CN107635981A - 用于诱导白色脂肪组织褐变的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于在体外和体内诱导白色脂肪组织褐变的式I的化合物，其制备方法，以及包含其的组合物。此外，本发明还涉及所述化合物的用途和治疗诸如肥胖症和糖尿病的代谢紊乱的方法。

Description

用于诱导白色脂肪组织褐变的化合物和方法
技术领域
本发明涉及一种用于在体外和体内诱导白色脂肪组织褐变的化合物，其制备方法，以及包含其的组合物。此外，本发明涉及所述化合物的用途和用于治疗诸如肥胖症和糖尿病的代谢紊乱的方法。
背景技术
传统上脂肪组织可以分为白色脂肪组织(WAT)和褐色脂肪组织(BAT)。虽然WAT 将营养物质储存为脂质，但BAT可以在称为产热的过程中消耗脂质以提供热量。BAT产热取决于位于BAT的内部线粒体膜中的解偶联蛋白-1(UCP1)的活化。当活化后，UCP1解耦线粒体中的氧化磷酸化作用，以消耗电化学梯度作为热量。
除了在定义的解剖BAT库中聚集的“经典”和“发育程序化”褐色脂肪细胞之外，包含由WAT库中UCP1表达和多腔褐色脂肪细胞引起的外观的“褐变”过程，通常响应于特定的刺激，如长时间的冷暴露和用β3肾上腺素刺激的慢性治疗。经典WAT库中的这些可诱导的褐色脂肪细胞被称为“brite”(褐白色)或“beige(米黄色)”脂肪细胞。最近，brite/beige 细胞在体温调节和能量稳态中的重要作用被强调。在成年人中，褐色脂肪细胞的主要形式是可以在适当刺激下从WAT诱导的brite/beige细胞。鉴于褐色脂肪细胞有前景的代谢益处，近年来一直在进行深入的研究，以寻找可通过诱导UCP1表达或/和线粒体氧化代谢来增强WAT褐变的生理、药理和膳食制剂。迄今为止，已经报道了多种“褐变”药剂，包括交感神经激活剂(例如β3肾上腺素激动剂BRL26830A和CL-316243)，前列腺素，PPARα和 PPARγ激动剂，维甲酸，AMP活化蛋白激酶的激活剂，甲状腺激素，骨形态发生蛋白7 (BMP7)，鸢尾素和成纤维细胞生长因子(FGF)21。虽然大多数这些药剂对经典BAT的活化和WAT褐变的诱导都发挥双重作用，但是它们中的一些(如前列腺素，鸢尾素和 FGF21)对WAT的褐变具有特异性。虽然发现一些药物诱发褐变，但它们可能表现出强烈的副作用。因此，寻找更安全、更有效的“褐变”食品补充剂和/或药物用于健康发展以及治疗肥胖症和与代谢紊乱相关的肥胖症是重要的。
发明内容
本发明主要提供一种化合物及其药物组合物，其中所述化合物用于诱导体外和体内白色脂肪组织的褐变，其制备方法以及包含其的组合物。此外，本发明涉及所述化合物的用途，以及治疗诸如肥胖症和糖尿病的代谢紊乱的方法。
一方面，本发明提供一种用于在体外和体内诱导白色脂肪组织褐变的化合物，其具有式I的结构：
或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物，其中：
环A和环B中的每一个独立地不存在；或独立地选自由苯基，3-7元饱和或部分不饱和碳环，8-10元双环饱和或部分不饱和碳环，具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳环，具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-10元双环杂芳环组成的组；
R1和R2中的每一个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-OR3、-SR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R3、-C(S)R3、 -C(O)N(R4)2、-C(O)SR3、-C(O)C(O)R3、-C(O)CH2C(O)R3、-C(S)N(R4)2、-C(S)OR3、 -S(O)R3、-SO2N(R4)2、-N(R4)C(O)R3、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(S)N(R4)2、-N(R4)SO2R3、 -N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)N(R4)2、-N(R4)C(＝N(R4))N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝NOR3、 -C(＝N(R4))N(R4)2、-OC(O)R3或者-OC(O)N(R4)2；
m和n中的每一个独立地为0-4，如化合价允许，并且
R3和R4中的每一个独立地是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的任选取代基，其每一个可以任选地被卤素、氨基、羟基、烷氧基或氰基所取代。
在本发明的一个优选的实施方式中，提供式II的化合物
或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物，其中环B、R1、R2，m和n如式I中所定义。
在本发明的一个优选的实施方式中，提供了式III的化合物
或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物，其中R1、R2、m和n如式I中所定义。
在一个优选的实施方式中，本发明化合物的实例包括但不限于
1.4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
2.4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
3.4-(3-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4.4-苯基-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
5.3-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苄腈；
6.4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(异喹啉-3-基)噻唑-2-胺；
7.4-(1H-吲哚-3-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
8.4-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
9.N-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
10.4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
11.4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
12.4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
13.N-(4-氯吡啶-2-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
14.N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺；
15.4-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
16.4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
17.N-(吡啶-2-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
18.4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
19.4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
20.4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-苯基噻唑-2-胺；
21.N-(吡啶-2-基)-4-对甲苯基噻唑-2-胺；
