CN118103370A - 作为erbb2抑制剂的稠合四环喹唑啉衍生物 - Google Patents

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CN118103370A CN202280069718.9A CN202280069718A CN118103370A CN 118103370 A CN118103370 A CN 118103370A CN 202280069718 A CN202280069718 A CN 202280069718A CN 118103370 A CN118103370 A CN 118103370A
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Abstract

本公开总体上涉及用于抑制ErbB2、包括ErbB2的突变形式、特别是具有外显子20突变的那些突变形式的化合物及其组合物、制备所述化合物和组合物的方法以及其用于治疗或预防各种癌症的用途，所述癌症诸如肺癌、神经胶质瘤、皮肤癌、头颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。

Description

作为ERBB2抑制剂的稠合四环喹唑啉衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年11月2日提交的国际专利申请第PCT/CN2021/128110号和2022年10月18日提交的美国临时专利申请第63/417,219号的优先权和权益，所述申请各自的公开内容以引用的方式整体并入本文中。
技术领域
本公开总体上涉及用于抑制ErbB2、包括ErbB2的突变形式、特别是具有外显子20突变的那些突变形式的化合物及其组合物、制备所述化合物和组合物的方法以及其用于治疗或预防各种癌症的用途，所述癌症诸如肺癌、神经胶质瘤、皮肤癌、头颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(stomach cancer)(胃癌(gastric cancer))、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。
背景技术
ErbB2(或HER2)为ErbB受体酪氨酸激酶家族的成员，所述家族由四种相关受体组成，包括ErbB1(也称为表皮生长因子受体或EGFR)、ErbB3和ErbB4。尽管没有已知的与单体ErbB2结合的配体，但其可与其他ErbB受体、特别是ErbB3二聚化，并且调控促进细胞增殖和存活的下游信号传导级联，包括但不限于MAPK和PI3K路径。已知ErbB2的异常过表达或某些遗传学改变(包括导致某些氨基酸取代的点突变或导致某些氨基酸小段缺失和/或插入的外显子20中的小的框内插入)赋予受体升高的或组成型酪氨酸激酶活化。因此，ErbB2的过表达或突变与侵袭性形式的实体癌症高度相关，所述癌症包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌和肺癌(NSCLC)。
目前，对于与ErbB2过表达相关的癌症的批准治疗较少，包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，诸如妥卡替尼(tucatinib)。尽管这些TKI可有效改善与ErbB2过表达相关的癌症，但其治疗效用通常受限于ErbB2相对于EGFR的选择性不足，并且因此剂量受到与EGFR抑制相关的毒性问题(尤其胃肠和皮肤相关的毒性)的限制。这些毒性使得有必要采用限制性给药方案，其导致次最佳靶标接合，并且因此限制治疗益处。此外，虽然目前的TKI为由ErbB2过表达驱动的癌症提供治疗益处，但其在具有特定遗传学改变(诸如EGFR或ERBB2外显子20插入、特定点突变或与ErbB家族配体相关的遗传学改变，诸如NRG1基因融合)的患者中可能具有有限的功效。
举例而言，在一小部分肺癌患者中，EGFR和ErbB2中某些尤其有害的突变(称为EGFR外显子20插入/ErbB2插入)对第一代和第二代可逆性TKI的敏感性明显较低。开发针对这些特定ErbB外显子20突变体(20ins或E20I)的可行疗法的另一挑战为如下事实：这些改变为异质性的，其涵盖多种多样的氨基酸插入/缺失。除E20I突变以外，受体的多种其他遗传学改变、特别是导致单一氨基酸取代的点突变也与多种癌症(包括肺癌)的发生相关。尽管尚未完全了解与这些突变中的每一者相关的抗性机制，但据信，所述突变可能在促进配体非依赖性激酶活化方面具有共性。需要进一步研究潜在机制并开发针对这些突变体定制的TKI。
已观察到其他展现出ErbB2过表达的侵袭性、难治性癌症具有NRG1基因重排，导致产生新的融合蛋白。NRG1基因融合体可诱导ErbB3的同源配体神经调节蛋白-1(neuregulin-1)的过量产生。ErbB2的过表达与神经调节蛋白-1的过量产生同时发生可导致ErbB2-ErbB3异二聚体过度活化并导致增生。
因此，仍然需要新的用于治疗由失调的ErbB2受体激酶活性驱动的癌症的治疗剂，其不仅具有改进的安全性以及相对于EGFR对ErbB2的选择性，并且还以增强的效能解决突变相关的ErbB2子变体(例如E20I突变和NRG1基因融合体)。
发明内容
在一个方面中，提供了一种式(I’)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
E为-C(＝O)-R1；
G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
V为O、S或N-R2；
每个X1独立地为N或CH；
X2为O、S或N-R3；
Y为N或C-Ry，其中Ry为-H或-F；
Z为-H、卤素、-C≡CH、-OCH3或C1-C2烷基；
R1为C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、3至7元碳连接的N-杂环烷基或-NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，并且其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代；
R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；
R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
R4为-H或卤素；
R5为-H或卤素；
R6为-H或卤素；
R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
n为1或2；
p为0或1；并且
q为1或2。
在一个方面中，本文提供了式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
E为-C(＝O)-R1；
G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
V为O、S或N-R2；
每个X1独立地为N或CH；
X2为O、S或N-R3；
Y为N或C-Ry，其中Ry为-H或-F；
Z为-H、卤素、-C≡CH、-OCH3或C1-C2烷基；
R1为C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、3至7元碳连接的N-杂环烷基或-NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，并且其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代；
R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；
R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
R4为-H或卤素；
R5为-H或卤素；并且
R6为-H或卤素。
在本方面的一些实施方案中，环A为 在某些实施方案中，环A为 在本方面的某些其他实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为在其他实施方案中，环A为在其他实施方案中，环A为/>
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，R3为-CH3。在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，Z为-H、-F、-Cl、-C≡CH、-OCH3或-CH3。在某些实施方案中，Z为-CH3。在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，R1为任选地被-NR1aR1b取代的C2-C4烯基。在某些实施方案中，R1为-CH＝CH2。在某些其他实施方案中，R1为-CH＝CH-CH2-N(CH3)2。在可与任一前述实施方案组合的又其他实施方案中，R1为任选地被-NR1aR1b取代的C2-C4炔基。在某些实施方案中，R1为-C≡C-CH3。
在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，R3为-CH3。在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，R7为-CH3、-CH2CH3或F。在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，Z为-H、-F、-Cl、-C≡CH、-OCH3或-CH3。在某些实施方案中，Z为-CH3。在可与任一前述实施方案组合的一些实施方案中，R1为任选地被-NR1aR1b取代的C2-C4烯基。在某些实施方案中，R1为-CH＝CH2。在某些其他实施方案中，R1为-CH＝CH-CH2-N(CH3)2或-CH＝CH-CH(CH3)-N(CH3)2。在可与任一前述实施方案组合的又其他实施方案中，R1为任选地被-NR1aR1b取代的C2-C4炔基。在某些实施方案中，R1为-C≡C-CH3。
在一些实施方案中，Y为N。在其他实施方案中，Y为C-Ry。在某些实施方案中，Y为C-Ry，并且Ry为-H。在某些其他实施方案中，Y为C-Ry，并且Ry为-F。在一些实施方案中，V为O。在其他实施方案中，V为S。在又其他实施方案中，V为N-R2。在一些实施方案中，G为-O-。在其他实施方案中，G为-C(＝O)-。在又其他实施方案中，G为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在其他实施方案中，G为-CH2-。在一些实施方案中，R4为-H。在其他实施方案中，R4为卤素。在一些实施方案中，R5为-H。在其他实施方案中，R5为卤素。在一些实施方案中，R6为-H。在其他实施方案中，R6为卤素。
在另一方面中，本文提供如本文表1中所描述的化合物。在又一方面中，本文提供药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的式(I’)、式(I)或表1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面中，本文提供一种抑制人类受体酪氨酸激酶ErbB2或人类ErbB2的突变形式的激酶活性的方法，所述方法包括使所述ErbB2或所述突变形式与治疗有效量的如本文所描述的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、或治疗有效量的如本文所描述的药物组合物接触。在本方面的一些实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含外显子20中的突变。在本方面的一些实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含一个或多个突变，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。在本方面的其他实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含一个或多个突变，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G778_S779InsCPG和V777_G778insGSP。在本方面的其他实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的疾病相关点突变。在本方面的其他实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或(b)A1232处的移码。在本方面的其他实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S和A1232fs。在其他实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S；或(b)A1232处的移码。在其他实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含HER2的氨基末端截短的羧基末端片段，统称为p95HER2。
在又一方面中，本文提供一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所描述的式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物、或治疗有效量的如本文所描述的药物组合物。在本方面的一些实施方案中，癌症包含ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织。在本方面的一些实施方案中，癌症包含与对照相比ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织。在某些实施方案中，癌症包含与对照细胞或对照细胞组织中的ErbB2激酶活性相比ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织。在本方面的其他实施方案中，癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织。在某些变化形式中，ErbB2的外显子20中的所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。在某些实施方案中，癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G778_S779InsCPG和V777_G778insGSP。在某些实施方案中，癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或(b)A1232处的移码。在其他实施方案中，癌症包含在ErbB2中具有一个或多个疾病相关点突变的细胞或细胞组织。在某些其他实施方案中，癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S和A1232fs。在某些实施方案中，癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S；或(b)A1232处的移码。
在可与任一前述实施方案组合的本方面的一些实施方案中，癌症为肺癌、神经胶质瘤、皮肤癌、头颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。在某些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在可与任一前述实施方案组合的其他实施方案中，患者已接受至少一种、至少两种或至少三种针对癌症的先前疗法。在某些实施方案中，先前疗法中的一者或多者选自由以下组成的组：拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)、吡咯替尼(pyrotinib)、波齐替尼(poziotinib)、TAK-788和妥卡替尼。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种其他抗癌剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用抗HER2抗体或抗HER2药物缀合物。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用(阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine))、/>(fam-曲妥珠单抗德卢替康-nxki(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki))或其任何生物仿制药。
具体实施方式
以下说明陈述示例性方法、参数等。然而，应认识到，此说明不意欲作为对本公开范围的限制，而是作为对示例性实施方案的说明而提供。
I.定义
如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。此外，如果本文所用的任何术语或符号未如下文所陈述定义，则其应具有本领域中的一般含义。
如本文所用的术语“赋形剂”意指可用于产生药物或医药(诸如含有本公开的化合物作为活性成分的片剂)的惰性或非活性物质。术语赋形剂可囊括各种物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣、压制/囊封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、肠胃外施用用溶液、可咀嚼片剂用材料、甜味剂或调味剂、悬浮剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆(carbomer)、聚维酮(povidone)、黄原胶等；包衣包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶(gellan gum)、麦芽糊精、肠溶性包衣等；压制/囊封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选地与阿斯巴甜(aspartame)、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、结冷胶、羟乙酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糊精、角叉菜胶(carrageenan)等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰基富马酸钠等；可咀嚼片剂用材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、羟乙酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；并且湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
术语“个体”、“受试者”和“患者”是指哺乳动物，并且包括人类和非人类哺乳动物。患者的实例包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人类。在一些实施方案中，患者是指人类。
如本文所用，术语“哺乳动物”包括但不限于人类、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
“药学上可接受”是指安全且无毒的，并且适于体内或适于人类施用。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即C1-C6意指一至六个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。在一些实施方案中，术语“烷基”可涵盖C1-C6烷基、C2-C6烷基、C3-C6烷基、C4-C6烷基、C5-C6烷基、C1-C5烷基、C2-C5烷基、C3-C5烷基、C4-C5烷基、C1-C4烷基、C2-C4烷基、C3-C4烷基、C1-C3烷基、C2-C3烷基或C1-C2烷基。
如本文所用，术语“烯基”是指具有指示碳原子数(例如2至8个或2至6个碳原子)和至少一个碳-碳双键的不饱和支链或直链烷基。所述基团关于一个或多个双键可呈顺式或反式构型(Z或E构型)。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)和丁烯基(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基)。在一些实施方案中，烯基可通过碳-碳双键中的碳原子连接至分子的其余部分。在其他实施方案中，“烯基”可通过饱和碳原子连接至分子的其余部分，并且碳-碳双键位于沿支链或直链烷基的别处。
如本文所用，术语“炔基”是指具有指示碳原子数(例如2至8个或2至6个碳原子)和至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链烷基。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。在一些实施方案中，炔基可通过碳-碳三键中的碳原子连接至分子的其余部分。在其他实施方案中，“炔基”可通过饱和碳原子连接至分子的其余部分，并且碳-碳三键位于沿支链或直链烷基的别处。
术语“环烷基”、“碳环(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”是指具有指示环原子数(例如C3-C6环烷基意指3-6个碳)且完全饱和或在环顶点之间具有不超过一个双键的烃环。在一些实施方案中，“环烷基”涵盖C3-C7环烷基、C4-C7环烷基、C5-C7环烷基、C5-C7环烷基、C3-C6环烷基、C4-C6环烷基、C5-C6环烷基、C3-C5环烷基、C4-C5环烷基或C3-C4环烷基。在一些实施方案中，术语“环烷基”可进一步描述为“螺环烷基”或“稠合环烷基”。术语“螺环烷基”是指具有指示环原子数(例如C3-C6环烷基意指3-6个碳)且完全饱和或在环顶点之间具有不超过一个双键的烃环，其中所述烃环通过两个共价键在单一环顶点(例如环碳原子)处连接至分子的其余部分。术语“稠合环烷基”是指具有指示环原子数(例如C3-C6环烷基意指3-6个碳)且完全饱和或在环顶点之间具有不超过一个双键的烃环，其中所述烃环通过两个共价键在两个环顶点(例如两个碳原子)处连接至分子的其余部分。在一些实施方案中，“环烷基”、“环烷基“、“碳环(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”还意指双环、多环和螺环烃环，诸如双环[2.2.1]庚烷、蒎烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃等。另外，多环环烷基的一个环可为芳香族，前提是所述多环环烷基经由非芳香族碳结合至母体结构。举例而言，1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳香族碳原子结合至母体结构)为环烷基，而1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分经由芳香族碳原子结合至母体结构)不视为环烷基。
除非另有说明，否则术语“杂烷基”自身或与另一术语组合意指稳定直链或支链烃基，其由规定数目的碳原子和一至三个选自由O、N、Si和S组成的组的杂原子组成，并且其中氮原子和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可位于杂烷基的任何位置，包括烷基连接至分子剩余部分的位置。“杂烷基”可含有最多三个不饱和单元，并且还包括单卤化和多卤化变体或其组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH═CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH═N-OCH3和-CH═CH═N(CH3)-CH3。最多可连续有两个杂原子，诸如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂环烷基”、“杂环(heterocyclic)”、“杂环基”或“杂环(heterocycle)”是指具有指示环原子数(例如5-6元杂环烷基)且含有一至五个选自由N、O和S组成的组的杂原子的环烷基，其中作为环原子，氮原子和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。在一些实施方案中，“杂环烷基”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”可为单环、双环、桥接或稠合环系统、螺环或多环系统。“杂环烷基”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”的非限制性实例包括吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-5-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环、莨菪烷等。“杂环烷基”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”基团可经由一个或多个环碳或杂原子连接至分子的剩余部分。在一些实施方案中，“杂环烷基”涵盖3至10元杂环烷基、4至10元杂环烷基、5至10元杂环烷基、6至10元杂环烷基、7至10元杂环烷基、8至10元杂环烷基、9至10元杂环烷基、3至9元杂环烷基、4至9元杂环烷基、5至9元杂环烷基、6至9元杂环烷基、7至9元杂环烷基、8至9元杂环烷基、3至8元杂环烷基、4至8元杂环烷基、5至8元杂环烷基、6至8元杂环烷基、7至8元杂环烷基、3至7元杂环烷基、4至7元杂环烷基、5至7元杂环烷基、6至7元杂环烷基、3至6元杂环烷基、4至6元杂环烷基、5至6元杂环烷基、3至10元杂环烷基、4至5元杂环烷基或3至4元杂环烷基。在其他实施方案中，“杂环烷基”可通过环中的碳原子数来表征，前提是环含有至少一个杂原子。举例而言，在一些实施方案中，“杂环烷基”涵盖C3-C9杂环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C7杂环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C5杂环烷基、C3-C4杂环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C8杂环烷基、C4-C7杂环烷基、C4-C6杂环烷基、C4-C5杂环烷基、C5-C9杂环烷基、C5-C8杂环烷基、C5-C7杂环烷基、C5-C6杂环烷基、C6-C9杂环烷基、C6-C8杂环烷基、C6-C7杂环烷基、C7-C9杂环烷基、C7-C8杂环烷基或C8-C9杂环烷基。应认识到，如由环原子数所描述的“杂环烷基”还可由环中的碳原子数描述。举例而言，哌嗪基环可描述为C4杂环烷基环或6元杂环烷基环；氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基环可各自描述为C3杂环烷基环或4元杂环烷基环。
术语“亚烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子。在一些实施方案中，烷基(或亚烷基)将具有10个或更少的碳原子。
术语“亚杂烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-、-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH═CH-、-CH2-CH═C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。对于亚杂烷基而言，杂原子还可占据一个或两个链末端(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。
术语“亚杂环烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指衍生自杂环烷基的饱和或不饱和或多不饱和二价基团。对于亚杂环烷基而言，杂原子还可占据一个或两个链末端。
术语“烷氧基”和“”烷基氨基以其常规意义使用，并且是指分别经由氧原子或氨基连接至分子剩余部分的那些烷基。
术语“杂环烷氧基”是指杂环烷基-O-基团，其中杂环烷基如本文先前所描述。
除非另有说明，否则术语“卤基”或“卤素”自身或作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤代烷基”的术语意欲包括单卤代烷基和多卤代烷基。举例而言，术语“C1-C4卤代烷基”意欲包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。
术语“卤代烷基-OH”是指如上文所描述的卤代烷基，其还被一个或多个羟基取代。术语“卤代烷基-OH”意欲包括被一个羟基取代的卤代烷基，以及被多个羟基取代的卤代烷基。举例而言，术语“卤代烷基-OH”包括-CH(F)OH、-CH2CFHCH2OH、-CH(OH)CF3等。
术语“烷基-OH”是指被一个或多个羟基取代的烷基。术语“烷基-OH”意欲包括被一个羟基取代的烷基，以及被多个羟基取代的烷基。举例而言，术语“烷基-OH”包括-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2OH等。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和、通常芳香族烃基，其可为单环或稠合在一起的多环(最多三个环)。在一些实施方案中，“芳基”涵盖C6-C14芳基、C8-C14芳基、C10-C14芳基、C12-C14芳基、C6-C12芳基、C8-C12芳基、C10-C12芳基、C6-C10芳基、C8-C10芳基或C6-C8芳基。在一些情况下，多环芳基的两个环均为芳香族(例如萘基)。在其他情况下，多环芳基可包括与芳香族环稠合的非芳香族环，前提是所述多环芳基经由芳香族环中的原子结合至母体结构。因此，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分经由芳香族碳原子结合至母体结构)视为芳基，而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳香族碳原子结合至母体结构)不视为芳基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳香族碳原子结合至母体结构)视为芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳香族氮原子结合至母体结构)不视为芳基。然而，术语“芳基”不涵盖或不与如本文所定义的“杂芳基”重叠，无论连接点如何(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基均为杂芳基)。在一些情况下，芳基为苯基或萘基。在某些情况下，芳基为苯基。
术语“杂芳基”是指含有一至五个选自由N、O和S组成的组的杂原子的芳基(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可经由杂原子连接至分子的剩余部分，只要化合价允许即可。在一些情况下，多环杂芳基的两个环均为芳香族。在其他情况下，多环杂芳基可包括与杂芳基环稠合的非芳香族环(例如环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，前提是所述多环杂芳基经由芳香族环中的原子结合至母体结构。举例而言，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分经由芳香族碳原子结合至母体结构)视为杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分经由非芳香族碳原子结合至母体结构)不视为杂芳基。
芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。在一些实施方案中，术语“杂芳基”涵盖5至10元杂芳基、6至10元杂芳基、7至10元杂芳基、8至10元杂芳基、9至10元杂芳基、5至9元杂芳基、6至9元杂芳基、7至9元杂芳基、8至9元杂芳基、5至8元杂芳基、6至8元杂芳基、7至8元杂芳基、5至7元杂芳基、6至7元杂芳基或5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，上文术语(例如“烷基”、“芳基”和“杂芳基”)将包括所指示基团的经取代和未经取代形式二者。术语“经取代”意指指定基团或部分带有一个或多个取代基，包括但不限于诸如以下的取代基：烷氧基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、羰基烷氧基、酰基氨基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、芳基氧基、氰基、叠氮基、卤基、羟基、硝基、羧基、硫醇、硫代烷基、烷基、烯基、炔基、杂环烷基、杂环烯基、芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代基等。术语“未经取代”意指指定基团不具有取代基。在术语“经取代”用于描述结构系统的情况下，取代意在发生于系统上的任何原子价容许位置。当基团或部分带有一个以上取代基时，应理解，所述取代基可彼此相同或不同。在一些实施方案中，经取代的基团或部分带有一至五个取代基。在一些实施方案中，经取代的基团或部分带有一个取代基。在一些实施方案中，经取代的基团或部分带有两个取代基。在一些实施方案中，经取代的基团或部分带有三个取代基。在一些实施方案中，经取代的基团或部分带有四个取代基。在一些实施方案中，经取代的基团或部分带有五个取代基。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。举例而言，“任选取代的烷基”涵盖如本文所定义的“烷基”和“经取代的烷基”两者。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团并不意欲引入在空间上不切实际、合成不可行和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。还将理解，如果基团或部分任选地被取代，则本公开包括所述基团或部分经取代的实施方案和所述基团或部分未经取代的实施方案两者。
如本文所用，术语“杂原子”意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硼(B)和硅(Si)。
如本文所用，术语“手性”是指具有与其镜像配偶体不可叠合的性质的分子，而术语“非手性”是指与其镜像配偶体可叠合的分子。
如本文所用，术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团的空间排列不同的化合物。
如本文所用，与化学结构中的键相交的波形线指示在化学结构中波形键所连结的原子与分子的剩余部分或与分子片段的剩余部分的连接点。
如本文所用，在括号中表示的基团(例如Xa)后跟下标整数范围(例如(Xa)0-1)意指所述基团可具有如由所述整数范围指定的出现次数。举例而言，(Xa)0-1意指基团Xa可不存在或可出现一次。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱)下分离。
“对映异构体”是指化合物的镜像彼此不可叠合的两种立体异构体。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker编辑,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本公开的化合物可含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。本公开化合物的所有立体异构形式、包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物(诸如外消旋混合物)意欲形成本公开的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即其能够旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S表示分子关于其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l或(+)和(-)来指定化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或l意指所述化合物为左旋的。具有(+)或d前缀的化合物为右旋的。对于给定化学结构而言，这些立体异构体为相同的，只是其为彼此的镜像。特定立体异构体也可称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常称为对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可发生于在化学反应或过程中无立体选择性或立体特异性时。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无光学活性的对映异构物质的等摩尔混合物。
如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能量屏障可相互转化的具有不同能量的结构异构体。举例而言，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质子迁移的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括因一些键结电子的重组所致的互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指一种或多种溶剂分子与本公开化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。本公开的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意欲涵盖在本公开的范围内。
如本文所用的术语“共晶体”是指一种固体，其为由两种或更多种不同的分子或离子化合物构成的结晶单相材料，所述两种或更多种不同的分子或离子化合物通常呈化学计算比率且既不为溶剂合物也不为简单的盐。共晶体由两种或更多种组分组成，所述组分形成具有独特性质的独特结晶结构。共晶体通常以结晶结构为特征，其通常通过自由可逆的非共价相互作用保持在一起。如本文所用，共晶体是指本公开的化合物与至少一种其他组分以限定的化学计算比率形成结晶结构。
如本文所用，术语“保护基团”是指通常用于阻断或保护化合物上的特定官能团的取代基。举例而言，“氨基保护基团”为连接至氨基的取代基，其阻断或保护化合物中的氨基官能团。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基团”是指阻断或保护羟基官能团的羟基取代基。适合的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指阻断或保护羧基官能团的羧基取代基。常见羧基保护基团包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。关于保护基团及其用途的一般说明，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis,第4版,Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意欲包括用相对无毒酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所描述化合物上所发现的特定取代基。当本公开的化合物含有相对酸性官能团时，可通过使此类化合物的中性形式与足够量的纯净或于适合惰性溶剂中的所需碱接触来获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺(包括经取代的胺、环状胺、天然胺等)，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本公开的化合物含有相对碱性官能团时，可通过使这些化合物的中性形式与足够量的纯净或于适合惰性溶剂中的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自诸如以下等无机酸的那些盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自诸如以下等相对无毒有机酸的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，诸如精氨酸盐等，以及诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的盐(例如，参见Berge,S.M.等人,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开的某些具体化合物含有容许将化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。
这些化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触且以常规方式分离母体化合物来重新产生。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如于极性溶剂中的溶解性)方面与各种盐形式不同，但在其他方面，出于本公开的目的，所述盐等效于化合物的母体形式。
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和个别异构体(例如单独的对映异构体)全部均意欲涵盖在本公开的范围内。
本公开的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。举例而言，本公开还囊括本公开的经同位素标记的变体，除一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中所通常发现的原子的占优原子质量或质量数的原子置换的事实以外，所述变体与本文所列举的那些相同。本公开化合物的范围内考虑如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素，并且包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本公开的某些经同位素标记的化合物(例如经3H或14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定中。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备且可检测而为有用的。用较重同位素、诸如氘(即2H)进行进一步取代由于代谢稳定性更大而可提供某些治疗优点(例如体内半衰期延长或剂量需求降低)，并且因此在一些情况下可为优选的。正电子发射同位素(诸如15O、13N、11C和18F)可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究中以检查底物受体占有情况。本公开的经同位素标记的化合物通常可通过遵循与下文方案和/或实施例中所公开的那些程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
“治疗(treating)”或“治疗(treatment)””患者的疾病是指抑制所述疾病或阻滞其发展；或改善所述疾病或使所述疾病消退。如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”为获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。出于本公开的目的，有益或所需结果包括但不限于以下中的一者或多者：减少一种或多种源自疾病或病症的症状、减弱疾病或病症的程度、使疾病或病症稳定(例如预防或延迟疾病或病症的恶化)、延迟疾病或病症的发生或复发、延迟或减缓疾病或病症的进展、改善疾病或病症状态、提供疾病或病症的缓解(无论部分还是全部)、减少治疗疾病或病症所需的一种或多种其他药剂的剂量、增强另一用于治疗疾病或病症的药剂的效应、延迟疾病或病症的进展、提高生活质量和/或延长患者的存活期。“治疗”还涵盖减少疾病或病症的病理学结果。本公开的方法考虑这些治疗方面中的任一者或多者。
“预防(preventing)”、“预防(prevention)”或“预防(prophylaxis)”患者的疾病是指预防易患所述疾病或尚未展示所述疾病症状的患者发生所述疾病。
短语“治疗有效量”意指本公开的化合物实现以下的量：(i)治疗或预防特定疾病、疾患或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所描述的特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状的发作。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中特征通常在于不受调控的细胞生长的生理状况。
应了解，本公开为清晰起见而描述于单独实施方案上下文中的某些特征也可在单一实施方案中组合提供。相反，本发明为简便起见而描述于单一实施方案的上下文中的各种特征也可单独地或以任何适合的亚组合提供。所有关于由变量表示的化学基团的实施方案组合均特定地囊括于本发明中且在本文中公开，如同每一和每个组合个别且明确地公开一般，程度为此类组合所囊括的化合物为稳定化合物(即可分离、表征和测试生物活性的化合物)。另外，描述此类变量的实施方案中所列示的所有化学基团子组合也特定囊括于本发明中且在本文中公开，如同化学基团的每一和每个此子组合个别且明确地公开于本文中一般。
II.化合物
在一个方面中，本文提供式(I’)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
E为-C(＝O)-R1；
G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
V为O、S或N-R2；
每个X1独立地为N或CH；
X2为O、S或N-R3；
Y为N或C-Ry，其中Ry为-H或-F；
Z为-H、卤素、-C≡CH、-OCH3或C1-C2烷基；
R1为C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、3至7元碳连接的N-杂环烷基或-NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，并且其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代；
R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；
R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
R4为-H或卤素；
R5为-H或卤素；
R6为-H或卤素；
R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
n为1或2；
p为0或1；并且
q为1或2。
在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在其他实施方案中，p为1。在一些实施方案中，q为1或2。在一些实施方案中，q为1。在其他实施方案中，q为2。在一些实施方案中，n为1，p为0，并且q为1。在一些实施方案中，n为1，p为0，并且q为2。在一些实施方案中，n为1，p为1，并且q为1。在一些实施方案中，n为1，p为1，并且q为2。在一些实施方案中，n为2，p为0，并且q为1。在一些实施方案中，n为2，p为0，并且q为2。在一些实施方案中，n为2，p为1，并且q为1。在一些实施方案中，n为2，p为1，并且q为2。
在一些实施方案中，式(I’)化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物。在一个方面中，本文提供式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
E为-C(＝O)-R1；
G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
V为O、S或N-R2；
每个X1独立地为N或CH；
X2为O、S或N-R3；
Y为N或C-Ry，其中Ry为-H或-F；
Z为-H、卤素、-C≡CH、-OCH3或C1-C2烷基；
R1为C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、3至7元碳连接的N-杂环烷基或-NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，并且其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代；
R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；
R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
R4为-H或卤素；
R5为-H或卤素；并且
R6为-H或卤素。
在一些实施方案中，环A为 在一些实施方案中，环A为在一些实施方案中，环A为在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>
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并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为 在一些实施方案中，环A为/> 在一些实施方案中，环A为/> 在一些实施方案中，环A为在一些实施方案中，环A为
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在一些实施方案中，R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为-H。在一些实施方案中，R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、 在一些实施方案中，R3为-H或-CH3。在一些实施方案中，R3为-H。在一些实施方案中，R3为-CH3。在一些实施方案中，R3为-CD3。
在一些实施方案中，R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，R7为-H。在一些实施方案中，R7为卤素。在一些实施方案中，R7为F、Cl或I。在一些实施方案中，R7为F。在一些实施方案中，R7为Cl。在一些实施方案中，R7为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、 在一些实施方案中，R7为-H、F、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R7为-H。在一些实施方案中，R7为F。在一些实施方案中，R7为-CH3。在一些实施方案中，R7为-CH2CH3。在一些实施方案中，R7为-CD3。
在一些实施方案中，R3为C1-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，环A为并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为C1-C6烷基或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-H或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为并且R3为-CD3。在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为并且R3为C1-C6烷基或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为并且R3为-H或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-CD3。在一些实施方案中，环A为/>
在一些实施方案中，环A为并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-H或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为C1-C6烷基或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-CD3。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-H或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为C1-C6烷基或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为-CD3。在一些实施方案中，环A为/>并且R3为C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>
在一些实施方案中，环A为并且R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为-H或卤素。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为-H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为-H或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为C1-C6烷基或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为卤素。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为-CD3。在一些实施方案中，环A为并且R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为并且R7为-H或卤素。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为-H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为-H或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为并且R7为C1-C6烷基或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为-CD3。在一些实施方案中，环A为/>并且R7为C1-C6烷基。在一些实施方案中，环A为在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>在一些实施方案中，环A为/>并且R7为卤素。在一些实施方案中，环A为/>
在一些实施方案中，Z为-H、卤素、-C≡CH、-OCH3或C1-C2烷基。在一些实施方案中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，Z为-H、-F、-Cl、-C≡CH、-OCH3或-CH3。在一些实施方案中，Z为-H、-F、-Cl或-CH3。在一些实施方案中，Z为-H、-F、-Cl、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，Z为-CH3。在一些实施方案中，Z为-H、-F、-Cl或-CH3。在一些实施方案中，Z为-F、-Cl、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，Z为-H、-F或-Cl。在一些实施方案中，Z为-F或-Cl。在一些实施方案中，Z为-H或-F。在一些实施方案中，Z为-H或-Cl。在一些实施方案中，Z为-H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，Z为-H或-CH3。在一些实施方案中，Z为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，Z为-H。在一些实施方案中，Z为卤素。在一些实施方案中，Z为-F。在一些实施方案中，Z为-Cl。在一些实施方案中，Z为-C≡CH。在一些实施方案中，Z为-OCH3。在一些实施方案中，Z为-CH3。在一些实施方案中，Z为-CH2CH3。
在一些实施方案中，R1为C2-C4烯基，其任选地被1-4个选自由卤素或-NR1aR1b组成的组的取代基取代，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，并且其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，R1为未经取代的C2-C4烯基。在一些实施方案中，R1为-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3或-C(CH3)＝CH2。在一些实施方案中，R1为-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH3或-C(CH3)＝CH2。
在一些实施方案中，R1为C2-C4烯基，其任选地被1-4个选自由卤素组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为C2-C4烯基，其任选地被1-4个选自由-F、-Cl、-Br和-I组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3或-C(CH3)＝CH2，其各自独立地任选地被1-4个选自由-F、-Cl、-Br和-I组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为-CH＝CH2或-CH＝CH-CH3，其任选地被1-4个选自由-F、-Cl、-Br和-I组成的组的取代基取代。在某些实施方案中，R1为-CF＝CH2。
在一些实施方案中，R1为C2-C4烯基，其任选地被1-4个选自由C1-C3烷基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为C2-C4烯基，其任选地被1-4个选自由C1-C3烷基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3或-C(CH3)＝CH2，其各自独立地任选地被1-4个选自由C1-C3烷基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为-CH＝CH2或-CH＝CH-CH3，其任选地被1-4个选自由C1-C3烷基组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R1为C2-C4烯基，其任选地被1-4个选自由3至7元碳连接的N-杂环烷基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为C2-C4烯基，其任选地被1-4个选自由3至7元碳连接的N-杂环烷基组成的组的取代基取代，其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，R1为-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3或-C(CH3)＝CH2，其各自独立地任选地被1-4个选自由3至7元碳连接的N-杂环烷基组成的组的取代基取代，其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，R1为-CH＝CH2或-CH＝CH-CH3，其任选地被1-4个选自由3至7元碳连接的N-杂环烷基组成的组的取代基取代，其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，R1为CH＝CH2或-CH＝CH-CH3，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：
在其他实施方案中，R1为C2-C4烯基，其任选地被1-4个选自由-NR1aR1b组成的组的取代基取代，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在其他实施方案中，R1为C2-C4烯基，其任选地被1-4个选自由-NR1aR1b组成的组的取代基取代，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3。在其他实施方案中，R1为C2-C4烯基，其任选地被1-4个选自由-NR1aR1b组成的组的取代基取代，其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，R1为-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3或-C(CH3)＝CH2，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：-NH2、-NH(甲基)、-NH(乙基)、-NH(正丙基)、-NH(异丙基)、-N(甲基)(甲基)、-N(甲基)(乙基)、-N(甲基)(正丙基)、-N(甲基)(异丙基)、-N(乙基)(乙基)、-N(乙基)(正丙基)、-N(乙基)(异丙基)、-N(正丙基)(正丙基)、-N(正丙基)(异丙基)、-N(异丙基)(异丙基)、 在一些实施方案中，R1为-CH＝CH2。在其他实施方案中，R1为-CH＝CH-CH2-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1为C2-C4炔基，其任选地被1-4个选自由卤素或-NR1aR1b组成的组的取代基取代，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基。在一些实施方案中，R1为未经取代的C2-C4炔基。在一些实施方案中，R1为-C≡CH、-C≡C-CH3或-CH2-C≡CH。在一些实施方案中，R1为-C≡C-CH3。
