TW202333728A - 螺環芳基磷氧化物與抗ｖｅｇｆ抗體的聯用藥物組合物及其用途 - Google Patents
螺環芳基磷氧化物與抗ｖｅｇｆ抗體的聯用藥物組合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202333728A TW202333728A TW112102043A TW112102043A TW202333728A TW 202333728 A TW202333728 A TW 202333728A TW 112102043 A TW112102043 A TW 112102043A TW 112102043 A TW112102043 A TW 112102043A TW 202333728 A TW202333728 A TW 202333728A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- lung cancer
- tumor
- vegf
- bevacizumab
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title abstract 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 20
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 20
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 claims description 17
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 10
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 9
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 102
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 34
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 34
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 33
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 27
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- -1 aryl phosphorus oxide Chemical compound 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 241000269627 Amphiuma means Species 0.000 description 3
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 3
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 3
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 3
- 108010025568 Nucleophosmin Proteins 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 241000711955 Turkey rhinotracheitis virus Species 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710203446 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 201000003803 Inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010067917 Inflammatory myofibroblastic tumour Diseases 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 2
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 2
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 2
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- ZPCCNHQDFZCULN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-N-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-N-[2-methoxy-4-(9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)NC1=C(C=C(C=C1)N1CCC2(CC1)CCN(CC2)C)OC)NC1=C(C=CC=C1)P(C)(C)=O ZPCCNHQDFZCULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150023956 ALK gene Proteins 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100040681 Platelet-derived growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 101710105463 Snake venom vascular endothelial growth factor toxin Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000002358 circulating endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 108010017992 platelet-derived growth factor C Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000013138 pruning Methods 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Abstract
