KR20210033444A - 아데노신 수용체 길항제로서 피라졸로피리미딘 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 용매화물 또는 상기 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염을 포함하는 염을 제공한다:

상기 식에서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R²는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 C_1-3알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 특히 암의 치료에서 약제로서의 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다.

Description

아데노신 수용체 길항제로서 피라졸로피리미딘 화합물

발명의 분야

본 발명은 아데노신 2a 수용체 길항제로서 활성을 갖는 화학식 1의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 용매화물 또는 상기은 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염을 포함하는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 특히 암의 치료에서 약제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

발명의 배경

아데노신 트리포스페이트 (ATP) 및 아데노신의 수준은 종양 미세환경에서 상승되며, 따라서 둘 다 종양 성장에 관련된다 (Stagg, J 및 Smyth, MJ Oncogene 2010 29 5436; Young A, Mittal, D, Stagg, J 및 Smyth MJ Cancer Discovery 2014 879). 세포외 아데노신 수준의 상승을 유도하는 우세한 경로는 엑토뉴클레오시다제 (CD39 및 CD73)에 의한 ATP의 가수분해를 수반하는 반면, 아데노신의 하류 효과는 아데노신 수용체를 통해 매개된다. 4개의 아데노신 수용체 하위유형(아데노신 1 (A1), 아데노신 2a (A2a), 아데노신 2b (A2b) 및 아데노신 3 (A3))이 있고, 이들 각각은 상이한 종양 조직에서 상향조절되는 것으로 보고 되었다. A1 및 A3 수용체는 cAMP 방출을 억제하는 작용을 하는 반면, A2 하위유형은 cAMP를 통한 신호전달을 자극하기 때문에 수용체의 효과는 어느 정도 반대로 작용한다. 결과적으로, A2a 및/또는 A2b 수용체의 길항작용은 항종양 요법으로서 관심을 받고 있다.

A2a 수용체의 길항작용은 임상 후보 인스트라데파일린, 프레라데난트, 비파데난트, 토자데난트 및 SCH 58261 (Jazeyri A, Andrews SP, 및 Marshall FH Chem. Rev. 2017, 117, 21-37을 참고한다)을 사용하여 신경적 장애 예컨대 파킨슨병 (Jenner P, International Review of Neurobiology 2014 119 71)을 치료하기 위한 오래된 접근법이였다. 후속 연구는 파킨슨 질환에 대한 치료로서 설계되었지만 다양한 암에 대한 임상 시험을 받고 있는 CPI-444 (이전의 VER-6623) 및 AZD4635 (이전의 HTL-1071)과 같은 분자들로 이어지고 있다. 암을 치료하기 위한 CPI-444의 용도는 WO 2017/112917 (Corvus Pharmaceuticals)에 개시되어 있다. Mediavilla-Varela, M 등 Neoplasia 2017 19 530은, 아데노신 A2a 수용체 길항제 PBF-509이 비소세포 폐암에서 면역요법이라는 것을 보고하고 있다.

Taliani, S 등 J. Med Chem 2010 53 3954에는 피라졸로[3,4-d]피리미딘 코어를 갖는 화합물을 포함하는, 선택적인 A3 수용체 길항제인 것으로 보고된 다양한 화합물이 기재되어 있다. Squarcialupi, L 등 Eur. J. Med Chem 2014 84 614 및 Squaraciialupi, L 등Biorganic and Medicinal Chemistry 2016 24 2794-2808은 또한 피라졸로[4,3,d]피리미딘 코어 구조를 갖는 다양한 화합물을 교시하고, 이들 화합물이 A1 수용체 길항제 및/또는 A2a 수용체 길항제라는 것을 보고하였다.

본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 용매화물 또는 상기 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염을 포함하는 염을 제공한다:

상기 식에서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

R²는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 C_1-3알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 카바메이트, 또는 상기 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염이고, 단, 상기 화합물은,

및

으로 구성된 군으로부터 선택되지 않는다.

본 발명의 화합물은 놀랍게도 A2a 수용체의 길항제, 특히 A2b 수용체의 선택적 길항제인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 화합물은 A2a 수용체와 관련된 질환 및 장애의 치료 또는 예방에 사용된다.

따라서, 본 발명은 약제학적으로 적합한 담체와 함께 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 특히 A2a 수용체와 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제로서 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 또한 A2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물에서 A2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 A2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 진단을 위한 진단제로서 표지된 형태의 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 또는 A2a수용체에 대한 리간드를 확인하는 방법에서 기준 화합물로서 표지된 형태의 화합물의 용도를 제공한다.

도 1은 인간 일차 CD3+ T-세포에서 IL-2 생산의 2-클로로아데노신(CADO) 매개 억제의 회복에 대한 실시예 1의 용량 효과의 그래프를 도시한다. D1은 공여자 1로부터 수득된 T-세포를 나타내고; D2는 공여자 2로부터 수득된 T-세포를 나타낸다.
도 2는 MCA-205 마우스 암세포를 동계의 C57Bl6J 마우스에 생착하고 0일째와 비히클(대조군, n=13) 및 실시예 1를 30mg/kg BID(매일 두번의 주사)로 10일째와 11일 연속으로 처리했을 때 (n = 13) 평균 종양 부피(mm³ ± SEM)를 도시한다. ^**는 p < 0.005을 나타내고, ^***는 p< 0.001을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 피라졸로[3,4-d]피리미딘 코어 구조, 및 보다 특히 피라졸로(3, 4-d)피리미딘 고리의 3-위치에서 비치환된 4-아미노-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 코어 구조를 갖는다. 이러한 특정한 코어 배열을 가질 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리의 6-위치에 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리을 갖는다. 상기 화합물은 또한 선택적으로 치환된 페닐, 또는 CH₂ 링커를 통해 피라졸로[3,4-d]피리미딘 고리의 2-위치에 부착된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리를 갖는다. 본 발명자들은 놀랍게도 이러한 배열, 특히 피라졸로[3,4-d]피리미딘 코어와 6-위치의 단환형 고리에서 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 것이 특히 A2a 수용체의 선택적인 길항제를 유도한다는 것을 발견하였다. 화합물은 A1, A2b 및 A3 수용체 중 적어도 하나 (및 바람직하게는 전부)에 비해 A2a 수용체에 대해 선택적이다. 특히, 본 발명의 화합물은 A1 수용체에 비해 A2a 수용체에 대해 특히 선택적이고, 종래 기술의 화합물보다 A1 수용체보다 A2b 수용체에 대해 더 선택적이다 (예를 들어, 하기 표 3은 본 발명의 다양한 화합물의 상대적인 선택성 및 문헌 Squaricialupi, L 등 Biorganic and Medicinal Chemistry 2016 24 2794-2808에 개시된 화합물 25개를 포함하는 비교 실시예 1의 선택성을 나타낸다). A1 수용체를 넘는 A2a 수용체에 대한 선택성은 A1 수용체의 길항작용이 유해한 부작용, 특히 불규칙적인 심박수 또는 빠른 심박수와 같은 심장에 대한 역효과로 이어질 수 있기 때문에 본 발명의 화합물의 중요한 이점이다.

선택적일 뿐만 아니라, 화합물은 또한 A2a 수용체에 대해 우수한 친화도를 가지며, A2b 수용체 길항제로서 우수한 기능적 활성을 갖는다 (예를 들어, 아래의 실시예에 기재된 기능적 in vitro 실험에 나타난 바와 같음). 이들은 또한 약제로서 사용하기에 특히 적합한 화합물을 만드는 유리한 약동학적 특성을 갖는다.

또한, 상기 화합물은 약제학적 용도에 허용가능한 수용성 용해도를 갖는다. 수용성 용해도는 약제로서 유용성을 갖는 화합물에 대해 매우 중요한 파라미터이다. 허용가능한 수준의 용해도는 원하는 약리학적 반응을 위해 체순환계에서 원하는 농도의 약물을 달성하는데 요구된다. 낮은 수용성 용해도는 약제, 특히 경구로 투여될 수 있는 약제로서 사용하기 위한 새로운 화학물 의 제형 개발에 직면하는 주요 문제이다. 본 발명의 화합물의 수용성 용해도는 상기 화합물을 약제, 특히 경구 투여에 적합한 약제로서 사용하기에 적합하게 한다.

화학식 1의 화합물에서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리일 수 있다.

R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 페닐은 치환될 수 있거나, 비치환될 수 있다. R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 구현예에서, 상기 페닐은 1 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 그리고 치환체는 페닐 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있을 수 있다. 특정 바람직한 구현예에서, 치환체는 메타 위치에 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 치환체는 오르토 또는 파라 위치에 있다. R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 구현예에서, 상기 페닐은 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 그리고 치환체는, 예를 들어, 2 및 3 위치, 2 및 4 위치, 2 및 6 위치, 3 및 4 위치, 또는 3 및 5 위치에 있을 수 있다. 특정 바람직한 구현예에서, 치환체는 2 및 3 위치에 있을 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 치환체는 2 및 3 위치 또는 2 및 5 위치에 있을 수 있다.

하나의 바람직한 구현예에서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다. 더 바람직하게는, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 피리디닐 (예를 들어 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴 (예를 들어 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 또는 1,3-티아졸-5-일,) 및 이소티아졸릴 (즉 1,2-티아졸릴, 예를 들어 이소티아졸-3-일 (즉 1,2-티아졸-3-일), 이소티아졸-4-일 (즉 1,2-티아졸-4-일), 또는 이소티아졸-5-일 (즉 1,2-티아졸-5-일))로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다. 더욱 더 바람직하게는, R¹은 선택적으로 치환된 페닐이고, 그리고 가장 바람직하게는 R¹은 치환된 페닐이다.

하나의 바람직한 구현예에서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 불소, 메타-염소 (메타-Cl), 파라-염소 (파라-Cl), OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 불소, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 구현예에서, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 특정 구현예에서, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직하게는, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시), 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 OCF₃) 또는 OH 기로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 F, 메타-Cl, 파라-Cl, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시), 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 OCF₃) 또는 OH 기로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃), OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시), 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 OCF₃)로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬, 1개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 F, Cl, 메틸, CH₂OH, 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 F, 메타-Cl, 파라-Cl, C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 치환체는 F, C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 F, 메타-Cl, 파라-Cl, C_1-4알킬, 1개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 F, Cl, 메틸, CH₂OH, 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 각 치환체는 F, C_1-4알킬, 1개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 F, Cl, 메틸, CH₂OH, 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃)으로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 F, Cl, 메틸 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl, 바람직하게는 F), C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 F, Cl, C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 불소 (예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 Cl, 메틸, CF₃, CH₂OH 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl, 바람직하게는 F), C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃)으로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 F, Cl, C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 불소 (예를 들어 CF₃)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 Cl, 메틸, CF₃ 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시) 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 OCF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기)로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 Cl, C_1-4알킬, 1개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 불소 (예를 들어 OCF₃) 로 치환된 OC_1-4알킬 (예를 들어 Cl, 메틸, CH₂OH, OCF₃ 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 C_1-4알킬, 1개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 불소 (예를 들어 OCF₃)로 치환된 OC_1-4알킬 (예를 들어 메틸, CH₂OH, OCF₃ 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시) 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 OCF₃)로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 Cl, C_1-4알킬, OC_1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 불소 (예를 들어 OCF₃) 로 치환된 OC_1-4알킬 (예를 들어 Cl, 메틸, OCF₃ 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 구현예에서, 바람직하게는, 페닐은 치환되고, 즉 R¹이 치환된 페닐인 것이 선호되며, 상기 페닐은 상기 구현예에서 열거된 치환체로 치환된다.

특정 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐, 예를 들어 CF₃, 또는 1, 2 또는 3개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH로 치환된 C_1-4알킬,), OC_1-8알킬 (바람직하게는 OC_1-4알킬, 예를 들어 메톡시), 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-4알킬, 예를 들어 OCF₃), 및 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

특정 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 오르토, 메타 또는 파라 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 메타 C_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐, 예를 들어 CF₃, 또는 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 CH₂OH), 오르토 또는 메타 OC_1-8알킬 (바람직하게는 OC_1-4알킬, 예를 들어 메톡시), 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 메타 OC_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-4알킬, 예를 들어 OCF₃), 및 메타 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

특정 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐, 예를 들어 CF₃, 또는 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 CH₂OH), OC_1-8알킬 (바람직하게는 OC_1-4알킬, 예를 들어 메톡시), 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-4알킬, 예를 들어 OCF₃), 및 F로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

특정 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-8알킬 (1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1- 바람직하게는 C_1-4알킬, 예를 들어 CF₃), OC_1-8알킬 (바람직하게는 OC_1-4알킬, 예를 들어 메톡시), 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-4알킬, 예를 들어 OCF₃), 및 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl); 그리고 더 바람직하게는 오르토, 메타 또는 파라 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 메타 C_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 CF₃), 오르토 또는 메타 OC_1-8알킬 (바람직하게는 OC_1-4알킬, 예를 들어 메톡시), 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 메타 OC_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-4알킬, 예를 들어 OCF₃), 및 메타 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

특정 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐, 예를 들어 CF₃, 또는 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 CH₂OH) 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-4알킬, 예를 들어 OCF₃)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 특정 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 1개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 CH₂OH), 및 OC_1-8알킬 (바람직하게는 OC_1-4알킬, 예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

특정 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 CF₃) 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-4알킬, 예를 들어 OCF₃)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 특정 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸) 및 OC_1-8알킬 (바람직하게는 OC_1-4알킬, 예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

특정 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 할로겐, C_1-8알킬 (바람직하게는 F 및 C_1-4알킬, 예를 들어 F 및 메틸) 및 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH); C_1-8알킬 및 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 메틸); 또는 C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH) (바람직하게는 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기)로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 CH₂OH)로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐 및 할로겐 (예를 들어 Cl 및 Cl); C_1-8알킬 및 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 메틸); 및 C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 CF₃, 또는 메틸 및 CH₂OH). 또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환될 수 있다: C_1-8알킬 및 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 메틸); 및 C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 CF₃, 또는 메틸 및 CH₂OH).

