JP7043098B2 - キナーゼ活性を阻害するためのジアニリノピリミジン系化合物 - Google Patents
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Description
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、または置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;或いは、R1およびR2は、それらが結合している原子とともに5~7員の縮合環を形成していてもよく;
連結基Wは、以下の1)~2)から選択され、
1)C1-C6アルキレン、C1-C6アルケニレン、C1-C6アルキニレン、C3-C8カルボシクリレン、3~10員ヘテロシクリレン、C6-C14アリーレンまたは5~10員のヘテロアリーレン;ここで、Wがベンゼン環に結合している原子はCである必要があり;ここで、上記の基は、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく;
2)-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R4)-;
R3は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシからなる群から選択され;
R4は、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、または置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;或いは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルを形成し;
R7は、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ、または置換されていてもよい3~7員シクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R8は、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-R、-CN、-NO2、-OH、-SH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NR2、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-NRS(=O)R、-NRS(=O)NRR、-NRS(=O)2R、-NRS(=O)2NRR、-OR、-OC(=O)R、-OC(=O)NRR、-S(=O)R、-S(=O)OR、-S(=O)NRR、-S(=O)2R、-S(=O)2OR、-S(=O)2NRR、-SC(=O)R、-SC(=O)OR、または-SC(=O)NRRからなる群から選択され;ここで、Rは独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、または5~10員ヘテロアリールであり;2つの隣接するRはともに、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、置換されていてもよい5~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-C14アリール、または置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールを形成していてもよい。
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
数値の範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「C1-C6アルキル基」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、およびC5-C6のアルキル基を含む。
各Rbbは、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、複素環基もしくはヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換される;
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益/危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に許容される塩を、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機と有機の酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、アミノ基と無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸)と形成された塩であるか、あるいはイオン交換などの当該分野における慣用の方法で形成された塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。他の薬学的に許容される塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、無毒のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアミン陽イオンを含む。
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式(I)で表れる化合物、その薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体を指す。
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、または置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;或いは、R1およびR2は、それらが結合している原子とともに5~7員の縮合環を形成していてもよく;
連結基Wは、以下の1)~2)から選択され、
1)C1-C6アルキレン、C1-C6アルケニレン、C1-C6アルキニレン、C3-C8カルボシクリレン、3~10員ヘテロシクリレン、C6-C14アリーレンまたは5~10員のヘテロアリーレン;ここで、Wがベンゼン環に結合している原子はCである必要があり;ここで、上記の基は、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく;
2)-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R4)-;
R3は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6アルコキシからなる群から選択され;
R4は、H、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、または置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;或いは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルを形成し;
R7は、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ、または置換されていてもよい3~7員シクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R8は、化学的に許容される限り、それぞれ独立して、H、ハロゲン、-R、-CN、-NO2、-OH、-SH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NR2、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-NRS(=O)R、-NRS(=O)NRR、-NRS(=O)2R、-NRS(=O)2NRR、-OR、-OC(=O)R、-OC(=O)NRR、-S(=O)R、-S(=O)OR、-S(=O)NRR、-S(=O)2R、-S(=O)2OR、-S(=O)2NRR、-SC(=O)R、-SC(=O)OR、または-SC(=O)NRRからなる群から選択され;ここで、Rは独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6-C14アリール、または5~10員ヘテロアリールであり;2つの隣接するRはともに、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、置換されていてもよい5~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC6-C14アリール、または置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールを形成していてもよい。
1)C1-C6アルキレン、C1-C6アルケニレン、C1-C6アルキニレン、C3-C8カルボシクリレン、3~10員ヘテロシクリレン、C6-C14アリーレンまたは5~10員のヘテロアリーレン;ここで、Wがベンゼン環に結合している原子はCである必要があり;ここで、上記の基は、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく;
2)-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R4)-;
好ましくは、Wは、以下の1)~2)から選択され、
1)C1-C6アルキレン、C3-C10カルボシクリレン、3~10員カルボシクリレン、ここで、Wがベンゼン環に結合している原子はCである必要があり、ここで、上記の基は、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく;
2)-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R4)-;
より好ましくは、Wは、以下の1)~2)から選択され、
1)-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-、-C(CH3)HCH2-、-C(CH3)2CH2-、-C(CH3)HC(CH3)H-、-C(CH3)2C(CH3)2-、
2)-C(=O)-。
Wは、C1-C6アルキレン、C3-C10カルボシクリレン、3~10員カルボシクリレンからなる群から選択され、ここで、Wがベンゼン環に結合している原子はCである必要があり;ここで、上記の基は、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく;
