TW470736B - Amido derivative - Google Patents

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TW470736B
TW470736B TW086107762A TW86107762A TW470736B TW 470736 B TW470736 B TW 470736B TW 086107762 A TW086107762 A TW 086107762A TW 86107762 A TW86107762 A TW 86107762A TW 470736 B TW470736 B TW 470736B
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TW
Taiwan
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butyl
lower alkyl
compound
pyrazole
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TW086107762A
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Inventor
Takashi Okamura
Yasuo Shoji
Tadao Shibutani
Tsuneo Yasuda
Takeshi Iwamoto
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

470736 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種新穎的醯胺衍生物。 本發明衍生物乃又獻未記載之新穎化合物。 本發明之目的在於提供一種有用的化合物作醫藥品。 若嵌本發明可提供一種下述通式（1)之新穎衍生物。 即一種醯胺衍生物，係以如下通式表示，
ο 〔式中，Μ Α所示之環為苯環、萘環、吡啶環或呋喃環； 經濟部中央標準局員工消費合作社印' -1..... 1 .....-.....1 !1- I - Hi. ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1、R2、及R3乃當A為苯環Μ外時全部表示氫原子，當A為 苯環時表示相同或相異之氫原子、低级烷氧基、鹵原子、 硝基、低级烷基、鹵素取代低级烷基、苯基、苯氧基、低 级烷酿氧基、羥基、低级烷硫基、低级烷基亞磺酿基或低 级烷基磺醯基，R4係表示選自（1)〜（4)之雜環基，（1)具 有低级烷基作為取代基之噻吩〔3,2-d〕嘧啶-4-基、（2) 具有1〜2値選自低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯基硫 苯基及齒原子作為取代基之吡唑〔1,5-a〕- 1,3,5-三吖阱 -4-基、（3)6位上具有低级烷基且更進一步其中之一的氮 原子被苯基低级烷基所取代之吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、 及（4)選自於2位上具有低级烷基且進一步其中之一的気原 子被低级烷基或苯基低级烷基所取代之瞟昤-6-基；R5表 示氫原子或基 ''氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470736 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 )
0 (式中，A、Ri、Μ及R3係同於上述）〕。 上述通式（1)中所定義之各基係可分別例示如下之各 基。又，各基中之「低级」一詞乃表示碳數1〜6者。 亦即，低级烷基可例示：甲基、乙基、丙基、異丙基 、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等之直鏈或分枝 鍵狀低级烷基。 低级烷氧基可例示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。 苯基低级烷基可例示苯甲基、1 -苯乙基、2-苯乙基、 3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、6-苯己基等。 鹵原子可包含氟原子、氣原子、漠原子、及碘原子。 鹵素取代低级烷基可例示：三氟甲基、五氟乙基、七 氟戊基、十三氟己基等。 低级烷醯氧基可例示乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基 、戊醯氧基、己醯氧基、庚醯氧基等。 低级烷硫基可例示甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基 、戊硫基、己硫基等。 低级烷亞磺醯基可例示甲基亞磺醯基、乙亞磺醯基、 丙亞磺醯基、丁亞磺醯基、戊亞磺醯基、己亞磺醢基等。 低级烷磺醯基可例示甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I .: m - 1! m - I- '士^I —....... ϋ !-: --- \Ψ -5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470736 A7 B7__ 五、發明説明（3 ) 、丁磺酿基、戊磺醯基、己磺醯基等。 R4所示之雜環基中’（1)所不具有低级院基作為取代 基之_盼〔3,2-d〕嘧啶-4-基可例示：2-甲基睡吩〔3,2-d〕嘧啶-4-基、2-乙基_盼〔3,2-d〕嘧啶-4-基、2-n-丙 基噻盼〔3,2-d]嘧啶-4-基、2-n-丙基睡吩〔3,2-d〕嘧 啶-4-基、2-n-丁基睡盼〔3,2-d〕嘧啶-4-基、2-n-戊基 _盼〔3-2-d]嘧啶-4-基、2-n-己基_盼〔3,2-d〕嘧啶- 4- 基等。 R4所示之雜環基中，（2)所示具有1〜2個選自低级烷 基、苯基、苯基低级烷基、苯硫苯基及鹵原子作為取代基 之批唑〔1,5-3]-1,3,5-三!1丫阱-4-基，除可例不無取代 之批哩〔1，5-a〕_1,3,5-三(ΓίΒ井基外，尚可例不Μ下 之各基。 2-甲基吡唑〔l，5-a] -1,3,5-三吖阱-4-基、2-乙基 1€唑〔1，5-3〕-1,3,5-三吖阱-4-基、2-11-丙基吡唑〔1,5 -a〕-1，3,5-三 B 丫阱-4-基、2-η-丁基吡唑〔1,5-a〕-1,3, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I —1— !-1 1^1 111 n - - ---- ---- V—^ 0¾. 、va (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5- 三吖畊-4-基、2-n-戊基吡唑〔1,5-a] -l,3,5-三ίI丫畊-4-基、2-n-己基Pt^i唑〔l,5-a〕-l，3,5_三吖B并-4-基、2-苯基吡唑〔l,5-a〕-l,3,5-三吖畊-4-基、2-苯甲基吡脞 〔l，5-a〕-1,3,5-三 B 丫哄-4-基、2-(2-苯乙基〉吡唑〔1，5 -a〕-1，3,5-三吖畊-4-基、2-(3-苯基丙基）吡唑〔1,5-a 〕-1，3,5-三吖阱-4-基、2-(4-苯基丁基）吡唑〔1,5-a〕-1，3,5-三 B 丫畊-4-基、2-(5-苯基戊基）吡唑〔1,5-a〕-1,3 ，5 一二 11 丫哄-4-基、2-(6- 笨基己基）批睡〔l,5-a〕-1,3,5 - 本紙張尺度適用十國國家標CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ 470736 A7 _ 五、發明説明（4 ) 三吖畊-4-基、2-甲基-8-苯基吡唑〔l，5-a〕-1,3,5-三吖 阱-4-基、2-乙基-8-苯基吡唑Cl，5-a] -1，3,5-三吖阱-4 -基、8-苯基-2-n-丙基吡唑〔l，5-a〕-l,3,5-三吖哄-4-基、2-n-丁基-8-苯基吡唑〔l，5-a〕-l,3,5-三ll丫阱-4-基 、2-n-戊基-8_ 苯基批唑〔l，5_a〕-1,3,5_三1!丫哄-4-基、 2_11-己基-8-苯基批唑〔1，5-3〕-1,3,5-三吖阱-4_基、2-甲基-7-苯基吡唑〔1,5-a〕-1,3,5-三吖fl并-4-基、2-乙基 -苯基吡唑〔l，5-a〕-1,3,5-三吖哄-4-基、7-苯基-2-n -丙基吡唑〔l，5-a〕-1,3,5-三吖哄-4-基、2-n-丁基-7-苯基吡唑〔1,5-a〕-1，3,5-三吖阱-4-基、2-n-戊基-7-苯 基批睡〔1,5-£1〕-1，3,5-三11丫阱-4-基、2-〇-己基-7-苯基 吡唑〔l，5-a〕-1，3,5-三吖阱-4-基、2-甲基-8-(4-苯基 硫苯基）吡唑〔1,5-a〕-1,3,5-三吖哄-4-基、2-乙基-8-( 4- 苯基硫苯基）卩比挫〔1,5-a〕-1,3,5-三K丫阱-4-基、8-(4 '苯基硫苯基）-2-11-丙基抵睡〔1,51〕-1,3,5-三11丫明:-4-基、2-η-丁基-8-(4-苯基硫苯基）吡唑〔1,5-a〕-1,3,5-三吖哄-4-基、2-n-戊基-8-(4-苯基硫苯基〉吡唑〔l,5-a 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i. n I nf In HI In _ 士 - —i- nn nn —^ϋ nn 一OJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 〕-1,3,5-三吖哄-4-基、2-η-己基-8-(4-苯基硫苯基）〇比 唑〔1，5-3〕-1，3,5-三11丫畊-4-基、8-溴-2-甲基吡唑〔1， 5 一a〕-1,3,5-三吖阱—4-基、3-漠-2-乙基批睡〔1,5-a〕-1，3,5-三!1丫哄-4-基、8-漠-21-丙基卩比睡〔1,5-3〕-1,3, 5- 三吖哄-4-基、8-溴-2-11-丙基吡唑〔1，5-3〕-1,3,5-三 吖阱—4-基、g-溴-2-n-戊基批睡〔l，5-a〕-1,3,5-三吖哄 一4-基、8-溴-2-n-己基吡唑〔l，5-a〕-1，3,5-三吖阱-4- 本紙浪尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 8 470736 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^_ B7五、發明説明（5 ) 基、2-n-丙基-8-氟吡唑〔1,5-a〕-1,3,5-三吖阱-4-基、 2-11-丁基-8-氯吡唑〔1，5-3〕-1，3,5-三11丫畊-4-基、2-11-丁基-8-碘批唑〔l，5_a〕-1，3,5-三11丫阱-4-基等。 R4所示之雜環基中，（3)所示之於6位上具有低级烷基 、且更進一步其中之一的氮原子被笨基低级烷基所取代之 吡唑〔3, 4-d〕嘧啶-4-基可例示如下之各基。 