在一些实施方案中，R1为C2-C4炔基，其任选地被1-4个选自由卤素组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为C2-C4炔基，其任选地被1-4个选自由-F、-Cl、-Br和-I组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为-C≡CH、-C≡C-CH3或-CH2-C≡CH，其各自独立地任选地被1-4个选自由-F、-Cl、-Br和-I组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为-C≡CH或-C≡C-CH3，其任选地被1-4个选自由-F、-Cl、-Br和-I组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R1为C2-C4炔基，其任选地被1-4个选自由C1-C3烷基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为-C≡CH、-C≡C-CH3或-CH2-C≡CH，其各自独立地任选地被1-4个选自由C1-C3烷基组成的组的取代基取代。在一些实施方案中，R1为-C≡CH或-C≡C-CH3，其任选地被1-4个选自由C1-C3烷基组成的组的取代基取代。
在一些实施方案中，R1为C2-C4炔基，其任选地被1-4个选自由3至7元碳连接的N-杂环烷基组成的组的取代基取代，其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，R1为-C≡CH、-C≡C-CH3或-CH2-C≡CH，其各自独立地任选地被1-4个选自由3至7元碳连接的N-杂环烷基组成的组的取代基取代，其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，R1为-C≡CH或-C≡C-CH3，其任选地被1-4个选自由3至7元碳连接的N-杂环烷基组成的组的取代基取代，其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，R1为-C≡CH或-C≡C-CH3，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：
在一些实施方案中，R1为C2-C4炔基，其任选地被1-4个选自由-NR1aR1b组成的组的取代基取代，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，R1为C2-C4炔基，其任选地被1-4个选自由卤素或-NR1aR1b组成的组的取代基取代，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3。在一些实施方案中，R1为C2-C4炔基，其任选地被1-4个选自由卤素或-NR1aR1b组成的组的取代基取代，其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代。在一些实施方案中，R1为-C≡CH、-C≡C-CH3或-CH2-C≡CH，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：-NH2、-NH(甲基)、-NH(乙基)、-NH(正丙基)、-NH(异丙基)、-N(甲基)(甲基)、-N(甲基)(乙基)、-N(甲基)(正丙基)、-N(甲基)(异丙基)、-N(乙基)(乙基)、-N(乙基)(正丙基)、-N(乙基)(异丙基)、-N(正丙基)(正丙基)、-N(正丙基)(异丙基)、-N(异丙基)(异丙基)、
在一些实施方案中，R1的C2-C4烯基的双键或C2-C4炔基的三键与R1所连接的羰基缀合。
在一些实施方案中，Y为N。在其他实施方案中，Y为C-Ry，其中Ry为-H或-F。在一些实施方案中，Y为C-Ry，其中Ry为-H。在其他实施方案中，Y为C-Ry，其中Ry为-F。在一些实施方案中，Y为N或C-Ry，其中Ry为-H。在一些实施方案中，Y为N或C-Ry，其中Ry为-F。
在一些实施方案中，V为O或S。在一些实施方案中，V为O或N-R2。在一些实施方案中，V为S或N-R2。在一些实施方案中，V为O。在其他实施方案中，V为S。在其他实施方案中，V为N-R2。
在一些实施方案中，V为N-R2，并且R2为任选地被1-4个氟取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，V为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、
在一些实施方案中，V为N-R2，并且R2为任选地被1-4个氟取代的C1-C6环烷基。在一些实施方案中，V为N-R2，并且R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，Y为N，并且V为O或S。在一些实施方案中，Y为N，并且V为O或N-R2。在一些实施方案中，Y为N，并且V为S或N-R2。在一些实施方案中，Y为C-Ry，并且V为O或N-R2。在一些实施方案中，Y为C-Ry，并且V为S或N-R2。在一些实施方案中，Y为N或C-Ry，并且V为O。在一些实施方案中，Y为N或C-Ry，并且V为S。在一些实施方案中，Y为N或C-Ry，并且V为N-R2。
在一些实施方案中，Y为N，并且V为O。在一些实施方案中，Y为N，并且V为S。在一些实施方案中，Y为N，并且V为N-R2。在一些实施方案中，Y为C-Ry，并且V为O或S。在一些实施方案中，Y为C-Ry，并且V为O。在一些实施方案中，Y为C-Ry，并且V为S。在一些实施方案中，Y为C-Ry，并且V为N-R2。
在一些实施方案中，G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-。在一些实施方案中，G为-O-、-S-或-CH2-。在一些实施方案中，G为-C(＝O)-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施方案中，G为-O-、-C(＝O)-或-CH2-。在一些实施方案中，G为-O-或-S-。在一些实施方案中，G为-O-或-CH2-。在一些实施方案中，G为-C(＝O)或-S(O)-。在一些实施方案中，G为-O-。在其他实施方案中，G为-C(＝O)-。在其他实施方案中，G为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在其他实施方案中，G为-CH2-。
在一些实施方案中，R4为-H。在其他实施方案中，R4为卤素。在一些实施方案中，R4为-F、-Cl、-Br或-I。在其他实施方案中，R4为-F。在一些实施方案中，R5为-H。在其他实施方案中，R5为卤素。在一些实施方案中，R5为-F、-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R5为-F。在一些实施方案中，R4为-H且R5为-H。在一些实施方案中，R4为-H且R5为-F。在一些实施方案中，R4为-F且R5为-H。在一些实施方案中，R4为-F且R5为-F。
在一些实施方案中，R6为-H。在其他实施方案中，R6为卤素。在一些实施方案中R6为-F、-Cl、-Br或-I。在一些实施方案中，R6为-H、-F或-Cl。在一些实施方案中，R6为-F。在其他实施方案中，R6为-Cl。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-a-1)、(I-a-2)或(I-a-3)化合物：
其中R4、R5、E、Y、Z、G和环A如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I-a-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-a-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-a-3)化合物。在式(I-a-1)、(I-a-2)或(I-a-3)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；并且环A为 在一些实施方案中，环A为/>/> 并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些变化形式中，式(I-a-1)、(I-a-2)或(I-a-3)的R4、R5、E、Y、Z、G和环A如针对式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物所定义。
在一些实施方案中，式(I’)化合物为式(I’-a-1)、(I’-a-2)或(I’-a-3)化合物：
其中R4、R5、R7、E、Y、Z、G、环A、n、p和q如针对式(I’)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I’-a-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-a-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-a-3)化合物。在式(I’-a-1)、(I’-a-2)或(I’-a-3)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；并且环A为 在一些实施方案中，环A为 其中R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基，并且R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-b-1)或(I-b-2)化合物：
其中R4、R5、E、V、Ry、Z、G和环A如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I-b-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-b-2)化合物。在式(I-b-1)或(I-b-2)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；并且环A为 在一些实施方案中，环A为/> />并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些变化形式中，式(I-b-1)或(1-b-2)的R4、R5、E、V、Ry、Z、G和环A如针对式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物所定义。
在一些实施方案中，式(I’)化合物为式(I’-b-1)或(I’-b-2)化合物：
其中R4、R5、R7、E、V、Ry、Z、G、环A、n、p和q如针对式(I’)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I’-b-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-b-2)化合物。在式(I’-b-1)或(I’-b-2)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；并且环A为 在一些实施方案中，环A为/> 其中R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基，并且R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-c-1)、(I-c-2)、(I-c-3)、(I-c-4)、(I-c-5)或(I-c-6)化合物：
其中R4、R5、E、V、Y、Z和环A如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I-c-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-c-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-c-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-c-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-c-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-c-6)化合物。在式(I-c-1)、(I-c-2)、(I-c-3)、(I-c-4)、(I-c-5)或(I-c-6)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；并且环A为 在一些实施方案中，环A为/>/> 并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些变化形式中，式(I-c-1)、(I-c-2)、(I-c-3)、(I-c-4)、(I-c-5)或(I-c-6)的R4、R5、E、V、Y、Z和环A如针对式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物所定义。
在一些实施方案中，式(I’)化合物为式(I’-c-1)、(I’-c-2)、(I’-c-3)、(I’-c-4)、(I’-c-5)或(I’-c-6)化合物：
其中R4、R5、R7、E、V、Y、Z、环A、n、p和q如针对式(I’)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I’-c-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-c-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-c-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-c-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-c-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-c-6)化合物。在式(I’-c-1)、(I’-c-2)、(I’-c-3)、(I’-c-4)、(I’-c-5)或(I’-c-6)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；并且环A为 在一些实施方案中，环A为/> 其中R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基，并且R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-d-1)、(I-d-2)、(I-d-3)、(I-d-4)、(I-d-5)、(I-d-6)或(I-d-7)化合物：
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其中R1a、R1b、R4、R5、V、Y、Z、G和环A如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I-d-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-d-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-d-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-d-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-d-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-d-6)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-d-7)化合物。在式(I-d-1)、(I-d-2)、(I-d-3)、(I-d-4)、(I-d-5)、(I-d-6)或(I-d-7)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；并且环A为 在一些实施方案中，环A为/>/> 并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。在一些变化形式中，式(I-d-1)、(I-d-2)、(I-d-3)、(I-d-4)、(I-d-5)、(I-d-6)或(I-d-7)的R1a、R1b、R4、R5、V、Y、Z、G和环A如针对式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物所定义。
在一些实施方案中，式(I’)化合物为式(I’-d-1)、(I’-d-2)、(I’-d-3)、(I’-d-4)、(I’-d-5)、(I’-d-6)或(I’-d-7)化合物：
/>
其中R1a、R1b、R4、R5、R7、V、Y、Z、G、环A、n、p和q如针对式(I’)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I’-d-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-d-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-d-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-d-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-d-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-d-6)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-d-7)化合物。在式(I’-d-1)、(I’-d-2)、(I’-d-3)、(I’-d-4)、(I’-d-5)、(I’-d-6)或(I’-d-7)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；并且环A为 在一些实施方案中，环A为/>/> 并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基，并且R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-e-1)、(I-e-2)、(I-e-3)、(I-e-4)、(I-e-5)、(I-e-6)或(I-e-7)化合物：
/>
其中E、R3、R4、R5、V、Y、Z、G、X1和X2如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I-e-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-e-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-e-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-e-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-e-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-e-6)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-e-7)化合物。在式(I-e-1)、(I-e-2)、(I-e-3)、(I-e-4)、(I-e-5)、(I-e-6)或(I-e-7)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；并且G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-。在一些变化形式中，式(I-e-1)、(I-e-2)、(I-e-3)、(I-e-4)、(I-e-5)、(I-e-6)或(I-e-7)的E、R3、R4、R5、V、Y、Z、G、X1和X2如针对式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物所定义。
在一些实施方案中，式(I’)化合物为式(I’-e-1)、(I’-e-2)、(I’-e-3)、(I’-e-4)、(I’-e-5)、(I’-e-6)、(I’-e-7)或(I’-e-8)化合物：
其中E、R3、R4、R5、R7、V、Y、Z、G、X1、X2、n、p和q如针对式(I’)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I’-e-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-e-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-e-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-e-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-e-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-e-6)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-e-7)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-e-8)化合物。在式(I’-e-1)、(I’-e-2)、(I’-e-3)、(I’-e-4)、(I’-e-5)、(I’-e-6)、(I’-e-7)或(I’-e-8)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；并且G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-f-1)、(I-f-2)、(I-f-3)、(I-f-4)、(I-f-5)或(I-f-6)化合物：
其中E、R4、R5、Y、Z、X1和X2如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I-f-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-f-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-f-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-f-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-f-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-f-6)化合物。在式(I-f-1)、(I-f-2)、(I-f-3)、(I-f-4)、(I-f-5)或(I-f-6)的任何变化形式中；环A为 在一些实施方案中，环A为/>/> 在一些实施方案中，Y为N或CH。在一些实施方案中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；R4为-H或-F；并且R5为-H或-F。在一些变化形式中，式(I-f-1)、(I-f-2)、(I-f-3)、(I-f-4)、(I-f-5)或(I-f-6)的E、R4、R5、Y、Z、X1和X2如针对式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物所定义。
在一些实施方案中，式(I’)化合物为式(I’-f-1)、(I’-f-2)、(I’-f-3)、(I’-f-4)、(I’-f-5)或(I’-f-6)化合物：
/>
其中E、R4、R5、Y、Z、X1、X2、n、p和q如针对式(I’)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I’-f-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-f-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-f-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-f-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-f-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-f-6)化合物。在式(I’-f-1)、(I’-f-2)、(I’-f-3)、(I’-f-4)、(I’-f-5)或(I’-f-6)的任何变化形式中；环A为 在一些实施方案中，环A为/> />在一些实施方案中，Y为N或CH。在一些实施方案中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；R4为-H或-F；并且R5为-H或-F。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-g-1)、(I-g-2)、(I-g-3)、(I-g-4)、(I-g-5)、(I-g-6)或(I-g-7)化合物：
/>
其中E、R3、R4、R5、V、Y、Z、G、X1和X2如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I-g-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-g-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-g-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-g-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-g-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-g-6)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-g-7)化合物。在式(I-g-1)、(I-g-2)、(I-g-3)、(I-g-4)、(I-g-5)、(I-g-6)或(I-g-7)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；并且G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-。在一些变化形式中，式(I-g-1)、(I-g-2)、(I-g-3)、(I-g-4)、(I-g-5)、(I-g-6)或(I-g-7)的E、R3、R4、R5、V、Y、Z、G、X1和X2如针对式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物所定义。
在一些实施方案中，式(I’)化合物为式(I’-g-1)、(I’-g-2)、(I’-g-3)、(I’-g-4)、(I’-g-5)、(I’-g-6)、(I’-g-7)或(I’-g-8)化合物：
/>
其中E、R3、R4、R5、R7、V、Y、Z、G、X1、X2、n、p和q如针对式(I’)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I’-g-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-g-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-g-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-g-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-g-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-g-6)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-g-7)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-g-8)化合物。在式(I’-g-1)、(I’-g-2)、(I’-g-3)、(I’-g-4)、(I’-g-5)、(I’-g-6)或(I’-g-7)、(I’-g-8)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；并且G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-。
在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-h-1)、(I-h-2)、(I-h-3)、(I-h-4)、(I-h-5)、(I-h-6)或(I-h-7)化合物：
其中E、R3、R4、R5、Y、Z、X1和X2如针对式(I)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I-h-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-h-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-h-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-h-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-h-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-h-6)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I-h-7)化合物。在式(I-h-1)、(I-h-2)、(I-h-3)、(I-h-4)、(I-h-5)、(I-h-6)或(I-h-7)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，并且R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代。在一些变化形式中，式(I-h-1)、(I-h-2)、(I-h-3)、(I-h-4)、(I-h-5)、(I-h-6)或(I-h-7)的E、R3、R4、R5、Y、Z、X1和X2如针对式(I’)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物所定义。
在一些实施方案中，式(I’)化合物为式(I’-h-1)、(I’-h-2)、(I’-h-3)、(I’-h-4)、(I’-h-5)、(I’-h-6)、(I’-h-7)或(I’-h-8)化合物：
其中n、p、q、E、R3、R4、R5、R7、Y、Z、X1和X2如针对式(I’)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I’-h-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-h-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-h-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-h-4)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-h-5)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-h-6)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-h-7)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-h-8)化合物。在式(I’-h-1)、(I’-h-2)、(I’-h-3)、(I’-h-4)、(I’-h-5)、(I’-h-6)、(I’-h-7)或(I’-h-8)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，并且R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代。
在一些实施方案中，式(I’)化合物为式(I’-i-1)、(I’-i-2)、(I’-i-3)或(I’-i-4)化合物：
其中R4、R5、E、V、Z、G、Y和环A如针对式(I’)所定义。在一些实施方案中，化合物为式(I’-i-1)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-i-2)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-i-3)化合物。在一些实施方案中，化合物为式(I’-i-4)化合物。在式(I’-i-1)、(I’-i-2)、(I’-i-3)或(I’-i-4)的任何变化形式中，Z为-H、-F、-Cl、-Br、-I、-C≡CH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3；Y为N、C-H或C-F；V为O、S或NR2，其中R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；并且环A为 在一些实施方案中，环A为/> 并且R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基，并且R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基。
在一些实施方案中，提供选自表1化合物的式(I’)或式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物。
表1
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尽管表1中所描述的某些化合物作为具体立体异构体和/或以非立体化学形式呈现，但应理解，本文描述表1中任一化合物的任何或所有非立体化学形式和任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或其他形式。在一些实施方案中，本文所描述的化合物选自化合物编号1至59。
本公开还包括本文所提及化合物的所有盐，诸如药学上可接受的盐。本公开还包括所描述化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构或非对映异构形式，以及任何互变异构体或其他形式，诸如N-氧化物、溶剂合物、水合物或类同位素异构分子。本公开还包括本文所描述化合物的共晶体。除非在化学结构或名称中明确指示立体化学，否则结构或名称意欲囊括所绘示化合物的所有可能的立体异构体。另外，在绘示具体立体化学形式的情况下，应理解，本发明还囊括其他立体化学形式。本发明亦囊括化合物的所有形式，诸如化合物的结晶或非结晶形式。还预期包含本发明化合物的组合物，诸如实质上纯的化合物(包括其具体立体化学形式)的组合物。本发明还囊括包含呈任何比率的本发明化合物的混合物的组合物，包括呈任何比率的本发明化合物的两种或更多种立体化学形式的混合物，使得囊括化合物的外消旋、非外消旋、对映异构富集和成比例消旋混合物。
III.药物组合物和制剂
本文所描述的任一化合物均可配制为药学上可接受的组合物。
本公开囊括本文所详述的任一化合物的药物组合物。因此，本公开包括药物组合物，所述药物组合物包含如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在一个方面中，药学上可接受的盐为酸加成盐，诸如与无机酸或有机酸形成的盐。药物组合物可采取适于经口、经颊、肠胃外、经鼻、局部或经直肠施用的形式或适于通过吸入施用的形式。
在一个方面中，如本文所详述的化合物可呈纯化形式，并且本文详述包含呈纯化形式的化合物的组合物。提供包含如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物，诸如实质上纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物呈实质上纯形式。在一种变化形式中，“实质上纯”意指含有不超过35％杂质的组合物，其中杂质表示除构成组合物的大部分的化合物或其盐以外的化合物。举例而言，选自表1化合物的实质上纯的化合物的组合物意指含有不超过35％杂质的组合物，其中杂质表示除表1化合物以外的化合物。在一种变化形式中，提供实质上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过25％杂质。在另一变化形式中，提供实质上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过20％杂质。在另一变化形式中，提供实质上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过10％杂质。在另一变化形式中，提供实质上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过5％杂质。在另一变化形式中，提供实质上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过3％杂质。在另一变化形式中，提供实质上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过1％杂质。在另一变化形式中，提供实质上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物，其中所述组合物含有不超过0.5％杂质。在又其他变化形式中，实质上纯的化合物的组合物意指所述组合物含有不超过15％、不超过10％、不超过5％、不超过3％或不超过1％的杂质，所述杂质可为呈不同立体化学形式的化合物。举例而言但不具有限制性，实质上纯的(S)化合物的组合物意指所述组合物含有不超过15％、或不超过10％、或不超过5％、或不超过3％、或不超过1％的(R)形式化合物。
在一种变化形式中，本文化合物为经制备以供施用给个体的合成化合物。在另一变化形式中，提供含有呈实质上纯的形式的化合物的组合物。在另一变化形式中，本公开囊括药物组合物，所述药物组合物包含本文所详述的化合物和药学上可接受的载体。在另一变化形式中，提供施用化合物的方法。化合物的纯化形式、药物组合物和施用方法适于本文所详述的任何化合物或其形式。在一些实施方案中，如本文所提供的化合物和组合物为无菌的。本领域中已知的灭菌方法可适于如本文所详述的任何化合物或其形式及其组合物。
本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物可经配制用于任何可用的递送途径，包括经口、经粘膜(例如经鼻、舌下、经阴道、经颊或经直肠)、肠胃外(例如肌内、皮下或静脉内)、局部或经皮递送形式。化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物可与适合载体一起配制以提供包括但不限于以下的递送形式：片剂、囊片、胶囊(诸如硬质明胶胶囊或软质弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭剂、锭剂、胶姆剂(gum)、分散液、栓剂、软膏剂、泥罨剂(泥敷剂)、糊剂、粉末、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气溶胶(例如经鼻喷雾或吸入器)、凝胶、悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油型乳液或油包水型液体乳液)、溶液和酏剂。
本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物可用于制备制剂(诸如药物制剂)，其通过将所述一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物与药学上可接受的载体组合来实施。取决于系统的治疗形式(例如经皮贴剂对比口服片剂)，载体可呈各种形式。另外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调节剂和用于调整渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含化合物的制剂还可含有其他具有有价值的治疗性质的物质。药物制剂可通过已知的医药方法来制备。适合制剂可参见(例如)Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,Academic Press,第23版(2020)，其以引用的方式并入本文中。
本文所详述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物可以普遍接受的口服组合物形式施用给个体，诸如片剂、包衣片剂和于硬质或软质壳中的凝胶胶囊、乳液或悬浮液。可用于制备此类组合物的载体的实例为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸盐或其盐等。用于具有软壳的凝胶胶囊的可接受载体为(例如)植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调节剂和用于调整渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所描述的任一化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物可以所描述的任何剂型配制成片剂，例如可将如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物配制为10mg片剂。
还描述包含本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物。在一种变化形式中，组合物包含化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物，和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一变化形式中，提供实质上纯的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的组合物。在一些实施方案中，组合物用作人类或兽用药剂。在一些实施方案中，组合物用于本文所描述的方法中。在一些实施方案中，组合物用于治疗本文所描述的疾病或病症。
还描述经配制用于共施用本文所提供的化合物和一种或多种其他药物剂的组合物。共施用可同时或以任何顺序依序进行。本文所提供的化合物可经配制以用于与所述一种或多种其他药物剂以相同剂型(例如单一片剂或单一i.v.)或单独剂型(例如两个单独的片剂、两个单独的i.v.或一个片剂和一个i.v.)共施用。此外，共施用可为例如：1)经由相同递送途径(例如片剂或i.v.)同时递送，2)经由相同递送途径或不同途径在同一天依序递送，或3)经由相同递送途径或不同途径在不同日期递送。
IV.使用方法
本文所详述的化合物和组合物(诸如含有本文所提供的式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物)可用于如本文所提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物还可用于体外方法中，诸如向细胞施用化合物或组合物以用于筛选目的和/或用于进行质量控制测定的体外方法。
在一个方面中，本文提供了抑制人类受体酪氨酸激酶ErbB2或人类ErbB2的突变形式的激酶活性的方法，所述方法包括使所述ErbB2或所述突变形式与治疗有效量的本文所提供的化合物或组合物接触。在一些实施方案中，本文提供了抑制细胞中人类受体酪氨酸激酶ErbB2或人类ErbB2的突变形式的激酶活性的方法，所述方法包括向所述细胞施用有效量的本公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，本文提供了抑制有需要的个体的人类受体酪氨酸激酶ErbB2或人类ErbB2的突变形式的激酶活性的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的本公开的化合物或组合物。
在本方面的一些实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含一个或多个突变，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。在一些实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含外显子20中的突变，所述突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G778_S779InsCPG、V777_G778insGSP。在本方面的其他实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G，或(b)A1232处的移码。在其他实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含一个或多个突变，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S和A1232fs。在本方面的其他实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S；或(b)A1232处的移码。在其他实施方案中，人类ErbB2的突变形式包含HER2的氨基末端截短的羧基末端片段，统称为p95HER2。
在一些变化形式中，本文所提供的化合物选择性抑制人类受体酪氨酸激酶ErbB2。因此，在一些实施方案中，本文提供与其他受体酪氨酸激酶相比，选择性地抑制人类受体酪氨酸激酶ErbB2的方法，所述其他受体酪氨酸激酶包括但不限于ErbB1(EGFR)、ErbB3或ErbB4。
本文所描述的化合物和组合物可用于治疗个体的疾病或病症的方法中，其中所述个体具有例如与来自健康个体的相应细胞类型或细胞组织中的ErbB2激酶活性相比ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织。在一些实施方案中，根据本文所描述的剂量施用所述化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供治疗个体的疾病或病症的方法，其中所述个体具有ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织，所述方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物，或治疗有效量的如本文所描述的组合物。在一些实施方案中，疾病或病症为癌症。在一些实施方案中，疾病或病症为肺癌、神经胶质瘤、头癌和/或颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，个体已接受至少一种、至少两种或至少三种针对癌症的先前疗法。在某些实施方案中，所述一种或多种先前疗法选自由以下组成的组：拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼、吡咯替尼、波齐替尼、TAK-788和妥卡替尼。
在一些实施方案中，疾病或病症对第一线治疗、第二线治疗和/或第三线治疗具有难治性或抗性。在某些实施方案中，ErbB2激酶活性的活化增加的疾患对使用一种或多种选自由以下组成的组的酪氨酸激酶抑制剂的治疗具有难治性或抗性：拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼、吡咯替尼、波齐替尼、TAK-788和妥卡替尼。
酪氨酸激酶介导的疾病或病症的抗性亚型可能与多种ErbB2非依赖性抗性机制相关。在一些实施方案中，其中具有ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织的个体的疾病或病症对治疗具有难治性，所述疾病或病症的特征在于与一种或多种ErbB2依赖性抗性机制相关。ErbB2依赖性抗性机制包括但不限于ErbB2的外显子20中的一个或多个突变或其他疾病相关点突变。所述一个或多个ErbB2突变引入某些氨基酸缺失和/或插入，例如A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和/或G778_S779insAVG。在其他变化形式中，所述突变引入某些氨基酸取代，例如P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S和/或A1232fs。在一些变化形式中，所述突变引入(a)某些氨基酸取代，例如P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G，和/或(b)移码，诸如A1232处的移码。在其他实施方案中，ErbB2依赖性抗性机制包括HER2的氨基末端截短的羧基末端片段(统称为p95HER2)的表达或过表达。在一些变化形式中，ErbB2激酶活性的活化增加的个体的难治性疾病或病症与ErbB2的外显子20中的一个或多个突变相关。在某些变化形式中，ErbB2的外显子20中的所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。在某些变化形式中，ErbB2的外显子20中的所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G778_S779InsCPG和V777_G778insGSP。在其他变化形式中，ErbB2激酶活性的活化增加的个体的难治性疾病或病症与一种或多种疾病相关点突变相关。在某些变化形式中，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或(b)A1232处的移码。在某些变化形式中，所述一个或多个点突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S和A1232fs。在其他实施方案中，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S；或(b)A1232处的移码。在其他实施方案中，ErbB2激酶活性的活化增加的个体的难治性疾病或病症与HER2的氨基末端截短的羧基末端片段(统称为p95HER2)的表达或过表达相关。
在一些实施方案中，提供治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如本文所描述的式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式，或治疗有效量的如本文所描述的组合物。在一些实施方案中，癌症包含例如与来自健康个体的相应细胞类型或细胞组织中的ErbB2激酶活性相比ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织。在一些实施方案中，癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织。在某些实施方案中，ErbB2的外显子20中的一个或多个突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。在某些实施方案中，ErbB2的外显子20中的一个或多个突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G778_S779InsCPG和V777_G778insGSP。在一些实施方案中，癌症包含含有一个或多个疾病相关点突变的细胞或细胞组织。在某些实施方案中，癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或(b)A1232处的移码。在某些实施方案中，一个或多个点突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S和A1232fs。在某些其他实施方案中，癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S；或(b)A1232处的移码。在其他实施方案中，癌症包含具有或与HER2的氨基末端截短的羧基末端片段(统称为p95HER2)的表达或过表达相关的细胞或细胞组织。在一些实施方案中，疾病或病症为肺癌、神经胶质瘤、头癌和/或颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。
在一个方面中，本文提供了治疗有需要的个体的癌症的方法，其中调节ErbB2激酶活性抑制或改善所述癌症的病理学和/或症状学，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本文所提供的化合物或组合物。在一个实施方案中，本文提供了治疗个体的癌症的方法，其中调节ErbB2激酶活性抑制所述癌症的病理学和/或症状学，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本文所提供的化合物或组合物。在一个实施方案中，本文提供了治疗个体的癌症的方法，其中调节ErbB2激酶活性改善所述癌症的病理学和/或症状学，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本文所提供的化合物或组合物。
在另一方面中，本文提供了预防个体的癌症的方法，其中调节ErbB2激酶活性预防所述癌症的病理学和/或症状学，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本文所提供的化合物或组合物。在另一方面中，本文提供了延迟处于发展癌症风险下的个体(诸如人类)的癌症发作和/或发展的方法，所述个体例如为具有ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织的个体。应了解，延迟的发展可涵盖在个体未发展癌症情况下的预防。
在一个方面中，本文提供了延迟有需要的个体的癌症发作和/或发展的方法，所述个体具有ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本文所提供的化合物或组合物。在一些实施方案中，癌症为肺癌、神经胶质瘤、头癌和/或颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌。
在一个方面中，本文提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物，其用于疗法中。在一些实施方案中，本文提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物或包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗癌症。在一些实施方案中，提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物或包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗癌症。在一些实施方案中，提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物或包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗癌症，其中所述癌症包含ErbB2激酶活性的活化增加的细胞或细胞组织。在一些实施方案中，提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物或包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗癌症，其中所述癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织。在一些实施方案中，提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物或包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗癌症，其中癌细胞在ErbB2的外显子20中包含一种或多种遗传学改变，所述一种或多种遗传学改变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。在一些实施方案中，提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物或包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗癌症，其中癌细胞在ErbB2的外显子20中包含一种或多种遗传学改变，所述一种或多种遗传学改变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G778_S779InsCPG和V777_G778insGSP。在一些实施方案中，提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物或包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗癌症，其中所述癌症包含在ErbB2中具有一个或多个疾病相关点突变的细胞或细胞组织。在某些其他实施方案中，提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物或包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗癌症，其中所述癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或(b)A1232处的移码。在某些实施方案中，癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S和A1232fs。在某些其他实施方案中，癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S；或(b)A1232处的移码。在一些实施方案中，提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物或包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗癌症，其中所述癌症包含表达或过表达HER2的氨基末端截短的羧基末端片段(统称为p95HER2)的细胞或细胞组织。在一些实施方案中，提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物或包含这种化合物的药物组合物，其用于治疗肺癌、神经胶质瘤、头癌和/或颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。在一些实施方案中，肺癌为非小细胞肺癌。
在另一实施方案中，本文提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物，其用于制造用以治疗癌症的药剂。在另一实施方案中，本文提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物，其用于制造用以治疗癌症的药剂，其中所述癌症包含ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织。在另一实施方案中，本文提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物，其用于制造用以治疗癌症的药剂，其中癌细胞或癌细胞组织在ErbB2的外显子20中包含一个或多个突变。在一些实施方案中，药剂用于治疗癌症，其中癌细胞在ErbB2的外显子20中包含一种或多种遗传学改变，所述一种或多种遗传学改变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。在一些实施方案中，药剂用于治疗癌症，其中癌细胞在ErbB2的外显子20中包含一种或多种遗传学改变，所述一种或多种遗传学改变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G778_S779InsCPG和V777_G778insGSP。在另一实施方案中，本文提供了式(I’)或式(I)化合物或其任何变化形式、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物，其用于制造用以治疗癌症的药剂，其中癌细胞或癌细胞组织包含ErbB2中的一个或多个疾病相关点突变。在一些实施方案中，药剂用于治疗癌症，其中癌细胞包含一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或(b)A1232处的移码。在一些实施方案中，药剂用于治疗癌症，其中癌细胞包含一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S和A1232fs。在一些实施方案中，药剂用于治疗癌症，其中癌细胞包含一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S，或(b)A1232处的移码。在一些实施方案中，药剂用于治疗癌症，其中癌细胞包含、表达或过表达HER2的氨基末端截短的羧基末端片段(统称为p95HER2)。在一些实施方案中，药剂用于治疗肺癌、神经胶质瘤、头癌和/或颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。在一些实施方案中，药剂用于治疗非小细胞肺癌。
