CN115380024B - 二氮杂螺吡喃化合物的晶型 - Google Patents
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Abstract
一类二氮杂螺吡喃化合物的盐型、晶型(I)及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在制备治疗相关疾病药物中的应用。
Description
本申请主张如下优先权：
CN202010239276.0，申请日2020年03月30日。
CN202010251233.4，申请日2020年04月01日。
技术领域
本发明涉及二氮杂螺吡喃化合物的盐型、晶型及其制备方法，还包括所述盐型和晶型在制备治疗相关疾病药物中的应用。
背景技术
急性髓性白血病(AML)是成年人中最常见的急性白血病，是由骨髓造血细胞恶性增殖引起的疾病。AML的发病率为3.4/10万，患者年龄中位数是67岁。目前，AML的治疗依然需要依赖化疗，且70％左右得到缓解的患者最终复发并变成难治性白血病。另外，AML的预后较差，尤其是对于老年患者以及身体素质较差的患者。耐药性是治疗AML失败的最主要原因，但是白血病耐药的机制还不明了。所以，寻找新的靶标及其抑制剂，对于改善AML的疗效以及改变预后具有重要意义。
FLT3受体是III型受体酪氨酸激酶家族中的成员。FLT3突变是AML中最常见的基因突变，主要包括FLT3近膜区内部串联重复突变(ITD)以及环处的点突变(TKD)。这些突变引起下游信号通路被持续激活，变异细胞也过度增殖。目前，FLT3已经被认为是治疗AML的重要靶标，FLT3抑制剂也被认为是当前最有研究前景的治疗AML的分子靶向药物。
AXL也叫Ufo，Ark或Tyro7，它的异常表达能够激活拮抗肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞的侵袭和转移，并促进肿瘤血管的生成，以上作用都推动了肿瘤的发生和发展。对AML患者而言，AXL高表达会导致生存期减小，预后变差。此外，AXL的过表达与靶向药物以及化疗药物的耐药密切相关。近期AXL还被发现在免疫治疗中具有潜力。因此，发展FLT3和AXL的双抑制剂有望在AML治疗上获得更好疗效。
WO2012053606A1报道了化合物A(WO2012053606A1中实施例176)，提到这类分子具有FLT3抑制活性，可用于AML的治疗，但没有给出具体测试数据。
WO2010128659A1报道了具有FLT3抑制活性的化合物B(WO2010128659A1中实施例547)。该化合物治疗复发或难治行AML的临床III期试验正在进行中。
发明内容
本发明提供式(I)化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.48±0.20°、19.32±0.20°、20.17±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、14.06±0.20°、14.83±0.20°、15.48±0.20°、18.60±0.20°、19.32±0.20°、20.17±0.20°、24.28±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、12.36±0.20°、14.06±0.20°、14.83±0.20°、15.48±0.20°、16.55±0.20°、17.29±0.20°、18.60±0.20°、19.32±0.20°、20.17±0.20°、24.28±0.20°、25.51±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26°、9.13°、11.47°、12.36°、13.37°、14.06°、14.83°、15.48°、16.55°、17.29°、17.90°、18.60°、18.99°、19.32°、20.17°、20.49°、22.00°、24.28°、24.83°、25.51°、28.11°、30.70°。在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型A，其XRPD图谱如图1所示。
在本发明的一些方案中，上述晶型A的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1晶型A的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型A，其热重分析曲线在150.0±3℃时失重达2.65％。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型A，其TGA图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型A，其差示扫描量热曲线在237.1±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型A，其DSC图谱如图3所示。
本发明还提供式(I)化合物晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.11±0.20°、19.29±0.20°、21.22±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.57±0.20°、14.11±0.20°、15.16±0.20°、18.74±0.20°、19.29±0.20°、20.68±0.20°、21.22±0.20°、24.28±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.05±0.20°、7.57±0.20°、14.11±0.20°、15.16±0.20°、15.68±0.20°、17.69±0.20°、18.74±0.20°、19.29±0.20°、20.68±0.20°、21.22±0.20°、24.28±0.20°、25.17±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.05°、7.57°、7.97°、9.29°、10.48°、13.48°、14.11°、15.16°、15.68°、17.69°、18.74°、19.29°、20.12°、20.68°、21.22°、24.28°、25.17°、27.86°、30.43°、31.50°。在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型B，其XRPD图谱如图5所示。
在本发明的一些方案中，上述晶型B的XRPD图谱解析数据如表2所示：
表2晶型B的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型B，其热重分析曲线在140.0±3℃时失重达4.20％。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型B，其TGA图谱如图6所示。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型B，其差示扫描量热曲线在237.2±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型B，其DSC图谱如图7所示。
本发明还提供式(I)化合物晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、19.30±0.20°、20.53±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、12.36±0.20°、14.07±0.20°、15.45±0.20°、18.59±0.20°、19.30±0.20°、20.53±0.20°、24.29±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、12.36±0.20°、14.07±0.20°、15.45±0.20°、16.54±0.20°、17.32±0.20°、18.59±0.20°、19.30±0.20°、20.53±0.20°、24.29±0.20°、24.89±0.20°、25.49±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.59°、8.26°、9.27°、12.36°、13.63°、14.07°、14.81°、15.45°、16.54°、17.32°、18.59°、18.95°、19.30°、20.13°、20.53°、21.27°、21.80°、24.29°、24.89°、25.49°、27.35°、28.10°、28.59°、29.32°、30.33°、30.83°、32.16°、33.46°、36.60°。在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型C，其XRPD图谱如图8所示。
在本发明的一些方案中，上述晶型C的XRPD图谱解析数据如表3所示：
表3晶型C的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型C，其热重分析曲线在220.0±3℃时失重达0.71％。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型C，其TGA图谱如图9所示。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型C，其差示扫描量热曲线在238.1±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型C，其DSC图谱如图10所示。
本发明还提供式(I)化合物晶型D，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.97±0.20°、15.47±0.20°、19.01±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型D，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.76±0.20°、7.97±0.20°、13.52±0.20°、14.00±0.20°、15.47±0.20°、19.01±0.20°、19.51±0.20°、20.40±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型D，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.98±0.20°、6.76±0.20°、7.97±0.20°、13.52±0.20°、14.00±0.20°、15.47±0.20°、16.01±0.20°、18.34±0.20°、19.01±0.20°、19.51±0.20°、20.40±0.20°、20.85±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型D，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.98°、6.76°、7.97°、9.50°、11.45°、11.96°、13.52°、14.00°、15.47°、16.01°、16.51°、16.96°、17.75°、18.34°、19.01°、19.51°、20.40°、20.85°、23.28°、26.47°、28.60°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型D，其XRPD图谱如图11所示。
在本发明的一些方案中，上述晶型D的XRPD图谱解析数据如表4所示：
表4晶型D的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型D，其热重分析曲线在220.0±3℃时失重达1.06％。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型D，其TGA图谱如图12所示。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型D，其差示扫描量热曲线在237.0±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型D，其DSC图谱如图13所示。
本发明还提供式(I)化合物晶型E，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.10±0.20°、9.92±0.20°、21.91±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型E，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.97±0.20°、8.10±0.20°、9.92±0.20°、15.28±0.20°、16.72±0.20°、18.02±0.20°、20.00±0.20°、21.91±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型E，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.97±0.20°、8.10±0.20°、9.92±0.20°、10.55±0.20°、11.35±0.20°、15.28±0.20°、15.89±0.20°、16.72±0.20°、18.02±0.20°、20.00±0.20°、21.91±0.20°、22.56±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型E，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.97°、8.10°、9.92°、10.55°、10.92°、11.35°、11.65°、12.88°、13.91°、15.28°、15.89°、16.38°、16.72°、17.05°、17.56°、18.02°、18.31°、20.00°、21.15°、21.91°、22.56°、22.87°、23.40°、23.90°、24.66°、25.43°、25.75°、26.44°、27.91°、28.84°、29.26°、32.17°、33.03°、34.25°、36.22°、37.07°、38.45°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型E，其XRPD图谱如图14所示。
