JP6483272B2 - 白色脂肪組織の褐色化を誘導するための化合物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、インビトロおよびインビボで白色脂肪組織の褐色化を誘導するための化合物、前記化合物の調製方法、および、前記化合物を含む組成物に関する。また、本発明は、前記化合物の使用、および、肥満や糖尿病などの代謝異常を治療する方法に関する。
脂肪組織は伝統的に白色脂肪組織(WAT)および褐色脂肪組織(BAT)に分類することができる。WATは栄養素を脂質として蓄える一方で、BATは熱産生と呼ばれる過程において脂質を散逸して熱を発生させることができる。BAT熱産生は、BATのミトコンドリア内膜にある脱共役タンパク質−1(UCP1)の活性化に依存する。活性化されると、UCP1はミトコンドリアにおける酸化的リン酸化反応を脱共役させて、電気化学的勾配を熱として散逸する。
本発明は、概して、インビトロおよびインビボで白色脂肪組織の褐色化を誘導するために用いられる化合物およびその医薬組成物、前記化合物の調製方法、および、前記化合物を含む組成物を提供する。また、本発明は、前記化合物の使用、および、肥満や糖尿病などの代謝異常を治療する方法に関する。
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6のアルキル、C1−C6のハロアルキル、C2−C6のアルケニル、C2−C6のアルキニル、C1−C6のアルコキシ、C1−C6のハロアルコキシ、−OR3、−SR3、−N(R4)2、−CN、−NO2、−C(O)R3、−C(S)R3、−C(O)N(R4)2、−C(O)SR3、−C(O)C(O)R3、−C(O)CH2C(O)R3、−C(S)N(R4)2、−C(S)OR3、−S(O)R3、−SO2N(R4)2、−N(R4)C(O)R3、−N(R4)C(O)N(R4)2、−N(R4)C(S)N(R4)2、−N(R4)SO2R3、−N(R4)SO2N(R4)2、−N(R4)N(R4)2、−N(R4)C(=N(R4))N(R4)2、−C=NN(R4)2、−C=NOR3、−C(=N(R4))N(R4)2、−OC(O)R3、および、−OC(O)N(R4)2から選択され;
mおよびnはそれぞれ独立して、価数に応じて、0〜4であり、
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、または、それぞれハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、または、シアノで任意に置換されていてもよいC1−C6のアルキル、C2−C6のアルケニル、および、C2−C6のアルキニルから選択される任意に置換された基である。)。
1. 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
2. 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
3. 4−(3−メトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
4. 4−フェニル−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
5. 5.3−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
6. 6.4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(イソキノリン−3−イル)チアゾール−2−アミン;
7. 6.4−(1H−インドール−3−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
8. 4−(4−メトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
9. N−(ピリジン−2−イル)−4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−アミン;
10. 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(6−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
11. 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
12. 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(3−メチルピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
13. N−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−アミン;
14. N−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−6−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミン;
15. 4−(2,4−ジメトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
16. 4−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
17. N−(ピリジン−2−イル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チアゾール−2−アミン;
18. 4−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
19. 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−メチル−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
20. 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−フェニルチアゾール−2−アミン;
21. N−(ピリジン−2−イル)−4−p−トリルチアゾール−2−アミン;
22. 4−(4−フルオロフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
23. N−(ピリジン−2−イル)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール−2−アミン;
24. 4−(2−メトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
25. 4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
26. N−(ピリジン−2−イル)−4−(ピリジン−4−イル)チアゾール−2−アミン;
27. N,4−ジ(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
28. 4−(2−ブロモ−4−モルホリノフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
29. N−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イル)アセトアミド;
30. N−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イル)ベンズアミド;
31. 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルチアゾール−2−アミン;
