規定，術語「雜烴基」或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語「雜烷基」本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮雜原子任選地被四級銨化。雜原子B、O、N和S可以位於雜烴基的任何內部位置(除該烴基附著於分子其餘部分的位置之外)。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
術語「烷氧基」、「烷胺基」和「烷硫基」(或硫代烷氧基)屬於慣用表達，是指分別藉由一個氧原子、胺基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語「環烴基」、「雜環烴基」、「環烴雜基」或者其下位概念(比如芳基、雜芳基、芳雜基、環烷基、雜環烷基、環烷雜基、環烯基、雜環烯基、環烯雜基、環炔基、雜環炔基、環炔雜基等等)本身或與其他術語聯合分別表示環化的「烴基」、「雜烴基」或「烴雜基」。此外，就雜烴基或雜環烴基(比如雜烷基、雜環烷基)而言，雜原子可以佔據該雜環附著於分子其餘部分的位置。環烷基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-呱啶基、2-呱啶基，3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基，1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語「芳基」表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代或多取代的，它可以是單環或多環(較佳為1至3個環)，它們稠合在一起或共價連接。術語「雜芳基」是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子任選地被氧化，氮原子任選地被四級銨化。雜芳基可藉由雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
為簡便起見，芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語「芳烷基」意在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中 碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
術語「離去基團」是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語「保護基」包括但不限於「胺基保護基」、「羥基保護基」或「巰基保護基」。術語「胺基保護基」是指適合用於阻止胺基氮位上副反應的保護基團。代表性的胺基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如第三丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和第三丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語「羥基保護基」是指適合用於阻止羥基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和第三丁基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和第三丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明的化合物之通式製備例如下所示：在本發明的一些實施例中，式(I)的中的部分化合物可以按照方案A中所述的合成方法製備，其中T1代表N，T2代表NH。
本發明提供的方案A如下所示： ，其中PG是胺基保護基，較佳選自BOC、Bn和Cbz。
膦酸酯(A1)與格氏試劑反應，例如與甲基溴化鎂在溶劑四氫呋喃或乙醚中反應，得到氧化磷(A2)。偶合反應是在鈀催化下在溶劑中如DMF，以及鹼存在下如碳酸鉀，得到芳基磷氧化合物A3；A3可以透過勞森試劑的作用被轉化為磷硫化合物。芳基磷氧化物或硫化物與二氯嘧啶衍生物或其它二氯雜環化合物反應，得到化合物A4，它可以與芳基胺A7在酸性條件下偶聯，例如在甲烷磺酸存在下，以第三丁醇為溶劑反應得到本發明化合物A8，或可以進一步反應，如還原胺化，得到式(I)的化合物。螺環胺基化合物A5可以從化學供應商處購買，例如Aldrich Chemical，或者可以透過以下的方案B來製備。螺環胺基化合物A5藉由在溶劑(如DMF)中發生取代反應，得到化合物A6，藉由進一步加氫還原得到芳基胺A7。
本發明提供的方案B如下所示： 方案B為螺環胺類化合物B5(A5)的一般合成方法，酮B1與氰基乙酸酯反應，得到螺環化合物B2，水解得到B3，然後B4，用還原劑如氫化鋁鋰，還原B4得到B5；B5可以與方案A中的芳基氯A4偶聯得到A6。
本發明提供的方案C如下所示： 方案C是製備式(I)化合物的一般合成方法，其中T1是CH。C1化合物醛與甲基乙烯基酮，在鹼如KOH作用下反應，得到酮C2，氫化得到C3，三氟甲 磺酸酯化生成C4；然後與胺基芳基或硝基芳硼酸偶聯得到C5，還原得到化合物C6；然後與化合物A4偶聯，得到本發明化合物C7，可以進一步反應，如還原胺化，得到式(I)的化合物。
本發明現在進一步藉由實施例描述。下面給出的實施例僅用於說明目的，而不是僅限於此發明的範圍。本發明的化合物可以用有機合成領域中許多已知的方法來製備。本發明的實施例可以使用下面描述的方法來合成，以及有機合成化學領域中已知的合成方法，或在其基礎上藉由改進的方法。較佳的方法包括，但不限於以下描述方法。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。反應一般是在惰性氮氣下、無水溶劑中進行的。質子核磁共振資料記錄在Bruker Avance III 400(400MHz)分光儀上，化學位移以四甲基矽烷低場處的(ppm)表示。質譜是在安捷倫1200系列加6110(&1956A)上測定。LC/MS或Shimadzu MS包含一個DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass 2020檢測器。質譜儀配備有一個正或負模式下操作的電噴霧離子源(ESI)。
本發明採用下述縮略詞：aq代表水；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N，N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲基亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，一種胺保護基；Boc代表第三丁基氧羰基，一種胺保護基；HOAc代表乙酸；NaBH(OAc)3代表三乙醯氧基硼氫化鈉；r.t代表室溫；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二第三丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙胺；Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)；POCl3代表三氯氧磷；NaH代表氫化鈉；LAH代表氫化鋁鋰；Pd(OAc)2代表鈀(II)乙酸鹽；Pd2(dba)3代表三(二亞苄基丙酮)二鈀；Pd(PPh3)4代表四(三苯基膦)鈀；Et3SiH代表三乙基矽烷；PPh3代表三苯基膦；Xantphos代表4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基；MeSO3H代表甲磺酸；Xphos代表2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯；勞森試劑代表 2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷烷-2,4-二硫化物；NBS代表N-溴代丁二醯亞胺；t-BuOK代表第三丁醇鉀。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
用配有Shimadzu SIL-20A自動進樣器和日本島津DAD：SPD-M20A探測器的島津LC20AB系統進行高效液相色譜分析，採用Xtimate C18(3m填料，規格為2.1 x 300mm)色譜柱。0-60AB_6分鐘的方法：應用線性梯度，以100%A(A為0.0675% TFA的水溶液)開始洗脫，並以60% B(B為0.0625% TFA的MeCN溶液)結束洗脫，整個過程為4.2分鐘，然後以60% B洗脫1分鐘。將色譜柱再平衡0.8分鐘達到100：0，總執行時間為6分鐘。10-80AB_6分鐘的方法：應用線性梯度，以90%A(A為0.0675%TFA的水溶液)開始洗脫，並以80%B(B為0.0625%TFA的乙腈溶液)結束洗脫，整個過程為4.2分鐘，然後以80% B洗脫1分鐘。將色譜柱再平衡0.8分鐘達到90：10，總執行時間為6分鐘。柱溫為50℃，流速為0.8mL/min。二極體陣列檢測器掃描波長為200-400nm。
在Sanpont-group的矽膠GF254上進行薄層色譜分析(TLC)，常用紫外光燈照射檢出斑點，在某些情況下也採用其他方法檢視斑點，在這些情況下，用碘(10g矽膠中加入約1g碘並徹底混合而成)、香草醛(溶解大約1g香草醛於100mL 10% H2SO4中製得)、茚三酮(從Aldrich購得)或特殊顯色劑(徹底混合(NH4)6Mo7O24‧4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mL H2O和50mL濃H2SO4而制得)展開薄層板，檢視化合物。採用Still,W.C.；Kahn,M.；and Mitra,M.Journal of Organic Chemistry,1978,43,2923-2925.中所公開技術的類似方法，在Silicycle的40-63μm(230-400目)矽膠上進行快速柱色譜。快速柱色譜或薄層色譜的常用溶劑是二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。
在Gilson-281 Prep LC 322系統上採用吉爾森UV/VIS-156探測器進行製備色譜分析，所採用的色譜柱是Agella Venusil ASB Prep C18,5m、150 x 21.2mm；Phenomenex Gemini C18、5m、150 x 30mm；Boston Symmetrix C18,5m、150 x 30mm；或者Phenomenex Synergi C18、4m、150 x 30mm。在流速約為25mL/min時，用低梯度的乙腈/水洗脫化合物，其中水中含有0.05% HCl、0.25% HCOOH或0.5% NH3‧H2O，總執行時間為8-15分鐘。
本發明部分化合物的製備方法如下說明。本發明的化合物可以透過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
為了更詳細地說明本發明，給出下列實施例，但本發明的範圍並非限定於此。
依據本發明提供之方法，本發明的化合物的製備如下流程A所示：
依據本發明提供之實施例1如下所示： 以下所示之化合物1係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3,4]辛-2-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
本發明提供之實施例實施例1A如下所示：以下所示之化合物係為1-甲氧基-4-乙烯基苯。
標題化合物的製備方法：將1-溴-4-甲氧基苯(8.15克，43.6毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(7.08克，52.8毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2(1.6克，2.20毫莫耳)和碳酸銫(28.7克，88.1毫莫耳)在1,4-二氧六環(120mL)和水(25mL)的混合物加熱到110℃，並攪拌16小時。TLC顯示反應完成，將反應混合物過濾，濾液濃縮至乾，得到粗產物；粗產品通過柱色譜(PE)分離純化，得到標題化合物(黃色油狀，3.45克，產率59%)。
本發明提供之實施例1B如下所示：以下所示之化合物係為2,2-二氯-3-(4-甲氧基苯基)環丁酮。
標題化合物的製備方法：將實施例1A(3.45克，9.33毫莫耳)和銅-鋅試劑(3.18克，64.3毫莫耳)在無水THF(25.0mL)的混合物加熱到回流，然後依次滴加三氯氧磷(7.78克，50.7毫莫耳)和2,2,2-三氯乙醯氯(8.75克，48.1毫莫耳)的無水THF(25.0mL)溶液，滴加1小時後。將反應混合物回流下攪拌12小時。TLC(PE)顯示反應完成，將混合物過濾，濾液減壓濃縮，得到棕色油狀化合物(6.0克，粗產物)，直接用於下一步反應。
本發明提供之實施例1C如下所示： 以下所示之化合物係為3-(4-甲氧基苯基)環丁酮。
標題化合物的製備方法：將在攪拌下，向Zn粉(6.4克，98.4毫莫耳)的HOAc(25.0mL)的混合物中，滴加實施例1B(6.0克，24.6毫莫耳)的HOAc(25.0mL)溶液。反應混合物加熱到70℃，並攪拌4小時。將反應混合物過濾，濃縮至乾，得到粗產物，通過製備HPLC分離純化，得到淺黃色油狀物化合物(1.02克，產率24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.23(dd,J=6.8,1.6Hz,2 H),6.91(dd,J=9.6,2.8Hz,2 H),3.82(s,3 H),3.70-3.55(m,1 H),3.54-3.40(m,2 H),3.70-3.55(m,2 H)。
本發明提供之實施例1D如下所示：以下所示之化合物係為甲基2-(3-(4-甲氧基苯基)環丁基)乙。
標題化合物的製備方法：將在0℃下，向氫化鈉(278毫克，6.%毫莫耳，60%)在無水THF(20.0mL)的懸浮液中，滴加甲基2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(1.46克，6.96毫莫耳)，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。然後實施例1C(1.02克，5.80毫莫耳)溶於無水THF(10mL)中，然後逐滴加入到上述反應混合物。將混合物升溫至23℃，在23℃下攪拌16h。TLC(PE：乙酸乙酯=10：1)顯示反應完成。反應混合物冷卻到0℃，慢慢加入水(20mL)淬滅反應，並將該混合物用EtOAc(20mL)萃取。有機層分別用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮至乾，得到粗產物，將其通過柱色譜純化(PE：乙酸乙酯=10：1)，得到標題化合物(0.99克，73%)為無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.21(d,J=8.8Hz,2 H),6.90(d,J=8.8Hz,2 H),5.80-5.68(m,1 H),3.83(s,3 H),3.73(s,3 H),3.58-3.48(m,2 H),3.33-3.16(m,2 H),2.98-2.90(m,1 H)。
本發明提供之實施例1E如下所示： 以下所示之化合物係為甲基2-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(硝基甲基)環丁基)乙。
標題化合物的製備方法：將向實施例1D(0.99克，4.27毫莫耳)在無水THF(25.0mL)的混合物中加入硝基甲烷(521毫克，8.54毫莫耳)和TBAF(1.67克，6.41毫莫耳)。將反應混合物加熱到70℃，並攪拌16小時。將混合物冷卻至18℃，並濃縮至乾，得到粗產物，將其通過柱色譜(PE：乙酸乙酯=9：1)純化，得到標題化合物(1.15g，產率92%)，為淺黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.18-7.08(m,2 H),6.94-6.88(m,2 H),4.89(s,1 H),4.71(s,1 H),3.82(s,3 H),3.75(s,1.5 H),3.71(s,1.5 H),3.65-3.47(m,1 H),2.90(s,1 H),2.75(s,1 H),2.65-2.57(m,1 H),2.52-2.44(m,1 H),2.32-2.26(m,1 H),2.20-2.10(m,1 H)。
本發明提供之實施例1F如下所示：以下所示之化合物係為2-(4-甲氧基苯基)-6-氮雜螺[3.4]辛-7-酮。
標題化合物的製備方法：將在18℃氮氣保護下，向實施例1E(1.15克，3.92毫莫耳)的甲醇(15.0mL)溶液中，加入Raney-Ni(0.20g)。反應混合物加熱到50℃，在氫氣中(壓力：50Psi)攪拌16小時。LCMS顯示反應完成。將反應混合物通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物(0.77克，粗產品)為白色固體。LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：232.2[M+1]。
本發明提供之實施例1G如下所示：以下所示之化合物係為2-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-7-酮。
標題化合物的製備方法：將在0℃下，向NaH(60毫克，1.5毫莫耳，60%)的無水DMF(5.0mL)混合物中，加入實施例1F(230毫克，1.0毫莫耳)；將反應混合物在0℃下攪拌1小時。然後加入MeI(213毫克，1.5毫莫耳，溶解於乾燥的5mL無水THF中)逐滴加入到上述混合物中。將混合物升溫至16℃並攪拌16小時。LCMS顯示反應完全，向反應液中加入水(20mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(20mL)萃取。有機層分別用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到標題化合物(0.24克，粗品)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：246.3[M+1]。
本發明提供之實施例1H如下所示：以下所示之化合物係為2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-7-酮。
標題化合物的製備方法：將實施例1G(240毫克，1.0毫莫耳)的乙酸酐(5.0mL)溶液冷卻到0℃，濃硝酸(1.0mL)慢慢加入到反應混合物中；將反應混合物升溫至18℃，並攪拌2h。LCMS顯示反應完全。將混合物過濾，濾液在減壓條件下濃縮，得到標題化合物(202毫克，粗品)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：291.2[M+1]。
本發明提供之實施例1I如下所示：以下所示之化合物係為2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺。
標題化合物的製備方法：在0℃下，向實施例1H(202毫克，0.70毫莫耳)的THF(10.0mL)溶液中，加入LAH(106毫克，2.80毫莫耳)；將反應混合物加熱至70℃並攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將反應混合物冷卻至0℃，滴加乙酸乙酯(20.0mL)淬滅反應，隨後加入水(2.0mL)；將混合物過濾，濾液在減壓下濃縮，得到標題化合物(120mg，粗產物)為棕色油狀物。LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：247.2[M+1]。
本發明提供之實施例1J如下所示：以下所示之化合物係為二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：將MeMgBr(1.30莫耳，434.46mL)的THF(800mL)溶液冷卻至0℃，在N2保護下，二乙基膦酸酯(60.0克，434.46毫莫耳，溶解於40mL THF中)逐滴加入到反應混合物中，滴加2h並保持內部溫度不高於0℃。加完後，將反應混合物升溫至20℃並攪拌14小時。碳酸鉀溶液(177克，溶解在250mL水中)加入到反應混合物中淬滅反應。有白色固體出現，將混合物過濾，濾餅用乙醇(100mL)洗滌，將濾液濃縮，並過濾濃縮過程中出現的固體。甲苯(200mL)加入到濾液中，並濃縮至乾除掉多餘水分，得到標題化合物(30.11克，385.78毫莫耳，88.79%產率)為無色黏稠的油狀物。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.74-7.67(m,0.5H),6.57-6.52(m,0.5H),1.56(d,J=3.6Hz,3 H),1.53(d,J=3.6Hz,3 H)。