本發明揭露一種ALK抑制劑與抗體的聯用藥物組合物，其包含螺環芳基磷氧化物和抗VEGF抗體。其中所述ALK抑制劑是式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的藥物組合用於治療肺癌，並顯示出良好的抗腫瘤活性。
Description
本發明要求於2022年1月18日提交中國專利局、申請號為202210052516.5發明名稱為“螺環芳基磷氧化物與抗VEGF抗體的藥物組合”的中國專利申請的優先權，其全部內容藉由引用結合在本發明中。
本發明屬於藥物化學領域，關於治療腫瘤的聯用藥物組合物。具體的，本發明關於螺環芳基磷氧化物與抗體的藥物組合物及其在製備抗腫瘤藥物中的用途。
間變性淋巴瘤激酶（ALK）是一種受體酪胺酸激酶（RTK），為胰島素受體（IR）超家族成員。1994年ALK首次以融合蛋白NPM（核磷蛋白）-ALK的形式在60-80%間變性大細胞淋巴瘤（ALCLS）細胞系中被發現，NPM-ALK是由t (2;5）染色體易位造成。儘管ALK在癌症中的生理功能還不清楚，但ALK融合蛋白已經在各種人類癌症中被發現，如乳腺癌、結腸直腸癌、炎性肌纖維母細胞瘤（IMT），彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），其中最為顯著的是在非小細胞肺癌（NSCLC）中。因此，與ALK融合蛋白相關的激酶活性被認為對人類癌細胞存活與增殖起著非常重要的作用。
ALK基因提供了一種訊號傳導的指令，使受體酪胺酸激酶將訊號從細胞表面傳導到細胞中。這一過程起始於當激酶在細胞表面受到刺激後，然後附著到類似的激酶（二聚）。二聚化後，激酶被一個磷酸基團標記，這一過程稱為磷酸化。磷酸化激活激酶，活化激酶是能夠將磷酸基轉移到細胞內的另一個蛋白，活化持續藉由訊號通路中一系列的蛋白質。而這些訊號通路對於許多細胞過程非常重要，如細胞生長和分裂（增殖）或成熟（分化）等。
通常ALK染色體重排，使得ALK的酪胺酸激酶結構域與其它蛋白的5’-端結構域融合，例如棘皮動物微管相關蛋白樣4（EML4）在NSCLC或核磷酸蛋白（NPM）在間變性大細胞淋巴瘤。對所有ALK融合基因其中斷點非常保守，位於外顯子編碼的基因內區的上游激酶域。由於ALK涉及的重排部分不包括跨膜結構域，所形成的融合蛋白從細胞膜重新遷移到細胞質。融合蛋白的5’-端通常含有捲曲螺旋或白胺酸拉鍊結構域，從而使融合蛋白低聚化，並且導致ALK酪胺酸激酶的配體依賴性活化。這一結果反過來又組成性激活下游訊號傳導，如Ras/MAPK，PI3K/AKT，和JAK/STAT等通路。ALK驅動的肺癌在用ALK小分子酪胺酸激酶抑制劑治療後產生反應和消退。這一發現表明了“腫瘤基因的依賴性”，即癌細胞變得依賴於致癌驅動基因，因此對抑制癌基因高度敏感。
克唑替尼（Crizotinib）是第一個被FDA批准的用於治療ALK陽性肺癌的ALK抑制劑。儘管患者對克唑替尼治療最初反應非常有效，但多數患者由於產生耐藥性而在治療的第一年復發。2014年4月，FDA批准了色瑞替尼（Ceritinib）用於治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），包括對克唑替尼有效以及耐藥的患者。然而耐藥總是會隨治療時間的延長而產生，從而使藥物失去有效性。
螺環芳基磷氧化物，化學名稱為：（2-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-（9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）苯基）胺基）嘧啶-4-基）胺基）苯基）二甲基氧膦，是一種新型ALK/ROS1抑制劑，用於治療ALK/ROS1陽性的非小細胞肺癌。其具有如下結構式（I）：
式（I）。
該式（I）化合物藉由抑制ALK激酶的激活，抑制ALK磷酸化，進而阻止下游訊號分子的磷酸化，如ERK、STAT5和AKT。另外，該式I化合物藉由抑制ROS1融合激酶的磷酸化抑制ROS1的激活，進而阻止下游訊號分子如ERK或AKT的磷酸化。最終藉由抑制激酶磷酸化抑制ALK或ROS1激酶驅動的腫瘤生長。相關專利文獻包括：專利WO2016/000581公開了作為ALK抑制劑的螺環芳基磷氧化物；專利CN106928275公開了螺環芳基磷氧化物的製備方法及其中間體；專利CN110407877公開了螺環芳基磷氧化物的多晶型。
早在1971年就已發現在腫瘤的生長、發展和轉移環節中，腫瘤新生血管起到至關重要的作用。因此異常新生血管的抑制成為癌症治療新焦點，其生成是腫瘤與環境之間相互作用的結果，有多種影響因素，其中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是主要相關介質。VEGF藉由與VEGF受體（VEGF receptor,VEGFR）結合，促進異常腫瘤血管內皮細胞的增生、遷移並增加異常血管的通透性，而抗血管生成劑起到修剪和正常化腫瘤新生血管的作用。血管生成是一個極其複雜的過程，需要脈管系統、循環內皮細胞以及包括VEGF 在內的促血管生成介質的參與。其中，VEGF/VEGFR 是一條重要的訊號傳導途徑，VEGF 藉由與組織上皮細胞中表達的VEGFR-l 和VEGFR-2 相結合，激活細胞內的訊號傳導途徑，導致血管內皮細胞增殖及新生血管形成。VEGF 的表達與惡性腫瘤的進展、期別、腹水形成、無瘤生存時間縮短及總體預後差有關。免疫組化檢查發現，VEGF 在腫瘤及其轉移組織中均有表達，且在惡性腹水和血清中可檢測到。而在腫瘤患者體內所檢測到的VEGF 和VEGFR 表達是獨立的預後因素。
貝伐珠單抗（bevacizumab, Avastin
®）是一種重組人源化免疫球蛋白G1（IgG1）單株抗體，可以結合VEGF-A，抑制其與VEGF 受體-2（VEGFR-2）結合，繼而抑制VEGF 的生物學作用，包括影響血管的滲透性、增生以及內皮細胞遷移與存活，達到抑制腫瘤血管生成、生長以及轉移的效果。此外，貝伐珠單抗的一些其他可能的作用機制也正在被廣泛研究。與單獨給藥相比，貝伐珠單抗與化療藥物聯用可提高抗腫瘤療效，這可能得益於貝伐珠單抗可減小腫瘤內組織間隙的壓力，從而增強化療藥物在腫瘤內部的滲透作用。目前在全球範圍內，貝伐珠單抗已經被廣泛用於結直腸癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、膠質母細胞瘤等多種腫瘤的治療。
在腫瘤治療過程中遇到的最大挑戰是由於腫瘤免疫耐受和逃逸，導致藥物療效不好。因此，藉由將小分子抗腫瘤化合物與抗VEGF抗體的聯合使用來治療腫瘤，具有重要的應用價值。
本發明的目的在於提供一種聯用藥物組合物，其包含ALK抑制劑以及抗VEGF抗體。具體的，本發明的聯用藥物組合物，其包含作為ALK抑制劑的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，以及抗VEGF抗體。
式（I）。
在本發明的一些方案中，上述聯用藥物組合物中的抗VEGF抗體是貝伐珠單抗。