22.4-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
23.N-(吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-胺；
24.4-(2-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
25.4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
26.N-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基)噻唑-2-胺；
27.N,4-二(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
28.4-(2-溴-4-吗啉基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
29.N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺；
30.N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
31.4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
32.N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺；
33.4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
34.4-(4-硝基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
35.4-(4-氨基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
36.N-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺；
37.1-异丙基-3-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)脲；
38.N-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)丙酰胺；
39.N-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)丁酰胺；
40.4-(4-溴苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
41.4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯酚；
42.4-(4-异丙氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
43.4-(4-丁氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
44.2-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸乙酯；
45.2-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸；
46.1-吗啉基-2-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酮；
47.N-乙基-2-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酰胺；
48.4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯；
49.4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苄腈；
50.4-(联苯-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
51.4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
52.吗啉基(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)甲酮；
53.N-乙基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
54.4-(4-(吗啉基甲基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
55.4-(4-(苄基氨基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
56.4-(4-(新戊基氨基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
57.N-异丙基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
58.N-苯基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
59.(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)甲酮；
60.4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙酸苄酯；
61.1-(4-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮；
62.N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
63.4-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
64.4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
65.4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；
66.N,N-二乙基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
67.(S)-1-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸乙酯；
68.N-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
69.N-(吡啶-2-基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
70.(S)-N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
71.(S)-2-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
72.4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
73.1-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)乙酮；
74.N-羟基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
75.4-(2,3-二氯苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
76.N-(吡啶-2-基)-4-(4-(噻吩-3-基)苯基)噻唑-2-胺；
77.4-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
78.4-(4-乙炔基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
79.N-(吡啶-2-基)-4-(4-(吡啶-4-基)苯基)噻唑-2-胺；