在本发明的一些方案中，上述晶型E的XRPD图谱解析数据如表5所示：
表5晶型E的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型E，其热重分析曲线在150.0±3℃时失重达9.42％。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型E，其TGA图谱如图15所示。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型E，其差示扫描量热曲线在123.1±5℃和
237.0±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型E，其DSC图谱如图16所示。
本发明还提供式(I)化合物晶型F，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.30±0.20°、15.49±0.20°、19.31±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型F，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.30±0.20°、12.40±0.20°、15.49±0.20°、17.36±0.20°、18.60±0.20°、19.31±0.20°、20.14±0.20°、20.55±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型F，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.30±0.20°、12.40±0.20°、14.10±0.20°、15.49±0.20°、16.57±0.20°、17.36±0.20°、18.60±0.20°、19.31±0.20°、20.14±0.20°、20.55±0.20°、24.28±0.20°、24.91±0.20°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型F，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.60°、6.86°、8.30°、9.30°、12.40°、13.35°、13.69°、14.10°、14.84°、15.49°、16.01°、16.57°、16.78°、17.36°、18.01°、18.60°、18.97°、19.31°、20.14°、20.55°、21.22°、21.78°、23.93°、24.28°、24.91°、25.50°、26.24°、27.58°、28.20°、28.62°、29.71°、30.33°、30.83°、32.16°、33.67°、35.19°、36.47°、37.71°。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型F，其XRPD图谱如图17所示。
在本发明的一些方案中，上述晶型F的XRPD图谱解析数据如表6所示：
表6晶型F的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型F，其热重分析曲线在200.0±3℃时失重达1.40％。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型F，其TGA图谱如图18所示。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型F，其差示扫描量热曲线在236.4±5℃处具有吸热峰的起始点。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物晶型F，其DSC图谱如图19所示。
本发明还提供上述晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或晶型F在制备治疗与FLT3和/或AXL相关疾病药物中的应用。
在本发明的一些方案中，上述应用，其中，所述疾病是AML。
技术效果
本发明提供了一种新型的FLT3/AXL双抑制剂及其晶型、盐型。与现有技术相比，具有意想不到的更高的体外酶活性、细胞活性，尤其在FLT3突变的酶活性测试中优势明显。药代动力学性质优于现有技术。在MV4-11体内实验中，低剂量即表现出与良好的肿瘤抑制活性。停药-反弹实验(MV4-11实验)证明本发明化合物具有较强的持续抑瘤能力。在Molm-13体内实验中，具有意想不到的优秀的肿瘤抑制效果，明显优于现有技术。本发明提供晶型具有理想的溶解度，稳定性良好。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：MW代表微波；r.t.代表室温；aq代表水溶液；DCM代表二氯甲烷；THF代表四氢呋喃；DMSO代表二甲基亚砜；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；dioxane代表二氧六环；HOAc代表乙酸；Boc代表叔丁氧羰基，Cbz代表苄氧羰基，两者都是胺保护基团；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；DIPEA代表二异丙基乙胺；TEA或Et3N代表三乙胺；BnNH2代表苄胺；PMBNH2代表对甲氧基苄胺；KOAc代表醋酸钾；NaOAc代表醋酸钠；Cs2CO3代表碳酸铯；K2CO3代表碳酸钾；NaHCO3代表碳酸氢钠；Na2SO4代表硫酸钠；pyridine代表吡啶；NaOH代表氢氧化钠；TEA或Et3N代表三乙胺；NaH代表钠氢；LiHMDS代表双(三甲基硅基)胺基锂；i-PrMgBr代表异丙基溴化镁；t-BuOK代表叔丁醇钾；t-BuONa代表叔丁醇钠；Pd2(dba)3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(PPh3)4代表三苯基膦钯；Pd(dppf)Cl2CH2Cl2代表[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯.二氯甲烷；Pd(OAc)2代表醋酸钯；Pd(PPh3)2Cl2代表二(三苯基膦)二氯化钯；Pd(PPh3)3Cl代表代表三(三苯基膦)氯化铑；Pd(OH)2代表氢氧化钯；Xantphos代表4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；Xphos代表2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯；BINAP代表(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘；Xantphos代表4,5-双-(二苯基磷基)-9,9-二甲基氧杂蒽；Xphos-Pd-G1代表氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基乙基苯基)]钯(II)；Xphos-PD-G2代表氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；Xphos-Pd-G3代表甲磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；I2代表碘单质；LiCl代表氯化锂；HCl代表盐酸；maleic acid代表马来酸。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：PANalytical(帕纳科)公司的X’Pert3型X-射线衍射仪
测试方法：大约10mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
射线源：Cu,kα(Kα2/Kα1强度比例：0.5)
光管电压：45kV,光管电流：40mA
发散狭缝：固定1/8deg
第一索拉狭缝：0.04rad,第二索拉狭缝：0.04rad
接收狭缝：无,防散射狭缝：7.5mm
测量时间：5min
扫描角度范围：3-40deg
步宽角度：0.0263deg
步长：46.665秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：TA 2500差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1-5mg)置于DSC铝盘内进行测试，铝盘压盖不扎孔，在50mL/min N2条件下,以10℃/min的升温速率,加热样品从25℃(室温)到样品分解前。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA 5500/Q5000热重分析仪
测试方法：取样品(～1-5mg)置于TGA铝盘内敞口进行测试,在10～25mL/min N2条件下,以10℃/min的升温速率,加热样品从室温到350℃。
本发明动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法
仪器型号：Intrinsic动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～30mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.002％/min(最短：10min，最长：180min)
RH(％)测试梯级：10(0-90％)，5(90-95％)
RH(％)测试梯级范围：0-95-0％
压片实验方法
压片仪器：上海新诺仪器设备有限公司SYP-5BS
压片方法：样品粉末加入圆形模具(直径6mm)中，加压直至压力达到350MPa左右。
附图说明
图1为式(I)化合物晶型A的XRPD谱图。
图2为式(I)化合物晶型A的TGA谱图。
图3为式(I)化合物晶型A的DSC谱图。
图4为式(I)化合物晶型A的DVS谱图。
图5为式(I)化合物晶型B的XRPD谱图。
图6为式(I)化合物晶型B的TGA谱图。
图7为式(I)化合物晶型B的DSC谱图。
图8为式(I)化合物晶型C的XRPD谱图。
图9为式(I)化合物晶型C的TGA谱图。
图10为式(I)化合物晶型C的DSC谱图。
图11为式(I)化合物晶型D的XRPD谱图。
图12为式(I)化合物晶型D的TGA谱图。
图13为式(I)化合物晶型D的DSC谱图。
图14为式(I)化合物晶型E的XRPD谱图。
图15为式(I)化合物晶型E的TGA谱图。
图16为式(I)化合物晶型E的DSC谱图。
图17为式(I)化合物晶型F的XRPD谱图。
图18为式(I)化合物晶型F的TGA谱图。
图19为式(I)化合物晶型F的DSC谱图。
图20为式(I)化合物晶型G的XRPD谱图。
图21为式(I)化合物晶型H的XRPD谱图。
图22为式(I)化合物晶型I的XRPD谱图。
图23为式(I)化合物晶型J的XRPD谱图。
图24为式(I)化合物晶型K的XRPD谱图。
图25为式(I)化合物晶型L的XRPD谱图。
图26为式(I)化合物晶型M的XRPD谱图。
图27为式(I)化合物晶型N的XRPD谱图。
图28为式(I)化合物晶型O的XRPD谱图。
图29为式(I)化合物晶型P的XRPD谱图。
图30为式(I)化合物晶型Q的XRPD谱图。
图31为式(I)化合物晶型R的XRPD谱图。
图32为式(I)化合物晶型S的XRPD谱图。
图33为式(I)化合物晶型T的XRPD谱图。
图34为式(I)化合物晶型U的XRPD谱图。
图35为式(I)化合物晶型V的XRPD谱图。
图36为式(I)化合物晶型W的XRPD谱图。
图37为式(I)化合物晶型X的XRPD谱图。
图38为式(I)化合物晶型Y的XRPD谱图。
图39为式(I)化合物晶型Z的XRPD谱图。
图40为式(I)化合物晶型AA的XRPD谱图。
图41为式(I)化合物晶型BB的XRPD谱图。
图42为式(I)化合物晶型CC的XRPD谱图。
图43为式(I)化合物晶型DD的XRPD谱图。
图44为式(I)化合物晶型EE的XRPD谱图。
图45为式(I)化合物晶型FF的XRPD谱图。
图46为式(I)化合物晶型GG的XRPD谱图。
图47为式(I)化合物晶型HH的XRPD谱图。
图48为式(I)化合物晶型II的XRPD谱图。
图49为式(I)化合物晶型JJ的XRPD谱图。
图50为式(I)化合物晶型KK的XRPD谱图。
图51为式(I)化合物晶型LL的XRPD谱图。
图52为式(I)化合物晶型MM的XRPD谱图。
图53为式(I)化合物晶型NN的XRPD谱图。
图54为式(I)化合物晶型C的DVS谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
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步骤A：将化合物1-1(30克，230.52毫摩尔，28.57毫升，1当量)加入到水(600毫升)中，再加入氢氧化钠(11.99克，299.67毫摩尔，1.3当量)，20℃搅拌16小时。将体系温度降到0℃到5℃之间，再缓慢加入亚硝酸钠(17.50克，253.57毫摩尔，1.1当量)的水(60毫升)溶液，将体系的pH用硫酸调节到4，再在20℃搅拌12小时。该水相用乙酸乙酯(400毫升×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100毫升×2)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物1-2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.83-8.54(m,1H),7.56(s,1H),2.80(q,J＝7.2Hz,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤B：将化合物1-2(20克，197.82毫摩尔，1当量)溶于异丙醇(400毫升)中，再加入化合物1-3(50克，197.41毫摩尔，0.998当量，对甲苯磺酸盐),该混合体系在20℃搅拌16小时。将反应液倒入水(300毫升)中，用乙酸乙酯(500毫升×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(800毫升)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物1-4。MS(ESI)m/z:165.3[M+H+].
