TW307767B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- TW307767B TW307767B TW084106201A TW84106201A TW307767B TW 307767 B TW307767 B TW 307767B TW 084106201 A TW084106201 A TW 084106201A TW 84106201 A TW84106201 A TW 84106201A TW 307767 B TW307767 B TW 307767B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- lower alkyl
- substituted
- hexane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
307767 五、發明説明( 本發明係提供一種新穎的吡唑酮[1, 5-a]嘧啶衍生物 ,係文獻中未昝記載之新穎化合物。 本發明之目的,係提供一種如後述具醫藥品功能之有 效化合物。 本發明係提供一種如下述一般式(1)所示之新穎吡唑 嗣[1,5-a]嘧啶衍生物。 N- (NH) n-Q-A-R2 R6,
(1) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 其中,RM系指氫原子*具M_吩基、低级烷氧基 、(:低级烷硫基、氧化基或羥基為取代基之h-e低级烷 基或c3_8環烷基、噻吩基、聯糠醯基、ca_s低级烯基或具 自以Ci-S低级烷基、ChS低级烷氧基、苯硫基及鹵原子等 選擇1〜3M基為取代基之笨基;Ra係指萘基、c3-a環烷基 、聯糠醯基、睡吩基、Μ鹵原子取代之吡啶基、Μ鹵原子 取代之苯氧基、或自低级烷基、U-e低级烷氧基、 鹵原子、硝基、鹵取RCps低级烷基、鹵取代Ci-S低级烷 氧基、Cps低级烷氧羰基、羥基、苯基低级烷氧基、 氨基、氰基、Ct-6低级氧化烷醯基、苯基及二Ct-s低级烷 氧磷醢基。-6低级垸基中選擇1〜3基為取代基之苯基;R3 係指氫原子、苯基或Ci-s低级烷基,R4係指氫原子、Cl_6 低级烷基、(^-β低级烷氧羰基、苯基。-6低级烷基、具以 苯硫基爲取代基之苯基或鹵原子;Re係指氫原子或低 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐} 訂 6 五、發明説明() A7 B7
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 级烷基;R6係指氩原子、h-s低级烷基、苯低级烷基 或具自MCi-S低级烷氧基、鹵取代Ci-8低级烷基及鹵原子 中選擇1〜3値基之苯醯基;另R1及R8互相結合而形成Cn 低级烷撐基者亦可;而Q係指羰基或磺酿基;A係指單鍵、 Ci-s低级烷撐基或Ca-e低级烯撐基;η係指〇或1。 上述一般式(1)中之各基,係可例示如下各基,即該 低级烷基係如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基 、正-丁基、戊基、己基等直鍵或分枝鍵狀低级烷基。 該環烷基係如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、環辛基等。 該低级烷氧基係如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。 該低级烷硫基係如甲基硫、乙基硫、丙基硫、丁基硫 、戊基硫、己基硫等。 該齒原子係包括如氟、氯、溴及碘原子。 該鹵取代低级烷基,係如三氟甲基、五氟乙烷、t氟 丙基、九氟丁基、f-氟戊基、十三氟己基等。 該鹵取代低级烷氧基,係如三氟甲氧基、五氟乙氧基 、九氟丁氧基、Η—氨戊氧基、+三氟己氧基等。 該低级烷氧羰基係如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧擴基 、異丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。 該二低级烷氧磷醯基低级烷基,係如二甲氧碟酿基甲 基、二乙氧磷醯基甲基、二丙氧磷醯基乙基、二異丙氧碟 醯基乙基、二丁氧磷醯基甲基、二成氧磷醯基甲基、二己 氧磷醯基乙基、2-(二甲氧磷醯基〉乙基、2-(二乙氧硝酿 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 7 Α7 Β7 五、發明説明() 基〉乙基、3-(二乙氧磷醯基)丙基等。 該萘基,係包含如卜萘基、2-萘基等者。 該低级烷撐基,係如亞甲基、乙烯、三甲撐基、四甲 撐基、戊撐基、己撐基等。 該低级烯撐基、係如乙烯基、丙烯基等。 該鹵原子取代之吡啶基,係如2-Btt啶基、3-Bft啶基、 4-Btt啶基、6_氯-2-吡啶基、5-氣-2-Ptt啶基、4-氣-2-Bit啶 基、3-氯-2-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、4 -氯-3-吡啶基、2-氣-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、6-氟-3-Btt啶基、6-溴-3-吡啶基、6-碘-3-吡啶基 ΑςΑι* 等。 該Μ鹵原子取代之苯氧基,係如苯氧基、2-氯苯氧基 、3-氯苯氧基、4-氣苯氧基、4-氟苯氧基、4-溴苯氧基、 4-碘苯氧基、等。 該唾盼基,係包含有2-睡盼基及3-噻吩基;而該聯糠 醢基係包含有2-聯糠醢基及3-聯糠醢基者。 該低级烯基係指乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1-丁烯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --------J A-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、2-丁烯基、3-丁烯基、卜戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯 基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3_己烯基、4-己烯 基、5-己烯基等。 