在一些实施方案中，个体为哺乳动物。在一些实施方案中，个体为灵长类动物、狗、猫、兔或啮齿类动物。在一些实施方案中，个体为灵长类动物。在一些实施方案中，个体为人类。在一些实施方案中，人类至少为约或为约18、21、30、50、60、65、70、75、80或85岁中的任何年龄。在一些实施方案中，人类为儿童。在一些实施方案中，人类小于约或为约21、18、15、10、5、4、3、2或1岁中的任何年龄。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种其他药物剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用一种或多种其他抗癌剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用辐射。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用一种或多种其他药物剂和辐射。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用抗HER2抗体或抗HER2药物缀合物。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用(阿多-曲妥珠单抗恩他新)、(fam-曲妥珠单抗德卢替康-nxki)或其任何生物仿制药。
V.给药和施用方法
施用于个体(诸如人类)的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的剂量可随特定化合物或其盐、施用方法和所治疗的特定癌症(诸如癌症的类型和阶段)而变化。在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物的量为治疗有效量。
本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物可经由各种途径施用于个体，包括例如静脉内、肌内、皮下、经口和经皮。
在一个方面中，化合物的有效量可为介于约0.01mg/kg与约100mg/kg之间的剂量。本公开化合物的有效量或剂量可通过常规方法(诸如建模、剂量递增或临床试验)虑及常规因素(例如施用或药物递送的模式或途径、剂的药物动力学、待治疗疾病的严重程度和病程、受试者的健康状态、情况和体重)来确定。示例性剂量范围为每天约0.7mg至7g、或每天约7mg至350mg、或每天约350mg至1.75g、或每天约1.75g至7g。
在一个方面中，本文所提供的任一方法可包括向个体施用药物组合物，所述药物组合物含有有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或前述中任一者的混合物以及药学上可接受的赋形剂。
本文所提供的化合物或组合物可根据有效给药方案向个体施用持续所需时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间，在一些变化形式中，其可为个体寿命的持续时间。在一种变化形式中，以每天或间歇时间表施用化合物。可在一段时间内向个体连续(例如至少每天一次)施用化合物。给药频率也可少于每天一次，例如约每周给药一次。给药频率可多于每天一次，例如每天两次或三次。给药频率也可为间歇的，包括“停药期”(例如每天一次给药持续7天，之后不给药持续7天，重复任何14天时间段，诸如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间)。给药频率中的任一者可采用本文所描述化合物中的任一者以及本文所描述剂量中的任一者。
VI.制品和药盒
本公开进一步提供制品，所述制品包含于适合包装中的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体、或前述中任一者的混合物、本文所描述的组合物或本文所描述的一种或多种单位剂量。在某些实施方案中，制品用于本文所描述的任一方法中。适合包装为本领域中所已知，并且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶、罐、柔性包装等。制品可经进一步灭菌和/或密封。
本公开进一步提供用于实施本公开方法的药盒，所述药盒包含一种或多种本文所描述的化合物或包含本文所描述化合物的组合物。药盒可采用本文所公开的任一化合物。在一种变化形式中，药盒采用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体或其前述中任一者的混合物。药盒可用于本文所描述的任一种或多种用途，并且因此可含有用于治疗本文所描述的任何疾病或的说明书，例如用于治疗癌症，包括肺癌、神经胶质瘤、皮肤癌、头颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。在一些实施方案中，药盒可含有用于治疗非小细胞肺癌的说明书。
在前述的某些实施方案中，癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织。在其他实施方案中，癌细胞或癌细胞组织在ErbB2的外显子20中包含一个或多个突变，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。在其他实施方案中，癌细胞或癌细胞组织在ErbB2的外显子20中包含一个或多个突变，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的某些氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G778_S779InsCPG和V777_G778insGSP。在某些其他实施方案中，癌症包含在ErbB2中具有一个或多个疾病相关点突变的细胞或细胞组织。在其他实施方案中，癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或(b)A1232处的移码。在其他实施方案中，癌细胞或癌细胞组织包含一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S和A1232fs。在其他实施方案中，癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S；或(b)A1232处的移码。在又其他实施方案中，癌症包含具有、表达或过表达HER2的氨基末端截短的羧基末端片段(统称为p95HER2)的细胞或细胞组织。
药任选地还包含含有一种或多种其他药物剂的容器，并且所述药盒还包含在包装插页上或包装插页中的关于用有效量的所述一种或多种其他药物剂治疗受试者的说明书。
药盒通常包含适合包装。药盒可包含一个或多个含有本文所描述的任何化合物的容器。每种组分(如果存在一种以上组分)可包装在单独容器中，或在交叉反应性和储存寿命允许的情况下，可将一些组分合并于一个容器中。
药盒可呈单位剂型、散装包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。举例而言，可提供含有足够剂量的如本文所公开的化合物和/或可用于本文所详述疾病的额外药物药活性化合物的药盒，以提供对个体的有效治疗持续延长时期，诸如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一者。药盒还可包括多个单位剂量的化合物和使用说明书，并且可以足以在药房(例如医院药房和从事复方的药房)中储存和使用的量包装。
药盒可任选地包括一套说明书、通常书面说明书，但含有说明书的存储介质(例如磁盘或光盘)也可接受，其与使用本公开方法的组分有关。药盒所包括的说明书通常包括关于组分和其向个体施用的信息。
VII.所列举实施方案
以下所列举的实施方案代表本发明的一些方面。
实施方案1.一种式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
E为-C(＝O)-R1；
G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
V为O、S或N-R2；
每个X1独立地为N或CH；
X2为O、S或N-R3；
Y为N或C-Ry，其中Ry为-H或-F；
Z为-H、卤素、-C≡CH、-OCH3或C1-C2烷基；
R1为C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、3至7元碳连接的N-杂环烷基或-NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，并且其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代；
R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；
R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
R4为-H或卤素；
R5为-H或卤素；并且
R6为-H或卤素。
实施方案2.如实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
实施方案3.如实施方案1或实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
实施方案4.如实施方案1或实施方案2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
实施方案5.如实施方案1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
实施方案6.如实施方案1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
实施方案7.如实施方案1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R3为-CH3。
实施方案8.如实施方案1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Z为-H、-F、-Cl、-C≡CH、-OCH3或-CH3。
实施方案9.如实施方案1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Z为-CH3。
实施方案10.如实施方案1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为任选地被-NR1aR1b取代的C2-C4烯基。
实施方案11.如实施方案1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为-CH＝CH2。
实施方案12.如实施方案1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为-CH＝CH-CH2-N(CH3)2。
实施方案13.如实施方案1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为任选地被-NR1aR1b取代的C2-C4炔基。
实施方案14.如实施方案1至9和13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为-C≡C-CH3。
实施方案15.如实施方案1至14中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为N。
实施方案16.如实施方案1至14中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为C-Ry。
实施方案17.如实施方案1至14和16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为C-Ry，并且Ry为-H。
实施方案18.如实施方案1至14和16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为C-Ry，并且Ry为-F。
实施方案19.如实施方案1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中V为O。
实施方案20.如实施方案1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中V为S。
实施方案21.如实施方案1至18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中V为N-R2。
实施方案22.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-O-。
实施方案23.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-C(＝O)-。
实施方案24.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
实施方案25.如实施方案1至21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-CH2-。
实施方案26.如实施方案1至25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R4为-H。
实施方案27.如实施方案1至25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R4为卤素。
实施方案28.如实施方案1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R5为-H。
实施方案29.如实施方案1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R5为卤素。
实施方案30.如实施方案1至29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R6为-H。
实施方案31.如实施方案1至29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R6为卤素。
实施方案32.一种化合物，其选自由以下组成的组：
/>
/>
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物。
实施方案33.一种化合物，其选自由以下组成的组：
/>
/>
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物。
实施方案34.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案1至33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方案35.一种抑制人类受体酪氨酸激酶ErbB2或人类ErbB2的突变形式的激酶活性的方法，所述方法包括使所述ErbB2或所述突变形式与治疗有效量的如实施方案1至33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的如实施方案34的药物组合物接触。
实施方案36.如实施方案35的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含外显子20中的突变。
实施方案37.如实施方案35或实施方案36的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含一个或多个突变，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G778_S779InsCPG和V777_G778insGSP。
实施方案38.如实施方案35的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的疾病相关点突变。
实施方案39.如实施方案35或38的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入：
(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S；或
(b)A1232处的移码。
实施方案40.一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如实施方案1至33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如实施方案34的药物组合物。
实施方案41.如实施方案40的方法，其中所述癌症包含与对照相比ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织。
实施方案42.如实施方案40或实施方案41的方法，其中所述癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织。
实施方案43.如实施方案40至42中任一项的方法，其中所述癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G778_S779InsCPG和V777_G778insGSP。
实施方案44.如实施方案40或实施方案41的方法，其中所述癌症包含在ErbB2中具有一个或多个疾病相关点突变的细胞或细胞组织。
实施方案45.如实施方案40至41和44中任一项的方法，其中所述癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入：
(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y、H470Q、I655V、V659E、G660D、R678Q/C、L755R/S/P、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I和N1219S；或
(b)A1232处的移码。
实施方案46.如实施方案40至45中任一项的方法，其中所述癌症为肺癌、神经胶质瘤、皮肤癌、头颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。
实施方案47.如实施方案40至46中任一项的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
实施方案48.如实施方案40至47中任一项的方法，其中所述患者已接受至少一种、至少两种或至少三种针对所述癌症的先前疗法。
实施方案49.如实施方案48的方法，其中所述先前疗法中的一者或多者选自由以下组成的组：拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼、吡咯替尼、波齐替尼、TAK-788和妥卡替尼。
实施方案50.如实施方案40至49中任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用一种或多种其他抗癌剂。
实施方案51.一种式(I’)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：环A为
E为-C(＝O)-R1；
G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
V为O、S或N-R2；
每个X1独立地为N或CH；
X2为O、S或N-R3；
Y为N或C-Ry，其中Ry为-H或-F；
Z为-H、卤素、-C≡CH、-OCH3或C1-C2烷基；
R1为C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、3至7元碳连接的N-杂环烷基或-NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，并且其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代；
R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；
R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
R4为-H或卤素；
R5为-H或卤素；
R6为-H或卤素；
R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
n为1或2；
p为0或1；并且
q为1或2。
实施方案52.如实施方案51的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中环A为
实施方案53.如实施方案51或52的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中环A为
实施方案54.如实施方案52或53的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R7为-F。
实施方案55.如实施方案51的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中所述化合物为式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为 />
E为-C(＝O)-R1；
G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
V为O、S或N-R2；
每个X1独立地为N或CH；
X2为O、S或N-R3；
Y为N或C-Ry，其中Ry为-H或-F；
Z为-H、卤素、-C≡CH、-OCH3或C1-C2烷基；
R1为C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、3至7元碳连接的N-杂环烷基或-NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，并且其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代；
R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；
R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
R4为-H或卤素；
R5为-H或卤素；并且
R6为-H或卤素。
实施方案56.如实施方案51或55的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
实施方案57.如实施方案51、55和56中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为/>
实施方案58.如实施方案51、55和56中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
实施方案59.如实施方案51和55至58中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
实施方案60.如实施方案51或55的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
实施方案61.如实施方案51和55至60中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R3为-CH3。
实施方案62.如实施方案51至61中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Z为-H、-F、-Cl、-C≡CH、-OCH3或-CH3。
实施方案63.如实施方案51至62中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Z为-CH3。
实施方案64.如实施方案51至63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为任选地被-NR1aR1b取代的C2-C4烯基。
实施方案65.如实施方案51至64中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为-CH＝CH2。
实施方案66.如实施方案51至64中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为-CH＝CH-CH2-N(CH3)2或-CH＝CH-CH(CH3)-N(CH3)2。
实施方案67.如实施方案51至63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为任选地被-NR1aR1b取代的C2-C4炔基。
实施方案68.如实施方案51至63和67中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为-C≡C-CH3。
实施方案69.如实施方案51至68中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为N。
实施方案70.如实施方案51至68中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为C-Ry。
实施方案71.如实施方案51至68和70中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为C-Ry，并且Ry为-H。
实施方案72.如实施方案51至68和70中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为C-Ry，并且Ry为-F。
实施方案73.如实施方案51至72中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中V为O。
实施方案74.如实施方案51至72中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中V为S。
实施方案75.如实施方案51至72中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中V为N-R2。
实施方案76.如实施方案51至75中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-O-。
实施方案77.如实施方案51至75中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-C(＝O)-。
实施方案78.如实施方案51至75中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
实施方案79.如实施方案51至75中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-CH2-。
实施方案80.如实施方案51至79中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R4为-H。
实施方案81.如实施方案51至79中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R4为卤素。
实施方案82.如实施方案51至81中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R5为-H。
实施方案83.如实施方案51至81中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R5为卤素。
实施方案84.如实施方案51至83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R6为-H。
实施方案85.如实施方案51至83中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R6为卤素。
实施方案86.一种化合物，其选自由以下组成的组：
/>/>/>
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物。
实施方案87.一种化合物，其选自由以下组成的组：
/>/>/>
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物。
实施方案88.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案51至87中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方案89.一种抑制人类受体酪氨酸激酶ErbB2或人类ErbB2的突变形式的激酶活性的方法，所述方法包括使所述ErbB2或所述突变形式与治疗有效量的如实施方案51至87中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的如实施方案88的药物组合物接触。
实施方案90.如实施方案89的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含外显子20中的突变。
实施方案91.如实施方案89或实施方案90的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含一个或多个突变，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。
实施方案92.如实施方案89的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的疾病相关点突变。
实施方案93.如实施方案89或实施方案92的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入：
(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或
(b)A1232处的移码。
实施方案94.如实施方案90的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含HER2的氨基末端截短的羧基末端片段。
实施方案95.一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如实施方案51至87中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如实施方案88的药物组合物。
实施方案96.如实施方案95的方法，其中所述癌症包含与对照相比ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织。
实施方案97.如实施方案95或实施方案96的方法，其中所述癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织。
实施方案98.如实施方案95至97中任一项的方法，其中所述癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。
实施方案99.如实施方案95或实施方案96的方法，其中所述癌症包含在ErbB2中具有一个或多个疾病相关点突变的细胞或细胞组织。
实施方案100.如实施方案95、96和99中任一项的方法，其中所述癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入：
(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或
(b)A1232处的移码。
实施方案101.如实施方案95或96的方法，其中所述癌症包含具有、表达或过表达HER2的氨基末端截短的羧基末端片段的细胞或细胞组织。
实施方案102.如实施方案95至101中任一项的方法，其中所述癌症为肺癌、神经胶质瘤、皮肤癌、头颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。
实施方案103.如实施方案95至102中任一项的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
实施方案104.如实施方案95至103中任一项的方法，其中所述患者已接受至少一种、至少两种或至少三种针对所述癌症的先前疗法。
实施方案105.如实施方案104的方法，其中所述先前疗法中的一者或多者选自由以下组成的组：拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼、吡咯替尼、波齐替尼、TAK-788和妥卡替尼。
实施方案106.如实施方案95至105中任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用一种或多种其他抗癌剂。
实施方案107.如实施方案106的方法，其中所述方法进一步包括施用抗HER2抗体或抗HER2药物缀合物。
实施方案108.如实施方案106或107的方法，其中所述方法进一步包括施用(阿多-曲妥珠单抗恩他新)、/>(fam-曲妥珠单抗德卢替康-nxki)或其任何生物仿制药。
VIII.一般合成方法
本公开的化合物可通过如下文且更具体而言下文实施例(诸如下文实施例中所提供的方案)中所概述的多种过程来制备。在以下过程描述中，在所绘示的式中使用的符号应理解为代表上文关于本文的式所描述的那些基团。
以下制备中所描述的中间体可含有多个氮、羟基和酸保护基团，诸如酯。可变保护基团在每次出现时可相同或不同，这取决于特定反应条件和待实施的特定转化。保护和脱保护条件为本领域技术人员所熟知，并且描述于文献中。例如，参见Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,(T.Greene和P.Wuts编辑,第2版.1991)。
为清晰起见，在以下方案中，未指定某些立体化学中心且已消除某些取代基，并且不意图以任何方式限制所述方案的教示。此外，个别异构体、对映异构体和非对映异构体可由本领域普通技术人员在本发明化合物的合成中的任一便捷点处通过诸如选择性结晶技术或手性色谱的方法来分离或拆分(例如，参见J.Jacques等人,“Enantiomers,Racemates,and Resolutions”,John Wiley and Sons,Inc.,1981，以及E.L.Eliel和S.H.Wilen,“Stereochemistry of Organic Compounds”,Wiley-Interscience,1994)。
本发明的化合物或其盐可通过本领域中已知的多种程序来制备，其中一些程序在下文实施例中予以图解说明。所描述的每个途径的具体合成步骤可以不同方式组合，以制备本发明的化合物或其盐。每个步骤的产物可通过本领域中所熟知的常规方法来回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研磨和结晶。本领域普通技术人员可容易地获得试剂和起始材料。其他可通过与已知结构相似的化合物的合成类似的标准有机和杂环化学技术以及下文实施例中所描述的程序(包括任何新颖程序)来制得。
式(I’)、(I)、(I’-a-1)、(I’-a-2)、(I’-a-3)、(I-a-1)、(I-a-2)、(I-a-3)、(I’-b-1)、(I’-b-2)、(I-b-1)、(I-b-2)、(I’-c-1)、(I’-c-2)、(I’-c-3)、(I’-c-4)、(I’-c-5)、(I’-c-6)、(I-c-1)、(I-c-2)、(I-c-3)、(I-c-4)、(I-c-5)、(I-c-6)、(I’-d-1)、(I’-d-2)、(I’-d-3)、(I’-d-4)、(I’-d-5)、(I’-d-6)、(I’-d-7)、(I-d-1)、(I-d-2)、(I-d-3)、(I-d-4)、(I-d-5)、(I-d-6)、(I-d-7)、(I’-e-1)、(I’-e-2)、(I’-e-3)、(I’-e-4)、(I’-e-5)、(I’-e-6)、(I’-e-7)、(I’-e-8)、(I-e-1)、(I-e-2)、(I-e-3)、(I-e-4)、(I-e-5)、(I-e-6)、(I-e-7)、(I’-f-1)、(I’-f-2)、(I’-f-3)、(I’-f-4)、(I’-f-5)、(I’-f-6)、(I-f-1)、(I-f-2)、(I-f-3)、(I-f-4)、(I-f-5)、(I-f-6)、(I’-g-1)、(I’-g-2)、(I’-g-3)、(I’-g-4)、(I’-g-5)、(I’-g-6)、(I’-g-7)、(I’-g-8)、(I-g-1)、(I-g-2)、(I-g-3)、(I-g-4)、(I-g-5)、(I-g-6)、(I-g-7)、(I’-h-1)、(I’-h-2)、(I’-h-3)、(I’-h-4)、(I’-h-5)、(I’-h-6)、(I’-h-7)、(I’-h-8)、(I-h-1)、(I-h-2)、(I-h-3)、(I-h-4)、(I-h-5)、(I-h-6)、(I-h-7)、(I’-i-1)、(I’-i-2)、(I’-i-3)、(I’-i-4)化合物可根据方案A、方案B、方案C、方案D、方案E、方案F、方案G、方案H、方案I来制备，其中环A部分、E、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、G、R1a、R1b、V、X1、X2、Y、Ry和Z如针对如本文所详述的式(I’)、式(I)或其任何适用的变化形式所定义。
方案A.
如方案A中所示，例如，用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)和乙酸使通式A-a化合物氯化，提供通式A-b化合物。
方案B.
如方案B中所示，使通式A-b化合物与N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(DMF-DMA)反应，得到通式B-a化合物。使通式B-a化合物进一步与通式B-b化合物例如在乙酸存在下反应，提供通式B-c化合物。
方案C.
如方案C中所示，使通式B-c化合物与通式C-a化合物反应，得到通式C-b化合物。使通式C-b化合物例如在Brettphos Pd、Brettphos、K2CO3和二噁烷存在下进一步环化，提供通式C-c化合物。使通式C-c化合物例如在三氟乙酸(TFA)存在下进一步脱保护，提供通式C-d化合物。
方案D.
如方案D中所示，使式D-a化合物与式C-a化合物反应，得到式D-b化合物。使式D-b化合物例如在Brettphos Pd、Brettphos、K2CO3和二噁烷存在下进一步环化，提供式D-c化合物。
方案E.
如方案E中所示，使通式D-c化合物上的亚硝酰基还原(例如在Fe和乙酸存在下)，得到通式E-a化合物。使通式E-a化合物与N,N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(DMF-DMA)反应，得到通式E-b化合物。
方案F.
如方案F中所示，使通式E-b化合物与通式B-b化合物例如在乙酸存在下反应，提供通式F-a化合物。使通式F-a化合物例如在HCl存在下进一步脱保护，得到通式F-b化合物。
方案G.
如方案G中所示，使通式G-a化合物(对应于通式C-d和F-b化合物)与通式G-b化合物反应，得到通式G-c化合物。如本文所定义的式(I’)的R1基团的任选取代基可存在于式G-c化合物中。在一些实施方案中，在与式G-a反应得到式G-c化合物之前，R1的任选取代基可存在于式G-b中间体上，或可在使式G-a与式G-b偶联后添加至式G-c的R1上。
方案H和I进一步详述式B-b一般化合物的合成。
方案H.
如方案H中所示，通式H-a的含羟基化环A的杂环对通式H-b的亚硝酰化苯的亲核取代提供通式H-c的偶联醚化合物。
方案I.
式H-d化合物为其中G为-O-的式B-b化合物，其可根据方案I中所示的一般合成方案来制备。使通式H-c化合物上的亚硝酰基还原(例如在H2和Pd/C存在下)，得到通式H-d化合物。通式H-d化合物可用作式B-b化合物，并且可如上文方案B中所示与通式B-a化合物反应。
实施例
应理解，本公开仅以实施例方式作出，并且本领域技术人员在不背离本公开的精神和范围的情况下可对部件的组合和排列进行多种改变。
所描述实施例中的化学反应可容易地适用于制备多种本文所公开的其他化合物，并且制备本公开化合物的替代方法视为在本公开的范围内。举例而言，本公开的非示例性化合物的合成可通过本领域技术人员所明了的修改成功地实施，例如通过利用除所描述的那些试剂以外的本领域中已知的其他适合试剂适当地保护干扰基团，或通过对反应条件、试剂和起始材料进行常规修改来实施。或者，本文所公开或本领域中已知的其他反应将视为可用于制备本公开的其他化合物。
实施例中所用的缩写包括以下：ACN：乙腈；AcOH：乙酸；4AMS：4-埃分子筛；BSA：牛血清白蛋白；DCM：二氯甲烷；DIEA：二异丙基乙胺；DMAC：二甲基乙酰胺；DMF：二甲基甲酰胺；DMF-DMA：二甲基甲酰胺-二甲基缩醛；DMSO：二甲亚砜；EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；ESI：电喷雾电离；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇(ethanol或ethyl alcohol)；1H NMR：质子核磁共振；HATU：六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲鎓)；LCMS：液相色谱-质谱；MeOH：甲醇(methanol或methyl alcohol)；n-BuLi：正丁基锂；NCS：N-氯琥珀酰亚胺；PBS：磷酸盐缓冲盐水；PBST：含有Tween 20的PBS；Py：吡啶；TEA：三乙胺；TEMPO：(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基；TFA：三氟乙酸；和THF：四氢呋喃。
实施例S1：1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁(oxadiazonin)-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物1)的合成
步骤1.3-氨基-5-溴-6-氯吡啶甲腈的合成
在室温下向3-氨基-5-溴吡啶-2-甲腈(40.0g，202.0mmol)于CH3COOH(2.0L)中的溶液中添加NCS(29.7g，222.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物并过滤。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化滤饼，得到呈浅黄色固体的3-氨基-5-溴-6-氯吡啶甲腈(25.0g，53％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝231.9。
步骤2.(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒的合成
在室温下向3-氨基-5-溴-6-氯吡啶甲腈(3.0g，12.90mmol)于乙醇(200.0mL)中的溶液中添加DMF-DMA(2.6g，21.90mmol)。将所得混合物在75℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。用水稀释残余物并过滤。用水洗涤固体并干燥，得到呈黄色固体的(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(3.3g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝287.0。
步骤3：N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(3.3g，粗制物)于乙酸(100.0mL)中的溶液中添加3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺(2.7g，11.48mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。用水稀释所得混合物并过滤。用水洗涤固体并干燥，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(5.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝482.0。
步骤4.(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(5.0g，粗制物)于DMF(150.0mL)中的溶液中添加(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.4g，15.60mmol)和K2CO3(5.73g，41.40mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速色谱利用H2O/MeOH(1/7，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.7g，83％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝662.2。
步骤5.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.1g，6.20mmol)于二噁烷(120.0mL)中的溶液中添加K2CO3(3.4g，24.80mmol)、BrettPhos(1.3g，2.46mmol)和BrettPhos Pd G3(1.1g，1.23mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速色谱利用H2O/MeOH(1/7，v/v)纯化残余物，得到呈褐色油状物的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(1.7g，47％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝582.2。
步骤6.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(1.7g，2.93mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加TFA(20.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。用水稀释残余物。利用NaHCO3水溶液将混合物的pH值调节至7。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈褐色油状物的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(800.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝482.2。
步骤7. 1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物1)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(300.0mg，粗制物)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加丙烯酸(89.6mg，1.24mmol)、DIEA(322.1mg，2.48mmol)和HATU(564.4mg，1.45mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速色谱利用H2O/ACN(1/8，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物1)(79.9mg，24％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝536.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.57-9.52(m,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),8.02-8.00(m,2H),7.52(s,1H),7.22(d,J＝9.6Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.87-6.79(m,2H),6.18-6.13(m,1H),5.75-5.72(m,1H),5.13-4.64(m,3H),4.29-4.08(m,3H),3.87-3.42(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.18(s,3H)。
实施例S2：1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)的合成
步骤1.(R)-4-(4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(268.0mg，0.55mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加(R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180.1mg，0.83mmol)和K2CO3(306.9mg，2.22mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(R)-4-(4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(336.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝662.2。
步骤2.(10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(R)-4-(4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(316.0mg，粗制物)于二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加BrettPhos(51.2mg，0.10mmol)、Cs2CO3(466.2mg，1.43mmol)和BrettPhos Pd G3(43.2mg，0.05mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用水/MeOH(1/7，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(90.0mg，32％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝582.2。
步骤3：(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(80.0mg，0.03mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。用水稀释残余物。利用NaHCO3水溶液将混合物的pH值调节至8。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(50.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝482.2。
步骤4. 1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)的合成
在室温下向(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(50.0mg，粗制物)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(80.5mg，0.62mmol)、丙烯酸(9.0mg，0.13mmol)和HATU(55.3mg，0.15mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速色谱利用MeOH/H2O(7/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内31％ B至31％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈白色固体的1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)(6.6mg，12％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝536.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.56-9.53(m,1H),8.94(d,J＝7.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.02-8.00(m,2H),7.52(s,1H),7.22(d,J＝9.2Hz1H),7.04-7.02(m,1H),6.87-6.79(m,2H),6.18-6.13(m,1H),5.75-5.72(m,1H),5.15-4.71(m,3H),4.29-4.23(m,1H),4.20-4.11(m,1H),3.98-3.60(m,1H),3.42-3.32(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.22(s,3H)。
实施例S3：1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物3)的合成
步骤1.(10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-甲酸叔丁酯的合成
将(3S)-9-氰基-10-(((Z)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(1.0g，2.59mmol)和3-甲基-4-[(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)氧基]苯胺(0.6g，2.59mmol)于乙酸(20.0mL)中的混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(9/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-甲酸叔丁酯(1.3g，84％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝594.1。
步骤2.(10S)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺的合成
将(10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-甲酸叔丁酯(1.2g，2.02mmol)于DCM(15.0mL)和TFA(15.0mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)使所得混合物中和至pH＝7。用DCM萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(60/40，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(600.0mg，60％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝494.1。
步骤3：1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物3)的合成
在室温下向(10S)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(100.0mg，0.20mmol)和丙烯酸(14.6mg，0.20mmol)于吡啶(3.0mL)中的搅拌混合物中添加EDCI(77.6mg，0.40mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，使混合物在真空中蒸发。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(60/40，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：25mL/min；梯度：8分钟内61％ B至71％B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物3)(17.6mg，15％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝548.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.41(d,J＝4.4Hz,1H),8.28-8.24(m,1H),8.17(s,1H),7.74(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝6.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.01-6.98(m,1H),6.88-6.77(m,2H),6.18-6.13(m,1H),5.74-5.71(m,1H),4.93-4.61(m,1H),4.58-4.41(m,1H),4.19-4.16(m,1.5H),3.93-3.80(m,4.5H),3.69-3.60(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.29-3.25(m,2H),2.24(s,3H)。
实施例S4：1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)的合成
步骤1.(2S)-4-(2-溴-5-氰基-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向4-溴-5-氟-2-硝基苯甲腈(3.0g，12.24mmol)于ACN(50.0mL)中的溶液中添加(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.9g，13.46mmol)和K2CO3(5.1g，36.72mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用乙酸乙酯/石油醚(90/10，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S)-4-(2-溴-5-氰基-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.8g，99％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝441.1。
步骤2.(3S)-9-氰基-10-硝基-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2S)-4-(2-溴-5-氰基-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.27mmol)于二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.2g，6.80mmol)、BrettPhos(486.6mg，0.91mmol)和Brettphos Pd G3(410.9mg，0.45mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用乙酸乙酯/石油醚(50/50，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(3S)-9-氰基-10-硝基-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(470.0mg，54％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝361.1。