步骤C：将化合物1-4(31克，188.84毫摩尔，1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300毫升)，降温到0℃，再缓慢滴加三氯氧磷(78.52克，512.09毫摩尔，47.59毫升，2.71当量),保持温度低于5℃。滴加完后将体系加热到80℃搅拌2小时。将反应液滴加到冰(900克)里，在自然升温到20℃搅拌16小时。有固体析出，过滤，收集滤饼并真空干燥，得到化合物1-5。
步骤D：将亚硝酸叔丁酯(20.61克，199.88毫摩尔，23.77毫升，2.5当量)和溴化铜(21.43克，95.94毫摩尔，4.49毫升，1.2当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200毫升)中，将体系加热到65℃，再滴加化合物1-5(14.6克，79.95毫摩尔，1当量)的N,N-二甲基甲酰胺(150毫升)溶液。在65℃反应0.5小时后，将反应液倒入冰水(1000克)中，将析出的固体过滤，滤饼溶于乙酸乙酯(300毫升)中，再过滤，将滤液浓缩得到化合物1-6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝2.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤E：将化合物1-6(4克，16.23毫摩尔，1当量)和化合物1-7(1.97克，14.31毫摩尔，0.882当量)溶于1,4二氧六环(50毫升)中，再加入N,N-二异丙基乙基胺(5.03克，38.95毫摩尔，6.78毫升，2.4当量)。将该混合物加热到65℃搅拌12小时。将水(100毫升)倒入反应液中，并在20℃搅拌0.5小时。将该混合物过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到化合物1-8。MS(ESI)m/z:310.9,312.9[M+H+].
步骤F：在5℃到8℃之间，将醋酸铵(2.04克，26.42毫摩尔，0.1当量)加入到化合物1-10(89.65克，792.59毫摩尔，84.58毫升，3当量)的甲醇(100毫升)溶液中，再加入化合物1-9(50克，264.20毫摩尔，49.02毫升，1当量)。然后，在10℃以下，将氨水(51.85克，369.87毫摩尔，56.98毫升，25％，1.4当量)加入到该混合液中。该混合液在0℃到5℃之间搅拌1小时，然后反应混合物升温至20℃，并搅拌20小时。将水(100毫升)加入到该体系中，加热到55℃。用盐酸(12摩尔/升)调节pH到4，并保持温度不超过70℃。之后将混合物冷却到10℃，搅拌30分钟后过滤，滤饼用水洗涤并减压干燥，得到化合物1-11。MS(ESI)m/z:323.1[M+H+].
步骤G：向硫酸(161.92克，1.65摩尔，88毫升，10.65当量)和水(12.00克，666.10毫摩尔，12毫升，4.30当量)的混合液中加入化合物1-11(49.95克，154.95毫摩尔，1当量)，此时温度升至40℃。再将该混合物加热到80℃并搅拌2小时。然后加入水(20.00克，1.11摩尔，20毫升，7.16当量)，再加热到100℃搅拌1.5小时。向该反应液中加入水(250毫升)并在30℃搅拌12小时，然后过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥得到化合物1-12。MS(ESI)m/z:342.0[M+H+].
步骤H：向氢氧化钠水溶液(5摩尔/升，183.45毫升，8当量)中加入化合物1-12(39.14克，114.66毫摩尔，1当量)，将该混合液加热到80℃并搅拌2小时。冷却该体系温度到60℃，缓慢加入盐酸(12摩尔/升，75毫升，7.85当量)，将温度加热到75℃并滴加盐酸(12摩尔/升，15毫升，1.57当量)。再将该混合物加热到85℃搅拌1小时，然后冷却至25℃，搅拌16小时。向反应液中加入水(200毫升)，冷却到10℃，过滤，滤饼用水(300毫升)洗涤，减压干燥得到化合物1-13。MS(ESI)m/z:273.1[M+H+].
步骤I：将化合物1-13(28克，102.81毫摩尔，1当量)溶于四氢呋喃(300毫升),将该混合物加热到70℃，然后将四氢铝锂(15.61克，411.25毫摩尔，4当量)分批加入到该溶液中。该混合物在70℃搅拌12小时。冷却到室温后，将饱和硫酸钠溶液(30毫升)缓慢滴加到反应液中，然后过滤，用乙酸乙酯(100毫升)洗涤滤饼。将滤液合并并浓缩得到化合物1-14。MS(ESI)m/z:245.1[M+H+].
步骤J：将化合物1-14(0.5克，2.05毫摩尔，1当量)和化合物1-15(317.39毫克，2.05毫摩尔，1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(10毫升)，加入碳酸钾(565.55毫克，4.09毫摩尔，2当量)。将该混合物加热到80℃并搅拌12小时。将反应液倒入水(60毫升)中，用乙酸乙酯(60毫升×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60毫升)洗涤，干燥后浓缩，得到化合物1-16。MS(ESI)m/z:380.0[M+H+].
步骤K：向化合物1-16(550毫克，1.45毫摩尔，1当量)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入碘甲烷(246.85毫克，1.74毫摩尔，108.27微升，1.2当量)，该混合物在25℃搅拌12小时。将反应液浓缩得到化合物1-17。MS(ESI)m/z:394.1[M+H+].
步骤L：向化合物1-17(620毫克，1.19毫摩尔，1当量)的乙醇(20毫升)溶液中加入湿钯碳(100毫克，10％)，用氢气置换后，将该混合物加热到60℃，在氢气压力为50磅每平方英寸的条件下反应12小时。然后过滤，将滤液浓缩得到化合物1-18。MS(ESI)m/z:274.1[M+H+].
步骤M：向化合物1-18(300毫克，1.10毫摩尔，1当量)和化合物1-8(341.43毫克，1.10毫摩尔，1当量)的1,4-二氧六环(10毫升)的溶液中加入醋酸钯(24.63毫克，109.72微摩尔，0.1当量)，4,5-双(二苯基磷)-9,9-二甲基氧杂蒽(63.49毫克，109.72微摩尔，0.1当量)和碳酸钾(303.29毫克，2.19毫摩尔，2当量)。该体系用氮气置换，然后加热到80℃，在氮气氛围下搅拌12小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(60毫升)洗涤，滤液浓缩得到的粗品分离纯化，得到化合物1-19。MS(ESI)m/z:504.2[M+H+].