本發明提供之實施例1K如下所示：以下所示之化合物係為(2-胺基苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：將2-碘苯胺溶液(12.50克，57.07毫莫耳)和實施例1J(5.35克，68.49毫莫耳)，K3PO4(14.54克，68.49毫莫耳)，Xantphos(660.44 毫克，1.14毫莫耳)和醋酸鈀(256.26毫克，1.14毫莫耳)置於DMF(80mL)中，反應混合物在氮氣保護下，加熱至100℃並攪拌16小時。LCMS(DCM：甲醇=10：1)顯示反應完成。將混合物過濾並濃縮，將所得殘餘物用HCl水溶液(1N，80mL)稀釋，調節pH值至大約2，將所得混合物過濾。濾液用DCM(100mL×2)萃取，將水層分離出來，並且用碳酸氫鈉水溶液將pH值調節至約9，然後用DCM(200mL×2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。將粗產物通過重結晶(PE：乙酸乙酯=5：1)純化，得到標題化合物(6.00克，35.47毫莫耳，62.15%產率)為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.20(t,J=7.6Hz,1 H),7.04(dd,J=13.6,7.6Hz,1 H),6.69-6.58(m,2 H),5.35(br s,2 H),1.75(s,3 H),1.71(s,3 H).LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：170.1[M+1]。
本發明提供之實施例1L如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：在16℃下，向實施例1K(2.50克，14.8毫莫耳)和2，4，5-三氯嘧啶(2.85克，15.5毫莫耳)的DMF(20mL)混合物中，加入DIPEA(3.82克，29.6毫莫耳)。然後將反應混合物加熱至70℃並攪拌16小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物用水(50mL)稀釋，並用EtOAc(40mL×3)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。粗產物在乙醇中重結晶，得到標題化合物(3.20克，10.1毫莫耳，68.4%產率)為白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,8.50(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),8.35-8.28(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.36-7.28(m,1H),1.91(s,3H),1.88(s,3H).LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：315.9[M+1]。
本發明提供之實施例1M如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：向實施例1I(120毫克，0.49毫莫耳)，實施例1L(154毫克，0.49毫莫耳)在第三丁醇(5.0mL)的混合物中，加入MeSO3H(141毫克，1.47毫莫耳)；將反應混合物在氮氣保護下加熱至90℃反應12小時。LCMS顯示反應完全，減壓濃縮後，得到粗產物，將其通過製備HPLC分離純化，得到標題化合物(52.2毫克，收率20%)為棕色油狀物。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,8.45(s,1H),8.31-8.27(m,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.70-7.64(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.34-7.30(m,1H),6.95-6.89(m,2H),3.86(s,3H),3.53(s,1H),3.44(s,1H),3.35-3.32(m,1.5H),3.28-3.22(m,1.5H),2.96(s,1.5H),2.88(s,1.5H),2.44-2.39(m,1H),2.36-2.27(m,2H),2.21-2.14(m,2H),2.12-2.08(m,1H),1.87(s,3H),1.84(s,3H).LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：526.2[M+1]。
本發明提供之實施例2如下所示：以下所示之化合物係為2-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基-4-甲氧基苯基)-6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷7-酮。
本發明提供之實施例2A如下所示：以下所示之化合物係為2-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮。
標題化合物的製備方法：將在氬氣保護下，向實施例1H(701毫克，2點42毫莫耳)的MeOH(5.0mL)溶液中，加入Pd/C(150毫克)；反應混合物在H2(壓力：15psi)下於22℃反應16小時。LCMS顯示反應的完成，反應混合物通過矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物(596毫克，粗品)為白色固體。LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：261.2[M+1]。
本發明提供之實施例2B如下所示：以下所示之化合物係為2-(3-((5-氯-4-((2-(二甲基膦醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)-6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷7-酮。
標題化合物的製備方法：將本實施例製備方法與實施例1M中描述的方法一致，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)苯胺用2-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-7-酮代替。得到的標題化合物為棕色油狀物(32%產率)。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：540.1[M+1]。
依據本發明提供之方法，本發明的化合物的製備如下流程B所示：
本發明提供之實施例3如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例3A如下所示：以下所示之化合物係為第三丁基4-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)呱啶-1-甲酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：在0℃下，向乙基2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(6.18克，27.6毫莫耳)的無水THF(100mL)溶液中，慢慢分批加入NaH(1.2克，30.1毫莫耳，60%)，該混合物在0℃下攪拌1小時，然後第三丁基-4-氧代呱啶-1-甲酸第三丁酯(5克，25.1毫莫耳)緩慢加入到反應混合物中。反應混合物在0℃下攪拌12小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)顯示反應完成。向反應液中加入水(50mL)淬滅反應，用EtOAc(100mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，並濃縮至乾，得到標題化合物(4.95克，產率73%)為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,5.73(s,1H),4.23-4.14(m,2H),3.53-3.47(m,4H),2.96-2.93(m,2H),2.31-2.28(m,2H),1.48(s,9H),1.28-1.32(m,3H)。
本發明提供之實施例3B如下所示：以下所示之化合物係為第三丁基4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(硝基甲基)呱啶-1-甲酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：將在30℃下，向實施例3A(5克，18.6毫莫耳)的MeCN(100mL)反應混合物中，加入DBU(5.62克，37.0毫莫耳)和硝基甲烷(2.3克，37毫莫耳)，反應混合物加熱至80℃並攪拌12小時，TLC(PE：乙酸乙酯=3：1)顯示反應完成。將反應混合物濃縮以除去溶劑；得到的殘留物用EtOAc(50mL)稀釋，並依次用水(30mL)，飽和NaHCO 3(20mL)和鹽水(20mL)洗滌；無水硫酸鈉乾燥有機層，並濃縮得到棕色油狀物，用柱色譜(PE：乙酸乙酯=10：1，8：1)分離純化，得到標題化合物(3.2克，產率52.4%)為無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,4.76(s,2H),4.24-4.16(q,J=7.2Hz,2H),3.57-3.52(m,2H),3.44-3.39(m,2H),2.64(s,2H),1.68-1.63(m,4H),1.48(s,9H),1.30(t,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：353.1[M+Na+]。
本發明提供之實施例3C如下所示：以下所示之化合物係為-第三丁基-3-氧代-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。
標題化合物的製備方法：將實施例3B(1.5克，4.54毫莫耳)的甲醇(50mL)溶液攪拌10分鐘，然後在氬氣下保護下，加入Raney Ni(150毫克，10%)。反應混合物在氫氣(壓力：50psi)下加熱到50℃攪拌12小時。TLC(PE：乙酸乙酯=10：1)顯示反應完成。反應混合物過濾並濃縮，得到標題化合物(920毫克，收率80%)為白色固體。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：509.4[2M+1]。
本發明提供之實施例3D如下所示：以下所示之化合物係為2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮。
標題化合物的製備方法：將實施例3C(920毫克，3.62毫莫耳)的DCM/TFA(5mL/5mL)混合物，在30℃下攪拌12小時，TLC(PE：乙酸乙酯=1：1)顯示完成。反應混合物在減壓下濃縮得到粗產物，該粗產物溶解在水(30mL)中，用氫氧化鈉溶液(1N)將pH調至10；該混合物用二氯甲烷萃取(15mL×4)。合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題化合物(550mg，產率98%)為黃色油狀物。
本發明提供之實施例3E如下所示：以下所示之化合物係為8-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮。
標題化合物的製備方法：向實施例3D(550毫克，3.57毫莫耳)的DMF(15mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.5克，10.7毫莫耳)和4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(855毫克，5.0毫莫耳；然後，反應混合物加熱至90℃並攪拌12小時。TLC(DCM：甲醇=20：1)顯示反應完成。反應混合物用EtOAc(50mL)稀釋，依次用水(20mL)， 飽和NaHCO3(20mL)，鹽水(20mL)洗滌，有機相用無水Na2SO4乾燥，然後過濾並濃縮得到棕色油狀物，粗品通過柱色譜(DCM：甲醇=20：1)分離純化，得到標題化合物(1.02克，產率95%)為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ,7.89(d,J=9.6Hz,1H),7.59(s,1H),6.60(dd,J=2.4Hz,9.6Hz,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.59-3.56(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.17(d,J=5.2Hz,,2H),3.10(s,2H),1.64-1.61(t,J=5.6Hz,4H).LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：306.3[M+1]。
本發明提供之實施例3F如下所示：以下所示之化合物係為8-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮。
標題化合物的製備方法：在30℃下，向實施例3E(500毫克，1.64毫莫耳)的EtOH(10mL)和水(10mL)的混合物中，加入鐵粉(367毫克，6.56毫莫耳)與氯化銨(260毫克，4.92毫莫耳)。該反應混合物加熱至80℃攪拌5小時，TLC(DCM：甲醇=20：1)顯示反應完成。反應混合物過濾，濾液在真空下濃縮，得到標題化合物(450毫克，產率99%)為黑色油狀物。
本發明提供之實施例3G如下所示：以下所示之化合物係為2-甲氧基-4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺。
標題化合物的製備方法：將實施例3F(400毫克，1.45毫莫耳)的無水THF(10mL)溶液在0℃下攪拌0.5小時，LiAlH4(58毫克1.53毫莫耳)分批次加入到上述混合物中。加完後，將混合物加熱至80℃反應12小時。TLC(DCM：甲醇=6：1)顯示反應完成。向反應混合物中加入水(10mL)淬滅，並用DCM萃取(10 mL×3)，有機相分離，乾燥並濃縮，得到粗產物為黑色油狀物，粗產品通過製備HPLC分離純化，得到標題化合物(80mg，產率20%)為白色固體。
本發明提供之實施例3H如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：將本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為2-甲氧基-4-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯胺。得到標題化合物為白色固體(產率20%)。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：541.1[M+1]。
本發明提供之實施例4如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例4A如下所示：以下所示之化合物係為第三丁酯7-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯。
標題化合物的製備方法：將2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(100毫克，0.44毫莫耳)，4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(113毫克，0.66毫莫耳)和碳酸鉀(152毫克，1.1毫莫耳)的DMSO(3mL)混合物，加熱到90℃並攪拌12小時。LCMS顯示反應完成，向反應混合物加入水(20mL)，並用DCM(25mL×2)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，該粗品用製備TLC分離純化(PE：乙酸乙酯=1：1)得到標題化合物(150毫克，產率90%)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：378.1[M+1]。
本發明提供之實施例4B如下所示：以下所示之化合物係為第三丁酯7-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯。
標題化合物的製備方法：將本實施例根據實施例3F的方法製備，將8-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮替換為第三丁酯7-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯。得到標題化合物，為綠色油狀物(粗品)，直接用於下一步驟。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：348.2[M+1].。
本發明提供之實施例4C如下所示：(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：將本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為第三丁酯7-(3-胺基-4-甲氧基苯基) -2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯。得到標題化合物為無色油狀化合物(收率16%)。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：527.1[M+1]。
本發明提供之實施例5如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
本發明提供之實施例5A如下所示：以下所示之化合物係為1-第三丁基-4-甲基-4-(氯甲基)呱啶-1,4-二羧酸酯。
標題化合物的製備方法：在N2保護，-78℃下，向1-第三丁基-4-甲基呱啶-1,4-二羧酸酯(4.60克，18.91毫莫耳，1.00當量)的四氫呋喃(100mL)溶液中，逐滴加入LDA(2M，18.91mL)溶液。滴加完成後，混合物在-78℃和氮氣保護下攪拌2小時。然後在-78℃下，透過一個注射器將氯碘甲烷(10克，56.72毫莫耳)逐滴加入到反應混合溶液中。然後，將所得溶液慢慢升溫至20℃並攪拌12小時。反應體系用氯化銨水溶液淬滅，並向反應體系中加入乙酸乙酯和水。將有機層分離並濃縮，粗品經柱色譜(石油醚：乙酸乙酯=100：1到25：1)分離純化，得到標題化合物(2.39克，8.19毫莫耳，43.32%產率)為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.86(br.s.,2 H)3.76(s,3 H)3.59(br.s.,2 H)3.00(br.s.,2 H),2.16(d,J=13.2Hz,2 H)1.45(m,9 H)。
本發明提供之實施例5B如下所示： 以下所示之化合物係為第三丁基4-(氯甲基)-4-(羥甲基)呱啶-1-甲酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：將實施例5A(14.4克，49.35毫莫耳)的無水四氫呋喃溶液(150mL)冷卻至0℃，LAH(2.25克，59.22毫莫耳)分批次緩慢加入到溶液中，並將該混合液在0℃下攪拌25分鐘。TLC顯示反應完全，混合物在0-10℃下，用水(2.25mL)淬滅，然後加入氫氧化鈉溶液(1N，2.25mL)，混合物過濾；濾餅用乙酸乙酯洗滌(30mL×2)，然後濾液用水(150mL)和鹽水(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到標題化合物(9.79克，37.12毫莫耳，75.21%產率)為淡黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.69-3.56(m,4H),3.47-3.37(m,4H),1.60-1.51(m,4H),1.50-1.43(m,9H)。
本發明提供之實施例5C如下所示：以下所示之化合物係為第三丁基4-(氯甲基)-4-甲醯基呱啶-1-甲酸第三丁酯。
在-65℃下，向草醯氯(5.34克，42.07毫莫耳)的二氯甲烷溶液(90mL)中加入二甲基亞碸(6.57克，84.15毫莫耳)的二氯甲烷(20mL)溶液。然後，實施例5B(9.79克，37.12毫莫耳)的二氯甲烷溶液(20mL)逐滴加入到上述混合物中，並保持內部溫度低於-60℃。反應混合物在-65℃至-60℃下攪拌15分鐘。然後在-60℃下，向反應混合物中加入三乙胺(18.77克，185.49毫莫耳)。待加完後，將反應混合物升溫至室溫(20℃)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅。將有機層分離，並用鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並通過柱色譜(二氯甲烷：甲醇=50：1至10：1)分離純化，得到標題化合物(10.50克，粗品)為淺黃色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.59(s,1H),3.92-3.67(m,2H),3.62 (s,2H),3.10(t,J=10.4Hz,2H),2.08(dt,J=13.6,4.0Hz,2H),1.60-1.52(m,2H),1.47(s,9H)。
