JP2013539795A - Egfr発動性がんの細胞増殖の阻害方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、エルロチニブおよびゲフィチニブのようなチロシンキナーゼ阻害剤に治療抵抗性であるか、治療抵抗性であったことのあるEGFR発動性がんに罹患している患者に、一般式(I)で示される化合物を投与することにより、該患者を治療する方法に関する。本発明はまた、明細書に記載したEGFR突然変異を有するEGFR発動性がんの治療または処置にも関する。
Description
本発明は細胞増殖の阻害および或る種のがんの治療のための薬剤組成物および方法に関する。
がん細胞の増殖を発動する特定の遺伝的病変、例えば、或る種のチロシンキナーゼの活性化を引き起こすようなものは、一部のがんを、該キナーゼを阻害する治療薬に対して非常に高感度にする。しかし、このような薬剤の効力は、阻害剤結合の減少により耐性を付与する標的キナーゼドメインにおける突然変異の発現により往々にして制限される。
例えば、ABLキナーゼ阻害剤であるイマチニブは、活性化BCR−ABL融合オンコプロテインにより発動される疾患である慢性骨髄性白血病(CML)の患者の治療を革命的に変えた。しかし、時間の経過につれ、ABLキナーゼドメインにおける突然変異の発現によりかなりの割合の患者に耐性が生じてきた。第二世代のABL阻害剤であるダサチニブおよびニロチニブは、より強力なABL阻害剤であるため、より優れた効力を示し、イマチニブが示す突然変異に基づく耐性(変異系耐性)の多くを克服することができる。
上皮成長因子受容体(EGFR)におけるより最近の遺伝的病変は、第一世代阻害剤に類似の感度パターンと変異系耐性に対する感受性とを示すことが同定された。EGFRにおける活性化突然変異はNSCLC患者の10〜20%において同定され、EGFRキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブおよびエルロチニブはこれらの患者における活性が実証された。
EGFRの活性化変異は、キナーゼドメインにおける小欠失または点変異の形態をとることがあり、この変異は科学文献において詳細に分類かつ記述されてきた。例えば、Sharma, Nat. Rev. Cancer 7:169 (2007) (アミノ酸747のフレーム内 (in-frame) 欠失を特徴とするexon19変異が変異の45%を占め、L858R置換を生ずるexon21変異が変異の40〜45%を占め、残り10%の変異はexon18および20に関連する); Sordella et al., Science 305:1163 (2004); および Mulloy et al., Cancer Res. 67:2325 (2007)を参照。
しかし、ゲフィチニブおよびエルロチニブの臨床学的効力は、患者の50%において起こるEGFRキナーゼドメイン・ゲートキーパー残基(T790M)における変異のような耐性の発現により結局は制限されてしまう。
現状のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)製品に対して耐性を付与するT790MのようなEGFR突然変異をもつ細胞を阻害する新たな方法については、明らかな必要性がある。このような突然変異に関連するがんを処置するための新規な治療法は、きわめて大きな利益となろう。
本発明は、下記一般式(I)で示される構造を有するある種の化合物に関係する。
上記式中、
Rdは、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;
RhはH、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;
Ra2はH、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシまたはC3-6シクロアルキルオキシであり;
Rgは−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、−S(O)2R3E、−OC(O)N(R3F)(R3G)、−NR3HC(O)OR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5〜7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Rg2はH、F、C1-4アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb4はH、F、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、−OC(O)N(R5A)(R5B)、−NR5CC(O)OR5D、もしくは1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;
R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−R1、−OR2、−O−NR1R2、−NR1R2、−NR1−NR1R2、−NR1−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR1C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR1C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR1)YR2、−YC(=N−OR1)YR2、−YC(=N−NR1R2)YR2、−YP(=O)(YR1)(YR2)、−NR1SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR1R2、−NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;
Rdは、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;
RhはH、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;
Ra2はH、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシまたはC3-6シクロアルキルオキシであり;
Rgは−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、−S(O)2R3E、−OC(O)N(R3F)(R3G)、−NR3HC(O)OR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5〜7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Rg2はH、F、C1-4アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb4はH、F、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、−OC(O)N(R5A)(R5B)、−NR5CC(O)OR5D、もしくは1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;
R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−R1、−OR2、−O−NR1R2、−NR1R2、−NR1−NR1R2、−NR1−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR1C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR1C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR1)YR2、−YC(=N−OR1)YR2、−YC(=N−NR1R2)YR2、−YP(=O)(YR1)(YR2)、−NR1SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR1R2、−NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;
各Yは、独立して、単結合、−O−、−S−また−NR1−であり;
R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれ;
X1およびX2はそれぞれ独立して、CHおよびNから選ばれ;そして
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれる。一部の態様では、R4基は、後でさらに述べるように1または2以上の置換基を含有する。
R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれ;
X1およびX2はそれぞれ独立して、CHおよびNから選ばれ;そして
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれる。一部の態様では、R4基は、後でさらに述べるように1または2以上の置換基を含有する。
一部の態様では、Rdは、さらにシクロプロピルであってもよい。
本発明の方法を実施するのに使用するのに現在特に興味ある化合物の下位種は、一般式(I)において、Ra2がC1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、またはC3-6シクロアルキルオキシであり、そしてRgが−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、または−S(O)2R3Eである化合物ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明の方法を実施するのに使用するのに現在特に興味ある化合物の下位種は、一般式(I)において、Ra2がC1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、またはC3-6シクロアルキルオキシであり、そしてRgが−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、または−S(O)2R3Eである化合物ならびにかかる化合物の薬学的に許容される塩である。
一般式(I)で示される化合物、その下位種、およびその各種の態様(後でさらに詳述する)はいずれもEGFR突然変異体の有効な阻害剤であり、そのような変異体としては、(a)L858RもしくはdelE746_A750のような活性化変異、(b)T790Mのような耐性付与変異、(c)前記両方の種類の変異、をもつEGFRタンパク質を包含する。それが意義あるのは、EGFRにおける活性化変異を特徴とするがんは、エルロチニブまたはゲフィチニブで治療可能であるかもしれないが、EGFRが耐性付与変異を単独で、または(そうではなく)活性化変異と複合して保有する場合には、そうではないからである。エルロチニブまたはゲフィチニブのような既存のEGFR阻害剤が耐性EGFR変異体またはそれが関係するがんを効果的に阻害することができないことは、患者を、治療オプションがひどく欠けた状態にする。ここに開示する化合物は、従来のTKIでは不可能な症例をも阻害するので、本化合物は、新たな治療オプションとして有利である。
さらに、野生型EGFRに比べて変異型EGFRを優先的に阻害する一般式(I)で示される化合物は、特に優先性が少なくとも10倍、より一層好ましくは100倍以上、最も好ましくは500倍以上であると、特に有利である。この優先的阻害は、野生型と変異型のEGFRに対する本化合物の相対的なIC50値の生化学的決定(それぞれの型のEGFRで形質転換した細胞に対するその相対的増殖阻害の測定などによる)のような慣用の方法により容易に測定することができ、野生型EGFRに対する変異型EGFRの優先的阻害はリスク軽減に役立つ。
従って、本発明は、患者におけるEGFR発動性がんの処置方法であって、該患者に治療有効量の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することによる方法を提供する。本方法は、そのがんがエルロチニブまたはゲフィチニブに治療抵抗性(不応性)である患者、またはそのがんが、T790M EGFR変異もしくはエルロチニブまたはゲフィチニブに対する耐性に関連する他の変異が単独もしくは活性化変異と複合して存在することを特徴とする患者に特に意義がある。
本発明はさらに、下記工程を含む、患者におけるEGFR発動性がんの処置方法を提供する:(a)上皮成長因子受容体キナーゼ(EGFR)における変異の存在を特徴とするEGFR発動性がんに罹患した患者を提供し、そして(b)該患者に治療有効量の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する。例えば、前記EGFR発動性がんは、(i)L858R、(ii)T790M、(iii)L858RとT790Mの両方、(iv)delE746_A750、(v)delE746_A750とT790Mの両方、ならびに本書に記載する他のあらゆるEGFR突然変異から選ばれた1または2以上の突然変異の存在により特徴づけることができる。
上記方法において、EGFR発動性がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん(例、扁平上皮細胞がん)、乳がん、大腸がん(結腸直腸がん)、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、腺がん、またはあらゆるEGFR発動性がんでありうる。
関連する態様において、本発明は、EGFR変異体を発現する細胞の増殖を阻害する方法に関し、この方法は、前記細胞をその増殖を阻害するのに十分な量の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。例えば、前記細胞は、(i)L858R、(ii)T790M、(iii)L858RとT790Mの両方、(iv)delE746_A750、(v)delE746_A750とT790Mの両方、ならびに本書に記載する他のあらゆるEGFR突然変異から選ばれた1または2以上のEFGR突然変異の存在により特徴づけることができる。一部の態様では、前記細胞はがん細胞、例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん(例、扁平上皮細胞がん)、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、腺がん、または本書に記載するあらゆるEGFR発現性がんに由来する細胞、である。