步骤N：将化合物1-19(200毫克，397.08微摩尔，1当量)溶于二甲基亚砜(2毫升)和乙醇(6毫升)中，冷却该体系到0℃，再加入氢氧化钠(4摩尔每升，297.81微升，3当量)和双氧水(135.06毫克，1.19毫摩尔，114.46微升，纯度30％，3当量)。该反应液自然升温到25℃搅拌12小时。
方法1(式(I)化合物的三氟乙酸盐的制备)：将步骤N所得反应液倒入水(30毫升)中，再用乙酸乙酯(40毫升×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40毫升)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品，分离纯化(制备高效液相色谱，色谱柱:Phenomenex Synergi C18150*25*10微米；流动相:[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；乙腈％:10％-37％,10分钟)得到式(I)化合物的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.13(s,1H),9.23(br s,1H),7.61-7.40(m,3H),7.28-7.11(m,2H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.18-4.06(m,1H),3.99-3.91(m,2H),3.41-3.37(m,2H),3.30-3.27(m,2H),3.13-2.91(m,6H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.62-2.55(m,2H),2.33-2.28(m,3H),2.03-1.78(m,6H),1.73-1.44(m,6H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:522.0[M+H+].
方法2(式(I)化合物的制备)：将水(20毫升)加入到步骤N所得反应液中，搅拌30分钟后，过滤，滤饼用水(10毫升)洗涤，将滤饼用乙醇(5毫升)打浆，过滤，减压干燥得到式(I)化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),3.95-3.92(m,2H),3.42-3.39(m,2H),2.74-2.71(m,4H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H),2.28-2.25(m,4H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),1.88-1.84(m,2H),1.69-1.45(m,10H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z:522.3[M+H+].
实施例2：式(I)化合物晶型A的制备
将化合物1-19(75g,145.38mmol,1eq)加入到的DMSO(1500mL)和EtOH(1500mL)的溶液中，体系温度降至-10℃，然后依次加入NaOH(4M,218.06mL,6eq)溶液和H2O2(105.95g,934.49mmol,89.79mL,30％purity,6.43eq)，保持温度不高于30℃。然后反应液在25℃搅拌12小时。将水(3L)加入到反应液中，25℃搅拌1小时，将反应液过滤，滤饼用水(1L)洗涤，然后减压干燥。将干燥后的滤饼依次用EtOH/H2O(1/1,375mL),H2O(375mL),DCM/庚烷(1/3,375mL),丙酮(375mL)打浆，减压干燥得到式(I)化合物晶型A。晶型A的XRPD谱图见图1，TGA谱图见图2，DSC谱图见图3，DVS谱图见图4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.01(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.94(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.45-3.37(m,2H),2.78-2.70(m,4H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.31-2.25(m,4H),2.23(s,3H),2.14(s,3H),1.86(dd,J＝2.4,12.4Hz,2H),1.71-1.43(m,10H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例3：式(I)化合物晶型B的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)加入到THF(1毫升)中，体系温度加热到100℃搅拌1小时，停止加热，体系温度自然冷却到25℃，然后在25℃搅拌12小时。将反应液过滤，滤饼减压干燥得到式(I)化合物晶型B。晶型B的XRPD谱图见图5，TGA谱图见图6，DSC谱图见图7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.94(dd,J＝2.4,11.2Hz,2H),3.43-3.37(m,2H),2.77-2.68(m,4H),2.57(q,J＝7.2Hz,2H),2.30-2.25(m,4H),2.23(s,3H),2.14(s,3H),1.86(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.70-1.43(m,10H),1.18(t,J＝7.3Hz,3H)
实施例4：式(I)化合物晶型C的制备
将式(I)化合物晶型A(1克)加入到DMSO(5毫升)和丙酮(5毫升)中，加热至100℃搅拌1小时，然后自然冷却至25℃搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼真空干燥得到式(I)化合物晶型C。晶型C的XRPD谱图见图8，TGA谱图见图9，DSC谱图见图10，DVS谱图见图54。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝10.69(s,1H),7.53-7.42(m,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,1H),4.60(d,J＝7.2Hz,1H),4.28-4.14(m,1H),4.08-4.00(m,2H),3.56(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),2.86-2.77(m,4H),2.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.43-2.38(m,4H),2.30(s,6H),2.11(br dd,J＝2.2,12.4Hz,2H),1.69-1.51(m,10H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例5：式(I)化合物晶型D的制备
将式(I)化合物晶型C(200毫克)和甲醇(4毫升)加入到反应瓶中，加热至50℃搅拌48小时。然后将上述混合液过滤，滤饼60℃真空干燥得到式(I)化合物晶型D。晶型D的XRPD谱图见图11，TGA谱图见图12，DSC谱图见图13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.94(dd,J＝2.8,11.4Hz,2H),3.45-3.36(m,2H),2.76-2.69(m,4H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.28-2.26(m,4H),2.23(s,3H),2.15(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.71-1.44(m,10H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例6：式(I)化合物晶型E的制备
将式(I)化合物晶型C(200毫克)和乙醇(4毫升)加入到反应瓶中，加热至50℃搅拌48小时。然后将上述混合液过滤，滤饼60℃真空干燥得到式(I)化合物晶型E。晶型E的XRPD谱图见图14，TGA谱图见图15，DSC谱图见图16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.36(t,J＝5.2Hz,1H),4.17-4.06(m,1H),3.95(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.48-3.37(m,4H),2.78-2.70(m,4H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),2.27-2.25(m,4H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.72-1.45(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例7：式(I)化合物晶型F的制备
将式(I)化合物晶型C(200毫克)和2-MeTHF(4毫升)加入到反应瓶中，加热至50℃搅拌48小时。然后将上述混合液过滤，滤饼60℃真空干燥得到式(I)化合物晶型F。晶型F的XRPD谱图见图17，TGA谱图见图18，DSC谱图见图19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.19-4.06(m,1H),3.95(dd,J＝2.4,10.8Hz,2H),3.41(t,J＝11.2Hz,2H),2.77-2.70(m,4H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),2.28-2.25(m,4H),2.24(s,3H),2.15(s,3H),1.91-1.83(m,2H),1.71-1.44(m,10H),1.19(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例8：式(I)化合物的磷酸盐晶型G的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入磷酸(19.65毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物磷酸盐晶型G。晶型G的XRPD谱图见图20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.16-4.05(m,1H),3.94(dd,J＝2.8,11.6Hz,2H),3.44-3.37(m,2H),2.79-2.70(m,4H),2.65-2.54(m,6H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.8Hz,2H),1.71-1.47(m,10H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例9：式(I)化合物的盐酸盐晶型H的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，THF(2毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入盐酸(18微升)和THF(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物盐酸盐晶型H。晶型H的XRPD谱图见图21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),9.68(brs,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.17-4.06(m,1H),3.99-3.91(m,2H),3.43-3.36(m,2H),3.23-2.98(m,4H),2.78-2.71(m,7H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.90-1.83(m,2H),1.82-1.44(m,10H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例10：式(I)化合物的盐酸盐晶型I的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，异丙醇(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入盐酸(18微升)和异丙醇(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物盐酸盐晶型I。晶型I的XRPD谱图见图22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),9.75(brs,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),3.96-3.93(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.25-2.99(m,4H),2.79-2.71(m,7H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.89-1.46(m,12H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例11：式(I)化合物的盐酸盐晶型J的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入盐酸(18微升)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物盐酸盐晶型J。