R3は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-6アルコキシからなる群から選択され;
R5およびR6は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、または置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;或いは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルを形成し;
R7は、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ、または置換されていてもよい3~7員シクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R8は、H、ハロゲン、またはC1-C6アルキルからなる群から選択される。
好ましくは、Wは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよいC1-C6アルキレンから選択され;ここで、R3は、H、またはC1-C6アルキルから選択され;好ましくは、Wは、-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-、-C(CH3)HCH2-、-C(CH3)2CH2-、-C(CH3)HC(CH3)H-、または-C(CH3)2C(CH3)2-からなる群から選択され;
好ましくは、Wは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよい3~10員カルボシクリレンから選択され、且つWがベンゼン環に結合している原子はCである必要があり;ここで、R3は、H、またはC1-C6アルキルから選択され;好ましくは、Wは、
好ましくは、R5およびR6は、独立して、H、または置換されていてもよいC1-C6アルキルから選択され;或いは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルを形成し;
WはC1-C6アルキレンから選択され;ここで、上記の基は、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく;
R3は、H、またはC1-C6アルキルから選択され;
R5およびR6は、独立して、H、または置換されていてもよいC1-C6アルキルから選択され;或いは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクリルを形成し;
R7は、置換されていてもよいC1-C6アルコキシから選択され;
R8は、H、またはC1-C6アルキルから選択される。
他の様態では、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも呼ばれる)および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
本発明は、癌の治療に使用するための、治療を必要とする対象への本発明の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグまたは同位体誘導体、若しくは本発明の前記の医薬組成物の投与を提供する。一部の実施形態において、癌は、ALKによる癌である。一部の実施形態において、癌は非小細胞肺癌である。
以下、具体的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を例示するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物1(0.6g,3.0mmol)およびメタノール(15mL)を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、濃硫酸(1mL)をゆっくり滴下した後、昇温して還流させ、窒素雰囲気下でこの温度を保持して攪拌しながら3時間反応させた。室温まで冷却し、水(40mL)を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン(40mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、82.1%の収率で0.52gの無色液体を得た。LC-MS(APCI):m/z=212.1(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物2(0.5g,2.37mmol)および無水THF(15mL)を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、氷水浴で冷却し、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4,90mg,2.37mmol)をゆっくり添加し、窒素雰囲気下でこの温度を保持して攪拌しながら1時間反応させた。硫酸ナトリウム十水和物(10g)で反応をクエンチし、5分間攪拌し、ジクロロメタン(40mL)で希釈し、濾過し、ジクロロメタン(10mL)で濾過ケーキを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、92.2%の収率で白色固体0.4gを得た。LC-MS(APCI):m/z=184.1(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた100mLの一つ口フラスコに、化合物3(400mg,2.18mmol)およびジクロロメタン(DCM,10mL)を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、Dess-Martin酸化剤(904mg,2.18mmol)を添加し、窒素雰囲気下、室温で反応混合物を攪拌して1時間反応させた。水(20mL)で反応をクエンチし、精製した固体を濾過し、水相をジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、シリカゲルカラムによって精製し、74.9%の収率で白色固体300mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=182.1(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物4(181mg,1.0mmol)およびメタノール(5mL)を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(1mL,2.0mmol,2M)および氷酢酸(1滴)を滴下し、窒素雰囲気下、室温で攪拌して10分間反応させ、NaBH3CN(150mg,2.5mmol)をゆっくり滴下し、室温で攪拌して1時間反応させた。水(5mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、60.0%の収率で白色固体126mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=211.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物5(126mg,0.6mmol)およびエタノール/水(8mL,3/1)を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉(3.6mmol,202mg)および塩化アンモニウム(0.6mmol,32mg)を加え、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して1時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール(5mL)で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン(10mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、74.1%の収率で褐色固体80mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=181.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた25mLの一つ口フラスコに、化合物6(80mg,0.44mmol)、化合物7(138mg,0.44mmol)およびエチレングリコールモノメチルエーテル(3mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液(0.66mmol,0.13mL,5M)を滴下し、窒素雰囲気下で120℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水(10mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)を添加し、ジクロロメタン(15mLx3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、49.5%の収率で白色固体100mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=460.2(M+1)+. 1H NMR(400mHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.17(s,1H),8.47-8.43(m,1H),8.14(s,1H),8.12(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),3.80(s,3H),2.17(s,6H),1.78(s,3H),1.75(s,3H).
マグネチックスターラーを備えた250mLの一つ口フラスコに、化合物8(5.1g,30mmol)および無水DMSO(40mL)を順次に加え、窒素雰囲気下で攪拌して溶液を形成し、0℃まで冷却し、NaH(3.6g,90mmol,60%)をゆっくり添加し、0℃で攪拌して30分間反応させ、化合物9(11.6g,90mmol)のDMSO溶液(10mL)をゆっくり滴下した後、氷浴を取り外し、反応混合物を100℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら3時間反応させた。室温まで冷却し、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、水(60mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムによって精製し、98.1%の収率で白色固体8.3gを得た。LC-MS(APCI):m/z=282.1(M-1)-.