本発明はさらに、患者におけるエルロチニブ、ゲフィチニブ、およびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれた第1のキナーゼ阻害剤に治療抵抗性のEGFR発動性がんの処置方法であって、前記がんを治療するのに十分な量の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することによる方法に関する。
上述した細胞増殖の阻害方法およびEGFR発動性がん患者の処置方法のいずれにおいても、一般式(I)で示される化合物は次式により記述される。
一般式(I)において、Rdは、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;RhはH、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;Ra2はH、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシまたはC3-6シクロアルキルオキシであり;Rgは−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、−S(O)2R3E、−OC(O)N(R3F)(R3G)、−NR3HC(O)OR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5〜7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Rg2はH、F、C1-4アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;Rb4はH、F、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、−OC(O)N(R5A)(R5B)、−NR5CC(O)OR5D、1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−R1、−OR2、−O−NR1R2、−NR1R2、−NR1−NR1R2、−NR1−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR1C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR1C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR1)YR2、−YC(=N−OR1)YR2、−YC(=N−NR1R2)YR2、−YP(=O)(YR1)(YR2)、−NR1SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR1R2、−NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;
各Yは、独立して、単結合、−O−、−S−また−NR1−であり;R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれ;X1およびX2はそれぞれ独立して、CHおよびNから選ばれ;そしてR4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれる。
一般式(I)において、置換基Ra2、Rd、Rh、R1、R2、R4、R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iが、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基およびヘテロアリールから選ばれた基である場合、これらの基は置換または非置換である。
特定の態様において、本発明の方法を実施するのに使用する一般式(I)で示される化合物は、さらに下記一般式(IIa)または一般式(IIb)で記述される。
一般式(IIa)および(IIb)において、Ra1、Ra2、Rb2、Rb4、Rg、Rg1、Rg2、Rd、およびRhは上に定義した通りである。
或る種の態様において、本発明の方法を実施するのに使用する化合物は、一般式(I)、(IIa)または(IIb)において、Rg1、Rg2、Rb2およびRb4がHまたはFである化合物である。
別の態様において、前記使用する化合物は、一般式(IIa)において、RdがCl、FまたはCF3である化合物である。
別の態様において、前記使用する化合物は、一般式(I)、(IIa)または(IIb)において、Ra1が−OMeである化合物である。別の態様では、Ra1は、−YP(=O)(YR1)(YR2)、−NR1SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR1R2、または−NR1SO2NR1R2である。
別の態様において、前記使用する化合物は、一般式(I)、(IIa)または(IIb)において、Ra2がC1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、またはC3-6シクロアルキルオキシである化合物であり、その特定の態様ではRa2はメトキシである。
別の態様では、前記化合物は一般式(I)、(IIa)または(IIb)の化合物であり、Rgが−P(O)(R3A)(R3B)または−S(O)2R3Eである。このような化合物の1態様において、Ra2はC1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、またはC3-6シクロアルキルオキシである。
別の態様において、前記化合物は一般式(I)、(IIa)または(IIb)の化合物であり、Ra1はNおよびOから選ばれた1または2個のヘテロ原子を含む5または6員複素環であり、この環は非置換であるか、またはアルキル基で置換されている。
一部の態様において、本方法は、さらに下記一般式(III)で記述できる一般式(I)で示される化合物を使用する。
一般式(III)において、Ra2はアルコキシであり;Rgは−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、または−S(O)2R3Eであり;R3A、R3B、R3C、R3D、およびR3Eのそれぞれは、独立して、HもしくはC1-7アルキルであるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3Dは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;Rdは、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1もしくは2個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;RhはH、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;Ra1はハロゲン、−CN、−NO2、−R1、−OR2、−O−NR1R2、−NR1R2、−NR1−NR1R2、−NR1−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR1C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR1C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR1)YR2、−YC(=N−OR1)YR2、−YC(=N−NR1R2)YR2、−YP(=O)(YR1)(YR2)、−NR1SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR1R2、−NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;
各Yは、独立して、単結合、−O−、−S−また−NR1−であり;R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれ;X1およびX2はそれぞれ独立して、CHおよびNから選ばれ;そしてR4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれる。
或る種の態様は、下記一般式(IVa)または一般式(IVb)でさらに記述される一般式(III)の化合物を使用する。
一般式(IVa)および一般式(IVb)において、Ra2、Rg、Rd、RhおよびRa1は一般式(III)に対して上に定義した通りである。
或る種の態様において、前記使用する化合物は、一般式(III)、(IVa)および(IVb)のいずれかのものであり、Ra2はメトキシ、エトキシ、またはプロポキシ基である。
一部の態様では、前記使用する化合物は、一般式(III)および(IVa)のものであり、RdがCl、F、CF3およびシクロプロピルから選ばれる。
さらに別の態様において、一般式(III)の化合物は下記一般式(Va)〜(Vd)のいずれかによりさらに記述される。
一般式(Va)〜(Vd)において、Rg、Rd、RhおよびRa1は一般式(III)に対して上に定義した通りである。
特定の1態様において、前記使用する化合物は上記一般式のものであり、Rgは−P(O)(CH3)2、−P(O)(CH2CH3)2または−S(O)2(CH(CH3)2)である。
特定の態様において、上記一般式のいずれの化合物についても、Ra1基として下記の基を有する。
式中、X1、X2およびR4は一般式(III)に対して上に定義した通りである。例えば、Ra1基は下記の群のいずれから選んでもよい。
Ra1基はまた、下記の追加の例示的なRa1の選択肢、およびより広範囲のRa1基の選択肢を示す本書の多くの他の例によって示されるように、追加の置換を有するか、または置換がより少ない群から選ぶこともできる。
特定の1態様において、一般式(I)で示される化合物は、下記一般式(VIa)〜(VIf)のいずれかによりさらに記述される。
一般式(VIa)〜(VIf)において、Ra2はメトキシ、エトキシ、またはプロポキシ基であり、Rgは−P(O)(CH3)2、−P(O)(CH2CH3)2または−S(O)2(CH(CH3)2)であり、そして、一部の態様では、RTはメチルである。一般式(VIa)〜(VIf)の他のこのような態様では、RTはH、アシルまたはC1〜C4アルキルであり、これは置換でも非置換でもよく、例えば、CH3、−CH2CH3、または−CH2CH2OHである。
上記一般式のいずれにおいても、本化合物は遊離塩基またはその薬学的に許容される塩の形態でよい。
一般式(I)で示される化合物は、PCT公開番号WO2009/143389、WO2006/021454、WO2006/021457、およびWO2009/126515(これら各公報をここに参考のために援用する)に記載されているものを包含する。
定義
本発明の方法に対する臨床学的応答は、充実性腫瘍の応答評価基準(RECIST,the response evaluation criteria in solid tumors)ガイドライン(Eur. J. Cancer 45:228 (2009)参照) に従って格付けすることができる。この基準は次のように規定する:治療中にがん患者が改善(「応答」)、同じ状態にとどまる(「安定化」)、または悪化(「進行」)。完全応答は、(i)標的病変の消失;および(ii)病的リンパ節(標的または非標的にかかわらず)が短軸で10mm未満に縮小していなければならないことで特徴づけられる。部分的応答は、(i)ベースラインの総直径を基準として、標的病変の直径の総和の少なくとも30%の縮小で特徴づけられる。進行性疾患は、(i)検討中の最小総和(これは、ベースライン総直径が検討中の最小であるならそれを包含する)を基準として、標的病変の直径の総和の少なくとも5%、10%または20%の増大、または(ii)1または2以上の新たな病変の出現で特徴づけられる。
本発明の方法に対する臨床学的応答は、充実性腫瘍の応答評価基準(RECIST,the response evaluation criteria in solid tumors)ガイドライン(Eur. J. Cancer 45:228 (2009)参照) に従って格付けすることができる。この基準は次のように規定する:治療中にがん患者が改善(「応答」)、同じ状態にとどまる(「安定化」)、または悪化(「進行」)。完全応答は、(i)標的病変の消失;および(ii)病的リンパ節(標的または非標的にかかわらず)が短軸で10mm未満に縮小していなければならないことで特徴づけられる。部分的応答は、(i)ベースラインの総直径を基準として、標的病変の直径の総和の少なくとも30%の縮小で特徴づけられる。進行性疾患は、(i)検討中の最小総和(これは、ベースライン総直径が検討中の最小であるならそれを包含する)を基準として、標的病変の直径の総和の少なくとも5%、10%または20%の増大、または(ii)1または2以上の新たな病変の出現で特徴づけられる。
「投与」または「投与する」とは、ある量の薬剤組成物を哺乳動物に与える方法を意味する。該方法は、例えば、経口、静脈内、腹腔内、動脈内、または筋肉内である。好ましい投与方法は、例えば、当該薬剤組成物の成分、潜在的もしくは実際の疾患の部位、および疾患の重篤度といった多様な因子に応じて変動しうる。一般式(I)の化合物は一般に経口投与されるが、他の投与経路も本発明の方法を実施するのに有用でありうる。
「EGFR発動性がん」とは、EGFR核酸分子またはポリペプチドの生物学的活性を変質させるEGFR遺伝子の突然変異(本書に記載した特定の突然変異を包含する)を特徴とするがんを意味する。EGFR発動性がんは、脳、血液、結合組織、肝臓、口腔、筋肉、脾臓、胃、精巣、および気管を包含するあらゆる組織に生じうる。扁平上皮がん、腺がん、細気管支−肺胞がん(BAC)、局所侵襲を伴うBAC、BACの様相を伴う腺がん、および大細胞がんの1または2以上を包含する非小細胞肺がん(NSCLC);神経膠芽腫のような神経腫瘍;膵臓がん;頭頚部がん(例、扁平上皮細胞がん);乳がん;大腸がん;扁平上皮細胞がんを始めとする上皮がん;卵巣がん;前立腺がん;腺がんを包含し、そしてEGFRが媒介するがんを包含する。