該苯基低级烷基係指如苄基、卜苯乙基、2-苯乙基、 3-苯丙基、4-苯丁基、5_苯戊基、6-苯己基等。 該苯基低级烷氧基係指如氧化苄基、2-苯基乙氧基、 3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 3〇7767 A7 B7 五、發明説明() 氧基等。 該低级氧化烷醢基係指如氧化乙醯基、氧化丙酿基、 氧化丁醯基、氧化戊醯基、氧化特戊酿基、氧化己醯基、 氧化庚醯基等。 該具有Μ睡吩基、低级烷氧基、低级烷碕基、氧化基 或羥基為取代基之低级烷基,係於上述無取代之低级烷基 上附加如下列之基:2-唾盼甲基、3-睡盼乙基、1-(2-睡 吩)乙基、1-(3-唾盼〉乙基、2-(2-睡吩)乙基、2-(3-睡盼 >乙基、3-(2-_盼)丙基、4-(2-睡盼)丁基、5-(2-唾吩) 戊基、6-(2-睡吩)己基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧 基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、1-甲氧 基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、 5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥 乙基、卜羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、3-羥丁基、4-羥 戊基、5-羥己基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、丙基硫 代甲基、丁基碕代甲基、戊基碇代甲基、己基硫代甲基、 2- 甲基硫代乙基、3-乙基硫代丙基、4-甲基硫代丁基、5-甲基硫代戊基、6-甲基硫代己基、甲醢基、甲醯甲基、乙 酿基、2-甲醯乙基、2-氧化丙基、丙醢基、3-甲醢丙基、 3- 氧化丁基、2-氧化丁基、丁酿基、4_甲醯丁基、4-氧化 戊基、3-氧化戊基、2-氧化戊基、戊醯基、5-甲酿戊基、 5-氧化己基、4-氧化己基、3_氧化己基、2-氧化己基、己 醯基等。 該具自以低级烷基、低级烷氧基、苯硫基及鹵原子中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) I--------J-裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明() 選擇1〜3個基為取代基之苯基,係如苯基、2 -甲基苯基、 3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-t-丁基苯基、4-戊基笨基、4-己基苯基、2, 3- 二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧 基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、 4- 丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基 苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲 氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3, 4,5-三甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯 基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-碘苯基、4_氟苯基、4-(苯 硫)苯基、3-(苯硫〉苯基、2-(苯硫)苯基等。 該具自Μ低级烷基、低级烷氧基、鹵原子、硝基、鹵 取代低级烷基、鹵取代低级烷氧基、低级烷氧羰基、羥基 、苯低级烷氧基、氨基、氟基、低级氧化烷醢基、苯基及 二低级烷氧磷醢基低级烷基中選擇1〜3傾基爲取代基之苯 基,可舉例如下: 苯基,2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙 基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-1-丁基苯基、4-戊 基苯基、4_己基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧 苯基、4-乙氧苯基、4-丙氧苯基、4-丁氧苯基、4-戊氧苯 基、4-己氧苯基、2,3-二甲氧苯基、2,4-二甲氧苯基、2, 5- 二甲氧苯基、2,6-二甲氧苯基、3,4-二甲氧苯基、3,4-二甲氧苯基、3,5-二甲氧苯基、2,3,4-三甲氧苯基、2,3, 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -------J;·裝------訂------1 J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明() 5-三甲氧苯基、2,3,6_三甲氧苯基、2,4,5-三甲氧苯基、 2,4,6-三甲氧苯基、3,4,5-三甲氧苯基、3,4, 5-三乙氧苯 基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氣苯 基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯 基、2,3-二氯苯基、2,4-二氣苯基、2-硝基苯基、3-硝基 苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、 4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-t氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、 2-甲氧翔{基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、4 -乙氧羰基苯基、4-丙氧羰基苯基、4-丁氧羰基苯基、4-戊氧羰基苯基、4-己氧羰基苯基、2-聯二苯基、3-聯二苯 基、4-聯二苯基、2-(二乙氧磷醢基甲基)苯基、3-(二乙 