本發明提供之實施例5D如下所示：以下所示之化合物係為第三丁基-2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸乙酯。
標題化合物的製備方法：將在15℃下，向實施例5C(10.50克，40.12毫莫耳)和甲胺鹽酸鹽(10.51克，155.65毫莫耳)的甲醇(100mL)混合液中加入氰基硼氫化鈉(14.50克，230.7毫莫耳)，然後，混合物在100℃下攪拌16小時。TLC顯示反應完全。將混合物濃縮至乾，得到的殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物經柱色譜(二氯甲烷：甲醇=100：1至10：1)分離純化，得到標題化合物(4.20克，17.48毫莫耳，43.56%產率)為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.97(br.s.,4H),3.42-3.36(m,4H),2.99(s,3H),1.94-1.84(m,4H),1.45(s,9H)。
本發明提供之實施例5E如下所示：以下所示之化合物係為2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷。
標題化合物的製備方法：在15℃下，實施例5D(4.20克，17.48毫莫耳)的鹽酸/甲醇(30mL)溶液攪拌0.5小時。TLC顯示反應完全。將混合物濃縮，得到標題化合物(3.62克，鹽酸鹽)為白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：4.24(d,J=15.6Hz,2H),4.00(d,J=15.2Hz,2H),3.29-3.15(m,4H),2.99(s,3H),2.32-2.07(m,4H)。
本發明提供之實施例5F如下所示： 以下所示之化合物係為7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例4A的方法製備，將第三丁酯2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯替換為2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷。得到標題化合物為黃色固體，產率92%。LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：292.2[M+1]。
本發明提供之實施例5G如下所示：以下所示之化合物係為2-甲氧基-4-(2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯胺。
標題化合物的製備方法：在15℃下，向實施例5F(1.20克，4.12毫莫耳)和氯化銨(1.40克，26.17毫莫耳)的甲醇(20mL)和二氯甲烷(2mL)的混合液中中加入鋅粉(2.00克，30.59毫莫耳)，然後，反應混合液在35℃下攪拌10分鐘。TLC顯示反應完成。將混合物過濾，將濾液濃縮。將濃縮殘留物溶解在飽和的碳酸鉀溶液(20mL)中，並用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取(二氯甲烷：甲醇=20：1，20mL * 2)。將合併的有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題化合物(920毫克，3.52毫莫耳，85.44%產率)為深綠色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：6.64(d,J=8.4Hz,1H),6.53(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.07(s,4H),2.97-2.92(m,4H),2.37(s,3H),1.95-1.85(m,4H)。
本發明提供之實施例5H如下所示： 以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為2-甲氧基-4-(2-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯胺。得到標題化合物為黃色固體，產率23%。1H NMR(400MHz,CD3OD)：8.22(s,2H),7.87-7.61(m,3H),7.57-7.45(m,1H),7.38(br.s.,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),4.34(d,J=10.4Hz,2H),4.06(d,J=11.2Hz,2H),3.99(s,3H),3.74-3.49(m,4H),3.03(s,3H),2.51-2.30(m,4H),1.89(d,J=13.6Hz,6H)；LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：541.2[M+1]。
本發明提供之實施例6如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例6A如下所示：以下所示之化合物係為第三丁基6-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例4A的方法製備，將第三丁酯2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯替換為第三丁酯2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯。得到標題化合物為無色油狀化合物，收率92%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：364.1[M+1]。
本發明提供之實施例6B如下所示：以下所示之化合物係為第三丁基6-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例3F的方法製備，將8-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮替換為第三丁基6-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯。得到標題化合物為綠色油狀物(粗品)。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：334.2[M+1]。
本發明提供之實施例6C如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為第三丁基6-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯。得到標題化合物為無色油狀物，產率19%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：513.0[M+1]。
本發明提供之實施例7如下所示： 以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：向實施例6C(50毫克，0.039毫莫耳)的四氫呋喃溶液(5mL)中加入甲醛水溶液(9.5毫克，37%，0.117毫莫耳)；反應混合物在16℃下攪拌30分鐘，然後向反應混合物中加入醋酸硼氫化鈉(25毫克，0.117毫莫耳)，並在16℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。將反應混合物過濾，通過製備HPLC純化，得到標題化合物(9.6毫克，產率46%)為白色固體。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：527.2[M+1]。
本發明提供之實施例8如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例8A如下所示：以下所示之化合物係為9-苄基-2,4-二氧代-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1,5-二腈。
標題化合物的製備方法：在5-8℃下，醋酸銨(2.04克，26.42毫莫耳，0.10當量)加入到氰基乙酸酯(90克，796毫莫耳，3.00當量)的甲醇溶液(100mL) 中；然後1-苄基呱啶4-酮(50克，0.264莫耳)加入到上述反應混合物中；然後，在10℃以下，氨水(46.3克，370毫莫耳，1.40當量)加入到反應混合物中，將該混合物在0-5℃下攪拌1小時。然後反應混合物升溫至20℃(室溫)，並攪拌20小時。LCMS顯示生成產物。水(100mL)加入到混合物中，並加熱至55℃。加入濃鹽酸(12M)將pH調至4，並保持溫度不超過70℃。然後將反應液冷卻至10℃，攪拌30分鐘後過濾。濾餅用水洗滌，放置空氣中乾燥，得到標題化合物(66克，77%產率)為白色固體。LCMS(ESI)(0-30AB)：m/z：323.0[M+1]。
本發明提供之實施例8B如下所示：以下所示之化合物係為1'-苄基-3,7-二氮雜螺[二環[3.3.1]壬烷-9,4'-呱啶]-2,4,6,8-四酮。
標題化合物的製備方法：實施例8A(1.00克，3.10毫莫耳，1.00當量)的硫酸(88%，4mL)混合液在60℃下攪拌4小時。然後向反應液中加入水(1.4mL)，並加熱到100℃攪拌1小時。再向反應混合物中加入水(5mL)，並冷卻至10℃，並在10℃下攪拌30分鐘，然後過濾。濾餅用冷水(5mL)洗滌並乾燥，得到標題化合物(1.11克，粗品)為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：11.87(s,2H),9.56(br.s.,1H),7.47(s,5H),4.34(d,J=4.4Hz,2H),3.75(br.s.,1H),3.22(br.s.,4H),1.88(br.s.,4H)。
本發明提供之實施例8C如下所示：以下所示之化合物係為9-苄基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮。
標題化合物的製備方法：在15℃下，向實施例8B(1.10克，3.22毫莫耳，1.00當量)的燒瓶中加入NaOH水溶液(5N，5mL)，然後，將混合物升溫至70 ℃並攪拌4小時。將混合液冷卻至45℃，然後將濃鹽酸(12N，~1.5mL)慢慢地加入，直到溶液的pH值為7左右。再將混合物加熱至70-75℃，然後將濃HCl(12N，~1mL)逐滴加入，以控制二氧化碳釋放的速度，直到pH值調至3-4左右。將混合物加熱到70-75℃並進一步反應1小時。將所得懸浮液冷卻至10℃並攪拌0.5小時。將固體過濾並用水洗滌(25mL)中。將固體乾燥，得到標題化合物(380毫克，1.40毫莫耳，2步產率45%)為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：10.89(s,1H),10.60(br.s,1H),7.57(br.s.,2H),7.44(br.s.,3H),4.28(br.s.,2H),3.11(br.s.,4H),2.76(br.s.,2H),2.42(br.s.,2H),2.00-1.48(m,4H)。
本發明提供之實施例8D如下所示：以下所示之化合物係為3-苄基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
標題化合物的製備方法：在0-10℃下，向實施例8C(10.6克，38.92毫莫耳，1.00當量)的四氫呋喃溶液(120mL)中加入氫化鋁鋰(5.17克，136.22毫莫耳，3.50當量)，然後將混合液在65℃下攪拌下3小時。TLC顯示反應完成。將混合液冷卻至10℃，並加入水(5.2mL)淬滅反應，接著加入氫氧化鈉水溶液(1N，5.2mL)。將混合物過濾，濾液濃縮，得到標題化合物(7.40克，30.28毫莫耳，77.81%產率)為淡黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.34-7.27(m,5H),3.52(s,2H),2.88-2.73(m,4H),2.46-2.35(m,4H),1.58-1.51(m,4H),1.48-1.39(m,4H)。
本發明提供之實施例8E如下所示：以下所示之化合物係為第三丁酯3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。
標題化合物的製備方法：向實施例8D(500毫克，2.05毫莫耳)和Boc2O(450毫克，2.06毫莫耳)的甲醇混合液中加入三乙胺(311毫克，3.08毫莫耳)，然後將混合物在20-30℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮，殘餘物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，並用水(15mL×2)和鹽水(20mL)洗滌，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，濃縮。將粗中間體溶於乙醇(15mL)和醋酸(2mL)中，然後加入氫氧化鈀/碳(0.1克)，並將該混合物在氫氣(50Psi)下反應20小時。將混合物過濾，濾液濃縮，得到標題化合物的乙酸鹽(320毫克，1.26毫莫耳，61.37%產率)。
本發明提供之實施例8F如下所示：以下所示之化合物係為第三丁酯9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例4A的方法製備，將第三丁基2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯替換為第三丁基3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯。得到標題化合物為黃色油狀物，產率62%。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,7.95(d,J=9.2Hz,1 H),6.55(dd,J=9.6,2.4Hz,1 H),6.48(d,J=2.4Hz,1 H),3.95(s,3 H),3.56-3.41(m,8 H),1.72-1.65(m,4 H),1.58-1.50(m,4 H),1.48(s,9 H)。
本發明提供之實施例8G如下所示：以下所示之化合物係為第三丁酯9-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例3F的方法製備，將8-(3-甲氧基-4-硝基苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮替換為第三丁酯9-(3-甲氧基-4-硝基苯基) -3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸乙酯。得到標題化合物為棕色油，收率36%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：376.2[M+1]。
本發明提供之實施例8H如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為第三丁酯9-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。得到標題化合物為黃色固體，產率21%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：555.2[M+1]。
本發明提供之實施例9如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例7的方法製備，將(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。得到標題 化合物為黃色固體，產率57%。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,8.28(s,1 H),8.12(br.s.,1 H),7.81-7.68(m,3 H),7.65(d,J=2.0Hz,1 H),7.56-7.49(m,1 H),7.37(d,J=8.8Hz,1 H),4.02(s,3 H),3.74(br.s.,4 H),3.47(d,J=12.8Hz,2 H),3.24(t,J=12.8Hz,2 H),2.93(s,3 H),2.42-1.97(m,5 H),1.93-1.75(m,9 H).LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：569.2[M+1]。
本發明提供之實施例10如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((4-(9-異丙基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：實施例8C(100毫克，0.18毫莫耳)，醋酸硼氫化鈉(114毫克，0.54毫莫耳)，乙酸(21.6毫克，0.36毫莫耳)和丙酮(20.9毫克，0.36毫莫耳)的四氫呋喃(5.0mL)混合物，在18℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完全。減壓濃縮除去溶劑，得到粗產物，將其通過製備HPLC純化，得到標題化合物(50mg，產率47%)為棕色固體。LCMS(ESI)(10-80AB)：m/z：597.3[M+1]。
本發明提供之實施例11如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-(二氟甲氧基)-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例11A如下所示：以下所示之化合物係為5-氟-2-硝基苯酚。
標題化合物的製備方法：在0℃下，向攪拌的4-氟-2-甲氧基硝基苯(3克，17.53毫莫耳)的二氯甲烷(30mL)的溶液中滴加三溴化硼。反應液在0℃下攪拌1.5小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)顯示4-氟-2-甲氧基硝基苯消失。將溶液緩慢加入到冰水(100mL)中，並用二氯甲烷(50mL×3)萃取。將有機相乾燥並濃縮，得到標題化合物(2.5g，收率90.8%)為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,10.80(s,1 H),8.16(dd,J=9.6,5.6Hz,1 H),6.84(dd,J=9.6,2.4Hz,1 H),6.77-6.67(m,1 H)。
本發明提供之實施例11B如下所示：以下所示之化合物係為2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯。
標題化合物的製備方法：在不斷攪拌下，向實施例11A(2.0克，12.73毫莫耳)的N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入ClCF2COONa(6.9克，44.56毫莫耳)和碳酸鈉(1.62克，15.28毫莫耳)。將反應混合液加熱至90℃並攪拌16小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)顯示5-氟-2-硝基苯酚消失。將反應液用乙酸乙酯稀釋(100mL)，並用水(20mL×2)洗滌。有機層乾燥並濃縮，得到粗產物，將其通過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得到標題化合物(1.4g， 收率53.1%)為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,8.07-7.98(m,1 H),7.17-7.05(m,2 H),6.65(t,J=72.0Hz,1 H)。
本發明提供之實施例11C如下所示：以下所示之化合物係為第三丁酯9-(3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例4A的方法製備，將第三丁酯2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯替換為第三丁酯3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯，以及將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯替換為2-(二氟甲氧基)-4-氟-1-硝基苯。得到標題化合物為黃色油狀物，產率77%。