「EGFR変異体」または「変異体」は、EGFRタンパク質のアミノ酸もしくはヌクレオチド配列、またはEGFRコーディング配列における1または2以上の欠失、置換または付加を包含する。EGFR変異体はまた、その変異体が野生型EGFRに比べてチロシンキナーゼ活性を保持しているか、増大している限り、1または2以上の欠失、置換、付加またはそれらの断片も包含しうる。特にEGFR突然変異、キナーゼまたはリン酸化活性は、野生型EGFRに比べて、増大されうる(例、少なくとも5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、さらには100%の比率で)。具体的なEGFR変異体は本明細書に記載されており、ここで突然変異は、NCBI GenBank Reference Sequence: NP_005219.2に提供されている配列に記載されているように、ヒトEGFRにおけるアミノ酸の位置に対して提供される。
本明細書で用いた「EGFR変異体を発現する細胞の増殖を阻害する」なる表現は、in vitroまたはin vivoでEGFR発現性細胞の増殖速度を測定可能に遅延させ、停止させ、または逆転させることを意味する。望ましくは、増殖速度の遅延率は、細胞増殖速度を測定するための適当なアッセイ(例、本明細書に記載した細胞増殖アッセイ)を用いて測定して、少なくとも10%、20%、30%、50%、またはさらには70%である。EGFR変異体は、本書に記載した任意のEGFR変異体でよい。
本明細書で用いた「治療抵抗性」なる用語は、特定の治療法の適用にもかかわらず進行性であるがんを意味する。そのようながんは、その治療法の最初の適用時から治療抵抗性であるか、或いはその治療法に応答して時間の経過につれて治療抵抗性になる場合がある。ある薬剤に対する「耐性」とは、任意の科学的に有効な比較分析により測定して、その薬剤に対する感受性の低下を意味する。
「配列同一性」なる用語は、配列間の同一性に関して表現された、2以上の核酸配列または2以上のアミノ酸配列の間の共有する同一性を意味する。配列同一性は同一率により測定することができ、この同一率が高いほど配列はより多く同一である。核酸またはアミノ酸配列のホモログまたはオルソログ(ortholog)は、標準的な方法を用いてアライメントした時に比較的高度の配列同一性を有する。比較のための配列のアライメント法は本技術分野で周知である。各種のプログラムおよびアライメントアルゴリズムが下記文献に記載されている:Smith and Watermann, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981); Needleman and Wuncsh, J. Mol. Biol. 48:443 (1970); Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2444 (1988); Corpet et al. Nuc. Acid. Res. 16:10881 (1988); Huang et al., Computer Appls. in the Biosciences 8:155 (1992); およびPearson et al., Meth. Mol. Biol. 24:307 (1994)。Altschul et al., (J. Mol. Biol. 215:403 (1990)) は、配列アライメント法およびホモロジー計算についての詳細な考察を提示する。配列解析プログラムのblastp、blastn、blastx、tblastnおよびtblastxに関して使用するための、The NCBI Basic Local Alignment Search Tool (BLAST) (Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403 (1990)) は、米国国立生物工学情報センター(the National Center for Biological Information) (NCBI) ウェブサイトをはじめとするいくつかのソースから入手可能である。BLASTNは核酸配列を比較するために使用され、BLASTPはアミノ酸配列を比較するために使用される。
2つの核酸配列を比較するためのオプションは次のように設定することができる:−iを比較すべき第1の核酸配列を含むファイルに設定し;−jを比較すべき第2の核酸配列を含むファイルに設定する;−pをblastnに設定し;−oを任意の所望のファイル名に設定し;−qを−1に設定し;−rを2に設定し;そしてその他のすべての選択肢はデフォルトの設定のままとする。アライメントがすんだら、両方の配列に同一のヌクレオチドまたはアミノ酸残基が存在する位置の数を計数することにより整合数(マッチした数)を求める。配列の同一率は、整合数を、同定した配列に記載された配列の長さ、または区切りのよい長さ(例えば、同定された配列に記載された配列由来の30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、または400の連続したヌクレオチドまたはアミノ酸残基)で除した後、得られた値に100を乗ずることにより求められる。2つの核酸分子が密接に関連することの1つの表示は、2つの分子がストリンジェント条件下で互いにハイブリダイズすることである。ストリンジェント条件は配列依存性であり、異なる環境パラメータの下では異なる。EGFR遺伝子配列にストリンジェント条件下でハイブリダイズする核酸分子は、典型的にはEGFR遺伝全体または該遺伝子の特定の部分(例、当該キナーゼドメインまたは本明細書に述べる変異コドンを含む該遺伝子のセグメント)のいずれかに基づくプローブに上述した条件下でハイブリダイズする。
本明細書で用いた「処置」なる用語は、予防および/または治療目的で薬剤組成物を投与することを意味する。「病気の予防」とは、まだ病的状態ではないが、特定の疾患に感受性であるか、そうではなくても危険性のある患者の予防的な処置を意味する。
「病気の治療」または「治療処置」への使用とは、ある疾患にすでに罹患している患者に、該患者の症状の改善または安定化のために処置を施すことを意味する。従って、特許請求の範囲および実施態様において、処置とは治療または予防のいずれかの目的での患者への投与または施与を意味する。
「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐、環式および多環式の非芳香族炭化水素基を意味し、これは置換でも非置換でもよい。特に指定しない限り、アルキル基は、1〜8個、好ましくは1〜6個の炭素原子を含有する。低級アルキルとは炭素数1〜6のアルキルを意味する。アルキルの例としては、それらに制限されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、およびn−ヘプチルなどが挙げられる。置換アルキル基の例としては、それらに制限されないが、ハロアルキル基(例、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル、3−フルオロプロピル)、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、ベンジル、置換ベンジル、およびフェネチルなどが挙げられる。
「アルコキシ」なる用語は、上に定義した通りの指定炭素数のアルキル基が酸素架橋を介して結合しているアルキルの下位群、すなわち、−O−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は1〜8個の炭素原子を含有し、置換または非置換である。アルコキシ基の例としては、それらに制限されないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、t−ブトキシ、n−ブトキシ、s−ペントキシ、−OCF3および−O−シクロプロピルが挙げられる。
「ハロアルキル」なる用語は、上に定義した通りのアルキル基の1または2以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキルの下位群である。ハロアルキルの例としては、それらに制限されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。
「アルケニル」なる用語は、1または2以上の二重結合を含む、炭素数2〜8の分岐または非分岐炭化水素基を意味する。アルケニルは場合により、単環型または多環型のものを含んでいてもよく、その場合、各環は望ましくは3〜6員環である。アルケニル基は置換または非置換でよい。アルケニル基としては、それらに制限されないが、ビニル、アリル、2−シクロプロピル−1−エテニル、1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−1−プロペニル、および2−メチル−2−プロペニルが挙げられる。
「アルキニル」なる用語は、1または2以上の三重結合を含む、炭素数2〜8の分岐または非分岐炭化水素基を意味する。アルキニル基は置換または非置換でよい。アルキニルとしては、それらに制限されないが、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、および3−ブチニルが挙げられる。
「シクロアルキル」なる用語は、いずれも飽和である3〜13の炭素原子からなる環式または多環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は置換でも非置換でもよい。シクロアルキル基の例としては、これらに限られないが、シクロプロピル、ノルボルニル、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロデカンなどが挙げられ、これらは他のアルキル基の場合と同様に場合により置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」なる用語は、1または2以上の二重結合を含有する炭素数3〜13、好ましくは5〜8の環式または多環式炭化水素基を意味する。シクロアルケニキル基は置換でも非置換でもよい。シクロアルケニル基の例としては、これらに限られないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。
「シクロアルキニル」なる用語は、1または2以上の三重結合を含有する炭素数5〜13の環式または多環式炭化水素基を包含する。シクロアルキニル基は置換でも非置換でもよい。
「ヘテロアルキル」なる用語は、N、O、SおよびPよりなる群から独立して選ばれた1、2、3または4個のヘテロ原子に加えて、1〜14個の炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を意味する。ヘテロアルキルとしては、それらに制限されないが、第3級アミン、第2級アミン、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、カルバメート、チオカルバメート、ヒドラゾン、イミン、ホスホジエステル、ホスホルアミデート、スルホンアミド、およびジスルフィドが挙げられる。ヘテロアルキルは場合により単環式、二環式または三環式の環を有していてもよく、その場合には各環は望ましくは3〜6員環である。ヘテロアルキル基は置換でも非置換でもよい。ヘテロアルキルの例としては、制限されないが、メトキシメチルおよびエトキシエチルのようなポリエーテルが挙げられる。
本明細書で用いた「複素環」(または「ヘテロ環」)および「ヘテロサイクリル」とは、1個以上、好ましくは1〜4個の環炭素原子がN、O、S、またはPのようなヘテロ原子によりそれぞれ置換されている、環原子数が5〜14の非芳香族環系を意味し、それは単独で使用されてもよく、またはヘテロサイクリル−アルキル(ヘテロサイクリル置換C1-6アルキル)、ヘテロサイクリル−アルコキシ(ヘテロサイクリル置換C1-6アルコキシ)、またはヘテロサイクロキシ−アルキル(ヘテロサイクロキシ置換C1-6アルキル)におけるように、より大きな部位の一部として使用してもよく、そして、アラルキル、アラルコキシ、およびアリールオキシアルキル基を包含する。複素環は置換でも非置換でもよく、1、2または3個の縮合または非縮合環系を含みうる。望ましくは、複素環は、2〜6個の炭素原子と、N、OおよびSから独立して選ばれた1、2、3または4個のヘテロ原子とからなる5〜7員環単環式または7〜14員環二環式の複素環であり、上記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したあらゆる二環式基を包含する。
複素環基の例示としては、これらに制限されないが、3−1H−ベンゾイミダゾール−2−オン、(1−置換)−2−オキソ−ベンゾイミダゾール−3−イル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル、2−チオモロホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、N−置換ジアゾロニル、1−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニルおよびベンゾチアニルが挙げられる。複素環基は上述した2以上の環系を含みうる。複素環系はまた、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルのように、非芳香族ヘテロ原子含有環が1または2以上の芳香族または非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基も包含する。