氧磷酿基甲基〉苯基、4-(二乙氧磷醯基甲基)苯基、4-(二 甲氧磷酿基甲基)苯基、4-(二異丙氧磷醯基甲基)苯基、3 ,5-二甲氧-4-乙氧基苯基、3,5-二甲氧-4-丙氧基苯基、4 -丁氧-3,5-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧戊氧基苯基、3 ,5-二甲氧-4-己氧基苯基、2,3-雙(三氟甲基〉苯基、2,4一 雙(三氰甲基)苯基、2,5-雙(三甲基)笨基、2,6 —雙(三 氟甲基)苯基、3,4-雙(三氟甲基)苯基、3,5-雙(三氟甲基 )苯基、3,5-二甲氧-4-羥基苯基、3,5-二乙氧-4-翔基苯 基、3,5-二丙氧-4-羥基苯基、4-丁氧—3,5-二甲氧基苯基 、4-氧化苄-3,5-二乙氧基苯基、3,5-二乙氧基-4-(2-苯 基乙氧基〉苯基、4-氧化乙酿-3,5-二甲氧基苯基、3, 5-二 甲氧基-4-氧化丙酿基苯基、2-氯-3,5-二甲氧基苯基、4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 11 ------I4'-裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 307767 五、發明说明() 氣-3,5-二甲氧基苯基、4-溴-3,5-二甲氧基苯基、3,5-二 甲氧-4-碘苯基、3,二氯-4-甲氧基苯基、3,5-二氣-4-乙氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氱基苯基、3-氧基苯基、4-氨基苯基、4-三氟甲氧基苯基 、3-三輾甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4五氟乙氧基 苯基、4-七氟丙氧基苯基、4-九氟丁氧基苯基、4-十一氟 戊氧基苯基、4-十三氟己氧基苯基、3,5-雙(三氟甲氧基〉 苯基、3,4,5-銮(三氟甲氧基)苯基等。 該具苯硫基取代基之苯基,係如苯基、4-<苯硫基)苯 基、3-(苯硫基 > 苯基、2-(苯硫基)苯基等。 該具以由低级烷氧基、鹵取代低级烷氧基及鹵原子中 選擇1〜3個基為取代基之苯醯基,係如2-氯苯酿基、3-氯 苯酿基、4-氯苯醯基、2-氟苯醯基、2-溴苯酿基、2-碘苯 酿基、2,4-二氯苯醯基、3,4-二氣苯醢基、2,5-二氯笨醯 基、2,6-二氯苯醯基、2-三氟甲基苯酿基、3-三氟甲基苯 酿基、4-三氰甲基苯醯基、3,5-雙(三氟甲基)苯醯基、3, 4,5-戔(三氟甲基〉苯醯基、2-甲氧苯酿基、3-甲氧苯酿基 、4-甲氧苯醯基、2,3-二甲氧苯醯基、2,4-二甲氧苯醢基 、3,5-二甲氧苯酿基、3,4,5-三甲氧苯醢基、2-乙氧苯酿 基、2-丙氧苯醯基、2-丁氧苯醢基、2-戊氧苯醢基、2-己 氣苯酿基等。 上述一般式(1>中所示本發明之吡唑酮[1.5-a]嘧啶衍 生物,係具有效的鎖痛作用,該鎮痛劑係有效的用於手術 後疼痛、偏頭痛、痛風、癌症疼痛、慢性疼痛、神經因性 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4规格(2丨0X297公嫠) -------J;-裝------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印装 12 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明() 疼痛等症狀的缓和上極為有效,且該衍生物並無習知鎮痛 劑的副作用,亦不會引起幻覺或錯覺,更不會形成沈溺性 或習慣性等不良影谨。 上述鎮痛劑較佳之本發明的吡唑酮[1,5-a]嘧啶衍生 物,特別係指於上述一般式(1>中,由Q為類基、η為0之化 合物、或Q為羰基、η為1且R1爲低级烷基或苯基、Re為Μ 低级烷氧基及鹵取代低级烷基中選擇1〜3傾爲取代基之苯 基、R3、R4、及R6分別為氫原子及Α爲單鍵結合之化合 物,以及由Q為羰基、η為0且R1為低级烷基、Ra爲具有1〜 3個鹵原子之苯基、R3、R4、118及116分別為氫原子及A為單 鍵結合之化合物中選擇而得者。 該吡唑酮[1,5-a]嘧啶衍生物體内尤Μ具下列物質者 爲佳: ⑴R1為具以低级烷硫基為取代基之低级烷基、或Μ苯 硫基爲取代基之苯基;Ra為具自以低级烷氧基、鹵原子及 齒取代低级烷基中選擇1〜3個基為取代基之苯基;R3為氫 原子或苯基;R4為氫原子、鹵原子或苯基;Re為氫原子; Rs為氫原子或具Μ鹵取代低级烷基為取代基之苯醯基;Q 為羰基;A為單鍵結合之化合物。 ⑵R3、R4及RB分別爲氫原子,η為0; R1為η-丁基且Ra 為具2〜3個低级烷氣基之苯基,或具1〜2値鹵取代低级烷 基之苯基,或R1為苯基且1^爲具3傾低级烷氧基之苯基的 化合物;及 ⑶1^為2,4-二甲氧苯基、3,4,5-三甲氧笨基、2-三氟 甲基苯基或2, 5-雙(三氟甲基)苯基之化合物。 -----1 —4·· •裝------訂------^ J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 13
A7 B7 五、發明説明( 本發明吡唑蘭[1,5-a]嘧啶衍生物之較佳具體例,可 舉例如5-n-丁基-7-(3,4,5-三甲氧基苯醯氨基)ift唑酮[1, 5-a]嘧啶及5-n-丁基-7-<2-三氟甲基苯醢氨基)吡唑嗣[1, 5-a]嘧啶。 上述一般式(1)中所示本發明衍生物,係可依各種方 法製造而得,其具體例可舉下述反應方程式予Μ說明。 〔反應方程式~ 1〕 0 R5 〇 --------J i-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0Η
R3 + II I II Rla/\CH-COZ (2) 鹵 化 X HN (NH) n R 5 R5 i y^N—n l L ll y^N—n > L L ll Rla^N"YNR3 11,、1^丫\尺3 R4a R4a (5) (6)
訂 經濟部中央梂準局員工消费合作社印製