步骤3：(3S)-10-氨基-9-氰基-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(3S)-9-氰基-10-硝基-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(2.0g，5.5mmol)于CH3COOH(24.0mL)中的溶液中添加Fe(1.6g，27.07mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(90/10，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(3S)-10-氨基-9-氰基-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(1.0g，44％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝331.2。
步骤4.(3S)-9-氰基-10-(((Z)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(3S)-10-氨基-9-氰基-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.61mmol)于EtOH(8.0mL)中的溶液中添加DMF-DMA(66.4mg，0.91mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌16小时。在反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩，得到呈黄色固体的(3S)-9-氰基-10-(((Z)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(200.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝386.2。
步骤5.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(3S)-9-氰基-10-(((Z)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(500.0mg，1.30mmol)于AcOH(8.0mL)中的溶液中添加3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺(343.0mg，1.40mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌16小时。在反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用乙酸乙酯/石油醚(80/20，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-甲酸叔丁酯(300.0mg，36％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝581.3。
步骤6.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺盐酸盐的合成
将(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-甲酸叔丁酯(100.0mg，0.22mmol)于HCl/1,4-二噁烷(4.0mL,4.0mol/L)中的溶液在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩，得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺盐酸盐(80.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝481.2。
步骤7. 1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺盐酸盐(200.0mg，粗制物)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加丙烯酸(29.0mg，0.54mmol)、DIEA(537.9mg，4.2mmol)和HATU(253.1mg，0.67mmol)。将所得混合物在N2下在0℃下搅拌1小时。在反应完成后，通过反相快速色谱利用CH3CN/H2O(50/50，v/v)纯化所得混合物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：25mL/min；梯度：10分钟内60％ B至75％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈白色固体的1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4)(20.2mg，9％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝535.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.31-8.27(m,1H),7.87-7.85(m,2H),7.24-7.20(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.85-6.80(m,2H),6.19-6.14(m,1H),6.75-5.72(m,1H),4.99-4.63(m,1H),4.62-4.47(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.91-3.81(m,2H),3.68-3.57(m,1H),3.52-3.44(m,1H),3.32-3.25(m,2H),2.20(s,3H)。
实施例S5：1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物5)的合成
步骤1. 1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物5)的合成
在0℃下在N2下向(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(86.0mg，0.18mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液中添加HATU(81.7mg，0.18mmol)、丙烯酸(12.9mg，0.18mmol)和DIEA(115.65mg，1.80mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用ACN/H2O(70/30，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：10分钟内35％ B至45％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈白色固体的1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物5)(6.0mg，6％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝535.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(s,1H),8.95(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.31-8.27(m,1H),7.87-7.85(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.88-6.78(m,2H),6.19-6.14(m,1H),5.75-5.72(m,1H),4.95-4.68(m,1H),4.62-4.47(m,1H),4.21-4.18(m,1H),3.93-3.81(m,2H),3.71-3.62(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.27-3.25(m,1H),2.20(s,3H)。
实施例S6：(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物6)的合成
步骤1.(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物6)的合成
在室温下向(10S)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(170.0mg，0.34mmol)和(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(88.8mg，0.69mmol)于DMF(6.0mL)中的搅拌混合物中添加DIEA(133.3mg，1.03mmol)和HATU(261.4mg，0.69mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用乙腈/水(27/73，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内40％ B至40％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物6)(5.1mg，2％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝606.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45-9.43(m,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.49(s,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.65-6.61(m,2H),5.12-4.56(m,3H),4.27-4.18(m,1H),4.12-4.01(m,2H),3.84(s,3H),3.69-3.57(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.28-3.22(m,1H),3.06(s,2H),2.25(s,3H),2.17(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例S7：(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物7)的合成
步骤1.(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物7)的合成
在室温下向(10S)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(200.0mg，0.40mmol)和(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(52.3mg，0.40mmol)于DMF(3.0mL)中的搅拌混合物中添加DIEA(209.5mg，1.62mmol)和HATU(308.2mg，0.81mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(70/30，v/v)纯化混合物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内27％ B至37％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈白色固体的(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物7)(27.6mg，11％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝605.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.49(s,1H),8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.28-8.24(m,1H),8.17(s,1H),7.75(s,1H),7.66-7.63(m,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝4.4Hz,1H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.65-6.61(m,2H),4.92-4.64(m,1H),4.57-4.46(m,1H),4.18-4.15(m,1H),4.03-3.93(m,1H),3.91-3.81(m,4H),3.77-3.64(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.29-3.24(m,2H),3.04(d,J＝5.6Hz,2H),2.25(s,3H),2.17-2.15(m,6H)。
实施例S8：(E)-1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物8)的合成
步骤1.(E)-1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物8)的合成
在0℃下在N2下向(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(80.0mg，0.17mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(25.8mg，0.20mmol)和DIEA(215.2mg，1.67mmol)和HATU(75.9mg，0.20mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内25％B至45％ B；波长：254nm)纯化残余物，得到呈白色固体的(E)-1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物8)(25.1mg，25％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝592.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),8.93(d,J＝7.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.38(s,1H),8.31-8.27(m,1H),7.87-7.85(m,2H),7.22-7.20(m,2H),7.04-7.02(m,1H),6.80(s,1H),6.64-6.57(m,2H),4.98-4.92(m,0.5H),4.75-4.46(m,1.5H),4.20-4.14(m,2H),3.92-3.79(m,2H),3.70-3.67(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.27-3.23(m,1H),3.04(s,2H),2.20-2.15(m,9H)。
实施例S9：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物9)的合成
步骤1.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物9)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺盐酸盐(80.0mg，粗制物)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(25.8mg，0.20mmol)、DIEA(215.2mg，1.66mmol)和HATU(75.9mg，0.20mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速色谱利用乙酸乙酯/甲醇(90/10，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内25％ B至35％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物9)(34.8mg，35％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝592.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(d,J＝7.2Hz,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(d,J＝4.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.31-8.27(m,1H),7.87-7.85(m,2H),7.23-7.20(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.65-6.62(m,2H),4.94-4.65(m,1H),4.61-4.45(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.92-3.79(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.54-3.43(m,1H),3.29-3.23(m,2H),3.07-3.03(m,2H),2.20-2.15(m,9H)。
实施例S10：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物10)的合成
步骤1. 3-氨基-5-溴-6-氯吡啶甲腈的合成
在室温下向3-氨基-5-溴吡啶-2-甲腈(40.0g，202.0mmol)于CH3COOH(2.0L)中的溶液中添加NCS(29.7g，222.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌72小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物并过滤。用水洗涤固体并干燥，得到呈浅黄色固体的3-氨基-5-溴-6-氯吡啶甲腈(25.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝231.9。
步骤2.(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒的合成
在室温下向3-氨基-5-溴-6-氯吡啶甲腈(15.0g，64.52mmol)于EtOH(300.0mL)中的溶液中添加DMF-DMA(9.4g，129.04mmol)。将所得混合物在75℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(18.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝287.0。
步骤3：N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(18.0g，粗制物)于乙酸(300.0mL)中的溶液中添加3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺(15.0g，62.59mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。用水稀释残余物并过滤。用水洗涤沉淀固体并干燥，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(30.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝482.0。
步骤4.(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(10.0g，粗制物)于DMF(500.0mL)中的溶液中添加(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.7g，31.07mmol)和K2CO3(14.3g，103.58mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/CH3OH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.0g，87％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝662.2。
步骤5.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.1g，6.20mmol)于二噁烷(120.0mL)中的溶液中添加K2CO3(3.4g，24.80mmol)、BrettPhos(1.3g，2.46mmol)和BrettPhos Pd G3(1.1g，1.23mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(12/1，v/v)纯化残余物，得到呈褐色油状物的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(1.7g，47％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝582.2。
步骤6.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(1.7g，2.93mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加TFA(20.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。利用饱和NaHCO3(水溶液)使残余物碱化至pH＝8。用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈褐色油状物的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(800.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝482.2。
步骤7.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物10)的合成
向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(4.5g，粗制物)于DMF(50.0mL)中的溶液中添加(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(7.7g，46.8mmol)和DIEA(14.4g，112.2mmol)。接着在0℃下在N2下将HATU(7.1g，18.70mmol)添加至混合物中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(40/60，v/v)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物10)(820.0mg，15％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝593.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52-9.49(m,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.79(d,J＝2.8Hz,1H),6.67-6.62(m,2H),5.12-4.63(m,3H),4.28-4.20(m,2H),4.15-4.03(m,1H),3.88-3.65(m,1H),3.28-3.22(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.20-2.15(m,9H)。
实施例S11：1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物11)的合成
步骤1. 1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物11)的合成
在室温下向(10S)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(150.0mg，0.30mmol)和2-丁炔酸(25.5mg，0.30mmol)于DMF(2.0mL)中的搅拌混合物中添加EDCI(116.5mg，0.61mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(70/30，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：25mL/min；梯度：10分钟内68％ B至68％B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物11)(20.6mg，12％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝560.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.55-9.51(m,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.31-8.26(m,1H),8.17(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝6.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),4.85-4.83(m,1H),4.59-4.42(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.91-3.84(m,4H),3.80-3.64(m,2H),3.56-3.39(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.25(s,3H),2.06(d,J＝8.4Hz,3H)。
实施例S12：1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物12)的合成
步骤1. 1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物12)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺盐酸盐(100.0mg，粗制物)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加2-丁炔酸(18.5mg，0.26mmol)、HATU(162.6mg，0.43mmol)和DIEA(274.0mg，2.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内27％ B至37％ B；波长：254nm)纯化残余物，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物12)(23.4mg，40％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝547.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.63-9.59(m,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.38-8.29(m,2H),7.88-7.85(m,2H),7.26-7.20(m,2H),7.04-7.02(m,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),4.86-4.84(m,1H),4.60-4.47(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.93-3.71(m,3H),3.69-3.53(m,1H),3.31-3.20(m,1H),2.20(s,3H),2.07(s,3H)。
实施例S13：1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)的合成
步骤1.(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(500.0mg，1.04mmol)于DMAC(12.0mL)中的溶液中添加(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(224.9mg，1.04mmol)、4AMS(200.0mg)和K2CO3(431.2mg，3.12mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(90/10，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(610.0mg，88％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝660.2。
步骤2.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.30mmol)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加K2CO3(167.4mg，1.21mmol)、BrettPhos Pd G3(54.9mg，0.06mmol)和BrettPhos(65.0mg，0.12mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用乙酸乙酯/MeOH(90/10，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(100.0mg，57％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝580.0。
步骤3：(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5’:5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐的合成
将(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(100.0mg，0.20mmol)于HCl/1,4-二噁烷(5.0mL,4.0mol/L)中的溶液在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，并且得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(90.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝480.0。
步骤4. 1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(150.0mg，粗制物)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加丙烯酸(22.5mg，0.31mmol)、DIEA(404.3mg，3.13mmol)和HATU(237.9mg，0.63mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(50/50，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内27％ B至37％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)(12.6mg，4％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝534.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41-9.39(m,1H),8.86-8.84(m,1H),8.44(s,2H),7.85-7.79(m,2H),7.50-7.49(m,2H),7.27-7.25(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.85-6.80(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.74-5.71(m,1H),5.10-4.61(m,3H),4.20-4.06(m,5H),3.89-3.62(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.32(s,3H)。
实施例S14：1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)的合成
步骤1. 7-溴-6-氯-N-{3-甲基-4-[(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)氧基]苯基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
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在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(3.4g，11.82mmol)于乙酸(45.3mL)中的搅拌混合物中添加3-甲基-4-[(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)氧基]苯胺(3.0g，11.82mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(6/1，v/v)纯化残余物，得到呈褐色固体的7-溴-6-氯-N-{3-甲基-4-[(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)氧基]苯基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(4.8g，81％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝495.0。
步骤2.(2S)-4-[7-溴-4-({3-甲基-4-[(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-{3-甲基-4-[(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)氧基]苯基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(4.2g，8.47mmol)和(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.7g，67.78mmol)于ACN(40.0mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(5.9g，42.36mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，使所得混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(6/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S)-4-[7-溴-4-({3-甲基-4-[(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g，52％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝675.2。
步骤3：(10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2S)-4-[7-溴-4-({3-甲基-4-[(1-甲基-1,3-苯并二唑-5-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.5g，5.18mmol)和K2CO3(2.1g，15.54mmol)于二噁烷(40.0mL)中的搅拌混合物中添加BrettPhos(1.1g，2.07mmol)和BrettPhos Pd G3(939.3mg，1.04mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(5/1，v/v)纯化残余物，得到呈褐色固体的(10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(1.3g，43％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝595.2。
步骤4.(10S)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(1.3g，2.27mmol)于DCM(8.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(4.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)使混合物碱化至pH＝8。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用乙腈/水(43/57，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(400.0mg，35％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝495.2。
步骤5. 1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)的合成
在室温下向(10S)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(180.0mg，0.36mmol)和丙烯酸(52.5mg，0.73mmol)于吡啶(6.0mL)中的搅拌混合物中添加EDCI(139.5mg，0.73mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用乙腈/水(39/61，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl，30×150mm，5μm；流动相A：ACN，流动相B：水(0.1％ FA)；流速：60mL/min；梯度：8分钟内5％ B至25％ B，12分钟内25％B至25％ B；波长：254/220nm)进行纯化，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14)(52.4mg，26％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝549.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.82-9.75(m,1H),8.78(d,J＝6.4Hz,1H),8.52(s,1H),7.87(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.52(s,1H),7.17-7.14(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),6.18-6.14(m,1H),5.75-5.72(m,1H),4.81-4.62(m,3H),4.25-4.08(m,3H),3.94(s,3H),3.42-3.23(m,3H),2.24(s,3H)。
实施例S15：(E)-1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)的合成
步骤1.(2R)-4-{7-溴-4-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2.8g，5.80mmol)于DMF(100.0mL)中的溶液中添加(2R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g，8.70mmol)和K2CO3(3.2g，23.20mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用H2O/ACN(40/60，v/v)纯化残余物，得到呈褐色固体的(2R)-4-{7-溴-4-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，52％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝662.2。
步骤2.(10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2R)-4-{7-溴-4-[(3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，1.81mmol)于二噁烷(60.0mL)中的溶液中添加BrettPhos(388.9mg，0.72mmol)、K2CO3(751.0mg，5.43mmol)和BrettPhos Pd G3(328.4mg，0.36mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用H2O/MeOH(10/90，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(190.0mg，18％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝582.2。
步骤3：(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(190.0mg，0.33mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。利用NaHCO3水溶液将混合物的pH值调整至7。用EtOAc萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(100.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝482.2。
步骤4.(E)-1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)的合成
在室温下向(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(70.0mg，粗制物)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(112.7mg，0.87mmol)、(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(28.9mg，0.18mmol)和HATU(82.9mg，0.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用H2O/MeOH(50/50，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内34％ B至44％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈白色固体的(E)-1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物15)(10.7mg，12％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝593.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.55-9.52(m,1H),8.94(d,J＝7.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.00(s,2H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.79(d,J＝2.8Hz,1H),6.65-6.60(m,2H),5.12-4.63(m,3H),4.28-4.05(m,3H),3.89-3.65(m,1H),3.52-3.38(m,1H),3.23-3.19(m,1H),3.07-3.03(m,2H),2.25-2.15(m,9H)。
实施例S16：1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物16)的合成
步骤1. 1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物16)的合成
在室温下向(10S)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(170.0mg，0.34mmol)和2-丁炔酸(57.8mg，0.69mmol)于吡啶(6.0mL)中的搅拌混合物中添加EDCI(131.8mg，0.69mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(5/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：Xselect CSH OBD柱30×150mm，5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：9分钟内33％ B至43％ B；254/220nm)进行纯化，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物16)(51.2mg，26％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝561.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.43(s,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝0.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.01-6.98(m,1H),6.90-6.87(m,1H),5.04-5.02(m,1H),4.77-4.65(m,2H),4.26-4.07(m,3H),3.84(s,3H),3.81-3.65(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.25-3.12(m,1H),2.25(s,3H),2.07-2.04(m,3H)。
实施例S17：1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物17)的合成
步骤1. 1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物17)的合成
在0℃下在N2下向(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺盐酸盐(100.0mg，粗制物)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加丁-2-炔酸(19.2mg，0.26mmol)、HATU(162.6mg，0.43mmol)和DIEA(274.0mg，2.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速色谱利用CH3OH/H2O(55/45，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物17)(40.2mg，50％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝547.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64-9.60(m,1H),8.93(d,J＝7.2Hz,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.38-8.30(m,2H),7.88-7.85(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.04-7.02(m,1H),6.81(s,1H),4.86-4.84(m,1H),4.60-4.42(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.93-3.90(m,0.5H),3.77-3.63(m,2H),3.60-3.44(m,1H),3.28-3.20(m,1H),2.20(s,3H),2.07-2.05(m,3H)。
实施例S18：1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4’,5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物18)的合成
步骤1. 1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物18)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(150.0mg，粗制物)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加2-丁炔酸(78.6mg，0.94mmol)、DIEA(161.0mg，1.25mmol)和HATU(165.8mg，0.44mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(40/60，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内31％ B至41％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-炔-1-酮(化合物18)(53.7mg，30％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝548.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54(s,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.02-8.00(m,2H),7.52(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.81-4.63(m,2H),4.27-4.07(m,3H),3.75-3.42(m,2H),3.26-3.21(m,1H),2.20(s,3H),2.07-2.05(m,3H)。
实施例S19：1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物19)的合成
步骤1.(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒的合成
在室温下向3-氨基-5-溴-6-氯吡啶甲腈(1.0g，4.30mmol)于EtOH(20.0mL)中的溶液中添加DMF-DMA(0.5g，4.73mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌50分钟。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(1.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝287.0。
步骤2.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(540.0mg，1.88mmol)于CH3COOH(20.0mL)中的溶液中添加4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯胺(671.3mg，2.82mmol)。将所得混合物在75℃下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱利用二氯甲烷/甲醇(83/17，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(920.0mg，98％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝480.0。
步骤3：(R)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(360.0mg，0.75mmol)于DMAc(12.0mL)中的溶液中添加(R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(194.4mg，0.95mmol)、4AMS(200.0mg)和K2CO3(310.5mg，2.25mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(87/13，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(R)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170.0mg，34％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝660.2。
步骤4.(10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(R)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170.0mg，0.26mmol)于1,4-二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加K2CO3(142.3mg，1.03mmol)、BrettPhos Pd G3(46.7mg，0.05mmol)和BrettPhos(55.3mg，0.10mmol)。将所得混合物在N2下在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用乙酸乙酯/MeOH(89/11，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(136.0mg，91％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝580.0。
步骤5.(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐的合成
将(10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(120.0mg，0.21mmol)于HCl/1,4-二噁烷(5.0mL,4.0mol/L)中的溶液在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(96.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝480.0。
步骤6. 1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物19)的合成
在0℃下在N2下向(10R)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(96.0mg，粗制物)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加丙烯酸(17.3mg，0.24mmol)、DIEA(310.5mg，2.40mmol)和HATU(152.2mg，0.40mmol)。将所得混合物在N2下在0℃下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3OH/H2O(80/20，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内29％B至66％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的1-((10R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基甲基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物19)(8.6mg，8％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝534.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.85(d,J＝6.8Hz,1H),8.43(d,J＝3.2Hz,2H),7.90-7.80(m,2H),7.50(d,J＝4.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.00(m,1H),6.91-6.80(m,1H),6.15-6.10(m,1H),5.74-5.71(m,1H),5.12-4.64(m,3H),4.27-4.05(m,5H),3.91-3.60(m,1H),2.26(s,3H)。
实施例S20：1-((10S)-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物20)的合成
步骤1.(10S)-N-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐的合成
将(10S)-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(500.0mg，0.90mmol)于HCl/1,4-二噁烷(10.0mL,4.0mol/L)中的溶液在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10S)-N-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(230.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝456.2。
步骤2. 1-((10S)-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物20)的合成
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在0℃下在N2下向(10S)-N-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(180.0mg，粗制物)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(510.7mg，3.95mmol)、丙烯酸(34.2mg，0.47mmol)和HATU(300.5mg，0.79mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(50/50，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：Xselect CSH C18OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.1％ FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：12分钟内10％ B至25％ B；波长：220nm)进行纯化，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物20)(11.7mg，6％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝510.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47-9.44(m,1H),8.44(s,1H),8.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.91-7.87(m,2H),7.50(s,1H),7.25-7.18(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.86-6.79(m,1H),6.17-6.13(m,1H),5.75-5.72(m,1H),5.11-4.63(m,3H),4.28-3.87(m,3H),3.65-3.51(m,1H),3.30-3.21(m,1H),2.44(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例S21：(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物21)的合成