在本發明的一些方案中，上述聯用藥物組合物中的貝伐珠單抗（bevacizumab）可以是AVASTIN
®、安可達
®。
在本發明的一些方案中，上述聯用藥物組合物是非固定組合。在一些方案中，所述非固定組合中抗VEGF抗體和式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽各自呈藥物組合物的形式。在一些方案中，還提供了一種用於治療肺臟腫瘤的聯用藥物組合物的試劑盒，其中含有（a）第一種藥物組合物，其包含抗VEGF抗體；和（b）第二種藥物組合物，其含有式I化合物作為活性成分。
本發明還提供一種聯用藥物組合物在製備治療和/或預防肺癌之藥物的用途，所述聯用藥物組合物包含作為ALK抑制劑的式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽，以及抗VEGF抗體。
在本發明的一些方案中，上述用途中的抗VEGF抗體是貝伐珠單抗。
在本發明的一些方案中，上述用途中的貝伐珠單抗（bevacizumab）可以是AVASTIN
®、安可達
®。
在本發明的一些方案中，上述用途中的抗VEGF抗體和式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽各自呈藥物組合物的形式。
在本發明的一些方案中，上述用途中所述肺癌為ALK和/或ROS1融合基因陽性。
在本發明的一些方案中，上述用途中所述肺癌是早中期、局部晚期、晚期轉移性非小細胞肺癌。
在本發明的一些方案中，上述用途中所述肺癌是ALK和/或ROS1融合基因陽性的早中期、局部晚期、晚期轉移性非小細胞肺癌。
在本發明的一些方案中，上述用途中所述肺癌是未經ALK和/或ROS1抑制劑治療或經ALK和/或ROS1抑制劑治療失敗的非小細胞肺癌。
在本發明的一些方案中，上述用途中所述非小細胞肺癌是腺癌、鱗癌、腺鱗癌或大細胞癌。
在本發明的一些方案中，上述用途中所述抗VEGF抗體和式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽各自呈藥物組合物的形式，可同時、順序或間隔給藥。
本發明還提供一種用於治療患有癌症或腫瘤的主體的方法，其包括向所述主體施用治療有效量的ALK抑制劑和治療有效量的抗VEGF抗體。
在本發明的一些方案中，上述治療方法中所述ALK抑制劑是式（I）所示的螺環芳基磷氧化物。
在本發明的一些方案中，上述治療方法中所述抗VEGF抗體是貝伐珠單抗。
在本發明的一些方案中，上述治療方法中的貝伐珠單抗（bevacizumab）可以是AVASTIN
®、安可達
®。
在本發明的一些方案中，上述治療方法中的抗VEGF抗體和式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽各自呈藥物組合物的形式。
在本發明的一些方案中，上述治療方法中所述肺癌為ALK和/或ROS1融合基因陽性。
在本發明的一些方案中，上述治療方法中所述肺癌是早中期、局部晚期、晚期轉移性非小細胞肺癌。
在本發明的一些方案中，上述治療方法中所述肺癌是ALK和/或ROS1融合基因陽性的早中期、局部晚期、晚期轉移性非小細胞肺癌。
在本發明的一些方案中，上述治療方法中所述肺癌是未經ALK/ROS1抑制劑治療或經ALK/ROS1抑制劑治療失敗的非小細胞肺癌。
在本發明的一些方案中，上述治療方法中所述非小細胞肺癌是腺癌、鱗癌、腺鱗癌或大細胞癌。
在本發明的一些方案中，上述治療方法中所述抗VEGF抗體和式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽各自呈藥物組合物的形式，可同時、順序或間隔給藥。
本發明還提供了一種式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療肺癌的用途，所述式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽與抗VEGF抗體組合使用。
本發明還提供了一種抗VEGF抗體用於治療肺癌的用途，所述抗VEGF抗體與式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽組合使用。
在一些方案中，上述用途的抗VEGF抗體選自貝伐珠單抗。
在本發明的一些方案中，上述用途的貝伐珠單抗（bevacizumab）可以是AVASTIN
®、安可達
®。
本發明還提供一種藥物包，其在獨立的容器中包含單包裝的藥物組合物，其在一個容器中包含含有式（I）化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，在第二個容器中包含含有抗VEGF抗體的藥物組合物。
式（I）化合物的藥物組合物
式（I）化合物的藥物組合物能配製用於特定給藥途徑，如口服給藥、胃腸外給藥和直腸給藥等。較佳口服，例如片劑。
在本發明的一些實施方案中，所述式（I）化合物的藥物組合物的施用劑量在60mg/次~180mg/次，或者施用劑量在90mg/次~180mg/次。
在本發明的一些實施方案中，按照每日給藥1次，每次給予所述式（I）化合物的藥物組合物大約60mg ~180mg；或者90mg~180mg。
在本發明的一些實施方案中，所述式（I）化合物的藥物組合物大約60mg ~180mg；或者90mg~180mg。
式（I）化合物
如本發明所用，式（I）化合物是螺環芳基磷氧化物，化學名稱為：（2-（（5-氯-2-（（2-甲氧基-4-（9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基）苯基）胺基）嘧啶-4-基）胺基）苯基）二甲基氧膦，是一種最新開發的高選擇性間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，其具有如下結構式（I）：
式（I）。
相關專利文獻包括：專利WO2016/000581公開了作為ALK抑制劑的螺環芳基磷氧化物；專利CN106928275公開了螺環芳基磷氧化物的製備方法及其中間體；專利CN110407877公開了螺環芳基磷氧化物的多晶型。
貝伐珠單抗
如本發明所用，貝伐珠單抗是抗VEGF抗體，其序列和結構可以參見文獻WO1998/045331。2019年12月，齊魯製藥生產的國內首款貝伐珠單抗（安可達
®）正式被中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，用於晚期、轉移性或復發性非小細胞肺癌（NSCLC）和轉移性結直腸癌患者的治療。貝伐珠單抗的胺基酸序列如下：
重鏈：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLEWVGWINTYTGEPTYAADFKRRFTFSLDTSKSTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAKYPHYYGSSHWYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO：1）。