マグネチックスターラーを備えた250mLの一つ口フラスコに、化合物10(2.83g,10mmol)およびDMSO(50mL)を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、NaCl(1.17g,20mmol)および水(0.18g,10mmol)を添加し、反応混合物を120℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら3時間反応させた。室温まで冷却し、水(80mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、水(60mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムによって精製し、84.1%の収率で白色固体1.9gを得た。LC-MS(APCI):m/z=224.1(M-1)-.
マグネチックスターラーを備えた250mLの一つ口フラスコに、化合物11(1.9g,8.4mmol)および無水THF(50mL)を順次に加え、攪拌して溶液を形成し、氷水浴で冷却し、LiAlH4(320mg,8.4mmol)をゆっくり添加し、窒素雰囲気下でこの温度を保持して攪拌しながら1時間反応させた。硫酸ナトリウム十水和物(20g)で反応をクエンチし、5分間攪拌し、ジクロロメタン(60mL)で希釈し、濾過し、ジクロロメタン(10mL)で濾過ケーキを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、79.0%の収率で白色固体1.3gを得た。LC-MS(APCI):m/z=198.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた100mLの一つ口フラスコに、化合物12(1.3g,6.6mmol)およびエタノール/水(40mL,3/1)を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉(39.6mmol,2.23g)および塩化アンモニウム(6.6mmol,350mg)を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して1時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール(10mL)で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、77.1%の収率で褐色固体850mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=168.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物13(850mg,5.09mmol)、化合物7(1.6g,5.09mmol)およびエチレングリコールモノメチルエーテル(10mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液(7.64mmol,1.53mL,5M)を滴下し、窒素雰囲気下で120℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を添加し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、52.9%の収率で白色固体1.2gを得た。LC-MS(APCI):m/z=447.2(M+1)+. 1H NMR(400mHz,DMSO-D6) δ/ppm:11.16(s,1H),8.46-8.43(m,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),4.62(t,J=4.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.61(q,J=4.8Hz,2H),2.71(t,J=5.6Hz,2H),1.77(s,3H),1.74(s,3H).
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた100mLの一つ口フラスコに、化合物14(1.7g,3.8mmol)および無水ジクロロメタン(20mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、CBr4(4.1mmol,1.36g)を添加し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン(TPP,1.08g,4.1mmol)を加えた後、氷浴を取り外し、室温で攪拌して1h反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、49.5%の収率で白色固体960mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=509.1,511.1(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物15(102mg,0.2mmol)およびアセトニトリル(2mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、アンモニア水(3mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌して一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、67.4%の収率で白色固体60mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=446.1(M+1)+. 1H NMR(400mHz,DMSO-D6)δ/ppm:11.19(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.96(br s,2H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.06(t,J=8.0Hz,2H),2.88(t,J=8.0Hz,2H),1.80(s,3H),1.76(s,3H).
マグネチックスターラーを備えた100mLの3つ口フラスコに、化合物1(2.75g,13.95mmol)および無水THF(20mL)を加え、窒素雰囲気下で攪拌して溶液を形成し、0℃まで冷却し、無水DMF(3滴)を添加した後、塩化オキサリルのジクロロメタン溶液(16.74mmol,8.37mL,2M)をゆっくり滴下し、その後、氷浴を取り外し、室温で攪拌して1時間反応させた。減圧下で溶媒を留去し、トルエン(40mL)に溶解し、攪拌して窒素雰囲気下でMgCl2(927mg,9.74mmol)およびトリエチルアミン(3.38g,334.4mmol)を加え、さらに化合物9(2.21g,16.7mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で攪拌して一晩反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、61.7%の収率で淡黄色固体1.68gを得た。LC-MS(APCI):m/z=196.1(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた20mLのマイクロ波反応チューブに、化合物17(500mg,2.56mmol)およびエタノール(10mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、酢酸アンモニウム(1.97g,25.62mmol)およびNaBH3CN(322mg,5.12mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波反応装置に設置し、120℃に昇温し、攪拌して10分間反応させた。室温まで冷却し、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、99.5%の収率で無色油状物500mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=197.1(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物18(500mg,2.55mmol)およびジクロロメタン(10mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、トリエチルアミン(1.29g,12.74mmol)を添加し、氷水浴で冷却して無水トリフルオロ酢酸(TFAA,1.07g,5.1mmol)を滴下した後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下、室温で攪拌して30分間反応させた。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、30.9%の収率で淡黄色固体230mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=293.2(M+1)+.1H NMR(300mHz,CDCl3)δ(ppm):7.88(d,J=6.3Hz,1H),7.04(d,J=1.2Hz,1H),6.99(dd,J=6.6Hz,J=1.2Hz,1H),5.16(t,J=5.4Hz,1H),3.99(s,3H),1.63(t,J=5.4Hz,3H).