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, F, C_1-8알킬 (바람직하게는 F 및 C_1-4알킬, 예를 들어 F 및 메틸) 및 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH); C_1-8알킬 및 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 메틸); 또는 C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH) (바람직하게는 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기)로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 CH₂OH)로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환될 수 있다: F 및 F; C_1-8알킬 및 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 메틸); 및 C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 CF_3, 또는 메틸 및 CH₂OH). 또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환될 수 있다: C_1-8알킬 및 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 메틸); 및 C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 CF₃, 또는 메틸 및 CH₂OH).

특정 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 할로겐 및 C_1-8알킬 (바람직하게는 F 및 C_1-4알킬, 예를 들어 F 및 메틸); 및 C_1-8알킬 및 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 메틸)로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환될 수 있다: 할로겐 및 할로겐 (예를 들어 Cl 및 Cl); C_1-8알킬 및 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 메틸); 및 C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 CF₃). 또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환될 수 있다: C_1-8알킬 및 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 메틸); 및 C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 CF₃).

또 다른 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 CF₃, 또는 메틸 및 CH₂OH) 인 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기)로 치환된 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기)로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 CH₂OH 및 CH₂OH) 인 2개의 치환체로 치환될 수 있다.

또 다른 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 페닐인 경우, C_1-8알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 C_1-4알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬, 예를 들어 메틸 및 CF₃) 인 2개의 치환체로 치환될 수 있다.

R¹이 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리인 경우, 헤테로 고리는 치환되지 않을 수 있다. 그렇지 않으면, 이는 치환될 수도 있다. 상기가 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각 치환체는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 더 바람직하게는, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

R¹이 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리인 경우, 헤테로 고리는 치환되지않을 수 있다. 그렇지 않으면, 이는 치환될 수도 있다. 상기가 치환되는 경우, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 각 치환체는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 더 바람직하게는, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)으로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 Cl, C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH), 및 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기로 치환된 C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고 가장 바람직하게는 C_1-4알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 1, 2 또는 3개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬 (바람직하게는 CH₂OH)인1개의 치환체로 치환될 수 있다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹이 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리인 경우, 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있으며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 Cl, C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)으로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있고; 그리고 가장 바람직하게는 C_1-4알킬 (바람직하게는 메틸)인 1개의 치환체로 치환될 수 있다.

특정의 매우 바람직한 구현예에서, R¹은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

및

예를 들어, R¹은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

특정의 매우 바람직한 구현예에서, R¹은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

및

특정의 매우 바람직한 구현예에서, R¹은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

및

예를 들어 R¹은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

및

더 바람직하게는 R¹은,

및

으로 구성된 군으로부터 선택되거나;

또는

및

로 구성된 군으로부터 선택되거나;

또는

및

으로 구성된 군으로부터 선택되거나;

및

으로 구성된 군으로부터 선택된다. R¹은 또한 추가로

일 수 있다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹은

이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹은

이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R¹은

이다.

화학식 1의 화합물에서, R²는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이며, 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 C_1-3알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

특정 바람직한 구현예에서 R²는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이다. 예를 들어, R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐로 구성된 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

특정 바람직한 구현예에서 R²는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이며, 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이고, 그리고 헤테로원자 중 적어도 하나는 S이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, R²는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이며, 헤테로원자 중 적어도 2개는 N이다.

하나의 바람직한 구현예에서, R²는 N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고; 그리고 더욱 더 바람직하게는 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이다 (예를 들어, 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이고, 그리고 헤테로원자 중 적어도 하나는 S이다). 예를 들어, R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

특정 바람직한 구현예에서 R²는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이다. 예를 들어, R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R²는 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

또 다른 구현예에서, R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸-3-일 (1,2-디아졸-3-일), 피라졸-5-일 (1,2-디아졸-3-일),), 피라졸-5-일 (1,2-디아졸-3-일), 1,3-옥사졸릴 (예를 들어 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-5-일), 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸-2-일, 예를 들어 티아졸-2-일 (1,3-티아졸-2-일), 티아졸-4-일 (1,3-티아졸-4-일), 또는 티아졸-5-일 (1,3-티아졸-5-일)), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴, 예를 들어 1,2-티아졸-3-일), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐, 예를 들어 피라진-2-일), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐 (예를 들어 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

더욱 더 바람직하게는, R²는 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐) (예를 들어, 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R²는 피라지닐, 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴), 1,3-티아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일, 예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸-2-일), 및 1,2-옥사졸릴 (예를 들어 3-메틸-1,2-옥사졸릴)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고; 그리고 바람직하게는 피라진-2-일, 1,2-티아졸-3-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일), 1,3-티아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일, 예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸-2-일), 및 1,2-옥사졸릴 (예를 들어 3-메틸-1,2-옥사졸릴)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고; 그리고 더욱 더 바람직하게는 R²는 피라지닐, 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 및 1,2,3-티아디아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다. 가장 바람직하게는 R²는 피라진-2-일, 1,2-티아졸-3-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R²는 피라지닐 (예를 들어 피라진-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴, 예를 들어 1,2-티아졸-3-일) 및 1,3-옥사졸릴 (예를 들어 1,3-옥사졸-5-일)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

추가의 바람직한 구현예에서, R²는 피라지닐 (예를 들어 피라진-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴, 예를 들어 1,2-티아졸-3-일), 1,3-옥사졸릴 (예를 들어 1,3-옥사졸-2-일 또는 1,3-옥사졸-5-일), 및 티아졸릴 (1,3-티아졸-2-일, 예를 들어 티아졸-2-일)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R²는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다. 예를 들어, 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 상기에 언급된 구현예 및 바람직한 구현예에 기재되었다. 예를 들어, R²는 비치환된 1,3-옥사졸릴, 비치환된 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 비치환된 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 비치환된 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 및 비치환된 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 비치환된 1,3-옥사졸릴, 비치환된 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 비치환된 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 및 비치환된 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 비치환된 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴) 및 비치환된 피라지닐 (1,4-디아지닐) (바람직하게는 비치환된 이소티아졸-3-일 (1,2-티아졸-3-일) 및 비치환된 피라진-2-일 (1,4-디아진-2-일))로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R²는 비치환된 피라지닐, 비치환된 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 비치환된 1,3-옥사졸릴, 1개의 C_1-4알킬 기로 선택적으로 치환된 1,2,3-티아디아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴), 1개의 C_1-4알킬 기로 선택적으로 치환된 1,3-티아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1개의 C_1-4알킬 기로 선택적으로 치환된 1,3-티아졸-2-일, 예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸-2-일), 및 1개의 C_1-4알킬 기로 선택적으로 치환된 1,2-옥사졸릴 (예를 들어 3-메틸-1,2-옥사졸릴); 바람직하게는 비치환된 피라진-2-일, 비치환된 1,2-티아졸-3-일, 비치환된 1,3-옥사졸-5-일, 비치환된 1,3-옥사졸-2-일, 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,2,3-티아디아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴), 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,3-티아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,3-티아졸-2-일, 예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸-2-일), 및 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,2-옥사졸릴 (예를 들어 3-메틸-1,2-옥사졸릴)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리로 구성된 군으로부터 선택되고; 그리고 더 바람직하게는 R²는 비치환된 피라지닐, 비치환된 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 비치환된 1,3-옥사졸릴, 및 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,2,3-티아디아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴)로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R²는 비치환된 피라진-2-일, 비치환된 1,2-티아졸-3-일, 비치환된 1,3-옥사졸-5-일, 비치환된 1,3-옥사졸-2-일, 및 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,2,3-티아디아졸-5-일 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴)로 구성된 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

상기에 기재된 구현예에서, R²는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이며, 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 C_1-3알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 바람직한 각 치환체는 C_1-3알킬, 예를 들어 메틸이다. 더 바람직하게는, C_1-3알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 및 1, 2 또는 3개의 불소 (예를 들어 CF₃)로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 그리고 더 바람직한 각 치환체는 C_1-3알킬, 예를 들어 메틸이다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R²가 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리인 경우, 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 바람직하게는 C_1-3알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고 바람직하게는 C_1-3알킬, 예를 들어 메틸인 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 예를 들어, 바람직하게는 C_1-3알킬 및 1, 2 또는 3개의 불소 (예를 들어 CF₃)로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고; 바람직하게는 메틸 및 CF₃로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고; 그리고 더 바람직하게는 메틸이 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

특정의 특히 바람직한 구현예에서, R²는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

및

특정의 특히 바람직한 구현예에서, R²는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

및

또 다른 구현예에서, R²는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

, 및

더 바람직하게는, R²는,

, 및

으로 구성된 군으로부터 선택되거나;

또는

및

으로 구성된 군으로부터 선택되거나:

및

으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 구현예에서, R²는,

및

으로 구성된 군으로부터 선택되거나;

또는

및

으로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 특히 바람직한 구현예에서, R²는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

, 및

또 다른 특히 바람직한 구현예에서, R²는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

, 및

추가의 특히 바람직한 구현예에서, R²는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:

, 및

특히 바람직한 구현예에서 R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 피리디닐 (예를 들어 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일), 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴 (예를 들어 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-4-일, 또는 1,3-티아졸-5-일,) 및 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴, 예를 들어 1,2-티아졸-3-일)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고; 그리고 R²는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이다. 그와 같은 구현예에서, 바람직하게는 R¹은 선택적으로 치환된 페닐이다.

또 다른 특히 바람직한 구현예에서 R¹은 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다 (더 바람직하게는, 각 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시), 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 OCF₃)로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐 (예를 들어 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다).

또 다른 특히 바람직한 구현예에서 R¹은 선택적으로 치환된 페닐이며, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 F, 메타-Cl, 파라-Cl, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다 (더 바람직하게는, 각 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시), 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 OCF₃)로 치환된 OC_1-4알킬; 또는 F, 메타-Cl, 파라-Cl, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시), 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 OCF₃)로 치환된 OC_1-4알킬)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고); 그리고 R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐 (예를 들어 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다).

또 다른 특히 바람직한 구현예에서 R¹은 선택적으로 치환된 페닐이며, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다 (더 바람직하게는, 각 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시), 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-4알킬 (바람직하게는 F, 예를 들어 OCF₃)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸-2-일 (1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐 (예를 들어 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸-2-일 (1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다).

또 다른 특히 바람직한 구현예에서 R¹은 선택적으로 치환된 페닐이며, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다 (더 바람직하게는, 각 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃), OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시), 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-4알킬 (바람직하게는 F, 예를 들어 OCF₃)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐 (예를 들어 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.)

또 다른 특히 바람직한 구현예에서, R¹은 치환된 페닐이고, 그리고 상기 페닐은 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다 (그리고 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬, 1, 2, 또는 3개의 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 F, 메틸, CH₂OH 또는 메톡시; 또는 Cl, 메틸, CH₂OH 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각 치환체는 F, C_1-4알킬, 1, 2, 또는 3개의 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 F, 메틸, CH₂OH 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R²는 피라지닐, 1,2-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴), 1,3-티아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일, 예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸-2-일), 및 1,2-옥사졸릴 (예를 들어 3-메틸-1,2-옥사졸릴) (바람직하게는 피라진-2-일, 1,2-티아졸-3-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 및 1,2-옥사졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 비치환된 피라지닐, 비치환된 1,2-티아졸릴, 비치환된 1,3-옥사졸릴, 및 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,2,3-티아디아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴)로 구성된 군으로부터 선택되고, 그리고 가장 바람직하게는 비치환된 피라진-2-일, 비치환된 1,2-티아졸-3-일, 비치환된 1,3-옥사졸-5-일, 비치환된 1,3-옥사졸-2-일, 및 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,2,3-티아디아졸-5-일 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다).

또 다른 특히 바람직한 구현예에서, R¹은 치환된 페닐이고, 그리고 상기 페닐은 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃), 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다 (그리고 더욱 더 바람직하게는 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 F, 메틸 또는 메톡시; 또는 Cl, 메틸 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각 치환체는 F, C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 F, 메틸 또는 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R²는 피라지닐, 1,2-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴), 1,3-티아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸릴, 바람직하게는 1,3-티아졸-2-일, 예를 들어 4-메틸-1,3-티아졸-2-일), 및 1,2-옥사졸릴 (예를 들어 3-메틸-1,2-옥사졸릴) (바람직하게는 피라진-2-일, 1,2-티아졸-3-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 및 1,2-옥사졸-5-일로 구성된 군으로부터 선택됨)로 구성된 군으로부터 선택된, 더욱 더 바람직하게는 비치환된 피라지닐, 비치환된 1,2-티아졸릴, 비치환된 1,3-옥사졸릴, 및 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,2,3-티아디아졸릴 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸릴)로 구성된 군으로부터 선택된, 그리고 가장 바람직하게는 비치환된 피라진-2-일, 비치환된 1,2-티아졸-3-일, 비치환된 1,3-옥사졸-5-일, 비치환된 1,3-옥사졸-2-일, 및 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,2,3-티아디아졸-5-일 (예를 들어 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)로 구성된 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다).

상기에 언급된 특히 바람직한 구현예에서, 바람직하게는 R²는 할로겐, C_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬로 구성된 군으로부터 선택된; 그리고 더 바람직하게는 할로겐, C_1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된; 그리고 더욱 더 바람직하게는 F, Cl, C_1-4알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 및 1, 2 또는 3개의 F (예를 들어 CF₃) 또는 1개의 OH 기 (예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다. 예를 들어, R²는 F, Cl, C_1-4알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 및 1개의 OH로 치환된 C_1-4알킬 (예를 들어 CH₂OH)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되고, 그리고 더 바람직한 상기 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필; 및 바람직하게는 메틸) 또는 1개의 OH로 치환된 C_1-4알킬 (예를 들어 CH₂OH)이다. 상기에 언급된 특히 바람직한 구현예에서, 바람직하게는 R²는 할로겐, C_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐로 치환된 C_1-8알킬로 구성된 군으로부터 선택된; 그리고 더 바람직하게는 할로겐, C_1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택된; 그리고 더욱 더 바람직하게는 F, Cl, C_1-4알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 및 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 C_1-4알킬 (예를 들어 CF₃)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된다. 예를 들어, R²는 F, Cl 및 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필)로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환되고, 그리고 더 바람직한 상기 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필; 및 바람직하게는 메틸)이다.