「アリール」なる用語は、単独で使用されるか、或いは「アラルキル」(アリール置換C1-6アルキル)、「アラルコキシ」(アリール置換C1-6アルコキシ)、または「アリールオキシアルキル」(アリールオキシ置換C1-6アルキル)のように、より大きな部位の一部として使用される場合のいずれであっても、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルのように、6〜14の環原子を有する芳香族単環式または多環式の環基を意味する。「アリール」環は置換または非置換でよい。「アリール」なる用語は、芳香環が1または2以上の環に縮合している縮合多環芳香環系も包含する。アリール基の制限しない例としては、フェニル、ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、トリアルコキシフェニル、アルキレンジオキシフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、フェナントロ、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルが挙げられる。ここで用いた用語「アリール」の範囲内にやはり包含されるのは、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルのように、芳香環が1または2以上の非芳香環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置が芳香環上にあるものである。
ここで用いた用語「ヘテロアリール」は、5〜14の環原子を有する安定な複素環式および多複素環式の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は置換でも非置換でもよく、単環式および多環式の両方の環系を含む。典型的なヘテロアリール環基の例としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、およびチアゾリル等の5員単環基;ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニル等の6員単環基;並びにベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルなどの多環複素環基が挙げられる(例えば、Katritzky 複素環化学ハンドブック (Handbook of Heterocyclic Chemistry)を参照)。
ヘテロアリール環基の具体例としては、それらに制限されないが、2−フラニル、3−フラニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサジアゾリル、5−オキサジアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−トリアゾリル、5−トリアゾリル、2−チエニル、3−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニルおよびベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
ヘテロアリール基はさらに、ヘテロ芳香族環が1または2以上の芳香族または非芳香族環に縮合している基であって、基部すなわち結合位置がヘテロ芳香族環上にある基も包含する。例としては、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、並びにピリド[3,4−d]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジル、イミダゾ[1,2−a]ピラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジル、ピラゾロ[1,5−a] [1,3,5]トリアジニル、ピラゾロ[1,5−c]ピリミジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジル、ピラゾロ[1,5−b] [1,2,4]トリアジン、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、イミダゾトリアジニル、ピロロ[2,3−d]ピリミジル、トリアゾロピリミジル、およびピリドピラジニルが挙げられる。
アリール基またはヘテロアリール基は、1または2以上の置換基を含んでいてもよい。アリールまたはヘテロアリール基の置換基の例としては、ハロゲン(F、Cl、BrまたはI)、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−NO2、−CN、−RA、−ORB、−S(O)rRB、(ここでrは0、1または2)、−SO2NRARB、−NRARB、−O−NRARB、−NRA−NRARB、−(CO)YRB、−O(CO)YRB、−NRA(CO)YRB、−S(CO)YRB、−NRAC(=S)YRB、−OC(=S)YRB、−C(=S)YRB、−YC(=NRA)YRB、−YC(=N−ORA)YRB、−YC(=N−NRARB)YRB、−COCORB、−COMCORB(式中、MはC1-6アルキル基)、−YP(O)(YRC)(YRC)、−P(O)(RC)2、−Si(RC)3、−NRASO2RB、および−NRASO2NRARBが挙げられる。ここで、各Yは、出てくるごとに独立して−O−、−S−、−NRA−または化学的単結合である(すなわち、−(CO)YRBは、−C(=O)RB、−C(=O)ORBおよび−C(=O)NRARBを包含する。
RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環基から選ばれる。RAおよびRBは、出てくる毎にそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基から選ばれる。
RA、RBおよびRCのそれぞれは、場合により、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ(例、−O−X、ここでXは、アシル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、フェネチルまたは置換フェネチルである)、−M−ヘテロアリール、−M−複素環基、−M−アリール、−M−ORB、−M−SRB、−M−NRARB、−M−OC(O)NRARB、-M−C(=NRB)NRARB、−M−C(=NRA)ORB、−M−P(=O)(RC)2、−Si(RC)3、−M−NRAC(O)RB、−M−NRAC(O)ORB、−M−C(O)RB、−M−C(=S)RB、−M−C(=S)NRARB、−M−C(O)NRARB、−M−C(O)NRB−M−NRARB、−M−NRBC(NRA)NRARB 、−M−NRAC(S)NRARB 、−M−S(O)2RA、−M−C(O)RA、−M−OC(O)RA、−MC(O)SRB、−M−S(O)2NRARB、−C(O)−M−C(O)RB、−MCO2RB、−MC(=O)NRARB、−M−C(=NH)NRARBおよび−M−OC(=NH)NRARB(式中、MはC1-6アルキル基である)から選ばれた1または2以上の置換基を有していてもよい。
置換基を有するRA、RBおよびRC基の制限を意図しない例示としては、ハロアルキルおよびトリハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、−CH2−アリール、−CH2−複素環、−CH2C(O)NH2、−C(O)CH2N(CH3)2、−CH2CH2OH、−CH2OC(O)NH2、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NEt2、−CH2OCH3、−C(O)NH2、−CH2CH2−複素環、−C(=S)CH3、−C(=S)NH2、−C(=NH)NH2、−C(=NH)OEt、−C(O)NH−シクロプロピル、−C(O)NHCH2CH2−複素環、−C(O)NHCH2CH2OCH3、−C(O)CH2CH2NHCH3、−CH2CH2F、−C(O)CH2−複素環、−CH2C(O)NHCH3、−CH2CH2P(=O)(CH3)2、およびSi(CH3)3が挙げられる。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたは複素環基も、アリールおよびヘテロアリール基について上に列挙したものから選ばれた1または2以上の置換基を含んでいてもよい。この場合の置換基は、以上に加えて、=O、=S、=NH、=NNRARB、=NNHC(O)RB、=NNHCO2RB、または=NNHSO2RBから選ぶこともできる。ここで、RAおよびRBは上に定義した通りである。例えば、複素環または他の部位の内部における窒素上の置換基の制限しない例としては、アルキル(置換もしくは非置換)、アシル、アミノアシルおよびスルホニル基が挙げられる。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなろう。
本発明は、エルロチニブまたはゲフィチニブに現在治療抵抗性であるか、かって治療抵抗性であったか、或いは本明細書に示したEGFR変異を保有するEGFR発動性がんに罹患している患者に一般式(I)で示される化合物を投与することによる、該患者の処置方法に関する。
[EGFR変異体]
EGFR変異体としては、EGFRのアミノ酸または核酸配列における1または2以上の欠失、置換または付加があるもの、或いはそれらの断片が挙げられる。
EGFR変異体としては、EGFRのアミノ酸または核酸配列における1または2以上の欠失、置換または付加があるもの、或いはそれらの断片が挙げられる。
EGFRの突然変異はEGFR配列のあらゆる部分に起こりうる。一般に、EGFR変異体は、そのキナーゼドメイン(すなわち、EGFR配列のexon18〜24)または細胞外ドメイン(すなわち、EGFR配列のexon2〜16)における突然変異から生ずる。例えば、突然変異は、典型的には下記の変異を包含するキナーゼドメインにおいて起こる:exon18での1または2以上の点変異(例、L688P、V689M、P694l/s、N700D、L703V、E709K/Q・A/G/V、I715S、L718P、G719C/A/S/R、またはS720P/F)、exon19での挿入を含み、もしくは含まない欠失(例、delG719、delE746_E749、delE746_A750、delE746_A750insRP、delE746_A750insQP、delE746_T751、delE746_T751insVA、delE746_S752、delE746_S752insA/V/D、delE746_P53insLS、delE747_E749、delE747_A750、delE747_A750insp、delE747_T751、delE747_T751insP/S/Q、delE747_T751insPI、delE747_S752、delE747_S752insQ、delE747_P753、delE747_P753insS/Q、delE747_L754insSR、delE749_A750、delE749_A750insRP、delE749_T751、delE751_I759、delE751_I759insS/N、もしくはdelS752_I759)、exon19での重複(例、K739_I44dupKIPVAI)、exon19での点変異(例、L730F、W731Stop、P733、G735S、V742A、A750P、T751I、S752Y、P753S、A754P、もしくはD761Y)、exon20でのフレーム内挿入(例、D761_E762insEAFQ、A767_S768insTLA、V769_D770insY、V769_D770insCV、V769_D770insASV、D770_N771insD/G、D770_N771insNPG、D770_N771insSVQ、P772_H773insN/V、P772_H773insYNP、もしくはV774_C775insHV)、exon20での挿入を含み、もしくは含まない欠失(例、delM766_A767、delM766_A767insAI、delA767_V769、delD770、もしくはdelP772_H773insNP)、exon20での重複(例、S768_D770dupSVD、A767_V769dupASV、もしくはH773dupH)、exon20での点変異(例、D761N、A763V、V765A/M、S768I、V769L/M、S768I、P772R、71T、H773R/Y/L、774M、R776G/H/C、G779S/F、T783S、T84F、L792P、L794H/F、T790M、R803W、K806E、もしくはL814P)、またはexon21での点変異(例、G810S、N826S、L833V、H835L、L838V、A839T、K846R、T874I、H850N、V851I/A、I853T、L858M/R、A859T、L861Q/R、G863D、A864T、E866K、もしくはG873E)。肺がんでは、活性化変異が典型的であり、746−750(ELREA)の90%欠失およびL858Rがリガンド刺激を伴わないEGFRの持続したリン酸化を生ずる。肺がんの50%における薬剤耐性はT790M点変異から生ずると言われている。
例えば、神経膠芽腫では、突然変異は典型的には(ただし、それのみではないが)下記を包含する細胞外ドメインで起こる変異である:細胞外ドメインが欠失し、v−erbBオンコプロテインに類似しているEGFR variant I;ドメインIVから83アミノ酸が欠失しているEGFRvII;およびドメインIおよびIIからアミノ酸30−297が欠失しているEGFRvIII(これは最も一般的な増幅であって、神経膠芽腫の30〜50%および扁平上皮がんの5%において報告されている。神経膠芽腫の他の突然変異としては、下記位置でのでの1もしくは2以上の点変異が挙げられる:exon2(例、D46NもしくはG63R)、exon3(例、ドメインIでのR108K)、exon7(例、ドメインIIでのT263PまたはA289D/T/V)、exon8(例、R324LもしくはE330K)、exon15(例、ドメインIVでのP596LもしくはG598V)、またはexon21(例、キナーゼドメインでのL861Q)。
EGFR変異体はまた、上述したような2以上の突然変異の組み合わせを有するものも含む。例示的な組み合わせとしては、S768IとG719A;S768IとV769L;H773RとW731Stop;R776GとL858R;R776HとL861Q;T790MとL858R;T790MとdelE746_A750;R803WとdelE746_T751insVA;del747_E749とA750P;delL747_S752とE746V;delL747_S752とP753S;P772_H773insYNPとH773Y;P772_H773insNPとH773Y;およびD770_N771insGと771Tが挙げられる。特に現在興味ある組み合わせとしては、T790Mと他の突然変異との組み合わせ(例、T790MとL858RまたはT790MとdelE746_A750)が挙げられる。