晶型J的XRPD谱图见图23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),9.90-9.77(br s,1H),7.57-7.43(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝6.8Hz,1H),4.21-4.05(m,1H),3.95(dd,J＝2.8,10.8Hz,2H),3.45-3.37(m,2H),3.26-3.23(m,2H),3.12-2.99(m,2H),2.79-2.71(m,7H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.25(s,3H),1.96-1.46(m,12H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例12：式(I)化合物的硫酸盐晶型K的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入硫酸(12.19毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物硫酸盐晶型K。晶型K的XRPD谱图见图24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.94(dd,J＝3.2,11.2Hz,2H),3.44-3.37(m,2H),2.82-2.71(m,7H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.53-2.51(m,4H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.4,12.4Hz,2H),1.71-1.52(m,10H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例13：式(I)化合物的对甲苯磺酸盐晶型L的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入对甲苯磺酸(35.41毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物对甲苯磺酸盐晶型L。晶型L的XRPD谱图见图25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.50-7.44(m,3H),7.39(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.16-4.05(m,1H),3.95(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.44-3.36(m,2H),3.19-3.08(m,4H),2.80-2.71(m,7H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),1.95-1.38(m,12H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例14：式(I)化合物的柠檬酸盐晶型M的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，THF(2毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入柠檬酸(20.40毫克)和THF(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物柠檬酸盐晶型M。晶型M的XRPD谱图见图26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.06(m,1H),3.96-3.92(m,2H),3.43-3.37(m,2H),2.78-2.69(m,7H),2.61-2.55(m,4H),2.48-2.44(m,3H),2.24(s,3H),1.88-1.85(m,2H),1.70-1.55(m,10H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H)
实施例15：式(I)化合物的柠檬酸盐晶型N的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，异丙醇(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入柠檬酸(21.05毫克)和异丙醇(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物柠檬酸盐晶型N。晶型N的XRPD谱图见图27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.18-4.04(m,1H),3.94(br dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.47-3.35(m,2H),2.81-2.66(m,8H),2.62-2.55(m,2H),2.49-2.43(m,4H),2.24(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.69-1.58(s,10H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例16：式(I)化合物的柠檬酸盐晶型O的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入柠檬酸(21.49毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物柠檬酸盐晶型O。晶型O的XRPD谱图见图28。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.94(dd,J＝3.2,11.2Hz,2H),3.43-3.37(m,2H),2.79-2.68(m,8H),2.62-2.55(m,2H),2.49-2.43(m,4H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.4,12.4Hz,2H),1.72-1.55(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例17：式(I)化合物的柠檬酸盐晶型P的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，THF(2毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入柠檬酸(38.70毫克)和THF(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物柠檬酸盐晶型P。晶型P的XRPD谱图见图29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.02-6.97(m,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.16-4.05(m,1H),3.96-3.92(m,2H),3.43-3.39(m,2H),2.80-2.69(m,8H),2.61-2.55(m,6H),2.48-2.44(m,2H)2.23(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.70-1.55(m,10H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例18：式(I)化合物的柠檬酸盐晶型Q的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，异丙醇(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入柠檬酸(39.07毫克)和异丙醇(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物柠檬酸盐晶型Q。晶型Q的XRPD谱图见图30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),3.94(br dd,J＝2.8,11.6Hz,2H),3.45-3.37(m,2H),2.83-2.68(m,8H),2.60-2.51(m,7H),2.48-2.43(m,2H),2.24(s,3H),1.87(br dd,J＝2.1,12.3Hz,2H),1.73-1.50(m,10H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例19：式(I)化合物的柠檬酸盐晶型R的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入柠檬酸(38.42毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物柠檬酸盐晶型R。晶型R的XRPD谱图见图31。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),3.95(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.44-3.37(m,2H),3.05-3.01(m,4H),2.80-2.72(m,4H),2.68(s,3H),2.61-2.52(m,4H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.76-1.52(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例20：式(I)化合物的马来酸盐晶型S的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，异丙醇(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入马来酸(12.60毫克)和异丙醇(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物马来酸盐晶型S。晶型S的XRPD谱图见图32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.01(s,1H),4.16-4.06(m,1H),3.94(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.44-3.37(m,2H),2.79-2.69(m,7H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.49-2.44(m,4H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.4,12.6Hz,2H),1.70-1.52(m,10H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例21：式(I)化合物的马来酸盐晶型T的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入马来酸(12.22毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物马来酸盐晶型T。晶型T的XRPD谱图见图33。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.22(br d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.01(s,1H),4.17-4.06(m,1H),3.94(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.43-3.39(m,2H),2.82-2.69(m,7H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),2.53-2.51(m,4H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.72-1.53(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例22：式(I)化合物的马来酸盐晶型U的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，THF(2毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入马来酸(23.60毫克)和THF(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物马来酸盐晶型U。晶型U的XRPD谱图见图34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.03-5.99(m,2H),4.16-4.06(m,1H),3.96-3.92(m,2H),3.44-3.36(m,3H),3.21-3.03(m,4H),2.81-2.71(m,7H),2.62-2.55(m,2H),2.24(s,3H),1.89-1.85(m,2H),1.82-1.34(m,10H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例23：式(I)化合物的马来酸盐晶型V的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入马来酸(23.42毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物马来酸盐晶型V。晶型V的XRPD谱图见图35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.01(s,2H),4.17-4.06(m,1H),3.99-3.91(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.25-3.00(m,4H),2.83-2.72(m,7H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),2.24(s,3H),1.90-1.43(m,12H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例24：式(I)化合物的富马酸盐晶型W的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，THF(2毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入富马酸(12.20毫克)和THF(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物富马酸盐晶型W。