또 다른 매우 특히 바람직한 구현예에서, R¹은 치환된 페닐이고, 그리고 상기 페닐은 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 선택된다 (바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 C_1-4알킬 (예를 들어 메틸), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F, 예를 들어 CF₃) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬 (예를 들어 메톡시)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며); 그리고 R²는 비치환된 피라진-2-일, 비치환된 1,2-티아졸-3-일, 비치환된 1,3-옥사졸-5-일, 비치환된 1,3-옥사졸-2-일, 및 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일 (및 바람직하게는 비치환된 피라진-2-일, 및 비치환된 1,2-티아졸-3-일)로 구성된 군으로부터 선택된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다).본원에 기대된 본 발명의 모든 구현예들에서, 바람직하게는 본 발명의 화합물은 화학식 1의 화합물이고, 단, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되지 않는다:

및

특정 바람직한 구현예에서, 화학식 1의 화합물은 아래의 실시예에 기재된 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 용매화물 또는 상기 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염을 포함하는 염이다. 특히, 화학식 1의 화합물은 다음으로 구성된 군로부터 선택된 화합물일 수 있다:

2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

3-{[4-아미노-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}페놀;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-티아졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-티아졸-4-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(4-메틸페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(4-메틸페닐)메틸]-6-(1,3-티아졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

6-(1,2-티아졸-3-일)-2-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

6-(1,2-티아졸-3-일)-2-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시-4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2,5-디클로로페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(피리딘-2-일)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-{[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

6-(피라진-2-일)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메틸페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

6-(1,3-티아졸-2-일)-2-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-클로로페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-클로로페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

3-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}페놀;

2-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}-5-메틸페놀;

2-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}페놀;

5-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}-2-메틸페놀; 및

[3-[(4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸]페닐]메탄올;

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 용매화물 또는 상기 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염을 포함하는 염.

화학식 1의 화합물에 존재하는 치환체에 따라, 화합물은 입체이성질체 및/또는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 개별 입체이성질체 및 기하 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 동윈원소 형태, 예를 들어 수소 원자가 중수소로 대체되는 형태도 본 발명에 포함된다. 특정 동위원소 형태는 유익한 생물학적 특성, 예를 들어 다른 동위원소 형태에 비해 개선된 대사 안정성 또는 향상된 치료 활성을 가질 수 있거나; 또는 특정 동위원소 형태가 생물학적 영상화 목적에 유용할 수 있고, 예를 들면 탄소-11, 질소 13, 산소 15 또는 불소-18 동위원소 변이체가 양전자 방출 단층촬영을 위해 사용될 수 있다.

화학식 1의 화합물에 존재하는 치환체에 따라, 화합물은 에스테르, 아미드, 카르바메이트 및/또는 염을 형성할 수 있다. 의약에 사용하기에 적합한 화학식 1의 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용되는 것들이다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 염 형성에 대한 표준 문헌에 기재되어 있으며, 예를 들어 P. Stahl, 등, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002), 또는 S.M. Berge, 등, "Pharmaceutical Salts" (1977) Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 1-19를 참고한다. 그러나, 비-약제학적으로 허용가능한 반대이온을 갖는 염은, 예를 들어, 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 생리학적 기능성 유도체의 제조에서 중간체로서 사용하기 위해 본 발명의 범위 내에 있다. 용어 "생리학적으로 기능적인 유도체"란 화학식 1의 유리 화합물과 동일한 생리학적 기능을 갖는, 예를 들어 체내에서 전환될 수 있는 화학식 1의 화합물의 화학적 유도체를 의미한다. 에스테르, 아미드 및 카바메이트는 생리학적으로 기능적인 유도체의 예이다.

본 발명에 따른 적합한 염은 유기산 또는 무기산으로 형성된 염을 포함한다. 특히, 본 발명에 따른 산으로 형성된 적합한 염은 무기산, 강한 유기 카복실산, 예를 들어 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸카복실산, 예컨대 포화 또는 불포화된 디카복실산, 예컨대 하이드록시-카복실산, 예컨대 아미노산, 또는 치환되지 않거나 예컨대 할로겐에 의해서 치환된 유기 설폰산, 예컨대 (C₁-C₄)-알킬- 또는 아릴-설폰산으로 형성된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 산 첨가 염에는 염산, 브롬화수소산, 황, 질산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 석신산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 글라이콜산, 락트산, 살리실산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 이세티온산, 아스코르브산, 말산, 프탈산, 아스파르트산, 및 글루탐산, 라이신 및 아르기닌으로부터 형성된 것들이 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산은, 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다.

화학식 1의 화합물은 에스테르, 아미드 또는 카바메이트로 전환된 적절한 기를 가질 수 있다. 화학식 1의 화합물에서 -OH 또는 -NHR^G 기로부터 형성된 전형적인 에스테르 및 아미드 및 카바메이트 기는 OC(O)R^G, NR^GC(O)R^G, NR^GCO₂R^G, OSO₂R^G, 및 -NR^GSO₂R^G를 포함하며, R^G는 C_1-8알킬, C_2-8알케닐, C_2-8알키닐, C_3-8사이클로알킬 및 C_3-8사이클로알킬C_1-8알킬, 할로C_1-8알킬, 디할로C_1-8알킬, 트리할로C_1-8알킬, 페닐 및 페닐C_1-4알킬로 구성된 군으로분터 선택되고; 더 바람직하게는 R^G는 C_1-8알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8사이클로알킬 및 C_3-8사이클로알킬C_1-8알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

유기 화학의 당업자는, 많은 유기 화합물이 반응하거나, 또는 침전되거나 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로 알려져 있다. "약제학적으로 허용되는 용매화물"은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 의미한다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 수화물과 같은 용매화물은, 약물 물질이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 결정 격자 내에 물과 같은 용매를 혼입할 때 존재한다. 약물 물질은 수화물의 존재에 대해 일상적으로 스크리닝되는데, 이는 이들이 약물 제조 공정의 임의의 단계에서 또는 약물 물질 또는 투여 형태의 보관시 발생할 수 있기 때문이다. 용매화물은 [S. Byrn 등, Pharmaceutical Research 12(7), 1995, 954-954] 및 [Water-Insoluble Drug Formulation, 2^nd ed. R. Liu, CRC Press, page 553]에 기재되어 있고, 이는 본원에 참고로 편입되어 있다. 따라서, 당업자들은 화학식 1의 화합물, 뿐만 아니라 그의 에스테르, 아미드, 카바메이트 및/또는 염이 용매화물의 형태로 존재할 수 있고, 이들은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 이해할 것이다. 의약에 사용하기에 적합한 화학식 1의 화합물의 용매화물은 관련 용매가 약제학적으로 허용되는 화합물이다. 예를 들어, 상기 언급된 바와 같이, 수화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물의 예이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 관련 용매를 갖는 용매화물은 화학식 1의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르, 아미드, 카바메이트 및/또는 염의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다.

수용체에게 투여시, 상기 기재된 바와 같은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 활성 대사물 또는 잔기로 전환될 수 있는 화합물은 "전구약물"로서 알려져 있다. 전구약물은, 예를 들어, 혈액에서의 가수분해에 의해 신체 내에서 의료 효과를 갖는 그의 활성 형태로 전환될 수 있다. 약제학적 허용가능한 전구약물은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참고로 포함된다.

다음의 정의는, 특정 경우에 따라 제한되지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.

원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C_1-X알킬"은 탄화수소 사슬 내에 1 내지 X개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 기 모두를 의미한다. X, 예를 들어 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2일 수 있다. 바람직하게는 X는 8, 4 또는 3이다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 터트-부틸, 이소-부틸, 이차-부틸, 펜틸 및 헥실 기를 포함한다. 비분지형 알킬기 중에서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸 기가 바람직하다. 분지형 알킬 기 중에서, 터트-부틸, 이소-부틸, 1-에틸프로필 및 1-에틸부틸 기가 언급될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "OC_1-X알킬"은 알콕시 기를 의미하며, 여기서 "C_1-X알킬"은 상기에 기재된 바와 같이 사용된다. OC_1-X알킬 기의 예는 O-메틸 (OC₁알킬, 메톡시) 및 O-에틸 (OC₂알킬, 에톡시) 기를 포함한다. 다른 예는 O-프로필 (OC₃알킬, 프로폭시) 및 O-부틸 (OC₄알킬, 부톡시)를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 특히 바람직하고, 그리고 불소 및 염소가 특히 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-X알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기 치환체를 갖는 알킬 기를 의미하고, 용어 "C_1-X알킬" 및 "할로겐"은 상기에 설명된 의미를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, "1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-X알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환체; 1, 2, 또는 3개의 OH 기 치환체; 1 또는 2개의 할로겐 치환체 및 1개의 OH 기 치환체; 또는 1 또는 2개의 OH 기 치환체 및 1개의 할로겐 치환체를 가질 수 있다. 1개의 할로겐으로 치환된 C_1-8알킬의 예는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필 및 플루오로부틸 기를 포함하고; 2개의 할로겐으로 치환된 C_1-8알킬의 예는 디플루오로메틸 및 디플루오로에틸 기를 포함하고; 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-8알킬의 예는 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸 기를 포함한다. 1개의 OH 기로 치환된 C_1-8알킬의 예는 CH₂OH, (CH₂)₂-OH, (CH₂)₃-OH, (CH₂)₄OH, (CH₂)₅-OH, (CH₂)₆-OH, CH(CH₃)CH₂OH, CH₂CH(CH₃)CH₂OH 및 C(CH₃)₂CH₂OH 기를 포함하고; 2개의 OH 기로 치환된 C_1-8알킬의 예는 CH(OH)₂, CH(OH)CH₂OH, C(OH)₂CH₃, 및 CH₂CH(OH)₂ 기를 포함하고; 3개의 OH 기로 치환된 C_1-8알킬의 예는 C(OH)₃, CH(OH)CH(OH)₂, C(OH)₂CH₂OH 및 CH₂C(OH)₃ 기를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-X알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 치환체를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 용어 "알킬" 및 "할로겐"은 상기에 설명된 의미를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, "1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-X알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 치환체; 1, 2, 또는 3개의 OH 기 치환체; 1 또는 2개의 할로겐 치환체 및 1개의 OH 기 치환체; 또는 1 또는 2개의 OH 기 치환체 및 1개의 할로겐 치환체를 가질 수 있다. 1개의 할로겐으로 치환된 OC_1-8알킬의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시, 플루오로에톡시, 플루오로프로폭시 및 플루오로부톡시 기를 포함하고; 2개의 할로겐으로 치환된 OC_1-8알킬의 예는 디플루오로메톡시 및 디플루오로에톡시 기를 포함하고; 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-8알킬의 예는 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시 기를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족 헤테로 고리"은 탄소 원자의 1 내지 3개가 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 치환된 탄소 원자의 방향족 환형 기를 의미한다. 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 단환형이다. 헤테로원자는 S, O 또는 N일 수 있고, 그리고 바람직하게는 S 또는 N일 수 있다. 적합한 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 기는 상응하는 N-산화물을 포함한다.

1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리 기의 예는 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 피리디닐, 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐을 포함한다.

2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리 기의 예는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐을 포함한다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 A2a 수용체 리간드로서의 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 A2a 수용체 조절제로서의 활성을 가지며, 보다 구체적으로는 A2b 수용체의 길항제이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 A2a 수용체의 선택적 길항제이다. 이와 관련하여, "선택적"은 하나 이상의 다른 아데노신 수용체 하위유형 (아데노신 1 (A1) 수용체, 아데노신 2b (A2b) 수용체 및 아데노신 3 (A3) 수용체) 보다 우선하여 A2a 수용체에 결합하는 본 발명의 임의의 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물은 적어도 A1 수용체 및/또는 A3 수용체보다 우선하여 A2a 수용체에 결합하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물은 적어도 A1 수용체보다 우선하여 A2a 수용체에 결합하는 것이 매우 특히 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물은 A2b 수용체에 대한 A2a 수용체의 선택적 길항제; 및/또는 A1 수용체에 대한 A2a 수용체 선택적 길항제, 및/ 또는 A3 수용체에 대한 A2a 수용체에 대한 선택적 길항제 (예를 들어, 하기에 언급된 바와 같이 IC₅₀ 수준 (예를 들면, SPR IC₅₀ 값)을 사용하여 평가한 선택적 수준)이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 A1 수용체에 대한 A2a 수용체의 선택적 길항제이다 (예를 들어, 하기에 언급된 바와 같이 IC₅₀ 수준 (예를 들면, SPR IC₅₀ 값)을 사용하여 평가한 선택적 수준). 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하기 중 적어도 2개에 대해 A2a 수용체의 선택적 길항제이다: A2b 수용체; A1 수용체; 및 A3 수용체 (예를 들어, 하기 언급된 바와 같이 IC₅₀ 수준 (예를 들면, SPR IC₅₀ 값)을 사용하여 평가한 선택적수준). 예를 들어, 본 발명의 화합물은 A1 수용체 및 A3 수용체에 대한 A2a 수용체의 선택적 길항제이다 (예를 들어, 하기 언급된 바와 같이 IC₅₀ 수준을 사용하여 평가한 선택적수준). 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 A2b 수용체, A1 수용체, 및 A3 수용체에 대한 A2a 수용체의 선택적 길항제이다 (예를 들어, 하기에 언급된 바와 같이 IC₅₀ 수준 (예컨대 SPR IC₅₀ 값)을 사용하여 평가한 선택적수준).

