BR112020024700A2 - compostos de pirazolopirimidina como antagonistas receptores de adenosina - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE PIRAZOLOPIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS RECEPTORES DE ADENOSINA. A presente invenção refere-se ao fornecimento de um composto de fórmula (I) ou éster, amida, carbamato, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é uma fenila opcionalmente substituída, ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N, S e O, e R2 é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreendendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, S e O. A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) e o uso de compostos de fórmula (I) como medicamentos, em particular, no tratamento de câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COM- POSTOS DE PIRAZOLOPIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS RE- CEPTORES DE ADENOSINA”.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1) e ésteres, amidas, carbamatos, solvatos ou sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos, incluindo sais de tais ésteres, amidas ou carbama- tos, que têm atividade como antagonistas do receptor de adenosina 2a. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreen- dendo esses compostos e ao uso de tais compostos como medicamen- tos, em particular no tratamento do câncer.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Os níveis de trifosfato de adenosina (ATP) e adenosina são aumentados em microambientes tumorais, portanto, ambos estão impli- cados no crescimento do tumor (Stagg, J e Smyth, MJ Oncogene 2010 29 5436; Young A, Mittal, D, Stagg, J e Smyth MJ Cancer Discovery 2014 879). A via dominante que leva à elevação dos níveis extracelula- res de adenosina envolve a hidrólise de ATP pelas ectonucleosidases (CD39 e CD73), enquanto os efeitos a jusante da adenosina são medi- ados por receptores de adenosina. Existem quatro subtipos de receptor de adenosina (adenosina 1 (A1), adenosina 2a (A2a), adenosina 2b (A2b) e adenosina 3 (A3)), cada um deles sendo relatado como sendo regulado positivamente em diferentes tecidos tumorais. Os efeitos dos receptores são opostos até certo ponto, uma vez que os receptores A1 e A3 atuam para inibir a liberação de CAMP, enquanto os subtipos A2 estimulam a sinalização via CAMP. Consequentemente, o antagonismo dos receptores A2a e/ou A2b são de interesse como terapias antitumo- rais.

[0003] O antagonismo do receptor A2a tem sido uma abordagem de longa data para o tratamento de distúrbios neurológicos, como a doença de Parkinson (Jenner P, International Review of Neurobiology 2014 119 71) usando candidatos clínicos istradefilina, pré-adenante, vipadenante, tozadenante e SCH 58261 (consultar Jazeyri A, Andrews SP e Marshall FH Chem. Rev. 2017, 117, 21 a 37. Pesquisas subsequentes levaram a moléculas como CPI1-444 (anteriormente VER-6623) e AZD4635 (ante- riormente HTL-1071), que foram projetadas como tratamentos para a doença de Parkinson, mas estão passando por testes clínicos contra vários tipos de câncer. O uso de CPI-444 para tratar câncer é divulgado no documento WO 2017/112917 (Corvus Pharmaceuticals). Mediavilla- Varela, M et al Neoplasia 2017 19 530 relata que o antagonista do re- ceptor de adenosina A2a PBF-509 é um imunoterápico no câncer de pulmão de células não pequenas.

[0004] Taliani, S et al J. Med Chem 2010 53 3954 descreve vários compostos relatados como antagonistas seletivos do receptor A3, inclu- indo compostos com um núcleo de pirazolo[3,4-d]pirimidina. Squarcia- lupi, L et al Eur. J. Med Chem 2014 84 614 e Squarcialupi, L et al Bior- ganic and Medicinal Chemistry 2016 24 2.794 a 2.808 também ensinam vários compostos com uma estrutura central de pirazolo[4,3,d]pirimidina e relata que esses compostos são antagonistas do receptor A1 e/ou an- tagonistas do receptor A2a.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] A invenção fornece um composto de fórmula (1), ou éster, amida, carbamato, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluindo um sal de tal éster, amida ou carbamato, NH? os A, SS (1)

[0006] em que R' é uma fenila opcionalmente substituída, ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independente- mente a partir do grupo que consiste em N, S e O, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, OH, C1.s alquila, C1-8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 ha- logênios ou grupos OH, OC alquila e OC1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, e em que o dito heterociclo aromático de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituin- tes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, OH, C1.s8 alquila, C1.6 alquila substitu- ída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, OC: alquila e OC1-68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH; e

[0007] R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcional- mente substituído compreendendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, S e O, em que o dito heterociclo aromático de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1.3 alquila e C1.3 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios.

[0008] Por exemplo, o composto da invenção é um composto de fórmula (1), ou um sal, éster, amida ou carbamato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal de tal éster, amida ou carbamato, com a condição de que os compostos não sejam selecionados do grupo que NH?

OO vn S SS Cc

AO consiste em Ss ;

NH? NH? O c! N Oo e! =, x.

STD DOTAO NÓ e nÊ :

[0009] Surpreendentemente, verificou-se que os compostos da in- venção são antagonistas do receptor A2a e, em particular, antagonistas seletivos do receptor A2a. Consequentemente, os compostos têm uso no tratamento ou profilaxia de doenças e distúrbios associados ao re- ceptor A2a.

[0010] Assim, a presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (l), juntamente com um carreador farmaceuticamente adequado.

[0011] A presente invenção fornece ainda um composto de fórmula (1) ou uma composição compreendendo um composto de fórmula (1), para uso como um medicamento e, em particular, para uso no trata- mento ou profilaxia de uma doença ou distúrbio associado ao receptor A2a.

[0012] A presente invenção fornece ainda o uso de um composto de fórmula (1) ou uma composição compreendendo um composto de fór- mula (l), para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou distúrbio associado ao receptor A2a. A pre- sente invenção fornece ainda um método para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou distúrbio associado ao receptor A2a em um mamí- fero, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1) ou uma compo- sição compreendendo um composto da fórmula (1).

[0013] A presente invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (1) na forma marcada como um agente de diagnóstico para o diagnóstico de uma doença ou distúrbio associado ao receptor A2a. À presente invenção também proporciona o uso de um composto de fór- mula (1) ou uma forma marcada de tal composto como um composto de referência em um método de identificação de ligantes para o receptor A2a.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0014] A Figura 1 mostra um gráfico do efeito da dose do Exemplo 1 na recuperação da inibição da produção de IL-2 mediada por 2-cloro- adenosina (CADO) em células T CD3+ humanas primárias. D1 indica células T obtidas do doador 1; D2 indica células T obtidas do doador 2.

[0015] A Figura 2 mostra o volume médio do tumor (mm? + SEM) em camundongos C57BI6J singênicos enxertados com células cance- rosas de camundongo MCA-205 no dia O e tratados com carreador (grupo de controle, n = 13) ou Exemplo 1 a 30 mg/kg em BID (adminis- trações duas vezes ao dia) no dia 10 e durante 11 dias consecutivos (n = 13). ** indica p <0,005 e *** indica p <0,001.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0016] A invenção fornece um composto de fórmula (1) conforme de- finido acima. Os compostos da presente invenção têm uma estrutura de núcleo de pirazolo[3,4-d]pirimidina e, mais particularmente, uma estru- tura de núcleo de 4-amino-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina que é não subs- tituída na posição 3 do anel pirazolo[3,4-d]pirimidina. Além de ter essa disposição de núcleo específico, os compostos da presente invenção têm um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros compreendendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que con- siste em N, S e O na posição 6 do anel pirazolo[3,4-d]pirimidina. Os compostos também têm uma fenila opcionalmente substituída, ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos ligados à posição 2 do anel pirazolo[3,4-d]pirimidina por meio de um ligante CH2. Os presentes in- ventores revelaram surpreendentemente que essa disposição e, em particular, o núcleo pirazolo[3,4-d]pirimidina e tendo 2 ou 3 heteroáto- mos em um anel monocíclico na posição 6, leva a antagonistas especi- almente seletivos do receptor A2a. Os compostos são seletivos para o receptor A2a em pelo menos um (e preferencialmente todos) os recep- tores A1, A2b e A3. Em particular, os compostos da invenção são espe- cialmente seletivos para o receptor A2a em relação ao receptor A1 e são mais seletivos para o receptor A2a em relação ao receptor A1 do que os compostos da técnica anterior (consultar, por exemplo, a Tabela 3 abaixo que mostra a seletividade relativa de vários compostos da in- venção e a seletividade do Exemplo Comparativo 1, que é o composto divulgado em Squarcialupi, L et al Biorganic and Medicinal Chemistry 2016 24 2.794 a 2.808). A seletividade para o receptor A2a em relação ao receptor A1 é uma vantagem importante dos compostos da presente invenção, uma vez que o antagonismo do receptor A1 pode levar a efei- tos colaterais adversos e, em particular, efeitos adversos no coração, como frequência cardíaca irregular ou acelerada.

[0017] Além de serem seletivos, os compostos também têm boa afi- nidade para o receptor A2a e têm boa atividade funcional como antago- nistas do receptor A2a (por exemplo, como mostrado no ensaio funcio- nal in vitro descrito na seção de exemplos abaixo). Eles também têm propriedades farmacocinéticas favoráveis, tornando-os compostos par- ticularmente adequados para uso como medicamentos.

[0018] Além disso, os compostos têm solubilidade aquosa aceitável para uso farmacêutico. A solubilidade aquosa é um parâmetro muito im- portante para compostos que têm utilidade como medicamentos. É ne- cessário um nível aceitável de solubilidade para atingir a concentração desejada de fármaco na circulação sistêmica para a resposta farmaco- lógica desejada. A baixa solubilidade aquosa é um grande problema en- contrado com o desenvolvimento de formulação de novas entidades quíi- micas para uso como medicamentos, em particular medicamentos que podem ser administrados por via oral. A solubilidade aquosa dos com- postos da invenção torna os compostos especialmente adequados para uso como medicamentos e, em particular, medicamentos adequados para administração oral.