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物19(230mg,0.79mmol)およびメタノール(10mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、Pd/C(50mg,60%)を添加し、真空にして水素で3回置換し、水素ガスのバルーン下、室温で攪拌して一晩反応させた。触媒を濾別し、メタノール(5mL)で濾過ケーキを洗浄し、溶媒を留去し、87.2%の収率で黄色固体180mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=263.2(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物20(180mg,0.69mmol)、化合物7(239mg,0.75mmol)およびエチレングリコールモノメチルエーテル(3mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液(1.03mmol,0.21mL,5M)を滴下し、窒素雰囲気下で120℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水(10mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、80.6%の収率で白色固体0.3gを得た。LC-MS(APCI):m/z=542.2(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物21(300mg,0.55mmol)およびTHF/MeOH/H2O(2mL/1mL/1mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、水酸化リチウム一水和物(LiOH・H2O,116mg,2.77mmol)を添加し、反応混合物を室温で攪拌して一晩反応させた。水(10mL)を添加してジクロロメタン(15mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、81.0%の収率で白色固体0.2gを得た。LC-MS(APCI):m/z=446.3(M+1)+.1H NMR(300mHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.19(s,1H),8.47(dd,J=6.3Hz,J=3.3Hz,1H),8.15(s,2H),8.03(br s,2H),7.84(d,J=6.3Hz,1H),7.56(dd,J=10.2Hz,J=5.7Hz,1H),7.48(t,J=5.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.15(t,J=5.4Hz,1H),6.399(d,J=6.0Hz,1H),4.33(d,J=5.1Hz,1H),3.84(s,3H),1.76(d,J=9.9Hz,6H),1.50(d,J=5.1Hz,3H).
残留物をシリカゲルカラムによって精製し、15%の収率で白色固体として17mgのT-9を得た。LC-MS(APCI):m/z=460.2(M+1)+.1H NMR(300mHz,CDCl3)δ(ppm):10.84(s,1H),8.56(dd,J=6.3z,J=3.0z,1H),8.42(d,J=6.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.36-7.27(m,2H),7.19(dd,J1=5.4Hz,J2=0.9Hz,1H),6.91(d,J=6.3Hz,1H),4.08(d,J=5.1Hz,1H),4.01(s,3H),2.45(s,3H),1.87-1.83(m,9H).
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物22(2g,13.6mmol)およびTHF(40mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、0℃まで冷却し、カリウムtert-ブトキシド(4.7g,40.8mmol)を添加し、10分間攪拌し、ヨードメタン(5.8g,40.8mmol)を滴下した後、氷浴を取り外し、窒素雰囲気下で室温で攪拌して一晩反応させた。水(60mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、77.3%の収率で白色固体1.84gを得た。LC-MS(APCI):m/z=176.2(M+1)+.
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、硝酸テトラブチルアンモニウム(6.7g,21.94mmol)、18-クラウン-6(845mg,3.2mmol)およびジクロロメタン(30mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、0℃まで冷却し、窒素雰囲気下でTFAA(13mL)を滴下し、15分間攪拌し、化合物23(4.0g,22.86mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)を滴下した後、氷浴を取り外し、室温で攪拌して2時間反応させた。水(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水液(30mL)で反応をクエンチし、5分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(40mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、61.6%の収率で無水油状物3.1gを得た。LC-MS(APCI):m/z=221.1(M+1)+.1H NMR(400mHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),7.09(dd,J=8.8Hz,J=2.0Hz,1H),4.00(s,3H),1.76(s,6H).
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた100mLの一つ口フラスコに、化合物24(3.2g,14.9mmol)およびエタノール/水(60mL,3/1)を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉(70.5mmol,3.2g)および塩化アンモニウム(14.9mmol,790mg)を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して1時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール(10mL)で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、91.8%の収率で褐色固体2.6gを得た。LC-MS(APCI):m/z=191.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物25(1.5g,7.9mmol)、化合物7(2.5g,7.9mmol)およびエチレングリコールモノメチルエーテル(15mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液(11.8mmol,2.4mL,5M)を滴下し、窒素雰囲気下で120℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)を添加し、ジクロロメタン(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、32.4%の収率で白色固体1.2gを得た。LC-MS(APCI):m/z=470.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物26(1.2g,2.56mmol)およびTHF(10mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、ボランテトラヒドロフラン溶液(8mL,8.0mmol,1M)を滴下し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して攪拌しながら4時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、38.0%の収率で白色固体460mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=474.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.82(s,1H),8.59-8.55(m,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.58(t,J=8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.17-7.14(m,1H),6.88-6.85(m,2H),3.91(s,3H),3.05(s,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.45(s,6H).
残留物をシリカゲルカラムによって精製し、30.0%の収率で白色固体として150mgのT-12を得た。LC-MS(APCI):m/z=502.2(M+1)+.1H NMR(400mHz,CDCl3)δ(ppm):10.87(s,1H),8.61-8.58(m,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.59-7.55(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.22-7.17(m,1H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),6.93(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.15(s,2H),2.50(s,6H),1.87(s,3H),1.84(s,3H),1.61(s,6H).