예를 들어, IC₅₀ 값 (예를 들어, SPR IC₅₀ 값)으로 평가한, A2a 수용체에 대한 선택도는 다른 아데노신 수용체 하위유형 중 하나 이상에 대한 선택도의 적어도 2배, 바람직하게는 적어도 5 배, 더 바람직하게는 적어도 10 배, 더 바람직하게는 적어도 20 배, 더 바람직하게는 적어도 50 배, 더 바람직하게는 적어도 60 배, 더 바람직하게는 적어도 70 배 그리고 더욱 더 바람직하게는 적어도 100 배, 예를 들어 적어도 150 배, 적어도 200 배, 적어도 300 배, 적어도 500 배, 적어도 1000 배, 적어도 2000 배, 적어도 3000 배, 적어도 4000 배, 적어도 5000 배, 적어도 6000 배, 적어도 7000 배, 적어도 8000 배, 적어도 9000 배, 적어도 10,000 배, 또는 적어도 20,000 배이다.

바람직한 하나의 구현예에서, IC₅₀ 값 (예를 들어, SPR IC₅₀ 값)으로 평가한, A2a 수용체에 대한 선택도는 다른 아데노신 수용체 하위유형 중 하나 이상에 대한 선택도의 적어도 60배이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 다른 아데노신 수용체 하위유형 중 하나 이상에 대한 선택도의 적어도 12배이다. 추가의 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 다른 아데노신 수용체 하위유형 중 하나 이상에 대한 선택도의 적어도 100배이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 다른 아데노신 수용체 하위유형 중 하나 이상에 대한 선택도의 적어도 1000배이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 다른 아데노신 수용체 하위유형 중 하나 이상에 대한 선택도의 적어도 10,000배이다.

특정의 매우 바람직한 구현예에서, IC₅₀ 값 (예를 들어, SPR IC₅₀ 값)으로 평가한, A2a 수용체에 대한 선택도는 A1 수용체 하위유형에 대한 선택도의 적어도 2배, 바람직하게는 적어도 5배, 보다 바람직하게는 적어도 10배, 더 바람직하게는 적어도 20 배, 보다 더 바람직하게는 50배, 더욱 바람직하게는 적어도 60배 더욱 바람직하게는 적어도 70배 및 보다 더 더욱 바람직하게는 100배, 예를 들어 적어도 150배, 적어도 200배, 적어도 300배 또는 적어도 500배이다. 하나의 바람직한 구현예에서, IC₅₀ 값 (예를 들어, SPR IC₅₀ 값)으로 평가한, A2a 수용체에 대한 선택도는 A1 수용체 하위유형에 대한 선택성의 적어도 60배이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 A1 수용체 하위유형에 대한 선택도의 적어도 70배이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 A1 수용체 하위유형에 대한 선택도의 적어도 100배이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 A1 수용체 하위유형에 대한 선택도의 500배 이상이다.

특정 바람직한 구현예에서, IC₅₀ 값 (예를 들어, SPR IC₅₀ 값)으로 평가한, A2a 수용체에 대한 선택도는 A3 수용체 하위유형에 대한 선택도의 적어도 2배, 바람직하게는 적어도 5배, 보다 바람직하게는 적어도 10배, 더 바람직하게는 적어도 20 배, 보다 더 바람직하게는 50배, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 100배, 예를 들어 적어도 150배, 적어도 200배; 적어도 300배, 적어도 500배, 적어도 1000배, 적어도 2000배, 적어도 3000배; 적어도 4000배, 적어도 5000배, 적어도 6000배, 적어도 7000배, 적어도 8000배, 적어도 9000배, 적어도 10,000배, 또는 적어도 20,000배이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, IC₅₀ 값 (예를 들어 SPR IC₅₀ 값)으로평가한, A2a 수용체에 대한 선택도는 A3 수용체 하위유형에 대한 선택도의 적어도 100배이다. 하나의 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 A3 수용체 하위유형에 대한 선택도의 적어도 1000배이다. 추가의 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 A3 수용체 하위유형에 대한 선택도의 적어도 4000배이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 A3 수용체 하위유형에 대한 선택도의 적어도 5000배이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, A2a 수용체에 대한 선택도는 A3 수용체 하위유형에 대한 선택도의 적어도 10,000배이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 A2a 수용체에 대해 우수한 친화도를 갖는다 (즉, 하기에 언급된 SPR 검정을 사용하여 측정된 A2a 수용체에 대해 낮은 IC₅₀ 농도를 갖는다). 예를 들어, 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 언급된 SPR 검정을 사용하여 측정된 A2a 수용체에 대해 1 μM 미만, 바람직하게는 0.5 μM 미만, 바람직하게는 0.1 μM 미만, 더 바람직하게는 0.05 μM 미만, 및 가장 바람직하게는 0.02 μM 미만, 예를 들어 0.01 μM 미만, 예를 들어 0.008 μM 미만, 예를 들어 0.005 μM 미만, 예를 들어 0.004 μM 미만, 예를 들어 0.003 μM 미만 또는 예를 들어 0.002 μM 미만의 IC₅₀ 값를 갖는다. 하나의 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 언급된 SPR 검정을 사용하여 측정된 A2a 수용체에 대해 0.01 μM 미만의 IC₅₀ 값을 갖는다.

대안적으로, 또는 추가적으로, 바람직하게는 본 발명의 화합물은 A2a 수용체에 대해 우수한 기능적 활성을 갖는다 (즉, 하기에 언급된 cAMP 검정을 사용하여 측정된 A2b 수용체에 대한 EC₅₀ 값을 갖는다). 예를 들어, 바람직하게는 본 발명의 화합물은 하기 언급된 cAMP 분석을 사용하여 측정된 A2a 수용체에 대해 10 μM 미만, 바람직하게는 5 μM 미만, 바람직하게는 2 μM 미만, 더 바람직하게는 1.5 μM 미만, 그리고 더 바람직하게는 1 μM 미만, 예를 들어 0.5 μM 미만, 예를 들어 0.4 μM 미만, 예를 들어 0.3 μM 미만, 예를 들어 0.2 μM 미만, 예를 들어 0.1 μM 미만, 예를 들어 0.08 μM 미만, 예를 들어 0.05 μM 미만, 0.04 μM 미만, 예를 들어 0.03 μM 미만, 예를 들어 0.02 μM 미만, 예를 들어 0.01 μM 미만, 또는 예를 들어 0.005 μM 미만의 EC₅₀ 값을 갖는다. 하나의 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 언급된 cAMP 검정을 사용하여 측정된 A2a 수용체에 대해 1 μM 미만의 EC₅₀ 값을 갖는다.

특히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 언급된 cAMP 검정을 사용하여 측정된 A2a 수용체에 대해 0.1 μM 미만 (예를 들어 0.05 μM 미만, 예를 들어 0.01 μM 미만, 또는 예를 들어 0.01 μM 미만)의, 아래에 언급된 SPR 검정을 사용하여 측정된 A2a 수용체에 대한 IC₅₀ 값 및 2 μM 미만 (예를 들어 1 μM 미만, 0.5 μM 미만, 0.1 μM 미만, 0.05 μM 미만, 또는 0.0005 μM 미만)의 EC₅₀ 값을 갖는다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 A2a 수용체에 대해 선택적이고/거나 A2a 수용체에 대해 우수한 친화도 및/또는 우수한 기능적 활성을 가지며; 우수한 약동학적 특성, 예를 들어 우수한 대사 안정성을 갖는다. 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 대사 안정성은 통상의 방법 (예를 들어, 상업적으로 입수 가능한 간 마이크로솜 (예컨대, 마우스 간 마이크로솜), 혈장 효소 등에 노출될 때 화합물의 안정성을 측정함)을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 A2a 수용체에 대해 선택적이고/거나 A2a 수용체에 대해 우수한 친화도를 가지며; 약제학적 용도에 대해 허용가능한 수준의 용해도를 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 화합물은 0.001 mg/mL 초과의 용해도를 갖는다. 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 0.003 mg/mL 초과, 더 바람직하게는 0.005 mg/mL 초과, 더 바람직하게는 0.010 mg/mL 초과, 더 바람직하게는 0.020 mg/mL 초과, 더 바람직하게는 0.050 mg/mL 초과, 그리고 더욱 더 바람직하게는 0.100 mg/mL 초과의 용해도를 갖는다.

본 발명의 매우 바람직한 화합물은 A2a 수용체에 대해 선택적이고/거나 A2a 수용체에 대해 우수한 친화도 및/또는 우수한 기능적 활성을 가지며; 우수한 용해도 및 우수한 약동학적 특성 (예를 들어, 우수한 용해도와 우수한 대사 안정성)을 갖는다.

본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 또는 요법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 또는 요법에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물을 제공한다.

의심의 여지를 피하기 위해, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "요법", "치료" 및 "치료하는"은 병태, 질환 또는 장애의 예방 및 치유적 치료 둘 모두를 포함한다. 이는 또한 병태, 질환 또는 장애의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 제어하거나 또는 정지시키는 것을 포함한다. 이는 또한 병태, 질환 또는 장애의 증상을 예방, 치유, 둔화, 차단, 제어 또는 정지시키는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 A2a 수용체 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 A2a 수용체의 선택적인 길항제가 나타나는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 A2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 암, 신경퇴행성 질환, 망막 퇴행성 질환 (예를 들어 녹내장 또는 당뇨 망막병증), 불면증, 통증, 정신과 질환 (예를 들어 불안, 우울증, 정신분열증, 주목 또는 결손 과잉행동 장애), 허혈 (예를 들어 허혈성 뇌졸중 또는 심근 허혈), 경색 (예를 들어 심근경색증, 뇌 경색 (스토크), 폐 경색, 비장 경색, 신장 경색, 창자 경색, 또는 태반 경색), 급성 염증성 질환 (예를 들어 트라우마, 상처 치유, 또는 박테리아 감염), 만성 염증성 질환 (예를 들어 충수염, 천식, 윤활낭염, 만성 위궤양, 결장염, 방광염, 피부염, 뇌염, 치은염, 수막염, 척수염, 신염, 신경염, 치주염, 정맥염, 전립선염, 비염, 부비강염, 건염, 고환염, 편도선염, 궤양성 대장염 및 크론병, 요도염, 혈관염, 류마티스성 관절염, 강직 척추염 및 건선성 관절염), 척수 손상, 및 간질로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애인 A2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 특히 적용된다. 또 다른 구현예에서, A2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애는 자가면역, 염증성, 암, 감염성, 대사, 발달, 심혈관, 간, 장, 내분비, 또는 신경적 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애이다.

특정 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 적용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 흑색종, 신경내분비 종양, 암종 및 육종을 비롯한 포유동물에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 종양 성장 및/또는 생존이 A2a 수용체의 효능작용에 의존하거나 또는 이에 의해 보조되는 암의 치료에 적용된다.

특히, 본 발명의 화합물은 림프종 (예를 들어 B 세포 림프종), 육종 (예를 들어 골육종), 방광암, 골암, 뇌 종양, 자궁경부암, 신장 세포 암, 결장직장암 (예를 들어 미소부수체 불안정성을 갖는 결장암 또는 결장직장암), 식도암, 위암, 두경부 암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병 (예를 들어 급성 골수성 백혈병), 유방암 (예를 들어 삼중 음성, ER 양성, ER 음성, 화학요법 내성, 헤르셉틴 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 관상 암종, 소엽 암종, 일차, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암 (예를 들어 간세포 암종), 폐암 (예를 들어 비-소세포 폐 암종, 편평 세포 폐 암종, 선암종, 대세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 암양종, 육종), 다형상 교모세포종, 신경아교종, 흑색종, 전립선암 (예를 들어 거세-저항성 전립선암), 교모세포종, 편평 세포 암종 (예를 들어 머리, 목, 또는 식도), 다발성 골수종, 피부암 (예를 들어 머켈 세포 암종), 고환암, 신경교세포종 및 전이암으로 구성된 군으로부터 선택된 암의 치료에 적용된다.

더욱 특히, 본 발명의 화합물은 폐암, 난소암, 골육종, 방광암, 자궁경부암, 간암, 신장암, 피부암 (예를 들어 머켈 세포 암종), 고환암, 백혈병, 림프종, 두경부 암, 신장 세포 암, 결장직장암 (예를 들어 미소부수체 불안정성을 갖는 결장직장암), 전립선암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 및 신경교세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료에 적용된다.

본 발명의 화합물은 또한 전립선암 (특히 거세-저항성 전립선암), 신장 세포 암, 전이암, 흑색종, 유방암, 삼중 음성 유방암, 교모세포종, 난소암, 폐암, 편평 세포 암종 (예를 들어 머리, 목, 또는 식도), 결장직장암 (예를 들어 미소부수체 불안정성을 갖는 결장직장암), 백혈병 (예를 들어 급성 골수성 백혈병), 림프종 (예를 들어 B 세포 림프종), 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료에서 특별히 적용된다.

본 발명의 화합물은 또한 비-소세포 폐암, 흑색종, 신장 세포 암, 삼중-음성 유방암, 방광암, 두경부 암 및 결장직장암 (특히 미소부수체 불안정성을 갖는 결장직장암)으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료에서 특별히 적용된다.

본 발명의 화합물은 추가로 또는 대안적으로 갑상선, 내분비계, 뇌, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 식도, 간, 신장, 폐, 비-소세포 폐, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁 또는 수모세포종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경교세포종, 신경아교종, 다형상 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 일차 혈소판증가증, 일차 거대글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 암양종, 비뇨기 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경교세포종, 식도암, 비뇨생식관 암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막 암, 부신 피질 암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 수질 갑상선암, 수질 갑상선 암종, 흑색종, 결장직장암, 유두상 갑상선암, 간세포 암종, 유두의 파젯병, 엽상 종양, 소엽 암종, 관상 암종, 췌장 성상세포의 암, 간 성상세포의 암, 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료에 적용될 수 있다.