[0019] Nos compostos de fórmula (1), R pode ser uma fenila opcio- nalmente substituída ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos in- dependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S eo.

[0020] Quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, a fenila pode ser substituída ou pode ser não substituída. Em modalidades em que R' é uma fenila opcionalmente substituída, a dita fenila pode ser opcionalmente substituída por 1 substituinte, e o substituinte pode estar na posição orto, meta ou para do anel de fenila. Em certas modalidades preferenciais, está na posição meta. Em outras modalidades preferen- ciais, está na posição orto ou para. Em modalidades em que R' é fenila opcionalmente substituída, a dita fenila pode ser substituída por 2 subs- tituintes e os substituintes podem estar, por exemplo, nas posições 2 e 3, nas posições 2 e 4, nas posições 2 e 6, nas posições 3 e 4 posições ou nas posições 3 e 5. Em certas modalidades preferenciais, os substi- tuintes podem estar nas posições 2 e 3. Em outras modalidades prefe- renciais, os substituintes podem estar nas posições 2 e 3 ou nas posi- ções 2€e 5.

[0021] Em uma modalidade preferencial, R' é uma fenila opcional- mente substituída ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros op- cionalmente substituído compreendendo 1 ou 2 heteroátomos indepen- dentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ne S. Mais preferencialmente, R' é uma fenila opcionalmente substituída, ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído se- lecionado do grupo que consiste em piridinila (por exemplo, piridin-2-ila,

piridin-3-ila ou piridin-4-ila), pirimidinila, pirazinila, tiazolila (para exem- plo, 1,3-tiazol-2-ila, 1,3-tiazol-4-ila ou 1,3-tiazol-S-ila) e isotiazolila (isto é, 1,2-tiazolila, por exemplo, isotiazol-3-ila (ou seja, 1,2-tiazol-3-ila), iso- tiazol-4-ila (ou seja, 1,2-tiazol-4-ila) ou isotiazol-S-ila (ou seja, 1,2-tiazol- 5-ila)). Ainda mais preferencialmente, R' é uma fenila opcionalmente substituída e, mais preferencialmente, R' é uma fenila substituída.

[0022] Em uma modalidade preferencial, R' é uma fenila opcional- mente substituída, ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros op- cionalmente substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleci- onados independentemente a partir do grupo que consiste em N, Se O, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes, cada substituinte sendo selecionado independentemente a par- tir do grupo que consiste em flúor, meta-cloro (meta-Cl), para-cloro (para-Cl), OH, C1.6 alquila, C1- 6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogê- nios ou grupos OH, OC1-6 alquila e OC1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, e em que o dito heterociclo aromático de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, OH, C1-6 alquila, C1-6 alquila substitu- ída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, OC1.6 alquila e OC1-6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH.

[0023] Em outras modalidades preferenciais, R' é uma fenila opcio- nalmente substituída, ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos se- lecionados independentemente do grupo que consiste em N, S e O, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, OH, C1.6 alquila, C1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, OC1-6 alquila e OC1.6 alquila substi- tuída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, e em que o dito heterociclo aromático de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por 1, 20u3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, OH, C1.6 alquila, C1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, OC1-6 alquila e OC. 8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH.

[0024] Em modalidades em que R' é uma fenila opcionalmente substituída, em que a dita fenila pode ser substituída por 1, 2 ou 3 subs- tituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, OH, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, OC1+ alquila e OC1- 8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH. Em certas modalidades em que R'* é uma fenila opcionalmente substituída, a dita fenila pode ser substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, OH, C1-6 alquila, C1-8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 ha- logênios, OC1-8 alquila e OC1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogê- nios.

[0025] De preferência, quando R' é uma fenila opcionalmente subs- tituída, ela pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substi- tuinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que con- siste em halogênio (preferencialmente F ou CI), C1.68 alquila, C1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou grupos OH, OC1.68 alquila e OC1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou grupos OH. Mais preferencialmente, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo independentemente sele- cionado a partir do grupo que consiste em C14 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencial- mente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencialmente, 1 grupo OH, por exemplo, CH2OH), OC1+ alquila (por exemplo, metóxi) e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, OCF3) ou grupos OH.

[0026] Em outra modalidade preferencial, quando R* é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1, 2 ou 3 subs- tituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, meta-Cl, para-Cl, C1.8 alquila, C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou grupos OH, OC1-6 alquila e OC1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halo- gênios (preferencialmente F) ou grupos OH. Mais preferencialmente, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substi- tuída por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo independente- mente selecionado a partir do grupo que consiste em C14 alquila (por exemplo, metila), C1.4 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (pre- ferencialmente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencialmente, 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H), OC1+4 alquila (por exemplo, metóxi) e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, OCF3) ou grupos OH.

[0027] Em outra modalidade, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (preferencialmente F ou CI), C1.6 alquila, C1- 8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F), OC1. 8 alquila e OC1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferenci- almente F). Mais preferencialmente, quando R* é uma fenila opcional- mente substituída, ela pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1.4 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1 , 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, CF3), OC14 alquila (por exemplo, metóxi) e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, OCF3).

[0028] Em outra modalidade preferencial, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 ou 2 substi- tuintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a par- tir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 al- quila (por exemplo, metila), C1-4 alquila substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio (preferencialmente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH20H) e OC14 alquila (por exemplo, metóxi). Ainda mais preferencialmente, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou CI), C14 alquila, C14 alquila substituída por 1 grupo OH e OC14 alquila (por exemplo, F, Cl, metila, CH2OH ou me- tóxi).

[0029] Em outra modalidade preferencial, quando R* é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 ou 2 substi- tuintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a par- tir do grupo que consiste em F, meta-Cl, para-Cl, C14 alquila (por exem- plo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferenci- almente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H) e OC14 alquila (por exemplo, metóxi). Por exemplo, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, C14 alquila (por exemplo, metila), C14 al- quila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exem- plo, CH2O0H) e OC14 alquila (por exemplo, metóxi). Ainda mais preferen- cialmente, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, meta-Cl, para-Cl, C 14 alquila, C14 alquila substituída por 1 grupo OH e OC14 alquila (por exemplo, F, Cl, metila, CH2O0H ou metóxi). Por exemplo, cada substituinte é independente- mente selecionado a partir do grupo que consiste em F, C14 alquila, C1. 4 alquila substituída por 1 grupo OH e OC14 alquila (por exemplo, F, CI,

metila, CH2OH ou metóxi).

[0030] Em outra modalidade preferencial, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 ou 2 substi- tuintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a par- tir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 al- quila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio (preferencialmente F, por exemplo, CF3) e OC14 alquila (por exemplo, metóxi). Ainda mais preferencialmente, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 alquila e OC14 alquila (por exem- plo, F, CI, metila ou metóxi). Tea , quane or=!82IY ia rengrrmA st Aus Ti mi con ua mnôGs I0a06eeprenere substituída por 1 ou 2 substi- opcionalmente substituída, ela pode ser Jentemente selecionado a par- tuintes, cada substituinte sendo indepent 201 exemplo, F ou CI, preferen- tir do grupo que consiste em halogênio (| metila), C1.4 alquila substituída cialmente F), C14 alquila (por exemplo, ente F, por exemplo, CF3) ou por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialm OH, por exemplo, CH2O0H) e grupos OH (preferencialmente 1 grupo a mais preferencialmente, cada OC14 alquila (por exemplo, metóxi). Aind: ionado a partir do grupo que substituinte é independentemente selec a substituída por 1, 2 ou 3 áto- consiste em F, Cl, C14 alquila, C14 alquil 1pos OH (preferencialmente 1 mos de flúor (por exemplo, CF3) ou gri 4 alquila (por exemplo, Cl, me- grupo OH, por exemplo, CH2O0H) e OC+.

tila, CF3, CH2OH ou metóxi). ncial, quando R' é uma fenila [0032] Em outra modalidade prefere substituída por 1 ou 2 substi- opcionalmente substituída, ela pode ser jJentemente selecionado a par- tuintes, cada substituinte sendo indepent 20r exemplo, F ou Cl, preferen- tir do grupo que consiste em halogênio (r metila), C14 alquila substituída cialmente F), C14 alquila (por exemplo, erencialmente F, por exemplo, por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio (pref

CF3) e OC14 alquila (por exemplo, metóxi). Ainda mais preferencial- mente, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, C14 alquila, C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 átomos de flúor (por exemplo, CF3) e OC1.4 alquila (por exemplo, Cl, metila, CF3 ou metóxi).

[0033] Em outra modalidade preferencial, quando R* é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 ou 2 substi- tuintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a par- tir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 al- quila (por exemplo, metila), C14 alquila (por exemplo, metila) substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H), OC14 alquila (por exemplo, metóxi) e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, OCF3) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH). Ainda mais preferencial- mente, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, C14 alquila, C14 alquila substituída por 1 grupo OH, OC14 alquila e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 flúores (por exemplo, OCF3) (por exemplo, CI, metila, CH2OH, OCF3 ou metóxi). Ainda mais preferencialmente, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C14 alquila, C14 alquila substituída por 1 grupo OH, OC14 alquila e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 flúores (por exemplo, OCF3) (por exemplo, metila, CH2OH, OCF3 ou metóxi).