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物26(1.6g,3.41mmol)および水(10mL)を加え、攪拌しながら濃硫酸(10mL)を添加し、窒素雰囲気下で反応液を100に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、NaOH水溶液(2M)でpH~5に調整し、ジクロロメタン(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、51.1%の収率で白色固体850mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=487.2(M-1)-.
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物27(200mg,0.41mmol)およびジクロロメタン(10mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、トリエチルアミン(0.53mL,0.53mmol)を添加し、窒素雰囲気下で攪拌して15分間反応させ、ジフェニルリン酸アジド(DPPA,147mg,0.53mmol)を添加し、室温でさらに攪拌して3時間反応させた。減圧下で溶媒を留去し、トルエン(10mL)に溶解し、2時間加熱還流し、室温まで冷却し、塩酸(20mL,6M)を加え、さらに還流して3時間反応させた。室温まで冷却し、アンモニウム水でpH~10に調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、58.4%の収率で白色固体110mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=460.2(M+1)+.1H NMR(400mHz,DMSO-D6)δ(ppm):11.20(s,1H),8.50-8.47(m,1H),8.25-8.15(m,4H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),7.03(dd,J=8.8Hz.J=2.0Hz,1H),3.87(s,3H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),1.63(s,6H).
残留物をシリカゲルカラムによって精製し、15.0%の収率で白色固体として50mgのT-15を得た。LC-MS(APCI):m/z=474.2(M+1)+. 1H NMR(400mHz,DMSO-D6)δ(ppm):11.20(s,1H),9.53(br s,1H),8.47-8.44(m,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),7.07(dd,J=8.8Hz.J=2.0Hz,1H),3.89(s,3H),2.22(s,3H),1.79(s,3H),1.75(s,3H),1.69(s,6H).
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物22(4g,27.2mmol)およびTHF(40mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、-10℃に冷却し、LiHMDS(29.92mL,29.92mmol,1M)を滴下し、10分間攪拌し、ヨードメタン(4.3g,29.92mmol)を滴下した後、0℃で窒素雰囲気下で室温で攪拌して一晩反応させた。水(60mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、73.5%の収率で白色固体3.2gを得た。LC-MS(APCI):m/z=176.2(M+1)+. 1H NMR(400MHz,CDCl3) δ (ppm):7.33-7.28(m,1H),6.96-6.87(m,3H),3.89(q,J=7.2Hz,1H),3.84(s,3H),1.87(d,J=7.2Hz,3H).
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、硝酸テトラブチルアンモニウム(6.7g,21.94mmol)、18-クラウン-6(845mg,3.2mmol)およびジクロロメタン(30mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、0℃まで冷却し、窒素雰囲気下でTFAA(13mL)を滴下し、15分間攪拌し、化合物28(3.7g,22.86mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)を滴下した後、氷浴を取り外し、室温で攪拌して2時間反応させた。水(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水液(30mL)で反応をクエンチし、5分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン(40mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、68.6%の収率で3.1gの無水油状物を得た。LC-MS(APCI):m/z=207.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた100mLの一つ口フラスコに、化合物29(3.1g,14.9mmol)およびエタノール/水(60mL,3/1)を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉(70.5mmol,3.2g)および塩化アンモニウム(14.9mmol,790mg)を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して1時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール(10mL)で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、91.5%の収率で褐色固体2.4gを得た。LC-MS(APCI):m/z=177.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物30(1.4g,7.9mmol)、化合物7(2.5g,7.9mmol)およびエチレングリコールモノメチルエーテル(15mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液(11.8mmol,2.4mL,5M)を滴下し、窒素雰囲気下で120℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)を添加し、ジクロロメタン(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、33.4%の収率で白色固体1.2gを得た。LC-MS(APCI):m/z=456.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物31(1.2g,2.64mmol)およびTHF(10mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、ボランテトラヒドロフラン溶液(8mL,8.0mmol,1M)を滴下し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して攪拌しながら4時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、37.8%の収率で白色固体460mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=460.2(M+1)+. 1H NMR(400mHz,CDCl3)δ(ppm):10.77(s,1H),8.55-8.52(m,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.16-7.14(m,1H),6.79-6.77(m,2H),3.89(s,3H),3.18-3.15(m,2H),3.05-3.02(m,1H),1.84(d,J=1.6Hz,3H),1.80(d,J=1.6Hz,3H),1.36(d,J=6.4Hz,3H).
残留物をシリカゲルカラムによって精製し、15.0%の収率で白色固体として50mgのT-18を得た。LC-MS(APCI):m/z=474.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):10.85(s,1H),8.60-8.58(m,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.21-7.16(m,1H),6.87(s,1H),6.82-6.79(m,1H),3.94(s,3H),3.37-3.32(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.96-2.94(m,1H),2.59(s,3H),1.87(s,3H),1.84(s,3H),1.41(d,J=6.4Hz,3H).