晶型W的XRPD谱图见图36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.82-6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.47(s,1H),4.16-4.06(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.43-3.37(m,2H),2.78-2.70(m,4H),2.61-2.55(m,6H),2.34(s,3H),2.23(s,3H),1.91-1.83(m,2H),1.71-1.52(m,10H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例25：式(I)化合物的富马酸盐晶型X制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入富马酸(12.76毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物富马酸盐X型。晶型X的XRPD谱图见图37。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.49(s,1H),4.15-4.08(m,1H),3.94(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.43-3.39(m,2H),2.77-2.72(m,4H),2.61-2.53(m,6H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.70-1.51(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例26：式(I)化合物的富马酸盐晶型Y制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，THF(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至40℃。然后加入富马酸(12.44毫克)和THF(0.5毫升)的混合液，继续40℃搅拌60小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥得到式(I)化合物富马酸盐Y型。晶型Y的XRPD谱图见图38。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(s,1H),4.17-4.05(m,1H),3.99-3.89(m,2H),3.43-3.38(m,2H),2.79-2.70(m,4H),2.59-2.54(m,6H),2.34(s,3H),2.23(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.70-1.49(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例27：式(I)化合物的富马酸盐晶型Z制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，THF(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至40℃。然后加入富马酸(12.44毫克)和THF(0.5毫升)的混合液，继续40℃搅拌60小时。将上述混合液过滤，滤饼80℃真空干燥得到式(I)化合物富马酸盐Z型。晶型Z的XRPD谱图见图39。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.49(s,1H),4.17-4.05(m,1H),3.98-3.90(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.79-2.71(m,4H),2.602.52(m,6H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.72-1.49(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例28：(I)化合物的富马酸盐晶型AA备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，异丙醇(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至40℃。然后加入富马酸(12.71毫克)和异丙醇(0.5毫升)的混合液，继续40℃搅拌60小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥得到式(I)化合物富马酸盐AA型。晶型AA的XRPD谱图见图40。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(s,1H),4.17-4.05(m,1H),3.94(br dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.43-3.38(m,2H),2.78-2.71(m,4H),2.60-2.52(m,6H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.4,12.4Hz,2H),1.70-1.48(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例29：式(I)化合物的富马酸盐晶型BB的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至40℃。然后加入富马酸(12.06毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续40℃搅拌60小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥得到式(I)化合物富马酸盐晶型BB。晶型BB的XRPD谱图见图41。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(s,1H),4.18-4.06(m,1H),3.95(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.45-3.37(m,2H),2.79-2.70(m,4H),2.62-2.52(m,6H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.72-1.48(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例30：式(I)化合物的富马酸盐晶型CC的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙醇(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至40℃。然后加入富马酸(12.38毫克)和乙醇(0.5毫升)的混合液，继续40℃搅拌60小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥得到式(I)化合物富马酸盐晶型CC。晶型CC的XRPD谱图见图42。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(s,1H),4.17-4.04(m,1H),3.94(dd,J＝3.2,10.8Hz,2H),3.44-3.37(m,2H),2.79-2.70(m,4H),2.62-2.53(m,6H),2.32(s,3H),2.23(s,3H),1.91-1.80(m,2H),1.72-1.48(m,10H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例31：式(I)化合物的富马酸盐晶型DD的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，水(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至40℃。然后加入富马酸(12.52毫克)和水(0.5毫升)的混合液，继续40℃搅拌60小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥得到式(I)化合物富马酸盐晶型DD。晶型DD的XRPD谱图见图43。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),6.48(s,1H),4.18-4.04(m,1H),3.94(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.43-3.38(m,2H),2.77-2.70(m,4H),2.61-2.52(m,6H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),1.92-1.83(m,2H),1.71-1.41(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例32：式(I)化合物的富马酸盐晶型EE的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，THF(2毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入富马酸(23.65毫克)和THF(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物富马酸盐晶型EE。晶型EE的XRPD谱图见图44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.02(s,1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(s,2H),4.16-4.05(m,1H),3.96-3.92(m,2H),3.43-3.37(m,2H),2.74-2.67(m,8H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),2.24(s,3H),1.88-1.85(m,2H),1.70-1.54(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例33：式(I)化合物的富马酸盐晶型FF的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，异丙醇(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入富马酸(24.15毫克)和异丙醇(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物富马酸盐晶型FF。晶型FF的XRPD谱图见图45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.52(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(s,2H),4.17-4.05(m,1H),3.94(dd,J＝3.2,11.2Hz,2H),3.43-3.37(m,2H),2.78-2.64(m,8H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.71-1.46(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例34：式(I)化合物的富马酸盐晶型GG的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入富马酸(25.52毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物富马酸盐晶型GG。晶型GG的XRPD谱图见图46。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.22(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.82-6.78(m,1H),6.51(s,2H),4.17-4.06(m,1H),3.94(dd,J＝2.8,11.2Hz,2H),3.43-3.37(m,2H),2.78-2.66(m,8H),2.62-2.54(m,2H),2.43(s,3H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.4,12.4Hz,2H),1.70-1.51(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例35：式(I)化合物的DL-苹果酸盐晶型HH的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，异丙醇(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入DL-苹果酸(15.53毫克)和异丙醇(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物DL-苹果酸盐晶型HH。晶型HH的XRPD谱图见图47。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),3.95(dd,J＝2.4,11.2Hz,2H),3.85(dd,J＝3.2,10.4Hz,1H),3.47-3.36(m,2H),2.82-2.63(m,8H),2.59(q,J＝7.