6-甲基-1H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6-乙基-1H-吡 唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6-n-丙基-1H-B比唑〔3,4-d〕嘧 陡_4 -基、6-n -丙基- ΙΗ-批唑〔3,4-d〕嗤 B定 _4 -基、6-n-戊基-1H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6-n-己基-1H-吡唑〔 3.4- d〕嘧啶-4-基、6-甲基-2H-吡唑〔3,4-d]嘧啶-4-基 、6-乙基唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6-n-丙基-2H-吡 唑〔3,4-d]嘧啶-4-基、6-n-丁基唑〔3,4-d〕嘧 啶-4-基、6-n-戊基-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6-n-己基_2H-Bft唑〔3,4-d〕喀啶-4-基、2-苯甲基-6-甲基-2H -吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、2-苯甲基-6-乙基-2H-吡唑〔 3.4- d〕嘧啶-4-基、2-苯甲基-6-n-丙基-2H-吡唑〔3,4-d 〕嘧啶-4-基、2-苯甲基-6-n-丁基-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧 啶-4-基、2-苯甲基-6-n-戊基-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、2-苯甲基-6-n-己基-2H-吡唑〔3,4-d]嘧啶-4-基、6 -η-丁基-2-(1-苯基乙基）-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、 6 一 η-丁基-2-(2-苯基乙基）-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基 、6-n-丁基—2-(3-苯基丙基）-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6-n-丁基-2-(4-苯基丁基）-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中_家標準（CNS ) A4規格（21()χ297公羞） 9 470736 經濟'部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) -基、6-n-丁基-2-(5-苯基乙基〉_2H_吡唑〔3,4_d〕嘧啶_ 4-基、6-n-丁基-2_(6-苯己基）—2H —11 比睡〔3’4 —d〕喃淀―4 -基、卜苯甲基-6-甲基-1H-吡唑〔3,4-<1〕，嘧啶—4_基、卜 苯甲基-6-乙基-1H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶基、卜苯甲基_ 6-n-丙基-1H-吡唑〔3,4-d〕唾啶―4 一基、1_本甲基 丁基-1H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、1_苯甲基_6_n—戊基_ 1H-吡唑〔3,4-d]嘧啶-4-基、卜苯甲基_6_n_己基_1H —吡 唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6-n-丁基-卜（卜苯基乙基）-1H_ 吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6-n-丁基苯乙基）_1H_ 吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6_n-T基—1-(3_苯丙基〉-1H-吡唑〔3,4-<1〕嘧啶-4-基、6-n_ 丁基—卜（4_苯丁基）_1H_ 吡唑〔3,4-d〕嘧啶_4-基、6-n-丁基-1-(5—苯戊基）-1H — 吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6-n-丁基-卜（6_苯己基）_1H — 吡唑〔3,4-d〕嘧啶-4-基、6-n-丁基 _5H-吡唑〔3,4_d〕 嘧啶-4-基、5-苯甲基-6 - η-丁基-5H-D比睡〔3,4-d〕輕《£- 4-基等。 又，R4所示之雜環基中，（4)所不之於2位上具有低级 烷基，且進一步其中之一的氦原子具有被低级烷基或苯基 低级烷基取代之瞟呤-6-基，可例示如下之各基。 2-甲基-9H-瞟呤-6-基、2-乙基-9H-瞟昤-6-基、2-n-丙基-9H-瞟昤-6-基、2-η-丁基-9H-瞟昤-6-基、2-n-戊基 -9H-瞟昤-6-基、2-n-己基-9H-瞟昤-6-基、2-甲基-7H-瞟 昤-6-基、2-乙基-7H-瞟呤-6-基、2-n-丙基-7H-瞟昤-6-基、2-η-丁基-7H-瞟呤-6-基、2-n-戊基-7H-瞟昤-6-基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 澤· 、-=* 10 470736 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（ 2- n-己基-7H-瞟昤-6-基、9-苯甲基-2-甲基-9H-瞟呤-6-基、9-苯甲基-2-乙基-9H-瞟昤-6-基、9-苯甲基-2-n-丙 基-9H-瞟昤-6-基、9-苯甲基-2-n-丁基-9H-瞟昤-6-基、9 -苯甲基-2-n-戊基-9H-瞟昤-6-基、9-苯甲基-2-n-己基-9 H-瞟昤-6-基、2-n-丁基-9-(1-苯基乙基）-9H-瞟呤-6-基 、2-n-丁基-9-(2-苯乙基）-9H-瞟呤-6-基、2-n-丁基-9-( 3- 苯丙基）-刊-膘昤-6-基、2-11-丁基-9-(4-苯丁基）-卯-瞟呤-6-基、2-n-丁基-9-(5-苯戊基）-9H-膘呤-6-基、2-n -丁基-9-(6-苯己基）-9[1-瞟昤-6-基、2,9-二甲基-9[1-瞟 昤-6-基、2-乙基-9-甲基-9H-瞟昤-6-基、9-甲基-2-n-丙 基-9H-瞟呤-6-基、2-n-丁基-9-甲基-9H-瞟昤-6-基、9-甲基-2-n-戊基-9H-瞟昤-6-基、2-n-己基-9-甲基-9H-瞟 昤-6-基、7-苯甲基-2-甲基-7H-瞟昤-6-基、7-苯甲基-2 -乙基-7H-瞟昤-6-基、7-苯甲基-2-n-丙基-7H-瞟呤-6-基 、7-苯甲基-2-n-丁基-7H-瞟呤-6-基、7-苯甲基-2-η-戊 基-7Η-瞟呤-6-基、7-苯甲基-2-η-己基-7Η-瞟昤-6-基、7 -苯甲基-2-η-丁基-7-(1-苯基乙基）-7Η-瞟呤-6-基、2-η-丁基-7-(2-苯乙基）-7Η-瞟昤-6-基、2-η-丁基-7-(3-苯丙 基）-711-瞟昤-6-基、2-11-丁基-7-(4-苯丁基）-711-瞟昤-6-基、2-η-丁基-7-(5-苯戊基）-7Η-瞟昤-6-基、2-η-丁基-7 -(6-苯己基）-7Η-瞟呤-6-基、2, 7-二甲基-7Η-瞟呤-6-基 、2-乙基-7-甲基-7Η-瞟昤-6-基、7-甲基-2-η-丙基-7Η-曙呤-6-基、2-η-丁基-7-甲基-7Η-膘昤-6-基、7-甲基-2-η-戊基 -7Η-瞟昤 -6-基、 2-η-己基 -7-甲基 - 7Η-瞟昤 -6-基 本紙張尺度適用中國國家榡準（CMS ) Α4规格（210X 297公釐） 11 m «II ...... II- - - - I ! - - - 1— I . I ----- - - - -- m : . I - 丁 U3 、τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470736 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _ B7_五、發明説明（8 ) 、1-苯甲基-2-甲基-1H-瞟呤-6-基、1-苯甲基-2-乙基-1H -瞟昤-6-基、卜苯甲基-2-n-丙基-1H-嘹昤-6-基、卜苯甲 基-2-n-丁基-1H-瞟昤-6-基、1-苯甲基_2-n-戊基-1H-瞟 呤-6-基、卜苯甲基-2-n-己基-1H-瞟呤-6-基、2-η-丁基-1-(1-苯乙基）-1Η-瞟呤-6-基、2-η-丁基-1-(2-苯乙基）-1 Η -膘脖-6 -基、2 - η - 丁基-1- (3 -苯丙基）-1Η -牒脖-6 -基、2 -η-丁基-1- (4_苯乙基）-1Η-瞭時 基、2-η-丁基-1-(5- 苯戊基）-1Η-瞟昤-6-基、2-n-丁基-1-(6-苯己基）_1H-瞟 脖-6-基、1,2-二甲基-1H-曜時-6-基、2-乙基-1-甲基-1H -瞟呤-6-質、1-甲基-2-n-丙基-1H-瞟呤-6-基、2-n-丁基 -卜甲基-1H-瞟呤-6-基、卜甲基-2-n-戊基-1H-瞟昤-6-基 、2-n -己基_1_甲基-1H -瞟脖_6-基等。 本發明之醯胺衍生物可用來作為醫藥。尤其，本發明 衍生物可用來作為鎮痛劑（手術後疼痛、偏頭痛、痛風、 慢性疼痛、神經因性疼痛、癌性疼痛等）、抗炎症劑、抗 菌劑、血糖降低劑、脂質降低劑、血壓降低劑、制癌劑等 ，其中，較佳使用來作為止痛劑，此具有不顯現習知止痛 劑所看到之副作用的特徽。 適宜在此等醫藥用途之本發明衍生物，前述通式（1) 中，可舉例：A為苯環之衍生物，尤其其中R*所示之雜環 基乃於2位上具有低级烷基作為取代基之噻吩〔3,2-d〕嘧 啶-4-基或於2位上具有低级烷基作為取代基之吡唑〔1，5-a〕-1,3, 5-三吖畊-4-基之上述衍生物。此等適宜的衍生 物中，更宜為R1、R2及R3乃相同或相異之氫基、低级烷氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 470736 A7 B7 五、 發明説明（9) 基、鹵原子、苯基、低级烷醯氧基或低级烷硫基。 尤佳之本發明酿胺衍生物可舉例K下者。 • N-(2-n-丁基吡唑〔1,5-a〕-1,3,5-三 II丫畊-4-基）-3,4, 5-三甲氧基苯醢胺、 •?^-(2-11-丁基吡唑〔1,5-3〕-1,3,5-三吖畊-4_基〉-2,4, -二氯苯醢胺、 ♦N-(2-n-丁基毗唑〔1,5-a.〕-1,3, 5-三吖阱-4-基）-3-氯 苯釀胺、及、 •N-(2-n-丁基_吩〔3,2-<1〕嘧啶-4-基）-3,4,5-三甲氧 基苯醯胺。 本發明衍生物可依各種方法製造之。舉出反應工程式 於下說明其具體例。 〔反應工程式-1〕 n m I— I---n - - I I —I n n m m T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4a-NH2+ R (2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R \ R5 ;2^λ^χ N 1 ^ R_tA. λ/Ν—R R3严丫 R3卜 丫 0 0 (3) (1) 、R2、 R3、 R4、 及P係同於前述 ，X表示鹵 原子，Ria表示選自下述（1)、（2)、（3’）及（4’）之雜環基 (1)具有低级烷基作為取代基之噻盼〔3,2-d〕嘧啶-4-基 (2)具有1〜2個選自低级烷基、苯基、苯基低级烷基、苯 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 - 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ___________________ 發明説明（10 ) 基硫苯基及鹵原子作為取代基之吡唑〔1,5-a〕-1,3,5-三 吖阱-4-基、 (3〉於6位上具有低级烷基且進一步其中之一的氮原子被 苯基低级烷基或適當的保護基所取代之吡唑〔3,4-d〕嘧 陡-4-基、及、 (4)於2位上具有低级烷基且進一步其中之一的気原子被 低级烷基、苯基低级烷基或適當的保護基所取代之瞟呤_6 -基。〕 如上述反應工程式-1所示般，藉由使化合物（2〉與氧 鹵化物（3)反應，可得到本發明化合物（1) °此反應可於適 當的溶劑中、脫酸劑的存在下實施。此處，溶劑可例示苯 、甲苯、二甲苯、石油醚等之芳香族乃至脂肪族烴類、二 乙醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃（THF)、1,4-二噁烷等之 鍵狀乃至環狀醚類、丙酮、甲乙酮、乙醯苯等之酮類、二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴類等 。又，脫酸劑較佳例示如三乙胺、Ν,Ν-二乙基苯胺、N-甲 基嗎啉、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等之第3级胺類。 對於上述反應中之化合物（2)，氧鹵化物（3)及脫酸劑 之使用量並無特別限定，但，一般氧鹵化物及脫酸劑宜分 別使用等其耳量〜過剩莫耳量左右，反應在0¾〜回流溫 度之條件下約經0.5〜200小時左右终止。 此處，當氧鹵化物之使用量為等冥耳量左右時，R5為 氫原子之化合物成為主生成物，氧鹵化物之使用量增加或 反應時間延長，可提高R5為氫原子K外之基的化合物生成 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,批衣 I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 14 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Υ A7 _B7_ _ 發明説明（11 ) 量。 又，於上述反應工程式-1中，具有Μ (3’）及（4’）定義 之雜環基“43基）的適當保護基，可藉上逑反應而自動地 脫保護之通常的保護基例示如：苯甲基氧羰基、第三丁氧 基羰基、笏基氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等。此等之 各基通常藉上述反應可自動地脫保護，但殘存時，例如在 甲醇、乙醇等之溶劑中，耙一磺等之觸媒下，於室溫經1 〜30小時左右進行加水分解反應，在水或醋酸中Μ鋅粉進 行還原性脫保護，或，與鹽酸或三氟醋酸等之強酸進行處 理，可容易地脫保護。 另外，於上述中之原料化合物（2)可藉由Μ下之反應 工程式-2〜-6所示的方法來製造。 〔反應工程式-2〕 0 人