"백혈병"은 혈액-형성 기관의 진행성 악성 질환이며, 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 그의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 (1) 질환-급성 또는 만성의 지속 기간 및 특성; (2) 관련된 세포의 유형; 골수성 (골수형성), 림프성 (림프형성) 또는 단핵구성; 및 (3) 혈액-백혈병 또는 백혈병 (아백혈병성)에서 비정상 세포의 수의 증가 또는 비증가에 기초하여 임상적으로 분류된다. 화합물 또는 약학적 조성물로 치료될 수 있는 백혈병의 예는, 예를 들어, 급성 비-림프구성 백혈병, 림프구성 백혈병 (예를 들어 만성 림프구성 백혈병), 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈병성 백혈병, 무백혈구혈증성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 소과 백혈병, 골수구성 백혈병 (예를 들어 만성 골수구성 백혈병), 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구 백혈병, 그로스(Gross) 백혈병, 털모양 세포성 백혈병, 조혈세포성 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 단구성 백혈병 (예를 들어 급성 단구성 백혈병), 백혈구감소성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구 백혈병, 소골수모세포성 백혈병, 골수모세포 백혈병, 골수성 과립구성 백혈병, 골수단구성 백혈병, 내겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 형질세포성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리이더 세포 백혈병, 쉴링스 백혈병, 아백혈성 백혈병, 및 미분화된 세포 백혈병을 포함한다.

"육종"은 배아 결합 조직과 같은 물질로 이루어지고 일반적으로 원섬유성 또는 균질 물질에 매립된 밀접하게 패킹된 세포로 구성되는 종양이다. 화합물 또는 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 육종의 예는, 예를 들어, 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메티 육종, 지방질 육종, 지방육종, 폐포 연질부 육종, 법랑모세포성 육종, 포도형 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름스 종양 육종, 자궁내막 육종, 기질 육종, 유잉 육종, 근막성 육종, 섬유모세포 육종, 거대세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다중 착색된 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포성 육종, T-세포의 면역모세포성 육종, 젠센 육종, 카포시 육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈육종, 악성 간엽세포종 육종, 골주위 육종, 망상적혈구성 육종, 루 육종, 장액낭종성 육종, 활막 육종, 및 모세혈관확장성 육종을 포함한다.

"흑색종"은 피부 및 다른 기관의 멜라닌세포계로부터 발생하는 종양이다. 화합물 또는 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 흑색종의 예는, 예를 들어, 선단-흑자성 흑색종, 무색소성 흑색종, 양성 유년 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파쎄이 흑색종, 유년 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 조갑하 흑색종, 및 표재 확장성 흑색종을 포함한다.

"암종"은 주변 조직에 침투하여 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 이루어진 악성 성장이다. 화합물 또는 약학적 조성물로 치료될 수 있는 암종의 예는, 예를 들어, 수질 갑상선 암종, 가족성 수질 갑상선 암종, 소엽 암종, 선방성 암종, 선양 낭성 암종, 선암종, 부신 피질의 암종, 폐포 암종, 기저 세포 암종, 기저양 암종, 기저편평상피 세포 암종, 폐포/세기관지 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포 암종, 융모막 암종, 콜로이드 암종, 면포 암종, 자궁몸통 암종, 소공질 암종, 흉부 갑옷 암종, 피각 암종, 원통형 암종, 원통형 세포 암종, 관상 암종, 경성 암종, 배아 암종, 대뇌모양 암종, 표피모양 암종, 선양 상피 암종, 외장성 암종, 궤양전 암종, 젤라틴성 암종, 거대세포 암종, 암종 선상 암종, 과립막 세포 암종, 모발-매트릭스 암종, 혈액같은 암종, 간세포 암종, 휘틀 세포 암종, 하이알린 암종, 부신모양 암종, 유아의 배아 암종, 제자리 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 프롬페처 암종, 쿨치즈키-세포 암종, 대세포 암종, 수정체 암종, 수정체 암종, 지방종성 암종, 소엽 암종, 림프상피성 암종, 수질 암종, 흑색증성 암종, 점액성 암종, 점액표피양 암종, 점액 암종, 암종 점액종증, 비인두 암종, 귀리 세포 암종, 화골성 암종, 골모양 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 침입전 암종, 유극 세포 암종, 풀 모양 암종, 신장의 신장 세포 암종, 저장 세포 암종, 육종성 암종, 슈나이더 암종, 경질성 암종, 음낭 암종, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소세포 암종, 솔라노이드 암종, 회전타원체 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면양 암종, 편평 세포 암종, 스트링 암종, 암종 모세혈관확장상, 이행 세포 암종, 관상 암종, 결절성 암종, 사마귀모양 암종, 및 빌로섬 암종을 포함한다.

"전이(metastasis)", "전이(metastases)", "전이성", 및 "전이암"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 하나의 기관 또는 다른 인접하지 않은 기관 또는 신체 부위로부터의 암의 확산을 지칭한다. 암은 기원 부위, 예를 들어 유방에서 발생하며, 상기 부위는 원발성 종양, 예를 들면 원발성 유방암으로 지칭된다. 원발성 종양 또는 기원 부위에서의 일부 암세포는 국소 영역에서 주변 정상 조직에 침투 및 침윤하는 능력 및/또는 림프계 또는 혈관계의 벽을 통해 신체 내의 다른 부위 및 조직에 침투하는 능력을 획득한다. 원발성 종양의 암세포로부터 형성된 이차 임상적으로 검출가능한 종양은 전이성 또는 이차 종양으로 지칭된다. 암세포가 전이되는 경우, 전이성 종양 및 그의 세포는 원래의 종양의 세포와 유사한 것으로 추정된다. 따라서, 폐암이 유방으로 전이되는 경우, 유방 부위에서의 이차 종양은 비정상적인 폐 세포로 이루어지고 비정상적인 유방 세포는 아니다. 유방에서 이차 종양은 전이성 폐암으로 지칭된다. 따라서, 전이성 암이란 말은 대상체가 원발성 종양을 가지거나 가지고 하나 이상의 이차 종양들을 가지는 질환을 지칭한다. "비-전이성 암" 또는 "전이성이 아닌 암을 갖는 대상체"라는 말은 대상체가 원발성 종양을 갖지만 1종 이상의 이차 종양은 갖지 않는 질환을 지칭한다. 예를 들어, 전이성 폐암은 일차 폐 종양의 병력이 있고, 제 2 위치 또는 다수의 위치, 예를 들어 유방에서 하나 이상의 이차 종양이 있는 대상체에서의 질환을 지칭한다.

본 발명은 또한 포유동물에서 A2a 수용체 활성과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 A2a 수용체 길항제 또는 부분 길항제에 의해 매개되는 임상 상태는 바람직하게는 상기 기재된 것이다.

본 발명은 또한 A2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 A2a 수용체 리간드에 의해 매개되는 임상 상태는 바람직하게는 상기 기재된 것이다.

치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 활성 성분의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 치료 중인 대상체의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의료 병태 및 대상체의 신장 및 간 기능, 및 치료 중인 특정 장애 또는 질환, 뿐만 아니라 그의 중증도에 따라 달라질 것이다. 통상의 기술자인 의사, 수의사 또는 임상의는 병태의 진행을 예방, 상쇄 또는 정지시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

본 발명의 경구 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용될 때, 성인 인간의 경우, 약 0.01 mg /체중 kg/일 (mg/kg/일) 내지 약 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 mg /체중 kg/일 (mg/kg/일) 내지 10 mg/kg/일, 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 5.0 mg/kg/일의 범위일 것이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 치료될 환자에 대한 투여량의 증후적 조정을 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 별개의 단위로 제공되는 정제 또는 다른 형태의 제시 형태로 제공된다. 약제는 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 적절하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투약량은 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수도 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치의 형태를 사용하는 경피 경로를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해, 투여량은 물론 투여량 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.

활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이는 제약 제제 또는 조성물에 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서 집합적으로 "담체" 물질로 지칭됨)를 포함하는 약제학적 제형 또는 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하기 기재된 바와 같은 약제학적 제형의 형태를 취할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 제형은 경구, 비경구 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내 [볼러스 또는 주입], 및 관절내 포함), 흡입 (다양한 유형의 정량 가압 에어로졸에 의해 생성될 수 있는 미립자 분진 또는 미스트 포함), 네뷸라이저 또는 취입기, 직장, 복강내 및 국소 (진피, 볼, 설하, 및 안구내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어, 수령인의 병태 및 장애에 따라 달라질 수 있다.

제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 조제실의 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제형으로 형상화함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제, 환제 또는 정제와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 예를 들어 엘릭시르제, 팅크제, 현탁액 또는 시럽으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 환약, 연약 또는 연고로서 제공될 수 있다.

정제는 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성 또는 분산제와 선택적으로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 새겨질 수 있고, 그 안에 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 본 발명의 화합물을 포함하는 적합한 약제학적 조성물의 사용에 의해, 또는 특히 연장 방출의 경우, 피하 이식물 또는 삼투 펌프와 같은 장치의 사용에 의해 달성될 수 있다.

경구 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어 대량으로 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로오스, 현탁제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로오스, 및 감미제 또는 향미제, 예컨대 당업계에 공지된 것들을 함유할 수 있는 현탁액; 및 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 인산제이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘, 황산칼슘, 소르비톨, 글루코스 및/또는 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제 예컨대 당해 분야에서 알려진 것들을 포함할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당류 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 기타 동종의 것을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 및 기타 동종의 것을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 또한 설하 및/또는 협측 투여에 의해 구강을 통해 전달될 수도 있다. 성형 정제, 압축 정제 또는 동결-건조 정제는 사용될 수 있는 예시적인 형태이다. 예시적인 조성물은 본 화합물(들)을 속용성 희석제 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 사이클로덱스트린으로 제형화하는 것을 포함한다. 또한 이러한 제형에는 고분자량 부형제 예컨대 셀룰로오스 (아비셀) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 포함될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점막 부착을 돕기 위한 부형제 예컨대 하이드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 나트륨 카복시 메틸 셀룰로오스 (SCMC), 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어 간트레즈), 및 방출을 조절하기 위한 제제 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어 카보폴 934)를 포함할 수 있다. 윤활제, 활택제, 풍미제, 착색제 및 안정화제가 또한 제조 및 사용의 용이성을 위해 첨가될 수 있다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 나트륨 벤조에이트, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및 기타 동종의 것을 포함한다. 액체 형태의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 임의의 경구, 무독성, 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물, 및 기타 동종의 것과 같은 임의의 경구, 비독성, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단일라멜라 소포, 큰 단일라멜라 소포 및 다중층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민 (세팔린), 또는 포스파티딜콜린 (레시틴)으로부터 형성될 수 있다.

비경구 투여용 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 의도된 수령체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 염수 또는 주사용 증류수의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조된 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어, 적합한 무독성, 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 (합성 모노- 또는 디글리세라이드 포함) 및 지방산(올레산, 또는 크레마포 포함) 크레마포를 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.

비강, 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화 또는 분산제 예컨대 당해 분야에서 알려진 것들을 함유할 수 있는 염수 중의 용액을 포함한다.

직장 투여를 위한 제형은 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상의 담체와 함께 좌제로 제시될 수 있다. 이러한 담체는 전형적으로 상온에서 고체이지만, 약물을 방출하기 위해 직장강에서 액화 및/또는 용해된다.

입안, 예를 들어 협측으로 또는 설하로 국소 투여를 위한 제형은, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 풍미 기재로 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기재로 활성 성분을 포함하는 사탕형 환제를 포함한다. 국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 담체 예컨대 플라스티베이스 (폴리에틸렌으로 겔화된 광유)를 포함한다.

바람직한 단위 투약 제형은 활성 성분의 상기 언급된 바와 같은 유효 용량 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.

특히 상기 언급된 성분 이외에, 본 발명의 제형은 해당 제형의 유형에 관하여 당해 분야에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형이 향미제를 포함할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

본 발명의 화합물이 의제에서 유일한 활성 성분으로서 사용될 수 있지만, 상기 화합물이 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 사용되는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본 발명은 또한 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 추가의 치료제와 함께 제공한다. 이러한 추가의 치료제는 본 발명에 따른 추가의 화합물일 수 있거나, 또는 상이한 치료제, 예를 들어 또 다른 A2a 수용체 길항제 (및 특히 ATL-444, 인스트라데파일린 (KW-6002), MSX-3, 프레라데난트 (SCH-420,814), SCH-58261, SCH-412348, SCH-442416, ST-1535, 카페인, CPI-444 (VER-6623), VER-6947, VER-7835, 비파데난트 (BIIB-014), 토자데난트, AZD4635 (HTL-1071), PBF-509 및 ZM-241,385)로 구성된 군으로부터 선택된 A2a 수용체 길항제일 수 있다. 추가의 치료제는 또한 A2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애, 예를 들어 암, 신경퇴행성 질환, 망막 퇴행성 질환, 불면증, 통증, 정신과 질환, 허혈, 경색, 급성 염증성 질환, 만성 염증성 질환, 척수 손상, 및 간질로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 치료제일 수 있다.

추가 치료제는 암의 치료를 위해 사용하기 위한 상이한 치료제, 예를 들어 알킬화제, 알킬 설포네이트, 아지리딘, 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 아세토게닌, 캄프토테신, 브리오스타틴, 칼리스타틴, CC-1065, 크립토파이신, 돌라스타틴, 듀오카르마이신, 엘류테로빈, 판크라티스타틴, 사르코딕티인, 스폰지스타틴, 질소 머스타드, 항생제, 엔디인 항생제, 다이네마이신, 비스포스포네이트, 에스페라마이신, 색소단백질 엔디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 관문 억제제 (예를 들어 항-PD 항체, 항-PD L1 항체), 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사제, 에를로티닙, 베무라페닙, 크리조티닙,소라페닙, 이브루티닙, 엔잘루타마이드, 엽산 유사체, 퓨린 유사체, 안드로겐, 항-아드레날린제, 엽산 보충물 예컨대 프롤린산, 아세글라톤, 알도포스파마이드 글리코사이드, 아미노레벌린산, 에닐루라실, 암사크린, 베스트라부실, 비스안트렌, 에다트락세이트, 데포파민, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르니틴, 엘립티늄 아세테이트, 에포틸론, 에토글루시드, 갈륨 니트레이트, 하이드록시우레아, 렌티난, 로니다이닌, 메이탄시노이드, 미토구아존, 미톡산트론, 모피단몰, 니트라에린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 로소크산트론, 포도필린산 2-에틸하이드라자이드, 프로카바진, PSK^® 다당류 복합체 (JHS 천연 생성물, Eugene, OR), 라족산; 라이족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2"- 트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 탁소이드, 클로란부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (캄프토사르, CPT-11), 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸 오르니틴; 레티노이드; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린; 옥살리플라틴; 세포 증식을 감소시키는 PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR 및 VEGF-A의 억제제; 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 이의 유도체; 또는 이들의 조합일 수 있다.