本發明提供之實施例11D如下所示：以下所示之化合物係為第三丁酯9-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例3F的方法製備，將8-(3-甲氧基-4-硝基苯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-酮替換為第三丁酯9-(3-(二氟甲氧基)基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸乙酯。得到標題化合物為綠色固體，產率95%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：412.2[M+1]。
本發明提供之實施例11E如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-(二氟甲氧基)-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為第三丁酯9-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。標題化合物為白色固體，產率22%。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：591.2[M+1]。
本發明提供之實施例11F如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-(二氟甲氧基)-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例7的方法製備，將(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((5-氯-2-((2-(二氟甲氧基)-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。得到標題化合物為無色油，收率22%。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,8.31(s,1 H),8.12(m,1 H),7.86-7.84(m,1 H),7.79-7.65(m,3 H),7.62-7.55(m,1 H),7.54-7.48(m,1 H),7.08(t,J=72.0Hz,1 H),3.75-3.62(m,4 H),3.52-3.45(m,2 H),3.29-3.21(m,2 H),2.94(s,3 H),2.34-2.13(m,4 H),2.11-1.98(m,2 H),1.89(d,J=13.6Hz,6 H),1.88-1.79(m,2 H).LCMS(ESI)(5-95 AB)：m/z：605.2[M+1]。
本發明提供之實施例12如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基硫醚。
本發明提供之實施例12A如下所示：以下所示之化合物係為(2-胺基苯基)二甲基硫醚。
標題化合物的製備方法：(2-胺基苯基)二甲基氧膦(1.00克，5.91毫莫耳)和勞森試劑(4.78克，11.82毫莫耳)置於甲苯(60mL)中，反應混合物加熱到110℃並攪拌4小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)顯示反應完成。將混合物過濾並濃縮，粗產物通過製備HPLC(鹼性)純化，得到標題化合物(600毫克，3.24毫莫耳，產率54.81%)為無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.31-7.27(m,1 H),7.22-7.15(m,1 H),6.81-6.75(m,1 H),6.68-6.60(m,1 H),2.08(s,3 H),2.05(s,3 H)。
本發明提供之實施例12B如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基硫醚。
標題化合物的製備方法：實施例12A(50.0毫克，269.94微莫耳)，2,4,5-三氯嘧啶(148.54毫克，809.82微莫耳)和碳酸鉀(111.93毫克，809.82微莫耳)置於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，反應混合物在60℃下攪拌12小時。TLC(石 油醚：乙酸乙酯=3：1)顯示產品生成。向該反應混合物中加入水(10mL)，並用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。將合併的有機層乾燥並濃縮，得到黃色油狀物。該油狀物通過製備TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)分離純化，得到標題化合物(25.00毫克，75.26微莫耳，27.88%產率)為黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,10.12(br.s.,1 H),8.28(s,1 H),8.10(dd,J=8.0,4.8Hz,1 H),7.61(dd,J=8.0,8.0Hz,1 H),7.46(dd,J=13.8,7.6Hz,1 H),7.33-7.28(m,1 H),2.07(s,3 H),2.04(s,3 H)。
本發明提供之實施例12C如下所示：以下所示之化合物係為3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
標題化合物的製備方法：實施例8A(0.7克，1.73毫莫耳)在三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4mL)的混合溶液，在16℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。向混合物中加入碳酸鈉水溶液(50mL)，並用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.7克，粗品)為黃色固體。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：306.0[M+1]。
本發明提供之實施例12D如下所示：以下所示之化合物係為3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
標題化合物的製備方法：在16℃下，向實例12C(0.7克，2.3毫莫耳)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入甲醛水溶液(207毫克，6.9毫莫耳，37%)，並在16℃下攪拌0.5小時。然後加入醋酸硼氫化鈉(1.5克，6.9毫莫耳)，並在16℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用二氯甲烷(60mL)稀釋，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.6克，產率82%)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：320.2[M+1]。
本發明提供之實施例12E如下所示：以下所示之化合物係為2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺。
標題化合物的製備方法：向實施例12D(0.6克，1.9毫莫耳)的EtOH/H2O(12mL)混合液中加入鐵粉(1.1克，18.8毫莫耳)和氯化銨(1.1克，18.8毫莫耳)。將混合物在80℃下攪拌2小時。TLC(DCM：甲醇=6：1)顯示反應已完成。將反應混合物過濾並濃縮。將得到的殘餘物通過製備TLC純化(DCM：甲醇=6：1)，得到標題化合物(400毫克，產率74%)為綠色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,6.72(d,J=8.4Hz,1 H),6.64(d,J=2.0Hz,1 H),6.51(d,J=8.4Hz,1 H),3.86(s,3 H),3.08-2.96(m,4 H),2.58-2.45(m,4 H),2.32(s,3 H),1.75-1.52(m,8 H)。
本發明提供之實施例12F如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基硫醚。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺，以及將(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基硫醚。得到標題化合物為棕色固體，產率36%。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,8.35(s,1 H),7.89(dd,J=13.6,8.0Hz,1H),7.75-7.80(m,2 H),7.71(d,J=8.8Hz,1 H),7.57-7.66(m,2 H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.69(br.s.,4 H),3.47(d,J=12.8 Hz,2H),3.18-3.29(m,2 H),2.92(s,3H),2.19-2.38(m,2H),2.15-1.94(m,10H),1.75-1.91(m,2H).LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：585.2[M+1]。
依據本發明提供之方法，本發明的化合物的製備如下流程C所示：
本發明提供之實施例13如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲基胺基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
本發明提供之實施例13A如下所示：以下所示之化合物係為第三丁基2-(二甲基胺基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸乙酯。
標題化合物的製備方法：在室溫下，N2保護下，向第三丁基-2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸乙酯(200毫克，0.835毫莫耳)的MeOH(10mL)混合物中加入二甲胺鹽酸鹽(340.73毫克，4.18毫莫耳)和三乙胺(507.41毫克，5.01毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後加入醋酸硼氫化鈉(531.38毫克，2.51毫莫耳)。將反應混合物在30℃下攪拌6小時。LCMS顯示反應完成。將混合物減壓濃縮，得到殘餘物，加水稀釋(30mL)中並用DCM(50mL×2)萃取。將有機相用飽和鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，得到標題化合物(200mg，產率89.16%)為白色固體。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：269.3[M+1]。
本發明提供之實施例13B如下所示：以下所示之化合物係為N,N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺。
標題化合物的製備方法：實施例13A(400.00毫克，1.49毫莫耳)的TFA(10mL)混合物，在30℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物減壓濃縮，得到標題化合物(251毫克，粗品)為黃色油狀物。
本發明提供之實施例13C如下所示：以下所示之化合物係為7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺。
標題化合物的製備方法：在氮氣保護下，向實施例13B(251.00毫克，1.49毫莫耳)和4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(305.98毫克，1.79毫莫耳)的二甲基亞碸(10mL) 的溶液中加入碳酸鉀(617.80毫克，4.47毫莫耳)，將混合物在90℃下攪拌12小時。TLC顯示反應完成。將混合物倒入水(25mL)中並用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有機相用飽和鹽水(50ml×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物，通過矽膠色譜純化(二氯甲烷：甲醇=80：1，60：1)，得到標題化合物(310毫克，產率65.14%)為黃色固體。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：320.3[M+1]。
本發明提供之實施例13D如下所示：以下所示之化合物係為7-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺。
標題化合物的製備方法：向實施例13C(310毫克，0.97毫莫耳)的甲醇(10mL)溶液中加入鋅粉(317.33毫克，4.85毫莫耳)和氯化銨(207.66毫克，3.88毫莫耳)。將此懸浮液在30℃下攪拌0.5小時。TLC顯示起始原料完全消耗。將反應混合物過濾、濃縮，得到標題化合物(185毫克，產率65.86%)為白色固體。
本發明提供之實施例13E如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((4-(2-(二甲基胺基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為7-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺。得到標題化合物為白色固體，產率16%。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,8.29(s,1 H),8.14(br.s,1 H),7.68-7.82(m,3 H),7.60(d,J=2.0Hz,1 H),7.54(t,J=6.8Hz,1 H),7.31(dd,J=8.8,2.0Hz,1 H),4.04(s,3 H),3.85(t,J=8.4Hz,1 H),3.65-3.77(m,4 H),2.86(s,6 H),2.60(br.s.,2 H),2.22-2.34(m,6 H),1.85-1.92(m,6 H).LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：569.2[M+1]。
本發明提供之實施例14如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((4-(9-(二甲基胺基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
本發明提供之實施例14A如下所示：以下所示之化合物係為第三丁基10-(二甲基胺基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例13A的方法製備，將第三丁基2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸乙酯替換為第三丁基-9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。得到標題化合物為黃色油狀物，產率79.37%。
本發明提供之實施例14B如下所示：以下所示之化合物係為N，N-二甲基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-胺。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例13B的方法製備，將第三丁基2-(二甲基胺基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸乙酯替換為第三丁基10-(二甲基胺基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。得到標題化合物，為黃色油狀物(粗品)，無需進一步純化直接用於下一步驟。
本發明提供之實施例14C如下所示：以下所示之化合物係為3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-胺。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例13C的方法製備，將N,N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺替換為N,N-二甲基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-胺。得到標題化合物為深色固體，產率55%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：348.1[M+1]。
本發明提供之實施例14D如下所示：以下所示之化合物係為3-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-胺。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例13D的方法製備，將7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺替換為3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-胺。得到標題化合物為深色固體，產率82%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：318.2[M+1]。
本發明提供之實施例14E如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((4-(9-(二甲基胺基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為3-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-胺。得到標題化合物為黃色固體，產率11%。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,8.29(s,1H),8.11-8.20(m,1H),7.70-7.80(m,3H),7.64(d,J=2.8Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.36(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.58-3.86(m,4H),3.26-3.29(m,1H),2.91(s,6H),1.97-2.22(m 8H),1.91(s,3H),1.88(s,3H),1.73-1.82(m,2H),1.44-1.56(m,2H).LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：597.3[M+1]。
依據本發明提供之方法，本發明的化合物的製備如下流程D所示：
本發明提供之實施例15如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例15A如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1L的方法製備，將2,4,5-三氯嘧啶替換為2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶。得到標題化合物為白色固體，產率23%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：350.0[M+1]。
本發明提供之實施例15B如下所示：以下所示之化合物係為2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺與2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為2-甲氧基-4-(9-甲基-3-1,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺，以及(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。得到標題化合物為無色油收率20%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：603.3[M+1]。