(4)
〔式中，Rs為低级烷基、Q為低级烷基、Y及Z分別為鹵原 子。] 於上述反應工程式-2中，首先使3-胺基噻盼-2-羧酸 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐）
In- ϋ^ϋ ^^^^1 ml I fm — \eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 rnno
NH2 15 470736 A7 _____ 五、發明説明（l2 ) 0旨（4)在吡啶、二甲基吡啶、三乙胺等之胺条溶劑中與1〜 稍過剩冥耳量的氧鹵化物（5) Μ0Τ：〜室溫附近進行反應1 〜10小時左右，可獲得醯胺（6)。 其次，於氨水中，Μ 801〜回流溫度左右使該醢胺（6 )環化反應約10〜50小時，可得到化合物（7)。 依該反應所得到之化合物（7)再繼續鹵化反應，係在 例如Ν,Ν-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、三乙胺等之脫酸 剤存在下，使用氧氯化磷、氧溴化磷等之鹵化劑來進行。 又，上述鹵化劑固兼具溶劑，故在上述反應中特別不須溶 劑，但，當然亦可使用例如苯、甲苯、二甲苯等而實施反 應。於上述反應中之脫酸劑之使用量，相對於化合物（7) 通常宜為1〜10倍冥耳量，反應在室溫〜溶劑之回流溫度 左右須進行5〜50小時。 如此所得到之化合物（8)再Μ氨水進行處理，可變換 成化合物（2a)。該反應係在氨水中7〇υ〜回流溫度左右加 熱化合物（8) 5〜30小時。 ------ ...... ..... I i- ...... ! I ; 士"9^ --—-I I......... nn ml m 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 尺 張 紙 本 準 ί榡 f家 I國 -國 I中 I用 適 I釐 公 6 1丄 470736 A7 B7
五、發明説明（u) 〔反應工程式_3〕OQ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中，Rs、Q及Y分別同於上述。R7表示苯基低级烷基或 適當的保護基及1^73表示苯基低级烷基。〕 於上述反應工程式-3中，首先使吡唑衍生物在Ν,Ν-二 甲基甲醢胺（DMF)、Ν,Ν-二甲基乙醢胺（DMA)、二甲基亞礙 (DMSO)等之無活性溶劑中與1〜過剩莫耳量的正酸酯（1〇) Μ回流溫度附近的溫度條件反應10分〜1小時，可製造化 合物（11〉。 其次，化合物（11)再於甲醇、乙醇、乙二醇等之無活 性溶劑中與過剩量的氨反應，可變換成化合物（2b)。該反 應於Ot：〜室溫左右須實施1〇〜50小時。 又，化合物（2b)再藉由與鹵化物（12)反應，可變換成 i·'· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4^^ΤΊ7〇·χ 297&^) 470736 A7 B7 五、發明説明（14 ) 化合物（2c)及（2d)。該反應可於DMF、DMA、DMS0等之無活 性溶劑中、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙氧基鈉、碳酸鈉.、三 乙胺等鹽基的存在下實施。於該反應中之鹵化物（12)及鹽 基的使用量相對於原料化合物宜為1〜過剩莫耳量，反應 在冰冷下經30分〜1 0小時左右终了。 另外，化合物（11)再於甲醇、乙醇、乙二醇等無活性 溶劑中與胺類（13)反應，可變換成化合物（2e)。該反應係 使用胺類1〜2當量，在室溫〜回流溫度附近須進行1〜1〇 小時左右，，如此可獲得化合物（2e)。 〔反應工程式-4〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OQ
(2 g) 〔式中，Rs、Q及Y分別同於上述，R8表示低级垸基、苯基 低级烷基或適當的保護基，及RU表示低级烷基或苯基低 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 訂 18 470736 A7 B7五、發明説明（15 ) 级烷基。〕 上述反應工程式-4所示之各反應，係可同於反應工程 式_3中之對應反應來實施。 〔反應工程式-5〕 CNNH2 X6) a i 7 NIR,
R
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6 R 2 N!^ AN \)/ o 2 /—\
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N c 2 /__' N7J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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R 17) R〇十 OQ,〇Q (1 0) =rT 〇Q N 人nAr6(2 1)
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-CN N 〜NH2 (18) n8a R\ /CN N—rf 〇QSi 人(2 2)
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 C9) ir ^ 1 .nir ( N=z
6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 470736 A7 B7 五、發明説明（丨6 )
R 〔式中，RS、R7' Raa及Q分別同於上述〕 上述反應工程式-5所示之化合物（16)〜（19)分別藉由 與正酸酯（10)反應可變換成化合物（20)〜（23〉，此等之各 化合物進一步以氨處理，可變換成對應之化合物（2c’）、( 2d’）、（2g’）及（2h’）。上述之各別反應係可同於前述反應 工程式_3中之對應反應來實施。 〔反應工程式-6〕 Η Ν—Ν ίο 丽2 (2 4)
OQ -OQ 0Q10) Η Ν——ΝV入Ν入R9
R Ν'，'R (2 5) Ν—Ν
R Ν
(2 j ) n 1 - - m - -:-1 . - I -- - i - m .- —a- - -- 1-·- - »-1 in m 、T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 〔式中，Q同於上述，R3表示低级烷基或苯基，R1 η表示氫 原子、低级烷基、苯基、苯基低级烷基或苯基硫苯基。〕 上述反應工程式-6中之化合物（24〉與正酸酯（10)之反 應；亦可同於前述反應工程式_3中之對應反應來實施。 依該反應所得到之化合物（25)係於甲醇、乙醇、乙二 醇等無活性溶劑中再與氰胺反應，可變換成化合物（2j)° 該反應乃使用氟胺1〜1.5當量，於室溫〜回流溫度附近須 實施3〜30小時左右。 又，將上述化合物（24)變換成化合物（2j〉之反應’亦 可Μ 1階段實施。此反應例如係將化合物（24)溶解於甲醇 、乙醇、乙二醇等無活性溶劑中，正酸酯)及氱胺分別 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 470736 A7 B7 五、發明説明（Π ) 加入約1當量，Μ室溫〜回滾溫度附近反應5〜30小時左右 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ
Rs 1 z ) •11 a表示鹵 〔反應工程式-7]
鹵化 (1 y) 〔式中，A、R1、R2、R3、R5及R3同於前述 原子〕 上述反應工程式-7所示之化合物（ly)的鹵化反應係於 苯、四氯化碳、1,2-二甲氧基乙烷、水等之無活性溶劑中 、使用N-溴琥珀酸醯亞胺（NBS)、N-氯琥珀酸醢亞胺等之 齒化劑來實施。該鹵化劑之使用量一般爲1當量〜稍過剩 當量，反應在〇°C〜室溫之溫度條件下須15分〜3小時左右 ，如此可得到化合物（12)。 〔反應工程式-8〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Dla 4
R I N—R 5b 表示相同或相異之氫原子、低级烷氧基、鹵原子 、硝基、低级烷基、鹵素取代低级烷基、苯基、苯氧基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 21 470736 A7 B7 五、發明説明（is ) 羥基、低级烷硫基、低级烷亞磺酿基或低级磺醯基， 表示氫原子或基
(式中，R1、R2及R3a同於前述〉，[1〇表示氫原子或基
(式中，於前述）。〕 本發明化合物（lw)再藉加水分解，可變換成本發明化 合物（lx)。該加水分解反應係於甲醇、乙醇等之無活性溶 劑中使用氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等來處理。其 反應條件一般係採用0°C〜室溫溫度附近及10分〜3小時左 右的時間。 〔反應工程式-9〕 ---------¾衣------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
氧化
Ab
〔式中，R1、R2及R4同於前述， 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 470736 A7 ______B7_ 五、發明説明（19 ) ，1111]及1121>為相同或相異之氫原子、低级烷氧基、鹵原子 、硝基、低级烷基、鹵素取代低级烷基、苯基、苯氧基、 低级烷酿氧基、羥基、低级烷硫基、低级烷亞磺醯基或低 级烷磺醯基，R3。為氫原子或基
(式中，R1、R2及彡同於前述），又，爲氫原子或基