マグネチックスターラーを備えた50mLの一つ口フラスコに、NaOH(2.7g,67.1mmol)およびDMSO(10mL)を加え、0℃まで冷却し、化合物32(1.12g,6.71mmol)および化合物33(1.0g,6.71mmol)のDMSO(10mL)を滴下した後、反応混合物を窒素雰囲気下でさらに攪拌して2時間反応させた。水(50mL)を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル(40mL×3)で抽出し、水(60mL×2)で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、94.2%の収率で白色固体1.3gを得た。LC-MS(APCI):m/z=207.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた100mLの一つ口フラスコに、化合物34(3.1g,14.9mmol)およびエタノール/水(60mL,3/1)を加え、攪拌して溶液を形成し、還元鉄粉(70.5mmol,3.2g)および塩化アンモニウム(14.9mmol,790mg)を添加し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して1時間反応させた。室温まで冷却し、濾過し、エタノール(10mL)で濾過ケーキを洗浄し、濃縮して有機溶媒を除去し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、91.5%の収率で褐色固体2.4gを得た。LC-MS(APCI):m/z=177.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物35(1.4g,7.9mmol)、化合物7(2.5g,7.9mmol)およびエチレングリコールモノメチルエーテル(15mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、塩化水素のイソプロパノール溶液(11.8mmol,2.4mL,5M)を滴下し、窒素雰囲気下で120℃に昇温し、この温度を保持して攪拌しながら一晩反応させた。室温まで冷却し、水(30mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)を添加し、ジクロロメタン(40mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、33.4%の収率で白色固体1.2gを得た。LC-MS(APCI):m/z=456.1(M+1)+.
マグネチックスターラーおよび冷却管を備えた50mLの一つ口フラスコに、化合物31(1.2g,2.64mmol)およびTHF(10mL)を加え、攪拌して溶液を形成し、ボランテトラヒドロフラン溶液(8mL,8.0mmol,1M)を滴下し、窒素雰囲気下で加熱還流し、この温度を保持して攪拌しながら4時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し、37.8%の収率で白色固体460mgを得た。LC-MS(APCI):m/z=460.2(M+1)+.1H NMR(400mHz,DMSO-D6)δ(ppm):8.47-8.44(m,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.16-7.13(m,2H),6.86(s,1H),3.80(s,3H),2.94(t,J=8.4Hz,2H),2.81(t,J=8.4Hz,2H),2.17(s,3H),1.79(s,3H),1.76(s,3H).
残留物をシリカゲルカラムによって精製し、15.0%の収率で白色固体として50mgのT-21を得た。LC-MS(APCI):m/z=474.2(M+1)+.10.76(s,1H),8.59-8.56(m,1H),8.09-8.08(m,2H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.68(s,1H),6.82-6.79(m,1H),3.84(s,3H),2.98-2.94(m,2H),2.80-2.73(m,2H),2.55(s,3H),2.20(s,3H),1.83(s,3H),1.81(s,3H).
本発明の化合物は、複数の試験で評価を行い、それらの生物学的活性を決定する。例えば、本発明の化合物は、注目されている様々なプロテインキナーゼを阻害する能力について試験される。試験された一部の化合物は、ALKキナーゼに対して強力な阻害活性を示す。
化合物の調製:試験化合物をDMSOに溶解して、20mMの原液を調製した。使用前に化合物をDMSOで0.1mM(100倍の最終濃度の希釈液)に希釈し、3倍の勾配で11個の濃度に連続希釈した。投与時に緩衝液で希釈して4倍の最終濃度の希釈液を調製した。
CellTiter-Glo法により、本発明の化合物のインビトロで培養した3つの細胞に対するインビトロ抗増殖活性を検出した。実験結果は、本発明の化合物が、インビトロで培養したEML4-ALKおよびEML4-ALK L1196M変異細胞のインビトロ増殖に対して強力な阻害効果を有することを示す。
1.試験化合物をDMSOに溶解してストック溶液を作製し、勾配希釈を行い、10倍の作業濃度の溶液を得た。
2.対数増殖期の細胞を培養液で希釈して特定の細胞濃度に調整し、96ウェルプレートに90μlの細胞懸濁液を加えて、細胞密度を所定の濃度にした。プレートを37℃、5%CO2のインキュベーターで、一晩インキュベートした。
3.細胞を接種した96ウェルプレートの各ウェルに10μlの薬物溶液を加えた。試験化合物は、最高濃度が20μMで、10個の濃度で3倍勾配希釈し、2つのウェルで繰り返して測定した。
4.72時間連続培養した後、CellTiter-Gloで細胞生存率を検出した。GraphPad Prismソフトウェアを使用して用量反応曲線を作成して、IC50を算出した。
ミクロソーム実験:ヒト肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;ラット肝臓ミクロソーム:0.5mg/mL,Xenotech;補酵素(NADPH/NADH):1mM,Sigma Life Science;塩化マグネシウム:5mM、100mMのリン酸塩緩衝液(pH7.4)。
6匹のSprague-Dawleyラット(オス、7-8週齢、体重約210g)を2つの群に分け、各群3匹ずつ、経静脈または経口で単回投与量の化合物(経口10mg/kg)を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
[請求項1]
式(I)で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体であって、
[化1]
ただし、
R 1 およびR 2 は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OH、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 -C 6 ハロアルキル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルコキシ、置換されていてもよいC 3 -C 10 カルボシクリル、または置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;或いは、R 1 およびR 2 は、それらが結合している原子とともに5~7員の縮合環を形成していてもよく;
連結基Wは、以下の1)~2)から選択され、
1)C 1 -C 6 アルキレン、C 1 -C 6 アルケニレン、C 1 -C 6 アルキニレン、C 3 -C 8 カルボシクリレン、3~10員ヘテロシクリレン、C 6 -C 14 アリーレンまたは5~10員のヘテロアリーレン;ここで、Wがベンゼン環に結合している原子はCである必要があり;ここで、上記の基は、1つまたは複数のR 3 で置換されていてもよく;
2)-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R 4 )-;