步骤1. 7-溴-6-氯-N-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(900.0mg，3.13mmol)于CH3COOH(20.0mL)中的溶液中添加3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(804.7mg，3.76mmol)。将所得混合物在75℃下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(90/10，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的7-溴-6-氯-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.3g，90％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝456.0。
步骤2.(S)-4-(7-溴-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(650.0mg，1.42mmol)于DMAC(15.0mL)中的溶液中添加(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(307.8mg，1.42mmol)和K2CO3(786.7mg，5.69mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(92/8，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S)-4-[7-溴-4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(280.0mg，66.9％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝636.0。
步骤3：(10S)-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2S)-4-[7-溴-4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300.0mg，0.47mmol)于1,4-二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加BrettPhos(101.2mg，0.19mmol)、BrettPhos Pd G3(50.6mg，0.09mmol)和K2CO3(130.3mg，0.94mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(95/5，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(150.0mg，57％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝556.3。
步骤4.(10S)-N-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐的合成
将(10S)-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(500.0mg，0.90mmol)于HCl/1,4-二噁烷(10.0mL,4mol/L)中的溶液在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10S)-N-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(230.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝456.2。
步骤5.(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物21)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(50.0mg，粗制物)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(141.9mg，1.10mmol)、(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(17.0mg，0.13mmol)和HATU(83.5mg，0.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(50/50，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XselectCSH C18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：12分钟内7％ B至15％ B；波长：220nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物21)(14.3mg，23％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝567.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48-9.46(m,1H),8.43(s,1H),8.17(s,1H),7.90-7.86(m,2H),7.49(s,1H),7.25-7.18(m,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(s,2H),5.10-4.60(m,3H),4.27-3.87(m,3H),3.35-3.30(m,1H),3.28-3.20(m,2H),3.10-3.06(m,2H),2.42(s,3H),2.21-2.19(m,9H)。
实施例S22：1-((10S)-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物22)的合成
步骤1.(10S)-N-(4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐的合成
将(10S)-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(250.0mg，0.44mmol)于HCl/1,4-二噁烷(5.0mL,4.0mol/L)中的溶液在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(200.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝470.2。
步骤2. 1-((10S)-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物22)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(200.0mg，粗制物)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(165.2mg，1.28mol)、丙烯酸(36.8mg，0.51mmol)和HATU(485.9mg，1.28mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3OH/H2O(80/20，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内41％ B至46％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物22)(12.5mg，6％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝524.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48-9.46(m,1H),8.44(s,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.92-7.87(m,2H),7.50(s,1H),7.27-7.20(m,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.85-6.77(m,1H),6.18-6.13(m,1H),5.75-5.72(m,1H),5.12-4.61(m,3H),4.28-4.19(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.91-3.59(m,1H),3.32-3.28(m,2H),2.76-2.70(m,2H),2.22(s,3H),1.24-1.20(m,3H)。
实施例S23:1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮(化合物23)的合成
步骤1. 1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮(化合物23)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(200.0mg，0.42mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加2-氟丙烯酸(56.1mg，0.62mmol)、DIEA(214.7mg，1.66mmol)和HATU(315.9mg，0.83mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内31％ B至41％ B；波长：254nm)纯化残余物，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮(化合物23)(27.8mg，12％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝554.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54(s,1H),8.93(d,J＝7.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.00(s,2H),7.54(s,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.79(s,1H),5.35-5.30(m,1H),5.17-4.93(m,1H),4.84-4.62(m,2H),4.26-4.15(m,2H),3.93-3.68(m,1H),3.51-3.37(m,1H),2.20(s,3H)。
实施例S24：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物24)的合成
步骤1.[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇的合成
在室温下向7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(501.0mg，2.53mmol)于1,4-二噁烷(8.0mL)/H2O(2.0mL)中的溶液中添加KOH(625.7mg，11.15mmol)、Pd2(dba)3(263.1mg，0.28mmol)和t-BuXPhos(231.1mg，0.54mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。在反应完成后，使所得混合物冷却至室温且用水稀释。利用1N HCl将水层调节至pH约5，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(5/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇(140.0mg，40％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝136.0。
步骤2. 7-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的合成
在室温下向[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇(1.3g，9.62mmol)于DMF(30.0mL)中的溶液中添加1,5-二氟-2-甲基-4-硝基苯(5.0g，28.86mmol)和K2CO3(8.0g，57.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(2/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的7-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.1g，39％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝289.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(d,J＝7.5Hz,1H),8.48(s,1H),8.29-8.23(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.16-7.08(m,1H),2.30(s,3H)。MS(ESI,m/z):289(M+H)+。
步骤3. 2-氟-5-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯胺的合成
在室温下向7-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(500.0mg，1.73mmol)于MeOH(10.0mL)中的溶液中添加Pd/C(150.0mg，干燥)。将所得混合物在H2下在室温下搅拌2小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩，得到呈白色固体的2-氟-5-甲基-4-[[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基]苯胺(380.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝259.1。
步骤4. 7-溴-6-氯-N-(2-氟-5-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(800.0mg，2.78mmol)于CH3COOH(10.0mL)中的溶液中添加2-氟-5-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺(718.5mg，2.78mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16小时。在反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的7-溴-6-氯-N-(2-氟-5-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.0g，50％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝500.0。
步骤5.(2S)-4-{7-溴-4-[(2-氟-5-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-(2-氟-5-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.0g，1.99mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(431.9mg，1.99mmol)和K2CO3(828.0mg，5.99mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S)-4-{7-溴-4-[(2-氟-5-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700.0mg，50％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝680.2。
步骤6：(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2S)-4-{7-溴-4-[(2-氟-5-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(680.0mg，0.99mmol)于二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加K2CO3(414.2mg，2.99mmol)、BrettPhos(107.2mg，0.20mmol)和BrettPhos Pd G3(90.5mg，0.10mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(400.0mg，66％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝600.2。
步骤7.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
将(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(400.0mg，0.66mmol)和TFA(4.0mL)于CH2Cl2(8.0mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)使混合物碱化至pH＝8。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(300.0mg，90％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝500.2。
步骤8.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物24)的合成
在0℃在在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(150.0mg，0.30mmol)于DMF(4.0mL)中的溶液中添加(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(38.7mg，0.30mmol)、DIEA(194.0mg，1.50mmol)和HATU(228.3mg，0.60mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(50/50，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：25mL/min；梯度：12分钟内67％ B至67％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈浅黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物24)(10.7mg，5％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝611.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.97(d,J＝7.2Hz,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.32(d,J＝10.8Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.69-6.57(m,2H),5.11-4.79(m,1H),4.78-4.55(m,2H),4.28-4.04(m,3H),3.90-3.67(m,1H),3.48-3.34(m,1H),3.31-3.20(m,1H),3.05-2.99(m,2H),2.20-2.15(m,9H)。
实施例S25：(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物25)的合成
步骤1. 7-溴-6-氯-N-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(1.0g，3.48mmol)于乙酸(15.0mL)中的混合物中添加3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯胺(696.4mg，3.48mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的7-溴-6-氯-N-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2.0g，90％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝442.1。
步骤2.(2S)-4-(7-溴-4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2.0g，4.52mmol)和(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，6.80mmol)于ACN(50.0mL)中的混合物中添加K2CO3(3.8g，27.10mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。在反应完成后，过滤混合物。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S)-4-(7-溴-4-{[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]氨基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.4g，85％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝622.5。
步骤3：(10S)-4-((3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(S)-4-(7-溴-4-((3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.4g，3.86mmol)于二噁烷(50.0mL)中的混合物中添加Cs2CO3(3.8g，11.6mmol)、Brettphos(0.8g，1.5mmol)和Brettphos Pd G3(0.7g，0.8mmol)。将所得混合物在N2下在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用EtOAc稀释所得混合物并过滤。将滤液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(1.7g，80％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝542.1。
步骤4.(10S)-N-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
将(10S)-4-((3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(1.0g，1.90mmol)于DCM(10.0mL)和TFA(5.0mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)使所得混合物中和至pH＝8。用DCM萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-N-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(600.0mg，74％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝442.2。
步骤5.(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物25)的合成
在室温下向(10S)-N-(3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(340.0mg，0.77mmol)和(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(199.5mg，1.54mmol)于吡啶(5.0mL)中的搅拌混合物中添加EDCI(296.1mg，1.54mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内34％ B至50％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈浅黄色固体的(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((3-甲基-4-(吡啶-3-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物25)(41.0mg，9％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝553.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.51-9.48(m,1H),8.45(s,1H),8.33-8.30(m,2H),7.93-7.89(m,2H),7.50(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.66-6.64(m,2H),5.11-4.60(m,4H),4.27-4.18(m,2H),4.14-4.03(m,1H),3.88-3.66(m,2H),3.23-3.15(m,2H),2.25-2.20(m,9H)。
实施例S26：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物26)的合成
步骤1.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(200.0mg，0.42mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加4-溴-反式-巴豆酸(68.5mg，0.42mmol)和EDCI(159.3mg，0.83mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮(200.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝628.1。
步骤2.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物26)的合成
在室温下向(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮(200.0mg，粗制物)于THF(5.0mL)中的溶液中添加TEA(96.6mg，0.95mmol)和氮杂环丁烷(18.2mg，0.32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(8/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XSelect CSH Prep C18 OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：11分钟内71％ B至71％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(氮杂环丁烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物26)(4.8mg，2％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝605.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52(s,1H),8.94(d,J＝7.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝1.6Hz,1H),6.54-6.48(m,2H),5.10-4.60(m,3H),4.31-3.62(m,5H),3.18-3.12(m,5H),2.21(s,3H),2.03-1.92(m,2H)。
实施例S27：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物28)的合成
步骤1.(S)-吡咯烷-2-甲醛的合成
在室温下向(S)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，50.25mmol)于CH2Cl2(100.0mL)中的溶液中添加TFA(30.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。利用饱和NaHCO3(水溶液)将残余物的pH值调节至8.0。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈褐色油状物的(S)-吡咯烷-2-甲醛(4.9g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝100.1。
步骤2.(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛的合成
在室温下向(S)-吡咯烷-2-甲醛(1.0g，粗制物)于MeOH(30.0mL)中的溶液中添加K2CO3(4.2g，30.30mmol)和CH3I(2.15g，15.15mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌16小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状物的(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(300.0mg，26％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝114.1。
步骤3.(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯的合成
在室温下向(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(300.0mg，1.64mmol)于CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加2-(三苯基-λ5-亚膦基)乙酸乙酯(1.1g，3.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(70/30，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状物的(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(200.0mg，41％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝184.1。
步骤4.(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的合成
在室温下向(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(300.0mg，1.64mmol)于i-PrOH(10.0mL)和H2O(3.0mL)中的溶液中添加NaOH(534.5mg，13.23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。利用HCl(1.0mol/L)将残余物的pH值调节至5.0。用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到呈白色固体的(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸(150.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝156.1。
步骤5.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物28)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(150.0mg，0.31mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加(S,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸(580.0mg，3.10mmol)、DIEA(201.3mg，1.50mmol)和HATU(1421.0mg，3.20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用ACN/H2O(60/40，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内30％ B至40％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈浅黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物28)(30.0mg，15％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝619.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.94(d,J＝7.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.60-6.51(m,2H),5.17-4.60(m,3H),4.28-4.03(m,3H),3.88-3.64(m,1H),3.01-2.97(m,1H),2.81-2.75(m,1H),2.21-2.18(m,7H),2.08-1.96(m,1H),1.79-1.72(m,2H),1.59-1.51(m,1H)。
实施例S28：(4R,E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯-1-酮(化合物29)的合成
步骤1.(R)-(1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-D-丙氨酸(10.0g，96.97mmol)于THF(100.0mL)中的溶液中添加含BH3的THF(145.5mL,1mol/L)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。在反应完成后，在0℃下用H2O淬灭反应混合物。接着在室温下向混合物中添加10％Na2CO3(水溶液)。将所得混合物在室温下再搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈无色油状物的(R)-(1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(13.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝190.1。
步骤2.(R)-甲基(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下在N2下向(R)-(1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，粗制物)于CH2Cl2(200.0mL)中的混合物中添加NaHCO3(1.8g，21.66mmol)和KBr(0.6g，5.28mmol)于H2O(20.0mL)中的混合物。接着在0℃下向混合物中添加TEMPO(82.6mg，0.53mmol)和NaClO(40.0g，537.37mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在反应完成后，在0℃下用38％NaHSO3(水溶液)淬灭反应混合物。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状物的(R)-甲基(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝188.2。
步骤3.(R,E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)戊-2-烯酸乙酯的合成
在0℃下在N2下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(25.1g，112.15mmol)于THF(200.0mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.8g，16.02mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。接着在0℃下在N2下向混合物中添加N-甲基-N-[(2R)-1-氧代丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，粗制物)。将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用H2O稀释反应混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状物的(R,E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)戊-2-烯酸乙酯(2.0g，38％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝258.2。
步骤4.(R,E)-4-(甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸盐的合成
在室温下向(R,E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)戊-2-烯酸乙酯(2.5g，9.71mmol)于DCM(12.0mL)中的混合物中添加TFA(6.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的(R,E)-4-(甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸盐(2.1g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝158.1。
步骤5.(R,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯的合成
在室温下向(R,E)-4-(甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸盐(2.5g，粗制物)于THF(16.0mL)和MeOH(3.0mL)中的搅拌混合物中添加HCHO(3.5g，40％于H2O中)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在0℃下向上述混合物中添加NaBH3CN(4.5g，71.55mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌1小时。在反应完成后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用二氯甲烷/甲醇(5/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状物的(R,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯(850.0mg，31％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝172.1。
步骤6.(R,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸的合成
在室温下向(2E,4R)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯(850.0mg，4.96mmol)于MeOH(10.0mL)中的混合物中添加KOH(696.2mg，12.41mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，用2MHCl(水溶液)将混合物的pH值调节至3。使混合物在真空中蒸发。通过反相快速柱色谱利用乙腈/H2O(10/90，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的(2E,4R)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸(1.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝144.1。
步骤7.(4R,E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯-1-酮(化合物29)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(250.0mg，0.51mmol)和(2E,4R)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸(1.1g，粗制物)于吡啶(8.0mL)中的搅拌混合物中添加EDCI(199.0mg，1.03mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(70/30，v/v)纯化混合物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内35％B至45％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈白色固体的(4R,E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯-1-酮(化合物29)(95.0mg，30％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝607.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.38(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.04-7.01(m,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.69-6.50(m,2H),5.11-4.61(m,3H),4.29-4.19(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.90-3.62(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.28-3.22(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.20(s,3H),2.16-2.12(m,6H),1.15-1.08(m,3H)。
实施例S29：(4S,E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯-1-酮(化合物30)的合成
步骤1.(S)-(1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下向N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(10.0g，96.97mmol)于THF(100.0mL)中的溶液中添加含BH3的THF(145.5mL,1mol/L)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。在反应完成后，在0℃下用H2O淬灭反应混合物。接着在室温下向混合物中添加10％Na2CO3(水溶液)。将所得混合物在室温下再搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈无色油状物的(S)-(1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(13.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝190.1。
步骤2.(S)-甲基(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下在N2下向(S)-(1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，52.84mmol)于CH2Cl2(200.0mL)中的混合物中添加NaHCO3(1.8g，21.66mmol)和KBr(0.6g，5.28mmol)于H2O(20.0mL)中的混合物。接着在0℃下向混合物中添加TEMPO(82.6mg，0.53mmol)和NaClO(40.0g，537.37mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。在反应完成后，在0℃下用38％ NaHSO3(水溶液)淬灭反应混合物。用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用10％盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状物的(S)-甲基(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝188.2。
步骤3.(S,E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)戊-2-烯酸乙酯的合成
在0℃下在N2下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(21.8g，97.20mmol)于THF(200.0mL)中的混合物中添加t-BuOK(1.6g，13.89mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。接着在0℃下在N2下向混合物中添加(S)-甲基(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.6g，13.87mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用H2O稀释反应混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(5/1，v/v)纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的(S,E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)戊-2-烯酸乙酯(2.6g，72％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝258.2。
步骤4.(S,E)-4-(甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸盐的合成
在室温下向(S,E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)戊-2-烯酸乙酯(2.5g，9.72mmol)于DCM(40.0mL)中的混合物中添加TFA(20.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状物的(S,E)-4-(甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸盐(2.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝158.1。
步骤5.(S,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯的合成
在室温下向(S,E)-4-(甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯2,2,2-三氟乙酸盐(1.8g，粗制物)于THF(40.0mL)和MeOH(20.0mL)中的搅拌混合物中添加HCOH(2.8g，40％于H2O中)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。接着在0℃下向混合物中添加NaBH3CN(3.2g，51.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用二氯甲烷/甲醇(5/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的(S,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯(340.0mg，17％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝172.1。
步骤6.(S,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸的合成
在室温下向(S,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸乙酯(330.0mg，1.93mmol)于MeOH(5.0mL)中的混合物中添加KOH(270.3mg，4.82mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，用2MHCl(水溶液)将混合物的pH值调节至3。使混合物在真空中蒸发。通过反相快速柱色谱利用乙腈/H2O(10/90，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的(S,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸(270.0mg，97％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝144.1。
步骤7.(4S,E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯-1-酮(化合物30)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(55.0mg，0.12mmol)于吡啶(5.0mL)中的混合物中添加(S,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸(252.7mg，1.77mmol)和EDCI(45.1mg，0.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：水(0.1％ FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内5％ B至30％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈浅黄色固体的(4S,E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯-1-酮(化合物30)(6.3mg，8％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝607.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.38(s,1H),8.02-8.00(m,2H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.67-6.50(m,2H),5.11-4.59(m,3H),4.28-4.03(m,3H),3.91-3.86(m,1H),3.68-3.61(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.20(s,3H),2.15-2.13(m,6H),1.14-1.07(m,3H)。
实施例S30：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物31)的合成
步骤1. 7-溴-6-氯-N-(4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(900.0mg，3.13mmol)于CH3COOH(25.0mL)中的混合物中添加4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺(708.1mg，3.13mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌3小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的7-溴-6-氯-N-(4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.1g，75％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝468.0。
步骤2.(2S)-4-{7-溴-4-[(4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-(4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1000.0mg，2.13mmol)于DMF(30.0mL)中的混合物中添加(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(690.0mg，3.20mmol)和K2CO3(1180.0mg，8.54mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S)-4-{7-溴-4-[(4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(830.0mg，60％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝648.2。
步骤3.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2S)-4-{7-溴-4-[(4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(770.0mg，1.19mmol)于二噁烷(20.0mL)中的混合物中添加Cs2CO3(1160.6mg，3.56mmol)、BrettPhos(254.9mg，0.48mmol)和BrettPhos Pd G3(215.3mg，0.24mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。使滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(480.0mg，71％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝568.2。
步骤4.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(480.0mg，0.85mmol)于CH2Cl2(3.0mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)使所得混合物碱化至pH＝8，并且接着用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(100.0mg，25％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝468.2。
步骤5.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物31)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(100.0mg，0.21mmol)于吡啶(10.0mL)中的混合物中添加(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(35.4mg，0.21mmol)和EDCI(123.0mg，0.64mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(5/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：Aeris PEPTIDE 5um XB-C18 Axia，21.2mm×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内20％ B至30％ B；波长：254nm；RT1(min)：7分钟)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物31)(9.7mg，7％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝579.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.63-9.61(m,1H),8.95(d,J＝7.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.40(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(s,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.04-7.00(m,2H),6.67-6.63(m,2H),5.11-4.59(m,3H),4.28-4.19(m,1H),4.16-4.01(m,1H),3.89-3.65(m,1H),3.28-3.16(m,2H),3.03(d,J＝5.6Hz,2H),2.16-2.14(m,6H)。
实施例S31：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物32)的合成
步骤1.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(2.0g，6.95mmol)于CH3COOH(20.0mL)中的溶液中添加4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯胺(2.7g，10.43mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌4小时。在反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2.1g，60％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝502.0。
步骤2.(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.0g，1.98mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(64.4mg，0.29mmol)和K2CO3(824.0mg，5.96mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，73％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝682.1。