80.4-(3,4-二甲基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
81.4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
82.4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
83.4-(4-氨基-3-甲基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述化合物为游离形式或药学上可接受的盐形成。这种组合物可以是口服组合物、可注射组合物或栓剂。并且该组合物可以通过混合、造粒或涂层的方法以常规方式制造。
在本发明的一个实施方式中，所述组合物是口服组合物，它可以是片剂或明胶胶囊。优选地，所述口服组合物包含本发明化合物和a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸的镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；用于片剂，还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶，黄芪胶(tragamayth)、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且如果需要，d) 崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)添加剂，例如，吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。
在本发明的另一个实施方式中，该组合物是可注射组合物，并且可以是水性等渗溶液或悬浮液。
在本发明的另一个实施方式中，该组合物是栓剂，并且可以由脂肪乳剂或悬浮液制备。
优选地，对该组合物进行灭菌和/或该组合物含有佐剂。这种佐剂可以是保存剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂和/或它们的任意组合。
替代地或另外地，该组合物可以进一步含有用于不同应用的其它在治疗上有价值的物质，如增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和/或防腐剂。
在本发明的一个实施方式中，该组合物可以是适于透皮应用的制剂。这种制剂包括有效量的本发明的化合物和载体。优选地，该载体可以包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以辅助通过宿主的皮肤。还可以使用含有该制剂的透皮装置。该透皮装置可以是绷带的形式，包括背衬构件、容纳化合物任选地和载体的储存器，任选的速率控制屏障以在延长的时间内以受控和预定的速率将化合物递送到宿主皮肤，和将该装置固定到皮肤上的手段。另外，也可以使用基质透皮制剂。
在本发明的另一个实施方式中，该组合物可以是适于局部应用的制剂，例如应用至皮肤和眼睛，并且可以是本领域熟知的水溶液、软膏、乳霜或凝胶。
另一方面，本发明提供了一种通过使用本发明的化合物或组合物来抑制细胞WAT分泌的方法。
对于治疗用途，本发明的化合物可以单独地经由本领域已知的任何可接受的方式以治疗有效量进行给药。如本文所用，治疗有效量可以根据疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其他因素而广泛变化。大体上，通过系统给药，按受试者体重约0.03mg/kg至2.5mg/kg的每日剂量获得了所指示的令人满意的结果。在一个实施方式中，对于作为人的较大哺乳动物所指示的日剂量在约0.5mg至约100mg的范围内。优选地，化合物以分剂量每天给药至多四次或以延迟形式给药。在另一个实施方式中，用于口服给药的合适的单位剂型包含1mg至100mg活性组分。
或者，本发明的化合物可以以治疗有效量作为活性组分与一种或多种治疗剂组合给药，例如药物组合。当本发明的化合物与本领域已知的化学治疗剂一起使用时，可能具有协同效应。共同给药的化合物的剂量可以根据所使用的共同药物的类型、所用的具体药物、待治疗的状况等而变化。
本发明的化合物或其组合物可以通过任何常规途径给药。在一个实施方式中，其通过肠内给药，例如口服，并且以片剂或胶囊的形式。在另一个实施方式中，其通过肠胃外给药，并且以可注射溶液或悬浮液的形式。在另一个实施方式中，其通过局部给药，并且以洗剂、凝胶、软膏或乳霜的形式或以鼻腔或栓剂形式。
另一方面，本发明还提供一种药物组合，优选一种试剂盒，其包含a)第一药剂，其为如本文公开的本发明的化合物，以游离形式或药学上可接受的盐形式，和b)至少一种联合药剂。此外，该试剂盒可以包括其给药说明书。
本发明的组合可以在体外或体内使用。优选地，可以通过使细胞、组织或生物体与包括本发明化合物和一种或多种药剂的单一组合物或药物制剂接触；或者通过使细胞、组织或生物体与两种或更多种不同的组合物或制剂(其中一种组合物包括一种试剂，而另一种组合物包括另一种试剂)来达到给药的期望疗效。组合的药剂可以同时或在一段时间内单独给药。优选地，单独给药可以产生期望的疗效。本发明化合物可以以数分钟至数周的间隔在其他试剂之前、与其他试剂并用和/或在其他试剂之后。本领域技术人员可以大体上确保每次递送的时间间隔，其中单独给药的试剂仍然能够对细胞、组织或生物体发挥有利的组合效应。在一个实施方式中，考虑可以使细胞、组织或生物体与两个、三个、四个或更多个形式基本上同时作为候选物质(即小于约一分钟)进行接触。在另一个实施方式中，一种或多种药剂可以在约1分钟至14天之间进行给药。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备本发明化合物或其盐或衍生物的方法。
在一个实施方式中，具有式(I)的化合物可以按照以下实施方式中描述的任何一种合成方法制备。在所描述的反应中，对这些在最终产物中期望的反应官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基)进行保护以避免它们不期望地参与反应。常规的保护基团可以根据标准操作进行使用(例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991)。用于所描述的合成方法的合适的离去基团包括卤素离去基团和本领域已知的其它常规离去基团。优选地，该离去基团是氯或溴。
在另一个实施方式中，本发明化合物或其盐也可以以水合物或其晶体的形式获得，例如其可包括用于结晶的溶剂(以溶剂化物存在)。通常可以使用合适的碱性剂(优选用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物，更优选用碳酸钾或氢氧化钠)处理，将盐转化为游离形式的化合物。碱加成盐形式的本发明化合物可以通过用合适的酸(如盐酸)处理而转化为相应的游离酸。鉴于游离形式的新化合物与其盐形式的化合物(包括可用作中间体的那些盐，例如在纯化或鉴定新化合物中的那些)之间的密切关系，任何提及的游离化合物应理解为在适当的时候也指代相应的盐。
带有成盐基团的本发明的化合物的盐可以以本领域已知的方式制备。因此可以通过用酸或合适的阴离子交换试剂处理来获得式(I)化合物的酸加成盐。本发明化合物的药学上可接受的盐可以由带有碱性氮原子的式(I)化合物与有机酸或无机酸形成为酸加成盐。
优选地，合适的无机酸包括但不限于氢卤酸，例如盐酸、硫酸或磷酸。
优选地，合适的有机酸包括但不限于羧酸、磷酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸，氨基酸(如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷或乙烷磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、 2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-,3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、 N-环己基氨基磺酸、N-甲基-,N-乙基或N-丙基-氨基磺酸，或其他有机质子酸，如抗坏血酸。