32. N−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イル)ピコリンアミド;
33. 4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−アミン;
34. 4−(4−ニトロフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
35. 4−(4−アミノフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
36. N−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)アセトアミド;
37. 1−イソプロピル−3−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)尿素;
38. N−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)プロピオンアミド;
39. N−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)ブチルアミド;
40. 4−(4−ブロモフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
41. 4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェノール;
42. 4−(4−イソプロポキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
43. 4−(4−ブトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
44. エチル 2−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェノキシ)アセテート;
45. 2−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェノキシ)酢酸;
46. 1−モルホリノ−2−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェノキシ)エタノン;
47. N−エチル−2−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェノキシ)アセトアミド;
48. メチル 4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンゾエート;
49. 4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
50. 4−(ビフェニル−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
51. 4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
52. モルホリノ(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)メタノン;
53. N−エチル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
54. 4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
55. 4−(4−(ベンジルアミノ)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
56. 4−(4−(ネオペンチルアミノ)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
57. N−イソプロピル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
58. N−フェニル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
59. (4−メチルピペラジン−1−イル)(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)メタノン;
60. 4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)酢酸ベンジル;
61. 1−(4−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
62. N−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
63. 4−(4−クロロフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
64. 4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
65. 4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
66. N,N−ジエチル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
67. (S)−エチル 1−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
68. N−(4−クロロフェニル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−カルボキサミド;
69. N−(ピリジン−2−イル)−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
70. (S)−N−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
71. (S)−エチル 2−(4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イルカルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
72. 4−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
73. 1−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)エタノン;
74. N−ヒドロキシ−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
75. 4−(2,3−ジクロロフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
76. N−(ピリジン−2−イル)−4−(4−(チオフェン−3−イル)フェニル)チアゾール−2−アミン;
77. 4−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
78. 4−(4−エチニルフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
79. N−(ピリジン−2−イル)−4−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)チアゾール−2−アミン;
80. 4−(3,4−ジメチルフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
81. 4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
82. 4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