Q-A-R2 〔式中,R2、R3、Re、n、Q及A係如上述;Ria係氫原子、 具Μ唾盼基、低级烷烯基或低级烷碕基為取代基之低级烷 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 307767 at B7 五、發明説明() 基、環烷基、噻吩基、聯糠醢基、低级烯基或具有由低级 烷基、低级烷氧基、苯硫基及鹵原子等取代基中選擇1〜3 個的苯基,或R1-係與Re互相結合而形成低级撐基者亦可 ;R4a係氫原子、低级烷基、低级烷氧羰基、苯低级烷基 或具Μ苯硫基為取代基之苯基;X及Y分別表鹵原子;Z係 指低级烷基。〕 上述該反應方程式-1中,化合物(2>與化合物(3〉之 縮合反應,係在適當的非活性溶劑中,於室溫〜溶劑之沸 點範圍的溫度條件下實施,而所使用之非活性溶劑可如醋 酸、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)等,而化 合物(2)與化合物(3)之使用比例,一般係以幾乎等其耳量 程度者為佳,反應時時間約2〜5小時完成,而得所欲之化 合物(4)。 鏑上述化合物(4)之鹵化反應,係在如Ν,Ν-二甲基苯 胺、Ν,Ν-二乙基苯胺、三乙基胺等適當之脫氧劑存在下, 使用如氧化氯化磷、氧化溴化磷等適當之鹵化劑實施。因 上述鹵化劑亦可兼為鹵化劑,所Μ該反應並不須特別使用 溶劑,亦可使用如苯、甲苯、二甲苯等非活性溶劑,而上 述脫氧劑之使用量通常係相對化合物(4〉爲1〜10倍量左右 者為佳,反應係在室溫〜150¾之溫度條件下,進行約0.5 〜12小時。 侬上述反應而得之豳化物(5),依氨水或阱處理而可 轉換成化合物(6〉,該處理並不特別須要溶劑,通常係將 化合物(5)與過剩量之氨水同時在約100〜150C下,加熱 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) --------J * 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 15 五、發明説明() A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 1〜12小時左右,或將化合物(5〉與過剩量之肼同時在約 0^〜室溫下,進行5〜30小時左右的處理。 該所得化合物(6),再與酸鹵化物反醮而可轉換成本 發明化合物(1),該反應係在適當溶劑中,脫氧劑存在下 實施,該溶劑係如苯、甲苯、二甲苯、石油«等芳香族乃 至於脂肪族硝化氫類、二乙基醚、二甲氧乙烷、四氫呋喃 (THF)、1,4-二噁烷等鐽狀乃至於環狀醚類、丙酮、乙甲 基嗣、羥苯乙酮等嗣類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1, 2-二氣甲烷等鹵化磺化氫。另,該脫氧劑係如三乙基胺、 Ν,Ν-二乙基苯胺、Ν-甲基媽啉、啶、4-甲基氨基吡啶等 第三级胺類者為佳。 上述反應中相對化合物(6>,其酸鹵化物(7)及脫氧劑 之使用量,並無特別之限定,通常係使用與酸齒化物等莫 耳量左右,脫氧劑則係等其耳量〜過剩其耳量左右者為佳 ,反應係在室溫〜溶劑之還流溫度條件下,進行約0.5〜 20小時左右完成。 另,上述化合物(6)中,η為0之化合物<6’>,係依下 述反應方程式-1’所記載之方法而製造者。 〔反應方程式_ Γ〕 --------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Rla- 0 R5 Λ CH-CN (2^ ) +
H2 N I R3 R4a (3)
〔式中,Ria、R3、係如上逑〕 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 16 s〇7767 A7 B7 五、發明説明() 上述中,睛衍生物(2’)與化合物⑶之縮合反應,係在 苯、甲苯、二甲苯、醋酸、乙醇等非栝性溶劑中,於室溫 〜還流溫度之條件下,反應2〜10小時左右,另,該二化 合物之使用比例,幾乎使用等其耳董者爲一般之情況。 〔反應方程式一 2〕
OH 0 R5 Ο II I II +Ψ-C-CH-COZ H2 N 了 R3 R4b (8) (9) L IN — IN Μ
R3 (10) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
OH
OH
R3
R3
(11) (12) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
本紙張尺度逍用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 17 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 Μ咐 A7 B7 i、發明説明() 〔式中,Ra、R3、Re、X、Y、A、Q、Z及η係如上述;T係 具被保護氧化基之低级烷基;Φ係具氧化基之低级烷基; Σ係具醯氧基之低级烷基;Ω係具三低级氧化烷基矽烷基 之低级烷基;Rlb係指羥低级烷基;R4»係氫原子、低级烷 基、苯低级烷基或具Μ笨硫基為取代基之苯基。〕 上逑反應方程式-2中,化合物(8)與化合物(9)之縮 合反應,係與上述化合物(2)與化合物<3>之反應相同方式 實施。 另,化合物(8〉中係指具氧化基之低级烷 基,例如二甲基乙縮醛、甲乙基乙縮f二乙基乙縮醛、 二丙基乙縮醛、二丁基乙縮醛、二戊基乙缠醛、二己基乙 縮醛等二低级烷基乙縮醛之殘基、具被保護氧化基之低级 烷基、乙烯乙縮醛、三甲叉乙縮醛、四甲叉乙縮醛等環狀 乙縮醛之殘基、具相同被保護氧化基之低级烷基者。 再者,上述反應方程式~ 2中化合物U0)之加水分解 反應,係可用如醋酸、丙酸、P-甲苯磺酸等有機酸,而該 有機酸中,因賭酸、丙酸等羧酸類兼具溶劑之用,故若使 用此類有機酸時*則不須另行使用其他溶劑,亦可與使用 其他之有機酸類相同之情況*使用如苯、甲苯、二甲苯等 其他適當非活性溶劑,該反應係在室溫〜溶劑之還流溫度 附近,反應進行10〜80小時左右,而可獲得化合物(11)。 該化合物%)v中,Φ係定義為具氧化基之低级烷基, 而其相對醮之%!1¾.義為具使擁有被保護氧化基之低级烷 基的保護基脫,例如甲酿基、甲醯甲基、乙醯基、2-甲醢乙基、基、丙酿基、3-甲酿丙基、3-氧化丁 基、2-氧化丁基^^酿基、4-甲醣丁基、4-氧化戊基、3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ^ϋ - I—-I- I u m 1^1 ^^1 n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T —ϋ ----- 1 in .