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.34-2.29(m,1H),2.24(s,3H),1.88(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.72-1.49(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例36：式(I)化合物的DL-苹果酸盐晶型II的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入DL-苹果酸(14.45毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物DL-苹果酸盐晶型II。晶型II的XRPD谱图见图48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),3.94(dd,J＝3.2,11.2Hz,2H),3.85(dd,J＝3.6,10.4Hz,1H),3.46-3.36(m,2H),2.80-2.68(m,8H),2.58(q,J＝7.4Hz,2H),2.48-2.44(m,3H),2.34-2.27(m,1H),2.22(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.73-1.51(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例37：式(I)化合物的DL-苹果酸盐晶型JJ的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入DL-苹果酸(28.51毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物DL-苹果酸盐晶型JJ。晶型JJ的XRPD谱图见图49。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),3.99-3.88(m,3H),3.43-3.36(m,2H),3.00-2.89(m,4H),2.76-2.74(m,4H),2.65-2.54(m,5H),2.36-2.30(m,1H),2.24(s,3H),1.91-1.83(m,2H),1.72-1.55(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例38：式(I)化合物的L-苹果酸盐晶型KK的制备
将式(I)化合物晶型A(100毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入L-苹果酸(27.01毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥12小时得到式(I)化合物L-苹果酸盐晶型KK。晶型KK的XRPD谱图见图50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),4.00-3.88(m,3H),3.43-3.38(m,2H),3.01-2.87(m,4H),2.80-2.71(m,4H),2.66-2.55(m,5H),2.38-2.30(m,1H),2.25(s,3H),1.88(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.74-1.56(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例39：式(I)化合物的L-苹果酸盐晶型LL的制备
将式(I)化合物晶型A(300.16毫克)，乙腈(3毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入L-苹果酸(81.46毫克)和乙腈(0.5毫升)的混合液，继续80℃搅拌1小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌72小时。将上述混合液过滤，滤饼50℃真空干燥得到式(I)化合物L-苹果酸盐晶型LL。晶型LL的XRPD谱图见图51。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.04(s,1H),7.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),4.00-3.86(m,3H),3.423.38(m,2H),2.96-2.90(m,4H),2.81-2.71(m,4H),2.65-2.54(m,5H),2.37-2.29(m,1H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.4Hz,2H),1.73-1.55(m,10H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例40：式(I)化合物的L-苹果酸盐晶型MM的制备
将式(I)化合物晶型A(12克)，异丙醇(100毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入L-苹果酸(2.99克)，继续80℃搅拌0.5小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌12小时。将上述混合液过滤，滤饼用异丙醇(30毫升)洗涤，然后50真空干燥得到式(I)化合物L-苹果酸盐晶型MM。晶型MM的XRPD谱图见图52。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.03(m,1H),3.99-3.88(m,3H),3.45-3.35(m,2H),2.98-2.90(m,4H),2.79-2.72(m,4H),2.66-2.54(m,5H),2.35-2.30(m,1H),2.24(s,3H),1.87(dd,J＝2.0,12.8Hz,2H),1.71-1.55(m,10H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例41：式(I)化合物的L-苹果酸盐晶型NN的制备
将式(I)化合物晶型A(0.3克)，异丙醇(6毫升)加入到反应瓶中，搅拌下加热至80℃。然后加入L-苹果酸(74.73克)，继续80℃搅拌0.5小时，关闭加热，自然冷却至室温并搅拌24小时。将上述混合液过滤，滤饼用乙醇(30毫升)洗涤，然后真空干燥得到式(I)化合物L-苹果酸盐晶型NN。晶型NN的XRPD谱图见图53。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.03(s,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.99-3.85(m,3H),3.43-3.37(m,4H),2.92-2.85(m,4H),2.80-2.71(m,4H),2.62-2.54(m,5H),2.36-2.29(m,1H),2.24(s,3H),1.91-1.83(m,2H),1.72-1.53(m,10H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)
实验例42：式(I)化合物晶型C稳定性研究
实验操作：
1.编号1～5：将式(I)化合物晶型C(200mg)和溶剂(4mL)加入到反应瓶中，加热至50℃搅拌48小时。然后将上述混合液过滤，滤饼60℃真空干燥，得到固体检测XRPD。
2.编号6～8：将式(I)化合物晶型C(200mg)和溶剂(4mL)加入到反应瓶中，保持25℃搅拌7天。将上述混合液过滤，滤饼60℃真空干燥，得到固体检测XRPD。
3.编号9：将式(I)化合物晶型C粉末加入圆形模具(直径6mm)中，加压直至压力达到350MPa左右，再取压片后的样品直接平铺在XRPD盘上测试。
实验结果：
| 编号 | 溶剂 | 晶型 |
| 1 | 乙腈 | C |
| 2 | 丙酮 | C |
| 3 | 正丁醇 | C |
| 4 | 丁酮 | C |
| 5 | 水 | C |
| 6 | 1,4-二氧六环 | C |
| 7 | 1,4-二氧六环：水(1:1) | C |
| 8 | 乙醇：水(7:3) | C |
| 9 | - | C |
实验结论：
本发明化合物及式(I)化合物晶型C在多种溶剂中或压片条件下，晶型稳定。
实验例43：溶解度实验
实验方法：称量式(I)化合物晶型C加入到4mL的玻璃瓶中，然后加入2mL溶媒，混匀并将磁子加入到上述混悬液中，置于磁力搅拌加热仪上进行搅拌(温度为37℃，避光)。搅拌24小时后取样，将所得样品液快速离心，取上清液稀释合适倍数，用HPLC测定其浓度(单位：mg/mL)。
实验结果：见表7。
表7溶解度实验结果
实验结论：式(I)化合物晶型C在不同酸性溶媒中均有理想的溶解度。
实验例1：FLT3体外抑制活性实验
实验材料：
FLT3 Kinase Enzyme System(激酶系统)购自Promega。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
使用试剂盒里的缓冲溶液稀释酶，底物，ATP(腺苷酸三磷酸)和抑制剂。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从5微摩尔每升稀释至0.065纳摩尔每升，二甲亚砜终浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1微升抑制剂各浓度梯度，2微升FLT3酶(15纳克)，2微升底物和ATP的混合物(50微摩尔每升ATP，0.1微克每微升MBP)，此时化合物终浓度梯度为1微摩尔每升稀释至0.013纳摩尔每升。反应体系置于30℃度反应120分钟。反应结束后，每孔加入5微升ADP-Glo试剂，30℃继续反应40分钟，结束反应后每孔加入10微升的激酶检测试剂，30℃反应30分钟后采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
数据分析：
原始数据换算成抑制率，IC50的值可通过四参数进行曲线拟合得出。表8提供了本发明的化合物对FLT3酶学抑制活性。
实验结果：见表8。
结论：本发明化合物对FLT3具有优异的体外抑制活性。
表8
| 样品 | FLT3 IC50(纳摩尔每升) |
| 化合物A的三氟乙酸盐 | 4.02 |
| 化合物B | 0.81 |
| 式(I)化合物的三氟乙酸盐 | 0.42 |
实验例2：AXL体外抑制活性实验
实验材料：
AXL Kinase Enzyme System(激酶系统)购自Promega。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
使用试剂盒里的缓冲溶液稀释酶，底物，ATP和抑制剂。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从5微摩尔每升稀释至0.065纳摩尔每升，二甲亚砜终浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1微升抑制剂各浓度梯度，2微升AXL酶(6纳克)，2微升底物和ATP的混合物(50微摩尔每升ATP，0.2微克每微升Axltide)，此时化合物终浓度梯度为1微摩尔每升稀释至0.013纳摩尔每升。反应体系置于30℃度反应60分钟。反应结束后，每孔加入5微升ADP-Glo试剂，30℃继续反应40分钟，结束反应后每孔加入10微升的激酶检测试剂，30℃反应30分钟后采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
数据分析：
原始数据换算成抑制率，IC50的值可通过四参数进行曲线拟合得出。表9提供了本发明的化合物对AXL酶学抑制活性。
实验结果：见表9。
结论：本发明化合物对AXL具有优异的体外抑制活性。
表9
实验例3：FLT3突变体外抑制增殖实验
实验方法：
使用KINOMEscanTM技术进行测试。实验化合物保存在100％DMSO中。通过3倍稀释，取11个点拟合的方式进行测试。所有用于Kd测量的化合物都通过超声分散，然后这些化合物被直接稀释并进行实验。所有反应都在聚丙烯384孔板中进行。每一份最终体积为0.02毫升，在室温下摇匀孵育1小时，处理，最后用qPCR法测定洗脱液中激酶浓度，拟合得到Kd。
实验结果：见表10。
表10
结论：本发明化合物对突变的FLT3靶点具有优异的体外抑制活性。在所有10个突变中均表现出比已知化合物B更高的活性，其中FLT3(ITD,F691L)活性高出3.6倍，FLT3(K663Q)活性高出5.9倍。考虑到点突变是FLT3抑制剂耐药的重要原因，对突变型FLT3更高的活性在临床上具有极高的意义。
实验例4：MV-4-11体外抑制增殖实验
实验材料：
IMDM培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素购自Promega(Madison,WI)。MV-4-11细胞系购自中国科学院细胞库。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将MV-4-11细胞种于白色96孔板中，80微升细胞悬液每孔，其中包含10000个MV-4-11细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从2毫摩尔每升稀释至26纳摩尔每升，设置双复孔实验。向中间板中加入78微升培养基，再按照对应位置，转移2微升每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20微升每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养3天。
向细胞板中加入每孔25微升的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析：
原始数据换算成抑制率，IC50的值可通过四参数进行曲线拟合得出。表11提供了本发明的化合物对MV-4-11细胞增殖的抑制活性。
实验结果：见表11。
结论：本发明化合物对MV-4-11细胞增殖有优异的抑制活性。
表11
| 样品 | MV-4-11IC50(纳摩尔每升) |
| 化合物A | 5.4 |
| 化合物B | 4.65 |
| 式(I)化合物的三氟乙酸盐 | 3.02 |
实验例5：小鼠体内药代动力学研究
实验目的：
本实验目的是评价化合物单次静脉注射和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度。
实验操作：