本發明提供之實施例16如下所示：以下所示之化合物係為(2-((4-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例16A如下所示：以下所示之化合物係為(2-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：向2,4-二氯-1,3,5-三嗪(50毫克，0.33毫莫耳)的MeCN(3.0mL)溶液中，加入DIPEA(52毫克，0.40毫莫耳)和(2-胺基苯基)二甲基氧膦(85毫克，0.50毫莫耳)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。TLC(DCM：甲醇=20：1)顯示反應完成。將混合物濃縮，得到殘餘物，用水(10mL)稀釋，用HCl水溶液(1N)將溶液酸化以調節pH值至7，並用DCM(20mL×2)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到標題化合物(50mg，產率53.05%)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(0-30AB)：m/z：282.9[M+1]。
本發明提供之實施例16B如下所示：以下所示之化合物係為第三丁酯9-(4-((4-((2-(二甲基膦醯基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。
標題化合物的製備方法：向實施例16A(40毫克，0.14毫莫耳)的MeCN(3.0mL)溶液中加入DIPEA(27毫克，0.21毫莫耳)和實施例8B(53毫克，0.14毫莫耳)。將該混合物在20℃下攪拌2小時。TLC(DCM：甲醇=20：1)顯示反應完成。將混合物濃縮，得到殘餘物，將其加水(10mL)稀釋，將混合物用HCl水溶液(1N)調節pH值至7，並用DCM(20mL×2)萃取。將有機層乾燥並濃縮，得到標題化合物(50mg，產率56.8%)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：622.3[M+1]。
本發明提供之實施例16C如下所示：以下所示之化合物係為(2-((4-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
實施例16B(50毫克，0.08毫莫耳)溶解在TFA(3.0mL)中，反應混合物在20℃下攪拌2小時。將溶液用二氯甲烷(5mL)中並濃縮至乾，得到標題化合物(40mg，粗品)為黃色油狀物。
本發明提供之實施例16D如下所示：以下所示之化合物係為(2-((4-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例7的方法製備，將(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((4-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。得到標題化合物為白色固體，產率15%。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：536.3[M+1]。
本發明提供之實施例17如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2-(胺基)-7H-吡咯並[2,3-D](2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)嘧啶唑-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例17A如下所示： 以下所示之化合物係為(2-((2-氯-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：在0℃下，向實施例1K(300毫克，1.77毫莫耳)的DMF(5.0mL)溶液中加入NaH(106毫克，2.66毫莫耳)，然後分批加入2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(677毫克，2.13毫莫耳)到反應混合物中，該反應混合物在20℃攪拌5小時。TLC(甲醇：DCM=20：1)顯示反應完成。將混合物用EtOAc(20mL)稀釋，並用水洗滌(10mL)。將有機層乾燥並濃縮。將粗產物通過製備TLC(DCM：甲醇=10：1)純化，得到標題化合物(270mg，產率33.8%)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：451.2[M+1]。
本發明提供之實施例17B如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-7-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：向實施例17A(187毫克，0.41毫莫耳)的二氧六環(5.0mL)溶液中加入實施例12E(100毫克，0.34毫莫耳)，Xphos(32毫克，0.07毫莫耳)，Pd2(dba)3(32毫克，0.03毫莫耳)和碳酸鉀(95毫克，0.69毫莫耳)。將反應混合物在90℃攪拌16小時。TLC(PE：乙酸乙酯=3：1)顯示 反應已完成。將反應懸浮液用乙酸乙酯(20mL)稀釋並過濾。將有機層用水(50mL)洗滌並乾燥，然後濃縮。將粗產物通過製備TLC(DCM：甲醇=10：1)純化，得到標題化合物(100毫克，產率41.1%)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：704.2[M+1]。
本發明提供之實施例17C如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2-(胺基)-7H-吡咯並[2,3-D](2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)嘧啶唑-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：實施例17B(100毫克，0.14毫莫耳)溶解在TFA(3.0mL)，反應混合物在20℃下攪拌30分鐘。TLC(DCM：甲醇=10：1)表明，起始原料消失。將反應混合物用DCM(10mL)稀釋中並濃縮，得到粗品中間體(59毫克，粗品)；將該粗品中間體溶於甲醇(5.0mL)，然後加入NaOH調節pH值到12，並將該混合物在20℃攪拌30分鐘。LCMS顯示得到產品。將反應混合物用HCl水溶液(1N)中和，並通過製備HPLC純化，得到標題化合物(10.58毫克，12.98%)為白色固體。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：574.3[M+1]。
依據本發明提供之方法，本發明的化合物的製備如下流程E所示：
本發明提供之實施例18如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)(甲基基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例18A如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：向實施例1L(100毫克，0.32毫莫耳)，K2CO3(87.44毫克，0.63毫莫耳)的MeCN(2mL)溶液中加入MeI(0.1mL，1.58毫莫耳)。將反應混合物在70℃下攪拌8小時。TLC(DCM：甲醇=20：1)顯示反應完成。向該混合物中加入乙酸乙酯(50mL)並用鹽水(30mL)洗滌，乾燥並濃縮，得到黃色油狀物。將該殘餘物通過製備TLC(DCM：甲醇=20：1)純化，得到標題化合物(50毫克，產率47.88%)為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,8.05(s,1 H),7.90-7.80(m,1 H),7.60-7.48(m,2 H),7.14-7.20(m,1 H),3.55(s,3 H),1.79(dd,J=19.2,12.8Hz,6 H)。
本發明提供之實施例18B如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)(甲基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為第三丁基3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯，以及將(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)(甲基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。得到標題化合物為黃色油狀物，產率的33%。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：569.2[M+1]。
本發明提供之實施例18C如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)(甲基基)胺基)苯基)二甲基氧化膦
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例7的方法製備，將(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)(甲基)胺基)苯基)二甲基氧膦。得到標題化合物為白色固體，產率32%。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：583.2[M+1]。
本發明提供之實施例19如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：實施例12E(60毫克，0.2毫莫耳)，(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)二甲基氧膦(66毫克，0.2毫莫耳)，Xantphos(12毫克，0.02毫莫耳)，醋酸鈀(5毫克，0.02毫莫耳)，碳酸銫(205毫克，0.6毫莫耳)的二氧六環(10mL)混合物，在N2保護下加熱至100℃並攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。將反應混合物濃縮，並通過製備HPLC純化，得到標題化合物(10.78毫克，收率9%)為白色固體。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：570.2[M+1]。
依據本發明提供之方法，本發明的化合物的製備如下流程F所示：
本發明提供之實施例20如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例20A如下所示：以下所示之化合物係為1-溴-2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯。
標題化合物的製備方法：向1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(5克，21.01毫莫耳)的甲醇(100mL)溶液中，加入甲醇鈉(4.56克，84.43毫莫耳)。將混合液在60℃下攪拌12小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=6：1)檢測顯示反應已完成。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物用水(30mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有機相用飽和鹽水(20mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘留物用矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=50：1，30：1，20：1)純化，得到標題化合物(3.86克，15.44毫莫耳，73.48%產率)為黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=5.6Hz),3.96(s,3H)。
本發明提供之實施例20B如下所示：以下所示之化合物係為第三丁酯9-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。
標題化合物的製備方法：向實施例20A(120毫克，0.48毫莫耳)在二氧六環(10mL)的溶液中，加入第三丁基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯(139.59毫克，0.48毫莫耳)，Pd2(dba)3(43.95毫克，0.048毫莫耳)，Xantphos(22.85毫克，0.048毫莫耳)和碳酸銫(469.14毫克，1.44毫莫耳)；將反應混合物在100℃下攪拌12小時。TLC(PE：乙酸乙酯=2：1)顯示反應已完成。將混合物用EtOAc(20mL)稀釋，依次用水(20mL)，鹽水(20mL)洗滌，無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到黑色油狀物，將其通過柱色譜(PE：乙酸乙 酯=30：1，20：1)分離純化，得到標題化合物(148毫克，產率72.82%)為黃色固體。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：424.3[M+1]。
本發明提供之實施例20C如下所示：第三丁酯9-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例12C的方法製備，將第三丁酯9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸替換為第三丁酯9-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸乙酯。得到標題化合物為黃色油狀物(粗品)，將其直接用於下一步反應。
本發明提供之實施例20D如下所示：以下所示之化合物係為3-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例12D的方法製備，將3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷替換為第三丁酯9-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯。得到標題化合物為黃色固體(粗品)，將其用於下一無需進一步純化。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：338.2[M+1]。
本發明提供之實施例20E如下所示： 以下所示之化合物係為5-氟-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺。
標題化合物的製備方法：在N2保護下，向實施例20D(90毫克，0.267毫莫耳)的MeOH(10mL)溶液中加入鋅粉(87.21毫克，1.33毫莫耳)，氯化銨(57.07毫克，1.07毫莫耳)。反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。TLC(DCM：甲醇=10：1)顯示原料完全消耗。將反應混合物過濾、濃縮，得到標題化合物(80mg，粗品)為黃色固體。
本發明提供之實施例20F如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為5-氟-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一碳-3-基)苯胺。得到標題化合物為白色固體，產率20%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ,8.34(s,1 H),8.10(br.s.,1 H),7.69-7.86(m,3 H)7.51-7.59(m,1 H),7.42(d,J=6.8Hz,1 H),4.02(s,3 H),3.58-3.69(m,4 H)3.47(d,J=12.8Hz,2 H),3.24(t,J=12.8Hz,2 H),2.93(s,3 H),2.14-2.23(m,4 H)1.96(br.s.,2 H), 1.90(d,J=13.2Hz,6 H),1.76-1.86(m,2 H).LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：587.3[M+1]。
本發明提供之實施例21如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例21A如下所示：以下所示之化合物係為1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯。
標題化合物的製備方法：在0℃下，向1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(5.00克，24.39毫莫耳)的硫酸(20.0mL)溶液中，分批加入硝酸鉀(2.47克，24.39毫莫耳)，反應混合物在0℃攪拌0.5小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)顯示反應已完全。將反應混合物加入到冰水(50.0mL)中淬滅，並用EtOAc(100mL×2)萃取。有機層用無水硫酸鈉乾燥並過濾，減壓濃縮至乾，得到標題化合物(5.55克，產率90%)為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,8.20(d.J=6.8Hz,1H),6.91(d,J=10Hz,1H),3.99(s,3H)。
本發明提供之實施例21B如下所示：以下所示之化合物係為9-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例4A的方法製備，將第三丁酯2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯替換為第三丁酯3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯，以及將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯替換為1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯。得到標題化合物為黃色油狀物，產量為92%。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：484.2[M+1]。
本發明提供之實施例21C如下所示：以下所示之化合物係為3-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例12C的方法製備，將9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸替換為第三丁酯9-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。得到標題化合物為黃色固體(粗品)，直接用於下一步反應。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：384.1[M+1]。
本發明提供之實施例21D如下所示：以下所示之化合物係為3-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例12D的方法製備，將3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷替換為3-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。得到標題化合物為黃色油狀物，產率為48%。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：398.1[M+1]。
本發明提供之實施例21E如下所示：以下所示之化合物係為5-溴-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例13D的方法製備，將7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺替換為3-(2-溴5-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。得到標題化合物為綠色固體，產率為72%。LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：368.2[M+1]。