步骤3.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800.0mg，1.17mmol)于二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1144.9mg，3.51mmol)、EPhos(26.3mg，0.11mmol)和EPhos Pd G4(135.5mg，0.23mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(600.0mg，85％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝602.2。
步骤4.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(480.0mg，0.79mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)使反应混合物碱化至pH＝8。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(300.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝502.1。
步骤5.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物32)的合成
在室温下向(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(64.4mg，0.30mmol)于吡啶(5.0mL)中的溶液中添加(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(150.0mg，0.29mmol)和EDCI(114.5mg，0.59mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC利用以下条件(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内32％ B至38％ B；波长：254nm)纯化残余物，得到呈白色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氯苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物32)(41.4mg，22％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝613.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(d,J＝8.0Hz,1H),8.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.69-6.61(m,2H),5.15-4.61(m,3H),4.29-4.04(m,3H),3.90-3.61(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.24-3.21(m,1H),3.07-3.03(m,2H),2.17-2.15(m,6H)。
实施例S32：1-((10S)-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物33)的合成
步骤1.7-溴-6-氯-N-(4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}-3-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(721.0mg，2.51mmol)于CH3COOH(10.0mL)中的混合物中添加4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}-3-甲基苯胺(600mg，2.51mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的7-溴-6-氯-N-(4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}-3-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(680.0mg，56％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝481.0。
步骤2.(2S)-4-{7-溴-4-[(4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}-3-甲基苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-(4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}-3-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(680.0mg，1.41mmol)和(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(457.9mg，37.92mmol)于DMF(10.0mL)中的混合物中添加K2CO3(780.3mg，5.65mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的(2S)-4-{7-溴-4-[(4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}-3-甲基苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(660.0mg，71％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝661.2。
步骤3.(10S)-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2S)-4-{7-溴-4-[(4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基}-3-甲基苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(660.0mg，22.31mmol)于二噁烷(10.0mL)中的混合物中添加BrettPhos Pd G3(180.9mg，0.20mmol)、BrettPhos(214.2mg，0.40mmol)和Cs2CO3(975.2mg，2.99mmol)。将所得混合物在N2下在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。使滤液在真空中蒸发。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(290.0mg，50％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝581.3。
步骤4.(10S)-N-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(290.0mg，0.50mmol)于CH2Cl2(2.0mL)中的混合物中添加TFA(1.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，利用饱和NaHCO3(水溶液)使所得混合物碱化至pH 8。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(120.0mg，50％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝481.2。
步骤5. 1-((10S)-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物33)的合成
将(10S)-N-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(100.0mg，0.21mmol)和丙烯酸(15.0mg，0.21mmol)于吡啶(10.0mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟。接着在室温下向混合物中添加EDCI(79.8mg，0.42mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep OBD C18柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：13分钟内37％ B至37％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的1-((10S)-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丙-2-烯-1-酮(化合物33)(6.4mg，6％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝535.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.51(d,J＝10.8Hz,1H),8.55(d,J＝6.8Hz,1H),8.46(s,1H),7.96(s,2H),7.84(s,1H),7.51(s,1H),7.43(s,1H),7.15(d,J＝9.2Hz,1H),6.86-6.79(m,2H),6.53(s,1H),6.17-6.13(m,1H),5.74-5.71(m,1H),5.18-4.63(m,3H),4.28-4.19(m,2H),4.14-4.07(m,1H),3.87-3.65(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.20(s,3H)。
实施例S33：(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物34)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(120.0mg，0.25mmol)于吡啶(5.0mL)中的混合物中添加(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(41.4mg，0.25mmol)。接着在室温下向混合物中添加EDCI(95.7mg，0.50mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridgeShield RP18OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：25mL/min；梯度：8分钟内66％ B至72％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物34)(6.4mg，6％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝592.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52-9.50(m,1H),8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.47(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.84(s,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),6.65-6.62(m,2H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),5.11-4.69(m,3H),4.25-4.02(m,3H),3.87-3.65(m,1H),3.27-3.17(m,2H),3.06-3.04(m,2H),2.21(s,3H),2.18-2.14(m,6H)。
实施例S34：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物35)的合成
步骤1.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
将(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(450.0mg，1.56mmol)和2-氟-3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺(404.1mg，1.56mmol)于乙酸(10.0mL)中的混合物在100℃下搅拌5小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的7-溴-6-氯-N-(2-氟-3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(580.0mg，74％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝500.1。
步骤2.(2S)-4-{7-溴-4-[(2-氟-3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-(2-氟-3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(560.0mg，1.12mmol)和(2S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34.6mg，0.16mmol)于ACN(10.0mL)中的搅拌混合物中添加K2CO3(772.8mg，5.59mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/乙酸乙酯(3/7，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(2S)-4-{7-溴-4-[(2-氟-3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(540.0mg，63％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝680.1。
步骤3.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(2S)-4-{7-溴-4-[(2-氟-3-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(520.0mg，0.764mmol)和BrettPhos Pd G3(138.5mg，0.15mmol)于1,4-二噁烷(12.0mL)中的搅拌混合物中添加BrettPhos(164.1mg，0.31mmol)和K2CO3(316.8mg，2.29mmol)。将所得混合物在N2下在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(1/9，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(230.0mg，50％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝600.2。
步骤4.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐的合成
将(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(210.0mg，0.03mmol)于HCl/1,4-二噁烷(5.0mL,4mol/L)中的混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(170.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝500.2。
步骤5.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物35)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(150.0mg，粗制物)和(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(38.8mg，0.30mmol)于吡啶(10.0mL)中的搅拌混合物中添加EDCI(115.1mg，0.60mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(5/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridgePrep Phenyl OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH--HPLC；流速：25mL/min；梯度：12分钟内68％ B至70％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物35)(31.8mg，16％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝611.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.98(d,J＝7.6Hz,1H),8.44-8.42(m,2H),8.05-7.98(m,1H),7.54(s,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.77-6.61(m,2H),5.11-4.55(m,3H),4.27-4.08(m,3H),3.94-3.59(m,1H),2.39-2.35(m,6H),2.16(s,3H)。
实施例S35：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(双(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮甲酸(化合物36)的合成
在室温下向(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮(200.0mg，粗制物)于THF(5.0mL)中的溶液中添加TEA(96.6mg，0.95mmol)和双(甲基-d3)胺盐酸盐(27.8mg，0.32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(7/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XSelect CSHFluoro Phenyl，30×150mm，5μm；流动相A：ACN，流动相B：水(0.1％ FA)；流速：60mL/min；梯度：10分钟内3％ B至15％ B，14分钟内15％ B至15％ B；波长：254\220nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(双(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮甲酸(化合物36)(32.0mg，17％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝599.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(s,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.14(s,1H),8.00(s,2H),7.52(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.78-6.74(m,2H),6.67-6.61(m,1H),5.12-4.62(m,3H),4.25-4.21(m,1H),4.17-4.05(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.67-3.61(m,1H),3.48-3.33(m,4H),2.20(s,3H)。
实施例S36：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯-1-酮甲酸盐(化合物37)的合成
在室温下向(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮(200.0mg，粗制物)于THF(3.0mL)中的溶液中添加甲胺于THF中的溶液(0.2mL,2mol/L)和TEA(96.6mg，0.95mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/CH3OH(80/20，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：Xselect CSH C18OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：ACN，流动相B：水(0.1％ FA)；流速：60mL/min；梯度：10分钟内3％ B至15％ B，14分钟内15％ B至15％ B；波长：254\220nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯-1-酮甲酸盐(化合物37)(6.4mg，3％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝579.3。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.74(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H)8.30(s,1H),7.93-7.88(m,2H),7.50(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),6.86-6.71(m,3H),5.27-5.11(m,1H),4.88-4.71(m,2H),4.43-4.34(m,1H),4.15-3.91(m,2H),3.80-3.72(m,2H),3.59-3.52(m,1H),3.50-3.44(m,1H),2.72-2.69(m,3H),2.22(s,3H)。
实施例S37：(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮甲酸(化合物38)的合成
步骤1.(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒的合成
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在室温下向3-氨基-5-溴-6-氯吡啶甲腈(500.0mg，2.15mmol)于EtOH(20.0mL)中的溶液中添加DMF-DMA(0.5mL)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(1.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝287.0。
步骤2. 7-溴-6-氯-N-(4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(1.0g，3.47mmol)于CH3COOH(20.0mL)中的溶液中添加4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯胺(793.9mg，3.47mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱利用二氯甲烷/甲醇(83/17，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的7-溴-6-氯-N-(4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.0g，98％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝470.1。
步骤3.(S)-4-(7-溴-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-(4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(900.0mg，1.91mmol)于DMAc(15.0mL)中的溶液中添加(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(828.9mg，3.82mmol)、4AMS(400.0mg)和K2CO3(791.9mg，5.73mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(86/14，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(7-溴-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900.0mg，68％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝650.2。
步骤4.(10S)-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(S)-4-(7-溴-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800.0mg，1.23mmol)于1,4-二噁烷(12.0mL)中的溶液中添加K2CO3(509.5mg，3.69mmol)、BrettPhos Pd G3(108.7mg，0.12mmol)和BrettPhos(128.6mg，0.24mmol)。将所得混合物在N2下在120℃下搅拌16小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用乙酸乙酯/MeOH(89/11，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(400.0mg，35％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝570.3。
步骤5.(10S)-N-(4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐的合成
将(10S)-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(220.0mg，0.38mmol)于HCl/1,4-二噁烷(10.0mL,4.0mol/L)中的溶液在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，并且得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(220.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝470.2。
步骤6.(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮甲酸(化合物38)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(160.0mg，粗制物)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(52.8mg，0.40mmol)、DIEA(264.2mg，2.04mmol)和HATU(323.9mg，0.85mmol)。将所得混合物在N2下在0℃下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3OH/H2O(80/20，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，19×250mm，10μm；流动相A：水(0.05％ FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：8分钟内18％ B至18％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((4-((6-乙基吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮甲酸(化合物38)(2.3mg，1％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝581.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.44(s,1H),8.28-8.11(m,2H),7.90-7.77(m,2H),7.50(s,1H),7.27-7.20(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.69-6.51(m,2H),5.17-5.08(m,1H),4.89-4.58(m,3H),4.23-4.08(m,3H),3.12-3.04(m,3H),2.77-2.72(m,3H),2.22-2.16(m,9H),1.24-1.20(m,3H)。
实施例S38：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物39)的合成
步骤1.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(1.8g，6.26mmol)于CH3COOH(40.0mL)中的溶液中添加4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(2.3g，9.41mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌4小时。在反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2.3g，75％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝486.0。
步骤2.(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(500.0mg，1.02mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(567.9mg，4.10mmol)和K2CO3(824.0mg，5.96mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.7g，73％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝666.2。
步骤3.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800.0mg，1.20mmol)于二噁烷(300.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1231.8mg，3.78mmol)、EPhos(134.8mg，0.25mmo)和EPhos Pd G4(115.7mg，0.12mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈浅黄色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(350.0mg，49％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝586.2。
步骤4.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(320.0mg，0.54mmol)于DCM(4.6mL)中的溶液中添加TFA(1.8mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)使混合物碱化至pH＝8。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(180.0mg，72％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝486.2。
步骤5.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物39)的合成
在室温下向(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(54.5mg，0.33mmol)于吡啶(5.0mL)中的溶液中添加(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(160.0mg，0.33mmol)和EDCI(126.3mg，0.66mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC利用以下条件(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内32％ B至38％ B；波长：254nm)纯化残余物，得到呈浅白色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物39)(24.4mg，12％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝597.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.74-9.72(m,1H),8.96(d,J＝7.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.37-8.33(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.54(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.11-7.08(m,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.69-6.58(m,2H),5.12-4.61(m,3H),4.29-4.20(m,2H),4.16-4.04(m,1H),3.89-3.62(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.25-3.20(m,1H),3.07-3.03(m,2H),2.16(d,J＝6.0Hz,6H。
实施例S39：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物40)的合成
步骤1.(S)-4-(3-氰基-2-氟-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向2,3-二氟-6-硝基苯甲腈(3.4g，18.52mmol)于NMP(34.0mL)中的溶液中添加(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.3g，40.75mmol)和DIEA(14.4g，111.14mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用DCM/MeOH(88/12，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(3-氰基-2-氟-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，81％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝381.1。
步骤2.(S)-4-(6-溴-3-氰基-2-氟-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(S)-4-(3-氰基-2-氟-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，10.53mmol)于CH3COOH(100.0mL)中的溶液中添加NBS(19.5g，105.30mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(S)-4-(6-溴-3-氰基-2-氟-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝459.1。
步骤3.(S)-4-(4-氨基-6-溴-3-氰基-2-氟苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(S)-4-(6-溴-3-氰基-2-氟-4-硝基苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，粗制物)于CH3COOH/H2O(40.0mL/8.0mL)中的溶液中添加Fe(2.4g，43.65mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，过滤混合物。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(22/78，v/v)纯化残余物，得到呈褐色固体的(S)-4-(4-氨基-6-溴-3-氰基-2-氟苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，53％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝429.1。
步骤4.(3S)-10-氨基-9-氰基-8-氟-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(S)-4-(4-氨基-6-溴-3-氰基-2-氟苯基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800.0mg，1.86mmol)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加K2CO3(772.6mg，5.59mmol)、EPhos Pd G4(171.2mg，0.19mmol)和EPhos(199.3mg，0.37mmol)。将混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(15/85，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(3S)-10-氨基-9-氰基-8-氟-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(400.0mg，61％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝349.2。
步骤5.(3S)-9-氰基-10-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)-8-氟-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(3S)-10-氨基-9-氰基-8-氟-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.66mmol)于EtOH(3.0mL)中的溶液中添加DMF-DMA(235.6mg，1.98mmol)。将混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，得到呈褐色固体的(3S)-9-氰基-10-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)-8-氟-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(250.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝404.2。
步骤6.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(3S)-9-氰基-10-(((E)-(二甲基氨基)亚甲基)氨基)-8-氟-2,3,5,6-四氢-4H-3,7-桥亚甲基苯并[b][1,4,7]噁草酮宁-4-甲酸叔丁酯(230.0mg，粗制物)于CH3COOH(4.0mL)中的溶液中添加4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(137.0mg，0.57mmol)。将混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用MeOH/H2O(66/34，v/v)纯化残余物，得到呈褐色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-甲酸叔丁酯(150.0mg，43％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝599.2。
步骤7.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-氟-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-甲酸叔丁酯(140.0mg，0.23mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。利用NaHCO3水溶液将残余物的pH调整至8.0，并且接着用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-氟-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(180.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝499.2。
步骤8.步骤7的合成。(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-氟-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(化合物40)的合成
在0℃下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-5-氟-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-4-胺(170.0mg，粗制物)于DMF(4.0mL)中的溶液中添加(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(113.0mg，0.68mmol)、DIEA(264.5mg，2.05mmol)和HATU(285.3mg，0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内30％ B至50％ B；波长：254nm)纯化残余物，得到呈白色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-5-氟-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基[1,4,7]噁草酮宁并[3,2-g]喹唑啉-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物40)(30.8mg，14％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝610.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18-9.08(m,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.68-6.59(m,2H),4.98-4.90(m,1H),4.68-4.47(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.21-4.17(m,0.5H),3.86-3.72(m,1.5H),3.65-3.52(m,1H),3.45-3.33(m,2H),3.30-3.28(m,1H),,3.04(d,J＝5.2Hz,2H),2.19-2.15(m,9H)
实施例S40：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物41)的合成
在室温下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(160.0mg，0.32mmol)于DMF(15.0mL)中的溶液中添加(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸(54.7mg，0.35mmol)、DIEA(248.4mg，1.92mmol)和HATU(146.2mg，0.38mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用ACN/H2O(50/50，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内35％ B至45％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈浅黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物41)(23.5mg，11％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝637.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.32(d,J＝10.8Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.59-6.48(m,2H),5.17-4.82(m,1H),4.73-4.52(m,2H),4.25-4.06(m,3H),3.83-3.74(m,1H),3.44-3.32(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.04-2.97(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.20-2.13(m,7H),1.99-1.90(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.56-1.46(m,1H)。
实施例S41：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物42)的合成
步骤1. 7-(3-氟-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的合成
在室温下向[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇(2.0g，14.80mmol)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加K2CO3(920.5mg，6.66mmol)和2,4-二氟-1-硝基苯(4.7g，29.60mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌4小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速色谱利用乙腈/水(30/70，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的7-(3-氟-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.1g，27％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝275.1。
步骤2. 2-氟-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺的合成
在室温下在N2下向7-(3-氟-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.0g，3.65mmol)于MeOH(20.0mL)中的溶液中添加Pd/C(350.0mg，10％)。将所得混合物在H2下在室温下搅拌16小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩。通过快速色谱利用CH2Cl2/MeOH(92/8，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的2-氟-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺(700.0mg，79％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝245.0。
步骤3.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(600.0mg，2.08mmol)于乙酸(10.0mL)中的溶液中添加2-氟-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯胺(509.6mg，2.08mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速色谱利用CH2Cl2/MeOH(80/20，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的7-溴-6-氯-N-(2-氟-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(500.0mg，49％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝486.0。
步骤4.(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-(2-氟-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(200.0mg，0.41mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加K2CO3(170.4mg，1.23mmol)和(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(133.2mg，0.62mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速色谱利用CH2Cl2/MeOH(85/15，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的(2S)-4-{7-溴-4-[(2-氟-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180.0mg，65％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝666.0。
步骤5.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2S)-4-{7-溴-4-[(2-氟-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基}-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.30mmol)于1,4-二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加BrettPhos(64.4mg，0.12mmol)、BrettPhos Pd G3(54.4mg，0.06mmol)和K2CO3(124.4mg，0.90mmol)。将所得混合物在N2下在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩。通过快速色谱利用CH2Cl2/MeOH(92/8，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(100.0mg，56％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝586.0。
步骤6.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐的合成
将(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(100.0mg，0.17mmol)于HCl/1,4-二噁烷(6.0mL,4.0mol/L)中的溶液在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(60.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝486.0。
步骤7.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物42)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(60.0mg，粗制物)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(159.7mg，1.24mmol)、(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(23.9mg，0.18mmol)和HATU(140.9mg，0.37mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速色谱利用CH3CN/H2O(80/20，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XSelectCSH Prep C18 OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(0.1％ FA)，流动相B：MeOH-HPLC；流速：25mL/min；梯度：11分钟内68％ B至68％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物42)(18.3mg，24％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝597.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(s,1H),8.99(d,J＝7.6Hz,1H),8.44-8.41(m,2H),8.08-8.04(m,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝10.8Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),7.08-7.06(m,1H),6.68-6.57(m,2H),5.11-4.79(m,1H),4.73-4.55(m,2H),4.28-4.09(m,3H),3.90-3.64(m,1H),3.47-3.44(m,1H),3.33-3.23(m,1H),3.04-2.98(m,2H),2.32-2.30(m,6H)。
实施例S42：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物43)的合成
步骤1.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(1.5g，1.74mmol)于CH3COOH(30.0mL)中的溶液中添加4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯胺(1.4g，1.74mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。通过快速色谱利用二氯甲烷/甲醇(95/5，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.6g，22％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝520.1。
步骤2.(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(500.0mg，0.96mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(420.3mg，1.92mmol)和K2CO3(423.3mg，2.87mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。在反应完成后，使混合物冷却至室温且用H2O稀释。用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速色谱利用二氯甲烷/甲醇(90/10，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(302.1mg，44％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝700.1。
步骤3.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300.0mg，0.43mmol)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(420.3mg，1.28mmol)、EPhos Pd G4(157.2mg，0.17mmol)和EPhos(45.7mg，0.09mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。在反应完成后，使混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速色谱利用二氯甲烷/甲醇(90/10，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(235.0mg，89％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝620.2。
步骤4.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.32mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物的pH值调节至8.0。用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(130.1mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝520.1。
步骤5.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物43)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(130.0mg，粗制物)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(38.7mg，0.30mmol)、DIEA(484.5mg，3.75mmol)和HATU(114.0mg，0.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用ACN/H2O(50/50，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：ACN，流动相B：水(0.1％ FA)；流速：60mL/min；梯度：10分钟内13％ B至23％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈浅黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物43)(9.1mg，5％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝631.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.43(s,1H),9.00(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.47-8.45(m,2H),7.67-7.65(m,1H),7.56(s,1H),7.13-7.10(m,2H),6.69-6.57(m,2H),5.14-5.08(m,0.5H),4.82-4.53(m,3H),4.28-4.05(m,3H),3.90-3.87(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.03-2.99(m,2H),2.17-2.15(m,6H)。