83. 4−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン。
(図1)化合物1は、8週間の高脂肪食の給餌によって誘導された16週齢の肥満マウスの脂肪組織の褐色化を促進する。ヘマトキシリン−エオシン染色(左パネル)およびUCP1免疫化学(右パネル)解析により、化合物1で処理したマウスにおける脂肪組織と対照群の脂肪組織とを比較したものであり、細胞サイズの縮小と細胞数の増加の態様で白色脂肪組織の褐色化効果を示す。
(略語) (定義または説明)
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N’−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
eq. 当量
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
NBS N−ブロモスクシンイミド
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン。
本発明の化合物は、以下のスキームI〜IIにおいて示された方法によって調製され得る。出発物質は市販のもの、または、以下のスキームIII〜Vで示す方法で調製されるものである。本発明の選択化合物を作製する更なる方法が以下で示される。溶媒、温度、圧力、および、その他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒(約0.5M濃度)に置換チオ尿素1(1.0eq.)を溶解して得られた溶液に、置換α−ブロモケトン2(1.0eq.)を加え、この混合物を、出発物質が無くなるまで、3〜8時間加熱還流させた。なお、アルコール溶媒はこれら溶媒に限定されない。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、以下に挙げる化合物1〜28、31、31〜83などの、本発明の化合物3を60〜95%の収率で得た。
メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール溶媒(約0.5M濃度)にチオ尿素4(1.0eq.)を溶解して得られた溶液に、置換α−ブロモケトン2(1.0eq.)を加え、この混合物を、出発物質が無くなるまで、3〜8時間加熱還流させた。なお、アルコール溶媒はこれら溶媒に限定されない。そして、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、スキームIIの2−アミノチアゾール5を60〜95%の収率で得た。
DCM、DMF、CH3CNなどの有機溶媒(約0.5M濃度)中で、TEA、DIPEA、Na2CO3などの塩基(2.2eq.)の存在下、スキームIIの工程1で得られた2−アミノチアゾール5(1.0eq.)を置換塩化アシル(1.5eq.)と反応させることにより、以下に挙げる化合物29や30などの、本発明のアミド化合物6を60〜95%の収率で形成した。なお、有機溶媒および塩基はこれら溶媒および塩基に限定されない。
スキームIの置換チオ尿素中間物1は市販のもの、または、次のスキームIIIで規定される手順に沿って得られたものである。
スキームI〜IIの置換α−ブロモケトン中間物2は市販のもの、または、次のスキームIV〜Vで規定される手順に沿って調製されたものである。
ジオキサン、DCE、トルエンなどの有機溶媒(約1M濃度)にハロゲン化化合物9(1.0eq.)を溶解して得られた溶液に、トリブチル(1−エトキシビニル)すず(1.5eq.)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05eq.)とを加えた。なお、有機溶媒はこれら溶媒に限定されない。この混合物を窒素で5分間パージし、化合物9が無くなるまで密閉管内において高温(90〜120℃)で12〜18時間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、抽出し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、スキームVの化合物10を65〜85%の収率で得た。
THF/H2O(約0.5M濃度、VTHF:VH2O=3:1)に化合物10(1.0eq.)を溶解して得られた溶液に、NBS(1.0eq.)を加えた。この混合物を10〜30分間室温で攪拌し、次いで、抽出し、乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、スキームVのα−ブロモケトン中間物2を55〜75%の収率で得た。
以下、および本発明の化合物の調製を示す実施例によって、本発明をさらに例示するが、本発明はこれらに限定されない。
(化合物1の調製)
200mLのアセトンに2−アミノピリジン(9.41g、0.1mol)を溶解して攪拌溶液を得た。室温にて、この溶液にフェニルイソチオシアネート(13.52g、0.1mol)を滴下した。この反応混合物を、2−アミノピリジンが無くなるまで3時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、水氷に移し、さらに15分間攪拌した。ベンゾイルチオ尿素沈殿物をろ過により収集し、大量の水で洗浄した。この粗物質を200mLのメタノールに溶解し、200mLの水性の1N NaOHで処理し、加水分解が完了するまで80℃まで熱した。冷却後、混合物を水氷に移し、十分な量の水性の1N HClを加えることにより、中性溶液(pH約7)を作製した。チオ尿素中間沈殿物をろ過により収集し、乾燥させることにより、13.9gの中間物1−1を91%の収率で得た。ESI-MS m/z 154.0 [M+H]。
5mLのエタノールに中間物1−1(0.153g、1.0mmol)を溶解して得られた溶液に、2−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノン2(0.259g、1.0mmol)を加えた。この混合物を、出発物質が無くなるまで3時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、0.266gの本発明の化合物1を85%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 3H),6.94 (s, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H),3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). ESI-MS m/z 314.3 [M+H]。
(化合物18の調製)
(化合物32の調製)
200mLのエタノールにチオ尿素(7.61g、0.1mol)を溶解して得られた溶液に中間物1−1(25.9g、0.1mol)を加えた。この混合物を、出発物質が無くなるまで、3〜8時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、18.9gの中間物32−1を85%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.04 (s,2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). ESI-MS m/z 237.3 [M+H]。