[0034] Em outra modalidade preferencial, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 ou 2 substi- tuintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a par- tir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 al- quila (por exemplo, metila), OC14 alquila (por exemplo, metóxi) e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, OCF3). Ainda mais preferencialmente, cada substituinte é in- dependentemente selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, C1. 4 alquila, OC14 alquila e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 flúores (por exemplo, OCF3) (por exemplo, Cl, metila, OCF3 ou metóxi).

[0035] Em modalidades em que R' é um fenila opcionalmente subs- tituída, é preferencial que a fenila seja substituída, isto é, é preferencial que R' seja uma fenila substituída, sendo a dita fenila substituída pelos substituintes listados na dita modalidade.

[0036] Em certas modalidades preferenciais, quando R' é uma fe- nila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 substi- tuinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-68 alquila (prefe- rencialmente C14 alquila, por exemplo, metila), C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencialmente C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, CF3, ou 1, 20u 3 grupos OH, por exemplo, CH2O0H), OC1-.68 alquila (preferencialmente OC1+4 alquila, por exemplo, metóxi), OC1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencialmente OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, OCF3) e halogênio (por exemplo, FouCl).

[0037] Em certas modalidades mais preferenciais, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em orto, meta ou para C1.s alquila (preferencialmente C14 alquila, por exemplo, metila), meta C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencial- mente C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, CF3, ou 1, 2 ou 3 grupos OH, por exemplo, CH2OH), orto ou meta OC1. 8 alquila (preferencialmente OC1.4 alquila, por exemplo, metóxi), meta OC1 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, OCF3) e meta halogênio (por exemplo, F ou CI).

[0038] Em certas modalidades preferenciais, quando R' é uma fe- nila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 substi- tuinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1.68 alquila (prefe- rencialmente C14 alquila, por exemplo, metila), C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencialmente C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, CF3, ou 1, 2 ou 3 grupos OH, por exemplo, CH2OH), OC'1 alquila (preferencialmente OC14 alquila, por exemplo, metóxi), OC1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencialmente OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, OCF3) e F.

[0039] Em certas modalidades preferenciais, quando R' é uma fe- nila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 substi- tuinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila (prefe- rencialmente C14 alquila, por exemplo, metila), C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (C14 preferencialmente C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, CF3), OC1-6 alquila (preferencial- mente OC,4 alquila, por exemplo, metóxi), OC1-6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, OCF3) e halogênio (por exemplo, F ou Cl); e mais preferencialmente orto, meta ou para C1.68 alquila (preferen- cialmente C14 alquila, por exemplo, metila), meta C1-6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente C1.4 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, CF3), orto ou meta OC1-8 alquila (pre- ferencialmente OC14 alquila, por exemplo, metóxi), meta OC16 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, OCF3) e meta halo- gênio (por exemplo, F ou CI).

[0040] Em certas outras modalidades preferenciais, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1.68 alquila

(preferencialmente C1.4 alquila, por exemplo, metila), C1-8 alquila substi- tuída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencialmente C 1-4 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, CF3, ou 1, 2 ou 3 grupos OH, por exemplo, CH2O0H) e OC1-6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencialmente OC 14 alquila subs- tituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, OCF3). Em certas outras modalidades preferenciais, quando R' é uma fenila opcionalmente subs- tituída, ela pode ser substituída por 1 substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1.5 alquila (preferencialmente C14 alquila, por exemplo, metila), C1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente C14 alquila substituída por 1 OH, por exemplo, CH2O0H) e OC1-s alquila (preferencialmente OC14 alquila, por exemplo, metóxi).

[0041] Em certas outras modalidades preferenciais, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1.6 alquila (preferencialmente C14 alquila, por exemplo, metila), C1.68 alquila substi- tuída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, CF3) e OC1-6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente OC1.4 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, OCF3). Em certas outras modalida- des preferenciais, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 1 substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1.6 alquila (preferencialmente C14 alquila, por exem- plo, metila) e OC1.68 alquila (preferencialmente OC 1-4 alquila, por exem- plo, metóxi).

[0042] Em certas modalidades preferenciais, quando R' é uma fe- nila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 2 substituin- tes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, C1.8 al- quila (preferencialmente F e C14 alquila, por exemplo, F e metila) e C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2OH); C1-6 alquila e C1-6 alquila (preferencialmente C14 alquila e C14 alquila, por exemplo, metila e metila); ou C1.6 alquila e C1-8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2OH) (preferencialmente C14 alquila e C1.4 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH), por exemplo, metila e CH2OH). Em outra modalidade preferencial, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substi- tuída por 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e halogênio (por exemplo, CI e Cl); C1.68 alquila e C1.6 alquila (preferencialmente C1.4 alquila e C1.4 alquila, por exemplo, metila e me- tila); e C1.8 alquila e C1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencialmente C1.4 alquila e C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, por exemplo, metila e CF3, ou metila e CH2OH). Em outra modalidade preferencial, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: C1.6 alquila e C1.6 alquila (preferencialmente C14 alquila e C14 alquila, por exemplo, metila e me- tila); e C1.8 alquila e C1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencialmente C14 alquila e C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, por exemplo, metila e CF3, ou metila e CH2OH).

[0043] Em outras modalidades preferenciais, quando R' é uma fe- nila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 2 substituin- tes selecionados a partir do grupo que consiste em F, C1-6 alquila (pre- ferencialmente F e C14 alquila, por exemplo, F e metila) e C1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H); C1.6 alquila e C1.6 alquila (preferencialmente C14 al- quila e C1.4 alquila, por exemplo, metila e metila); ou C1.8 alquila e C1-.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo

OH, por exemplo, CH2OH) (preferencialmente C14 alquila e C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH), por exemplo, metila e CH2OH). Em outra modalidade preferencial, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substi- tuída por 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: F e F; C16 alquila e C1.68 alquila (preferencialmente C14 alquila e C1a alquila, por exemplo, metila e metila); e C1.6 alquila e C1.68 alquila substi- tuída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencialmente Ca alquila e C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, por exemplo, metila e CF3, ou metila e CH2OH). Em outra modalidade preferencial, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: C1.8 alquila e C1.8 alquila (preferencialmente C1.4 al- quila e C14 alquila, por exemplo, metila e metila); e C1.8 alquila e C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencial- mente C1.4 alquila e C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, por exemplo, metila e CF3, ou metila e CH2OH).

[0044] Em certas modalidades preferenciais, quando R' é uma fe- nila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 2 substituin- tes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e C16 al- quila (preferencialmente F e C14 alquila, por exemplo, F e metila); e C1. 8 alquila e C1.8 alquila (preferencialmente C14 alquila e C1.4 alquila, por exemplo, metila e metila). Em outra modalidade preferencial, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: halogênio e halogênio (por exemplo, CI e CI); C1.6 alquila e C1.68 alquila (preferen- cialmente C14 alquila e C14 alquila, por exemplo, metila e metila); e C1. 8 alquila e C1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencial- mente C14 alquila e C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, metila e CF3). Em outra modalidade preferencial, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 2 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: C1.6 alquila e C1.6 alquila (preferencialmente C 14 alquila e C14 alquila, por exemplo, metila e metila); e C1.8 alquila e C1.8 alquila substituída por 1, 20u 3 halogênios (preferencialmente C14 alquila e C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, metila e CF3).

[0045] Em outra modalidade, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 2 substituintes que são e C1.8 alquila e C1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH (preferencialmente C14 alquila e C14 alquila substituída por 1, 20u 3 halogênios ou grupos OH, por exemplo, metila e CF3, ou metila e CH2OH). Em outra modalidade, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 2 substituintes que são e C1-8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH e C1.3 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH) e C14 alquila substitu- ída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH), por exem- plo, CH2O0H e CH2O0H).

[0046] Em outra modalidade, quando R' é uma fenila opcionalmente substituída, ela pode ser substituída por 2 substituintes que são e C1-.s8 alquila e C1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencial- mente C14 alquila e C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, por exemplo, metila e CF3).

[0047] Quando R' é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, o heterociclo pode ser não substituído. Al- ternativamente, pode ser substituído. Quando é substituído, ele pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo inde- pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogê- nio, OH, C1-6 alquila, C1-6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH, OC1-6 alquila e OC1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halo- gênios ou grupos OH. Preferencialmente, cada substituinte pode ser in- dependentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo- gênio (preferencialmente F ou Cl), C1.8 alquila, C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou grupos OH (preferen- cialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2OH), OC1 alquila e OC1 al- quila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou gru- pos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH20H). Mais preferencialmente, pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1.4 alquila, C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halo- gênios (preferencialmente F) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H), OC1+4 alquila e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou grupos OH (preferencial- mente 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H).

[0048] Quando R' é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, o heterociclo pode ser não substituído. Al- ternativamente, pode ser substituído. Quando é substituído, ele pode ser substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo inde- pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogê- nio, OH, C1.6 alquila, C1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios, OC1-6 alquila e OC1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios. Prefe- rencialmente, cada substituinte pode ser independentemente selecio- nado a partir do grupo que consiste em halogênio (preferencialmente F ou CI), C1.6 alquila, C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (pre- ferencialmente F), OC1.6 alquila e OC1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F). Mais preferencialmente, pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C14 alquila, C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F),

OC14 alquila e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (prefe- rencialmente F).