或者，也可以使用药学上不可接受的盐进行分离或纯化，例如苦味酸盐或高氯酸盐。但是对于治疗用途，仅使用可以以药物制剂形式应用的药学上可接受的盐或游离化合物。
在另一个实施方式中，未氧化形式的本发明的化合物可以通过将本发明化合物的氮氧化物在0至80℃下用在合适的惰性有机溶剂中的还原剂进行处理来制备。优选地，该还原剂是硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物等。优选地，转化有机溶剂是乙腈、乙醇、二恶烷水溶液等。
在另一个实施方式中，本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域已知的方法制备(详见Saulnier等，(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。在一个优选的实施方式中，合适的前药可以通过使非衍生的本发明的化合物与合适的氨基甲酰化剂(如1,1-酰氧基烷基氯代氨基甲酸酯，对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
在另一个实施方式中，本发明化合物的被保护的衍生物可以通过本领域已知的方法制备。T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wileyand Sons 股份有限公司，1999年中可以找到适用于产生保护基团以及除去该保护基团的技术的详细描述。
在另一个实施方式中，本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其中一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括但不限于：氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Cl)。同位素标记的本发明的化合物可用于化合物及其前药和代谢物的组织分布的测定；用于这种测定的优选同位素包括3H和14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素(如氘(2H或D))取代可提供增加的代谢稳定性，其具有治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。同位素标记的本发明的化合物通常可以根据本文描述的方法通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
在另一个实施方式中，本发明的化合物可以制备成其各自的立体异构体。该方法包括使所述化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯对映异构体。对映异构体的拆分可以使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物，或通过使用可离解复合物(如结晶非对映体盐)进行。非对映异构体具有由熔点、沸点、溶解度、反应活性等呈现的不同的物理性质，并且可以通过利用这些不同而容易地分离。可以通过分级结晶、色谱法或基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。然后通过不会导致外消旋化的任何实际方法与拆分剂一起回收光学纯对映异构体。适用于从其外消旋混合物拆分所述化合物的立体异构体的技术的更详细的描述可以在Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen的“Enantiomers，Racemates andResolutions”，John Wiley And Sons有限责任公司，1981年中找到。
总之，本发明的化合物可以通过下述方法制备；任选地，药学上可接受的盐可以从本发明的化合物转化得到；任选地，药学上可接受的氮氧化物可以从本发明化合物的未氧化形式转化得到；任选地，本发明化合物的单独异构体从异构体的混合物中拆分得到；并且任选地，药学上可接受的前药衍生物可以从本发明的非衍生化合物转化得到。
只要没有特别描述起始原料的生产，则该化合物是已知的或可以通过类似于本领域已知的方法或如下文实施例中公开的方法制备。本领域技术人员会理解，上述转化仅是用于制备本发明化合物的方法的代表，并且可以类似地使用其它公知的方法。
在另一方面，本发明还提供式I化合物或其组合物在制备用于治疗代谢紊乱(如肥胖症和糖尿病)的药物中的用途。
在另一方面，本发明还提供了一种通过使用本发明的化合物或组合物在体外和体内诱导白色脂肪组织的褐变的方法。
在另一方面，本发明还提供了一种通过给药治疗有效量的本发明化合物或组合物来治疗代谢紊乱(如肥胖症和糖尿病)的方法。
附图说明
图1：化合物1促进16周龄由高脂饮食诱导8周的肥胖症小鼠的脂肪组织的褐变。与对照组相比在用化合物1处理的小鼠中脂肪组织的苏木精和伊红染色(左图)和UCP1免疫化学(右图)分析，显示出白色脂肪组织在细胞尺寸减小和细胞数量增加的实施方式中的褐变作用。
实施方式
缩写 定义或解释
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N'-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
eq. 当量
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt N-羟基苯并三唑
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
制备方法
本发明的化合物可以通过以下方案I至II所示的方法制备。起始原料是商业可得的或通过在以下方案III至V所示的方法制备。下面提供制备本发明选择的化合物的其它方法。溶剂、温度、压力和其它反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选择。
方案I
噻唑化合物3形成的通用方案
向取代的硫脲1(1.0eq.)在醇溶剂(约0.5M浓度)(例如但不限于甲醇、乙醇或异丙醇)的溶液中加入取代的α-溴代酮2(1.0eq.)，并将该混合物加热回流3～8h，直到起始原料被消耗。然后将该混合物冷却至室温，减压蒸发并通过硅胶层析纯化，得到本发明的化合物3，收率为60～95％，例如下列化合物1-28、31和33-83。
方案II
步骤1用于形成2-氨基噻唑5的通用方案
向硫脲4(1.0eq.)在醇溶剂(约0.5M浓度)(例如但不限于甲醇、乙醇或异丙醇)的溶液中加入取代的α-溴代酮2(1.0eq.)，将该混合物加热回流3～8h，直到起始原料被消耗。然后将该混合物冷却至室温，减压蒸发并通过硅胶层析纯化，得到方案II的2-氨基噻唑5，收率为60～95％。
步骤2用于形成噻唑化合物6的通用方案
在碱(2.2eq.)(例如但不限于TEA、DIPEA、Na2CO3)的存在下，所述碱在有机溶剂(约0.5M浓度)(例如但不限于DCM、DMF或CH3CN)中，将由方案II的步骤1获得的 2-氨基噻唑5(1.0eq.)与取代的酰氯(1.5eq.)反应，形成本发明的酰胺化合物6，收率为60～95％，例如下列化合物29和30。
或者，在酰胺合成中的传统偶联剂(1.1eq.)(例如但不限于EDCI/HOBt/DIPEA组合) 的存在下，所述偶联剂在有机溶剂(约0.5M浓度)(例如但不限于DCM、THF或DMF) 中，将由方案II的步骤1获得的2-氨基噻唑5(1.0eq.)与取代的羧酸(1.1eq.)偶联，以提供本发明的酰胺化合物6，收率为55～85％，例如下列化合物32。
用于由胺制备硫脲中间体1的通用步骤
方案I的取代硫脲中间体1是商业可得的或根据以下方案III中提供的步骤制备。
方案III
在室温下，将异硫氰酸苯酯(1.1eq.)滴加到搅拌的胺7(1.0eq.)的有机溶剂(约0.1M 浓度)(例如但不限于丙酮、THF或CH3CN)的溶液中。将反应混合物加热回流1-3h，直到胺7被消耗。然后将该混合物冷却至室温，倒入水-冰中，再搅拌15min。通过过滤收集苯甲酰硫脲沉淀物并用更多水洗涤。将该粗制材料溶于甲醇(约0.05M浓度)中，并用1N NaOH水溶液(2eq.)处理并加热至80℃直到水解完成。冷却后，将该混合物倒入水-冰中，加入足量的1N HCl水溶液以产生中性(pH约为7)溶液。硫脲中间体从该中性溶液中通常性沉淀，并通过过滤收集并干燥。该两步法提供硫脲中间体，总收率为50～95％。该硫脲中间体可直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