輕鏈：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKVLIYFTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO：2）。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物藉由常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
術語“抗體”是指具有至少一個抗原結合結構域的結合蛋白。本發明的抗體和其片段可以是整個抗體或其任何片段。因此，本發明的抗體和片段包括單株抗體或其片段和抗體變體或其片段，以及免疫綴合物。抗體片段的實例包括Fab片段、Fab '片段、F(ab) '片段、Fv片段、分離的CDR區、單鏈Fv分子(scFv)和本領域已知的其他抗體片段。抗體和其片段還可以包括重組多肽、融合蛋白和雙特異性抗體。本文揭露的抗PD-L1抗體和其片段可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同種型。
術語“人源化抗體”是指其中抗原結合位點來源於非人物種且可變區框架來源於人免疫球蛋白序列的抗體。人源化抗體在框架區中可包含置換，使得該框架可能不是表達的人免疫球蛋白或種系基因序列的精確複製。
術語“單株抗體”(“mAb”)是指單分子組合物的抗體分子。單株抗體組合物顯示出對於特定表位元的單一結合特異性和親和力，或就雙特異性單株抗體而言，顯示出對於兩種不同表位的雙重結合特異性。mAb是分離的抗體的一個例子。藉由本領域技術人員已知的雜交瘤技術、重組技術、轉基因技術或其它技術，可以生產mAb。
術語“VEGF”或“VEGF-A”指165個胺基酸的人血管內皮細胞生長因子與相關的121，145，189，和206個胺基酸的人血管內皮細胞生長因子，例如，其如由Leung等Science（科學），246:1306（1989），和Houck等，Mol. Endocrin.（分子內分泌學），5:1806（1991）所述，以及其天然存在的等位和加工形式。VEGF-A是包括VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，VEGF-F，和P1GF的基因家族的一部分。VEGF-A主要結合兩種高親和性受體酪胺酸激酶VEGFR-1（F1t-1）和VEGFR-2（F1k-1/KDR），後者是VEGF-A的血管內皮細胞有絲分裂訊號的主要遞質。另外，神經氈蛋白-1已被鑒定為關於結合肝素的VEGF-A同種型的受體，並且可在血管發育中起作用。術語“VEGF”或“VEGF-A”還指來自非人物種如小鼠、大鼠或靈長類動物的VEGFs。有時，來自特定物種的VEGF由術語指示，如hVEGF指示人VEGF或mVEGF指示鼠VEGF。典型地，VEGF指人VEGF。術語“VEGF”還用來指多肽的剪截形式或片段，其包括所述165個胺基酸的人血管內皮細胞生長因子的胺基酸8-109或1-109。在本發明中可以確定對任何所述形式的VEGF的引用，例如，藉由“VEGF（8-109）”，“VEGF（1-109）”或“VEGF165”。關於“剪截的”天然VEGF的胺基酸位置如在天然VEGF序列中所示進行編號。
術語“抗VEGF抗體”是指以充分的親和力和特異性結合VEGF的抗體。所選擇的抗體通常具有針對VEGF的結合親和性，例如，所述抗體可以以1pM-100nM的Kd值結合hVEGF。例如，抗體親和性可以藉由基於表面等離子共振的測定法（如PCT公佈WO2005/012359中所述的BIAcore測定法）進行確定；藉由酶聯免疫吸附測定法（ELISA）進行確定；和競爭測定法（如RIA’s）進行確定。在某些實施方案中，本發明的抗VEGF抗體可以在靶向和干擾其中涉及VEGF活性的疾病或病症中用作治療劑。此外，所述抗體可以進行其他生物學活性測試，例如，以評估其作為治療劑的功效。所述測定法在本領域中是已知的，並且取決於靶抗原和所述抗體的目的應用。實例包括HUVEC抑制測定法；腫瘤細胞生長抑制測定法（例如，WO89/06692中所述）；抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）和補體介導的細胞毒性（CDC）測定法（例如專利US5,500,362）；和激動劑活性或造血測定法（參見WO95/27062）。抗VEGF抗體通常不結合其他VEGF同源物，如VEGF-B或VEGF-C，也不結合其他生長因子，如P1GF，PDGF或bFGF。
術語“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應。該效應根據完全或部分地預防疾病或其症狀，可以是預防性的；和/或根據部分或完全穩定或治癒疾病和/或由於疾病產生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對患者疾病的任何治療，包括：(a)預防易感染疾病或症狀但還沒診斷出患病的患者所發生的疾病或症狀；(b)抑制疾病的症狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病的症狀，即，導致疾病或症狀退化。
如本發明所用，術語“受試者”表示哺乳動物，諸如齧齒動物、貓科動物、犬科動物和靈長類動物。較佳地，本發明的受試者是人。
如本發明所用，術語“施用”表示，使用本領域技術人員已知的多種方法和遞送系統中的任一種，向主體物理引入包含治療劑的組合物。抗VEGF抗體的施用途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊柱或其它胃腸外施用途徑，例如藉由注射或輸注。本文中使用的“胃腸外施用”是指，通常藉由注射進行的除了腸內和局部施用以外的施用模式，且包括、但不限於，靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射和輸注、以及體內電穿孔。在某些實施方案中，抗VEGF抗體藉由非胃腸外途徑施用，在某些實施方案中，口服施用。其它非胃腸外途徑包括局部、表皮或黏膜施用途徑，例如，鼻內、陰道、直腸、舌下或局部。還可以執行施用，例如，一次、多次，和/或在一個或多個延長的時間段中。
術語“主體”包括任何人或非人動物。術語“非人動物”包括、但不限於脊椎動物諸如非人靈長類動物、綿羊、犬，和齧齒類動物諸如小鼠、大鼠和豚鼠。在某些實施方案中，所述主體是人。術語“主體”和“患者”在本文中的某些語境下可互換地使用。
藥物或治療劑的“治療有效量”或“治療上有效的劑量”是當單獨使用或與另一種治療劑聯合使用時保護主體免於疾病發作或促進疾病消退的藥物的任何量，所述疾病消退藉由疾病症狀的嚴重程度的降低、無疾病症狀階段的頻率和持續時間的增加、或由疾病折磨引起的損傷或失能的預防來證明。使用熟練的從業人員已知的多種方法可以評價治療劑的促進疾病消退的能力，諸如在臨床試驗期間在人主體中，在預測對於人類的效力的動物模型系統中，或藉由在體外測定法中測定所述藥劑的活性。