[0049] Em outra modalidade preferencial, quando R' é um heteroci- clo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 alquila, C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH20H) e OC1+4 alquila. Ainda mais preferen- cialmente, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, C14 alquila, C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2OH) e OC1+4 alquila. Em outra modalidade preferencial, pode ser substituído por 1 substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C14 alquila, C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencial- mente F) ou grupos OH, OC14 alquila e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou grupos OH; e mais preferen- cialmente pode ser substituído por 1 substituinte que é C14 alquila (pre- ferencialmente metila) ou C1.4 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente CH2OH).

[0050] Em outra modalidade preferencial, quando R' é um heteroci- clo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 alquila, C14 alquila substituída por 1,2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) e OC14 alquila. Ainda mais preferen- cialmente, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, C14 alquila e OC14 alquila. Em outra mo- dalidade preferencial, pode ser substituído por 1 substituinte selecio-

nado a partir do grupo que consiste em C14 alquila, C1.4 alquila substi- tuída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F), OC14 alquila e OC. 4 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F); e mais preferencialmente pode ser substituído por 1 substituinte que é C1. 4 alquila (preferencialmente metila).

[0051] Em certas modalidades muito preferenciais, R' é selecio- nado a partir do grupo que consiste em: O * S AL , , , , o—,

OH AN OH OH

F Da oH o F De

F F F TT F O

F Ds T- CT | N ey ki N / CÁ e .

[0052] Por exemplo, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em:

C O TU o— o—, , , ,

E Da

P F F F F F

F F Ss, dá A

TC GC Ê e :

[0053] Em certas modalidades muito preferenciais, R' é selecio- nado a partir do grupo que consiste em: o > é o— “OQ À TD , o— , , ,

OH OH OH

F Da o F F

F F

F F fe]

F F fe] O. TT a O CI, ci ; LL ; FÊ

TT e .

[0054] Em certas modalidades muito preferenciais, R' é selecio- nado a partir do grupo que consiste em:

O | Oo

Í

NO Oo

Í

OH * S | 7 S ' OH : : Pp , HO ,

OH OH TO" OH OH OH

F OH Da Oo F

U , , F , F F F F F

F F * S : | “ S i CI ' i Cl , , [& , "T TO Ti 7 DÊ e DD . Por exemplo, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em:

O | o |

NO o |

OH * | * ! OH : : - , , HO ,

F + ” o O q J < [ 2 A F , , F ,

F F F F F

F F TC * S : | * S ! Cc! : : Cl , , Cc! ,

CC " Ds N [LL PÁ e É

[0055] Mais preferencialmente, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em:

F o | Da : | ] : | ] . TT

F F F F F

F F TC : 2 | e ;

ou selecionado do grupo que consiste em:

F F. F o PA | DÁ " S * S ! O * : O

F F F F F

F F * S : Cl : : fe] ec ; ou selecionado do grupo que consiste em:

F

F , , e

F E

F ou selecionado do grupo que consiste em:

F E F

O | : R também pode ser adicionalmente DD”

[0056] Em outra modalidade preferencial, R' é

F o

F

[0057] Em outra modalidade preferencial, R' é CO. *

[0058] Em outra modalidade preferencial, R' é DD.

[0059] Nos compostos de fórmula (1), R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreendendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, Se O, em que o dito heterociclo aromático de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1.3 alquila e C1.3 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios.

[0060] Em certas modalidades preferenciais, Rº é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreen- dendo 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, S e O, em que pelo menos um dos heteroátomos é N. Por exemplo, R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros op- cionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em imi- dazolila (1,3-diazolila), pirazolila (1,2-diazolila), 1,3-oxazolila, isoxazolila (1,2-0xazolila)), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2- ila), isotiazolila (1,2-tiazolila), 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H- 1,2,4-triazolila, 4H-1,2 4-triazolila, furazanila (1,2,5-oxadiazolila), 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila,

1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-di- azinila), pirimidinila (1,3-diazinila), pirazinila (1,4-diazinila), 1,2,3-triazi- nila, 1,2 4-triazinila e 1,3,5-triazinila.

[0061] Em certas modalidades preferenciais, R2 é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreen- dendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, S e O, em que pelo menos um dos heteroátomos é N e pelo menos um dos heteroátomos são S. Em outra modalidade pre- ferencial, R2 é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcional- mente substituído compreendendo 2 ou 3 heteroátomos independente- mente selecionados do grupo que consiste em N, S e O, em que pelo menos dois dos heteroátomos são N.

[0062] Em uma modalidade preferencial, R? é um heterociclo aro- mático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreendendo 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em N e S; e ainda mais preferencialmente pelo menos um dos heteroátomos é N (por exemplo, pelo menos um dos heteroátomos é N e pelo menos um dos heteroátomos é S). Por exemplo, R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído se- lecionado do grupo que consiste em imidazolila (1,3-diazolila), pirazolila (1,2-diazolila), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-tiazolila), 1H -1,2,3-triazolila, 2H -1,2,3-triazolila, 1H- 1,2,4-triazolila, 4H -1,2,4-triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2 ,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-diazinila), pirimidinila (1,3-diazinila), pirazinila (1,4-diazinila), 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila e 1,3,5-triazinila.

[0063] Em certas modalidades preferenciais, Rº é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreen- dendo 2 heteroátomos selecionados independentemente do grupo que consiste em N, S e O. Ainda mais preferencialmente, pelo menos um dos heteroátomos é N. Por exemplo, R? é um heterociclo aromático de ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em imidazolila (1,3-diazolila), pirazolila (1,2-diazolila), 1,3-0xa- zolila, isoxazolila (1,2-oxazolila), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencial- mente 1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-tiazolila), piridazinila (1,2-diazi- nila), pirimidinila (1,3-diazinila) e pirazinila (1 ,4-diazinila).

[0064] Em outra modalidade preferencial, R2 é um heterociclo aro- mático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em 1,3-oxazolila, isoxazolila (1,2-0xazolila), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-ti- azolila), 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadi- azolila, piridazinila (1,2-diazinila), pirimidinila (1,3-diazinila) e pirazinila (1 4-diazinila).

[0065] Em outra modalidade, R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que con- siste em imidazolila (1,3-diazolila), pirazol-3-ila (1,2-diazol-3-ila), pirazol- S-ila (1,2-diazol-3-ila),), pirazol-S-ila (1,2-diazol-3-ila), 1,3-0xazolila (por exemplo, 1,3-0xazol-2 -ila, 1,3-0xazol-4-ila, 1,3-0xazol-S-ila), isoxazolila (1,2-0xazolila), tiazolila (1,3-tiazol-2-ila, por exemplo, tiazol-2- ila (1,3- tiazol-2-ila), tiazol-4-ila (1,3-tiazol-4-ila) ou tiazol-S-ila (1,3-tiazol-S-ila)), isotiazolila (1,2-tiazolila, por exemplo, 1,2-tiazol-3-ila), 1H -1,2,3- triazolila, 2H -1,2,3-triazolila, 1H-1,2 4-triazolila, 4H -1,2,4-triazolila, fu- razanila (1,2,5-0xadiazolila), 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-0xadiazolila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-diazinila), pirimidinila (1,3-diazinila), pirazinila (1 4-diazinila, por exemplo, pirazin-2-ila), 1,2,3-triazinila, 1,2,4- triazinila e 1,3,5-triazinila (por exemplo, selecionado do grupo que con- siste em imida azolila (1,3-diazolila), 1,3-0xazolila, isoxazolila (1,2-0xa- zolila), isotiazolila (1,2-tiazolila), furazanila (1,2,5-oxadiazolila), 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila,

1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-di- azinila), pirimidinila (1,3-diazinila), pirazinila (1,4-diazinila), 1,2,3-triazi- nila, 1,2 4-triazinila e 1,3,5-triazinila).

[0066] Ainda mais preferencialmente, R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em 1,3-oxazolila, isoxazolila (1,2-0xazolila), tiazolila (1,3-ti- azolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-tiazolila), 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-diazinila), pirimidinila (1,3-diazinila) e pirazinila (1,4-dia- zinila) (por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em 1,3- oxazolila, isoxazolila (1,2-0xazolila)), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencial- mente 1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-tiazolila), 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-diazi- nila), pirimidinila (1,3-diazinila) e pirazinila (1 ,4-diazinila)).

[0067] Em outra modalidade preferencial, R2? é um heterociclo aro- mático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em pirazinila, isotiazolila (1,2-tiazolila), 1,3-0xazolila, 1,2,3-tiadiazolila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazolila), 1,3-tiazolila (por exemplo, 4-metil-1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila, por exemplo, 4-metil-1,3-tiazol-2-ila) e 1,2-0xazolila (por exemplo, 3-metil- 1,2-0xazolila); e preferencialmente heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em pirazin-2-ila, 1,2-tiazol-3-ila, 1,3-0xazol-S-ila, 1,3-0xazol- 2-ila, 1,2,3- tiadiazol-S-ila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-ila), 1,3-tiazolila (por exemplo, 4-metil-1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila, por exemplo, 4-metil-1,3-tiazol-2-ila) e 1,2-0xazolila (por exemplo, 3-metil- 1,2-0xazolila); e ainda mais preferencialmente R? é um heterociclo aro- mático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em pirazinila, isotiazolila (1,2-tiazolila), 1,3-o0xazolila e 1,2,3-tiadiazolila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazolila). Mais prefe- rencialmente, R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcio- nalmente substituído selecionado do grupo que consiste em pirazin-2- ila, 1,2-tiazol-3-ila, 1,3-0xazol-5-ila, 1, 3-0xazol-2-ila, 4-metil-1,2,3-tiadi- azol-S-ila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazolila).