实施例S43：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物27)的合成
步骤1.(R)-吡咯烷-2-甲醛的合成
在室温下向(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.0g，50.25mmol)于CH2Cl2(100.0mL)中的溶液中添加TFA(20.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。利用饱和NaHCO3(水溶液)将残余物的pH值调节至8.0。用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈褐色油状物的(R)-吡咯烷-2-甲醛(4.9g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝100.1。
步骤2.(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛的合成
在室温下向(R)-吡咯烷-2-甲醛(1.0g，粗制物)于MeOH(30.0mL)中的溶液中添加K2CO3(4.2g，30.30mmol)和CH3I(2.1g，15.15mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌16小时。在反应完成后，使所得混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(50/50，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状物的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(300.0mg，26％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝114.1。
步骤3.(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯的合成
在室温下向(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(300.0mg，1.64mmol)于CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加2-(三苯基-l5-亚膦基)乙酸乙酯(1.1g，3.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(70/30，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状物的(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(200.0mg，41％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝184.1。
步骤4.(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的合成
在室温下向(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(300.0mg，1.64mmol)于i-PrOH(10.0mL)和H2O(3.0mL)中的溶液中添加NaOH(534.5mg，13.23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。利用HCl(1.0mol/L)将残余物的pH值调节至5.0。用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到呈白色固体的(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸(150.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝156.1。
步骤5.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物27)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(372.3mg，0.77mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸(600.0mg，粗制物)、DIEA(832.8mg，6.44mmol)和HATU(367.5mg，0.97mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用ACN/H2O(60/40，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内28％ B至38％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈白色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮(化合物27)(61.8mg，15％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝619.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.54-9.52(m,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.38(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.59-6.48(m,2H),5.12-4.67(m,3H),4.25-4.08(m,3H),3.89-3.63(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.26-3.23(m,1H),3.02-3.00(m,1H),2.76-2.73(m,1H),2.20-2.15(m,6H),1.98-1.94(m,1H),1.79-1.71(m,2H),1.56-1.49(m,1H)。
实施例S44：(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物44)的合成
步骤1.(S)-4-(7-溴-4-((2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-(2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2.5g，5.22mmol)于DMF(70.0mL)中的溶液中添加(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g，5.22mmol)和K2CO3(2.8g，20.89mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌4小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(7-溴-4-((2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g，52％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝658.2。
步骤2.(10S)-4-((2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2S)-4-[7-溴-4-({2-氟-4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-5-甲基苯基}氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6g，2.43mmol)于二噁烷(30.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.5g，4.86mmol)、BrettPhos(0.3g，0.48mmol)和BrettPhos Pd G3(0.2g，0.24mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(850.0mg，60％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝578.2。
步骤3.(10S)-N-(2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(800.0mg，1.38mmol)于DCM(15.0mL)中的溶液中添加TFA(5.0mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)使混合物碱化至pH＝8。用DCM萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10S)-N-(2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(380.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝478.2。
步骤4.(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物44)的合成
在室温下向(10S)-N-(2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(150.0mg，粗制物)于吡啶(10.0mL)中的溶液中添加(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(40.5mg，0.31mmol)和EDCI(120.4mg，0.62mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将所得混合物在真空下浓缩。通过非手性SFC利用以下条件(柱：GreenSepNaphthyl，3×25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.1％2M NH3-MeOH)；流速：75mL/min；梯度：等梯度39％ B；柱温度(℃)：35；波长：254nm)纯化残余物，得到呈浅白色固体的(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((2-氟-4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物44)(39.9mg，21％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝589.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(s,1H),8.41(s,2H),8.26(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.19(d,J＝10.8Hz,1H),6.67-6.57(m,2H),5.12-4.77(m,1H),4.72-4.54(m,2H),4.27-4.04(m,3H),3.88-3.62(m,1H),3.51-3.38(m,1H),3.27-3.22(m,1H),3.03(d,J＝6.0Hz,2H),2.21(s,3H).2.16-2.14(m,6H)。
实施例S45：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯-1-酮(化合物45)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(100.0mg，0.20mmol)于DMF(10.0mL)中的溶液中添加(E)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酸(58.6mg，0.41mmol)、DIEA(268.4mg，2.08mmol)和HATU(197.4mg，0.52mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内21％ B至30％ B；波长：254nm)纯化残余物，得到呈白色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯-1-酮(化合物45)(17.3mg，13％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝605.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.55-9.52(m,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.38(s,1H),8.03-7.97(m,2H),7.51(s,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.89-6.83(m,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.51-6.46(m,1H),5.12-4.62(m,3H),4.29-4.01(m,3H),3.90-3.59(m,1H),3.41-3.39(m,3H),3.29-3.16(m,2H),2.94-2.90(m,2H),2.20-2.18(m,6H)。
实施例S46：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(双(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物46)的合成
步骤1.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(150.0mg，0.30mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中添加(E)-4-溴丁-2-烯酸(54.5mg，0.33mmol)和EDCI(115.1mg，0.60mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮(150.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝646.1。
步骤2.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(双(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物46)的合成
在室温下向(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮(130.0mg，粗制物)于THF(5.0mL)中的溶液中添加二甲基-D6-胺盐酸盐(17.5mg，0.20mmol)和TEA(40.7mg，0.40mmol)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(5/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件(柱：XBridgeShield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内27％ B至42％ B，波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(双(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物46)(14.4mg，11％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝617.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.43-8.41(m,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.32(d,J＝11.2Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.65-6.60(m,2H),5.18-4.79(m,1H),4.77-4.49(m,2H),4.25-4.19(m,2H),4.15-4.01(m,1H),3.92-3.61(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3.32-3.28(m,1H),3.03(d,J＝6.4Hz,2H),2.20(s,3H)。
实施例S47：(4S,E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯-1-酮(化合物47)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(52.5mg，0.11mmol)于吡啶(3.0mL)中的溶液中添加(S,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸(150.5mg，1.05mmol)和EDCI(40.3mg，0.21mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC利用以下条件(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：11分钟内31％ B至41％ B；波长：254nm)纯化残余物，得到呈黄色固体的(4S,E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯-1-酮(化合物47)(3.0mg，4％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝625.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.97(d,J＝7.2Hz,1H),8.43-8.41(m,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(d,J＝11.2Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),6.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.66-6.60(m,1H),6.56-6.49(m,1H),5.11-4.81(m,1H),4.74-4.58(m,2H),4.27-4.13(m,2H),3.92-3.61(m,1H),3.51-3.39(m,1H),3.34-3.24(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.19(s,3H),2.14(s,6H),1.13-1.06(m,3H)。
实施例S48：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物48)的合成
步骤1. 7-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的合成
在0℃下向1,2,4-三氟-5-硝基苯(5.0g，28.2mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-醇(3.8g，28.2mmol)和K2CO3(11.7g，84.8mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。通过快速色谱利用乙酸乙酯/石油醚(30/70，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的7-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(6.6g，81％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝293.0。
步骤2. 4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯胺的合成
在室温下向7-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(6.6g，22.5mmol)于EtOH(30.0ml)和水(30.0ml)中的溶液中添加Fe(3.8g，67.5mmol)和NH4Cl(1.2g，22.5mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完成后，过滤混合物。将滤液在真空下浓缩。通过快速色谱利用CH2Cl2/MeOH(95/5，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯胺(4.6g，78％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝263.0。
步骤3.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯胺(4.6g，17.5mmol)于CH3COOH(50mL)中的溶液中添加(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(5.0g，17.5mmol)。将混合物在85℃下搅拌4小时。在反应完成后，将混合物在真空下浓缩。通过快速色谱利用CH2Cl2/MeOH(80/20，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(5.7g，65％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝504.0。
步骤4.(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.5g，2.98mmol)于DMAC(30.0mL)中的溶液中添加(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6g，7.45mmol)和K2CO3(1.2g，8.94mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。通过反相快速色谱利用CH3OH/H2O(75/25，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，14％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝604.2。
步骤5.(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(S)-4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.29mmol)于二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加Brettphos(27.3mg，0.06mmol)、Brettphos Pd G3(26.5mg，0.03mmol)和Cs2CO3(285.4mg，0.87mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。通过快速色谱利用CH3OH/CH2Cl2(94/6，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(100.0mg，57％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝604.2。
步骤6.(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐的合成
将(10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.33mmol)于HCl/1,4-二噁烷(5.0mL,4.0mol/L)中的溶液在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(166.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝504.2。
步骤7.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物48)的合成
在0℃下在N2下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺盐酸盐(166.0mg，粗制物)于DMF(4.0mL)中的溶液中添加DIEA(127.7mg，0.99mmol)、(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(85.1mg,0.66mmol)和HATU(376.2mg，0.99mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，通过反相快速色谱利用CH3OH/H2O(81/19，v/v)纯化所得混合物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Prep Phenyl OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：10分钟内30％ B至45％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈白色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2,5-二氟苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物48)(18.0mg，9％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝615.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.38(s,1H),8.99(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),8.39-8.34(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.56(s,1H),7.18(s,1H),7.14-7.12(m,1H),6.67-6.57(m,2H),5.12-4.70(m,1H),4.68-4.51(m,2H),4.29-4.04(m,2H),3.90-3.67(m,1H),3.50-3.41(m,1H),3.04(s,2H),2.18-2.15(m,6H)。
实施例S49：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物49)的合成
步骤1.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(180.0mg，0.36mmol)于THF(3.0mL)中的溶液中添加(E)-4-溴丁-2-烯酸(59.4mg，0.36mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-溴丁-2-烯-1-酮(180.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝646.1。
步骤2.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物49)的合成
在室温下向(2E)-4-溴-1-[(14S)-5-[(2-氟-5-甲基-4-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基}苯基)氨基]-12-氧杂-1,3,6,8,15-五氮杂四环[12.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]十八-2(11),3,5,7,9-五烯-15-基]丁-2-烯-1-酮(150.0mg，粗制物)于THF(3.0mL)中的溶液中添加MeNH2于THF中的溶液(0.26mL,1.0mol/L)和TEA(70.4mg，0.69mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：Xselect CSH C18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：ACN，流动相B：水(0.1％ FA)；流速：60mL/min；梯度：10分钟内9％ B至16％ B；波长：254/220nm)纯化残余物，得到呈白色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物49)(14.9mg，8％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝597.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.43-8.41(m,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.32(d,J＝10.8Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.71-6.56(m,2H),5.14-4.78(m,1H),4.73-4.55(m,2H),4.28-4.04(m,3H),3.80-3.35(m,6H),2.33-2.30(m,3H),2.20(s,3H)。
实施例S50：(4R,E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯-1-酮(化合物50)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(120.0mg，0.24mmol)于吡啶(5.0mL)中的溶液中添加(R,E)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯酸(688.0mg，4.80mmol)和EDCI(92.1mg，0.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用DCM/MeOH(92/8，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：8分钟内30％ B至45％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈白色固体的(4R,E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)戊-2-烯-1-酮(化合物50)(5.2mg，3％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝625.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.43-8.41(m,2H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.33-7.31(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.93(s,1H),6.66-6.60(m,1H),6.58-6.49(m,1H),5.11-4.81(m,1H),4.73-4.55(m,2H),4.28-4.10(m,2H),3.92-3.64(m,1H),3.51-3.40(m,1H),3.32-3.23(m,1H),3.09(d,J＝6.4Hz,1H),2.20-2.03(m,9H),1.11-1.07(m,3H)。
实施例S51：(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物51)的合成
步骤1. 3-氟-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶的合成
在室温下向5-氟吡啶-3-醇(6.8g，44.21mmol)于DMF(50.0mL)中的溶液中添加1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5.0g，44.21mmol)和K2CO3(18.3g，132.63mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌12小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体的3-氟-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(10.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝249.1。
步骤2. 4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯胺的合成
在室温下在N2下向3-氟-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶(9.0g，36.25mmol)于MeOH(90.0mL)中的溶液中添加Pd/C(2.7g，10％湿)。将所得混合物在H2下在室温下搅拌2小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状物的4-[(5-氟吡啶-3-基)氧基]-3-甲基苯胺(7.0g，88％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝219.1。
步骤3. 7-溴-6-氯-N-(4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
在室温下向(Z)-N'-(5-溴-6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲脒(1.9g，6.60mmol)于乙酸(20.0mL)中的溶液中添加4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯胺(1.4g，6.60mmol)。将所得混合物在85℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的7-溴-6-氯-N-(4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(3.0g，98％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝460.0。
步骤4.(S)-4-(7-溴-4-((4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向7-溴-6-氯-N-(4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.2g，2.60mmol)于NMP(15.0mL)中的溶液中添加(S)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.8g，3.90mmol)和DIEA(0.6g，5.21mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌12小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体的(S)-4-(7-溴-4-((4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3g，81％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝640.2。
步骤5.(10S)-4-((4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(S)-4-(7-溴-4-((4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，1.91mmol)于二噁烷(12.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.8g，5.74mmol)、BrettPhos(0.4g，0.76mmol)和BrettPhos Pd G3(0.3g，0.38mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈褐黄色固体的(10S)-4-((4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(470.0mg，45％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝560.2。
步骤6.(10S)-N-(4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺的合成
在室温下向(10S)-4-((4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-甲酸叔丁酯(460.0mg，0.82mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)使所得混合物中和至pH＝8。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(10S)-N-(4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(350.0mg，92％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝460.2。
步骤7.(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物51)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(200.0mg，0.43mmol)于吡啶(4.0mL)中的溶液中添加(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(112.4mg，0.87mmol)和EDCI(155.3mg，0.81mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内38％ B至58％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-4-(二甲基氨基)-1-((10S)-4-((4-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)丁-2-烯-1-酮(化合物51)(80.0mg，31％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝571.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.52-9.50(m,1H),8.46(s,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.96-7.93(m,2H),7.51(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.65-6.61(m,2H),5.12-4.60(m,3H),4.28-4.02(m,3H),3.88-3.62(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.03(d,J＝5.6Hz,2H),2.21(s,3H),2.16-2.12(m,6H)。
实施例S52：(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,11,12-四氢-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛(oxadiazecin)-9(10H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物52)的合成
步骤1. 4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.0g，2.07mmol)于DMF(30.0mL)中的溶液中添加2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，6.22mmol)和K2CO3(0.9g，6.22mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(90/10，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g，78％)。LCMS:(ESI,m/z):[M+H]+＝676.2。
步骤2. 4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,11,12-四氢-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-9(10H)-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g，1.63mmol)于二噁烷(30.0mL)中的溶液中添加K2CO3(0.7g，4.88mmol)、BrettPhos(0.2g，0.33mmol)和BrettPhos Pd G3(0.2g，0.16mmol)。将所得混合物在N2下在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(95/5，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,11,12-四氢-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-9(10H)-甲酸叔丁酯(100.0mg，10％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝596.3。
步骤3.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-4-胺的合成
在室温下向4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,11,12-四氢-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-9(10H)-甲酸叔丁酯(90.0mg，0.15mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加TFA(3.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。利用NaHCO3(水溶液)将残余物的pH值调节至7。用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。使滤液在真空中蒸发，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-4-胺(50.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝496.2。
步骤4.(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,11,12-四氢-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-9(10H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物52)的合成
在0℃下在N2下向(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(26.7mg，0.16mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(62.6mg，0.47mmol)、N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-4-胺(40.0mg，0.08mmol)和HATU(67.5mg，0.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物且用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。使滤液在真空中蒸发。通过制备型HPLC利用以下条件(柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：10分钟内30％B至38％ B；波长：254nm)纯化残余物，得到呈白色固体的(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,11,12-四氢-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-9(10H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物52)(1.5mg，3％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝607.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.94(d,J＝7.2Hz,1H),8.43-8.38(m,2H),8.01-7.97(m,2H),7.62(d,J＝3.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.60-6.57(m,1H),5.43-5.40(m,1H),4.95-4.89(m,2H),4.58-4.48(m,2H),4.29-4.25(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.06-3.01(m,2H),2.21(s,3H),2.16-2.14(m,6H),1.78-1.71(m,1H)。
实施例S53：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯-1-酮(化合物53)的合成
步骤1. 3-氟-3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在-78℃下在N2下向DMSO(2.3g，29.23mmol)于CH2Cl2(40.0mL)中的溶液中添加草酰氯(3.7g，29.23mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌10分钟。接着在-78℃下向混合物中逐滴添加3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.74mmol)于CH2Cl2(8.0mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。接着在-78℃下在N2下向混合物中添加TEA(8.9g，87.70mmol)。将混合物在-78℃下再搅拌2小时。在反应完成后，用水稀释混合物且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(45/55，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的3-氟-3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(915.0mg，45％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝204.1。
步骤2.(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向3-氟-3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.92mmol)于CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中添加2-(三苯基-λ5-亚膦基)乙酸乙酯(1.9g，5.41mmol)。将所得混合物在35℃下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(25/75，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(E)-3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300.0mg，22％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝274.1。
步骤3.(2E)-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸乙酯的合成
在室温下向3-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.73mmol)于CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。利用饱和NaHCO3将残余物的pH值调整至8.0。用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的(2E)-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸乙酯(100.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝174.1。
步骤4.(E)-3-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酸乙酯的合成
在室温下向(2E)-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸乙酯(900.0mg，粗制物)于THF(15.0mL)和MeOH(3.0mL)中的溶液中添加甲醛(468.1mg，15.59mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。接着在0℃下在N2下向混合物中添加NaBH4(982.9mg，25.98mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(60/40，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(E)-3-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙烯酸乙酯(400.0mg，41％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝188.1。
步骤5.(2E)-3-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸的合成
在室温下向(2E)-3-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸乙酯(500.0mg，2.67mmol)于THF(8.0mL)和H2O(5.0mL)中的溶液中添加LiOH(544.7mg，16.02mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，用HCl(1.0mol/L)将混合物的pH值调节至5.0。用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空下浓缩。通过反相快速柱色谱利用ACN/H2O(10/90，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的(2E)-3-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸(100.0mg，23％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝160.1。
步骤6.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯-1-酮(化合物53)的合成
在室温下向(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(50.0mg，0.10mmol)于吡啶(3.0mL)中的溶液中添加(2E)-3-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯酸(49.5mg，0.31mmol)和EDCI(99.5mg，0.50mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用ACN/H2O(60/40，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-3-(3-氟-1-甲基氮杂环丁烷-3-基)丙-2-烯-1-酮(化合物53)(3.1mg，5％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝623.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.96(d,J＝7.6Hz,1H),8.44-8.35(m,3H),7.64-7.61(m,1H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.92-6.83(m,2H),6.55-6.46(m,1H),5.04-4.79(m,2H),4.45-4.42(m,1H),4.15-4.02(m,2H),3.82-3.64(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.20-3.18(m,2H),2.94-2.90(m,2H),2.20-2.18(m,6H)。
实施例S54：(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物54)的合成
步骤1. 4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.0g，2.08mmol)于NMP(10.0mL)中的溶液中添加1,4-二氮杂环庚烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(1.1g，4.16mmol)和DIEA(0.8g，6.24mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(1/99，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(0.8g，54％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝704.2。
步骤2. 4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下向4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯2-甲酯(800.0mg，1.14mmol)于THF/MeOH(5.0mL/5.0mL)中的溶液中添加NaBH4(215.9mg，5.68mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，用水淬灭反应混合物，并且接着用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用DCM/MeOH(96/4，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(450.0mg，58％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝676.2。
步骤3. 4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向4-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-(羟基甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(370.0mg，0.56mmol)于二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加K2CO3(226.8mg，1.67mmol)、Brettphos(58.6mg，0.11mmol)和Brettphos Pd G3(49.6mg，0.06mmol)。将所得混合物在N2下在100℃下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用DCM/MeOH(92/8，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-甲酸叔丁酯(240.0mg，73％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝596.3。
步骤4.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-4-胺的合成
在室温下向4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-甲酸叔丁酯(220.0mg，0.37mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。利用NaHCO3(水溶液)将残余物的pH值调节至7。用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-4-胺(220.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝496.2。
步骤5.(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的合成
在0℃下在N2下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-4-胺(220.0mg，0.44mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(88.2mg，0.53mmol)、DIEA(459.0mg，3.55mmol)和HATU(337.6mg，0.89mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用DCM/MeOH(9/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridgePrep OBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：33％ B至41％ B；波长：220/254nm)进行纯化，得到呈黄色固体的(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物54)(60.6mg，22％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝607.3。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝4.4Hz,1H),8.30(s,1H),7.90-7.86(m,2H),7.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),6.76-6.65(m,1H),5.20-5.11(m,1H),4.77-4.45(m,4H),4.02-3.96(m,3H),3.71-3.66(m,2H),3.42-3.32(m,1H),2.95-2.92(m,6H),2.40-2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.23-2.03(m,1H)。