18 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明() 氧化戊基、2-氧化戊基、戊酿基、5-甲醢戊基、5-氧化己 基、4-氧化己基、3-氧化己基、2-氧化己基、己醯基等。 上述化合物(11>之還原反應,係在非活性溶劑中,使 用適當之還原劑實施,該還原劑係如氫化硼鈉、氫化珊鉀 、氫化硼鋰、氫化氰基硼納、氫化三乙基硼納等氫化硼化 合物、氫化鋰鋁、氳化三丁氧鋁鋰等鋰鋁氫化合物。該非 活性溶劑在使用以氫化硼化合物爲邇原物之情況下,以使 用如甲醇、乙醇等醇糸溶劑,或該醇条溶劑與二氯甲烷、 二乙醚等之混合溶剤者為佳,而若使用以鋰鋁氫化物之情 況時,則Μ使用二乙醚、THF等II類者為佳;該還原劑之 使用量,相對化合物(ιυ至少以等莫耳量者爲佳,反應係 在01〜室溫附近之溫度進行約30分〜3小時左右者為佳 0 該所得化合物(12>之酿化反應,係在無溶劑或吡啶、 二甲基吡啶、Ν,Ν-二甲基甲酿胺(DMF)、Ν,Ν-二甲基乙醯 胺(DMA)等非活性溶兩中,使用酿化劑實施,該醯化劑係 如賭酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐、庚酸酐、 等酸酐物,通常使用相對化合物(12)之1〜10倍當量之量 。反應條件係使化合物(12)之第七位的羥基化之情況 下,於〜室溫附近之溫度及約30分鐘〜左右者 為佳。 上述所得化合物(13>之鹵化反應,係與反應方程式 - 1中化合物<4>之鹵化反應相同之方式進行反應。 另,所得化合物之轉換成化合物(15>之反應,亦 與反應方程式-1中Ay^物(5)轉換成化合物(6>之轉換 本紙張尺度適用中囷國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 19 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
,1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----__B_1五、發明説明() 反蘸相同條件下實施。 依上述反臁,化合物(14)中,Σ所定義之具醯氧基之 低级烷基係依加水分解而轉換成羥低级烷基。 上述所得化合物(15)之矽烷化反應,係在如THF、二 氯甲烷等適當非活性溶劑中,在脫氧劑存在下,使用鹵化 三烷基矽烷而實施;該脫氧劑係如磺酸納、硪酸鉀、三乙 基胺、Ν,Ν-二甲基氨吡啶等,另,該鹵化三烷基矽烷係如 氣化三甲基矽烷、氣化三乙基矽烷、氯化三丙基矽烷、氣 化三丁基矽烷、氯化丁基二乙基矽烷等,其一般可使用相 對化合物(15>約等莫耳董〜過剩莫耳量,其反醮係在室溫 附近之溫度條件下反應5〜30小時。 最後,將上述所得化合物(16)與酸鹵化物(7)反應, 而可得本發明化合物(16),該反應亦與反應方程式- 1中 ,使用酸鹵化物(7>進行相同反應而得,另,化合物(16) 之第五位置的取代基Ω,在這反臁中及其後的加水分解處 理,可輕易的轉換為對應的1^1>基(羥低级烷基)。 〔反應方程式-3〕 0 0 R5 II II I Ψ-C-OZ + R5 -CH2 -CN -> ¥-C-CH-CN (17) (18) (2。 HN—NΧΛ H2 N T R3 R4a (3) 縮合反應
R3 (19) 加水分解 --------J·•裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} *·1Τ .Γ 本紙張尺度適用中國國家榡牟(CNS ) Α4規格(210X297公釐)
T 20 經濟部中央標準局員工消费合作社印聚 A7 -〜_B7 五、發明説明()
上述反應方程式-3中,化合物(17)與丨肖衍生物(18) 之反應,係在DMF、DMA、二甲基亞保UDMSCO等非活性溶劑 中,在氫化納、氫化鉀等鹽基之存在下實施。 上述腈衍生物(18)及鹽基之使用量,一般相對化合物 (17)分別為1〜過剩當量者為佳,反應係在〇t;〜室溫附 近之溫度條件下,進行2〜10小時。 其次,化合物(2” >與化合物(3〉之縮合反應,係與反 應方程式一 1’中之反應實施相同之步驟。 另,化合物(19)之加水分解反應,係與反臁方程式 _2中之相同反應實施相同之步驟。 化合物<20)與化合物(7)之反應,係舆反應方程式_ 1 中之相同反應實施一樣的反應步驟。 〔反應方程式- 4〕 鹵 化 R2 -A-Q-OH ---^ R2 -a-q一γ (2 D (7)减 f: » .. i 〔式中,Ra、A、Q及Y係如上述。〕 本紙張尺度逋用中國國家梯準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -----;---4'·裝------訂------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 21 i、發明説明( A7 B7 如上述反應方程式_4中所示,前述反應方程式- 1 、- 2及- 3中所使用之酸鹵化物<7),係將化合物(21> 予Μ鹵化而得,該鹵化反應,通常可依一般方法實施,例 如將化合物(21)在無溶劑或氯仿、二乙«等非活性溶剤中 ,與亞硫醯二氯、亞硫醢二溴等鹵化薄(進行反應之方法。 該方法中係使用遇剩量之鹵化劑,反應則在室溫 〜1501C左右溫度下,進行約0.5〜5小時而完成。 〔反應方程式- 5〕 Ο II ΗΝ (ΝΗ) „ C-A-R2 ΟII ΗΝ (NH) n -C-A-R2