藥物的治療有效量包括“預防有效量”，其為當單獨地或與抗腫瘤劑聯合施用給處於發生癌症的風險的主體(例如，具有惡化前病症的主體)或具有癌症復發的風險的主體時，抑制癌症的發生或復發的任何藥物量。在某些實施方案中，預防有效量完全阻止癌症的發生或復發。“抑制”癌症的發生或復發是指減少癌症的發生或復發的可能性，或完全阻止癌症的發生或復發。
術語“復發性”癌症是在對初始治療(例如手術)產生應答後，在初始部位或遠處部位再生的癌症。“局部復發性”癌症是在治療後，在與先前治療的癌症相同的位置出現的癌症。
術語“不能切除的”癌症是無法藉由手術去除的。
術語“轉移性”癌症是指從身體的一部分(例如肺部)擴散到身體的另一部分的癌症。
術語“固定組合”指活性組分(例如抗VEGF抗體或式（I）化合物)以固定總劑量或劑量比例，或以單一實體、藥物組合物或製劑的形式同時給予受試者。
術語“非固定組合”指兩種以上活性組分作為獨立的實體(例如藥物組合物、製劑)同時、並行或依序且無具體時間限制地給予受試者，其中所述給予受試者的活性成份達到治療有效量水準。非固定組合可列舉的例子是雞尾酒療法，例如給予3種或以上之活性組分。在非固定組合中，所述各個活性組分可以作為完全獨立的藥物組合物進行包裝、銷售或給藥。所述“非固定組合”也包括“固定組合”之間、或“固定組合”與任一或多種活性組分的獨立實體的聯合使用。
術語“聯用”或“聯合使用”意指兩種或更多種活性物質可以在混合物中一起、作為單一製劑同時地或作為單一製劑以任何順序依次地施用於受試者。
術語“藥物組合物”是指一種或多種本發明的活性成分(例如抗VEGF抗體或式Ⅰ化合物)或其藥物組合與藥學上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對受試者給予本發明的化合物或其藥物組合。
術語“協同效應”指兩種或多種成份(例如抗VEGF抗體或式Ⅰ化合物)所產生的效果(例如抑制肺癌生長)大於成份單獨給藥的效果的簡單加成。
施用方式
以下內容並非限制本發明的藥物組合的施用方式。
本發明的聯用藥物組合物中的組分可以各自分開配製。在一個實施方案中，本發明的聯用藥物組合物中的組分可以配製成適合於單次或多次施用的藥物組合物。
本發明的聯用藥物組合物中的組分可以各自單獨施用，或者其中的部分或全部共同施用。本發明的聯用藥物組合物中的組分可以基本上不同時施用，或者其中的部分或全部基本上同時施用。
本發明的聯用藥物組合物中的組分可以各自獨立地，或者其中的部分或全部共同以適合的各種途徑施用，包括，但不限於，口服或腸胃外(藉由靜脈內、肌內、局部或皮下途徑)。在一些實施方案中，本發明的聯用藥物組合物的組分可以各自獨立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如靜脈注射或腹腔注射。
本發明的聯用藥物組合物中的組分可以各自獨立地，或者其中的部分或全部共同是適合的劑型，包括，但不限於，片劑、含片、丸劑、膠囊劑(例如硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊、微囊劑)、酏劑、顆粒劑、糖漿劑、注射劑(肌肉內、靜脈內、腹腔內)、顆粒劑、乳劑、懸浮液、溶液、分散劑和用於口服或非口服給藥的緩釋製劑的劑型。
本發明的聯用藥物組合物中的組分可以各自獨立地，或者其中的部分或全部共同含有藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發明的聯用藥物組合物還可以包含另外的治療劑。在一個實施方式中，所述另外的治療劑可以是本領域已知的癌症治療劑，較佳肺癌治療劑。
在本發明的一些具體方案中，還考察了式（I）化合物、抗VEGF抗體單用或聯用對肺臟腫瘤的療效。實驗結果令人驚奇的發現，式（I）化合物與抗VEGF抗體有明顯的協同效應，打破了機體已經建立的對腫瘤細胞的免疫耐受。
下面藉由實施例對本發明進行詳細描述，但這些實施例僅用於闡明而並不限制本發明任何的範圍。同樣，本發明不限於本文描述的任何具體較佳的實施方案。本領域技術人員應該理解，對本發明技術特徵所作的等同替換，或相應的改進，仍屬於本發明的保護範圍之內。
表1. 縮略語表
| 縮 略語 | 全稱 | 解釋 |
| AAALAC | Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care | 國際實驗動物評估和認可委員會 |
| BW | Body weight | 體重 |
| BWL | Body weight loss | 體重下降 |
| IACUC | Institutional Animal Care and Use Committee | 實驗動物管理與使用委員會 |
| PO | Per os | 口服 |
| IV | Intravenous injection | 靜脈注射 |
| QD | Once per day | 每天一次 |
| BIW | Twice per Week | 每週兩次 |
| RT | Room temperature | 室溫 |
| SEM | Standard error of the mean | 標準誤差 |
| TV | Tumor volume | 腫瘤體積 |
| RTV | Relative tumor volume | 相對腫瘤體積 |
| TW | Tumor weight | 腫瘤重量 |
實施例一 螺環芳基磷氧化物聯用貝伐珠單抗的體內藥效
本實驗的目的在於評估式（I）化合物與貝伐珠單抗聯用在人源肺癌LU-01-1443皮下異種移植腫瘤BALB/c裸小鼠模型上的體內藥效。
實驗方案
表2. 體內藥效實驗動物分組及給藥方案
| 組別 | N a | 化合物治療 | 劑量 | 給藥體積參數 b | 給藥途徑 | 給藥頻次 |
| 1 | 8 | 溶媒 c | -- | 10 µL/g | 灌胃給藥 | 每天一次，給藥兩週 |
| 2 | 8 | 式（I）化合物 | 2.5 mg/kg | 10 µL/g | 灌胃給藥 | 每天一次，給藥兩週 |
| 3 | 8 | 貝伐珠單抗 (安可達 ®) | 1.5 mg/kg（0.03 mg/隻） | 200 µL/隻 | 尾靜脈注射給藥 | 每週兩次，給藥兩週 |
| 4 | 8 | 式（I）化合物 | 2.5 mg/kg | 10 µL/g | 灌胃給藥 | 每天一次，給藥兩週 |
| 貝伐珠單抗 (安可達 ®) | 1.5 mg/kg（0.03 mg/隻） | 200 µL/隻 | 尾靜脈注射給藥 | 每週兩次，給藥兩週 |
註：a. N：每組小鼠數目；b. 體重下降超過15%時，小鼠停藥觀察處理，直至其體重恢復至10%以上再繼續給；c. 溶媒為5%無水乙醇和聚氧乙烯40氫化蓖麻油混合溶液(1:1)+ 95%滅菌注射用水。
實驗樣品