或る種の突然変異は、EGFRリガンドの不存在下で活発にシグナリングするが、ゲフィチニブやエルロチニブといったEGFR阻害剤への感受性により特徴づけられる変異EGFRタンパク質をコード化する。G719C/S/A、delE746_A750およびL858Rがそのような突然変異の例である。他のEGFR突然変異は、上に述べた活性化突然変異のいずれかとの組み合わせで存在していても、かかる薬剤に対する耐性を付与する。T790Mは、上記薬剤に対する耐性を付与する突然変異の1例である。
EGFR発動性がんは、野生型EGFRにより、または本明細書に述べたいずれかの変異EGFRにより発動されうる。例えば、EGFRviiiは、神経膠芽腫に普通にみられ、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、および肺がんにおいても報告されている。EGFR発動性がんの例としては下記のものがある:神経膠芽腫、肺がん(扁平上皮がん、非小細胞肺がん、腺がん、細気管支−肺胞がん(BAC)、局所侵襲を伴うBAC、BACの様相を伴う腺がん、および大細胞がん);膵臓がん;頭頚部がん(例、扁平上皮細胞がん);乳がん;大腸がん(結腸直腸がん);上皮がん(例、扁平上皮細胞がん);卵巣がん;および前立腺がん。
特に、本明細書に記載した発明は、TKI耐性EGFR突然変異を有するか、その危険性の高い患者に興味あるものである。非小細胞肺がんの発病数(米国内で約160,000例)、全人口中のエルロチニブに対する応答性の割合(約10%、従って感受性人口は16,000という結果になる)、活性化突然変異の存在率(白人で10〜20%、アジア系人口では30〜40%、従って、感受性人口は16,000〜32,000という結果になる)、二次耐性の獲得率(すべてではないにしてもほとんどの患者、従って、感受性人口は16,000〜32,000という結果になる)、およびT790M点変異を保有する患者の割合(約50%、従って、感受性人口は8,000〜16,000という結果になる)に基づいて、(米国内での)年間の新たな症例数は約8,000〜16,000と推測される。TKI耐性突然変異を有する患者としては、下記の1種または2種以上に耐性のがんに罹患した患者が挙げられる:エルロチニブ、ゲフィチニブ、CL−387、785、BIBW2992(CAS登録番号439081−18−2)、CI−1033、ネラチニブ(HKI−272)、MP−412(AV−412)、PF−299804、AEE78、およびXL64。
特に、本発明は、T790M点変異を有するEGFR発動性がんの処置に関する。一般に、可逆性阻害剤(例、CI−1033、ネラチニブ(HKI−272)およびPF−299804)は、T790M変異を有する細胞系では効力がさほど高くなく、臨床で達成しうる濃度ではT790Mを阻害しない。T790Mと WTnoATP Kmは似ているので、T790Mを阻害する濃度はWTも阻害し、胃腸および皮膚のイベントを生ずる。
EGFR変異体はまた、チロシンキナーゼまたはリン酸化活性を保持または増大させる点変異のような1種または2種以上欠失、置換、または付加を有するEGFRの他のアミノ酸およびヌクレオチド配列も包含する。変異体がタンパク質またはポリペプチドである場合、好ましい置換は、構造、電気的特性、極性、または疎水性といった性質が似ているアミノ酸の間での置換である保存的置換である。例えば、置換は、塩基性アミノ酸(例、Lys、Arg、およびHis)の間で、または酸性アミノ酸(例、AspおよびGlu)の間で、または電荷を持たない極性側鎖を有するアミノ酸(例、Gly、Asn、Gln、Ser、Thr、およびCys)の間で、または疎水性側鎖を有するアミノ酸(例、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、およびMet)の間で、または分岐側鎖を有するアミノ酸(例、Thr、Val、Leu、およびIle)の間で、または芳香族側鎖を有するアミノ酸(例、Tyr、Trp、Phe、およびHis)の間で、それぞれ行うことができる。
変異体が核酸である場合、EGFR変異体タンパク質をコードするDNAは、本書に定義したようにストリンジェント条件下で、EGFR変異体をコードする当該ヌクレオチド配列の相補的配列にハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列を含む。ここで用いたストリンジェント条件は、低、中または高ストリンジェント条件を包含する。ストリンジェント条件の1例は、約2〜6×SSC中約42〜55℃でのハイブリダイゼーションの後、約0.1〜0.2%のSDSを含む約0.1〜1×SSC中約50〜65℃での洗浄を含む。ここで1×SSCは0.15MのNaClおよび0.015Mのクエン酸Naを含有するpH7.0の溶液である。洗浄は1回またはそれ以上行うことができる。一般に、ストリンジェント条件は、規定のイオン強度およびpHでその特定のヌクレオチド配列の融点(Tm)より約5℃低い温度に設定しうる。
EGFRのアミノ酸およびヌクレオチド配列およびそれらをコードするDNAは、NCBI GenBank(USA)、EMBL(欧州)などの周知のデータベースから入手可能である。例えば、EGFR[ホモサピエンス]についてのGenBank受託番号としては、MIM131550、AA128420、NM_005228、NP_005219.2、およびGeneID:1956が挙げられる。
EGFR発動性がんの特性決定(キャラクタライゼーション)
EGFRヘテロアリールの発現または過剰発現は、生物学的検体中、または細胞により分泌されたEGFR変異体のレベルを評価することにより診断的または予知的もしくは予後的アッセイ(例、抗EGFR抗体もしくは抗−p−EGFR抗体を用いた免疫組織化学アッセイ;またはFACS分析など)により測定することができる。それに代えて、または加えて、細胞中のEGFR変異体をコードする核酸またはmRNAのレベルを、例えば、EGFR変異体コード化核酸またはその相補物に対応する核酸系プローブを用いた蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH;WO98/45479,1998年10月発行を参照)、サザンブロット法、ノーザンブロット法、またはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法、例えば、リアルタイム定量PCR(RT−PCR)により測定することができる。また、血清のような生物学的検体中のシェッド(shed)抗原を、例えば、抗体系のアッセイ(例、1990年6月12日発行の米国特許第4,933,294号、1991年4月18日発行のWO91/05264;1995年3月28日発行の米国特許第5,401,638号、およびSias et al., J. Immunol. Methods 132:73 (1990)も参照)を用いて測定することによりEGFR変異体発現を検討することができる。上記アッセイとは別に、各種のin vivoアッセイも当業者には利用可能である。例えば、哺乳動物の体内の細胞を、場合により検出可能な標識(例、放射性同位体)で標識されている抗体に露出し、哺乳動物内での該抗体の細胞との結合を、例えば、放射能の体外スキャンまたは該抗体に予め露出した哺乳動物から採取した生体組織を分析することにより評価することができる。
EGFRヘテロアリールの発現または過剰発現は、生物学的検体中、または細胞により分泌されたEGFR変異体のレベルを評価することにより診断的または予知的もしくは予後的アッセイ(例、抗EGFR抗体もしくは抗−p−EGFR抗体を用いた免疫組織化学アッセイ;またはFACS分析など)により測定することができる。それに代えて、または加えて、細胞中のEGFR変異体をコードする核酸またはmRNAのレベルを、例えば、EGFR変異体コード化核酸またはその相補物に対応する核酸系プローブを用いた蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH;WO98/45479,1998年10月発行を参照)、サザンブロット法、ノーザンブロット法、またはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法、例えば、リアルタイム定量PCR(RT−PCR)により測定することができる。また、血清のような生物学的検体中のシェッド(shed)抗原を、例えば、抗体系のアッセイ(例、1990年6月12日発行の米国特許第4,933,294号、1991年4月18日発行のWO91/05264;1995年3月28日発行の米国特許第5,401,638号、およびSias et al., J. Immunol. Methods 132:73 (1990)も参照)を用いて測定することによりEGFR変異体発現を検討することができる。上記アッセイとは別に、各種のin vivoアッセイも当業者には利用可能である。例えば、哺乳動物の体内の細胞を、場合により検出可能な標識(例、放射性同位体)で標識されている抗体に露出し、哺乳動物内での該抗体の細胞との結合を、例えば、放射能の体外スキャンまたは該抗体に予め露出した哺乳動物から採取した生体組織を分析することにより評価することができる。
単離された細胞中で測定することができる生物学的特性の例としては、mRNA発現、タンパク質発現、およびDNA定量化が挙げられる。また、本発明の方法により単離された細胞のDNAを配列決定することができ、或いは、ある種の配列特性(例、多形性および染色体異常)を、FISHまたはPCRといった標準的な方法を用いて同定することができる。細胞および他の分析物の化学組成も単離後にアッセイしてもよい。細胞はまた、例えば、細胞外もしくは細胞内染色または他の観察(例、各種培地中での形態もしくは成長特性)を用いて細胞溶解をせずにアッセイすることもできる。
任意のハイブリダイゼーション法を、遺伝子再配列を検出するのに使用することができるが、一つの好ましい方法は、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)である。FISHは、染色体上の特定のDNAまたはRNAの有無の検出および位置確認を行うために使用することができる。FISHは、高度の配列類似性を示す染色体の部分だけに結合する蛍光で標識された核酸プローブを併用する。蛍光顕微鏡を使用して、蛍光プローブが染色体のどこに結合したかを見つけることができる。FISHの基本工程は以下に概説する。例示のFISHプローブとしては、バンド7p12にハイブリダイズするVysis EGFR SpectrumOrange/ CEP SpectrumGreen Probe (Abbott, Downers Grove, IL);および染色体7の動原体(セントロメア)のα−サテライト配列にハイブリダイズするZytoLight SPEC EGFR/CEN 7 Dual Color Probe (ZytoVision)が挙げられる。
FISHに対して、使用するプローブは、その標的に特異的にハイブリダイズする(ただし、該ゲノム中の類似の配列にはハイブリダイズしない)のに十分長いが、ハイブリダイゼーション法を妨げるほどは長くないように構成する。プローブは一般に、蛍光体で、抗体の標的で、ビオチンで、またはそれらの任意の組み合わせで標識される。この標識は、例えば、ランダムプライミング、ニックトランスレーション、および標識ヌクレオチドを用いたPCRなどの各種方法で実施することができる。
一般に、FISH分析には検体またはある量の細胞集団を用いる。例えば、一つの調製方法では、細胞をトリプシン処理して、単個細胞に分散させ、ガラススライド上にサイトスピンした後、パラホルムアルデヒドで固定してから70%エタノール中で保管する。FISH用の染色体の調製については、染色体を基体(通常はガラス)にしっかり付着させる。調製後、プローブを染色体RNAに適用し、ハイブリダイズを開始させる。数回の洗浄工程によりハイブリダイズしていないかまたは不完全にハイブリダイズしたプローブをすべて洗浄除去する。顕微鏡の検出閾値(これはプローブ標識効率、プローブの種類、および蛍光色素などの多くの因子に依存する)を超えるのにシグナル増幅が必要なら、当該標識分子に蛍光標識抗体またはストレプトアビジンを結合させることにより、蛍光を増幅させる。
落射蛍光顕微鏡をハイブリダイズした配列の観察に使用することができる。光源ランプの白色光をフィルターに通して蛍光性分子の励起用の関連波長のみが検体上に到達するようにする。一般により長波長側で蛍光色素の発光が起こり、それにより別の光学フィルターによって励起光と発光した光とを識別することができる。より精密なフィルターのセットを使用すれば、いくつかの励起バンドと発光バンドとを、従って、いくつかの蛍光色素を識別することが可能となり、こうして同一ストランド上で多くの異なるプローブを観察することが可能となる。
使用するプローブに応じて、FISHは、巨大染色体から小さな(約100キロ塩基)配列までに及ぶ解像度を有する。プローブは、ドットを計数するか、または色を比較することだけで定量化することができる。
アレル(対立遺伝子)特異的定量リアルタイムPCRを使用して、変異EGFRタンパク質をコードする核酸を同定することもできる(例、Diagnostic Innovations DxS BCR-ABL T3151 変異試験キット、およびSinger et al., Methods in Molec. Biol. 181:145 (2001) を参照)。この方法はTaq DNAポリメラーゼを利用する。これは、プライマーの3’末端でのマッチとミスマッチとの識別に極めて効果的である(3’末端がミスマッチであると、効率的な増幅は起こらない)。この方法を用いて、本明細書に述べるようにEGFR変異体中の変異アミノ酸をコードするコドンに対応する核酸配列に特異的にハイブリダイズするようにプライマーの3’末端を設計してもよい。このようにして、患者の検体中で特異的な変異配列を選択的に増幅することができる。この方法はさらに、PCRプライマー、蛍光体、および発光抑制物質を含む二官能性分子であるScorpionプローブ分子をさらに利用する。このプローブ中の蛍光体は蛍光を低減させる発光抑制物質と相互作用する。PCR反応中、Scorpionプローブがアンプリコンに結合すると、Scorpionプローブ中の蛍光体と発光抑制物質とが分離するようになり、反応管からの蛍光の増大を生ずる。アレル特異的定量リアルタイムPCRには本明細書に述べたプライマーのいずれも使用しうる。