用于制备取代α-溴代酮中间体2的通用步骤
方案I至II的取代α-溴代酮中间体2是商业可得的或根据以下方案IV至V中提供的步骤制备。
方案IV
在0℃下，向酮8(1.0eq.)的有机溶剂(约0.5M浓度)(例如但不限于DCM、氯仿或乙醚)的溶液中滴加溴(1.0eq.)，然后将该混合物温热至室温或如果需要至更高的温度 (50～90℃)，搅拌2～6h，直到酮被消耗。然后将该混合物进行萃取、干燥、蒸发并通过硅胶层析纯化，得到方案IV的化合物2，收率为70～95％。
当酮不可商业获得时，通过以下方案V中提供的替代方式制备α-溴代酮中间体2。
方案V
步骤1用于经由阶梯偶联反应制备乙氧基乙烯中间体10的通用步骤
向卤代化合物9(1.0eq.)的有机溶剂(约1M浓度)(例如但不限于二恶烷、DCE或甲苯)的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.5eq.)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05eq.)。将该混合物用氮气吹扫5min，并在高温(90～120℃)下在密封的管中搅拌12～18h，直到化合物9被消耗。然后将该混合物冷却至室温，萃取、干燥、蒸发并通过硅胶层析纯化，得到方案V的化合物10，收率为65～85％。
步骤2用于经由中间体10的溴化制备α-溴代酮中间体2的通用步骤
向化合物10(1.0eq.)在THF/H2O(约0.5M浓度，VTHF:H2O＝3∶1)的溶液中加入NBS(1.0eq.)。将该混合物在室温下搅拌10～30min，然后萃取、干燥、蒸发并通过硅胶层析纯化，得到方案V的α-溴代酮中间体2，收率为55～75％。
具体实施方式
通过以下内容和说明本发明化合物的制备的实施例来进一步举例说明本发明，但其不限于此。
现在将通过以下作为本发明的优选实施方式的工作实施例进一步描述本发明。除非另有指明，所有温度均为摄氏度(℃)。在C18反相(RP)柱上使用水/甲醇混合物进行制备型反相(RP)HPLC纯化。所有合成的化合物至少通过NMR或LC/MS进行表征。在反应处理期间，有机萃取物用硫酸钠干燥，通过硅胶柱层析法或(RP)HPLC纯化，除非另有说明。
这些实施例是说明性的而不是限制性的，并且应当理解，可以存在落入由所附权利要求限定的本发明的精神和范围内的其他实施方式。
实施例1
化合物1的制备
步骤1中间体1-1的制备
在室温下，将异硫氰酸苯酯(13.52g，0.1mol)滴加到搅拌的2-氨基吡啶(9.41g，0.1mol) 在200mL丙酮的溶液中。将该反应混合物加热回流3h直至2-氨基吡啶被消耗。然后将该混合物冷却至室温，倒入水-冰中，再搅拌15分钟。通过过滤收集苯甲酰硫脲沉淀，并用更多的水洗涤。将该粗制材料溶于200mL甲醇中，用200mL 1N NaOH水溶液处理，加热至80℃直到水解完成。冷却后，将混合物倒入水-冰中，并加入足量的1N HCl水溶液以产生中性(pH约为7)溶液。通过过滤收集硫脲中间体沉淀物并干燥，得到13.9g中间体1-1，收率91％。ESI-MS m/z 154.0[M+H]。
步骤2化合物1的制备
向中间体1-1(0.153g，1.0mmol)在5mL乙醇的溶液中加入2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基) 乙酮2(0.259g，1.0mmol)，将混合物加热回流3h，直到起始原料被消耗。然后将混合物冷却至室温，减压蒸发，并通过硅胶层析纯化，得到0.266g本发明化合物1，收率85％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,1H),8.34(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.49-7.39(m,3H), 6.94(s,1H),6.90-6.86(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H)。ESI-MS m/z 314.3[M+H]。
实施例2
化合物18的制备
向中间体1-1(0.153g，1.0mmol)在5mL乙醇的溶液中加入2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基) 乙酮中间体18-1(0.259g，1.0mmol)，并将该混合物加热回流3h，直至起始原料被消耗。然后将混合物冷却至室温，减压蒸发并通过硅胶层析纯化，得到0.261g本发明化合物18，收率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),8.46-8.09(m,1H),7.47-7.32(m,3H),7.16(s,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,2H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H)。ESI-MS m/z 314.3[M+H]。
实施例3
化合物32的制备
步骤1中间体32-1的制备
向硫脲(7.61g，0.1mol)在200mL乙醇的溶液中加入中间体1-1(25.9g，0.1mol)，将该混合物加热回流3～8h，直至起始原料被消耗。然后将混合物冷却至室温，减压蒸发并通过硅胶层析纯化，得到18.9g中间体32-1，收率为85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,2H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(s,1H),5.04(s,2H),3.95(s,3H),3.90(s,3H)。ESI-MSm/z 237.3[M+H]。
步骤2化合物32的制备
向2-吡啶甲酸(21.17mg，0.172mmol)在5mL DCM的溶液中加入EDCI(36.1mg，0.189mmol)、HOBt(25.5mg，0.189mmol)、DIPEA(48.9mg，0.378mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15min。然后加入中间体32-1(40.6mg，0.172mmol)。将混合物在室温下继续搅拌12h直到中间体32-1被消耗，然后减压蒸发，将粗制材料通过硅胶层析纯化，得到 45.8mg化合物32，收率为78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.23(s,1H),8.69(d,J＝4.8Hz, 1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(t,J＝7.0Hz,1H),7.55(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),7.47(s,1H), 7.46-7.41(m,1H),7.11(s,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H)。ESI-MS m/z342.3[M+H]。
实施例4
化合物36的制备
步骤1化合物34的制备
向中间体1-1(15.3g，0.1mol)在200mL乙醇的溶液中加入中间体36-1(24.4g，0.1mol)，并将该混合物加热回流3h，直至起始原料被消耗。然后将混合物冷却至室温，减压蒸发并通过硅胶层析纯化，得到27.98g本发明化合物34，收率为94％。1H NMR(400MHz,DMSO) δ11.53(s,1H),8.30(dd,J＝12.9,6.7Hz,3H),8.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.80(s,1H),7.73(t,J＝ 7.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.02-6.86(m,1H)。ESI-MS m/z 299.3[M+H]。