名稱：式（I）化合物
提供單位：齊魯製藥有限公司
批號：T9001L51N
性狀描述：類白色粉末
純度：99.6% 分子量：569.08
保存條件：常溫避光保存
名稱：貝伐珠單抗（安可達
®）
提供單位：齊魯製藥有限公司
批號：2020040114KEA
性狀描述：無色透明液體
濃度：25 mg/mL
保存條件：4℃避光保存
實驗方法與步驟
PDX模型建立
人源肺癌LU-01-1443模型的建立最初來源於外科手術切除的臨床樣本，在植入小鼠體內後被定義為P0代。將P0代的腫瘤組織植入下一代被稱為P1代。以此類推持續在裸鼠體內植入。其中FP3的腫瘤是藉由P2代重新復甦得到。由FP3代產生的下一代被定義為FP4，以此類推。本次試驗使用模型為FP5代。LU-01-1443模型為EML4-ALK Fusion，VEGFA/B/C分泌型。
腫瘤接種
將 20~30 mm
3的LU-01-1443腫瘤組織塊皮下接種於每隻小鼠的右前肢腋窩皮下，在接種後第13天，入組動物腫瘤平均體積達到115 mm
3時開始分組給藥。實驗分組和給藥方案見表2。
受試物的配製
表3. 受試物配製方法
| 樣品 | 配製方法 | 濃度 (mg/mL) | 儲存條件 |
| 溶媒 | 5%無水乙醇和聚氧乙烯40氫化蓖麻油混合溶液(1:1)+ 95%滅菌注射用水。 | -- | 常溫 |
| 貝伐珠單抗 （安可達 ®） | 取0.024 mL的25 mg/mL，加入到3.976 mL 0.9%氯化鈉注射液，搖勻即得。 | 0.15 | 現配現用 |
| 式（I）化合物 | 先將無水乙醇和聚氧乙烯40氫化蓖麻油等體積混勻備用。稱量式（I）化合物1.80 mg，加入0.359 mL的無水乙醇和聚氧乙烯40氫化蓖麻油混合溶液，渦旋或超音波溶解，加入6.812 mL注射用水，混勻。 | 0.25 | 現配現用 |
註：藥物現配現用，在給藥前需要輕輕將藥物充分混勻。
實驗動物日常觀察
每天監測動物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察腫瘤生長和藥物治療對動物日常行為表現的影響如行為活動，攝食攝水量(僅目測)，體重變化(每天測量一次體重)，外觀體徵或其它不正常情況。基於各組動物數量記錄了組內動物死亡數和副作用。
腫瘤測量和實驗指標
實驗指標是考察腫瘤生長是否被抑制、延緩或治癒。每週兩次用遊標卡尺測量腫瘤直徑。腫瘤體積的計算公式為：V= 0.5a×b
2，a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑。
化合物的抑瘤療效用TGI(%)或相對腫瘤增殖率T/C(%)評價。TGI(%)，反映腫瘤生長抑制率。TGI(%)的計算：TGI(%)=[1-(某處理組給藥結束時平均瘤體積－該處理組開始給藥時平均瘤體積)/(溶媒對照組治療結束時平均瘤體積－溶媒對照組開始治療時平均瘤體積)]×100%。
相對腫瘤增殖率T/C(%)：計算公式如下：T/C % = TRTV / CRTV × 100 %(TRTV：治療組RTV；CRTV：陰性對照組RTV)。根據腫瘤測量的結果計算出相對腫瘤體積(relative tumor volume，RTV)，計算公式為 RTV = Vt / V0，其中V0是分組給藥時(即d0)測量所得平均腫瘤體積，Vt為某一次測量時的平均腫瘤體積，TRTV與CRTV取同一天資料。
統計分析
包括每個組的每個時間點的相對腫瘤體積的平均值和標準誤(SEM)(具體資料見表4)。實驗在給藥後第14天結束，因此基於此資料進行統計學分析評估組間差異。兩組間比較用T-test進行分析，用SPSS 17.0進行所有資料分析。p ＜ 0.05認為有顯著性差異。
實驗結果
死亡率、發病率及體重變化情況
在此模型中溶媒組、式（I）化合物單藥組、貝伐珠單抗（安可達
®）組和式（I）化合物+貝伐珠單抗（安可達
®）聯合組的動物體重均保持穩定。無動物發病或死亡。式（I）化合物、貝伐珠單抗（安可達
®）及式（I）化合物和貝伐珠單抗（安可達
®）聯合對人源肺癌LU-01-1443異種移植瘤雌性BALB/c裸小鼠模型的體重影響如圖1及圖2所示。
腫瘤體積
人源肺癌LU-01-1443異種移植瘤雌性BALB/c裸小鼠模型給予式（I）化合物、貝伐珠單抗（安可達
®）及式（I）化合物和貝伐珠單抗（安可達
®）聯合治療後各組腫瘤體積變化如表4所示。
表4. 各組不同時間點的腫瘤體積
| 天數 | 腫瘤體積 (mm 3) a | |||
| 溶媒 | 式（I）化合物 | 貝伐珠單抗 （安可達 ®） | 式（I）化合物 + 貝伐珠單抗（安可達 ®） | |
| 2.5 mg/kg | 1.5 mg/kg （0.03 mg/隻） | 2.5 mg/kg + 1.5 mg/kg（0.03 mg/隻） | ||
| 0 b | 115 ± 5 | 115 ± 5 | 115 ± 5 | 115 ± 5 |
| 4 | 294 ± 19 | 174 ± 9 | 274 ± 33 | 148 ± 9 |
| 7 | 790 ± 82 | 252 ± 29 | 573 ± 93 | 170 ± 20 |
| 11 | 1,657 ± 201 | 545 ± 89 | 1,103 ± 219 | 243 ± 40 |
| 14 | 2,623 ± 320 | 890 ± 155 | 1,722 ± 360 | 311 ± 59 |
註：a.平均值±SEM； b. 給藥後天數。
腫瘤生長曲線
人源肺癌LU-01-1443異種移植瘤雌性BALB/c裸小鼠模型給予式（I）化合物、貝伐珠單抗（安可達
®）及式（I）化合物和貝伐珠單抗（安可達
®）聯合治療後各組腫瘤生長曲線及相對腫瘤生長曲線如圖3和圖4所示。
抗腫瘤藥效評價指標
表5. 人源肺癌LU-01-1443異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價(基於給藥後第14天腫瘤體積計算得出)
| 組別 | 腫瘤體積 (mm 3) a | T/C b(%) | TGI b(%) | p值 c | p值 d | p值 e |
| 溶媒 | 2,623 ± 320 | -- | -- | -- | -- | -- |
| 式（I）化合物2.5 mg/kg | 890 ± 155 | 35.28 | 69.11 | 2.10E-04 | -- | -- |
| 貝伐珠單抗（安可達 ®）1.5 mg/kg （0.03 mg/隻） | 1,722 ± 360 | 63.93 | 35.92 | 0.044 | -- | -- |
| 式（I）化合物+貝伐珠單抗（安可達 ®） 2.5 mg/kg + 1.5 mg/kg（0.03 mg/隻） | 311 ± 59 | 11.81 | 92.19 | 8.69E-05 | 0.004 | 0.003 |
註：
a. 平均值±SEM；
b. 腫瘤生長抑制T/C和TGI的具體計算見說明書“腫瘤測量和實驗指標”部分；
c.