經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 Μ低級烷氧基或低级烷硫基為取代基之低级烷基、環烷基 、睡吩基、聯嫌酿基或Μ自低级烷基、低级烷氧基、苯硫 基及鹵原子中選擇1〜3偁基為取代基之苯基;R11*與Re則 為互相結合而形成低级撐基者爲佳;R〃係鹵原子。〕 反應方程式- 5中所示化合物(Id)之鹵化反應,係在 苯、四氯化碘、氣仿等非活性溶爾中,使用N-溴琥珀酸亞 胺(NBS)、N-氯琥珀酸亞胺(NCS)等鹵化劑而進行反應,該 鹵化劑之使用量,係相對化合物(ld> —般使用1當量〜少 量過剩,反應則在室溫〜溶劑之還流溫度之溫度條件下, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -------4-裝------、訂------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 22 B7 五、發明説明( 進行約0.5〜5小時左右而完成。 〔反醮方程式一 6〕 0 II HN-C-A-R2a R5 I + R6a-Y - V^N-N (22) Rle人 R4(If) R6a ί N-C-A-R2a 、 —R5 、N—N Rle^ 'n\^R3
經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 〔式中,R3、R*、Re及Y係如上述;E 盼基、低级烷氣基、低级烷硫基或氧化基之低级烷基、環 烷基、睡盼基、聯糠醯基、低级烯基、或具有自低级烷基 、低级烷氧基、苯硫基及鹵原子中選擇1〜3艏之苯基;Rle 與Re係指相互結合而形成低级烷撐基者爲佳;Raa係被萘 基、環烷基、聯棟醯基、_盼基、鹵原子取代之吡啶基、 Μ鹵原子取代之苯氧基、或Μ自低级烷基、低级烷氧基、 鹵原子、硝基、鹵取代低级烷基、鹵取代低级烷氧基、低 级烷氧羰基、苯低级烷氧基、氰基、低级烷醢氧基、苯基 及二低级烷氧磷醯基低级烷基中灌擇1〜3値基之苯基;R6 * 係苯低级烷基、或Μ自低级烷氧基、鹵取代低级烷基及鹵 原子中選擇1〜3個基之苯醢基。〕 反應方程式_ 6中,化合物<lg>係將化合物(lf>在非 活性溶劑中,於鹽基存在下,與化合物(22)進行反應而得 ,而該RBa爲苯低级烷基時,上逑非活性溶劑可為DMP、 DMA、DMSO等,另鹽基則如氫化納、氫化鉀等,另,若Rsa (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS M4規格(2丨OX297公釐) 23 五、發明説明() A7 B7 為具自低级烷氧基為取代基、鹵取代低级烷基及鹵原子中 選擇1〜3個基之苯酿基時,上述非活性溶劑可如氣仿、二 氯甲烷等,鹽基則可如三甲基胺、Ν,Ν-二甲基苯胺等。化 合物(22>之使用量,係使用1〜少量過剩當量,另鹽基之 使用量則以1〜過剩當量者爲佳,反醮則在ου〜室溫左右 的溫度條件下,進行3〜30小時而完成。 〔反應方程式-7〕 R6b X XN-H R5 乂 R6b-NH2 R5 丄 Υ^Ν—Ν (2 3) y^N—N Rla N^R3 R4a R4a R3 (5) (24) -------,Λ -裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,-β 、 N-Q-A-R2 R6b
R3 (lh)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔式中,Ria、Ra、R3、R*a、RB、X、Y、Q及 A係如上述; 係低级烷基或苯低級烷基。〕 反應方程式-7中,化合物(5)與化合物(23)之反應 ,係在甲醇、乙醇等非活性溶劑中,於硝酸氫納、硪酸鈉 .硝酸鉀等脫氧劑存在下,於邇流溫度左右之溫度條件下 ,進行1〜5小時左右。 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 24 五、發明説明( A7 B7 所得化合物<24)與化合物(7>之反應,係與反應方程 式- 1中相同反應之一樣步驟實施,而可播得化合物(lh) 〔反應3程式_8〕 0 0II II NH2 Y-C-R2b HN-C-R2b(2 6) R5 丄-> V^N—N R3 Rle人 R4a(25) (1 i)
0 R6c || N — C — R2b