(式中，Rlb、R2b、11及4同於前述）。〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------—裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物（lu)之氧化反應係在醋酸、二氯甲烷、四氯化 碩等無活性溶劑中、使用過氧化氫、m-氯過安息香酸、過 碘酸納等作為氧化劑來實施。又，上述氧化反應僅限於低 级烷基亞磺醯基（n = l)時，上述氧化劑之使用量相對於原 料化合物為1〜稍過剩量，M 〇°C〜室溫附近之溫度只要反 應15分〜1〇小時左右即可，限於低级磺醯基（n = 2)使氧化 反應進行時，上述氧化劑之使用量相對於原料化合物為2 當量〜稍過剩量，進一步依需要可添加利用鋳酸鈉等觸媒 ，而於01：〜回流溫度附近只要進行15分〜10小時左右反 應即可。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 470736 A7 _B7__ 五、發明説明（20 ) 又，η = 2之目的化合物（lv)(磺酿基化合物）可藉由使 上述所得到之η = 1的化合物（亞磺醯基化合物）再度氧化反 應而得到，此時所採用之條件只要為上述二種中之任一者 即可。 於上述各反應工程式所示之各工程中的目的化合物， 藉由一般之分離方法可很容易單離精製。該方法可例示如 吸附色層分析術、預製薄層色層分析、再結晶、溶劑萃取 等。 本發明化合物可形成醫藥上容許之酸附加鹽，此等之 鹽亦來含於本發明中。可形成上述酸附加鹽之酸可例示如 鹽酸、溴化氫酸、硫酸等之無機酸、草酸、反丁烯二酸、 馬來酸、酒石酸、檸檬酸、P-甲苯磺酸等之有機酸，此酸 附加鹽之形成反應可依照常用方法。 又，本發明化合物之中，R5為氫原子者，依常用方法 ，可形成例如鈉鹽、鉀鹽等之鹼金羼鹽、鈣鹽、鎂鹽等之 鹼土族金屬鹽、其他銅鹽等，此等之鹽亦包含於本發明。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I I - I I I - I 1*^...... I I ...... 丁 'νδ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物中，化合物（la)及化合物（lb)認爲分別 有如下述所示之共振構造（lc)〜（le)及（If)〜（lh)，因此 ，可表示此等構造式中之任一表。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'犬297公釐） 470736 A7 B7 五、發明説明（21 )
R
R 1 \\a \/ b
6 R
R
R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 1 \—/c
R 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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e IX h 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 〜__B7_ '發明説明（22 ) 本發明化合物一般係使用藥學上所容許之製劑擔體而 形成一般醫藥製劑組成物的形態。該製劑擔體依照製劑的 使用形態，可例示通常所使用之充填劑、增量劑、結合劑 、吸濕劑、崩壞劑、表面活性劑、滑澤劑等之稀釋劑或賦 形劑，此等可依所得到之製劑的投與單位形態而適當選擇 使用。 上述醫藥製劑之投與單位形態，依據治療目的而可選 擇各種形態，其代表性者可舉出：錠劑、九劑、散劑、液 劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、痤劑、注射劑（液 劑、懸濁劑等）、軟赍劑等。 形成錠劑形態時，上述製劑擔體可使用例如乳糖、白 糖、氯化鈉、«萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結 晶纖維素、矽酸、磷酸鉀等之賦形劑、水、乙醇、高醇、 單糖漿、«萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、 羥丙基纖維素、甲基纖雒素、聚乙烯基吡咯酮等之結合劑 、羧甲基殲維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低置換度羥丙基纖 維素、乾燥澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布粉、碳酸氫鈉、 磺酸鈣等之崩壊劑、聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸S旨類、月 桂基硫酸鈣、硬脂酸單甘油酯等之界面活性劑、白糖、硬 脂酸、可可奶油、氫添加油等之崩壞抑制劑、第4级銨鹽 基、月桂基硫酸鈉等之吸收促進剤、甘油、澱粉等之保濕 劑、澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠體狀矽酸等之吸附劑 、精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等之滑澤劑等 本纸浪尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 470736 A7 B7 -—·— — --——— - ........—— ................ 五、發明説明（23 ) 進而，錠劑依需要係施予一般劑皮之錠劑，可形成例 如糖衣錠、明膠被覆錠、腸溶被覆錠、薄膜被覆錠或雙重 錠、多層錠。 形成九劑形態時，製劑擔體可使用例如：葡萄耱、乳 糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等之賦形 劑、阿拉伯膠粉、黃蕃粉、明膠、乙醇等之結合劑、毘布 、瓊脂等之崩壞劑。 形成痤劑形態時，製劑擔體可使用例如聚乙二醇、可 可脂、高级醇、高级醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。 膠囊劑依常用方法通常使本發明化合物與上述例示之 各種製劑擔體混合而充镇於硬質明膠膠囊、軟質膠囊等。 調製用來作為液劑、乳劑、懸濁劑等之注射劑時，此 等宜經殺菌且與血液等張，形成此等形態時，稀釋劑可使 用例如水、乙醇、乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、 聚氧化異硬脂醇、聚氧伸乙烷基山梨聚糖脂肪酸酯等。又 ，此時為調整等張性之溶液，亦可於本發明藥劑中含有充 分量的食鹽、«萄糖或甘油，亦可添加一般之溶解補助劑 、緩衝劑、無痛化劑等。 進而，於醫藥製劑中，依需要亦可含有著色劑、保存 劑、香料、風味劑、甘味劑等或其他之醫藥品。 形成糊音、乳霜、凝膠等之軟脅劑形態時，稀釋劑可 使用例如白色凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙 —醇、砂酮樹脂、膨土等。 於上述翳藥製劑中應含有之本發明化合物（有效成分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公董） 27 I ^^^1 *^^1 .1^1 n 1 士 m UK n i i ml ^^^1 n 广 τ这·ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470736 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（24 ) 化合物）之量並無特別限定，從廣範圍適當選擇，但通常 於醫藥製劑中宜含有約1〜70重量％左右。 上述翳藥製劑之投與方法並無待別限制，係依各種製 劑形態、患者之年齡、性別等其他之條件、疾病的程度等 來決定。例如錠劑、九劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑 及膠囊劑係經口投與，注射劑可Μ單獨或與《萄糖、胺基 酸等一般之補液之混合而靜脈内投與，進一步依需要可單 獨投與至筋肉內、皮内，皮下或腹腔内，痤劑係投與至直 腸内。 上述醫療製劑之投與量係依其用法、患者之年齡、性 別等其他條件、疾病程度等而適當選擇，通常有效成分即 本發明化合物的量宜為每1日髏重每1 kg約0.5〜20 mg左 右，該製劑可1日分成1〜4次投與。 Μ下為進一步更詳細說明本發明，舉出用Μ製造本發 明化合物之原料化合物的製造例作為參考例，繼而，舉出 本發明化合物之製造例作為實施例。 參考例1 4-胺基-2-η-丁基睡盼〔3,2-d〕嘧啶的製造 於3-胺基噻吩-2-羧酸甲酯5.0 g之無水吡啶50 ml溶 液中，在Ot：下加入η-戊酸氯化物3.8 ml，在0T下攪拌1 小時後，於室溫下攪拌2小時。濃縮反應溶液，Μ醋酸乙 酯稀釋，Μ1Ν鹽酸、飽和重碩酸氫鈉及飽和食鹽水依次洗 淨。減壓餾去醋酸乙酯，殘渣Μ矽凝膠管柱色層分析（Μ η-己烷：醋酸乙酯=5:1溶出）精製，而得到3-戊醯基胺基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 _Β7_ i '發明説明（25 ) _盼-2-羧酸甲酯的無色油狀物7.0 g。 於上述所得到之化合物4.0 g的二甲氧基乙烷5 ml溶 液中，加入25%氨水溶液20 ml，對管中M 100t：加熱24小 時。減壓濃縮反應溶液，以二氯甲烷萃取。收集有機層而 減壓濃縮，從二氯甲烷-正己烷再結晶，而得到5-n-丁基-7-羥基噻盼〔3,2-d〕嘧啶的無色結晶1.35 g。 於所得到之結晶1. 35 g的甲苯14 ml溶液中加入氧氯 化磷2.4 ml及三乙胺1.3 ml，在115¾下攪拌12小時。減 壓濃縮反應後，注入冰水中，Μ醋酸鈉中和後，Μ賽洛多 (乜亏〆卜）過濾。以醋酸乙醋萃取濾液，收集有機層而依 次Μ水及飽和食鹽水洗淨，減壓濃縮。殘渣以矽凝膠管柱 色層分析（正己烷：醋酸乙酯=4:1)精製，而得到5-正丁基-7-氯睡吩〔3,2-d〕嘧啶的無色油狀物1.4 g。 於所得到之油狀物1 · 4 g的二甲氧基乙烷3 ml溶液中 ，加入25%氨水溶液15 ml，封管中以80亡加熱20小時。 反應終了後，水冷，濾取析出之結晶，水洗後，乾燥而得 到目的化合物之無色結晶1. 2 g。 又，同於上述般，製造4-胺基-2-正丙基睡盼〔3,2-d 〕嘧啶。 參考例2 4-胺基-6-n-丁基-1H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶的製造 於3-胺基-4-氰基吡唑5 g之無水DMF 50 ml溶液中， 加入正戊酸三甲酯12 ml，於90它下攪拌2Q分鐘。反應溶 液Μ醋酸乙酯稀釋，依次以水及飽和食鹽水洗淨後，減壓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2!〇Χ297公釐） -^------1Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470736 A7 _____B7___ 五、發明説明（26 ) 濃縮，殘渣Μ矽凝膠管柱色層分析（以正己烷：醋酸乙酯 =2:1溶出）精製，得到4-氣基-3-〔^(卜甲氧基亞戊基） 胺基）Pft唑之無色油狀物6.5 g。 於上述所得到之化合物6.5 g中，加入氨之甲醇溶液 (約7 %) 50 ml，於室溫下搜拌36小時。反應終了後， 減壓濃縮，使殘渣從乙醇-正己烷再結晶，得到目的化合 物之無色結晶4 . 1 g。 參考例3 4-胺基-2-苯甲基氧羰基-6-n-丁基-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧 啶之製造 於參考例2所得到之化合物750 mg的無水DMF 7.5 ml 溶液中，在Ot：下分別加入三乙胺1.1 ml及苯甲基氧羰氯 化物（約30%之甲苯溶液）3. 4 ml，在Ot：下攪拌1小時。將 反應液移至冰水中，濾取所析出之結晶。以二乙基醚洗淨 ，Μ矽凝膠管柱色層分析（氯仿：甲醇=40: 14 10:1·溶出） 精製後，從乙醇-正己烷再結晶，得到目的化合物之無色 結晶390 mg。 參考例4及5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ----!.—1 -....... —II - I - I * —1 ........ == -I-1 - ― I H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-胺基-2-苯甲基-6-正丁基-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶及4-胺基-卜苯甲基-6-正丁基-1H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶之製造 使用參考例2所得到之化合物、苯甲基氯及作為之鹽 基之氫化鈉*同於參考例3般進行處理，所得到之粗生成 物從二氣甲垸-二乙醚再结晶，得到4-胺基-2-苯甲基-6-正丁基-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶的無色結晶。