R 3 は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、オキソ、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、またはC 1 -C 6 アルコキシからなる群から選択され;
R 4 は、H、C 1 -C 6 アルキル、またはC 1 -C 6 ハロアルキルからなる群から選択され;
R 5 およびR 6 は、独立して、H、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 -C 6 ハロアルキル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルコキシ、置換されていてもよいC 3 -C 10 カルボシクリル、または置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;或いは、R 5 およびR 6 は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルを形成し;
R 7 は、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルコキシ、置換されていてもよいC 1 -C 6 ハロアルコキシ、置換されていてもよいC 2 -C 6 アルケニルオキシ、または置換されていてもよい3~7員シクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R 8 は、化学的に許容される限り、H、ハロゲン、-R、-CN、-NO 2 、-OH、-SH、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NRR、-NR 2 、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-NRS(=O)R、-NRS(=O)NRR、-NRS(=O) 2 R、-NRS(=O) 2 NRR、-OR、-OC(=O)R、-OC(=O)NRR、-S(=O)R、-S(=O)OR、-S(=O)NRR、-S(=O) 2 R、-S(=O) 2 OR、-S(=O) 2 NRR、-SC(=O)R、-SC(=O)OR、または-SC(=O)NRRからなる群から選択され;ここで、Rは独立して、H、ハロゲン、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、C 1 -C 6 アルコキシ、C 1 -C 6 ハロアルコキシ、C 1 -C 6 アルケニル、C 1 -C 6 アルキニル、C 3 -C 10 カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C 6 -C 14 アリールまたは5~10員のヘテロアリールであり;2つの隣接するRはともに、置換されていてもよいC 3 -C 10 カルボシクリル、置換されていてもよい5~8員ヘテロシクリル、置換されていてもよいC 6 -C 14 アリール、または置換されていてもよい5~10員ヘテロアリールを形成していてもよい、
式(I)で表れる化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
[請求項2]
R 1 は、H、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 -C 6 ハロアルキル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルコキシ、置換されていてもよいC 3 -C 10 カルボシクリル、または置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;好ましくは、R 1 は、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、-CH 2 F、-CHF 2 、メトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、またはオキシラニルからなる群から選択され;より好ましくは、R 1 は、H、F、Cl、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルからなる群から選択され;より好ましくは、R 1 はClであり;
R 2 は、H、ハロゲン、-CN、-NO 2 、-OH、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルコキシからなる群から選択され;好ましくは、R 2 は、H、F、Cl、Br、-CN、-NO 2 、-OH、またはメチルからなる群から選択され;より好ましくは、R 2 はHであり;
或いは、R 1 およびR 2 は、それらが結合している炭素原子とともに、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を0~2個含む5~7員縮合芳香環を形成し;好ましくは、R 1 およびR 2 は、それらが結合している炭素原子とともに、NおよびSから選択されるヘテロ原子を0~2個含む5員縮合芳香環を形成する、
請求項1に記載の化合物。
[請求項3]
前記の化合物は、
[化2]
からなる群から選択され、
ここで、
Wは、C 1 -C 6 アルキレン、C 3 -C 10 カルボシクリレン、3~10員カルボシクリレンからなる群から選択され、ここで、Wがベンゼン環に結合している原子はCである必要があり;ここで、上記の基は、1つまたは複数のR 3 で置換されていてもよく;
R 3 は、H、C 1 -C 6 アルキル、C 1 -C 6 ハロアルキル、またはC 1-6 アルコキシからなる群から選択され;
R 5 およびR 6 は、独立して、H、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 1 -C 6 ハロアルキル、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルコキシ、置換されていてもよいC 3 -C 10 カルボシクリル、または置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;或いは、R 5 およびR 6 は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルを形成し;
R 7 は、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルコキシ、置換されていてもよいC 1 -C 6 ハロアルコキシ、または置換されていてもよい3~7員シクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R 8 は、H、ハロゲン、またはC 1 -C 6 アルキルから選択される、
請求項2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
[請求項4]
Wは、-CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、-C(CH 3 )H-、-C(CH 3 ) 2 -、-C(CH 3 )HCH 2 -、-C(CH 3 ) 2 CH 2 -、-C(CH 3 )HC(CH 3 )H-、-C(CH 3 ) 2 C(CH 3 ) 2 -、
[化3]
からなる群から選択され;ここで、*はベンゼン環に結合することを表し、#はN原子に結合することを表す、
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項5]
R 5 およびR 6 は、独立して、H、置換されていてもよいC 1 -C 6 アルキル、置換されていてもよいC 3 -C 10 カルボシクリル、または置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;或いは、R 5 およびR 6 は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルを形成する、