步骤2化合物35的制备
向化合物34(27.98g，93.8mmol)在200mL乙酸的溶液中分批加入铁粉(15.5g，281mmol)。加完后，将该混合物小心加热至100℃。3h后，将混合物冷却至室温，并通过Celite(TM)过滤。用EtOH洗涤Celite(TM)，将滤液减压浓缩。所得残余物通过柱层析纯化，得到本发明化合物35，收率为88％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),8.29(d, J＝4.0Hz,1H),7.77-7.60(m,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.94-6.79(m,1H),6.58(d,J＝8.5Hz,2H),5.18(s,2H)。ESI-MS m/z 267.3[M+H]。
步骤3化合物36的制备
在0℃下，向化合物35(133.2mg，0.5mmol)在5mL吡啶的溶液中加入乙酰氯(58.9mg， 0.75mmol)。加入后，将该混合物温热至室温并搅拌8h，直到化合物35被消耗。然后将混合物萃取、干燥、蒸发并通过柱层析纯化，得到132mg化合物36，收率为85％。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),9.99(s,1H),8.30(d,J＝4.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H), 7.70(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(s,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H), 7.00-6.84(m,1H),2.06(s,3H)。ESI-MS m/z 311.3[M+H]。
使用与上述相似的步骤制备以下化合物。
测试例1 UCP1荧光素酶测定：评估诱导Ucp1上调的化合物
Ucp1-荧光素酶敲入的小鼠将被安置在笼子中，并喂食标准食物(详细步骤请参见参考文献14)。8周龄的小鼠将通过脱颈处死，并放入75％酒精中5分钟。将腹股沟脂肪组织切开并转移到三个10cm培养皿中，并用PBS洗涤三次。将脂肪组织切开并在10cm培养皿上切碎数分钟，然后移液至50ml锥形管中的20ml 0.1％胶原酶溶液中，并在37℃下消化1 小时。接下来，加入20ml培养基以终止消化，以1000rpm离心10分钟。将上清液除去，将颗粒重新悬浮于10ml培养基中并铺至10cm平板上。细胞将留下粘附在平板上隔夜，培养基每隔一天更换一次。融合的细胞将被胰蛋白酶化，计数并铺至24孔板(5×104个细胞 /孔)。细胞将在接下来的一天(第-2天)洗涤并重新培养。两天后(第0天)，细胞通常会变得融合并被MDIR培养基诱导分化。在第2天，培养基将改为IR培养基，每2天重新培养。完全分化通常在第10天完成。在第10天，培养基将被改变为具有指示药物的10％ FBS/DMEM培养基连同阳性对照和阴性对照培养2天。将培养基除去，用每孔1ml PBS洗涤细胞三次。然后在4℃下用100μl裂解缓冲液裂解细胞1小时。将30μl培养基、30μl细胞裂解物和60μl 试剂加入到96孔板的一个孔中，并使用光度计测量发光。使用20μl细胞裂解物测定蛋白质浓度，荧光素酶的比活性将被制成表并进行数据分析。
化合物的生物活性数据列于下表中。
测试例2：高脂饮食诱导的肥胖症小鼠模型
将8周龄雄性小鼠(57BL/6J)置于代谢笼中，在23℃保持12小时明暗循环，喂养高脂肪饮食(HFD)(21.9kJ/g，60％的能量为脂肪，20％的能量为蛋白质，20％的能量为碳水化合物；D12492；Research Diet，New Brunswick，NJ，USA)8周。然后，根据葡萄糖水平和体重将饮食诱导的肥胖小鼠随机分为两组，每日灌胃所示的药物(50mg/kg)或载体。每周测量食物摄入量和体重。所有动物实验均经中国科学院广州生物医药与健康研究院动物保护和使用委员会批准。
测试例3：苏木精和伊红染色
以标准方案(参见参考文献15)进行苏木精和伊红染色。关于结果，请参见图1(左图)，使用化合物1作为测试化合物。
测试例4：免疫化学
在dH2O中洗涤切片三次，每次5分钟。在3％过氧化氢中孵育切片10分钟。在dH2O 中洗涤切片两次，每次5分钟，然后在洗涤缓冲液中洗涤切片5分钟。在室温下，用100-400μl封闭溶液封闭每个切片1小时。去除封闭溶液，并向每个切片中加入100-400μl的第一UCP1抗体。在4℃下孵育过夜。去除抗体溶液，并在洗涤缓冲液中洗涤切片三次，每次5分钟。加入100-400μl生物素化的第二抗体(以TBST稀释)至每个切片。在室温下孵育30分钟。去除第二抗体溶液，用洗涤缓冲液洗涤切片3次，每次5分钟。向每个切片中加入100-400μl DAB，并密切监测染色。一旦切片显色，将载玻片浸入dH2O中。在dH2O中洗涤切片两次，每次5分钟。在95％乙醇中孵育切片两次，每次10秒。在100％乙醇中重复，孵育切片两次，每次10秒。在二甲苯中重复，孵育切片两次，每次10秒。安装盖玻片并拍照。关于结果，请参见图1(右图)，使用化合物1作为测试化合物。
参考文献:
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Claims (15)

1.具有式I结构的化合物：
或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物，其中：
环A和环B中的每一个独立地不存在；或独立地选自由苯基，3-7元饱和或部分不饱和碳环，8-10元双环饱和或部分不饱和碳环，具有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳环，具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和杂环，或具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的8-10元双环杂芳环组成的组；
R1和R2中的每一个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-OR3、-SR3、-N(R4)2、-CN、-NO2、-C(O)R3、-C(S)R3、-C(O)N(R4)2、-C(O)SR3、-C(O)C(O)R3、-C(O)CH2C(O)R3、-C(S)N(R4)2、-C(S)OR3、-S(O)R3、-SO2N(R4)2、-N(R4)C(O)R3、-N(R4)C(O)N(R4)2、-N(R4)C(S)N(R4)2、-N(R4)SO2R3、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)N(R4)2、-N(R4)C(＝N(R4))N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝NOR3、-C(＝N(R4))N(R4)2、-OC(O)R3或者-OC(O)N(R4)2；
如化合价允许，m和n中的每一个独立地为0-4，并且
R3和R4中的每一个独立地是氢或选自C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基的任选取代基，其每一个可以任选地被卤素、氨基、羟基、烷氧基或氰基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物，其中，所述化合物是式II的化合物，
其中环B、R1、R2，m和n如式I中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物，其中，所述化合物是式III的化合物
其中R1，R2，m和n如式I中所定义。
4.根据权利要求1所述的化合物或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物，其中，所述化合物选自以下化合物：
1. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
2. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