[0068] Em outra modalidade preferencial, R? é um heterociclo aro- mático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em pirazinila (por exemplo, pirazin-2-ila), isotiazolila (1,2-tiazolila, por exemplo, 1,2-tiazol- 3-ila) e 1,3-0xazolila (por exemplo, 1,3-0xazol-S-ila).

[0069] Em outra modalidade preferencial, R? é um heterociclo aro- mático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em pirazinila (por exemplo, pirazin-2-ila), isotiazolila (1,2-tiazolila, por exemplo, 1,2-tiazol-3-ila), 1,3-oxazolila (por exemplo, 1,3-0xazol-2-ila ou 1,3-0xazol-5-ila) e tiazolila (1,3-tiazol-2-ila, por exem- plo, tiazol-2-ila).

[0070] Em outra modalidade preferencial, R2 é um heterociclo aro- mático de 5 ou 6 membros não substituído. Por exemplo, um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros não substituído conforme descrito nas modalidades e modalidades preferenciais mencionadas acima. Por exemplo, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em 1,3-0xa- zolila não substituída, isoxazolila (1,2-oxazolila) não substituída, tiazolila (1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila) não substituída, isoti- azolila (1,2-tiazolila) não substituída e pirazinila (1 4-diazinila) não subs- tituída; ou selecionado a partir do grupo que consiste em 1,3-oxazolila não substituída, isoxazolila (1,2-0xazolila) não substituída, isotiazolila (1,2-tiazolila) não substituída e pirazinila (1 ,4-diazinila) não substituída; ou selecionado a partir do grupo que consiste em isotiazolila (1,2-ti- azolila) não substituída e pirazinila (1,4-diazinila) não substituída (prefe- rencialmente isotiazol-3-ila (1,2-tiazol-3-ila) não substituída e pirazin-2-

ila (1,4-diazin-2-ila) não substituída).

[0071] Em outra modalidade preferencial, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazinila não substituída, isotiazolila (1,2-ti- azolila) não substituída, 1,3-oxazolila não substituída, 1,2,3-tiadiazolila opcionalmente substituída por uma C14 alquila (por exemplo, 4-metil- 1,2,3-tiadiazolila), 1,3-tiazolila opcionalmente substituída por um grupo C14 alquila (por exemplo, 4-metil-1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-ti- azol-2-ila opcionalmente substituída por um grupo C14 alquila, por exemplo, 4-metil-1,3-tiazol-2-ila), e 1,2-0xazolila opcionalmente substi- tuída por um grupo C14 alquila (por exemplo, 3-metil-1,2-0xazolila); pre- ferencialmente heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em pirazin-2-ila não substituída, 1,2-tiazol-3-ila não substituída, 1,3-0xazol-5-ila não substi- tuída, 1,3-0xazol-2-ila não substituída, 1,2,3-tiadiazolila substituída por um grupo C14 alquila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazolila), 1,3-ti- azolila substituída por um grupo C1. alquila (por exemplo, 4-metil-1,3- tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila substituída por um grupo C14 alquila, por exemplo, 4-metil-1,3-tiazol-2-ila) e 1,2-0xazolila substituída por um grupo C14 alquila (por exemplo, 3-metil-1,2-0xazolila); e mais preferencialmente R? é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazinila não substituída, isotiazolila (1,2-tiazolila) não substituída, 1,3- oxazolila não substituída e 1,2,3-tiadiazolila substituída por um grupo C14 alquila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazolila). Mais preferencial- mente, R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros selecionado a partir do grupo que consiste em pirazin-2-ila não substituída, 1,2-ti- azol-3-ila não substituída, 1,3-0xazol-S-ila não substituída, 1,3-0xazol- 2-ila não substituída e 1,2,3-tiadiazol-S-ila substituída por um grupo C1.- 4 alquila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazolila).

[0072] Nas modalidades descritas acima, em que R? é um heteroci-

clo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, o dito he- terociclo aromático de 5 ou 6 membros é preferencialmente opcional- mente substituído por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo in- dependentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1.3 alquila (por exemplo, metila, etila, propila ou isopropila) e C1.3 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios e, preferencialmente, cada substi- tuinte sendo C1.3 alquila, por exemplo, metila. Mais preferencialmente, é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1.3 alquila (por exem- plo, metila, etila, propila ou isopropila) e C1.3 alquila substituída por 1, 2 ou 3 flúores (para exemplo, CF3) e, mais preferencialmente, cada subs- tituinte sendo C1.3 alquila, por exemplo, metila.

[0073] Em outra modalidade preferencial, quando R? é um heteroci- clo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, o dito he- terociclo aromático de 5 ou 6 membros é preferencialmente opcional- mente substituído por 1 substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1.3 alquila (por exemplo, metila, etila, propila ou isopropila) e C1.3 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios; e preferencialmente opcionalmente substituído por 1 substituinte que é C1.3 alquila, por exemplo, metila. Por exemplo, ele pode ser preferencialmente opcional- mente substituído por um substituinte que é selecionado a partir do grupo que consiste em C1.3 alquila e C1.3 alquila substituída por 1, 2 ou 3 átomos de flúor (por exemplo, CF3); preferencialmente, opcionalmente substituído por 1 substituinte que é selecionado a partir do grupo que consiste em metila e CF3; e mais preferencialmente opcionalmente substituído por 1 substituinte que é metila.

[0074] Em certas modalidades especialmente preferenciais, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em:

N Ss TA O Ot A VV / / N ; = ; N ; N ; Ss. nO fo) o. e Ps OO

RS XT INDO fo) (CY N :

[0075] Em certas modalidades especialmente preferenciais, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em: N Ss Ss N s Ye

TO Q A VV / N N ; == ; N ; ; Ss. nO nO O. O tr / VV / (Y

W VW fo) (E N .

[0076] Em outra modalidade, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em: N Ss Da N É e Om = VV / Y N ; = ; N ; ;

Ss

N

YA DN LL, e .

[0077] Mais preferencialmente, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em: N Ss. O, VV OtQt( N ; ; N ON e

Y a ou selecionado do grupo que consiste em:

W N fo) fo)

JS OT N ; , N e N ; ou selecionado do grupo que consiste em:

N

DS N | SA

à N e — .

[0078] Em outra modalidade preferencial, R? é selecionado a partir do grupo que consiste em: Ss.

N Á * N N TR YA VA É — LL N , , N , ,

EQ (* e (CC ; ou selecionado do grupo que consiste em:

N Dx PP | TN

PZ N e — .

[0079] Em outras modalidades especialmente preferenciais, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em: N O, Ss | TR ÇC * N 2 —=— , N e N .

[0080] Em outras modalidades especialmente preferenciais, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em:

W N fo) o. | Cá XY Ç Fe Z VAZA / N 2 = , N e N .

[0081] Em outras modalidades especialmente preferenciais, Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em: N o. | TR É N , .e, n .

[0082] Em uma modalidade especialmente preferencial, R' é uma fenila opcionalmente substituída ou um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila), piri- midinila, pirazinila, tiazolila (por exemplo, 1,3-tiazol-2-ila, 1,3-tiazol-4-ila ou 1,3-tiazol-S-ila) e isotiazolila (1,2 -tiazolila, por exemplo 1,2-tiazol-3- ila); e R?2 é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído compreendendo 2 heteroátomos selecionados independen- temente do grupo que consiste em N, S e O, em que pelo menos um dos heteroátomos é N. Em tais modalidades, preferencialmente R' é uma fenila opcionalmente substituída.

[0083] Em outra modalidade especialmente preferencial, R' é uma fenila opcionalmente substituída, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (preferencialmente F ou CI), C1-.8 alquila, C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H), OC1-68 alquila e OC1-8 alquila substi- tuída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) (mais preferencial- mente, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C14 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H), OC14 alquila (por exemplo, metóxi) e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo OCF3); e R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substitu- ído selecionado do grupo que consiste em imidazolila (1,3-diazolila), pi- razolila (1,2-diazolila), 1,3-oxazolila, isoxazolila (1,2-oxazolila), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-ti- azolila), 1H-1,2,3-triazolila, 2H -1,2,3-triazolila, 1H -1,2 4-triazolila, 4H - 1,2,4-triazolila, furazanila (1,2,5-oxadiazolila), 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-0xadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2 4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-diazinila), pirimidinila

(1,3-diazinila), pirazinila (1,4-diazinila), 1,2,3-triazinila, 1,2 4-triazinila e 1,3,5-triazinila (por exemplo, selecionado do grupo que consiste em 1,3- oxazolila, isoxazolila (1,2-0xazolila), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencial- mente 1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-tiazolila), 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-diazi- nila), pirimidinila (1,3-diazinila) e pirazinila (1,4-diazinila)).