본 발명의 화합물은 A2a 수용체-매개 병태를 치료하는데 유용한 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 조합의 개별 성분은 요법 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 모든 동시 또는 교대 치료 방식을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 따라 해석되어야 한다. 본 발명의 화합물과 A2a 수용체-매개 병태의 치료에 유용한 다른 제제의 조합의 범위는 원칙적으로 A2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 임의의 약제학적 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 예를 들어, 의사의 데스크 참조 (PDR)에 나타낸 양으로 또는 당업자에 의해 달리 결정되는 바와 같이 사용될 수 있다.

상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 또한 A2a 수용체 활성과 관련된 질환 또는 장애와 연관된 병태의 진단을 위한 진단제로서, 임의로 표지된 형태로 사용된다. 예를 들어, 이러한 화합물은 방사성 표지될 수 있다.

선택적으로 표지된 형태의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 또한 A2a 수용체에 대한 리간드를 확인하는 방법 (즉, A2b 수용체의 다른 길항제 또는 부분 길항제, 또는 효능제 또는 부분 효능제를 발견함)에서 기준 화합물로서 사용된다. 따라서, 본 발명은 A2a 수용체 리간드를 확인하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 표지된 형태의 본 발명의 화합물을 기준 화합물로서 사용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 이러한 방법은, A2a 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합이 A2a 수용체-결합 특성, 예를 들어 당해 발명의 화합물보다 더 강한 A2c 수용체-결합 특성을 갖는 추가의 화합물의 존재에 의해 감소되는 경쟁적 결합 실험을 수반할 수 있다.

일반적인 합성 방법

본 발명의 화합물의 합성에 사용되는 방법은 하기 반응식에 의해 예시된다. 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 시판 공급업체로부터 입수할 수 있거나, 당업자에게 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

일반적인 방법 1A

본 발명은 또한 R¹ 및 R²가 본 발명에 따라 정의되는 A2a 수용체 길항제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 60 내지 100℃ (예를 들어, 70 내지 100℃, 75 내지 100℃, 또는 80 내지 100℃)의 온도에서 1,4-디옥산 또는 THF 중 칼륨 t-부톡시드의 존재 하에 적절한 3-아미노-1-아릴메틸피라졸-4-카르보니트릴을 아릴 니트릴과 반응시키는 것을 포함한다.

일반적인 방법 1B

본 발명은 또한 R¹ 및 R²가 본 발명에 따라 정의되는 A2a 수용체 길항제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 120℃에서 마이크로파 조건 하에 1,4-디옥산 중 칼륨 t-부톡시드의 존재 하에 적절한 3-아미노-1-아릴메틸피라졸-4-카르보니트릴을 아릴 니트릴과 반응시키는 것을 포함한다.

일반적인 방법 2

본 발명은 또한 R¹이 OH 치환체를 갖는 페닐 고리이고 R²가 본 발명에 따라 정의되는 A2a 수용체 길항제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 실온에서 DCM 중에서 적절한 메톡시페닐-치환된 피라졸로피리미딘을 삼브롬화붕소와 반응시키는 것을 포함한다.

일반적인 방법 3

본 발명은 또한 R²가 본 발명에 따라 정의되는 A2a 수용체 길항제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 실온에서 THF 중에서 적절한 카르복시페닐-치환된 피라졸로피리미딘을 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시키는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물에 대한 다수의 합성 경로가 당업자에 의해 고안될 수 있고, 아래에 기재된 가능한 합성 경로는 본 발명을 제한하지 않는다. 다수의 가능한 합성 경로가 아래에 개략적으로 도시되어 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시한다.

실시예

일반적인 실험 세부사항

LC-MS: 표적 화합물을 0.02% 포름산을 함유하는 물 중 아세토니트릴의 구배 용출 (4분에 걸쳐 2 내지 98%, 이어서 0.5분 동안 98% 아세토니트릴)을 사용하여 55℃의 온도에서 Waters CSH C18 5μm (50 x 2.1mm) 칼럼이 장착된 LC- MS 시스템에서 분석하였다. MS 이온화 방식은 양성 전기분무였다. 동일한 칼럼 조건을 사용하지만 산성 개질제로서 0.05% TFA를 사용하여 중간체를 분석하였다.

NMR: ¹H NMR 스펙트럼은 잔류 용매 신호에 대해 달리 명시되지 않는 한 실온에서 500 MHz 기구 상에 기록되었다. 데이터는 다음과 같이 제시된다: ppm의 화학적 이동, 통합, 다중도 (br = 넓은, app = 명백한, s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 펜트, m = 다중항) 및 Hz의 커플링 상수.

중간체 1-22의 제조

중간체 1

3-아미노-1-[(3-메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카보니트릴

3구 둥근 바닥 플라스크에서, 질소 하에, DMF (300 mL) 중 3-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (8.0 g, 74.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (31.3 g, 96.2 mmol)을 첨가하고 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠 (13 mL, 96.2 mmol)을 빠르게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고, 이어서 활석 분말 하에 여과하고, 물을 첨가한 후 EtOAc로 수회 세정하고, 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 잔류물을 침전이 발생할 때까지 EtOH로 분쇄하였다. 고체를 여과하고 EtOH로 세정하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 i-PrOH로부터 결정화시켜 표제 화합물의 제2 배치를 수득하였다. 목적하는 생성물의 2개의 배치를 조합하여 6.05 g의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (수율: 39%).

LCMS [M+H]+ 213.2 (rt = 1.11 min에서 관측됨). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8.22 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.55 (brs, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).

중간체 9

3-아미노-1-[(3-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카보니트릴

3구 둥근 바닥 플라스크에서, 질소 하에, THF (45 mL) 중 3-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (0.940 g, 8.69 mmol)을 첨가한 후, 트리페닐포스핀 (2.85 g, 10.86 mmol) 및 (3-메톡시페닐)메탄올 (0.9 mL, 7.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 디-터트-부틸-아조디카복실레이트 (2.5 g, 10.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 15분 동안 실온에서 교반하고 그 다음 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Redisep 칼럼 120g, 용출액: 헵탄/EtOAc 90/10 내지 60/40)로 정제하여 표제 화합물(778mg)을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 47%).

LCMS: [M+H]+ 229.2 (rt = 1.01 분에서 관측됨). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.80 (m, 1H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).

중간체 2-8 및 22을 중간체 1과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 중간체 10-21을 중간체 9에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 일부의 경우 예를 들어 중간체 4, 5, 8, 11 및 21에서, 레지오이성질체성 피라졸 중간체의 분리는 어려운 것으로 입증되었고, 위치 이성질체의 혼합물을 사용하여 실시예 화합물을 제조하였다. 중간체 2 내지 22의 구조는 다음과 같다:

실시예 1-46의 제조

실시예 1

2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민

반응 바이알에 실온에서 1,4-디옥산 (78 mL) 중 3-아미노-1-(m-톨릴메틸)피라졸-4-카보니트릴 (중간체 1, 2.6 g, 12.25 mmol)을 첨가한 후, 1,2-티아졸-3-카보니트릴 (1.75 g, 15.92 mmol) 및 칼륨 터트-부톡시드 (1.79 g, 15.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 알루미늄 블록에서 80℃에서 5시간 30분 동안 가열하고, 그리고 그 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 불균질 혼합물을 여과하고 고체를 EtOAc 및 물로 수회 세정하였다. 잔류물을 진공 하에 50℃에서 48시간 동안 건조시키고, 생성된 고체를 플래시 크로마토그래피 (Redisep 칼럼 220g, 용출액: DCM/MeOH: 97/3)로 정제하여 베이지 분말을 수득하고 그 다음 이것을 MeOH 및 디에틸 에테르로 분쇄하고, 밤새 50 ℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.01 g)을 베이지색 분말로서 얻었다 (수율: 51%).

LCMS 방법: [M+H]+ 323.1 (tr = 1.13분에서 관측됨). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 3H), 5.55 (brs, 2H), 2.30 (s, 3H).

실시예 2

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민

마이크로파 반응 바이알에 실온에서 1,4-디옥산 (4.6 mL)　3-아미노-1-[(3-메톡시페닐)메틸]피라졸-4-카보니트릴 (중간체 9, 250 mg, 1.09 mmol)을 첨가하고, 이어서 피라진-2-카보니트릴 (0.13 mL, 1.42 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (135.2 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 마이크로파 조사(CEM, 75W) 하에 120℃에서 1시간 동안 가열 및 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 그리고 잔류물을 디옥산, EtOAc 및 물로 세정하였다. 갈색 침전물을 플래시 크로마토그래피 (REDISEP 칼럼 24g, 용출액: DCM/MeOH: 100/0 내지 90/10)로 정제하여 표제 화합물 (340 mg)을 황색 고체로서 얻었다 (수율: 93%).

LCMS : [M+H]+ 334.2 관측된 rt에서= 0.89 min. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.75 - 8.71 (m, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (brs, 2H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (brs, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).

실시예 3

3-{[4-아미노-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}페놀

3구 둥근바닥 플라스크에서, 질소 하에, DCM (10 mL) 중 2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-피라진-2-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 2, 318 mg, 0.954mmol)을 첨가한 후, 트리브로모보란(1M DCM) (2.86 mL, 2.86 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이질성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 트리브로모보란 (1M DCM) (2.86 mL, 2.862mmol)을 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 NaHCO₃ 용액, EtOAc 및 몇 방울의 THF를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 물로 세정하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (중성 알루미나 칼럼 8g, 용출액: DCM/MeOH 100/0 내지 90/10)로 정제하여 표제 화합물 (84 mg)을 황색 분말로서 얻었다 (수율: 28%).

LCMS: [M+H]+ 320.1 (rt= 0.66 min에서 관측됨). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 9.48 (s, 1H), 9.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H).

실시예 46

[3-[(4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸]페닐]메탄올

단계 1

메틸 3-[(4-아미노-6-이소티아졸-3-일-피라졸로[3,4- d ]피리미딘-2-일)메틸]벤조에이트의 합성

밀봉 튜브에서, 질소 하에서, 디옥산 (120 mL) 중 4N 염산 용액 중 메틸 3-[(3-아미노-4-시아노-피라졸-1-일)메틸]벤조에이트 (중간체 22, 6.2 g, 24.19 mmol)의 교반 용액에 이소티아졸-3-카보니트릴 (0.01 mL, 31.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N NaOH의 용액으로 염기성화하고 그 다음 DCM을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, DCM (x2)로 세정하여 상기 중간체를 회색 분말 (7 g)로서 얻었다. 수성층을 DCM (x2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하고 화합물을 황색 분말로서 얻었다. 조물질을 30 CV 상에서 100/0 내지 85/15의 DCM/MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, Biotage, Redisep 80 g)로 정제하여 메틸 3-[(4-아미노-6-이소티아졸-3-일-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸]벤조에이트를 백색 분말로서 얻었다 (860 mg, 10%).

LCMS: [M+H]+ 367.2 (rt = 0.87 min에서 관측됨). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).

단계 2

[3-[(4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸]페닐]메탄올의 합성

둥근바닥 플라스크에서, 질소 하에서, THF-무수 (27 mL) 중 메틸 3-[(4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸]벤조에이트 (1.36 g, 3.71 mmol)의 교반 현탁액에 -5℃에서 THF 중 1 M 리튬 수소화알루미늄(5.56 mL, 5.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 10 mL의 EtOAc를 -5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 Et₂O (10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 0.078 mL의 H₂O, 0.078 mL의 15 % NaOH 및 그 다음 0.23 mL의 H₂O의 첨가로 -5℃에서 급냉하였다. 현탁액을 여과하고, Et₂O (x2)로 세정하고 밤새 50℃의 진공 하에서 건조시켰다. 조물질을 20 CV 상에서 97/3 내지 80/20의 DCM/MeOH의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, Biotage, Redisep 24 g)로 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 얻었다. 분말을 Et₂O에서 분쇄하고, 여과하고, Et₂O, DCM/THF로 세정하고 50℃에서 진공 하에 48시간 동안 건조시켜 [3-[(4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸]페닐]메탄올을 밝은 오렌지 분말 (458 mg, 36 %)로서 얻었다.

LCMS: [M+H]+ 339.2 (rt = 0.69 min에서 관측됨). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 17.4, 7.6 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H).

아래의 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 또는 2와 유사한 일반적인 조건을 사용하여 상응하는 중간체 1 내지 21로부터 실시예 4 내지 41을 제조하였다. 아래의 표 1에 나타낸 실시예 화합물로부터 실시예 3과 동일한 일반적인 방법을 사용하여 실시예 42 내지 45을 제조하였다.

실시예 1의 대규모 제조

단계 1

3-아미노-1-(3-메틸페닐메틸)피라졸-4-카보니트릴의 합성

질소하의 20L 재킷형 실험실 반응기에서, 3-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 (0.825 kg, 1.28 eq)을 아세톤 (5.5 L, 5 vol)에 용해시키고 K₃PO₄ (1.595 kg, 1.26 eq)을 첨가하였다. 현탁액을 교반하고 온도 잭을 -10℃로 설정하였다. 아세톤 (2.75 L, 2.5 vol)에 용해된 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠 (1.1 kg, 1 eq)을 1 시간 동안 떨어뜨려 첨가하였다. 온도 잭을 0℃로 설정하고 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하였다.