实施例S55：(E)-1-((11S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮和(E)-1-((11R)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物55和化合物56)的分离
通过制备型手性HPLC利用以下条件(柱：CHIRALPAK ID，2×25cm，5μm；流动相A：己烷(0.5％2M NH3-MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH:DCM＝1:1--HPLC；流速：20mL/min；梯度：20分钟内70％B至70％ B；波长：254/220nm；RT1(min)：9.95；RT2(min)：13.35)分离(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的产物(57.0mg，0.09mmol)，得到呈白色固体的(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮对映异构体1(保留时间：9.95分钟，15.7mg，55％)和呈白色固体的(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮对映异构体2(保留时间13.35分钟，16.9mg，59％)。未指派对映异构体1和2的绝对立体化学。可从如上文所描述的对映异构混合物的手性分离获得的所述两种对映异构结构在表1中示为化合物55和56。
(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮对映异构体1：RT1(min)：9.95；LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝607.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),8.93(d,J＝7.6Hz,1H),8.40-8.37(m,2H),7.99-7.95(m,2H),7.35(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,1H),6.72-6.57(m,2H),5.12-5.05(m,0.5H),4.82-4.75(m,1H),4.59-4.38(m,2H),4.31-4.13(m,2H),4.01-3.91(m,1.5H),3.63-3.58(m,2H),3.26-3.19(m,1H),3.07(d,J＝4.4Hz,2H),2.20-2.17(m,10H),2.04-1.99(m,1H)。
(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-8,9,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,8]噁草酮辛-10(7H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮对映异构体2：RT2(min)：13.35；LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝607.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23(s,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.40-8.37(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.35(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.72-6.57(m,2H),5.12-5.05(m,0.5H),4.82-4.75(m,1H),4.60-4.38(m,2H),4.35-4.23(m,1H),4.13-3.89(m,2H),3.63-3.58(m,1.5H),3.26-3.19(m,1H),3.09(d,J＝4.8Hz,2H),2.21-2.19(m,10H),2.04-1.99(m,1H)。
实施例S56：(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-9(10H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物57)的合成
步骤1.(2-((2-硝基苯基)磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(20.0g，124.83mmol)于DCM(500.0mL)中的溶液中添加2-硝基苯磺酰氯(15.2g，68.66mmol)和TEA(37.9g，374.49mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(2/3，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的(2-((2-硝基苯基)磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(40.0g，88％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝346.1。
步骤2. 6-亚甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成：
在0℃下在N2下向(2-((2-硝基苯基)磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，14.48mmol)于DMF(120.0mL)中的溶液中添加NaH(1.7g，60％)。将所得混合物在N2下在0℃下搅拌1小时。接着在0℃下向混合物中添加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(1.8g，14.48mmol)。将所得混合物在60℃下再搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(1/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状物的6-亚甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g，82％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝398.1。
步骤3. 6-(羟基甲基)-4-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在0℃下在N2下向6-亚甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(900.0mg，2.26mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中逐滴添加BH3-THF(2.5mL,1.0mol/L)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用NaOH(水溶液)将混合物的pH值调节至9。接着在0℃下向混合物中添加H2O2(0.9mL,30％)。将所得混合物在100℃下再搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(1/2，v/v)纯化残余物，得到呈浅褐色油状物的6-(羟基甲基)-4-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(35.0mg，4％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝416.1。
步骤4.(1-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲醇的合成
在室温下向6-(羟基甲基)-4-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(550.0mg，1.32mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用水稀释所得混合物。利用NaHCO3(水溶液)将混合物的pH值调节至7。用CH2Cl2萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状物的(1-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲醇(130.0mg，30％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝316.1。
步骤5.(1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲醇的合成
在室温下向(1-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲醇(100.0mg，0.32mmol)于NMP(3.0mL)中的溶液中添加N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7-溴-6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(306.2mg，0.63mmol)和DIEA(123.0mg，0.95mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(5/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的(1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲醇(120.0mg，47％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝761.1。
步骤6.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-9-((2-硝基苯基)磺酰基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-4-胺的合成
在室温下在N2下向(1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7-溴吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-((2-硝基苯基)磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-6-基)甲醇(120.0mg，0.16mmol)于二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加BrettPhos(17.0mg，0.03mmol)、Cs2CO3(154.0mg，0.47mmol)和BrettPhos Pd G3(14.3mg，0.02mmol)。将所得混合物在N2下在100℃下搅拌4小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(2/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-9-((2-硝基苯基)磺酰基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-4-胺(50.0mg，44％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝681.2。
步骤7.N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-4-胺的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-9-((2-硝基苯基)磺酰基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-4-胺(100.0mg，0.15mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液中添加2-巯基乙酸(27.1mg，0.29mmol)和LiOH(14.1mg，0.59mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-4-胺(50.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝496.2。
步骤8.(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-9(10H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮的合成
在室温下向N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-7,8,9,10,11,12-六氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-4-胺(50.0mg，粗制物)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(33.4mg，0.20mmol)、DIEA(78.3mg，0.61mmol)和HATU(84.4mg，0.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过反相快速柱色谱利用CH3CN/H2O(1/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件(柱：Xselect CSHC18 OBD柱30×150mm，5μm；流动相A：ACN，流动相B：水(0.1％ FA)；流速：60mL/min；梯度：10分钟内3％B至20％B，12分钟内20％B至20％B；波长：254nm)进行纯化，得到呈浅黄色固体的(E)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-7,8,11,12-四氢-6,11-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮辛-9(10H)-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(4.7mg，8％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝607.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22-9.07(m,1H),8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(s,2H),7.97-7.93(m,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.79-6.76(m,1H),6.65-6.50(m,2H),4.69-4.45(m,2H),4.39-4.09(m,3H),3.92-3.69(m,3H),3.47-3.36(m,2H),3.00-2.91(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.20(s,3H),2.10(s.3H),1.96(s,3H)。
实施例S57：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2(化合物58)的合成
步骤1. 2-(苄基氧基)乙-1,1-d2-1-醇的合成
在0℃下在N2下向LiAlD4(3.7g，88.61mmol)于THF(200.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-(苄基氧基)乙酸乙酯(20.0g，102.97mmol)于THF(20mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，通过在0℃下添加NaOH(12.0M,15％)和水(4.0mL)淬灭反应混合物。过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(7/3，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的2-(苄基氧基)乙-1,1-d2-1-醇(13.8g，86％)。
步骤2. 2-(苄基氧基)乙醛-1-d的合成
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在室温下向2-(苄基氧基)乙-1,1-d2-1-醇(13.8g，89.49mmol)于乙酸乙酯(200.0mL)中的溶液中添加IBX(75.2g，268.47mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。在反应完成后，使所得混合物冷却至室温且接着过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(8/2，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的2-(苄基氧基)乙醛-1-d(10.1g，74％)。
步骤3. 2-(苄基氧基)-N-甲基乙-1,1-d2-1-胺的合成
在室温下向2-(苄基氧基)乙醛-1-d(10.1g，66.74mmol)于CH2Cl2(120.0mL)/CD3OD(24.0mL)中的溶液中添加甲胺盐酸盐(6.8g，100.12mmol)和CH3COOH(0.8mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。接着在0℃下在N2下向混合物中添加NaBD4(3.4g，80.03mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。在反应完成后，所得混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝168.1。
步骤4.(2-(苄基氧基)乙基-1,1-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向所得混合物(2-(苄基氧基)-N-甲基乙-1,1-d2-1-胺中添加TEA(21.0g，207.92mmol)和二碳酸二-叔丁酯(33.6g，154.11mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的(2-(苄基氧基)乙基-1,1-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(8.2g，46％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝268.2。
步骤5.(2-羟基乙基-1,1-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2-(苄基氧基)乙基-1,1-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(8.2g，30.67mmol)于MeOH(100.0mL)中的溶液中添加Pd/C(2.5g，10％)。将所得混合物在H2下在室温下搅拌16小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩，得到呈无色油状物的(2-羟基乙基-1,1-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝178.1。
步骤6.甲基(2-氧代乙基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯的合成
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在室温下向(2-羟基乙基-1,1-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，粗制物)于CH2Cl2(50.0mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)(4.8g，11.28mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(8/2，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的甲基(2-氧代乙基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(800.0mg，40％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝176.1。
步骤7.(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丁-2-烯酸乙酯-4,4-d2的合成
在0℃下在N2下向膦酰基乙酸三乙酯(7.2g，31.96mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加t-BuOK(512.3mg，4.57mmol)。将所得混合物在N2下在0℃下搅拌30分钟。接着在0℃下在N2下向混合物中添加甲基(2-氧代乙基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(800.0mg，4.57mmol)于THF(5.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温下再搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丁-2-烯酸乙酯-4,4-d2(600.0mg，53％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝246.2。
步骤8.(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丁-2-烯-4,4-d2酸的合成
在室温下向(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丁-2-烯酸乙酯-4,4-d2(200.0mg，0.82mmol)于THF(1.0mL)/H2O(1.0mL)中的溶液中添加LiOH(39.1mg，1.63mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用HCl(水溶液)将混合物的pH调节至2。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丁-2-烯-4,4-d2酸(80.0mg，45％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝218.1。
步骤9.((E)-4-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基-1,1-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下在N2下向(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丁-2-烯-4,4-d2酸(60.0mg，0.28mmol)于吡啶(5.0mL)中的溶液中添加(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(134.0mg，0.28mmol)。接着在室温下向混合物中添加EDCI(105.9mg，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的((E)-4-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基-1,1-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120.0mg，62％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝699.3。
步骤10.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2的合成
在室温下向((E)-4-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基-1,1-d2)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(110.0mg，0.16mmol)于CH2Cl2(10.0mL)中的溶液中添加TFA(5.0mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物的pH调节至8。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2(90.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝599.3。
步骤11.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2(化合物58)的合成
在室温下向(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2(80.0mg，粗制物)于THF(8.0mL)/MeOH(1.6mL)中的溶液中添加HCHO(28.1mg，37％)。将混合物在室温下搅拌1小时。接着在0℃下在N2下向混合物中添加NaBH3CN(37.8mg，0.60mmol)。将混合物在室温下再搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XSelect CSH Prep C18OBD柱，19×250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：MeOH-----制备型；流速：20mL/min；梯度：10分钟内67％ B至72％ B；波长：254nm)进行纯化，得到呈浅黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2(化合物58)(14.1mg，17％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝613.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H),8.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.42-8.41(m,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.32(d,J＝10.8Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.66-6.56(m,2H),5.11-4.70(m,1H),4.69-4.58(m,2H),4.27-4.10(m,3H),3.89-3.63(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.19(s,3H),2.16-2.14(m,6H)。
实施例S58：(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(双(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2(化合物59)的合成
步骤1. 2-(苄基氧基)-N-(甲基-d3)乙-1,1-d2-1-胺的合成
在室温下向2-(苄基氧基)乙醛-1-d(7.8g，51.59mmol)于CH2Cl2(105.0mL)/CD3OD(21.0mL)中的溶液中添加甲基-d3-胺盐酸盐(5.5g，77.39mmol)和CH3COOH(0.7mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。接着在0℃下在N2下向混合物中添加NaBD4(2.6g，61.91mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，得到呈无色油状物的2-(苄基氧基)-N-(甲基-d3)乙-1,1-d2-1-胺(8.7g，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝171.1。
步骤2.(2-(苄基氧基)乙基-1,1-d2)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向2-(苄基氧基)-N-(甲基-d3)乙-1,1-d2-1-胺(8.7g，粗制物)于CH2Cl2(100.0mL)中的溶液中添加TEA(16.2g，159.93mmol)和二碳酸二-叔丁酯(25.9g，118.54mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的(2-(苄基氧基)乙基-1,1-d2)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(7.8g，56％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝271.2。
步骤3.(2-羟基乙基-1,1-d2)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下在N2下向(2-(苄基氧基)乙基-1,1-d2)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，11.10mmol)于MeOH(30.0mL)中的溶液中添加Pd/C(0.9g，10％)。将所得混合物在H2下在室温下搅拌16小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩，得到呈无色油状物的(2-羟基乙基-1,1-d2)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，95％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝181.2。
步骤4.(甲基-d3)(2-氧代乙基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下向(2-羟基乙基-1,1-d2)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，粗制物)于CH2Cl2(50.0mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(4.5g，10.54mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，过滤所得混合物。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用石油醚/乙酸乙酯(8/2，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的(甲基-d3)(2-氧代乙基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，53％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝179.1。
步骤5.(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)丁-2-烯酸乙酯-4,4-d2的合成
在0℃下在N2下向膦酰基乙酸三乙酯(8.8g，39.27mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加t-BuOK(630.0mg，5.61mmol)。将所得混合物在N2下在0℃下搅拌30分钟。接着在0℃下在N2下向混合物中添加(甲基-d3)(2-氧代乙基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.61mmol)于THF(5.0mL)中的溶液。将所得混合物在室温下再搅拌2小时。在反应完成后，用H2O稀释所得混合物且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)丁-2-烯酸乙酯-4,4-d2(850.0mg，61％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝249.2。
步骤6.(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-4,4-d2酸的合成
在室温下向(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)丁-2-烯酸乙酯-4,4-d2(850.0mg，3.42mmol)于THF(5.0mL)/H2O(5.0mL)中的溶液中添加LiOH(164.0mg，6.85mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用HCl(水溶液)将混合物的pH调节至2。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状物的(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-4,4-d2酸(450.0mg，59％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝221.1。
步骤7.((E)-4-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基-1,1-d2)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下在N2下向(E)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-4,4-d2酸(140.0mg，0.64mmol)于吡啶(5.0mL)中的溶液中添加(10S)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)-8,9,10,11-四氢-7H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-4-胺(317.5mg，0.64mmol)。接着在室温下向混合物中添加EDCI(243.7mg，1.27mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体的((E)-4-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基-1,1-d2)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(350.0mg，78％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝702.3。
步骤8.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-((甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2的合成
在室温下向((E)-4-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-氧代丁-2-烯-1-基-1,1-d2)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(350.0mg，0.50mmol)于CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物的pH调节至8。用CH2Cl2萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-((甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2(270.0mg，粗制物)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝602.3。
步骤9.(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(双(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2(化合物59)的合成
在室温下向(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-((甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2(270.0mg，粗制物)于THF(5.0mL)/CD3OD(1.0mL)中的溶液中添加DCDO(100.6mg，20％)。将混合物在室温下搅拌1小时。接着在0℃下在N2下向混合物中添加NaBD4(84.5mg，2.02mmol)。将混合物在室温下再搅拌2小时。在反应完成后，将所得混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱利用CH2Cl2/MeOH(10/1，v/v)纯化残余物，并且接着通过制备型HPLC利用以下条件：(柱：XBridge PrepOBD C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：10分钟内23％ B至33％B；波长：220/254nm)进行纯化，得到呈白色固体的(E)-1-((10S)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-5-甲基苯基)氨基)-7,8,10,11-四氢-9H-6,10-桥亚甲基嘧啶并[4',5':5,6]吡啶并[3,2-b][1,4,7]噁草酮宁-9-基)-4-(双(甲基-d3)氨基)丁-2-烯-1-酮-4,4-d2(化合物59)(10.7mg，3％)。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝619.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.43-8.41(m,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.32(d,J＝10.8Hz,1H),7.07-7.05(m,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.67-6.57(m,2H),5.11-4.78(m,1H),4.76-4.55(m,2H),4.28-4.04(m,3H),3.89-3.67(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.28-3.22(m,1H),2.20(s,3H)。
生物学实施例
实施例B1.细胞存活率测定
将细胞用化合物处理，并且测量细胞存活率作为对激酶抑制的量度。
测试BT-474、A431、MDA-MB-175VII、NCI-H1781、MCF7和Ba/F3细胞系。Ba/F3细胞系为源自C3H小鼠品系的IL-3依赖性小鼠细胞系。使Ba/F3细胞系工程化以表达人类ERBB2或EGFR激酶，使细胞不依赖于IL-3。利用莫罗尼鼠类白血病病毒(MMLV)启动子，经由逆转录病毒转导生成这些细胞系，并且将构建体稳定整合至细胞基因组中。所用ERBB2和EGFR基因的序列分别为NCBI参考序列NM_004448.3和NM_005228.3。
使BT-474、A431、MDA-MB-175VII、NCI-H1781和MCF7细胞于如下表B2中所描述的适当生长培养基中生长，并且在50％-80％汇合时收获。对BT-474、A431、MDA-MB-175VII、NCI-H1781和MCF7细胞进行计数，并且以每孔2,000或1,500个细胞接种于384孔组织培养板中(参见表B2)。类似地，使经工程化以表达EGFR、ERBB2或ERBB2突变体的Ba/F3细胞系生长，收获，计数且以3000个细胞/孔接种于96孔板中。孔的一个子集仅含有培养基(低对照，“LC”)。
表B1提供每个细胞系的生长培养基和每孔所接种的细胞数。
表B1
将化合物溶解于DMSO中并连续稀释。将连续稀释的化合物或仅DMSO对照(高对照，“HC”)添加至每个孔中的平铺细胞中。使用三倍稀释，以约10μM至0.51nM的浓度测试化合物。DMSO的最终比例从未超过0.1％。
将板置于37℃、5％ CO2孵育箱中72小时。接着将板从孵育箱中取出，并且在室温下平衡15分钟。添加40μl CellTiter Glo试剂(Promega)以通过量化细胞内ATP浓度来测量代谢活性细胞的相对水平。使板在室温下孵育30分钟，并且测量发光。仅使用以下公式，针对媒介物对照对存活率百分比进行归一化：存活率％＝100×(Lum样品-LumLC)/(LumHC-LumLC)。如下表B2中所示，使用XLFit软件或Prism(GraphPad Software)计算IC50值。使用具有S形剂量反应的非线性回归模型来拟合图形曲线。
表B2
实施例B2.检测磷酸化ERBB2(pERBB2)和磷酸化EGFR(pEGFR)
将BT-474细胞以2.0*104个细胞/100μl/孔接种至96孔中。
将化合物在DMSO中溶解并连续稀释。接着添加化合物，混合，并且在37℃、5％ CO2下孵育四小时。使用四倍稀释，以范围为10μM至0.01nM的最终浓度添加化合物。
在与化合物一起孵育四小时后，制备细胞溶解物。将板以3000RPM离心5分钟，并且从每个孔中取出上清液。通过于150μl PBS中重悬将细胞洗涤3次，之后如上文离心且去除上清液。接着向洗涤的细胞中添加100μl供应有1×完全ULTRA混合剂抑制剂(ThermoScientificTM，目录号78443)的细胞溶解缓冲液(Boston BioProducts，目录号BP-115D)。使细胞与溶解缓冲液一起在4℃下孵育1小时，并且接着储存在-80℃下。
实施酶联免疫吸附测定(ELISA)以测量磷酸化的ERBB2水平。向ELISA板中添加能够检测磷酸化和非磷酸化ERBB2的捕获抗体(R&D Systems，目录号841425)，并且在4℃下孵育过夜。第二天，将板用PBS+0.05％ Tween20(PBST)洗涤。在室温振荡下添加150μl的5％BSA封闭溶液1小时。用PBST洗涤板。使细胞溶解物解冻，并且向ELISA板中添加100μl溶解物。使板在室温振荡下孵育2小时。接着用PBST洗涤ELISA板，并且向每个孔中添加100μl结合磷酸化酪氨酸的HRP标记的检测抗体(R&D Systems，目录号841913)。使板在室温振荡下孵育1小时。接着用PBST洗涤板，并且添加100μlTMB底物溶液(R&D Systems，目录号DY999)。使板在黑暗中在室温下孵育20分钟。向每个孔中添加50μl终止溶液(R&D Systems，目录号DY994)(50μl)并混合。
在EnSpire读板仪(Perkin Elmer)上读取450nm下的光学密度。通过使用以下公式计算剩余的激酶活性：相对活性％＝100×(A450样品-A450LC)/(A450HC-A450LC)。低对照和高对照值(“LC”和“HC”)分别由来自不含细胞或含有经0.1％ DMSO处理的细胞的孔中的溶解物生成。如下表B3中所示，使用具有S形剂量反应的非线性回归模型，使用XLFit软件计算IC50值。
表B3
使用A431细胞(10％ FBS)，实施酶联免疫吸附测定(ELISA)以测量磷酸化EGFR水平。将A431(1.0*104个细胞/40μl/孔)细胞接种于384孔中。将化合物溶解于DMSO中，在DMSO中连续稀释且接着添加，混合，并且在37℃、5％ CO2下孵育4小时。4小时孵育后，在孵育箱中用终浓度为30ng/mL的EGF(Invitrogen，目录号PHG0311)刺激细胞10分钟。将培养基吸出，并且使细胞于10μL含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂(PerkinElmer，目录号ALSU-PEGFR-A50K)的溶解缓冲液中溶解。将板置于振荡器上5分钟，并且接着在4℃下孵育30分钟以完全溶解。将溶解物转移至Optiplate(Perkin Elmer，目录号6007290)。
在即将使用前制备受体混合物(PerkinElmer，目录号ALSU-PEGFR-A50K)，并且向所有孔中分配5μL，之后在黑暗中在室温下孵育1.5-2小时。使用前在弱光条件下制备供体混合物(PerkinElmer，目录号ALSU-PEGFR-A50K)，并且在暗光或绿色滤波片下将5μl供体混合物添加至所有孔中。将板置于振荡器上5分钟，密封，并且在黑暗中在室温下孵育过夜。在Envision(PerkinElmer)上使用标准AlphaLISA设定来读板。
对EGFR磷酸化的抑制百分比按照以下方程式计算：抑制％＝100×(LumHC-Lum样品)/(LumHC-LumLC)。低对照和高对照(LC/HC)分别由来自具有经DMSO或10mM星状孢菌素(Staurosporine)(BioAustralis，目录号BIA-S1086)处理的细胞的孔中的溶解物生成。通过使用XLfit(v5.3.1.3)，方程式201：Y＝底值+(顶值-底值)/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率(HillSlope)))拟合曲线来计算IC50值。IC50值示于下表B4中。
表B4
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Claims (58)

1.一种式(I’)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：环A为
E为-C(＝O)-R1；
G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
V为O、S或N-R2；
每个X1独立地为N或CH；
X2为O、S或N-R3；
Y为N或C-Ry，其中Ry为-H或-F；
Z为-H、卤素、-C≡CH、-OCH3或C1-C2烷基；
R1为C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、3至7元碳连接的N-杂环烷基或-NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，并且其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代；
R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；
R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
R4为-H或卤素；
R5为-H或卤素；
R6为-H或卤素；
R7为-H、卤素、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
n为1或2；
p为0或1；并且
q为1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中环A为
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中环A为
4.如权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R7为-F。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中所述化合物为式(I)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
E为-C(＝O)-R1；
G为-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-CH2-；
V为O、S或N-R2；
每个X1独立地为N或CH；
X2为O、S或N-R3；
Y为N或C-Ry，其中Ry为-H或-F；
Z为-H、卤素、-C≡CH、-OCH3或C1-C2烷基；
R1为C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自独立地任选地被1-4个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、3至7元碳连接的N-杂环烷基或-NR1aR1b，其中每个R1a和R1b独立地为-H、C1-C3烷基或-CD3，或者其中每对孪位R1a和R1b可与它们所连接的氮原子一起形成3至6元N-杂环基，并且其中每个杂环氮原子如果存在独立地任选地被C1-C3烷基取代；
R2为C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其各自独立地任选地被1-4个氟取代；
R3为-H、C1-C6烷基、-CD3或C1-C6环烷基；
R4为-H或卤素；
R5为-H或卤素；并且
R6为-H或卤素。
6.如权利要求1或5所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
7.如权利要求1、5和6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
8.如权利要求1、5和6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
9.如权利要求1和5至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
10.如权利要求1或5所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中：
环A为
11.如权利要求1和5至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R3为-CH3。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Z为-H、-F、-Cl、-C≡CH、-OCH3或-CH3。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Z为-CH3。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为任选地被-NR1aR1b取代的C2-C4烯基。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为-CH＝CH2。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为-CH＝CH-CH2-N(CH3)2或-CH＝CH-CH(CH3)-N(CH3)2。
17.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为任选地被-NR1aR1b取代的C2-C4炔基。
18.如权利要求1至13和17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R1为-C≡C-CH3。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为N。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为C-Ry。
21.如权利要求1至18和20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为C-Ry，并且Ry为-H。
22.如权利要求1至18和20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中Y为C-Ry，并且Ry为-F。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中V为O。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中V为S。
25.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中V为N-R2。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-O-。
27.如权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-C(＝O)-。
28.如权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
29.如权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中G为-CH2-。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R4为-H。
31.如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R4为卤素。
32.如权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R5为-H。
33.如权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R5为卤素。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R6为-H。
35.如权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，其中R6为卤素。
36.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物。
37.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物。
38.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或共晶体，或前述中任一者的混合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
39.一种抑制人类受体酪氨酸激酶ErbB2或人类ErbB2的突变形式的激酶活性的方法，所述方法包括使所述ErbB2或所述突变形式与治疗有效量的如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的如权利要求38所述的药物组合物接触。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含外显子20中的突变。
41.如权利要求39或权利要求40所述的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含一个或多个突变，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。
42.如权利要求39所述的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的疾病相关点突变。
43.如权利要求39或42所述的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含ErbB2中的一个或多个点突变，所述一个或多个点突变引入：
(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或
(b)A1232处的移码。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述人类ErbB2的突变形式包含HER2的氨基末端截短的羧基末端片段。
45.一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如权利要求38所述的药物组合物。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述癌症包含与对照相比ErbB2激酶活性增加的细胞或细胞组织。
47.如权利要求45或权利要求46所述的方法，其中所述癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织。
48.如权利要求45至47中任一项所述的方法，其中所述癌症包含在ErbB2的外显子20中具有一个或多个突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个突变引入选自由以下组成的组的氨基酸缺失和/或插入：A775_A776insYVMA、A775_A776insAYVM、A775_A776insYVMS、A775_A776insVVMA、A775_A776insMMAY、A775_A776insYVMA-R678Q、G778_P780insGSP、G776delinsVC、P780_Y781insGSP、M774delinsWLV、A775_G776insSVMA、A775_G776insI、G776delinsLC、G776delinsLV、G776delinsVV、G776insIC、G776delinsCVC、G776delinsAVGS、G776delinsAVGA、G776delinsAVGC、G776_V777insLeu、G776_V777insVGS、G778_S779InsCPG；V777_G778insGSP、V777_G778insGC、V777_G778insCG、V777_G778insQ、V777_G778insG、G778_S779insLPS和G778_S779insAVG。
49.如权利要求45或权利要求46所述的方法，其中所述癌症包含在ErbB2中具有一个或多个疾病相关点突变的细胞或细胞组织。
50.如权利要求45、46和49中任一项所述的方法，其中所述癌症包含具有一个或多个点突变的细胞或细胞组织，所述一个或多个点突变引入：
(a)选自由以下组成的组的氨基酸取代：P122L、R217C、I263T、A293T、S305C、S310F/Y/P、H470Q、I655V、V659E/D、L674F、G660D、R678Q/C、L755R/S/P/Y/M、I767M、D769H/N/Y、V777L/M、V842I、R868W、H878Y、E930K/D、E1021Q、F1030C、V1128I、N1219S、G222C、A1057V、V842I、G776S/C/V/A、V773M、L869R、Y803F、H878Y、R896G和E1195G；或
(b)A1232处的移码。
51.如权利要求45或46所述的方法，其中所述癌症包含具有、表达或过表达HER2的氨基末端截短的羧基末端片段的细胞或细胞组织。
52.如权利要求45至51中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌、神经胶质瘤、皮肤癌、头颈癌、唾液腺癌、乳腺癌、食管癌、肝癌、胃癌(胃癌)、子宫癌、子宫颈癌、胆道癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、膀胱癌或前列腺癌。
53.如权利要求45至52中任一项所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
54.如权利要求45至53中任一项所述的方法，其中所述患者已接受至少一种、至少两种或至少三种针对所述癌症的先前疗法。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述先前疗法中的一者或多者选自由以下组成的组：拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼、吡咯替尼、波齐替尼、TAK-788和妥卡替尼。
56.如权利要求45至55中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括施用一种或多种其他抗癌剂。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述方法进一步包括施用抗HER2抗体或抗HER2药物缀合物。
58.如权利要求56或57所述的方法，其中所述方法进一步包括施用(阿多-曲妥珠单抗恩他新、/>(fam-曲妥珠单抗德卢替康-nxki(fam-trastuzumabderuxtecan-nxki))或其任何生物仿制药。/>
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