[0084] Em outra modalidade especialmente preferencial, R' é uma fenila opcionalmente substituída, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, meta-Cl, para-Cl, C1.8 alquila, C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2OH), OC1-6 alquila e OC1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) (mais preferencialmente, cada substi- tuinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C14 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH20H), OC14 alquila (por exemplo, metóxi) e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogê- nios (preferencialmente F, por exemplo, OCF3); ou F, meta-Cl, para-Cl, C1-6 alquila, C1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferenci- almente F) ou grupos OH (preferencialmente grupo 1 OH, por exemplo, CH2O0H), OC1-8 alquila e OC1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogê- nios (preferencialmente F); ou cada substituinte é selecionado indepen- dentemente entre o grupo consistindo em C1.4 alquila (por exemplo, me- tila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio (prefe- rencialmente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencialmente um grupo OH, por exemplo, CH2O0H), OC14 alquila (por exemplo, metóxi) e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F,

por exemplo, OCF3)); e R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 mem- bros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em imidazolila (1,3-diazolila), pirazolila (1,2-diazolila), 1,3-0xazolila, isoxa- zolila (1,2-oxazolila), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol- 2-ila), isotiazolila (1,2-tiazolila), 17H -1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H -1,2 A4-triazolila, 4H -1,2 4-triazolila, furazanila (1,2,5-oxadiazolila), 1,2,3-0xadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-0xadiazolila, 1,2,3-tiadi- azolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-diazinila), pirimidinila (1,3-diazinila), pirazinila (1 ,4-diazinila), 1,2,3- triazinila, 1,2,4-triazinila e 1,3,5-triazinila (por exemplo, selecionado do grupo que consiste em 1,3-oxazolila, isoxazolila (1,2-0xazolila), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-ti- azolila), 1,2,3- tiadiazolila, 1,2 4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tia- diazolila, piridazinila (1,2-diazinila), pirimidinila (1,3-diazinila) e pirazinila (1 4-diazinila)).

[0085] Em outra modalidade especialmente preferencial, R' é uma fenila opcionalmente substituída, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (preferencialmente F ou CI), C1-6 alquila, C1.6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H), OC1-8 alquila e OC1-6 alquila substi- tuída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) (mais preferencial- mente, cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1.4 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H), OC14 alquila (por exemplo, metóxi) e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, OCF3); e

R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente subs- tituído selecionado do grupo que consiste em imidazolila (1,3-diazolila), pirazolila (1,2-diazolila), 1,3-0xazolila, isoxazolila (1,2-oxazolila), tiazol- 2-ila (1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-tiazolila), 1H -1,2,3-triazolila, 2H - 1,2,3-triazolila, 1H -1,2 A4-triazolila, 4H -1,2 A4-triazolila, furazanila (1,2,5- oxadiazolila), 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-0xadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-diazinila), pirimidinila (1,3-diazinila), pirazinila (1 ,4-diazi- nila), 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila e 1,3,5-triazinila (por exemplo, sele- cionado a partir do grupo consistindo em 1,3-oxazolila, isoxazolila (1,2- oxazolila), tiazol-2-ila (1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-tiazolila), 1,2,3-ti- adiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazi- nila (1,2-diazinila), pirimidinila (1,3-diazinila) e pirazinila (1 4-diazinila)).

[0086] Em outra modalidade especialmente preferencial, R' é uma fenila opcionalmente substituída, em que a dita fenila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes, cada substituinte sendo indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (preferencialmente F ou CI), C1-6 alquila, C1.68 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F), OC1.s alquila e OC1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F) (mais prefe- rencialmente, cada substituinte é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em C14 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio (preferencialmente F, por exemplo, CF3), OC14 alquila (por exemplo, metóxi), e OC14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, OCF3); e R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcional- mente substituído selecionado do grupo que consiste em imidazolila (1,3-diazolila), pirazolila (1,2-diazolila), 1,3-0xazolila, isoxazolila (1,2- oxazolila), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila), iso- tiazolila (1,2- tiazolila), 1H -1,2,3-triazolila, 2H -1,2,3-triazolila, 1H-1,2,4-

triazolila, 4H -1,2 4-triazolila, furazanila (1,2,5 -oxadiazolila), 1,2,3-0xa- diazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-diazi- nila), pirimidinila (1,3-diazinila), pirazinila (1 4-diazinila), 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila e 1,3,5-triazinila (por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em 1,3-oxazolila, isoxazolila (1,2-0xazolila), tiazolila (1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila), isotiazolila (1,2-ti- azolila), 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadi- azolila, piridazinila (1,2-diazinila), pirimidinila (1,3-diazinila) e pirazinila (1 ,4-diazinila)).

[0087] Em outra modalidade especialmente preferencial, R' é uma fenila substituída, e a dita fenila é substituída por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou CI), C14 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencial- mente 1 grupo OH, por exemplo, CH2OH) e OC14 alquila (por exemplo, metóxi) (e ainda mais preferencialmente cada substituinte é indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 alquila, C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH) e OC14 alquila (por exemplo F, metila, CH2OH ou metóxi; ou CI, metila, CH2OH ou metóxi); ou cada substituinte é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, C14 alquila, C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 grupos OH (preferencialmente 1 grupo OH) e OC14 alquila (por exemplo F, me- tila, CH2OH ou metóxi); e R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 mem- bros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em pirazinila, 1,2-tiazolila, 1,3-0xazolila, 1,2,3-tiadiazolila (por exemplo, 4- metil-1,2,3-tiadiazolila), 1,3-tiazolila (por exemplo, 4-metil-1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila, por exemplo, 4-metil-1,3-tiazol-2-ila)

e 1,2-0xazolila (por exemplo, 3-metil-1,2-oxazolila) (preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em pirazin-2-ila, 1,2-tiazol-3- ila, 1,3-0xazol-S-ila, 1,3-0xazol-2-ila, 1,2,3-tiadiazol-S-ila, 1,3-tiazol-2-ila e 1,2-0xazol-5-ila), ainda mais preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em pirazinila não substituída, 1,2-tiazolila não subs- tituída, 1,3-0xazolila não substituída e 1,2,3-tiadiazolila substituída por um grupo C14 alquila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazolila) e, mais preferencialmente, selecionado do grupo que consiste em pirazin-2-ila não substituída, 1,2-tiazol-3-ila não substituída, 1,3-0xazol-5-ila não substituída, 1,3-0xazol-2-ila não substituída e 1,2,3-tiadiazol-S-ila subs- tituída por um grupo C14 alquila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- ila)).

[0088] Em outra modalidade especialmente preferencial, R' é uma fenila substituída, e a dita fenila é substituída por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, CF3) e OC14 alquila (por exemplo, metóxi) (e ainda mais preferencialmente cada substituinte é indepen- dentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 alquila e OC14 alquila (por exemplo F, metila ou metóxi; ou Cl, metila ou metóxi); ou cada substituinte é independen- temente selecionado a partir do grupo que consiste em F, C14 alquila e OC14 alquila (por exemplo, F, metila ou metóxi); e R? é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste em pirazinila, 1,2-tiazolila, 1,3-oxazolila, 1,2,3- tiadiazolila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazolila), 1,3-tiazolila (por exemplo, 4-metil-1,3-tiazolila, preferencialmente 1,3-tiazol-2-ila, por exemplo, 4-metil-1,3-tiazol-2-ila) e 1,2-o0xazolila (por exemplo, 3-metil- 1,2-0xazolila) (preferencialmente selecionado do grupo que consiste em pirazin-2-ila, 1,2-tiazol-3-ila, 1,3-0xazol-5-ila, 1,3-0xazol-2-ila, 1,2,3-tia- diazol-5-ila, 1,3-tiazol-2-ila e 1,2-0xazol-S-ila), ainda mais preferencial- mente selecionado a partir do grupo que consiste em pirazinila não substituída, 1,2-tiazolila não substituída, 1,3-oxazolila não substituída e 1,2,3-tiadiazolila substituída por um grupo C14 alquila (por exemplo, 4- metil-1,2,3-tiadiazolila) e, mais preferencialmente, selecionado do grupo que consiste em pirazin-2-ila não substituída, 1,2-tiazol-3-ila não subs- tituída, 1,3-0xazol-5-ila não substituída, 1,3-0xazol-2-ila não substituída e 1,2,3-tiadiazol-S-ila substituída por um grupo C1+4 alquila (por exemplo, 4-metil-1,2,3-tiadiazol-S-ila)).

[0089] Nas modalidades especialmente preferenciais mencionadas acima, preferencialmente R? é substituída por um substituinte selecio- nado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-.8 alquila e C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio ou grupos OH; e mais preferencialmente selecionado do grupo que consiste em halogê- nio, C14 alquila e C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH; e ainda mais preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, C14 alquila (por exemplo, metila, etila, pro- pila ou isopropila) e C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 F (por exemplo, CF3) ou 1 grupo OH (por exemplo, CH2OH). Por exemplo, R? é substitu- ido por 1 substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, C14 alquila (por exemplo, metila, etila, propila ou isopropila) e C1.4 alquila substituída por 1 OH (por exemplo, CH2OH) e, mais preferenci- almente, o substituinte é C14 alquila (por exemplo, metila, etila, propila ou isopropila; e preferencialmente metila) ou C1-4 alquila substituída por 1 OH (por exemplo, CH2OH).

[0090] Nas modalidades especialmente preferenciais mencionadas acima, preferencialmente R? é substituído por um substituinte selecio- nado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-8 alqguila e C1.8 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios; e mais preferencialmente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1.« alquila e C1+4 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios; e ainda mais preferen- cialmente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, C14 al- quila (por exemplo, metila, etila, propila ou isopropila) e C14 alquila subs- tituída por 1, 2 ou 3 F (por exemplo, CF3). Por exemplo, R? é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em F, CI e C14 alquila (por exemplo, metila, etila, propila ou isopropila) e, mais preferencialmente, o substituinte é C14 alquila (por exemplo, metila, etila, propila ou isopropila; e preferencialmente metila).