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項6]
-W-NR 5 R 6 は、
[化4]
[化5]
からなる群から選択され;
好ましくは、-W-NR 5 R 6 は、
[化6]
からなる群から選択される、
請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項7]
R 7 は、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-OCH 2 CH 2 CH 3 、-OCH(CH 3 ) 2 、-OCF 3 、-OCHF 2 、-OCH 2 F、または-OCH 2 CF 3 からなる群から選択され;好ましくは、R 7 は、-OCH 3 、-OCH(CH 3 ) 2 、または-OCH 2 CF 3 からなる群から選択され;好ましくは、R 7 は-OCH 3 である、
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項8]
R 8 は、H、またはC 1 -C 6 アルキルからなる群から選択され;
好ましくは、R 8 は、H、またはメチルから選択される、
請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
[請求項9]
前記の化合物は、
[化7]
からなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。
[請求項10]
請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。
[請求項11]
ALKに媒介される癌関連病症を治療するための薬物の調製における、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、プロドラッグ、代謝物、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体、若しくは請求項10に記載の医薬組成物の使用。
[請求項12]
前記の癌は、非小細胞肺癌、乳癌、神経腫、食道癌、軟部組織癌、リンパ腫または白血病から選択される、請求項11に記載の使用。
[請求項13]
前記の非小細胞肺癌はALK陽性非小細胞肺癌であり、前記のリンパ腫は未分化大細胞型リンパ腫である、請求項12に記載の使用。
Claims (14)
- 式(I):
R1およびR2は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、および置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;或いは、R1およびR2は、それらが結合している原子とともに5~7員の縮合環を形成していてもよく;
連結基Wは、C 1-C6アルキレンであって、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく;
R 3は、H、ハロゲン、-CN、C1-C6アルキル、およびC1-C6ハロアルキルからなる群から選択され;
R 5およびR6は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、および置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 7は、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ、置換されていてもよいC2-C6アルケニルオキシ、および置換されていてもよい3~7員シクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R8は、H、ハロゲン、またはC 1 -C 6 アルキルから選択される、
で表される化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。 - R1は、H、ハロゲン、-CN、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、および置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 2は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択され;
或いは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子とともに、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を0~2個含む5~7員縮合芳香環を形成する、
請求項1に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。 - 前記の化合物は、
ここで、
Wは、C1-C6アルキレンであって、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく;
R3は、H、C1-C6アルキル、およびC1-C6ハロアルキルからなる群から選択され;
R5およびR6は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ハロアルキル、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、および置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 7は、置換されていてもよいC1-C6アルコキシ、置換されていてもよいC1-C6ハロアルコキシ、および置換されていてもよい3~7員シクロアルキルオキシからなる群から選択され;
R8は、H、ハロゲン、またはC1-C6アルキルから選択される、
請求項2に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。 - Wは、-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-、-C(CH3)HCH2-、-C(CH3)2CH2-、-C(CH3)HC(CH3)H-、および-C(CH3)2C(CH3)2 -からなる群から選択される、
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。 - R5およびR6は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC3-C10カルボシクリル、および置換されていてもよい3~10員ヘテロシクリルからなる群から選択される、
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。 - R7は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、および-OCH2CF3からなる群から選択される、
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。 - R8は、H、およびC1-C6アルキルからなる群から選択される、
請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体。 - 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体と、
薬学的に許容される賦形剤と
を含む、医薬組成物。 - ALKに媒介される癌関連病症を治療するための医薬の調製における、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、結晶形、水和物、溶媒和物、立体異性体または同位体誘導体、若しくは請求項11に記載の医薬組成物の使用。
- 前記の癌は、非小細胞肺癌、乳癌、神経腫、食道癌、軟部組織癌、リンパ腫または白血病から選択される、請求項12に記載の使用。
- 前記の非小細胞肺癌はALK陽性非小細胞肺癌であり、前記のリンパ腫は未分化大細胞型リンパ腫である、請求項13に記載の使用。
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