选取7至10周龄的CD-1雄性小鼠，静脉和口服给药的剂量分别为1毫克每公斤和2.5毫克每公斤。小鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个试验期间自由饮水。
实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为5mL/kg；口服组和通过单次灌胃给予相应化合物，给药体积为10mL/kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间为：0.083(注射组)，0.25,0.5,1,2,4,8,24h。每个时间点通过隐静脉采集大约30μL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO2麻醉安乐死。采用WinNonlinTM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。
实验结果：
小鼠体内PK性质评价结果见表12。
实验结论：
本发明化合物在小鼠体内清除率适当，口服AUC、生物利用度较好，具有良好的药代动力学性质。与化合物A相比有意想不到的PK性质改善。
表12体内药代动力学性质评价结果
实验例6：MV4-11皮下异种移植肿瘤抑制体内实验
实验目的：
本试验使用人双表型B骨髓单核白血病细胞MV4-11皮下异种移植肿瘤裸小鼠模型评价化合物的抗肿瘤作用。
实验操作：
人双表型B骨髓单核白血病细胞MV4-11体外悬浮培养，其体外培养条件为RPMI1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，温度为37℃，在5％CO2细胞培养箱中培养。一周两次进行常规传代，收取对数生长期内的细胞，计数后用于接种。
将0.2mL(1×107个)MV4-11细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约140-200mm3时开始分组给药。实验分组和给药方案见下表。
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
实验结果：化合物肿瘤抑制效果见表13。
表13 MV4-11异种异位移植实验结果
实验结论：
本发明化合物对人双表型B骨髓单核白血病细胞MV4-11异种移植瘤的生长有显著抑制作用。在低剂量(1毫克每公斤)下即表现出比化合物B高剂量(1.5毫克每公斤)更好的肿瘤抑制效果，同剂量对比明显更优。4.5mpk即缩瘤。
实验例7：大鼠体内药代动力学研究
实验目的：
本实验目的是评价化合物单次静脉注射和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度。
实验操作：
选取7至10周龄的SD雄性大鼠。大鼠在给药前禁食至少12小时，给药4小时后恢复供食，整个试验期间自由饮水。
实验当天静脉组动物通过尾静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为5mL/kg；口服组和通过单次灌胃给予相应化合物，给药体积为10mL/kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。样品采集时间为：0.083(注射组)，0.25,0.5,1,2,4,6,8,24h。每个时间点通过颈静脉采集大约200μL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。所有动物在采集完最后一个时间点的PK样品后进行CO2麻醉安乐死。采用WinNonlinTM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。
实验结果：大鼠体内PK性质评价结果见表14。
表14大鼠体内药代动力学性质评价结果
实验结论：
本发明化合物在大鼠体内口服AUC、生物利用度优异，具有良好的药代动力学性质。与化合物B相比有意想不到的PK性质改善。化合物晶型C的生物利用度有了进一步提高。
实验例8：Molm-13皮下异种移植肿瘤抑制体内实验
实验目的：
化合物在人急性骨髓瘤MOLM-13细胞株皮下异种移植NOD/SCID雌性鼠模型中的药效学评价。
实验操作：
MOLM-13细胞培养在含10％胎牛血清的RPMI-1640培养液中。收集指数生长期的MOLM-13细胞，PBS重悬至适合浓度用于裸鼠皮下肿瘤接种。
实验小鼠于右侧背部皮下接种5×106MOLM-13细胞，细胞重悬在0.1ml PBS中(0.1ml/只)定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均体积98mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组给药。
开始给药后，每周测量三次小鼠的体重和肿瘤的大小。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(其中a表示长径，b表示短径)。
实验结果：化合物肿瘤抑制效果见表15。
实验结论：
本发明化合物对人源Molm-13异种移植瘤的生长有显著抑制作用。在同等剂量(15毫克每公斤)下表现出比化合物B更优的肿瘤抑制效果。剂量为50毫克/公斤时肿瘤体积缩小至0。
表15 Molm-13异种异位移植实验结果
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实验例9：犬体内药代动力学研究
实验目的：
本实验目的是评价化合物单次静脉注射和灌胃给药后的药代动力学行为，考察灌胃给药后的生物利用度。
实验操作：
选取大于6月龄的雄性比格犬，实验当天静脉组动物通过头静脉或者隐静脉单次注射给予相应化合物，给药体积为1mL/kg；口服组通过单次灌胃给予相应化合物，给药体积为5mL/kg。在给药前称量动物体重，根据体重计算给药体积。每个时间点通过头静脉或者隐静脉采集大约0.5mL全血用于制备血浆供高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行浓度测定。采用WinNonlinTM Version 6.3or above(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。
实验结果：犬体内PK性质评价结果见表16。
表16体内药代动力学性质评价结果
实验结论：
本发明化合物及式(I)化合物晶型C在犬体内口服AUC、生物利用度优异，具有良好的药代动力学性质，暴露量和剂量呈良好的线性关系。
实验例10：Ba/F3-TEL-FLT3-D835Y细胞皮下同种移植肿瘤小鼠的药效学实验
实验目的：
研究化合物对Ba/F3-TEL-FLT3-D835Y细胞皮下同种移植瘤BALB/c裸小鼠模型体内药效进行评估。
实验操作：
Ba/F3-TEL-FLT3-D835Y细胞株采用1640培养基+10％胎牛血清+1％双抗，37℃5％CO2培养，一周两次传代处理。当细胞饱和度为80％～90％时，收取细胞，计数，接种。
当处于对数生长期的细胞达到实验所需数量时，收集细胞，1000转每分钟离心5分钟去上清，用培养基重悬细胞，使用细胞计数仪计数，根据计数结果将原溶液稀释成活细胞浓度1×107个/ml的细胞悬液，细胞活率为91.02％，P15代。将稀释后的细胞悬液和基质胶按照1:1比例稀释。混匀后放置于冰上，用1ml无菌注射器吸取混悬液，每只小鼠右腋皮下接种细胞悬液0.2ml。即每只小鼠接种Ba/F3-TEL-FLT3-D835Y细胞1×106个。接种完成后，逐日观察肿瘤生长状态，肿瘤平均体积达到约175.77mm3时将小鼠按肿瘤体积随机分组。按照小鼠体重给药(10μL/g)。
开始给药后，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b2)(其中a表示长径，b表示短径)。
实验结果：化合物肿瘤抑制效果见表17。
表17 Ba/F3-TEL-FLT3-D835Y同种移植肿瘤实验结果
实验结论：
本发明化合物对Ba/F3-TEL-FLT3-D835Y同种移植瘤的生长有显著抑制作用。在同等剂量(3毫克每公斤)下表现出比化合物B更优的肿瘤抑制效果。剂量为6毫克/公斤时有缩瘤效果。
Claims (32)
1.式(I)化合物晶型A，
其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、15.48±0.20°、18.60±0.20°、
19.32±0.20°、20.17±0.20°、24.28±0.20°。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、14.06±0.20°、14.83±0.20°、15.48±0.20°、18.60±0.20°、19.32±0.20°、20.17±0.20°、
24.28±0.20°。
3.根据权利要求2所述的式(I)化合物晶型A，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、12.36±0.20°、14.06±0.20°、14.83±0.20°、15.48±0.20°、16.55±0.20°、17.29±0.20°、
18.60±0.20°、19.32±0.20°、20.17±0.20°、24.28±0.20°、25.51±0.20°。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物晶型A，其XRPD图谱如图1所示。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的式(I)化合物晶型A，其热重分析曲线在150.0±3℃时失重达2.65％。
6.根据权利要求5所述的式(I)化合物晶型A，其TGA图谱如图2所示。
7.根据权利要求1～4任意一项所述的式(I)化合物晶型A，其差示扫描量热曲线在237.1±5℃处具有吸热峰的起始点。
8.根据权利要求7所述的式(I)化合物晶型A，其DSC图谱如图3所示。
9.根据权利要求5所述的式(I)化合物晶型A，其差示扫描量热曲线在237.1±5℃处具有吸热峰的起始点。
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物晶型A，其DSC图谱如图3所示。
11.式(I)化合物晶型B，
其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.57±0.20°、14.11±0.20°、15.16±0.20°、19.29±0.20°、21.22±0.20°、24.28±0.20°。
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.57±0.20°、14.11±0.20°、15.16±0.20°、18.74±0.20°、19.29±0.20°、20.68±0.20°、21.22±0.20°、24.28±0.20°。
13.根据权利要求12所述的式(I)化合物晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.05±0.20°、7.57±0.20°、14.11±0.20°、15.16±0.20°、15.68±0.20°、17.69±0.20°、18.74±0.20°、19.29±0.20°、20.68±0.20°、21.22±0.20°、24.28±0.20°、25.17±0.20°。
14.根据权利要求13所述的式(I)化合物晶型B，其XRPD图谱如图5所示。
15.根据权利要求11～14任意一项所述的式(I)化合物晶型B，其热重分析曲线在140.0±3℃时失重达4.20％。
16.根据权利要求15所述的式(I)化合物晶型B，其TGA图谱如图6所示。
17.根据权利要求11～14任意一项所述的式(I)化合物晶型B，其差示扫描量热曲线在237.2±5℃处具有吸热峰的起始点。
18.根据权利要求17所述的式(I)化合物晶型B，其DSC图谱如图7所示。
19.根据权利要求15所述的式(I)化合物晶型B，其差示扫描量热曲线在237.2±5℃处具有吸热峰的起始点。
20.根据权利要求19所述的式(I)化合物晶型B，其DSC图谱如图7所示。
21.式(I)化合物晶型C，
其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、12.36±0.20°、14.07±0.20°、15.45±0.20°、19.30±0.20°、20.53±0.20°。
22.根据权利要求21所述的式(I)化合物晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、12.36±0.20°、14.07±0.20°、15.45±0.20°、18.59±0.20°、19.30±0.20°、20.53±0.20°、24.29±0.20°。
23.根据权利要求22所述的式(I)化合物晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.26±0.20°、12.36±0.20°、14.07±0.20°、15.45±0.20°、16.54±0.20°、17.32±0.20°、18.59±0.20°、19.30±0.20°、20.53±0.20°、24.29±0.20°、24.89±0.20°、25.49±0.20°。
24.根据权利要求23所述的式(I)化合物晶型C，其XRPD图谱如图8所示。
25.根据权利要求21～24任意一项所述的式(I)化合物晶型C，其热重分析曲线在220.0±3℃时失重达0.71％。
26.根据权利要求25所述的式(I)化合物晶型C，其TGA图谱如图9所示。
27.根据权利要求21～24任意一项所述的式(I)化合物晶型C，其差示扫描量热曲线在238.1±5℃处具有吸热峰的起始点。
28.根据权利要求27所述的式(I)化合物晶型C，其DSC图谱如图10所示。
29.根据权利要求25所述的式(I)化合物晶型C，其差示扫描量热曲线在238.1±5℃处具有吸热峰的起始点。
30.根据权利要求29所述的式(I)化合物晶型C，其DSC图谱如图10所示。
31.根据权利要求1～10任意一项所述的晶型A、11～20任意一项所述的晶型B或21～30任意一项所述的晶型C在制备治疗与FLT3和/或AXL相关疾病药物中的应用。
32.根据权利要求31所述的应用，其中，所述疾病是急性髓性白血病。
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