[0091] Em outra modalidade muito especialmente preferencial, R' é uma fenila substituída e a dita fenila é substituída por 1 ou 2 substituin- tes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou Cl), C14 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, CF3) ou grupos OH (preferencial- mente 1 grupo OH, por exemplo, CH20H) e OC14 alquila (por exemplo, metóxi) (preferencialmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em C14 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substitu- ída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio (preferencialmente F, por exem- plo, CF3) ou grupos OH (preferencialmente, 1 grupo OH, por exemplo, CH2O0H) e OC1+4 alquila (por exemplo, metóxi)); e R2 é um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros selecionado a partir do grupo que consiste em pirazin-2-ila não substituída, 1,2-tiazol-3-ila não substituída, 1,3-0xa- zol-5-ila não substituída, 1,3-o0xazol-2-ila não substituída e 4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-ila (e preferencialmente pirazin-2-ila não substituída e 1,2- tiazol-3-ila não substituída).

[0092] Em outra modalidade muito especialmente preferencial, R' é uma fenila substituída e a dita fenila é substituída por 1 ou 2 substituin- tes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, F ou CI), C14 alquila (por exemplo, metila), C1.4 alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios (preferencialmente F, por exemplo, CF3) e OC14 alquila (por exemplo, metóxi) (preferencialmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada substituinte sendo independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C14 alquila (por exemplo, metila), C14 alquila substituída por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio (preferencialmente F, por exemplo, CF3) e OC14 alquila (por exemplo, metóxi)); e R? é um heterociclo aro- mático de 5 ou 6 membros selecionado a partir do grupo que consiste em pirazin-2-ila não substituída, 1,2-tiazol-3-ila não substituída, 1,3-0xa- zol-5-ila não substituída, 1,3-0xazol-2-ila não substituída e 4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-ila (e preferencialmente pirazin-2-ila não substituída e 1,2- tiazol-3-ila não substituída).

[0093] Em todas as modalidades da invenção aqui descritas, prefe- rencialmente, o composto da invenção é um composto de fórmula (!), com a condição de que os compostos não sejam selecionados a partir

NH v 7 fel “O do grupo que consiste em Ss , NH, NH? N SS e nv SS fel

TO OTA NÓ e NÃ .

[0094] Em certas modalidades preferenciais, o composto de fórmula (1) é um composto de fórmula (1) descrito na seção de Exemplos abaixo, ou um éster, amida, carbamato, solvato ou sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, incluindo um sal de tal éster, amida ou carbamato. Em particular, o composto de fórmula (1) pode ser um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:

[0095] Exemplo 1: 2-[(3-metilfenil)]metil]-6-(1,2-tiazol-3-i1)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0096] Exemplo 2: 2-[(3-metoxifenil)metil]-6-(pirazin-2-il)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0097] Exemplo 3: 3+X[4-amino-6-(pirazin-2-il)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-2-il]metil)fenol;

[0098] Exemplo 4: 2-[(3-metoxifenil)metil]-6-(1,3-0xazol-2-i1)-2H-pi- razolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0099] Exemplo 5: 2-[(3-metoxifenil)metil]-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0100] Exemplo 6: 2-[(3-metoxifenil)metil]-6-(3-metil-1,2-0xazol-5- iI)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0101] Exemplo 7: 2-[(3-metoxifenil)metil]-6-(4-metil-1,2,3-tiadiazol- 5-i1)-2H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0102] Exemplo 8: 2-[(3-metoxifenil)metil])-6-(1,3-tiazol-2-i1)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0103] Exemplo 9: 2-[(3-metoxifenil)metil]-6-(1,3-tiazol-4-i1)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0104] Exemplo 10: 2-[(3-metoxifenil)metil]-6-(1,2-tiazol-3-il)-2H-pi- razolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0105] Exemplo 11: 2-[(3-metoxifenil)metil]-6-(1,3-0xazol-5-i1)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0106] Exemplo 12: 2-[(4-metilfenil)metil]-6-(pirazin-2-i1)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0107] Exemplo 13: 2-[(4-metilfenil)metil]-6-(1,2-tiazol-3-il)- 2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0108] Exemplo 14: 2-[(4-metilfenil)metil]-6-(1,3-tiazol-2-i1)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0109] Exemplo 15: 2-[(4-metoxifenil)metil]-6-(pirazin-2-i1)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0110] Exemplo 16: 6-(1,2-tiazol-3-i1)-2-([3-(trifluorometoxi)fenil]me- til)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0111] Exemplo 17: 6-(1,2-tiazol-3-il)-2-([4-(triluorometil)fenil]metil)- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0112] Exemplo 18: 2-[(3-metoxi-4-metilfenil)metil]-6-(1,2-tiazol-3- iI)-2H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0113] Exemplo 19: 2-[(3-fluoro-4-metilfenil)]metil])-6-(1,2-tiazol-3-il)- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0114] Exemplo 20: 2-[(2,5-diclorofenil)metil]-6-(1,2-tiazol-3-i1)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0115] Exemplo 21: 2-[(3,4-dimetilfenil)metil]-6-(1,2-tiazol-3-i1)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0116] Exemplo — 22: 2-[(piridin-2-il)metil]-6-(1,2-tiazol-3-i1)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0117] Exemplo 23: 2-[(6-metilpiridin-3-il)metil)-6-(1,2-tiazol-3-il)- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0118] Exemplo 24: 2-([4-metil-3-(trifluorometil)fenil]Jmetil)-6-(1,2-ti- azol-3-i1)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0119] Exemplo 25: 2-[(2-metoxi-4-metilfenil)metil]-6-(1,2-tiazol-3- iI)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0120] Exemplo 26: 2-[(3-metilfenil)metil]-6-(1,3-0xazol-2-i1)-2H-pi- razolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0121] Exemplo 27: 2-[(3-metilfenil)metil]-6-(pirazin-2-i1)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0122] Exemplo 28: 6-(pirazin-2-i1)-2-([3-(trifluorometil)fenil]Jmetil)- 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0123] Exemplo 29: 2-[(3-fluorofenil)metil]-6-(1,2-tiazol-3-il)- 2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0124] Exemplo 30: 2-[(3-fluorofenil)metil]-6-(pirazin-2-il)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0125] Exemplo 31: 2-[(2-metilfenil)]metil]-6-(pirazin-2-i1)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0126] Exemplo 32: 2-[(2-metilfenil)metil]-6-(1,2-tiazol-3-il)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0127] Exemplo 33: 6-(1,3-tiazol-2-i1)-2-[(1,3-tiazol-2-il)]metil]-2H-pi- razolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0128] Exemplo 34: 2-[(1,3-tiazol-2-il)metil])-6-(1,2-tiazol-3-i1)-2H-pi- razolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0129] Exemplo 35: 2-[(3-clorofenil)metil]-6-(1,2-tiazol-3-il)- 2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0130] Exemplo 36: 2-[(3-clorofenil)metil]-6-(pirazin-2-il)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0131] Exemplo 37: 2-[(2-metoxifenil)metil]-6-(pirazin-2-il)-2H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0132] Exemplo 38: 2-[(2-metoxifenil)metil]-6-(1,2-tiazol-3-i1)-2H-pi- razolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0133] Exemplo 39: 2-[(2-metoxifenil)metil]-6-(1,3-0xazol-2-i1)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0134] Exemplo 40: 2-[(2-metoxifenil)metil]-6-(1,3-0xazol-5-i1)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0135] Exemplo 41: 2-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-6-(pirazin-2-i1)-2H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina;

[0136] Exemplo 42: 3-([4-amino-6-(1,2-tiazol-3-i1)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-2-il]metilYfenol;

[0137] Exemplo 43: 2-([4-amino-6-(1,2-tiazol-3-il)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-2-il]|metil)-5-metilfenol;

[0138] Exemplo 44: 2-([4-amino-6-(1,2-tiazol-3-il)-2H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-2-il]metilYfenol;

[0139] Exemplo 45: 5-([4-amino-6-(1,2-tiazol-3-il)-2H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidin-2-il]metil)-2-metilfenol; e

[0140] Exemplo 46: [3-[(4-amino-6-(1,2-tiazol-3-il)-pirazolo[3,4- d]pirimidin-2-il)]metilIfenil|metanol;

[0141] ou um éster, amida, carbamato, solvato ou sal farmaceutica- mente aceitável deste, incluindo um sal desse éster, amida ou carba- mato.

[0142] Dependendo dos substituintes presentes nos compostos de fórmula (1), os compostos podem existir como estereoisômeros e/ou isô- meros geométricos. Todos os estereoisômeros individuais e isômeros geométricos, bem como suas misturas, estão incluídos no escopo da invenção. As formas isotópicas, por exemplo, onde um átomo de hidro- gênio é substituído por deutério, também estão incluídas na invenção. Certas formas isotópicas podem ter propriedades biológicas benéficas, por exemplo, estabilidade metabólica melhorada ou atividade terapêu- tica aumentada em relação a outras formas isotópicas; ou uma forma isotópica específica pode ser útil para fins de imagem biológica, por exemplo, variantes isotópicas de carbono 11, nitrogênio 13, oxigênio 15 ou flúor 18 podem ser usadas para tomografia de emissão de pósitrons.

[0143] Dependendo dos substituintes presentes nos compostos da fórmula (1), os compostos podem formar ésteres, amidas, carbamatos e/ou sais. Sais de compostos de fórmula (1) que são adequados para uso em medicina são aqueles em que um contraíon é farmaceutica- mente aceitável. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em textos padrão sobre formação de sal, ver, por exemplo: P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection e Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002), ou SM Berge, et al., “Pharmaceutical Salts” (1977) Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 1 a 19. No entanto, os sais com contraíons não farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do âmbito da presente invenção, por exemplo, para utilização como inter- mediários na preparação dos compostos de fórmula (|) e seus sais far- maceuticamente aceitáveis e derivados fisiologicamente funcionais.