生物学的検体を本技術分野で公知の方法により分析してEGFR遺伝子またはEGFR遺伝子の発現レベルを検出することができる。EGFR遺伝子中の突然変異を検出するには、患者検体に由来するPCR産物の、例えば、直接核酸配列決定、改変ハイブリダイゼーション、異常型(異所性)電気泳動ゲル移動、ミスマッチ結合性タンパク質により媒介される結合もしくは開裂、一本鎖配座多形(SSCP)分析、または制限酵素断片長多型(RFLP)分析といった方法を使用することができる。EGFRポリペプチドのレベルの測定にはELISAを使用することができる。そして、EGFR核酸分子のレベルを測定するにはPCRを使用することができる。
これらの方法のいずれも、候補遺伝子における突然変異の検出を容易にするために使用でき、いずれも本技術分野では周知であり、具体的方法の例は、制限なしに、Orita et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2766 (1989))およびSheffield et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:232 (1989))に記載されている。さらに、生物学的検体(例、生検)中の候補遺伝子の発現は、標準的なノーザンブロット分析により監視してもよく、またはPCRにより補助してもよい(例、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wilen & Sons, New York, NY (1995); PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Ehrlich, Ed., Stockton Press, NY; Yap et al., Nucl. Acids Res. 19:4294 (1991)を参照)。
当業者であれば、多くの配列アライメントソフトウェアプログラム(例、NCBI BLASTウェブサイト)を用いて、核酸またはタンパク質配列中で野生型EGFRまたはEGFR変異体なかの残基またはコドンに対応する残基(例、アミノ酸もしくはヌクレオチド)またはコドンを同定することができる。このようなソフトウェアプログラムは比較する配列のアライメントにおけるギャップを考慮に入れることができる。このようなソフトウェアを用いて、当業者は、野生型EGFRまたはEGFR変異体中の特定のヌクレオチド、アミノ酸、またはコドンに対応するヌクレオチド、アミノ酸またはコドンを同定してもよい。
生物学的検体におけるEGFR発現(例、DNA、mRNAまたはタンパク質)のレベルは、本技術分野で周知または本明細書に記載した標準的な多くの方法のいずれかを用いて求めることができる。生物学的検体の例としては、血漿、血液、痰、胸水、気管支肺胞洗浄液、または肺生検およびリンパ節生検のような生検が挙げられる。例えば、患者からの生物学的検体(例、血液または組織検体)中のEGFR発現は、標準的なノーザンブロット分析または定量的PCR(例、Ausubel et al., 同上; PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Ehrlich, Ed., Stockton Press, NY; Yap et al., Nucl. Acids Res. 19:4294 (1991)を参照)。
化合物の合成
一般式(I)で示される化合物は、例えば、WO2004/080980、WO2005/016894、WO2006/021454、WO2006/021457、WO2009/143389、およびWO2009/126515に詳細に開示されているように、公知の方法および材料を用いて調製することができる。例えば、PCT公開番号WO2009/143389に記載されているように、ReがHで、RdがH、Cl、CF3またはCH3である一般式(I)の化合物は、それぞれ2,4−ジクロロピリミジン、2,4,5−トリクロロピリミジン、2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、または2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジンから合成することができる(例えば、下記のスキーム1Aおよび1Bを参照)。
一般式(I)で示される化合物は、例えば、WO2004/080980、WO2005/016894、WO2006/021454、WO2006/021457、WO2009/143389、およびWO2009/126515に詳細に開示されているように、公知の方法および材料を用いて調製することができる。例えば、PCT公開番号WO2009/143389に記載されているように、ReがHで、RdがH、Cl、CF3またはCH3である一般式(I)の化合物は、それぞれ2,4−ジクロロピリミジン、2,4,5−トリクロロピリミジン、2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン、または2,4−ジクロロ−5−メチルピリミジンから合成することができる(例えば、下記のスキーム1Aおよび1Bを参照)。
RdとReが、これらが結合しているピリミジン環原子と一緒に1または2個のヘテロ原子を含む5または6員環を形成している一般式(I)で示される化合物は、PCT公開番号WO2009/126515に記載されているようにして合成できる。例えば、一般式(I)の化合物を合成することができる出発物質の合成を説明する下記スキーム2を参照されたい。スキーム2において、XはCH3またはHである。
処方組成物
一般式(I)で示される化合物は、本発明の方法の使用に有効な任意の投与経路(例、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内もしくは鞘膜内、腹腔内、局所(経皮パッチ、散剤、軟膏または滴下剤などにより)、舌下、バッカル、口腔または鼻スプレイ剤)に対して処方または製剤することができる。本発明の方法における使用のために、一般式(I)の化合物は、投与を容易にし投与量を均一にするために剤形単位に処方することが好ましい。例えば、一般式(I)で示される化合物は、公称で10mg、50mg、100mg、150mg、250mg、500mgまたは本明細書に記載した任意の他の用量を当該化合物の遊離塩基または酸付加塩(例、塩酸塩)として含有する経口投与用のカプセル剤として処方することができる。本発明の単位剤形は、本化合物またはその塩を、必要に応じて賦形剤、流動性向上剤、滑剤、および/または崩壊剤とともに製剤化して含有しうる。例えば、単位剤形は、コロイド状二酸化ケイ素(流動性向上剤)、無水乳糖(賦形剤)、ステアリン酸マグネシウム(滑剤)、微結晶性セルロース(賦形剤)および/またはデンプングリコール酸ナトリウム(崩壊剤)を含有しうる。本化合物および不活性成分は、例えば、慣用のブレンド法およびカプセル化法を利用して処方または製剤化することができる。或いは、一般式(I)の化合物は、PCT公開番号WO2009/143389およびWO2009/126515に記載のように製剤化してもよい。
一般式(I)で示される化合物は、本発明の方法の使用に有効な任意の投与経路(例、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内もしくは鞘膜内、腹腔内、局所(経皮パッチ、散剤、軟膏または滴下剤などにより)、舌下、バッカル、口腔または鼻スプレイ剤)に対して処方または製剤することができる。本発明の方法における使用のために、一般式(I)の化合物は、投与を容易にし投与量を均一にするために剤形単位に処方することが好ましい。例えば、一般式(I)で示される化合物は、公称で10mg、50mg、100mg、150mg、250mg、500mgまたは本明細書に記載した任意の他の用量を当該化合物の遊離塩基または酸付加塩(例、塩酸塩)として含有する経口投与用のカプセル剤として処方することができる。本発明の単位剤形は、本化合物またはその塩を、必要に応じて賦形剤、流動性向上剤、滑剤、および/または崩壊剤とともに製剤化して含有しうる。例えば、単位剤形は、コロイド状二酸化ケイ素(流動性向上剤)、無水乳糖(賦形剤)、ステアリン酸マグネシウム(滑剤)、微結晶性セルロース(賦形剤)および/またはデンプングリコール酸ナトリウム(崩壊剤)を含有しうる。本化合物および不活性成分は、例えば、慣用のブレンド法およびカプセル化法を利用して処方または製剤化することができる。或いは、一般式(I)の化合物は、PCT公開番号WO2009/143389およびWO2009/126515に記載のように製剤化してもよい。
治療
一般式(I)で示される化合物は、EGFR発動性のがんの処置または治療に有用でありうる。特に、本化合物は、EGFR変異体を発現するEGFR発動性がんの処置およびTKI療法(例、エルロチニブまたはゲフィチニブ)に治療抵抗性のEGFR発動性がんの処置に有用でありうる。
一般式(I)で示される化合物は、EGFR発動性のがんの処置または治療に有用でありうる。特に、本化合物は、EGFR変異体を発現するEGFR発動性がんの処置およびTKI療法(例、エルロチニブまたはゲフィチニブ)に治療抵抗性のEGFR発動性がんの処置に有用でありうる。
このようながんとしては、とりわけ、扁平上皮がん、腺がん、細気管支−肺胞がん(BAC)、局所侵襲を伴うBAC、BACの様相を伴う腺がん、および大細胞がんの1または2以上を包含する非小細胞肺がん(NSCLC);神経膠芽腫のような神経腫瘍;膵臓がん;頭頚部がん(例、扁平上皮細胞がん);乳がん;大腸がん(結腸直腸がん);扁平上皮細胞がんを始めとする上皮がん;卵巣がん;前立腺がん;腺がんを包含し、そしてEGFRが媒介するがんを包含する。
本発明は、一般式(I)で示される化合物を、EGFR発動性がん、EGFR変異体を発現するEGFR発動性がん、およびエルロチニブまたはゲフィチニブのようなTKIに治療抵抗性のEGFR発動性がんを処置するのに使用することができるという発見に基づくものである。一般式(I)の化合物は、そのような処置を必要とする患者におけるがんの再発を防止するための維持的役割にも使用することができる。
一般式(I)で示される化合物の治療有効量は成人患者に対して5mg〜2000mgの化合物という平均日用量の範囲内であることが多く、これを1回または多数回に分けて好ましくは経口で投与する。典型的な平均日用量範囲としては、10〜500mg、20〜550mg、30〜600mg、40〜650mg、50〜700mgが挙げられる。
投与は、1日または1週間に1回または複数回(または他の何らかの複数日間隔で)、或いは間欠的スケジュールで行うことができる。例えば、本化合物を、毎週基準(例、月曜ごとに)で1日に1回または複数回、無期限にまたは何週かにわたって(例、4〜10週間)投与してもよい。或いは、本化合物を何日かにわたって(例、2〜10日間)毎日投与した後、本化合物を投与しない何日かの期間(例、1〜30日)をとり、このサイクルを無期限にまたは所定の反復回数(例、2〜10サイクル)繰り返すことより投与してもよい。1例として、本発明の化合物を5日間毎日投与し、次いで2日間投与を中止し、その後の5日間毎日投与し、その後2日間投与を中止するといったサイクルを無期限にまたは全部で4〜10回反復することができる。
下記の実施例は、本発明に係る化合物および方法をどのように実施し、作成し、および評価するかについての完全な開示および記述を当業者に提供するように述べるものであり、純粋に本発明の例示を目的とし、本発明の範囲を制限する意図はない。
試薬:スクリーニングのために下記化合物を合成するか、または購入した:WZ4003(Zhou et al., Nature, 462:1070 (2009))、HKI−272、およびCI−387、785。
実施例1:キナーゼアッセイ
WT EGFR、L858R、T790M、およびL858R/T790Mを有するin vitroキナーゼパネルについてアッセイを実施した。さらに、delE746_A750およびdelE746_A750/T790Mを含むパネルで追加のアッセイを実施することができる。アッセイ条件は、3μMトップ濃度(一回実施<singlicates>)および10μM ATPでの10pt曲線を含んでいた。
WT EGFR、L858R、T790M、およびL858R/T790Mを有するin vitroキナーゼパネルについてアッセイを実施した。さらに、delE746_A750およびdelE746_A750/T790Mを含むパネルで追加のアッセイを実施することができる。アッセイ条件は、3μMトップ濃度(一回実施<singlicates>)および10μM ATPでの10pt曲線を含んでいた。
一般式(I)の化合物はキナーゼアッセイで強力なEGFR阻害剤を含んでいた。例えば、L858RおよびT790M突然変異を有するH1975細胞系では、既知阻害剤であるゲフィチニブ、CL−387、785およびHKI−272は153nMから3.3μM未満までのIC50値を示したが、一般式(I)の多くの化合物は0.5〜9nMの範囲内のIC50値を示した。従って、一般式(I)の化合物はEGFR発動性がんに必要な阻害剤を提供することができた。
実施例2:細胞およびin vivoアッセイ
NSCLC細胞系ならびに遺伝子工学処理したBa/F3およびNIH3T3細胞系を使用して、3種類の一般的形態のEGFR、すなわち、天然EGFR(自然に存在する形態)、活性化変異を有するEGFR(delE746_A750[Del]またはL858R、この形態は第一世代EGFR阻害剤に感受性である)、および活性化変異とT790M耐性変異の両方をもつEGFR(L858R/T790MまたはDel/T790M;T790Mの付加によりこの形態は第一世代のEGFR阻害剤に耐性となる)に対する一般式(I)で示される化合物の活性を検査した。試験化合物のEGFRシグナリングに対する効果はリン酸化EGFRのレベルを測定することにより評価し、in vitro増殖に対する効果は成長または生存率アッセイにより測定し、in vivo腫瘍成長に対する効果は毎日の経口投与後のマウスにおいて測定した。