本發明提供之實施例21F如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2-((5-溴-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為替換為5-溴-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺。得到標題化合物為無色油狀物，產率為12%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：649.1[M+1]。
本發明提供之實施例22如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例22A如下所示：以下所示之化合物係為1-氯-2-氟-4-甲氧基苯。
標題化合物的製備方法：向4-氯-3-氟苯酚(500毫克，3.41毫莫耳)的丙酮(10mL)溶液中加入碳酸鉀(942.59毫克，6.82毫莫耳)和碘甲烷(1.94克，13.64毫莫耳)。將反應混合物在60℃攪拌16小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=20：1)顯示反應完成。將混合物濃縮以除去溶劑，向殘餘物加入水(20mL)並用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將有機層乾燥並濃縮，得到標題化合物(470毫克，2.93毫莫 耳，85.84%產率)為無色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.24-7.31(m,2 H),6.71(dd,J=10.8,2.8Hz,1 H),6.65(dt,J=8.8,1.4Hz,1 H),3.80(s,3 H)。
本發明提供之實施例22B如下所示：以下所示之化合物係為1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例21A的方法製備，將1-溴-2-氟-4-甲氧基苯替換為1-氯-2-氟-4-甲氧基苯。得到標題化合物為黃色油狀物，產率為51%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,8.06(d,J=7.6Hz,1 H),6.92(d,J=10.4Hz,1 H),3.98(s,3 H)。
本發明提供之實施例22C以下所示之化合物係為9-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例4A的方法製備，將第三丁酯2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯替換為3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯，以及將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯替換為1-氯-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯。得到標題化合物為黃色油狀物，產率為93%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,8.04(s,1 H),6.57(s,1 H),3.96(s,3 H),3.38-3.47(m,4 H),3.16(br.s.,4 H),1.69-1.73(m,4 H),1.53(br.s.,4 H),1.47(s,9 H)。
本發明提供之實施例22D如下所示：以下所示之化合物係為9-(4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例13D的方法製備，將7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺替換為9-(2-氯-5-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。得到標題化合物為棕色油狀物，產率為60%。LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：310.2[M-100+1]。
本發明提供之實施例22E如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)吡啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為9-(4-胺基-2-氯-5-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。得到標題化合物為棕色油狀物，產率為35%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：589.2[M+1]。
本發明提供之實施例22F如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例7的方法製備，將(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((5-氯-2-((5-氯-2-甲氧基-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)吡啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。得到標題化合物為白色固體，產率為40%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,8.35(s,1 H),8.06(dd,J=7.6,3.6Hz,1 H),7.97(s,1 H),7.80(dd,J=13.2,7.2Hz,1 H),7.73(t,J=8.0Hz,1 H),7.58(s,1 H),7.50-7.57(m,1 H),4.06(s,3 H),3.74-3.78(m,4 H),3.44-3.47(m,2 H),3.24(t,J=12.4Hz,2 H),2.92(s,3 H),2.15-2.30(m,4 H),2.01(br.s.,2 H),1.90(s,3 H),1.87(s,3 H),1.77-1.86(m,2 H).LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：603.2[M+1]。
本發明提供之實施例23如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例23A如下所示：以下所示之化合物係為9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：在0℃下，向3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯(120毫克，0.47毫莫耳)的甲醇(5mL)溶液中加入37%甲醛溶液(71毫克，2.36毫莫耳)，反應混合物在16℃下攪拌0.5小時。然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(299毫克，1.42毫莫耳)加入到反應混合物中，並在16℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完成。將混合物濃縮以除去溶劑，得到的殘餘物用水(10mL)稀釋後用二氯甲烷(60mL)萃取，將有機層用無水硫酸鈉乾燥後過濾並濃縮，得到標題化合物為無色油狀物(100毫克，產率為79%)。
本發明提供之實施例23B如下所示：以下所示之化合物係為3-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
標題化合物的製備方法：實例23A(100毫克，0.37毫莫耳)在三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合物溶液在16℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完成。用碳酸鈉溶液(50mL)將混合物鹼化並用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為棕色油狀物(70mg)。
本發明提供之實施例23C如下所示：以下所示之化合物係為3-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例4A的方法製備，將第三丁酯2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸甲酯替換為3-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷，以及將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯替換為1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯。得到標題化合物為黃色油狀物，產率為40%。LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：334.2[M+1]。
本發明提供之實施例23D如下所示：以下所示之化合物係為2-甲氧基-5-甲基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例13D的方法製備，將7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺替換為3-(5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。得到標題化合物為棕色固體，產率為69%。LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：304.3[M+1]。
本發明提供之實施例23E如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為2-甲氧基-5-甲基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺。得到標題化合物為白色固體，產率為19%。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,8.28(s,1 H),8.17(br.s,1 H),7.75-7.84(m,1 H),7.62-7.74(m,2 H),7.48-7.57(m,1 H),7.42(s,1 H),4.04(s,3 H),3.56-3.84(m,4 H),3.42-3.54(m,2 H),3.18-3.27(m,2 H),2.94(s,3 H),2.21-2.44(m,6 H),2.01-2.13(m,2 H),1.76-1.95(m,9 H).LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：583.3[M+1]。
本發明提供之實施例24如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((4-甲氧基-6-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例24A如下所示：以下所示之化合物係為3-(4-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
標題化合物的製備方法：在氮氣保護下，將實施例23B(70毫克，0.42毫莫耳)，2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(94毫克，0.5毫莫耳)，Pd2(dba)3(38毫克，0.04毫莫耳)，Xantphos(24毫克，0.04毫莫耳)和碳酸銫(271毫克，0.83毫莫耳)二氧六環(5mL)的溶液，在90℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。反應混合物加水(40mL)稀釋後用二氯甲烷(50mL×2)萃取。將有機層用鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得殘餘物過矽膠柱純化(石油醚：乙酸乙酯=4：1，3：1)，得到標題化合物(50mg，產率為37.5%)為黃色油狀物。
本發明提供之實施例24B如下所示：以下所示之化合物係為4-甲氧基-6-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-胺。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例13D的方法製備，將7-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-N，N-二甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-胺替換為3-(4-甲氧基-5-硝基 吡啶-2-基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。得到標題化合物為棕色固體，產率為88%。
本發明提供之實施例24C如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((4-甲氧基-6-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為4-甲氧基-6-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-胺。得到標題化合物為白色固體，產率為15%。LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：570.2[M+1]。
依據本發明提供之方法，本發明的化合物的製備如下流程G所示：
本發明提供之實施例25如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)基-3-氟苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例25A如下所示：以下所示之化合物係為(2-胺基-3-氟苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：在15℃下，向2-溴-6-氟-苯胺(1.00克，5.26毫莫耳)和二甲基氧膦(451.84毫克，5.79毫莫耳)在水(20mL)中的混合物中加入碳酸鉀(2.91克，21.05毫莫耳)和鈀/碳(150毫克)，反應混合物在160℃微波加熱下攪拌3小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)顯示反應完成。將反應混合物用二氯甲烷(20mL×4)萃取。將合併的有機層過濾後，將濾液濃縮並通過柱層析(二氯甲烷：甲醇=1：0到10：1)分離得到標題化合物(100mg，產率為10.16%)為黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.12-7.03(m,1H),6.86(dd,J=8.0,13.2Hz,1H),6.68-6.58(m,1H),5.52(br.s.,2H),1.79(d,J=13.2Hz,6H)。
本發明提供之實施例25B如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-3-氟苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：在0℃下，向實施例25A(100毫克，0.534毫莫耳)的N，N-二甲基甲醯胺(2mL)的混合物中加入氫化鈉(53.60毫克，1.34毫莫耳，60%)，然後將反應混合物在0℃攪拌0.5小時後，將2,4,5-三氯嘧啶(196毫克，1.07毫莫耳)加入到反應混合物中，反應混合物在15℃下攪拌16小時。LCMS顯示 反應完全。向該反應混合物中加入水(30mL)後並用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌後濃縮，殘留物通過柱層析(二氯甲烷：甲醇=1：0到10：1)分離純化，得到標題化合物(150毫克，產率為84.02%)為棕色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.28(s,1H),7.53-7.33(m,3H),7.28-7.17(m,1H),5.54(br.s.,2H),1.85(d,J=13.2Hz,6H).LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：334.0[M+1]。
本發明提供之實施例25C如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)基-3-氟苯基)二甲基氧化膦。
本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺，以及將(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((2,5-二氯嘧啶-4基)胺基)-3-氟苯基)二甲基氧化膦。得到標題化合物為棕色固體，產率為17%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.36(s,1H),7.84-7.73(m,2H),7.71-7.62(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.16-7.09(m,1H),4.02(s,3H),3.80-3.60(m,4H),3.54-3.50(m,2H),3.29-3.20(m,2H),2.94(s,3H),2.47-1.90(m,6H),1.83(d,J=13.6Hz,8H).LCMS(ESI)(0-60AB)：m/z：587.3[M+1]。
本發明提供之實施例26如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)基-5-氟苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例26A如下所示：以下所示之化合物係為(2-胺基-5-氟苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1K的方法製備，將2-碘苯胺替換為4-氟-2-碘苯胺。得到標題化合物為棕色固體，產率為47%。1H NMR(400MHZ,CDCl3)：δ,6.96(m,1 H),6.77(m,1 H),6.60(m,1 H),5.21(br s,2 H),1.72-1.81(d,J=22.8Hz,6 H).LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：188.1[M+1]。
本發明提供之實施例26B如下所示：以下所示之化合物係為(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-5-氟苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1L的方法製備，將(2-胺基苯基)二甲基氧化膦替換為(2-胺基-5-氟苯基)二甲基氧化膦。得到標題化合物為白色固體，產率為50%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,11.34(br.s.,1 H),8.66(m,1 H),8.19-8.28(m,1 H),7.35-7.28(m,1 H),6.98(m,1 H)1.89-1.83(d,J=13.2HZ,6 H).LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：334.1[M+1]。
本發明提供之實施例26C如下所示： 以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)基-5-氟苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺，以及將(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((2,5-二氯嘧啶-4基)胺基)-5-氟苯基)二甲基氧化膦。得到標題化合物為白色固體，產率為10%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：587.2[M+1]。
依據本發明提供之方法，本發明的化合物的製備如下流程H所示：
本發明提供之實施例27如下所示：以下所示之化合物係為((2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-甲基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