级烷氧基、鹵原子及鹵取代低级烷基中選擇1〜3個基為取 代基之苯基;Rs°係具K自低级烷氧基、鹵取代低级烷基 及鹵原子中選擇1〜3個基為取代基之苯醯基。〕 反應方程式- 8中,化合物(25)與化合物(26)中之反 應,係如反應方程式- 1中,化合物(6)與化合物(7)之反 應相同之步驟實施,而可得主生成物(li)及副生成物(lj) 裳 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 本發明化合物可為醫蕖學上許可的酸付加鹽,該類鹽 喊_含本發明化合物,而形成上逑酸付加醱之酸,可如鹽 '溴化氫酸、硫酸等無機酸、草酸、富馬酸、馬來酸、 酒石酸、榉樺酸等有機酸,該類酸付加鹽之形成反應係可 依一般常法進行反應而得。 上述各反應方程式中所得之各種目的化合物,可依一
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 25 A7 B7 307767 五、發明説明() 般的分離、精製手段而可容易的進行分離,該分離手段係 可依一般慣用之任一各棰手段,例如吸附色譜法、製備级 膠帶色譜法、再結晶、溶劑抽取等方式。 另,本發明之一般式(Π中所示化合物,A為烯基化合 物、為低级烯基化合物之一部份*可為順、反異性體構 造,當然包含本發明之兩種形式。 再者,本發明一般式(1)中所示化合物中之部份化合 物,存在碳原子為非對稱中心的光學異性體,包含本發明 之光學活性體及外消旋體二者。 本發明化合物中,係使用一般毒性製劑載豔, 而製成一般的黯藥製_組成物型態,Μ明之轚藥組成物 特別係指提供一種鏔痛劑者。 本發明翳藥製劑所利用之上述製劑載體,配合裂劑之 使用型態,通常可使用如填充雨、增量_、結合劑、附濕 劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑等稀釋劑或賦形劑,而 由此所製得之製劑的投藥置係可配合投_單位型態而予適 當的選擇。 上述Β藥製劑之投藥單位型態,可配合各種冶療目的 而選擇各種型態,其代表者係如錠劑、九劑、散劑、液劑 、懸濁劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、坐劑、注射剤(液劑 、懸濁劑等)、軟膏劑等。 該錠剤型態成形之際,其製劑載體可如乳糖、白糖、 氣化納、蕕萄糖、尿素、澱粉、碘酸鈣、高嶙土、結晶纖 維素、矽酸、磷酸鉀等賦形劑,水、乙醇、丙醇、單漿、 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) . - 1 I- n - I - - In Is - - - I、ISJHI -I- -I I - -- - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 26 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明() 蕕萄糖液、澱粉液、明膠溶液,羧甲基纖維素、羥丙基繼 維素、甲基缕維素、聚乙烯及酪烷酮等結合劑、羧甲基鐵 雒素納、羧甲基纖維素鉀、低取代度羥丙基繼維素、乾燥 澱粉、海蒲酸納、碳酸鈣等崩解劑,聚氧化乙烯山梨糖醇 脂肪酸酯類、月桂硫酸納、硬脂酸單甘油醋等界面活性劑 *白糖、硬脂精、可可油、氫添加油等崩解抑制剤,第四 级氨鹽基、月桂硫酸納等吸收促進劑,甘油、澱粉等保濕 劑,澱粉、乳糖、高嶙土、膨潤土、膠體狀的酸等吸附劑 ,精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑。 甚而在錠劑時,更可製作一般的錠皮,如糖衣錠、明膠包 覆錠、腸溶包覆錠、薄膜包覆錠、或二層錠、多層錠等。 而製成丸劑型態時,其製劑載《可使用如《萄糖、乳 糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶙土、滑石等賦形劑 »阿拉伯膠粉末、黃蕃膠粉末、明膠、乙醇等結合劑,昆 布多糖、瓊脂等崩解劑。 於坐劑型態成形時,其製劑載體可使用如聚乙二醇、 可可腊、高级醇類、高级醇之酯類、明膠、半合成甘油酯 等。 該膠囊_,係依常法將本發明之有效成份化合物與上 述所示各棰製劑載髏混合,而填充調整於硬質明膠謬囊、 軟質膠囊中。 調製成液劑、乳劑、懸濁麵等注射剤時,尤Μ已殺菌 且與血液等張者為佳,而其型態成形之際,可使甩如水、 乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、聚氧化異硬 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 27 -------4·-裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明() 脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇脂肪酸酯類等稀釋劑,另,此 時調整等張性溶液時,可使充份量的食鹽、蕕萄糖或甘油 含於本發明藥劑中,另通常亦可添加溶解輔助薄|、缓衡劑 、無痛化劑等。 再者,本發明藥剤中,配合必要可含有著色削、保存 劑、#料、口味劑、甘味劑等或其他》槩品。 