5mLのDCMに2−ピコリン酸(21.17mg、0.172mmol)を溶解して得られた溶液に、EDCI(36.1mg、0.189mmol)、HOBt(25.5mg、0.189mmol)、DIPEA(48.9mg、0.378mmol)を加えた。この混合物を15分間室温で攪拌した。次いで、中間物32−1(40.6mg、0.172mmol)を加えた。混合物を、中間物32−1が無くなるまで、12時間室温で攪拌し続け、次いで、減圧下で蒸発させ、この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、45.8mgの化合物32を78%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.23 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.96 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H),7.46-7.41 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93(s, 3H). ESI-MS m/z 342.3 [M+H]。
(化合物36の調製)
200mLのエタノールに中間物1−1(15.3g、0.1mol)を溶解して得られた溶液に中間物36−1(24.4g、0.1mol)を加えた。この混合物を出発物質が無くなるまで、3時間加熱還流させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、27.98gの本発明の化合物34を94%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 8.30(dd, J = 12.9, 6.7 Hz, 3H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02-6.86 (m, 1H). ESI-MS m/z 299.3[M+H]。
200mLの酢酸に化合物34(27.98g、93.8mmol)を溶解して得られた溶液に、鉄粉(15.5g、281mmol)を分けて加えた。すべて加えた後、この混合物を慎重に100℃まで熱した。3時間後、混合物を室温まで冷却し、セライト(登録商標)でろ過した。セライト(登録商標)をEtOHで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、本発明の化合物35を88%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.25 (s, 1H), 8.29(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.94-6.79 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.18(s, 2H). ESI-MS m/z 267.3 [M+H]。
5mLのピリジンに化合物35(133.2mg、0.5mmol)を溶解して得られた溶液に、0℃で、塩化アセチル(58.9mg、0.75mmol)を加えた。加えた後、混合物を室温まで温め、化合物35が無くなるまで8時間攪拌した。次いで、混合物を抽出し、乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、132mgの化合物36を85%の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.37 (s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (dd, J =11.2, 4.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz,1H), 7.00-6.84 (m, 1H), 2.06 (s, 3H). ESI-MS m/z 311.3 [M+H]。
Ucp1ルシフェラーゼノックインマウスをケージに収容し、標準食(詳しい手順は参考文献14を参照)を与える。8週齢のマウスを頸椎脱臼によって殺し、75%アルコールに5分間入れる。鼠蹊部の脂肪組織を切り取り、三つの10cmペトリ皿に移し、PBSで3回洗浄する。この脂肪組織を切断し、10cmペトリ皿上で数分間細かく切り、その後、50mlの円錐管に入った20mlの0.1%コラゲナーゼ溶液に該脂肪組織をピペットで入れ、37℃で1時間消化させる。次に、20mlの培地を加えて消化を終わらせ、それぞれ1000rpmで10分間遠心分離器にかける。上清を除去し、ペレットを10mLの培地に再浮遊させ、そして、10cmプレートに入れる。細胞を一晩静置してプレートに接着させ、培地を1日おきに換える。コンフルエント状態の細胞をトリプシン処理し、数を数え、24ウェルプレートに入れる(一つのウェルにつき5×104個の細胞)。翌日、細胞を洗浄し、培地を再供給する(−2日目)。2日後(0日目)、通常、細胞はコンフルエント状態になり、そして、MDIR培地で分化誘導する。2日目に、この培地をIR培地に換え、2日おきに培地を再供給する。通常、10日目までに完全に分化する。10日目に、この培地を、2日間、陽性対照、陰性対照ともに、規定の薬剤を含む10%FBS/DMEMの培地に換える。この培地を除去し、細胞を一つのウェルにつき1mlのPBSで3回洗浄する。次いで、100μlの溶解緩衝剤を用いて、4℃で1時間細胞を溶解させる。30μlの培地、30μlの細胞溶解物、および、60μlのSteady−Glo(登録商標)試薬を96ウェルプレートのウェルに加え、照度計を用いて発光を測定する。20μlの細胞溶解物を用いてタンパク質濃度を求め、ルシフェラーゼの比活性を表にしてデータ分析を行う。
8週齢のオスのマウス(57BL/6J)を代謝ケージに収容し、23℃で12時間ごとの明暗サイクルで維持し、高脂肪食(HFD)(21.9kJ/g、60%の脂肪エネルギー、20%のタンパク質エネルギー、20%の炭水化物エネルギー;D12492;Research Diet, New Brunswick, NJ, USA)を8週間与えた。次いで、食事誘導性肥満のマウスを、血糖値と体重によって無作為に二つのグループに分け、規定の薬剤(50mg/kg)またはビヒクルを毎日強制的に与えた。摂餌量および体重を毎週測定した。すべての動物実験は、中国科学院広州生物医薬健康研究所の動物実験委員会によって認可されたものである。
ヘマトキシリン−エオシン染色を、標準プロトコル(参考文献15を参照)として行った。結果に関しては、試験化合物として化合物1を用いた図1(左パネル)を参照。
切片をdH2Oでそれぞれ5分間3回洗浄する。切片を3%過酸化水素で10分間インキュベートする。切片をdH2Oでそれぞれ5分間2回洗浄し、その後、切片を洗浄緩衝剤で5分間洗浄する。室温にて、各切片を100〜400μlのブロッキング溶液で1時間ブロックする。ブロッキング溶液を除去し、100〜400μlの1次UCP1抗体を各切片に加える。4℃で一晩インキュベートする。抗体溶液を除去し、切片を洗浄緩衝剤でそれぞれ5分間3回洗浄する。TBSTで希釈した100〜400μlのビオチン化2次抗体を各切片に加える。室温で30分間培養する。2次抗体溶液を除去し、切片を洗浄緩衝剤でそれぞれ5分間3回洗浄する。100〜400μlのDABを各切片に加え、染色を綿密に観察する。切片が染色されるとすぐにスライドをdH2Oに浸す。切片をdH2Oでそれぞれ5分間2回洗浄する。切片を95%エタノールでそれぞれ10秒間2回インキュベートする。繰り返し、切片を100%エタノールでそれぞれ10秒間2回インキュベートする。繰り返し、切片をキシレンでそれぞれ10秒間2回インキュベートする。カバーグラスを載せ、写真を撮る。結果に関しては、試験化合物として化合物1を用いた図1(右パネル)を参照。
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Claims (7)
- 以下の化合物から選択される化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物:
1. メチル 4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンゾエート;