NSCLC細胞系ならびに遺伝子工学処理したBa/F3およびNIH3T3細胞系を使用して、3種類の一般的形態のEGFR、すなわち、天然EGFR(自然に存在する形態)、活性化変異を有するEGFR(delE746_A750[Del]またはL858R、この形態は第一世代EGFR阻害剤に感受性である)、および活性化変異とT790M耐性変異の両方をもつEGFR(L858R/T790MまたはDel/T790M;T790Mの付加によりこの形態は第一世代のEGFR阻害剤に耐性となる)に対する一般式(I)で示される化合物の活性を検査した。試験化合物のEGFRシグナリングに対する効果はリン酸化EGFRのレベルを測定することにより評価し、in vitro増殖に対する効果は成長または生存率アッセイにより測定し、in vivo腫瘍成長に対する効果は毎日の経口投与後のマウスにおいて測定した。
最も興味ある試験化合物は細胞アッセイにおいて天然EGFRには本質的に不活性であった。すなわち、EGFRの活性化変異を欠くNSCLC細胞系および天然EGFRを導入されたNIH3T3細胞におけるリン酸化阻害率はIC50>1000nMであった。
これに対して、試験化合物はin vitroとin vivoの両方の細胞アッセイにおいて活性化形態のEGFRに対して強力な活性を示した。EGFRリン酸化は場合によっては下記の3種類の細胞系:EGFR−Delを発現するNSCLC系、ならびにEGFR−DelもしくはEGFR−L858Rを発現するNIH3T3細胞のすべてに対して約65nM以下のICC50で阻害した。NSCLC細胞[Del]では、細胞増殖は約200nMのGI50で阻害された。そのNSCLC細胞系[Del]を用いた異種移植実験は、場合によって、25mg/kg以上の用量が>33%の腫瘍退縮(縮小)を誘起し、投与から10時間および24時間後にそれそれ>85%および>40%のEGFRシグナリングを阻害するという結果を示した。
興味ある試験化合物はまた、in vitro細胞アッセイにおいてEGFRのT790M変異形態に対する強力な活性を示した。1セットの試験において、下記の6種類の細胞系:EGFR−L858R/T790M(H1975)もしくはEGFR−del/T790M(遺伝子工学処理されたHCC827細胞)、ならびにEGFR−del/T790MもしくはEGFR−L858R/T790Mのいずれかを発現するNIH3T3細胞とBa/F3細胞の対、のすべてに対してEGFRシグナリングが約65nM以下のIC50値で阻害された。2つのBa/F3細胞系の生存率は141および501nMのIC50値で阻害された。EGFR−del/T790Mを発現するように遺伝子工学処理されたHCC827[Del]の増殖は、EGFR−Delを発現する親のHCC827細胞と同様のGI50値(245nM)で阻害された。これに対して、エルロチニブの効力は、EGFR−Delを発現する細胞に対してEGFR−del/T790Mを発現する細胞では>100倍も低減した。
最後に、代表的な試験化合物は、in vivoアッセイにおいて、EGFRのT790M変異形態に対する強力な活性を示した。EGFR−del/T790Mを発現するBa/3F細胞を用いた腫瘍モデルでは、50mg/kgのAP26113の毎日経口投与は、>90%の増殖阻害を示し、用量を75mg/kgに増やすと退縮を引き起こした。50mg/kgの1回投与は、投与24時間後に腫瘍中のリン酸化EGFRのレベルを>80%の割合で阻害することを示した。EGFR−del/T790Mを発現するNIH3T3細胞を用いた腫瘍モデルでは抗腫瘍および抗EGFR活性も認められた。
実施例3:細胞阻害アッセイ
肺がん細胞系を各種タンパク質のリン酸化および発現レベルを求めることにより分析した。異なるEGFR変異体を有する肺がん細胞系について、肺がん細胞中のEGFRおよび他のタンパク質のリン酸化および発現レベルの免疫ブロット分析を実施した。H358はWT EGFRを発現し、HCC827はdelE746_A750変異を有し、H820はdelE746_E749/T790M変異を有し、そしてH1975はL858R/T790M変異を有する。
肺がん細胞系を各種タンパク質のリン酸化および発現レベルを求めることにより分析した。異なるEGFR変異体を有する肺がん細胞系について、肺がん細胞中のEGFRおよび他のタンパク質のリン酸化および発現レベルの免疫ブロット分析を実施した。H358はWT EGFRを発現し、HCC827はdelE746_A750変異を有し、H820はdelE746_E749/T790M変異を有し、そしてH1975はL858R/T790M変異を有する。
エルロチニブ、ゲフィチニブ、BIBW2992、WZ4003、およびいくつかの一般式(I)の化合物を含む多様な化合物に対して免疫ブロット分析を実施した。
この免疫ブロット分析は、一般式(I)の試験化合物は、EGFR変異を有するがん細胞系の強力な阻害を示す。特に、これらの化合物は、T790MおよびL858RとT790Mとの組み合わせのような薬剤耐性に一般に関連する突然変異に対して効果的であった。
実施例4:一般式(I)で示される化合物の例示
以下に構造式で示す化合物をin vitroキナーゼアッセイにより試験して、天然EGFR、活性化L858R変異を有するEGFR、(耐性付与性の)T790M変異を有するEGFR、およびL858RとT790Mの両方の変異を有するEGFRに対する相対的な阻害活性を求めた。観察されたIC50値は次の通りであった。
以下に構造式で示す化合物をin vitroキナーゼアッセイにより試験して、天然EGFR、活性化L858R変異を有するEGFR、(耐性付与性の)T790M変異を有するEGFR、およびL858RとT790Mの両方の変異を有するEGFRに対する相対的な阻害活性を求めた。観察されたIC50値は次の通りであった。
IC50(ナノモル濃度)
EGFR 一桁から>1000
L858R 0.5から200〜300
T790M 一桁から>1000
L858R+T790M 一桁から>1000
EGFR 一桁から>1000
L858R 0.5から200〜300
T790M 一桁から>1000
L858R+T790M 一桁から>1000
場合によって、本化合物は、天然EGFRに比べてL858R変異体に対して100倍大きな効力を、また天然EGFRに比べて上記二重変異体に対しては10倍大きな効力をそれぞれ示した。
実施例5:EGFR−T790Mに対するNSCLCモデル
一般式(I)で示される化合物はさらに、HCC827(EGFR Del E746_A750)またはH1975(EGFR L858R/T790M)細胞系を用いて、NSCLCのモデルを使用して試験することができる。これらの細胞系は、第二世代EGFR−I開発においてモデルとして使用されたものである。薬物動態学/薬力学(PK/PD)および効力の試験も、例えば、BIBW2992を参照化合物として用いて実施することもできる。
一般式(I)で示される化合物はさらに、HCC827(EGFR Del E746_A750)またはH1975(EGFR L858R/T790M)細胞系を用いて、NSCLCのモデルを使用して試験することができる。これらの細胞系は、第二世代EGFR−I開発においてモデルとして使用されたものである。薬物動態学/薬力学(PK/PD)および効力の試験も、例えば、BIBW2992を参照化合物として用いて実施することもできる。
実施例6:臨床投与
一般式(I)で示される化合物を、慣用の方法および材料(慣用の賦形剤を使用し、または使用せずに本化合物をカプセルに充填することを含む)を用いて経口投与用に処方または製剤することができる。
一般式(I)で示される化合物を、慣用の方法および材料(慣用の賦形剤を使用し、または使用せずに本化合物をカプセルに充填することを含む)を用いて経口投与用に処方または製剤することができる。
最初のヒトへの臨床試験は、賦形剤なして一般式(I)の化合物を含有するカプセル剤を用いて1日当たり30mgの経口用量レベルで始まった。この開始時の用量は、ADME、本化合物の薬物動態学および毒性検討結果に基づいて選択されたものであるが、今後は60mg、90mg、120mg、さらにはより多量の日用量で試験されると考えられる。
他の態様
本明細書に記載したすべての刊行物、特許および特許出願は、それぞれ独立した刊行物、特許または特許文献が個々に具体的に参考文献として本明細書に組み込まれるように表示されたと仮定した場合と同程度に参考文献としてここに援用する。
本明細書に記載したすべての刊行物、特許および特許出願は、それぞれ独立した刊行物、特許または特許文献が個々に具体的に参考文献として本明細書に組み込まれるように表示されたと仮定した場合と同程度に参考文献としてここに援用する。
本発明を以上にその特定の態様に関して説明したが、らなる変更も可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従い、本開示からの逸脱が、当業者にとって公知で日常的に実施する範囲内であり、かつ以下の特許請求の範囲に従う、以上二述べた必須の特徴に適用されうる限り、すべての変更、使用および応用を包含するものである。
特許請求の範囲の範囲内で他の態様も可能である。
Claims (24)
- 患者におけるEGFR発動性がんを処置する方法であって、該患者に治療有効量の下記一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
Rdは、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;
RhはH、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;
Ra2はH、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシまたはC3-6シクロアルキルオキシであり;
Rgは−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、−S(O)2R3E、−OC(O)N(R3F)(R3G)、−NR3HC(O)OR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5〜7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Rg2はH、F、C1-4アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb4はH、F、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、−OC(O)N(R5A)(R5B)、−NR5CC(O)OR5D、1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;
R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−R1、−OR2、−O−NR1R2、−NR1R2、−NR1−NR1R2、−NR1−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR1C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR1C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR1)YR2、−YC(=N−OR1)YR2、−YC(=N−NR1R2)YR2、−YP(=O)(YR1)(YR2)、−NR1SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR1R2、−NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;
R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールであり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、CHまたはNであり;そして
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールである。 - 下記工程を含む、患者におけるEGFR発動性がんの処置方法:
a)上皮成長因子受容体キナーゼ(EGFR)における変異の存在を特徴とするがんに罹患した患者を提供し、そして
b)該患者に治療有効量の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する。
Rdは、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;
RhはH、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;
Ra2はH、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシまたはC3-6シクロアルキルオキシであり;
Rgは−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、−S(O)2R3E、−OC(O)N(R3F)(R3G)、−NR3HC(O)OR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5〜7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Rg2はH、F、C1-4アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb4はH、F、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、−OC(O)N(R5A)(R5B)、−NR5CC(O)OR5D、1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;