本發明提供之實施例27A如下所示：以下所示之化合物係為4-甲醯基呱啶-1-甲酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：在-70℃，氮氣保護下，向二甲基亞碸(4.37克，46.52毫莫耳)的二氯甲烷(25mL)溶液中滴加草醯氯(5.9克，46.52毫莫耳)的二氯甲烷(75mL)溶液；然後在-70℃下將4-(羥甲基)呱啶-1-甲酸第三丁酯(5克，23.26毫莫耳)的二氯甲烷(40mL)溶液逐滴加入到上述混合物中。反應混合物在-70℃下攪拌15分鐘，逐滴加入三乙胺(11.76克，116.3毫莫耳)到反應混合物中。加完後反應混合物在-70℃下攪拌1小時，並升溫至15℃。將反應混合物倒入水中，並用二氯甲烷(200mL)萃取。將有機層用碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。將所得油狀物通過柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1至3：1)，得到標題化合物(2.4克，產率為48%)為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,9.68(s,1 H),3.98-3.92(m,2 H),2.96-2.91(m,2 H),2.45-2.42(m,1 H),1.89-1.60(m,2 H),1.60-1.54(m,2 H),1.47(s,9 H)。
本發明提供之實施例27B如下所示：以下所示之化合物係為9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：丁-3-烯-2-酮(0.658克，9.39毫莫耳)加入到實施例27A(2克，9.39毫莫耳)的四氫呋喃(100mL)溶液中。將反應混合物冷卻至-5℃，將氫氧化鉀-乙醇(3莫耳/升，1.57mL，4.7毫莫耳)溶液在5分鐘內逐滴加入到反應混合物中。反應混合物升溫至15℃並攪拌16小時。將石油醚(10mL)加入到反應混合物中，並將該混合物用鹽水(100mL)洗滌。有機層濃縮，得到粗產物，粗產品通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1至2：1)，得到標題化合物(1.12克，產率為45%)為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,6.82(d,J=10Hz,1H),5.97(d,J=10Hz,1H),3.57-3.56(m,2H),2.50-2.47(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.67-1.65(m,2H),1.61-1.59(m,2H),1.49(s,9H)。
本發明提供之實施例27C如下所示：以下所示之化合物係為9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：向實施例27B(5.00克，18.84毫莫耳)的甲醇(100mL)溶液中加入鈀/碳(200毫克，1.88毫莫耳)。將此懸浮液抽真空並用氫氣置換幾次。反應混合物在氫氣(18psi)下保持溫度10-25℃並攪拌5小時。將反應混合物過濾，濾液濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到標題化合物(4.78克，17.88毫莫耳，產率為94.9%)為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,3.47-3.44(m,4 H),2.38-2.35(m,4 H),1.81-1.77(m,4 H),1.58-1.56(m,4 H),1.49(s,9 H)。
本發明提供之實施例27D如下所示：以下所示之化合物係為9-(((三氟甲基)磺醯)氧基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：在-78℃氮氣保護下，向實施例27C(2克，7.5毫莫耳)的四氫呋喃(20mL)溶液中逐滴加入二異丙基胺基鋰(2.5M，1.22mL，9毫莫耳)，加完後，將反應混合物攪拌2小時。然後逐滴加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(2.67克，7.48毫莫耳，溶解在5mL的THF中)到反應液中，並在-78℃下攪拌1.5小時。將混合物升溫至10℃攪拌2.5小時，反應混合物用氯化銨溶液(30mL)淬滅，並用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。將有機層用鹽水(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮，得到殘餘物，將其通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得到標題化合物(2.3g，產率為77%)為棕色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,5.71(t,J=4.0Hz,1 H),3.51-3.45(m,2 H),3.39-3.32(m,2 H),2.37-2.35(m,2 H),2.16-2.09(m,2 H),1.71-1.67(m,2 H),1.48(s,9 H).1.45-1.42(m,4 H)。
本發明提供之實施例27E如下所示：以下所示之化合物係為4-溴-2-甲氧基苯胺。
標題化合物的製備方法：向2-甲氧基苯胺(3克，24.36毫莫耳)的乙腈(30mL)溶液中加入N-溴代丁二醯亞胺(4.34克，24.36毫莫耳)，將反應混合物在15℃下攪拌15分鐘。向反應混合物中加入亞硫酸鈉溶液(40mL)淬滅反應，將混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取；有機層用硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗產物，將其通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(2.7克，產率55%)為黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,6.93-6.91(m,2 H),6.62-6.59(dd,J=1.6,2.0Hz,1 H),3.86(s,1 H)。
本發明提供之實施例27F如下所示： 以下所示之化合物係為2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺。
標題化合物的製備方法：向實施例27E(500毫克，2.47毫莫耳)的DMSO(5mL)溶液中加入雙聯頻那醇硼酸酯(628.4毫克，2.47毫莫耳)，四三苯基膦鈀(150毫克，0.13毫莫耳)和醋酸鉀(485毫克，4.95毫莫耳)，將反應混合物在150℃微波下攪拌40分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)稀釋。有機層分離，乾燥並濃縮，得到粗品，將其通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得到標題化合物(160毫克，產率為26%)為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.31(d,J=8.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),3.91(s,3 H),1.35(s,12H)。
本發明提供之實施例27G如下所示：以下所示之化合物係為9-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：向實施例27D(300毫克，0.75毫莫耳)，實施例27F(187毫克，0.75毫莫耳)的二氧六環(10mL)溶液中加入Pd(dppt)Cl2(15毫克，0.075毫莫耳)和碳酸鉀(204毫克，1.5毫莫耳)，將反應混合物在110℃攪拌16小時。將反應混合物通過矽藻土過濾，濾液濃縮，得到粗產物，將其通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=3：1)，得到標題化合物(110mg，產率為39%)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：373.2[M+1]。
本發明提供之實施例27H如下所示： 以下所示之化合物係為9-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：在N2保護下，向實施例27G(110毫克，0.3毫莫耳)的甲醇(5mL)溶液中加入鈀/碳(10毫克，10%)，將反應混合物在氫氣(15PSI)下，於16℃攪拌5小時。將反應混合物通過矽藻土過濾並真空濃縮，得到粗品標題化合物(130毫克)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：319.1[M-56+1]。
本發明提供之實施例27I如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為9-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。得到標題化合物為無色油狀物，產率為15%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：554.2[M+1]。
本發明提供之實施例27J如下所示：以下所示之化合物係為((2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-甲基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例7的方法製備，將(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)胺基)吡啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。得到標題化合物為黃色固體，產率為27%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,8.31-8.15(m,2 H),7.75-7.70(m,1 H),7.57(s,1 H),7.45-7.37(m,2 H),7.06(s,1 H),6.91(s,1 H),3.90(s,3 H),3.44-3.36(m,2 H),3.22-3.19(m,2 H),2.91(s,3 H),2.66-2.64(m 1 H),2.44-1.93(m,2 H),1.93(s,3 H),1.92-1.88(d,J=13.6Hz,6 H),1.89(s,3 H),1.84-1.60(m 9 H),1.33-1.31(m,1 H).LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：568.2[M+1]。
本發明提供之實施例28如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
本發明提供之實施例28A如下所示：以下所示之化合物係為5-氯-2-硝基-苯酚。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例11A的方法製備，將4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯替換為4-氯-2-甲氧基-1-硝基苯。得到標題化合物為黃色油狀物，產率為93%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,10.67(s,2 H),8.07(d,J=8.8Hz,1 H),7.20(d,J=2.4Hz,1 H),6.99(dd,J=9.2,2.0Hz,1 H)。
本發明提供之實施例28B如下所示：以下所示之化合物係為4-氯-2-(二氟甲氧基)-1-硝基苯。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例11B的方法製備，將5-氟-2-硝基苯酚替換為5-氯-2-硝基苯酚，得到標題化合物為黃色油狀物，產率為78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.92(d,J=8.8Hz,1 H),7.42-7.37(m,2 H),6.64(t,J=72.4Hz,1 H)。
本發明提供之實施例28C如下所示：以下所示之化合物係為2-(3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環。
標題化合物的製備方法：向實施例28C(223.56毫克，1.00毫莫耳)的二氧六環(10mL)溶液中加入雙聯頻那醇硼酸酯(262毫克，1.00毫莫耳)，Pd(dppf)Cl2(73.17毫克，0.1毫莫耳)，三苯基膦(262.29毫克，1.00毫莫耳)和醋酸鉀(196.28毫克，2.00毫莫耳)，將反應混合物換氣並加熱至100℃攪拌16小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)顯示原料完全消耗。將反應混合物傾入水(30mL)中並用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，真空濃縮，得到殘餘物，將其通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=30：1，20：1)，得到標題化合物(300毫克，產率為95.21%)為黃色固體。
本發明提供之實施例28D如下所示：以下所示之化合物係為9-(3-(二氟甲氧基)-4-硝基苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：在氮氣保護下，向實施例27D(948毫克，2.37毫莫耳)，實施例28C(500毫克，1.58毫莫耳)在二氧六環(4mL)和水(2mL)的混合液中加入Pd(dppf)Cl2(116毫克，0.16毫莫耳)和碳酸鈉(503毫克，4.75毫莫耳)，將反應混合物在110℃下攪拌16小時。該反應混合物通過矽藻土過濾，濃縮，得到粗產品，將其通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得到標題化合物(602毫克，收率為58%)為黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.92(d,J=8.8Hz,1 H),7.38-7.34(m,2 H),6.82-6.28(m,2 H),3.54-3.47(m,2 H),3.38-3.33(m,2 H),2.41(s,2 H),2.18(d,J=9.6Hz,1 H),1.70-1.65(m,2 H),1.46-1.42(m,5 H)。
本發明提供之實施例28E如下所示：以下所示之化合物係為9-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯。
標題化合物的製備方法：向實施例28D(200毫克，0.46毫莫耳)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入鈀/碳(20毫克)；反應混合物在H2(50psi)於16℃攪拌 5小時。將反應混合物通過矽藻土過濾並濃縮，得到標題化合物(150mg，產率為80%)為棕色固體。LCMS(ESI)(10-80CD)：m/z：355.2[M+1-56]。
本發明提供之實施例28F如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-(二氟甲氧基)-4-(3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為9-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁酯。得到標題化合物為棕色油狀物，產率為37.2%。
本發明提供之實施例28G如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((2-(二氟甲氧基)-4-(3-甲基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例7的方法製備，將(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((5-氯-2-((2-(二氟甲氧基)-4-(3-氮雜螺[5.5]十一碳-9-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。 得到標題化合物為白色固體，產率為24%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：604.2[M+1]。
本發明提供之實施例29如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(7-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦。
本發明提供之實施例29A如下所示：以下所示之化合物係為4-亞甲基呱啶-1-甲酸苄酯。
標題化合物的製備方法：在室溫N2保護下，向甲基(三苯基)溴化鏻(16.14克，45.17毫莫耳)和第三丁醇鉀(5.58克，49.69毫莫耳)的四氫呋喃(350mL)混合物中一次性加入4-氧代呱啶-1-羧酸第三丁酯(9.00克，45.17毫莫耳)。反應混合物在16℃下攪拌3小時。TLC顯示反應完成。將殘餘物倒入水中。水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。將合併的有機相用飽和鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1，5：1)得到標題化合物(8.40克，產率為80.4%)為無色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.41-7.34(m,5 H),5.17(s 2 H),4.78(s,2 H),3.55-3.52(m,4 H),2.24-2.21(m,4 H)。
本發明提供之實施例29B如下所示：以下所示之化合物係為1,1-二氯-2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯。
標題化合物的製備方法：在15-20℃下，向實施例29A(6.00克，25.94毫莫耳)和鋅-銅(30.10克，233.46毫莫耳)的四氫呋喃(300mL)混合物中滴加2,2,2-三氯乙醯氯(23.58克，129.70毫莫耳)，滴加0.5小時後，將反應混合物在20-30℃下攪拌16小時。反應液緩慢的用冰淬滅，然後用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1，5：1)，得到標題化合物(3.81克，產率為42.81%)為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.42-7.36(m,5 H),5.17(s 2 H),4.21-4.17(m,2 H),3.13(s 2 H),3.05-2.98(m,2 H),2.02-1.96(m,2 H),1.87-1.82(m,2 H)。
本發明提供之實施例29C如下所示：以下所示之化合物係為2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯。
標題化合物的製備方法：向實施例29B(3.00克，8.77毫莫耳)的甲醇(50mL)混合物中加入鋅粉(1.72克，26.31毫莫耳)和氯化銨(4.69克，87.70毫莫耳)。反應混合物在10-20℃下攪拌0.5小時。將反應混合物倒入水(50mL)中，並攪拌20分鐘。水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=30：1，20：1)，得到標題化合物(2.12克，產率為88.44%)為黃色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ,7.40-7.35(m,5 H),5.16(s 2 H),3.54-3.51(m,4 H),2.85(s,4 H),1.76-1.74(m,4 H)。
本發明提供之實施例29D如下所示： 以下所示之化合物係為2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯。
標題化合物的製備方法：在-60℃氮氣保護下，向2-溴-1-氟-4-甲氧基-苯(400毫克，1.95毫莫耳)的四氫呋喃(15mL)混合物溶液中加入正丁基鋰(249.83毫克，3.90毫莫耳)。將混合物在-60℃下攪拌1小時。然後在-60℃下將實施例29C(399.75毫克，1.46毫莫耳)用20分鐘加入到反應混合物中。反應混合物在此溫度下攪拌2小時，將反應混合物倒入水(50mL)中，並攪拌20分鐘。水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併的有機相用飽和鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1，1：1)，得到標題化合物(340毫克，產率為43.65%)為無色油狀物。