2. 4−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
3. 3−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンゾニトリル;
4. N−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−アミン;
5. N−(ピリジン−2−イル)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール−2−アミン;
6. 4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
7. 4−(2−ブロモ−4−モルホリノフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
8. N−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)アセトアミド;
9. 1−イソプロピル−3−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)尿素;
10. N−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)プロピオンアミド;
11. N−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)ブチルアミド;
12. 4−(4−イソプロポキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
13. 4−(4−ブトキシフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
14. エチル 2−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェノキシ)アセテート;
15. 2−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェノキシ)酢酸;
16. 1−モルホリノ−2−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェノキシ)エタノン;
17. N−エチル−2−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェノキシ)アセトアミド;
18. 4−(ビフェニル−4−イル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
19. モルホリノ(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)メタノン;
20. N−エチル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
21. 4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
22. 4−(4−(ベンジルアミノ)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
23. 4−(4−(ネオペンチルアミノ)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
24. N−イソプロピル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
25. N−フェニル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
26. (4−メチルピペラジン−1−イル)(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)メタノン;
27. 4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)酢酸ベンジル;
28. 1−(4−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタノン;
29. N−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
30. 4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−N−(ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
31. 4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド;
32. N,N−ジエチル−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
33. (S)−エチル 1−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンゾイル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
34. N−(ピリジン−2−イル)−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
35. 4−(4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
36. 1−(4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)フェニル)エタノン;
37. N−ヒドロキシ−4−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)チアゾール−4−イル)ベンズアミド;
38. N−(ピリジン−2−イル)−4−(4−(チオフェン−3−イル)フェニル)チアゾール−2−アミン;
39. 4−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
40. 4−(4−エチニルフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
41. N−(ピリジン−2−イル)−4−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)チアゾール−2−アミン。 - 請求項1に記載の化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物と、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 経口組成物、注射用組成物、または、座薬である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 細胞からのWATの分泌を抑制するための薬剤の調製における、請求項1に記載の化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物、または、請求項2または3に記載の組成物の使用。
- インビトロおよびインビボで白色脂肪組織の褐色化を誘導するための薬剤の調製における、請求項1に記載の化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物、または、請求項2または3に記載の組成物の使用。
- 代謝異常を治療するための医薬の調製における、請求項1に記載の化合物、または、その生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物、または、請求項2または3に記載の組成物の使用。
- 前記代謝異常は肥満または糖尿病である、請求項6に記載の使用。
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