Pelo termo “derivado fisiologicamente funcional” entende-se um deri- vado químico de um composto de fórmula (1) com a mesma função fisi- ológica que o composto livre de fórmula (1), por exemplo, por ser con- versível no corpo dele. Ésteres, amidas e carbamatos são exemplos de derivados fisiologicamente funcionais.

[0144] Os sais adequados de acordo com a invenção incluem aque- les formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Em particular, sais adequados formados com ácidos de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tal como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, tal como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, tal como áci- dos hidroxicarboxílicos, tal como aminoácidos, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tal como ácidos sulfônicos (C1-C4)-alquila ou arila que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogêneo. Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados de ácidos clorídricos, bromídricos, sulfúricos, nítricos, cítricos, tartári- cos, acéticos, fosfóricos, láticos, pirúvicos, acéticos, trifluoroacéticos, succínicos, perclóricos, fumáricos, maleicos, glicólicos, láticos, salicíli- cos, oxaloacéticos, metanossulfônicos, etanossulfônicos, p-toluenossul- fônicos, fórmicos, benzoicos, malônicos, naftaleno-2-sulfônicos, benze- nossulfônicos, isetiônicos, ascórbicos, málicos, ftálicos, aspárticos e áci- dos glutâmicos, lisina e arginina. Outros ácidos, embora não sejam eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como interme- diários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

[0145] Os compostos de fórmula (1) podem ter um grupo apropriado convertido em um éster, uma amida ou um carbamato. Os grupos de éster e amida e carbamato típicos formados a partir de um grupo -OH ou -NHRSº no composto da fórmula (1) incluem OC(O)RS, NREC(O)RSº,

NRºSCO2RS, OSO2Rº e -NR$SO2Rº, onde Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.8 alquinila, Ca.8 ci- cloalquila e C3.6 cicloalquila, C1-6 alquila, halo C1.6 alquila, di-halo C1.8 alquila, tri-chalo C1-8 alquila, fenila e fenila C14 alcoxila; mais preferenci- almente Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, Cas8 cicloalquila e C3.68 cicloalquila C1.68 al- quila.

[0146] Aqueles versados na técnica de química orgânica apreciarão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solven- tes nos quais eles são reagidos ou dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como “solvatos”. Um “solvato farmaceuticamente aceitável” significa um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, água ou etanol. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um “hidrato”. Solvatos, tais como hidratos, existem quando a substância medicamen- tosa incorpora solvente, tal como água, na rede cristalina em quantida- des estequiométricas ou não estequiométricas. As substâncias medica- mentosas são rotineiramente rastreadas quanto à existência de hidra- tos, uma vez que estes podem ser encontrados em qualquer estágio do processo de fabricação do fármaco ou durante o armazenamento da substância medicamentosa ou forma de dosagem. Os solvatos são des- critos em S. Byrn et a/, Pharmaceutical Research 12(7), 1995, 954 a 954 e Water-Insoluble Drug Formulation, 2º ed. R. Liu, CRC Press, página 553, que são aqui incorporados por referência. Consequentemente, será entendido pelo versado na técnica que os compostos de fórmula (1), bem como ésteres, amidas, carbamatos e/ou sais dos mesmos po- dem, portanto, estar presentes na forma de solvatos, e estes também estão incluídos no escopo da presente invenção. Os solvatos de com- postos de fórmula (|) que são adequados para uso em medicina são aqueles em que o solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, como mencionado acima, um hidrato é um exemplo de um solvato farmaceuticamente aceitável. No entanto, solvatos com solven- tes associados não farmaceuticamente aceitáveis podem encontrar uso como intermediários na preparação dos compostos de fórmula (1) e seus ésteres, amidas, carbamatos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0147] Um composto que, mediante administração ao receptor, é capaz de ser convertido em mebendazol, ou um metabólito ativo ou re- síduo do mesmo, é conhecido como um “pró-fármaco”. Um pró-fármaco pode, por exemplo, ser convertido dentro do corpo, por exemplo, por hidrólise no sangue, na sua forma ativa que tem efeitos médicos. Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis são descritas em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C. S. Symposium Series (1976); “Design of Prodrugs” ed. H. Bundgaard, El- sevier, 1985; e in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, que são aqui incorporados por referência.

[0148] As seguintes definições se aplicam aos termos usados ao longo desse relatório descritivo, a menos que de outra forma limitadas em casos específicos.

[0149] Tal como aqui utilizado, o termo “C1 -x alquila” significa gru- pos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada com 1 a X átomos de carbono na cadeia de hidrocarboneto. X pode ser, por exemplo, 8, 7, 6, 5, 4, 3 ou 2. De preferência, X é 8, 4 ou 3. Exemplos de grupos alquila incluem grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, iso-butila, sec-butila, pentila e hexila. Entre os grupos alquila não ramificados, existem grupos preferenciais metila, etila, propila, iso- propila, butila. Entre os grupos alquila ramificados, podem ser mencio- nados os grupos terc-butila, iso-butila, 1-etilpropila e 1-etilbutila.

[0150] Conforme usado neste documento, o termo “OC 1x alquila” significa um grupo alcóxi, onde “C1.x alquila” é usado conforme descrito acima. Exemplos de grupos OC1-x alquila incluem grupos O-metila (OC; alquila, metóxi) e O-etila (OC> alquila, etóxi). Outros exemplos incluem O-propila (OC; alquila, propóxi) e O-butila (OC alquila, butóxi).

[0151] Conforme usado no presente documento, o termo “halogê- nio” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Flúor, cloro e bromo são parti- cularmente preferenciais, e flúor e cloro são especialmente preferenci- ais.

[0152] Tal como aqui utilizado, o termo “C1x alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH” significa um grupo alquila tendo 1, 2 ou 3 substituintes de halogênios ou do grupo OH, em que os termos “C1.x alquila” e “halogênio” são entendidos como tendo os significados delineados acima. Assim, uma “C1.x alquila substituída por 1, 2 ou 3 ha- logênios ou grupos OH” pode ter 1, 2 ou 3 substituintes de halogênio; 1, 2 ou 3 substituintes do grupo OH; 1 ou 2 substituintes de halogênio e 1 substituinte de grupo OH; ou 1 ou 2 substituintes do grupo OH e 1 subs- tituinte de halogênio. Exemplos de C1.6 alquila substituída por 1 halogê- nio incluem grupos fluorometila, clorometila, bromometila, fluoroetila, fluoropropila e fluorobutila; exemplos de C1-6 alquila substituída por 2 halogênios incluem grupos difluorometila e difluoroetila; exemplos de C1. 8 alquila substituída por 3 halogênios incluem grupos trifluorometila e trifluoroetila. Exemplos de C1-6 alquila substituída por 1 grupo OH in- cluem grupos CH2OH, (CH2)2OH, (CH2);OH, (CH2)4OH, (CH2)sOH, (CH2);OH, CH(CH3)CH2O0H, CH2CH(CH3)CH20H e C(CH3)2CH2OH; exemplos de C1.6 alquila substituída por 2 grupos OH incluem grupos CH(OH)2, CH(OH)CH2OH, C(OH)2CH3 e CH2CH(OH)2; exemplos de C. 8 alguila substituída por 3 grupos OH incluem grupos C(OH);, CH(OH)CH(OH)2, C(OH)-CH20H e CH2C(OH):.

[0153] Tal como aqui utilizado, o termo “OC1-x alquila substituída por

1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH” significa um grupo alcóxi tendo 1, 2 ou 3 substituintes de halogênio ou OH, em que os termos “alquila” e “halogênio” são entendidos para ter os significados descritos acima. As- sim, uma “OC1.x alquila substituída por 1, 2 ou 3 halogênios ou grupos OH" pode ter 1, 2 ou 3 substituintes de halogênio; 1, 2 ou 3 substituintes do grupo OH; 1 ou 2 substituintes de halogênio e 1 substituinte de grupo OH; ou 1 ou 2 substituintes do grupo OH e 1 substituinte do halogênio. Exemplos de OC1-8 alquila substituída por 1 halogênio incluem grupos fluorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, fluoroetóxi, fluoropropóxi e flu- orobutóxi; exemplos de C1.68 alquila substituída por 2 halogênios incluem grupos difluorometóxi e difluoroetóxi; exemplos de OC1-6 alquila substi- tuída por 3 halogênios incluem grupos trifluorometóxi e trifluoroetóxi.

[0154] Tal como aqui utilizado, o termo “heterociclo aromático” sig- nifica um grupo cíclico aromático de átomos de carbono em que de 1 a 3 dos átomos de carbono é/são substituídos por um ou mais heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S). Um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros é monocí- clico. Um heteroátomo pode ser S, O ou N e é preferencialmente S ou N. Os grupos heterocíclicos contendo um átomo de nitrogênio adequado incluem os N-óxidos correspondentes.

[0155] Exemplos de grupos de heterociclos aromáticos de 5 ou 6 membros compreendendo 1, 2 ou 3 heteroátomos incluem furanila, pir- rolila, tiofenila, piridinila, imidazolila (1,3-diazolila), pirazolila (1,2- diazolila), 1,3-0xazolila, isoxazolila (1,2-0xazolila), tiazolila (1,3-ti- azolila), isotiazolila (1,2-tiazolila), 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H -1,2 4-triazolila, 4H -1,2 4-triazolila, furazanila (1,2,5-oxadiazolila), 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-0xadiazolila, 1,2,3-tiadi- azolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridazinila (1,2-diazinila), pirimidinila (1,3-diazinila), pirazinila (1,4-diazinila), 1,2,3- triazinila, 1,2 4-triazinila e 1,3,5-triazinila.