本發明提供之實施例29E如下所示：以下所示之化合物係為2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯。
標題化合物的製備方法：在室溫氮氣保護下，向實施例29D(380毫克，0.951毫莫耳)的二氯甲烷(10mL)混合物中加入三乙基矽氫(221.24毫克，1.90毫莫耳)。反應混合物在18℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入水(20mL)中，並攪拌20分鐘。水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析 純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1，3：1)純化，得到標題化合物(160毫克，產率為43.86%)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：384.2[M+1]。
本發明提供之實施例29F如下所示：以下所示之化合物係為2-(2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸苄酯。
標題化合物的製備方法：在0-10℃下，向實施例29E(160毫克，0.417毫莫耳)的AcOH(4mL)混合物中，一次性加入硝酸(268.28毫克，4.17毫莫耳)。將反應混合物在18℃下攪拌2小時。將反應混合倒入冰水(20mL)中，並攪拌20分鐘。水相用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。將合併的有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘餘物通過矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到標題化合物(145毫克，產率為81.10%)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：451.1[M+Na]。
本發明提供之實施例29G如下所示：以下所示之化合物係為5-氟-2-甲氧基-4-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)苯胺。
標題化合物的製備方法：在氮氣保護下，向實施例29F(148.00毫克，345.43微莫耳)的四氫呋喃(10mL)混合物中加入鈀/碳(40毫克，10%)。將反應液抽真空並用H2置換，將反應混合物在氫氣(16psi)的條件下於10-25℃攪拌3小時。將反應混合物過濾，將濾液濃縮。粗產物通過矽膠柱層析純化(二氯甲烷： 甲醇=20：1)得到標題化合物(50毫克，產率為54.76%)為黃色油狀物。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：265.2[M+1]。
本發明提供之實施例29H如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例1M的方法製備，將2-甲氧基-5-(6-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯胺替換為5-氟-2-甲氧基-4-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)苯胺。得到標題化合物為黃色油狀物，產率為27.21%。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：544.2[M+1]。
本發明提供之實施例29I如下所示：以下所示之化合物係為(2-((5-氯-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(7甲基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。
標題化合物的製備方法：本實施例根據實施例7的方法製備，將(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧化膦替換為(2-((5-氯-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(7-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)二甲基氧膦。得到標題化合物為黃色固體，產率為42%。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ,8.28(s,1H), 8.25-8.19(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.50-7.41(m,2H),6.98(d,J=6.8,1H),3.93(s,3H),3.81-3.72(m,1H),3.52-3.39(m,2H),3.17-3.11(m,1H),3.01(m,1 H),2.89(s,3H),2.56-2.51(m 1H),2.33-2.30(m,2H),2.19-2.06(m,2H),1.91-1.88(m,8H)。LCMS(ESI)(5-95AB)：m/z：558.2[M+1]。
為說明本發明之功效，以下提供生化實驗之相關條件與結果。
實驗材料：
酶：ALK野生型，ALK C1156Y和ALK L1196M均購自Carna Biosciences(Japan)，EGFR T790M/L858R購自Life technology(Madison,WI)。
HTRF試劑盒：購自Cis-Bio International，內含Eu標記TK1抗體，XL665和biotin標記的TK1多肽底物。
檢測儀器：Envision(PerkinElmer)。
實驗方法：
將測試化合物3倍梯度稀釋，獲得終濃度從1uM到0.017nM 11個劑量。
10ul野生型ALK酶反應混合物體系：0.5nM野生型ALK,1uM biotin-TK1 peptide,30uM ATP。反應緩衝液：50mM Hepes(pH7.5),10mM MgCl2,0.01mM NaV3VO4.反應板為white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室溫反應90分鐘。
10ul ALK C1156Y酶反應混合物體系：0.15nM ALK C1156Y,1uM biotin-TK1 peptide,30uM ATP。反應緩衝液：50mM Hepes(pH7.5),10mM MgCl2,0.01mM NaV3VO4.反應板為white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)。室溫反應60分鐘。
10ul ALK L1196M酶反應混合物體系：0.15nM ALK L1196M,1uM biotin-TK1 peptide,30uM ATP。反應緩衝液：50mM Hepes(pH7.5),10mM MgCl2,0.01mM NaV3VO4.反應板為white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室溫反應60分鐘。
10ul EGFR T790M/L858R酶反應混合物體系：0.08nM EGFR T790M/L858R,1uM biotin-TK1 peptide,20uM ATP。反應緩衝液：50mM Hepes(pH7.5),10mM MgCl2,0.01mM NaV3VO4.反應板為white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)。室溫反應60分鐘。
檢測反應：加10ul檢測試劑至反應板中，Antibody終濃度為2nM,XL665為62.5mM。室溫孵育60分鐘。Envision讀板。
資料分析：
通過下列公式將讀數轉化成抑制率(%)(Min-Ratio)/(Max-Min)*100%。4參數曲線擬合(Model 205 in XLFIT5,iDBS)測得IC50數據。
為說明本發明之功效，以下提供細胞實驗之相關條件與結果。
實驗材料：
RPMI1640，胎牛血清，青黴素/鏈黴素溶液，均購自Life Technology(Madison,WI)。Cell Titer-Glo luminescent cell viability reagents購自Promega(Madison,WI)。Karpas299 cell line購自European Collection of Cell Cultures(ECACC)。
讀板儀器：Envision(PerkinElmer)。
實驗方法：
384孔板，每孔種2500個Karpas-299細胞，45ul體積。在CO 2培養箱中37℃過夜培養。待測化合物做3倍梯度稀釋，獲得濃度從2.5mM到0.127uM 10個劑量濃度，兩複孔。中間板每孔加49ul培養基。從梯度稀釋化合物板轉移1ul化合物至中間板，混合充分。再從中間板取5ul液體轉至細胞板。細胞繼續在CO2培養箱中培養72小時。72小時後，加入25ul檢測試劑。室溫孵育10分鐘，Envision讀板。
資料分析：通過下列公式將讀數轉化成抑制率(%)(Max-Sample)/(Max-Min)*100%。4參數曲線擬合(Model 205 in XLFIT5,iDBS)測得IC 50數據。
本發明化合物的ALK酶抑制IC 50，ALK L1196M酶抑制IC 50，ALK C1156Y酶抑制IC 50，EGFR T790M/L858R酶抑制IC 50，以及Karpas-299細胞的ALK IC50的資料在以下表1中展示。IC 50在1-100nM之間的化合 物用+++表示；IC 50在101-1000nm之間的化合物用++表示，化合物的IC50大於1000nm化合物用+表示。
為說明本發明之功效，以下提供體內藥效研究之相關條件與結果。
以下體內藥效資料表明，本發明的化合物在野生型LU-01-0015肺癌患者來源的異種移植(PDX)模型(BALB/c裸鼠)和LU-01-0319 Crizotinib耐藥模型(BALB/c裸鼠)這兩種模型上都展示了比參考化合物AP26113意想不到的抗腫瘤活性以及減小腫瘤體積。舉例來說，在LU-01-0015模型中，代表性化合物9、12、22、27等在給藥(25毫克/公斤)23天后，腫瘤體積從最開始的約277mm3減小至30-45mm3，而AP26133只減少到119mm3。
第一個實驗：在皮下植入LU-01-0015肺癌患者來源的異種移植(PDX)BALB/c裸小鼠上進行體內藥效實驗。
BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，體重約18-22克，將小鼠保持在一個特殊的無病原體的環境中，且在單個通風籠中(5只小鼠每籠)。所有的籠子，鋪墊和水在使用前進行消毒。所有的動物都可以自由獲取標準認證的商業實驗室飲食。共有80只購於上海BK Laboratory Animal Co.,LTD的小鼠用於研究。每只小鼠在右脅腹皮下植入腫瘤組織(20-30立方毫米)，用於腫瘤的生長。當平均腫瘤體積達到約250-300立方毫米時開始實驗。將試驗化合物每日口服給藥，25毫克/公斤。腫瘤體積每3天用二維卡尺測量，體積以立方毫米計量，通過以下公式計算：V=V=0.5 a x b2，其中a和b分別是腫瘤的長徑和短徑。抗腫瘤藥效是通過用化合物處理過的動物 的平均腫瘤增加體積除以未處理過動物的平均腫瘤增加體積來確定。結果如下表2所示。
第二個實驗：在皮下移植LU-01-0319異種移植瘤，並對Crizotinib耐藥BALB/c裸鼠上進行抗腫瘤體內藥效實驗。
最初是從手術切除的臨床樣本中獲得的LU-01-0319異種移植瘤模型，並植入裸鼠，此定義為批次P0(LU-01-0319-P0)。接下來的一批從P0的腫瘤植入定義為批次P1(LU-01-0319-P1)。FP3是從P2重新獲得，接下來的批次從FP3腫瘤植入被定義為批次FP4。植入腫瘤後約2-3周，腫瘤大小達到約300mm3時，帶有腫瘤小鼠用Crizotinib治療。持續增加的腫瘤定義為LU-01-0319抗腫瘤模型。BALB/c裸鼠，雌性，6~8周，體重約18~22克，共75只小鼠用於研究，是從上海BK Laboratory Animal Co.,LTD購買。每只小鼠右翼皮下植入LU-01-0319R FP6的腫瘤切片(約30mm3)，用於腫瘤的生長。植入腫瘤後約2-3周，腫瘤大小達到約300mm3 時，帶有腫瘤的小鼠用Crizotinib(10/25/50/75毫克/千克)處理。根據腫瘤大小Crizotinib的劑量可以適當改變。當平均腫瘤體積達到約-500mm3時開始實驗研究。試驗化合物每天一次口服給藥。腫瘤尺寸每週測量兩次，用卡尺兩個維度，並使用下面的公式計算體積：V=0.5 a x b2，其中a和b是分別腫瘤的長徑和短徑。抗腫瘤藥效是通過用化合物處理過的動物的平均腫瘤增加體積除以未處理過動物的平均腫瘤增加體積來確定。結果如下表3所示。
第三個實驗：在皮下植入LU-01-0319肺癌患者來源的異種移植(PDX)BALB/c裸小鼠上進行體內藥效實驗。
BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，體重約18-22克，將小鼠保持在一個特殊的無病原體的環境中，且在單個通風籠中(5只小鼠每籠)。所有的籠子，鋪墊和水在使用前進行消毒。所有的動物都可以自由獲取標準認證的商業實驗室飲食。共有80只購於上海BK Laboratory Animal Co.,LTD的 小鼠用於研究。每只小鼠在右脅腹皮下植入腫瘤組織(20-30立方毫米)，用於腫瘤的生長。當平均腫瘤體積達到約250-300立方毫米時開始實驗。將試驗化合物每日口服給藥，10毫克/公斤。腫瘤體積每3天用二維卡尺測量，體積以立方毫米計量，通過以下公式計算：V=V=0.5 a x b2，其中a和b分別是腫瘤的長徑和短徑。抗腫瘤藥效是通過用化合物處理過的動物的平均腫瘤增加體積除以未處理過動物的平均腫瘤增加體積來確定。結果如下表4所示。
本發明的ALK抑制劑，可用於治療各種癌症包括間變性大細胞淋巴瘤，非小細胞肺癌，擴散的大B-細胞淋巴瘤，炎性肌纖維母細胞腫瘤，成神經細胞瘤，甲狀腺未分化癌和橫紋肌肉瘤。ALK抑制劑，可以作為單獨治療或與其它化療劑聯合使用。

Claims (12)

  1. 一種如下式(I)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中，T1選自N或C(R01)；T2選自-N(R01)-、O、S(=O)2或-CH(NR01R02)-；R01或R02分別獨立地選自H、或任選被1、2或3個鹵素、羥基和/或氰基所取代的：C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基-(CH2)0-3-和C3-6雜環烴基-(CH2)0-3-，其中該「雜」代表1、2、或3個選自O、S、N、S(=O)2和/或S(=O)；任選地，T2上的R01和R02相互連接到同一個N上形成1個3-6元環，該環上含有1、2或3個雜原子，該雜原子選自O、S和N；D1-D4分別獨立地選自-(CR1R2)1-3-；D選自-NH-；W選自=O、=S、=N(CN)和=N(OMe)；R3選自R03、OR03和SR03；R03選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基和C3-5環烷基-(CH2)0-3-；Z選自N和C(R4)；X1選自C(Rx1)； X2選自CH；Rx1選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2；R1、R2和R4分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、或任選被1、2或3個鹵素、羥基和/或氰基所取代的：C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烴基-(CH2)0-3-和C3-6雜環烴基-(CH2)0-3-，其中該「雜」代表1、2、或3個雜原子，該雜原子選自O、S和N；Rp1和Rp2分別獨立地選自H、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基；任選地，Rp1和Rp2相互連接到同一個P上形成1個5-6元環，該環上含有1、2或3個雜原子，該雜原子選自O、S、N和P；以及任選地，Z和的位置可以互換。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該R01和R02分別獨立地選自H、CH3、CD3、CF3、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2CH2CN、、、、、和-CH2CH2F。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該R03選自CH3、CD3、CF3、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該Rp1和Rp2分別獨立地選自H、CH3、CD3、CF3、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3和-CH2CH2F。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該R1、R2和R4分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CH3、CD3、CF3、CHF2、CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2CH2CN、、、、、和-CH2CH2F。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中T2上的NR01R02選自NHCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、、和。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中D、D1-4或T2分別獨立地選自-NH-、-NMe-和-O-；D1-4和T2還可以選自-CH(NCH3CH3)-。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中螺環結構單元選自、、、、、、、、
  9. 一種如下式(II)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中，T1選自N或C(R01)；T2選自-N(R01)-、O、S(=O)2或-CH(NR01R02)-；R01或R02分別獨立地選自H、或任選被1、2或3個鹵素、羥基和/或氰基所取代的：C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基-(CH2)0-3-和C3-6雜環烴基-(CH2)0-3-，其中該「雜」代表1、2、或3個選自O、S、N、S(=O)2和/或S(=O)；任選地，T2上的R01和R02相互連接到同一個N上形成1個3-6元環，該環上含有1、2或3個雜原子，該雜原子選自O、S和N；D1-D4分別獨立地選自-(CR1R2)1-3-；D選自-NH-；W選自=O、=S、=N(CN)和=N(OMe)；R3選自R03、OR03和SR03；R03選自C1-4烷基、C1-4鹵代烷基和C3-5環烷基-(CH2)0-3-；Z選自N和C(R4)；R1、R2和R4分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、或任選被1、2或3個鹵素、羥基和/或氰基所取代的：C1-6烷基、C1-6雜烷基、C3-6環烴基-(CH2)0-3-和C3-6雜環烴基-(CH2)0-3-，其中該「雜」代表1、2、或3個雜原子，該雜原子選自O、S和N； Rp1和Rp2分別獨立地選自H、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基；任選地，Rp1和Rp2相互連接到同一個P上形成1個5-6元環，該環上含有1、2或3個雜原子，該雜原子選自O、S、N和P；以及任選地，Z和的位置可以互換。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式(Ⅲ)所示之結構：
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自：
  12. 一種如申請專利範圍第1-11中任意一項所之述化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療與ALK和/或EGFR以及它們的突變相關的癌症、與ROS1、BRAF、c-MET、HER2、KRAS/MEK、PIK3CA、FDFR、DDR2和/或VEGFR抑制劑聯合治療的癌症、或與細胞毒素聯合治療的癌症的藥物中的應用。
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