p值根據不同組中各小鼠的相對腫瘤體積以溶媒組為對照運用
T-test進行分析；
d.
p值根據不同組中各小鼠的相對腫瘤體積以式（I）化合物組為對照，與式（I）化合物+貝伐珠單抗（安可達
®）組運用
T-test進行比較分析；
e.
p值根據不同組中各小鼠的相對腫瘤體積以貝伐珠單抗組為對照，與式（I）化合物+貝伐珠單抗（安可達
®）組運用
T-test進行比較分析。
表6. 人源肺癌LU-01-1443異種移植瘤模型的抑瘤藥效評價(基於給藥後第14天腫瘤重量計算得出)
| 組別 | 腫瘤重量 (g) a | T/C b (%) | p 值 b | p 值 c | p 值 d |
| 溶媒 | 2.6 ± 1.0 | -- | -- | -- | -- |
| 式（I）化合物2.5 mg/kg | 0.9 ± 0.5 | 36.56 | 0.002 | -- | -- |
| 貝伐珠單抗（安可達 ®）1.5 mg/kg（0.03 mg/隻） | 1.6 ± 1.0 | 60.31 | 0.054 | -- | -- |
| 式（I）化合物+貝伐珠單抗（安可達 ®） 2.5 mg/kg + 1.5 mg/kg（0.03 mg/隻） | 0.4 ± 0.2 | 14.48 | 3.21E-04 | 0.007 | 0.010 |
註：
a. 平均值±SEM；
b.
p值根據不同組中各小鼠的腫瘤重量以溶媒組為對照運用
T-test進行分析；
c.
p值根據不同組中各小鼠的腫瘤重量以式（I）化合物組為對照，與式（I）化合物+貝伐珠單抗（安可達
®）組運用
T-test進行比較分析；
d.
p值根據不同組中各小鼠的腫瘤重量以貝伐珠單抗（安可達
®）組為對照，與式（I）化合物+貝伐珠單抗（安可達
®）組運用
T-test進行比較分析。
實驗結果
在本實驗中，我們評價了受試藥物式（I）化合物、貝伐珠單抗及式（I）化合物和貝伐珠單抗聯合在人源肺癌LU-01-1443異種移植瘤模型中的體內藥效。各組在不同時間點的動物體重及腫瘤體積如表4、表5、表6及圖3、圖4所示。
給藥後第14天，實驗終點，溶媒對照組荷瘤鼠的瘤體積達到2,623 mm
3。與溶媒對照組相比，受試物貝伐珠單抗（安可達
®）單用對腫瘤生長具有一定的延緩作用，腫瘤體積為1,722 mm
3(T/C=63.93%, TGI=35.92%, p=0.044)。式（I）化合物單用及式（I）化合物+貝伐珠單抗（安可達
®）聯用具有顯著的抗腫瘤作用，腫瘤體積分別為890 mm
3(T/C=35.28%, TGI=69.11%, p=2.10E-04)和311 mm
3(T/C=11.81%, TGI=92.19%, p=8.69E-05)。式（I）化合物與貝伐珠單抗（安可達
®）聯用後抑瘤效果顯著優於式（I）化合物或貝伐珠單抗（安可達
®）單用(p=0.004、0.003)。
受試藥物式（I）化合物及貝伐珠單抗（安可達
®）對荷瘤鼠的體重變化影響如圖1及圖2。實驗過程中，溶媒組、式（I）化合物單藥組、貝伐珠單抗（安可達
®）單藥組、式（I）化合物+貝伐珠單抗（安可達
®）聯合組動物體重均保持穩定。
結論
綜上所述，本實驗中人源肺癌LU-01-1443模型荷瘤鼠對受試藥物式（I）化合物、貝伐珠單抗（安可達
®）單用及兩者的聯用均展現出良好的耐受性。並且，式（I）化合物與貝伐珠單抗（安可達
®）聯合治療具有明顯的協同效應，抑制腫瘤作用顯著，且顯著好於相同劑量下的式（I）化合物或貝伐珠單抗（安可達
®）的單用效果。
以上所述僅為本發明的較佳實施例，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明保護的範圍之內。
無
此處所說明的附圖用來提供對本發明的進一步理解，構成本發明的一部分，本發明的示意性實施例及其說明用於解釋本發明，並不構成對本發明的不當限定。
圖1為人源肺癌LU-01-1443異種移植瘤模型荷瘤鼠在給予式（I）化合物、貝伐珠單抗（安可達
®）及式（I）化合物和貝伐珠單抗（安可達
®）聯合後的體重變化；
圖2為人源肺癌LU-01-1443異種移植瘤模型荷瘤鼠在給予式（I）化合物、貝伐珠單抗（安可達
®）及式（I）化合物和貝伐珠單抗（安可達
®）聯合後的相對體重變化；
圖3為人源肺癌LU-01-1443異種移植瘤模型荷瘤鼠在給予式（I）化合物、貝伐珠單抗（安可達
®）及式（I）化合物和貝伐珠單抗（安可達
®）聯合後的腫瘤生長曲線；
圖4為人源肺癌LU-01-1443異種移植瘤模型荷瘤鼠在給予式（I）化合物、貝伐珠單抗（安可達
®）及式（I）化合物和貝伐珠單抗（安可達
®）聯合後的相對腫瘤生長曲線。
TW202333728A_112102043_SEQL.xml
Claims (10)
- 一種聯用藥物組合物，其包括抗VEGF抗體；和式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽， 式（I）。
- 如請求項1所述之聯用藥物組合物，其中所述抗VEGF抗體是貝伐珠單抗。
- 如請求項1或2所述之聯用藥物組合物，其中所述抗VEGF抗體和所述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽各自呈藥物組合物的形式。
- 一種如請求項1至3中任一項所述之聯用藥物組合物在製備治療和/或預防肺癌之藥物的用途。
- 如請求項4所述之用途，其中所述肺癌為ALK和/或ROS1融合基因陽性。
- 如請求項4或5所述之用途，其中所述肺癌是早中期、局部晚期、晚期轉移性非小細胞肺癌。
- 如請求項4至6中任一項所述之用途，其中所述肺癌是ALK和/或ROS1融合基因陽性的早中期、局部晚期、晚期轉移性非小細胞肺癌。
- 如請求項4至7中任一項所述之用途，其中所述肺癌是未經ALK和/或ROS1抑制劑治療或經ALK和/或ROS1抑制劑治療失敗的非小細胞肺癌。