온도 잭을 50℃로 재설정하고 혼합물을 진공 하에서 최종 2 vol으로 농축하였다. 온도 잭을 20℃로 설정하고, EtOAc (4.5 vol) 및 물 (2.5 vol)을 첨가하고 20분 동안 교반한 후 층을 침강시키고 수성층을 폐기하였다. 물 (1.5 vol)을 첨가하고 20분 동안 교반한 후 층을 분리하였다. 온도 잭을 55℃로 설정하고 2 vol까지 진공하에서 증류하여 유기층을 감소시켰다.

EtOH (4 vol)를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 2 vol로 농축시켰다. EtOH의 첨가 및 농축을 3회 반복하였다. 최종 반복에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시켜 완전한 용해를 수득하였다. 혼합물을 240분에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 내부 온도가 50℃일 때 단계 1의 중간체 침전이 시작되었다. 슬러리를 0℃에서 8시간 동안 교반하면서 두었다.

슬러리를 P3 합성 깔때기 상에서 여과하였다. 반응 용기 및 고체를 3 vol의 헵탄으로 세정하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 0.76kg (60%)의 백색 고체 3-아미노-1-(3-메틸페닐메틸)피라졸-4-카보니트릴을 얻었다.

단계 2

2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 합성 (실시예 1)

질소 분위기 하의 0.5L 자켓형 실험실 반응기에서, THF (1.2 eq, 5.7 vol) 중 KO^tBu 1M을 충전하고 건조 THF (6 vol)로 희석하였다. 온도 잭을 65℃로 설정하고 용액을 교반하였다. 3-아미노-1-(3-메틸페닐메틸)피라졸-4-카보니트릴 (단계 1, 15 g, 1 eq) 및 1,2-티아졸-3-카보니트릴 (7.8 g, 1.06 eq)의 용액을 건조 THF (8 vol)에서 물질을 용해시킴으로써 제조하고, 그리고 1 시간에 걸쳐 KO^tBu에 첨가하고, 용액을 60 ℃로 유지시켰다. 용액은 밝은 갈색 슬러리로 변하였다.

첨가의 마지막에, 온도 잭을 75℃로 설정하고, 반응 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 온도 잭을 50℃로 설정하고 물 (5 vol)을 첨가하였다. 슬러리는 2상 용액이 되었고, 이를 20분 동안 교반된 다음, 교반 없이 20분간 분리되도록 하였다. 깔끔한 분리를 얻었다. 수상(바닥층)을 폐기하였다(약 2-2.5 vol).

온도 잭을 80℃로 설정하고, 반응 부피를 7 vol로 농축시켰다.온도 잭을 60℃로 설정하고 물(3 vol)을 첨가하였다. 고체를 진공으로 P3 소결 깔대기 상에서 여과하고 고체를 2 vol의 THF/수용액 30/70로 1회 세정한 후, 3 vol의 물로 3회 세정하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 15.2g (67%)의 베이지색 고체 2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 1)을 얻었다.

HPLC: 순도는 10mM 암모늄 포르메이트를 함유하는 물 중 메탄올의 구배 용출 (30분에 걸쳐 5 내지 95%)과, 40℃의 온도에서 Xbridge RP 3.5μm (10 x 3cm) 칼럼이 장착된 시스템을 사용하여 hplc에 의해 99.3%로 평가되었다. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (br. s, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.55 (brs, 2H), 2.30 (s, 3H).

시험관내 시험

인간 아데노신 수용체 하위유형 (A2a, A2b, A1 및 A3)에 대한 친화도는 공개된 방법론을 사용하여 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 결정되었다 (추가의 세부사항에 대해 아래 참조). 결과를 아래의 표 2에 나타낸다.

기능성 활성은 HEK 세포에서 cAMP 방출의 억제에 의해 측정되었다 (추가 상세에 대해 아래 참조). 결과를 또한 아래의 표 2에 나타낸다.

문헌 화합물, 비교 실시예 1의 기능적 활성을 또한 측정하였다. 비교 실시예 1은 Squarcialupi, L 등의 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry 24 2016 24 2794-2808]의 화합물 25이다. 결과를 아래의 표 2에 나타낸다. 비교 실시예 1은 하기 구조를 갖는다:

SPR 프로토콜

인간 아데노신 수용체 하위유형 (A2a, A2b, A1 및 A3)에 대한 친화도는 문헌 [Aristotelous, T., 등, Methods in Enzymology (2015), Volume 556, Chapter 23, 페이지 499-525 and Congreve, M., 등, J Med Chem (2012), Vol. 55, 페이지 1898-1903]에 기재된 바와 같이 SPR에 의해 결정되었다. 사용된 방법은 A2a 수용체에 대해 Congreve, M., 등 (보충 페이지 S10 참고)에서 사용된 방법과 유사하지만, 독점적인 StaR 형태보다는 야생형 수용체를 사용하였다.

cAMP 프로토콜

HTRF 기술에 의해 A2a 수용체 억제제를 스크리닝하기 위해, 약 500개의 HEK-A2aR 세포 (인간 A2a 수용체로 형질감염된 HEK 293)를 (cAMP 분해를 방지하기 위해) 30 μM 포스포디에스테라제 억제제 롤리프람이 보충된 자극 완충액 (1X HBSS, 5mM HEPES, 0.1% BSA 안정화제, pH 7.4)의 존재 하에 억제제로 처리하였다. 이 자극에 이어서 즉시 3 nM 표준 A2aR 작용제 (NECA)로 10분 동안 실온에서 완만하게 진탕하면서 처리하였다. 그 후, LANCE Ultra cAMP 분석(Perkin Elmer TRF0263)을 사용하여 cAMP 방출의 억제를 직접 측정하였다. 결과를 아래의 표 2에 나타낸다.

모든 분석을 GraphPad Prism 7.0 (GraphPard Software, San Diego, USA)을 사용하여 수행하였다. 결과는 EC₅₀(μM)로서 주어진다.

결과

본 발명의 바람직한 화합물은 A2a 수용체에 대해 SPR IC₅₀ 값이 1 μM 미만인 화합물이다. 훨씬 더 바람직한 화합물은 A2a 수용체에 대해 SPR IC₅₀ 값이 0.1 μM 미만인 화합물이다. 훨씬 더 바람직한 화합물은 A2a 수용체에 대해 SPR IC₅₀ 값이 0.01 μM 미만인 화합물이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 A2a 수용체에 대해 3μM 미만의 cAMP EC₅₀ 값을 갖는 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은 A2a 수용체에 대해 1 μM 미만의 cAMP EC₅₀ 값을 갖는 화합물이다. 훨씬 더 바람직한 화합물은 A2a 수용체에 대해 0.1 μM 미만의 cAMP EC₅₀ 값을 갖는 화합물이다.

SPR IC₅₀ 값이 A2b, A1 및/또는 A3 수용체에 대해 측정된 본 발명의 화합물에 대해, 그리고 비교 실시예 1에 대해, 상대 선택도는 A2b, A1 및/또는 A3 수용체와 비교하여 A2a 수용체에 대해 계산되었다. 결과는 아래의 표 3에 나타내었다(값은 2개의 유효 숫자로 반올림되었다).

용해도

용해도 프로토콜

고체 형태의 시험 화합물을 물 (또는 특정 완충액)에 현탁시켰다. 빛으로부터 보호된 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 현탁액을 여과하였다. 생성된 상층액의 분취액을 분말로부터 제조하여 수득한 DMSO 중의 참조 용액에 대한 LC-UV 방법을 사용하여 정량화하였다.

용해도 결과

비교 실시예 1의 용해도는 0.001 mg/mL로 측정되었다. 본 발명의 특정 화합물의 용해도를 측정하였다. 실시예 화합물 1 내지 4, 8 내지 15, 17, 19, 22, 23, 25 내지 27, 29 내지 31, 34 내지 37, 및 39 내지 48은 비교 실시예 1보다 적어도 5배 더 가용성이었다 (즉 화합물들은 0.005 mg/mL 초과의 용해도를 가졌다). 화합물 2, 3, 8, 11, 12, 13, 17, 22, 23, 25 내지 27, 29 내지 31, 34, 35, 37, 및 39 내지 44는 비교 실시예 1보다 적어도 10배 더 가용성이었다 (즉 화합물들은 0.010 mg/mL 초과의 용해도를 가졌다). 화합물 2, 3, 8, 11, 12, 13, 17, 22, 23, 25 내지 27, 29, 30, 34, 및 39 내지 44는 비교 실시예 1보다 적어도 20배 더 가용성이었다 (즉 화합물들은 0.020 mg/mL 초과의 용해도를 가졌다). 화합물 2, 3, 12, 13, 17, 22, 23, 27, 29, 30, 34, 41 및 44는 비교 실시예 1보다 적어도 50배 더 가용성이었다 (즉 화합물들은 0.050 mg/mL 초과의 용해도를 가졌다). 화합물 13, 22, 23 및 34는 비교 실시예 1보다 적어도 100배 더 가용성이었다 (즉 화합물들은 0.100 mg/mL 초과의 용해도를 가졌다).

인간 일차 CD3+ T-세포 상에서의 IL-2 생산의 2-클로로아데노신 (CADO) 매개된 억제의 화합물 유도 회수

프로토콜

CD3⁺ 세포를, 제공자의 지침에 따라 RosetteSep 기술(줄기 세포로부터의 RosetteSep 인간 T 세포 농축 칵테일)로 2명의 건강한 인간 공여자(공여자 1: D1 및 공여자 2: D2)의 버피 코트로부터 분리하였다. 이어서, T-세포를 항-CD3 mAb, 항-CD28 mAb 코팅된 비드 (Dynabeads^® Human T-Activator CD3/CD28 (Thermo Fisher Scientific))로 실시예 1의 존재 또는 부재하에 10% 우태 혈청을 함유하는 완전한 배지에서 자극하였다. 1시간 인큐베이션 시간 후, 10μM의 CADO(2-클로로아데노신, Abcam Biochemical)를 배양액에 첨가하였다. 37℃, 5% CO₂ 에서 48시간의 자극과 짧은 원심 분리 후, 배양 상층액을 수확하고 ELISA에 의한 추가 평가를 위해 -80℃에서 보관하였다. 한편, 화합물-유도 독성에 접근하기 위해 리빙 염료(living dye)로 염색하였다. Il-2 측정을 데이터 시트 지침에 따라 인간 IL-2 비코팅된 ELISA (Invitrogen)를 사용하여 수행하였다. 10 μM CADO에 의해 유도된 IL-2 억제의 백분율에 접근하기 위해, 계산은 대조군 조건 (기본 조건에서 자극된 세포)을 사용하였다. 이어서 IL-2 생산의 화합물-유도된 회수에 접근하기 위해, 각각의 용량을 이 공식에 따라 정규화하였다: ([샘플] - [CADO의 평균]) / ([기본 조건의 평균] -[CADO]의 평균) * 100. 화합물 정규화를 플레이트당 수행하였다. T-세포 생존력 및 화합물 세포독성에 접근하기 위해, 세포를 원심분리하고, 세정한 다음, 고정 생존성 염료로 염색하였다. 데이터 수집을 FACS Fortessa X20에 대한 유세포측정 및 DIVA 소프트웨어를 사용한 데이터 분석에 의해 수행하였다. 상이한 공여자에 대한 화합물 세포독성에 접근하기 위해, 화합물을 사용하지 않고 CADO의 존재 하에 자극된 세포의 세포 생존력에 따라 데이터를 정규화하였다.

결과

이 실험의 결과는 도 1에 도시되어 있다. 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1은 560nM +/-120의 EC₅₀으로 인간 일차 CD3+ T-세포 상에서 IL-2 생산의 CADO 매개 억제의 회복을 유도하였다.

생체내 시험

MCA-205 종양 성장의 화합물 유도 억제

프로토콜

C57/Bl6JRjJL 암컷 마우스 (Janvier Laboratories 로부터 9 내지 10주령)을 피하 위치에 0.25.10⁶ MCA-205 세포 (100% PBS 완충액에 현탁시킴, Universitι de Montrιal, Canada의 Dr. J. Stagg에 의해 종류적으로 제공된 섬유육종 세포주)를 생착시켰다. 이어서, 마우스를 완전한 회수까지 28℃에서 수술후 캐비넷에 유지시켰다.

디지털 캘리퍼(digital caliper)를 사용하여 종양 부피를 측정한 후, 세포 접종 후 9일째에 마우스의 무작위화를 수행하였다. 종양의 난형 형태를 가정하기 위해, 다음의 공식이 적용되었다: 부피 = 0.52 x (폭)²x 길이. 폭 및 길이는 mm로, 부피는 mm³로 표현하였다. 24마리의 암컷 마우스를 2개의 군으로 할당하였다: 비히클 및 실시예 1 (n=13 마우스/군). 비히클을 사용한 경구 위관영양법 (대조군, 50 mM에서 시트레이트 완충액 pH3 중 PEG200 / Soluplus 10% (50%/50% w/v)) 또는 BID에서 30 mg/kg에서 비히클에 용해된 실시예 1 (5ml/kg의 투여량을 경구 위관영양법에 의해 매일 2회 투여)을 세포 접종 10일 후 개시하고, 연속 11일 동안 계속하였다.

결과

이 실험의 결과는 도 2에 도시되어 있다. 도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1(^**p< 0.005 및 ^***p< 0.001, 반복된 측정 통계적인 분석을 갖는 2-웨이 Anova, 던넷 다중 비교 테스트)에 반응하여 종양 연구를 위한 평균 종양 부피(평균 mm³ ± SEM)의 유의미한 억제가 19일째로부터 관찰되었다.