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ，、 一 30 一 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（27 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 另外，濃縮再結晶母液，W管柱色層分析，（M正己 烷：乙酸乙酯=2: 3溶出）精製殘渣後，進而從二乙_-正己 烷再結晶，而得到4-胺基-卜苯甲基-6-正丁基-1H-吡唑〔 3, 4_d〕嘧啶之無色結晶。 參考例6 6-胺基-2-正丁基-9H-瞟昤之製造 於4-胺基-5-氟基眯唑10 g之無水DMF 24 ml溶液中加 入原（ortho)-正戊酸三甲酯24 ml，在90 °C下攪拌20分鐘 。減壓濃縮反應溶液，Μ矽凝膠管柱色層分析（M乙醋乙 S旨溶出）精製殘渣，進而從乙酸乙酯-正己烷再結晶，而 得到5-氰基-4-〔N_(l-甲氧基亞戊基）胺基丁咪唑的無色 結晶17.7 g。 於上述所得到之化合物15 g中，加入氨的甲醇溶液（2N> 100 ml，在室溫下攪拌6日。反應終了後，濾取所析出之 結晶，Μ甲醇洗淨後，乾燥，而得到目的化合物之無色結 晶9.5 g。又，濃縮濾液，從乙醇-正己烷使殘渣再結晶， 進而得到目的化合物之無色結晶3.0 g。 參考例7 6-胺基-9-苯甲基氧羰基-2-正丁基-9H-瞟昤之製造 於參考例6所得到之化合物10 g的無水DMF 100 ml溶 液中，在0它下分別加入三乙胺22 ml及苯甲基氧羰基氯（ 約30%之甲苯溶液）45 ml，在0¾下攪拌5小時。將反應 液移至冰水中，以氯仿萃取，Μ飽和食鹽水洗淨氣仿層， 減壓濃縮。從氯仿-二乙鲢使殘渣再結晶，而得到目的化 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 470736 A7 B7_ 五、發明説明（28 ) 合物之無色結晶8_5 g°又，濃縮母液，W矽凝膠管柱色 層分析（M氯仿-甲醇=20:1萃取）精製殘渣後，從氣仿-二乙醚再結晶，進而得到目的化合物之無色結晶2.4 g° 參考例8 6-胺基-卜苯甲基-2-正丁基-1H-瞟昤之製造 於參考例6所裂造之5 -氟基-4-〔N-U -甲氧基亞戊基 )胺基〕眯唑5 g溶解甲醇50 ml，加入苯甲基胺3.2 ml， 在501下攪拌2小時。放置冷郤後，濾取所析出之結晶’ 以二乙醚洗淨，而得到目的化合物之無色結晶6.2 g。 參考例9 6-胺基-2-正丁基-1-甲基-1H-瞟呤之製造 同於參考例8般實施，而得到目的化合物之無色結晶 Ο 參考例10 6-胺基-7-苯甲基-2-正丁基-7H-瞟呤之製迮 使用1-苯甲基-4-胺基-5-氤基眯唑，同於參考例6般 實施，而得到目的化合物之無色結晶。 參考例11 6-肢基-9-苯甲基-2-正丁基-9H-瞟昤之製造 使用3-苯甲基-4-胺基-5-氟基眯唑，而同於參考例6 般實施，得到目的化合物之無色結晶。 參考例12 4-胺基-2-正丁基吡唑〔1,5-a] -1，3,5-三吖阱之製造 於3-胺基吡唑50 g之無水DMF 250 mi溶液中加入原一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 32 n m m n n n n ! i I ............. 丁 IJ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470736 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 正戊酸三甲酯120 ml，在70 Ό下攪拌22小時。反應终了後 ，減壓濃縮，Μ矽凝膠管柱色層分析（以二氯甲烷：甲醇= 50: 20 : 1溶出）精製殘渣，而得到3-〔 Ν-(1-甲氧基亞 戊基）胺基〕吡唑的無色油狀物60 g。 將上述所得到之化合物60 g溶解於甲醇300 ml中，加 入氟酿胺15.3 g，在60C下攪拌17小時。反應終了後，減 壓濃縮，Μ矽凝膠管柱色層分析（以二氯甲烷：甲醇=50:1 溶出）精製殘渣，進而從二異丙醚再結晶，而得到目的化 合物之無色結晶36.4 g。又，同樣地精製再結晶母液，而 得到目的化合物之無色結晶7 g。 參考例13 4-胺基-2-苯基批睡〔1,5-a〕-1,3,5-三11丫哄之製造 同於參考例13般實施，而得到目的化合物之無色結晶 〇 參考例14〜20 進而，同於參考例12般實施，而得到下述各化合物之 結晶。 參考例14 = 4-胺基-2-甲基吡唑〔l，5-a〕-1,3,5-三吖阱 參考例15 = 4-胺基-2-乙基吡唑〔1,5-a〕-L3,5-三吖畊 參考例16 = 4-胺基-2-正丙基吡唑〔1,5-a〕-1,3, 5-三吖畊 參考例17 = 4-胺基-2-正戊基吡唑〔1,5-a〕-1,3,5-三吖阱 參考例18 = 4-胺基-2-苯甲基吡唑〔1,5-a〕-1,3,5-三吖阱 參考例19 = 4-胺基-2-正丁基-8-苯基吡銼〔1,5-a〕-1,3,5 '三吖哄 本紙误尺度適用十國國家標準（CNS ) A4规格（21 〇 X 297公釐） 33 *裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 470736 A7 ___B7__ 五、發明説明（3〇 ) 參考例20 = 4-胺基-2-正丁基-8-(4-苯基硫苯基）吡唑〔1,5 -a〕-1,3, 5-三 B丫畊 實施例1 ^(2-正丁基埵盼〔3,2-<^〕嘧啶-4-基）-3,4,5-三甲 氧基苯醢胺之製造 於參考例1所得到之化合物200 mg的無水吡啶4 ml溶 液中在0C下加入3,4,5_三甲氧基苯甲醯氯270 mg;在0Ό 下攪拌1小時，繼而在室溫下攪拌3日。以氣仿稀釋反應液 ，Μ 10%鹽酸、飽和磺酸氫鈉、及飽和食鹽水依次洗淨後 ，減壓濃縮。以矽凝膠管柱色層分析（以正己烷：乙酸乙酯 =3 : 2溶出〉精製殘渣，進而從正己烷再結晶，得到目的化 合物之無色結晶160 mg。所得到之化合物構造及融點表示 於第1表中。 實施例2〜8 同於實施例1般實施，製造第1表中記載之各化合物 。所得到之化合物的構造及融點表示於第1表中。又，關 於油狀物係表示出1H-NMR光譜數據（3 :ppm值；溶劑=重氯 仿；内部基準=四甲基矽烷）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例9 N-(2-n-丁基-9H-瞭昤-6-基）-3,4, 5-三甲氧基苯酿胺 之製造 於參考例7所得到之化合物5 g的無水吡啶50 ml溶液 中，在0¾下加入3,4, 5-三甲氧基苯甲醯氯5.3 g，在Ot： 下搜拌2小時，繼而在室溫下攪拌5日。Μ氯仿稀釋反應後 34
In ^^1 m HI m In '..... —*= ...... m m 1^1 、ve (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 470736 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（3i ) ，Μ 10%鹽酸洗淨後，M5%氫氧化鈉水溶液萃取。收集 水層，Κ10%鹽酸中和，以氯仿萃取。收集氯彷層，Μ水 及飽和食鹽水依次洗淨，減壓濃縮。W矽凝膠管柱色層分 析（Μ氯仿：甲醇=50:1—20:1溶出）精製殘渣，進而從二氯 甲烷-二乙醚）再結晶，而得到目的化合物之無色結晶2 . 7 g 。所得到之化合物的構造及融點表示於第1表中。 實施例10 1^-(6-正丁基-1[1-吡唑〔3,4-〇1〕嘧啶-4-基）-3,4,5-三甲 氧基苯醯胺之製造 於參考例3所得到之化合物100 fflg的無水吡啶2 ml溶 液中，在0°C下加入3,4,5-三甲氧基苯甲醯氯106 mg，在0 °C下攪拌1小時，繼而在室溫下攪拌1小時。Μ醋酸乙酯稀 釋反應後，以10%鹽酸、飽和重碳酸氫納及飽和食鹽水依 次洗淨，減壓濃縮。以矽凝膠管柱色層分析（Μ氯仿：醋酸 乙酯=1:1溶出）精製殘渣，進而從二氯甲烷-正己烷再結晶 ，得到無色結晶150 mg。 將所得到之結晶溶解於乙醇10 ml、加入10%鈀-碳20 mg，在氫氣中、室溫下攪拌1晚。Μ賽洛多濾除鈀-碳.，減 壓濃縮濾液。Μ矽凝膠管柱色層分析（Μ氣仿：甲醇=50:1 溶出）精製殘渣，進而從乙酸乙酯-正己烷再結晶，得到目 的化合物之無色結晶60 mg。所得到之化合物構造及融點 表不於第1表中。 實施例11及12 N-(9-苯甲基-2-正丁基- 9H-瞭昤-6-基）-3,4.5-三甲氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -35 I---------¾衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（32 ) 苯醯胺及N-(9-苯甲基-2-正丁基-9H-瞟昤-6-基）-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲醯基）-3, 4, 5-三甲氧基苯酿胺之製造 於參考例11所得到之化合物1. 5 g的無水吡啶30 ml溶 液中，在室溫下加入3, 4, 5-三甲氧基苯甲醯氯1.85 在 室溫下攪拌6日。以二氨甲烷稀釋反應液，M10%鹽酸、 飽和重碳酸氫納、水、及飽和食鹽水依次洗淨，減壓濃縮 。以矽凝膠管柱色層分析（二氯甲烷：甲醇=1〇〇:1~> 50:1 溶出）精製殘渣，從正己烷再結晶前段之區分，而得到N-( 9-苯甲基-2-正丁基-9H-瞟昤-6-基）-N-(3, 4, 5-三甲氧基 苯甲醯基）-3,4, 5-三甲氧基苯醯胺之無色結晶0.75 g。進 而，從正己烷再結晶後段之區分，而得到N- (9-苯甲基-2-正丁基-9H-瞟昤-6-基）-3,4,5-三甲氧基苯醯胺的無色結 晶0.72 g。所得到之化合物構造及融點表示於第1表中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用家標準（CNS ) A4規格（2戲297公釐） -36 470736 A7 B7 五、發明説明（33
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 zr, cn h-ί 00 C7! CO CD ΟΊ 1 CD 蜜 Urr ___^
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I —----------- 、T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 37 470736 A7 B7 五、發明説明（34 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο) cn CO 繭 諸 室 <J〇 〇 CD CO ο CD CO ό CD CO 1 i CD — Ο CP 亍 Ο CD 卞 Ο CD 〇 CD t>〇 ΟΊ Ο CD αι ο CD C71 ό CD cn 〇 <0 CO 口 W 1 U Ρ TO D <2 w Q π: αι CT) 1 00 to t—1 藤 y m i 齒to H-1 H-1 cn CD 1 — 干一苗 i ^ 1 ^ 蜜 S? '— 满 lm§ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 38 470736 A7B7 五、發明説明（35 ) M- 〇 CO 00 Μ 室 CO CO CO CO 1 〇 Ο 1 ο Ο CD CD CD CD — 卞 个 卞 卞 〇 Ο Ο Ο ΓΟ CD CD CD CD ΟΊ αι 1 ΟΊ 1 απ 〇 ο ο ο CO CD CD CD <0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 TO OT >v tl 03 n re αι I—1 01 — 1 CJl CO CO ND 1 00 — i — cn DO 1 h-1 DO Oi 蜜 vm Π-r n '—f 满 一 谢(進) 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S ) A4規格（210X 297公釐） 39 470736 A7 B7 五、發明説明（36 )