3. 4-(3-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4. 4-苯基-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
5. 3-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苄腈；
6. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(异喹啉-3-基)噻唑-2-胺；
7. 4-(1H-吲哚-3-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
8. 4-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
9.N-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
10. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
11. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
12. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
13.N-(4-氯吡啶-2-基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
14.N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-6-甲基苯并[d]噻唑-2-胺；
15. 4-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
16. 4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
17.N-(吡啶-2-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
18. 4-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
19. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
20. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-苯基噻唑-2-胺；
21.N-(吡啶-2-基)-4-对甲苯基噻唑-2-胺；
22. 4-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
23.N-(吡啶-2-基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-胺；
24. 4-(2-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
25. 4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
26.N-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基)噻唑-2-胺；
27.N,4-二(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
28. 4-(2-溴-4-吗啉基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
29.N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺；
30.N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺；
31. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基噻唑-2-胺；
32.N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺；
33. 4-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺；
34. 4-(4-硝基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
35. 4-(4-氨基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
36.N-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺；
37. 1-异丙基-3-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)脲；
38.N-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)丙酰胺；
39.N-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)丁酰胺；
40. 4-(4-溴苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
41. 4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯酚；
42. 4-(4-异丙氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
43. 4-(4-丁氧基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
44. 2-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸乙酯；
45. 2-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酸；
46. 1-吗啉基-2-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酮；
47.N-乙基-2-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯氧基)乙酰胺；
48. 4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯；
49. 4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苄腈；
50. 4-(联苯-4-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
51. 4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
52.吗啉基(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)甲酮；
53.N-乙基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
54. 4-(4-(吗啉基甲基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
55. 4-(4-(苄基氨基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
56. 4-(4-(新戊基氨基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
57.N-异丙基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
58.N-苯基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
59.(4-甲基哌嗪-1-基)(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)甲酮；