다음의 절은 본 발명의 다양한 측면을 정의한다:

§1. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 용매화물 또는 상기 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염을 포함하는 염,

상기 식에서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

R²는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 C_1-3알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

§2. §1에 정의된 화합물로서, 단, 화합물은로 구성된 군으로부터 선택되지 않는다

및

§3. §1 또는 §2에서 정의된 화합물로서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 불소, 메타-염소, 파라-코린, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

상기 식에서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 불소, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 복소환은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

§4. §1 또는 §3 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

§5. §1, §2 또는 §4 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R¹이 치환된 페닐인 경우, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 그리고 더 바람직하게는 F 또는 메타 또는 파라 Cl), C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐로 치환된 C_1-8알킬 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기, 예를 들어 CH₂OH), OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

§6. §1 내지 §5 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R¹이 치환된 페닐인 경우, 상기 페닐은 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)으로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

§7. §1, §2 또는 §4 내지 §5 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R¹이 치환된 페닐인 경우, 상기 페닐은 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl, 바람직하게는 F 또는 메타 또는 파라 Cl), C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기 (바람직하게는 1개의 OH 기)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 더 바람직하게는 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬, 1개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

§8. §1, §2 또는 §4 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

§9. §8에서 정의된 화합물로서, R¹이 치환된 페닐인 경우, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 그리고 더 바람직하게는 F 또는 메타 또는 파라 Cl), 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

§10. §8 또는 §9에서 정의된 화합물로서, R¹이 치환된 페닐인 경우, 상기 페닐은 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)으로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

§11. §8 내지 §10 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R¹이 치환된 페닐인 경우, 상기 페닐은 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl, 바람직하게는 F 또는 메타 또는 파라 Cl), C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 더 바람직하게는 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬, 및 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

§12. §1 내지 §11 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R¹은 치환된 페닐이다.

§13. §1 내지 §11 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R²는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이다.

§14. §1 내지 §13 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고; 그리고 바람직하게는 R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸-2-일 (1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

§15. §1 내지 §14 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R²는 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고; 그리고 바람직하게는 R²는 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸-2-일 (1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

§16. §1 내지 §15 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R²는 N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자을 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 그리고 바람직하게는 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N이다.

§17. §1 내지 §15 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R²는 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택된 (바람직하게는 피라지닐 (1,4-디아지닐, 예를 들어 피라진-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴, 예를 들어 1,2-티아졸-3-일) 및 1,3-옥사졸릴 (예를 들어 1,3-옥사졸-5-일)로 구성된 군으로부터 선택된), 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

§18. §1 내지 §15 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R²는 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴) 및 피라지닐 (1,4-디아지닐) (바람직하게는 이소티아졸-3-일 (1,2-티아졸-3-일) 및 피라진-2-일 (1,4-디아진-2-일))로 구성된 군으로부터 선택된, 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

§19. §1 내지 §15 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R²는 피라지닐, 1,2-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 및 1,2-옥사졸릴 (바람직하게는 피라진-2-일, 1,2-티아졸-3-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 및 1,2-옥사졸-5-일)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고; 그리고 바람직하게는 R²는 피라지닐, 1,2-티아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3-티아졸-2-일, 및 1,2-옥사졸릴 (바람직하게는 피라진-2-일, 1,2-티아졸-3-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,3-티아졸-2-일, 및 1,2-옥사졸-5-일)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

§20. §1 내지 §11 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R²는 비치환된 피라지닐, 비치환된 1,2-티아졸릴, 비치환된 1,3-옥사졸릴, 및 1개의 C_1-4알킬 기로 치환된 1,2,3-티아디아졸릴 (바람직하게는 비치환된 피라진-2-일, 비치환된 1,2-티아졸-3-일, 비치환된 1,3-옥사졸-5-일, 비치환된 1,3-옥사졸-2-일, 4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)로 구성된 군으로부터 선택된, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

§21. §1 내지 §15, §19 또는 §20 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R²는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리느 1 또는 2개의 치환체 (바람직하게는 1 치환체)로 선택적으로 치환되고, 각 치환체는 C_1-3알킬 및 1, 2 또는 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

상기 식에서, R²는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이다.

§22. §1 내지 §15 또는 §19 내지 §20 중 임의의 하나에서 정의된 화합물로서, R²는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리가 치환되는 경우, 각 치환체는 메틸이다.

§23. §1에서 정의된 화합물로서, 상기 화합물은로 구성된 군으로분터 선택된다

2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

3-{[4-아미노-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}페놀;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-티아졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-티아졸-4-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(4-메틸페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(4-메틸페닐)메틸]-6-(1,3-티아졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

6-(1,2-티아졸-3-일)-2-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

6-(1,2-티아졸-3-일)-2-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메톡시-4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2,5-디클로로페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(피리딘-2-일)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-{[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

6-(피라진-2-일)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메틸페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

6-(1,3-티아졸-2-일)-2-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-클로로페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3-클로로페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

2-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;

3-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}페놀;

2-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}-5-메틸페놀;

2-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}페놀;

5-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}-2-메틸페놀; 및

[3-[(4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸]페닐]메탄올;

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 용매화물 또는 상기 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염을 포함하는 염.

§24. §1 내지 §23 중 임의의 하나에서 정의된 화합물을, 약제학적으로 적합한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.

§25. §24에서정의된 조성물로서, 또한 추가 치료제를 함유한다.

§26. 약제로서 사용하기 위한 §1 내지 §23 중 임의의 하나에서 정의된 화합물, 또는 §24 또는 §25에서 정의된 조성물.

§27. 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 §1 내지 §23 중 임의의 하나에서 정의된 화합물, 또는 §24 또는 §25에서 정의된 조성물.

§28. 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 §1 내지 §23 중 임의의 하나에서 정의된 화합물의 용도.

§29. 포유동물에서 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 치료 유효량의 §1 내지 §23 중 임의의 하나에서 정의된 화합물, 또는 §24 또는 §25에서 정의된 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

§30. 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 진단을 위한 진단제로서 표지된 형태의 §1 내지 §23 중 임의의 하나에서 정의된 화합물의 용도.

§31. 아데노신 2a 수용체에 대한 리간드를 확인하는 방법에서 기준 화합물로서 §1 내지 §23 중 임의의 하나에서 정의된 화합물 또는 표지된 형태의 이러한 화합물의 용도.

§32. §27에서 정의된 화합물 또는 조성물, 또는 §28에서 정의된 용도, 또는 §29에서 정의된 방법으로서, 상기 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애는 암, 신경퇴행성 질환, 망막 퇴행성 질환, 불면증, 통증, 정신과 질환, 허혈, 경색, 급성 염증성 질환, 만성 염증성 질환, 척수 손상, 및 간질로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 장애이다.

§33. §27에서 정의된 화합물 또는 조성물, 또는 §28에서 정의된 용도, 또는 §29에서 정의된 방법으로서, 상기 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애는 암이고, 그리고 상기 암은 림프종 (예를 들어 B 세포 림프종), 육종 (예를 들어 골육종), 방광암, 골암, 뇌종양, 자궁경부암, 신장 세포 암, 결장직장암 (예를 들어 미소부수체 불안정성을 갖는 결장암 또는 결장직장암), 식도암, 위암, 두경부 암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병 (예를 들어 급성 골수성 백혈병), 유방암 (예를 들어 삼중 음성, ER 양성, ER 음성, 화학요법 내성, 헤르셉틴 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 관상 암종, 소엽 암종, 일차, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암 (예를 들어 간세포 암종), 폐암 (예를 들어 비-소세포 폐 암종, 편평 세포 폐 암종, 선암종, 대세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 암양종, 육종), 다형상 교모세포종, 신경아교종, 흑색종, 전립선암 (예를 들어 거세-저항성 전립선암), 교모세포종, 편평 세포 암종 (예를 들어 머리, 목, 또는 식도), 다발성 골수종, 피부암 (예를 들어 머켈 세포 암종), 고환암, 신경교세포종 및 전이암으로 구성된 군으로부터 선택된다.

Claims (21)

1. 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 용매화물 또는 상기 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염을 포함하는 염:
   

   

   
   상기 식에서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
   R²는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 C_1-3알킬 및 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
   
2. 제1항에 있어서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되지 않는, 화합물:
   

   

   , 및
   

   

   
   
3. 제1항에 또는 제2항에 있어서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 불소, 메타-염소, 파라-코린, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되며, 각 치환체는 할로겐, OH, C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 또는 OH 기로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 선택적으로 치환된 페닐, 또는 N 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리인, 화합물.
   
   
5. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 치환된 페닐인 경우, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl, 그리고 더 바람직하게는 F 또는 메타 또는 파라 Cl), C_1-8알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기로 치환된 C_1-8알킬, OC_1-8알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F)로 치환된 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
   
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 치환된 페닐인 경우, 상기 페닐은 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, OC_1-4알킬, 및 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기로 치환된 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
   
7. 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 치환된 페닐인 경우, 상기 페닐은 1 또는 2개의 치환체로 치환되며, 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl, 바람직하게는 F 또는 메타 또는 파라 Cl), C_1-4알킬, 1, 2 또는 3개의 할로겐 (바람직하게는 F) 또는 OH 기로 치환된 C_1-4알킬, 및 OC_1-8알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 더 바람직하게는 각 치환체는 할로겐 (예를 들어 F 또는 Cl), C_1-4알킬, 1개의 OH 기로 치환된 C_1-4알킬 및 OC_1-4알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
   
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 치환된 페닐인, 화합물.
   
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 상기 헤테로원자 중 적어도 하나는 N인, 화합물.
   
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이거나; 또는
    R²는 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸릴 (1,3-티아졸릴), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리인, 화합물.
    
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 이미다졸릴 (1,3-디아졸릴), 피라졸릴 (1,2-디아졸릴), 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸-2-일 (1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 푸라자닐 (1,2,5-옥사디아졸릴), 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 피라지닐 (1,4-디아지닐), 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3,5-트리아지닐로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이거나; 또는
    R²는 1,3-옥사졸릴, 이속사졸릴 (1,2-옥사졸릴), 티아졸-2-일 (1,3-티아졸-2-일), 이소티아졸릴 (1,2-티아졸릴), 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐 (1,2-디아지닐), 피리미디닐 (1,3-디아지닐), 및 피라지닐 (1,4-디아지닐)로 구성된 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리인, 화합물.
    
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리이고, 그리고 상기 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리는 1 또는 2개의 치환체 (바람직하게는 1 치환체)로 선택적으로 치환되고, 각 치환체는 C_1-3알킬 및 1, 2 또는 3개의 불소로 치환된 C_1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 바람직하게는 각 치환체는 메틸이거나; 또는
    R²는 비치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로 고리인, 화합물.
    
13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성된 군으로분터 선택되는 화합물:
    2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    3-{[4-아미노-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}페놀;
    2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-티아졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-티아졸-4-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(4-메틸페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(4-메틸페닐)메틸]-6-(1,3-티아졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    6-(1,2-티아졸-3-일)-2-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    6-(1,2-티아졸-3-일)-2-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메톡시-4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(2,5-디클로로페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(피리딘-2-일)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-{[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(2-메톡시-4-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-메틸페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    6-(피라진-2-일)-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-플루오로페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(2-메틸페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(2-메틸페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    6-(1,3-티아졸-2-일)-2-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(1,3-티아졸-2-일)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-클로로페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3-클로로페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(2-메톡시페닐)메틸]-6-(1,3-옥사졸-5-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    2-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-6-(피라진-2-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    3-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}페놀;
    2-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}-5-메틸페놀;
    2-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}페놀;
    5-{[4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일]메틸}-2-메틸페놀; 및
    [3-[(4-아미노-6-(1,2-티아졸-3-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-2-일)메틸]페닐]메탄올;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드, 카바메이트, 용매화물 또는 상기 에스테르, 아미드 또는 카바메이트의 염을 포함하는 염.
    
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물을, 약제학적으로 적합한 담체와 함께 포함하고, 그리고 선택적으로 또한 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
    
15. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물, 또는 제14항에서 청구된 조성물.
    
16. 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물, 또는 제14항에서 청구된 조성물.
    
17. 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 진단을 위한 진단제로서 표지된 형태의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 용도; 또는 아데노신 2a 수용체에 대한 리간드를 확인하는 방법에서 기준 화합물로서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물 또는 표지된 형태의 이러한 화합물의 용도.
    
18. 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물의 용도.
    
19. 포유동물에서 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물, 또는 제14항에서 청구된 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
    
20. 제16항, 제18항, 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애는 암, 신경퇴행성 질환, 망막 퇴행성 질환, 불면증, 통증, 정신과 질환, 허혈, 경색, 급성 염증성 질환, 만성 염증성 질환, 척수 손상, 및 간질로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 장애인, 화합물 또는 조성물, 또는 용도, 또는 방법.
    
21. 제16항, 제18항, 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신 2a 수용체와 관련된 질환 또는 장애는 암이고, 그리고 상기 암은 림프종 (예를 들어 B 세포 림프종), 육종 (예를 들어 골육종), 방광암, 골암, 뇌종양, 자궁경부암, 신장 세포 암, 결장직장암 (예를 들어 미소부수체 불안정성을 갖는 결장암 또는 결장직장암), 식도암, 위암, 두경부 암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병 (예를 들어 급성 골수성 백혈병), 유방암 (예를 들어 삼중 음성, ER 양성, ER 음성, 화학요법 내성, 헤르셉틴 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 관상 암종, 소엽 암종, 일차, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암 (예를 들어 간세포 암종), 폐암 (예를 들어 비-소세포 폐 암종, 편평 세포 폐 암종, 선암종, 대세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 암양종, 육종), 다형상 교모세포종, 신경아교종, 흑색종, 전립선암 (예를 들어 거세-저항성 전립선암), 교모세포종, 편평 세포 암종 (예를 들어 머리, 목, 또는 식도), 다발성 골수종, 피부암 (예를 들어 머켈 세포 암종), 고환암, 신경교세포종 및 전이암으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 조성물, 또는 용도, 또는 방법.
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    

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