tND Η Η-1 w 室 03 CO 1 〇 ο CD CD 1 〇 1 ο N) CD CD cn ΟΊ 1 1 Ο Ο C0 CD CD Ο — Z ：=r
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CJI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 219 仏 蟄鼪(0〇) 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） 40 470736 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（37 又，上述第1表中記載之實施例3的化合物UMR分 析值如下： 0.90(3H,t, J = 7.2) , 1.3-1.5 (2H , m) , 1.8-1.9 (2Η,ιβ), 2.87(2H,t,J=7.7))3.62(6H,s),3.86(3H,s)>5.6-6.2(2H) brs),7.18(2H,d,J = 6.9),7.2-7.4(5H,n),8. 13(lH,s), 12.： -12.5(lH，brs)。 實施例13〜53 進而，同於實施例1般實施，製迨第2表記載之各化 合物。所得到之化合物構造及融點表示於第2表中。又， 油狀物係表示出1H-NMR光譜數據（5 :Ppm值；溶劑=DMSO-dt ;内部基準=四甲基矽烷）。 實施例54 付-(2-正丁基吡唑〔1,5-&〕-1，3,5-三吖阱-4-基）-2-甲基 亞磺醯基苯醯胺之製造 於實施例47所得到之化合物1.2 g的醋酸18 ml溶液中 ，加入30%過氧化氫水0.44 ail，在室溫下攪拌4小時。反 應終了後，加入10%氫氧化鈉水溶液中和，以二氦甲烷萃 取。收集有機層而依次Μ水及飽和食鹽水洗淨，減壓濃縮 。於殘渣中加入二乙醚，濾取所析出之結晶，從二氯甲烷 -二乙醚再結晶，而得到目的化合物之無色結晶0.48 g。 所得到之化合物構造及融點表示於第2表中。 實施例55 N-(2-正丁基吡锉〔1,5-a〕-1,3,5-三吖畊-4-基）-2-甲基 磺醯基苯醯胺之製造 本紙張又度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（ϋΙΟΧ 297公釐） 41 n n I I n n 1 J *^丁 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ^7〇736 A7 、.、 _E__ i '發明説明（38 ) 於實施例54所得到之化合物1.0 g的氯仿10 ml溶液中 ，在’-7810下滴下鄰過安息香酸1.44 g之氣仿15 ml溶液， 在該溫度攪拌45分後，進而在0C下攪拌1小時。反應液以 二氯甲烷稀釋，以重碳酸氫鈉及飽和食鹽水依次洗淨，減 壓濃縮。殘渣Μ砂凝膠管柱色層分析（溶出液；氯仿—氯 仿：甲醇=40 : 1)精製，進而從乙醋乙酯-正己烷再結晶，而 得到目的化合物之無色結晶〇 . 95 g。所得到之化合物構造 及融點表示於表2中。 實施例56 ~-(2-正丁基吡唑〔1，5-3〕-1,3,5-三吖阱-4-基）-2-羥苯 醢胺之製造 於實施例44所得到之化合物1.5 g的甲醇15 ml懸濁液 中在01下加入10%氫氧化鈉水溶液2.0 ml，在該溫度下 攪拌1小時。於反應液中加入10%鹽酸2.2 ml及水80 ral， 濾取所析出之結晶，水洗後，從60%之含水乙醇再結晶， 而得到目的化合物之無色結晶1 · 12 g。所得到化合物構造 及融點表示於第2表中。 實施例57 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -1(2-正丁基吡唑〔1，51]-1,3,5-三吖阱-4-基）-4-羥基 苯酿胺之製造 同於實施例56般實施，而自實施例46所得到之化合物 製造目的化合物。所得到之化合物構造及融點表示於第2 表中。
實施例5S 42 ...... .....I 1 I ....... - --- I 士.- - .1 ....... ..... - - - - ------- Τ» (請先閱讀背面之注意事項再填离本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ 297公釐） 470736 A7 B7 五、發明説明（39 ) N -（8-溴-2-正丁基吡唑〔1,5-a〕-1，3,5-三吖畊-4-基）-3 ，4,5_三甲氧基苯醯胺之製造 將實施例7所得到之化合物1. 〇 S溶於1, 2-二甲氧基 乙烷-水（3:1)20 ml中，再於Ot：下加入NBS 0.51 g，在〇 t下攪拌1小時。Μ水稀釋反應混合後，濾取所析出之結 晶。水洗所得到之粗結晶，從甲醇-水再結晶，而得到目 的化合物之無色結晶0.94 g。所得到之化合物構造及融點 表示於第2表中。 實施例59〜62 從實施例7、13、14及25中之矽凝膠管柱色層分析的 前段區分分別單離出第2表中實施例59〜62所示之各化合 物。所得到之化合物構造及融點表示於第2表中。 .^ϋ - - . n · 1- - - ml -I - - - I 1 m HI HI UK nn n^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖〇Χ297公釐） 470736 五、發明説明（4〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO Μ 0 T 9 IND 〇 1~~1 ι>ο 〇 Π： Ρ0 〇〇 C0 OT >v tl π Cd cvv ^ y- cn 之： P3 CO 踺邀它 ^多二 1 如 .藏 s泛- hr 翟 g? 一 d MeH¥_ . Et=iNK. n-prpIEali \ n—BU=nLIET* . t—bu"誠ί1ίτ_/n—peHn—IEa_ / AC"N®_> ph=M_ 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ίΟΧ2π公釐） 44 470736 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本纸張尺度適用中國國家標準（.CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470736 A 7 B7 五、發明説明（42 )
1 〇 CP c〇 ο CD CO H-* W |N〇 w
tND (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m^i i m^i 1^1^11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 db cvv ^ v- ti ob >v Cd t=s n v- tl K K X αι CQ H-1 1 CO 00 -<1 ΟΊ 1 *<1 00 to 1 OD CX) 1 CD 00 m Ehr N V.__^ 0 (s 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4b - 470736 A7 B7 五、發明説明（43 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 t\D σ) CO ΟΊ CO CO 實施例 9 9 9 9 3-OMe 2-N〇2 2-Br 2-C1 i Η-» 4~0Me 1 5-C1 Ν) 5~OMe tc C0 N丄N―N Me N j i N 人N―N n-Bu N 丄 N——N >νλ^ n-Bu N N 丄N―N >νλ^ n-Bu N 〇\ σι cn i •o 00 CD 1 CD 1 3 5以上 (分解） 鹽酸鹽 1 3 4以上 (分解） 鹽酸鹽 融點（°c) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 47 470736 A7B7 五、發明説明（44 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO 〇 IND CD 00 DO at 諸 〇9 9 9 9 φ c+ OT CO ό CD CO ό CD π-» X :n o CD 卞 Ο CD pa bO a cn 〇 CD αι ο CD Ρΰ CO Jb >v ίτ ro cvv tl -σ Ύν m V\_ v- CJ1 m Γ3-γ /-、 m谢 i- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
οοI ηο IND Ο)I CO 00 cnI I—1 ΟΟI h-^ cnΟ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 48 470736
A
7 B 五 5 4 /---.明 説明發 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO CO OJ CO CO CO 實施例 9. 9 9 9 4-Ph 2-OMe i 2-OMe 4-CF3 μ-1 3-0Me 1 1 4-OMe Π： to tc 1 4~0Me CO N 丄N—N n-Bu n N 丄N—N >νλ^ n-Bu w N 丄N—N r>n〜 n-Bu 1N N 丄N—N >NA^ n-Bu w C71 H-1 H-1 CO 1 t>0 IND i 1—· CO 1 CO 00 CD 〇 1 ' ① t>0 融點（°c) 挪 2mi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNTS ) A4規格（210 X 297公釐） 49 470736 A 7 B7 五、發明説明（46 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 50 470736 A7 B7 五、發明説明（47 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CO ο CO CO 9 9 9 。？ CO ό CD 〇〇 〇 ① CO Ο CD Η-» t Ο CD 卞 Ο CD 十 Ο CD to CT1 Ο φ CJ1 〇 CD CJ1 Ο 0) 00 Q >V >v 口 ro >v \=之 cn (—1 cn ο i cn tND — 1 — cn Η-1 Η_ι cn 1 η μ-Α -4 — o 0 1 — o 蜜 ---- 满 2m§ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 51 470736 A7 B7 五、發明説明（48 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΟΊ CO 贓 諸 室 9 9 9 9 ο Ο c〇 o 1» to ό ο to s CD tc 〇 ：r： ΪΌ Pd ω a ro >v V\_ V- CO cvv n 7- tl p ro cv- tl tc CJ1 0 1 DO — — 00 1 — I—1 cn H-1 t>〇 CO 1 — t>〇 cn -r i著 ρα ，-S. '»·—^ 满00谢 爾. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 52 470736 A7 B7 五、發明説明（49 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cn 〇 CD 00 -<ϊ 諸 室 9 9 9 9 IND 〇 ① CO 〇 CD § c+ t>o CD CO ό CD 十 〇 Φ CO K K CO a DO ^ v- P 03 λ >- X：\ \=之 ra >v 之： a cn >v \=之 Ρύ nc tc cn — 1 CD — CO 1 H-*· — cn 1—1 cn CO 1 H-1 cn ΟΊ 1 I—1 — CO 蜜！ S? Ν 满 DO谢 m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝— tarn mV mfl tn· 丁 、-=δ •^---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 53 470736 A7 B7 五、發明説明（50 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 ΟΊ 0Ί CO αι bO cn M m 室 9 9 9 9 CO 〇〇 g CD CO S CD CO l CD CO i φ μ-» s CD wN 〇 CD to n: cn 〇 CD cn 〇 CD CO D >V tl \=之： V\_ n v- V\_ rr CO >v a: tc X Π： cn cn 00 1 I—1 〇 ⑦ 1 -<ϊ 00 M cn 〇 1 crt t>0 — to 1 蜜 S—✓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX 297公釐） 54 470736 A 7 B7 五、發明説明（51 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C71 00 cn cn Oi ΟΊ Ol SI 諸 室 9 9 9 9 φ CO 〇 十 § DO § CD μ-i 十 〇 CD ΙΟ cn ό CD CO ro n v- a TO 、=之： :=? do cvv r- \=^： OT cvv >- a U1 M· O) 0 1 〇) to CD 1 H-^ H-1 DO Ol 1 H-1 W («1 0 σι 1 — o m g? /、 、〆 满 Μ
II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 55 470736 A 7 B7 五、發明説明（52 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝--- ，va 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -56 470736 A7 B7 五、發明説明（53 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 又，上述第2表中記載之實施例43的化合物1H-NMR階 折值如下： 0.88(3H，t，J:7.4)，1.2-1.4(2H，m〉，1.5-1.7(2H，m)，2_47 (3H，s)，2.66(2H，t,J=6.9)，6_55(lH，d，J=2.0),7.2-7.4 (2H,m),7.43(lH,t,J=7.4),7.62(lH,d,J=6.9),8.21(1H, d,J=2.0),11.6-11.9(1H,brs) 〇 實施例63〜75 進而，同於實施例1般，製造第3表之各化合物。所 得到之化合物構造及融點表示於第3表中。 實施例76〜82 從實施例63〜64及68〜72中之矽凝膠管柱色層分析的 前段區分，分別單離第3表實施例76〜82所示各化合物。 所得到之化合物構造及融點表示於第3表中。 實施例83 從實施例75所得到之化合物，同於實施例56般實施， 製造第3表中之化合物。所得到之化合物構造及融點表示 於第3表中。 實施例84〜120 使用適當的起始物質，進行同於上述參考例及實施例 的反應，而可製造Μ下之各化合物。 實施例84 = Ν-(2-正丁基噻吩〔3,2-d〕嘧啶-4-基）-卜萘酿 胺 實施例85 = N-(2-正丁基-9H-瞟昤-6-基）-1_萘醢胺 實施例86 = N-(卜苯甲基-6-正丁基-1H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶 I-------威------、訂------& (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 57 470736 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（54 ) -4-基〉-1-萘醢胺 實施例87 = N-(8-溴-2-正丁基吡唑〔l，5-a〕-1,3,5-三吖 畊-4-基卜卜萘醯胺 實施例88 = N-(2-正丁基噻吩〔3,2-d〕嘧啶-4-基）菸鹼醯 胺 實施例89 = N-(2-正丁基-9H-膘昤-6-基）菸鹼醯胺 實施例90 = N-(1-苯甲基-6-正丁基-1H-吡唑〔3,4-d〕嘧I® -4-基）SI齡醯胺 實施例 91 = N-(8-溴-2-正丁基吡唑〔1,5-a〕-1,3,5-三8丫 畊_4_基）Μ鹼醯胺 實施例92 = Ν-(2-正丁基睡盼〔3,2-<3〕嘧啶-4-基）-2-呋喃 甲醯胺 實施例93 = Ν-(2-正丁基-9Η-瞟昤-6-基）-2-呋喃甲醯胺 實施例94 = Ν-(1-苯甲基-6-正丁基-1Η-吡唑〔3,4-d〕嘧啶 -4-基）-2-呋喃甲醯胺 實施例95 = N-(8-溴-2-正丁基吡唑〔l，5-a〕-1,3,5-三吖 畊-4-基）-2-呋喃甲醯胺 實施例96 = N-(1-苯甲基-6-正丁基-1H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶 -4-基）_3_氯苯醯胺 實施例97 = N-(2_苯甲基-6-正丁基-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧啶 -4-基）-3-氯苯醯胺 實施例98 = N-(9-苯甲基-2-正丁基-9H-瞟呤-6-基）-3-氯苯 醯胺 賁施例99 = N-(7-苯甲基-2-正丁基-7H_瞟昤-6-基）-3-氯苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 58 470736 A7 B7 五、發明説明（55 醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例100 = N-(1-苯甲基-6-正丁基-1H-吡唑〔3,4-d〕嘧 啶-4-基）-2-甲氧基苯醯胺 實施例101 = N-(2-苯甲基-6-正丁基-2H-3比唑〔3,4-d〕嘧 啶-4-基）-2_甲氧基苯醯胺 實施例102 = N-(9-苯甲基-2-正丁基-9H-瞟昤-6-基）-2-甲 氧基苯醱胺 實施例103 = N-(7-苯甲基-2-正丁基-7H-瞟昤-6-基）-2-甲 氧基苯醢胺 實施例104 = ^(2-正丁基-7-苯基吡唑〔1，5-&〕-1,3,5-三 吖阱-4-基）-3-氯苯醯胺 實施例105 = N-(2-正丁基-7-苯基吡唑〔l，5-a] -1，3,5-三 吖畊-4-基）-2-甲氧基苯醯胺 實施例106 = N-(2-正丁基-8-苯基吡唑〔1,5-a〕-1，3,5-三 吖畊-4-基）-3-氯苯醯胺 實施例107 = N-(2-正丁基-8-苯基吡唑〔1,5-a〕-1,3, 5-三 B丫哄-4-基）-2_甲氧基笨醯胺 實施例108 = N-〔 2-正丁基-8-(4-苯基硫苯基）吡唑〔1, 5-a 〕-1,3,5-三吖阱-4-基〕-3-氣苯醯胺 實施例109 = N-〔2-正丁基-8-(4-苯基硫苯基〉吡唑〔1,5-a ]-1,3,5-三吖哄-4-基〕-2-甲氧基苯酿胺 實施例110 = N-(9-苯甲基-2-正丁基-9H-膘昤-6-基）-1-萘 醯胺 實施例111 = N-(9-苯甲基-2-正丁基-9H-膘昤-6-基）菸鹼酿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 59 470736 A7 B7 五、發明説明（56 胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例112 = N-(9-苯甲基-2-正丁基-9H-瞟昤-6-基）-2-呋 喃甲醯胺 實施例113 = N-(7-苯甲基-2-正丁基-7H-瞟呤-6-基）-1-萘 醯胺 實施例114 = N- (7-苯甲基-2-正丁基-7H-瞟呤-6-基）菸鹼醯 胺 實施例115 = N-(7_笨甲基-2-正丁基-7H_膘昤-6-基）-2-呋 喃甲醯胺 實施例116 = N-(2-苯甲基-6-正丁基-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧 啶-4-基）-1-萘醯胺 實施例117 = N-(2-苯甲基-6-正丁基-2H-吡唑〔3,4-d〕嘧 啶-4-基）Μ鹼醯胺 實施例118 = Ν-(2-苯甲基-6-正丁基-2Η-吡脞〔3,4-d〕嘧 啶-4-基〉-2-呋喃甲醯胺 實施例119 = N-(8-溴-2-正丁基吡唑〔1,5-a〕-1,3,5-三吖 畊-4-基）-3-氯苯醢胺 實施例120 = N-(8-溴-2-正丁基吡唑〔1,5-a〕-1，3,5-三吖 畊-4-基）-2-基-甲氧基苯醯胺 (請先閔讀背面.c注意事項再填寫本頁) - --nn _1 ί ϋ • n>n I ml 11>! 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 60 470736 A7 B7 五、發明説明（57 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο) O) 00 贿 滸 9 9 (>) IND 〇 1' tc Η-* οο X CO W >V- ro cn CO CD 1 〇 CO i CD CD m { S? 、〆 Me=^w, EtHCN猶 / n-prHn\li£al_ / n-BU=n—IETtM> t—bu=馘HTS^n-peMRIEa® . AcnNMilts phH^tw 0
濉 3 谢 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 61 470736
A 明説 明發五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 00 Ο) -<ι 〇ϊ O) ΟΊ ΛΙ 諸 室 9 9 9 9 CO 〇 1* CO Λ 1~~1 oo o CD CO o Φ h-» D： 〇 1~* 卞 o CD K to ΟΊ o CD CO CO D 4? Π ώ 工 αι ο 仁 I CD — CO 1 H-i CO CD 1 00 00 IN3 K) 1 t—l CO 蜜！ m 满 3m(if} .裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί . "、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 62 470736 A7 B7 五、發明説明（59
CsD 〇 CO 〇 CD CO ο CD Λ 1' μ-1 X X l>0 X X C0 满 W
β S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X CJ1 Ι—ι cn cn 1 1—ι cn -<ι 1—1 〇 〇 1 i—i 〇 to (_a — 1 i—i h-i CD h-i b〇 CD 1 1—^ CO h-1 蟄 Ur 、-
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 63 470736 A7 B7 五、發明説明（60 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇) cn CO w 諸 9 9 9 9 f rx: CO o o f to s Φ po K-* κ CO 1 s CO X CO 1 s CD K) 十 o CD 00 CO cvv ：=3 OT v- ro cvv tr w tf A 9 ?=° X X cn σι U1 1 H-1 cn -4 μα i )—i H-1 CO CO 1 μ_ι to cn 0 o 1 (—1 o 00 蜜 S? /、 '—.