60. 4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)乙酸苄酯；
61. 1-(4-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮；
62.N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
63. 4-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
64. 4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
65. 4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；
66.N,N-二乙基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
67.(S)-1-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-羧酸乙酯；
68.N-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-甲酰胺
69.N-(吡啶-2-基)-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
70.(S)-N-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
71.(S)-2-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
72. 4-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
73. 1-(4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯基)乙酮；
74.N-羟基-4-(2-(吡啶-2-基氨基)噻唑-4-基)苯甲酰胺；
75. 4-(2,3-二氯苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
76.N-(吡啶-2-基)-4-(4-(噻吩-3-基)苯基)噻唑-2-胺；
77. 4-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
78. 4-(4-乙炔基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
79.N-(吡啶-2-基)-4-(4-(吡啶-4-基)苯基)噻唑-2-胺；
80. 4-(3,4-二甲基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
81. 4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
82. 4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
83. 4-(4-氨基-3-甲基苯基)-N-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。
5.一种用于制备权利要求1-4中任一项所述的化合物的方法，其中，所述化合物通过以下方案I或II制备，
向取代的硫脲1(优选1.0当量)在醇溶剂(约0.5M浓度)(如甲醇、乙醇或异丙醇)的溶液中加入取代的α-溴代酮2(优选1.0当量)，并将该混合物加热回流3～8h，直到起始原料被消耗；然后将所述混合物冷却至室温，减压蒸发并纯化，得到本发明的所述化合物；
向硫脲4(优选1.0当量)在醇溶剂(约0.5M浓度)(如甲醇、乙醇或异丙醇)的溶液中加入取代的α-溴代酮2(优选1.0当量)，将该混合物加热回流3～8h，直到起始原料被消耗，然后将所述混合物冷却至室温，减压蒸发并纯化，得到方案II的2-氨基噻唑5；
在碱(优选为2.2当量)(如TEA、DIPEA、Na2CO3)的存在下，所述碱在有机溶剂(约0.5M浓度)(如DCM、DMF或CH3CN)中，将由方案II的步骤1获得的2-氨基噻唑5(优选1.0当量)与取代的酰氯(优选1.5当量)反应，形成本发明的酰胺化合物6；
或者，在酰胺合成中的偶联剂(优选1.1当量)(如EDCI/HOBt/DIPEA组合)的存在下，所述偶联剂在有机溶剂(约0.5M浓度)(如DCM、THF或DMF)中，将由方案II的步骤1获得的2-氨基噻唑5(优选1.0当量)与取代的羧酸(优选1.1当量)偶联，以提供本发明的酰胺化合物6。
6.一种用于通过以下方案III制备方案I的硫脲中间体1的方法
在室温下，将异硫氰酸苯酯(优选1.1当量)滴加到搅拌的胺7(优选1.0当量)在有机溶剂(约0.1M浓度)(如丙酮、THF或CH3CN)的溶液中；将该反应混合物加热回流1-3h，直到胺7被消耗；然后将混合物冷却至室温，倒入水-冰中，再搅拌15min；通过过滤收集苯甲酰硫脲沉淀物并用水洗涤；将该粗制材料溶于甲醇(约0.05M浓度)中，并用1N NaOH水溶液(优选2当量)处理并加热至80℃直到水解完成；冷却后，将混合物倒入水-冰中，加入足量的1N HCl水溶液以产生中性(pH约为7)溶液；硫脲中间体从所述中性溶液中沉淀，并通过过滤收集并干燥。
7.一种用于通过以下方案IV至V制备方案I至II中的取代的α-溴代酮中间体2的方法
在0℃下，向酮8(优选1.0当量)在有机溶剂(约0.5M浓度)(如DCM、氯仿或乙醚)的溶液中滴加溴(优选1.0当量)，然后将该混合物温热至室温或更高的温度(优选50～90℃)，并搅拌2～6h直到酮被消耗，然后对所述混合物进行萃取、干燥、蒸发并纯化，得到方案IV的化合物2；
向卤代化合物9(优选1.0当量)在有机溶剂(约1M浓度)(如二恶烷、DCE或甲苯)的溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(优选1.5当量)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(优选0.05当量)，将该混合物用氮气吹扫，并在高温(优选90～120℃)下搅拌12～18h，直到化合物9被消耗，然后将所述混合物冷却至室温，萃取、干燥、蒸发并纯化，得到方案V的化合物10；
向化合物10(优选1.0当量)在THF/H2O(约0.5M浓度，VTHF:H2O＝3:1)的溶液中加入NBS(优选1.0当量)，将该混合物在室温下搅拌10～30min，然后萃取、干燥、蒸发并纯化，得到方案V的α-溴代酮中间体2。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述组合物是口服组合物、可注射组合物或栓剂。
10.一种通过使用权利要求1-4中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物或权利要求8-9中任一项所述的组合物来抑制细胞中WAT分泌的方法。
11.一种用于通过使用权利要求1-4中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物或权利要求8-9中任一项所述的组合物在体外和体内诱导白色脂肪组织褐变的方法。
12.一种通过向受试者施用治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物或权利要求8-9中任一项所述的组合物来治疗代谢紊乱的方法。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述代谢紊乱是肥胖症或糖尿病。
14.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其生理上可接受的盐或水合物或溶剂化物或权利要求8-9中任一项所述的组合物在制备用于治疗代谢紊乱的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述代谢紊乱是肥胖症或糖尿病。
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