R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、もしくはヘテロアルキルであるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−R1、−OR2、−O−NR1R2、−NR1R2、−NR1−NR1R2、−NR1−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR1C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR1C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR1)YR2、−YC(=N−OR1)YR2、−YC(=N−NR1R2)YR2、−YP(=O)(YR1)(YR2)、−NR1SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR1R2、−NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;
R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールであり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、CHまたはNであり;そして
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールである。 - 前記EGFR発動性がんが、(i)L858R、(ii)T790M、(iii)L858RとT790Mの両方、(iv)delE746_A750、および(v)delE746_A750とT790Mの両方から選ばれた1または2以上の変異の存在を特徴とするものである、請求項2に記載の方法。
- 前記EGFR発動性がんが、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん(例、扁平上皮細胞がん)、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、または腺がんである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- EGFR変異体を発現する細胞の増殖を阻害する方法であって、前記細胞をその増殖を阻害するのに十分な量の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法。
Rdは、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1もしくは2個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;
RhはH、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;
Ra2はH、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシまたはC3-6シクロアルキルオキシであり;
Rgは−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、−S(O)2R3E、−OC(O)N(R3F)(R3G)、−NR3HC(O)OR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5〜7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Rg2はH、F、C1-4アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb4はH、F、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、−OC(O)N(R5A)(R5B)、−NR5CC(O)OR5D、1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;
R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−R1、−OR2、−O−NR1R2、−NR1R2、−NR1−NR1R2、−NR1−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR1C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR1C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR1)YR2、−YC(=N−OR1)YR2、−YC(=N−NR1R2)YR2、−YP(=O)(YR1)(YR2)、−NR1SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR1R2、−NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;
R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールであり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、CHまたはNであり;そして
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールである。 - 前記EGFR変異が、上皮成長因子受容体キナーゼ(EGFR)における、(i)L858R、(ii)T790M、(iii)L858RとT790Mの両方、(iv)delE746_A750、および(v)delE746_A750とT790Mの両方から選ばれた1または2以上の変異の存在を特徴とするものである、請求項5に記載の方法。
- 前記細胞ががん細胞である、請求項5または6に記載の方法。
- 前記がん細胞が、非小細胞肺がん(NSCLC)、神経膠芽腫、膵臓がん、頭頚部がん(例、扁平上皮細胞がん)、乳がん、大腸がん、上皮がん、卵巣がん、前立腺がん、または腺がん由来の細胞である、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 患者におけるエルロチニブもしくはゲフィチニブ、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩に治療抵抗性のEGFR発動性がんを処置する方法であって、前記がんを処置するのに十分な量の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
Rdは、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;
RhはH、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;
Ra2はH、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシまたはC3-6シクロアルキルオキシであり;
Rgは−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、−S(O)2R3E、−OC(O)N(R3F)(R3G)、−NR3HC(O)OR3I、1、2、3もしくは4個のN原子を含む5もしくは6員複素環であるか、またはRg2と組み合わさって5〜7員複素環を形成し、ここでR3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G、R3H、およびR3Iのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3D、もしくはR3FとR3Gは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Rg2はH、F、C1-4アルキルであるか、またはRg2とRgはそれらが結合している原子と一緒に、P、N、OおよびSから独立して選ばれた1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員複素環を形成し、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rg1はH、F、または1もしくは2個のN原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb2はH、F、または1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり;
Rb4はH、F、C1-6アルコキシ、C3-6アルケニルオキシ、C3-6シクロアルキルオキシ、−OC(O)N(R5A)(R5B)、−NR5CC(O)OR5D、1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含む5もしくは6員複素環であり、該複素環は非置換もしくは置換であり、またはRb4とRa1は、それらが結合している原子と一緒に1、2もしくは3個のNもしくはO原子を含有する非置換もしくは置換の6員複素環を形成し;
R5A、R5B、R5C、およびR5Dのそれぞれは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロアルキルから選ばれるか、またはR5AとR5Bは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
Ra1は、Rb4と組み合わさって6員複素環を形成するか、またはRa1は、H、ハロゲン、−CN、−NO2、−R1、−OR2、−O−NR1R2、−NR1R2、−NR1−NR1R2、−NR1−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR1C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR1C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR1)YR2、−YC(=N−OR1)YR2、−YC(=N−NR1R2)YR2、−YP(=O)(YR1)(YR2)、−NR1SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR1R2、−NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;
R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールであり;
X1およびX2はそれぞれ独立して、CHまたはNであり;そして
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、またはヘテロアリールである。 - Rg1、Rg2、Rb2およびRb4がHまたはFである請求項10に記載の方法。
- RdがCl、FまたはCF3である、請求項10に記載の方法。
- Ra1がメトキシである請求項10に記載の方法。
- Rgが−P(O)(R3A)(R3B)または−S(O)2R3Eであり、ここで、R3A、R3B、およびR3Eは一般式(I)において定義した通りである、請求項10に記載の方法。
- Ra1が1または2個のNもしくはO原子を含む5または6員複素環であり、この環は非置換であるか、またはアルキル基で置換されている、請求項10に記載の方法。
- 前記一般式(I)で示される化合物が、下記一般式(III)により示される化合物であか、またはその薬学的に許容される塩である請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
Ra2はアルコキシであり;
Rgは−P(O)(R3A)(R3B)、−S(O)N(R3C)(R3D)、または−S(O)2R3Eであり;
R3A、R3B、R3C、R3D、およびR3Eのそれぞれは、独立して、HおよびC1-7アルキルから選ばれるか、またはR3AとR3B、もしくはR3CとR3Dは、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、非置換もしくは置換の5もしくは6員複素環を形成し;
RdはH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、もしくはハロゲンであり;そしてReはHもしくはNH2であるか;またはRdとReが、それらが結合しているピリミジン環原子と一緒に、N、SおよびOから独立して選ばれた1もしくは2個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員環を形成し、ここで該5もしくは6員環はRhで置換されており;
RhはH、C1-4アルキルまたはハロゲンであり;
Ra1はハロゲン、−CN、−NO2、−R1、−OR2、−O−NR1R2、−NR1R2、−NR1−NR1R2、−NR1−OR2、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR1C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR1C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR1)YR2、−YC(=N−OR1)YR2、−YC(=N−NR1R2)YR2、−YP(=O)(YR1)(YR2)、−NR1SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR1R2、−NR1SO2NR1R2、または次式で示される基であり;
R1およびR2は、出てくるごとに独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれ;
X1およびX2はそれぞれ独立して、CHおよびNから選ばれ;そして
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアルキル、複素環基、およびヘテロアリールから選ばれる。 - Ra2がメトキシ、エトキシ、またはプロポキシ基である、請求項16に記載の方法。
- RdがCl、F、CF3またはシクロプロピルである、請求項17に記載の方法。
- Rgが−P(O)(CH3)2または−S(O)2(CH(CH3)2)である請求項20に記載の方法。
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