铖 CO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 64 470736 A7 B7 五、發明説明（61 00〇 7 9 7 7 »薪室 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
9 9 9 9 CO 〇 CD ο 1~~1 CO Λ 11 IND Λ 1~~' Η-1 IX tc to CO TO cvv ro s： Q >- OT cvv tf 口 CO >v_ 0=0 1 〇 1~» Φ o = o 〇=〇 1 0=0 1 αι CO 1 >—1 CO t—t 00 〇) 1 CO 00 1—^ 仁 to 1 H-1 1—i t—^ 1 μ-i 1—* CO m g? y、 、—〆 铖 CO i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 65 470736 A7 B7 五、發明説明（62 ) C0 00 CO Μ ^+- ω μ — m 室
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Π： 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 H-^ 05 COI 1--^ ① ΟΊ
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0 = 0 h-i 01 1—1 to 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 66 470736 A7 B7 五'、發明説明（63 藥理試驗例1 使用6週大S . D .糸雄性老鼠1群7隻，首先使用壓剌 激鎮痛效果測定装置（二二3 Λ社製），依據RandaH-Sellitto 法〔11311(]311，1.0.311(3 561111:1〇,<1..1.,41-(：11· Int. Pharmacodyn., Ill, 409 (1957〉〕而測定之。所得 到之值作為「前值」。 於上述前值之測定1小時後，對實驗群經口投藥本發 明有效成分化合物之5%阿拉伯膠懸濁液呈10 ml/kg之比例 (有效成分投藥量10 mg/kg)，對對照群經口投藥5¾阿拉 伯膠懸濁液（不含本發明有效成分化合物）10 ml/kg之比 例（有效成分投藥量10 iiig/kg)，進而於1小時後，對各 老鼠之左後肢足踱皮下注射P物質之生理食鹽水溶液25 ng/〇 _ 1 ml。 其次，於注射P物質之預定時間後，同於上述般測定 各群老鼠之左後肢足摭的疼痛閥值，而Μ此作為「後值」 ‘從各群之測定值（後值）與前值，依下式算出疼痛閥 值回復率。 --------.-t衣------、訂------.^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 疼__(%)=㈣棚)值)）χ1〇〇 ((齒龍）-(對κ付後值）） 所得到之結果（最大之回復率）表示於下述表4中 67 本紙張尺度適用中國國家標準（〇>«)八4規格（210'_>< 297公釐） 470736 A7 B7 五、發明説明（64 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第 4 表 實施例No. 回復 率 (% ) 測定時 (分後） 1 6 9 . 2 6 0 7 3 9 . 3. 1 5 1 4 5 4 . 1 6 0 1 5 8 3 . 2 3 0 1 6 4 7 . 9 3 0 1 7 7 4 . 7 6 0 2 1 3 4 . 4 6 0 3 3 5 7 . 7 6 0 3 4 4 1 . 8 3 0 4 4 5 6 . 8 6 0 4 7 5 0 . 0 3 0 4 8 6 8 . 5 3 0 5 9 + 3 0 . 5 6 0 6 1 3 5 · 9 6 0 6 4 6 3 . 7 3 0 6 6 3 1 . 3 3 0 7 0 3 0 . 4 3 0 投藥量=1 m g / k g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝· 訂 知 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -08 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 470736 Μ ____Β7__ 五、發明説明（65 ) 從上述第4表明確可知本發明化合物可發揮優異之止 痛作用。 製劑例1 錠劑之調製 使用實施例1所得到之本發明化合物作為有效成分， 依據如下之配方調製每1錠含有5 mg之錠劑（1000錠）。 實施例1得到之本發明化合物 5g 乳糖（日本藥局方品） 50g 玉米澱粉（日本藥局方品） 25g 結晶纖維素（曰本藥局方品） 25g 甲基纖維素（日本藥局方品） l，5g 硬脂酸鎂（日本藥局方品） lg 亦即，依上述配方，充分混合實施例1得到之本發明 化合物、乳糖、玉米澱粉及羧甲基纖維素鈣，使用甲基绻 維素水溶液而使混合物顆粒化，通過24網目篩，再與硬脂 酸鎂混合，押製成錠劑，而得到目的之錠劑。 製劑例2 膠囊劑之調製 使用實施例7得到之本發明化合物作為有效成分，依 如下之配方調製每一膠囊含有10 mg之經口投藥用的2片 硬質明膠膠囊（1000値）。 於實施例7得到之本發明化合物 l〇g 乳糖（日本藥局方品） 80s 澱粉（日本藥局方品） 30g 滑石（日本藥局方品） 5g 硬脂酸鎂（日本藥局方品） lg 亦即，依上述配方，使各成分形成細粉末，混合成為 均一混合物後，充填至具有預定尺寸之經口投藥用明膠膠 囊，而得到目的之膠囊劑。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 装------’訂------v (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470736 A7 B7 五、發明説明（66 本發明醯胺衍生物特別具有優異之止痛作用，於翳藥 領域上可用來作為止痛劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-- 、訂----- .¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 70

Claims (1)

  1. 年 a ,·: /4- A8 B8 C8 DS 六 申請專利範圍 第86107762號專利中請”請專利範 圍修正本 修正曰期：88年12月 [一種醯胺衍生物，係以如下通式表示，
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 II 0 〔式中，以A所示之環為笨環、萘環、吡啶環或呋喃環； Rl、R2、及R3乃當a為苯環以外時全部表示氫原子， 當A為苯環時表示相同或相異之氫原子、低級烧氧基、 鹵原子、硝基、低級烷基 '齒素取代低級烷基、苯基、 苯氧基、低級烷醯氧基、羥基、低級烷硫基、低級烷基 亞％醯基或低級烧基續醯基；R4係表示選自（丨）〜（4)之 雜環基，（1)2位置具有低級烷基作為年代基之噻吩 〔3,2-d〕喊啶-4-基、（2)多/5,6,7位置具有1〜2個選自低 級烧基、苯基、苯基低級烷基、笨基硫苯基、氯原子及 溴原子作為取代基之》比嗤〔l，5-a〕-1，3,5-三吖味-4-基、 (3)6位上具有低級烧基且更進—步在ι，2位其中之一的 氮原子被苯基低級熔基所取代之》比唾〔3，4-d〕嘧啶_4_ 基、及（4)選自於$位上具有低級烷基且進一步在3,5,7位 其中一的I原子被低級烧基或笨基低尊烧基所取代之 °票°令-6,基，R5表不氮原子或基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------γ},.裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、申請專利範圍 R1
    (式中’ A、R1、R2及R3係同於上述）〕。 2 ·如申3月專利範圍第1項之醯胺衍生物，其中該申請專利 範圍第1項之通式中，A為苯環。 3_如申請專利範圍第2項之醯胺衍生物，其中該申請專利 範圍第1項之通式中，以R4所示之雜環基係於2位上具 有低級烧基作為取代基之噻吩'〔3,2_d〕嘧啶_4_基或於2 位上具有低級烷基作為取代基之吡唑〔l，5-a〕-1,3,5-三 吖哜-4-基。 4. 如申請專利範圍第3項之醯胺衍生物，其中該申請專利 範圍第1項之通式中，R1、R2&R3為相同或相異之氩 原子、低級烷氧基、齒原子、苯基、低級烷醯氧基或低 級烷硫基。 5. 如申請專利範圍第4項之醯胺衍生物，係選自Ν_(2_η·丁 基《比唑〔l，5-a〕_：1，3,5_三吖哜_4_基）_3,4,5_三曱氧基苯 醯胺、N-(2-n-丁基吡唑〔i，5-a〕-1，3,5-三吖啡·4_基）_2 4_ 二氣苯醯胺、Ν-(2-η-丁基吡唑〔l，5-a〕-^^三。丫呀4 基）-3-氯苯醯胺及N-(2-n-丁基噻吩〔3,2_d〕嘧啶-美） 3，4,5-三曱氧.基苯醢胺。 6. —種用於鎮痛之醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1 項之醯胺衍生物及藥學上容許之製劑擔體。 -2- 本紙張尺度適用117國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' -_____ -H ^1 I— n ^^1 n n n 1 ^· n n I ..... ϋ .一OJi --1 m n n n i I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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