- 如請求項6至8中任一項所述之用途，其中所述非小細胞肺癌是腺癌、鱗癌、腺鱗癌或大細胞癌。
- 如請求項4至9中任一項所述之用途，其中所述抗VEGF抗體和所述式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽各自呈藥物組合物的形式，可同時、順序或間隔給藥。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210052516.5 | 2022-01-18 | ||
| CN202210052516 | 2022-01-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202333728A true TW202333728A (zh) | 2023-09-01 |
Family
ID=87347851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW112102043A TW202333728A (zh) | 2022-01-18 | 2023-01-17 | 螺環芳基磷氧化物與抗ｖｅｇｆ抗體的聯用藥物組合物及其用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TW202333728A (zh) |
| WO (1) | WO2023138574A1 (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2714576T3 (es) * | 2014-07-04 | 2019-05-29 | Qilu Pharmaceutical Co Ltd | Oxido de arilfósforo y sulfuro de arilfósforo espirocíclicos |
| CN105330698B (zh) * | 2014-07-04 | 2019-05-28 | 齐鲁制药有限公司 | 螺环芳基磷氧化物和硫化物 |
| WO2016114375A1 (ja) * | 2015-01-16 | 2016-07-21 | 中外製薬株式会社 | 併用医薬 |
| WO2018108064A1 (zh) * | 2016-12-13 | 2018-06-21 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为第四代egfr激酶抑制剂的螺环芳基磷氧化合物 |
-
2023
- 2023-01-17 TW TW112102043A patent/TW202333728A/zh unknown
- 2023-01-17 WO PCT/CN2023/072599 patent/WO2023138574A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023138574A1 (zh) | 2023-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230226179A1 (en) | Anti-angiogenesis therapy for the treatment of ovarian cancer | |
| US20190062444A1 (en) | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists | |
| US20180256711A1 (en) | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists | |
| JP6038650B2 (ja) | Ｄｌｌ４アンタゴニスト及び化学療法剤を用いたがんの治療方法 | |
| JP2016501201A (ja) | Ｄｌｌ４拮抗薬で卵巣癌を治療する方法 | |
| BR112021016149A2 (pt) | Terapias de combinação e estratificação de pacientes com anticorpos biespecíficos anti-egfr/c-met | |
| KR20120107069A (ko) | 이전에 치료된 유방암의 치료를 위한 항혈관신생 요법 | |
| US20230321087A1 (en) | Fgfr inhibitor combination therapies | |
| WO2023138574A1 (zh) | 螺环芳基磷氧化物与抗vegf抗体的药物组合 | |
| BR112020013912A2 (pt) | Métodos e terapia de combinação para o tratamento de câncer | |
| CN112915202A (zh) | 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 | |
| TW201716439A (zh) | Ｈｅｒ３抗體 | |
| CN113117072A (zh) | 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合 | |
| WO2023138576A1 (zh) | 螺环芳基磷氧化物与抗egfr抗体的药物组合 | |
| US20230183360A1 (en) | Use of Amivantamab to Treat Colorectal Cancer | |
| CN116568326A (zh) | 用于治疗实体瘤的方法及包括krasg12c抑制剂和vegf抑制剂的组合物 | |
| TW202342057A (zh) | 用於減少用ｅｇｆｒ／ｍｅｔ雙特異性抗體治療之患者的輸注相關反應之方法 |