糊狀、雪花膏狀、謬狀等軟膏劑型態時,可使 用如白色凡士林、烷烴、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇 、矽膠、膨潤土等稀釋劑。 本發明藥劑中應含有一般式(1>之本發明有效成份化 合物之量,特別可無限制廣圍的適當選擇,通常醫藥製劑 中約含1〜70重量%者為佳。 上述翳藥製劑之投藥方法並無特別的限制,可依各種 製劑型態、患者年齡、性別及其他條件、疾病程度等而作 決定,例如錠劑、丸劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑及 膠囊劑係經口服投藥,而注射劑可單獮或混合葡萄糖、氨 基酸等一般補液投藥於靜進一步配合必安可單獼投 藥於肌肉内、皮內、皮下A賴^3,向坐劑則投藥於直腸 内。 上述«藥製劑之投藥量,可依其用法、患者年齡、性 別或其他條件、疾病程度等之不同而適當的選擇,通常有 效成份之本發明化合物之量為平均一天中體重每公斤約 0.5〜20mg左右者為佳,而該製劑則每日分1〜4次投藥。 謇掄發明:> 暴佯型篛 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 28 — II ^ * 裝 I 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明() 以下,爲能更詳耋說明本發明,特舉製作本發明所需 原料化合物之製造例為參考例,而以本發明化合物之製造 例為實施例說明。 兹者俐1 7-氨基-5-n-丁基吡唑嗣[1,5-a]嘧啶之製造 工程(1) 將3-氨基吡唑100g與3-氧化庚酸甲酯190g之甲苯120ml 溶液,在100¾下加熱還滾3小時。待冷卻後,Μ減壓餾去 甲苯,於殘渣中加入二乙醚,並將所析出之結晶過濾取出 ,依序使用二乙醚及乙睛洗淨,而得5-η-丁基-7-羥吡唑 嗣[1,5-a]吡唑之無色結晶184g。 工程⑵ 將上述工程(1>中所製得之結晶40g的甲笨400b1懸濁 液中,添加氧化氯化磷80·1及三甲基胺44b1,加熱還流4 小時。待反應終小之後,進行減壓濃縮,並將殘渣注入冰 水中,将混合物以醋酸納中和,並萃取出醋酸乙酯,並收 集有機層,將其飽合食鹽水洗淨後,以硫酸納酐乾燥*並 予以減壓濃编,將所得之殘渣以矽膠柱色譜镞(溶出液; 醋酸乙酯:η-己烷=1:9)予以精製,而可製得5-n-丁基-7-氯吡唑酮[1,5-a]嘧聢之淡黃色油狀物41g。 工程⑶ 將上述工程(2)中所得之化合物21 g與25%之氨水100ml 封入於不鑣辆密閉管中,並在11〇·〇加熱12小時。待冷卻 後,將所析出之結晶予Μ濾出,經水洗後而得7-氨基-5 - η 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS >八4規格(210'乂297公釐) I I ^ -裝 訂 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明() -丁基吡唑酮[1,5-a]嘧啶之無色結晶18.4g (融點:124-126^0 ) 〇 如同上述之方式,製造下列各化合物。 (1> 7-氨基-5-η-乙基吡唑酮[1,5-a]嘧啶(融點:175-177P,再結晶溶剤:醋酸乙基-n-己烷) 7-氨基-5-η-丙基吡唑酮[1,5-a]嘧啶(融點:138-140¾,再結晶溶劑:賄酸乙基-n-己烷) (3> 7-氨基-5-環氣丙基吡唑嗣[l,5-a]嘧啶(融點:206-209¾,再結晶溶劑••氯仿-n-己烷) (4> 7-氨基-5-η-戊基吡唑_[1,5-3]嘧啶(融點:125-126 t,再結晶溶麵:醋酸乙基-η-己烷) (5) 7-氨基-5-苯基吡唑酮[l,5-a]嘧啶(融點:207-209¾ ,再結晶溶劑:醋酸乙基-η-己烷) (6) 7-氨基-5-(4-甲氧基苯)吡唑嗣[1,5-a]嘧啶(融點: 194-1961C,再結晶溶劑:乙醇-η-己烷) (7) 7-氨基-5-(2-_吩基)吡唑酮[l,5-a]喃啶(融點: 227-229¾,再結晶溶劑:乙酵-η-己烷) <8> 7-氨基-5-(3-_吩基〉Bth唑酮[1,5-a]嘧啶(融點: 203-20510,再結晶溶劑:乙酵-η-己烷} (9> 7-氨基-5-甲基吡唑_[1,5-3]嘧啶(融點:220-222 t:,再結晶溶劑:氯仿-η-己烷) (1〇> 7_氨基-5-η-丁基-2-甲基吡唑酮[1,5-a]嘧啶(融點 :176-178Ϊ:,再結晶溶劑:氣仿-η-己烷〉 (11) 7-氨基-5-(2, 4-二甲基苯基)Bft唑酮[1,5-a]嘧啶(融 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝_ 訂 30 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 i'發明説明() 點:168-170¾,再結晶溶劑:氯仿-η-己烷〉 (12) 7-氨基-5-(3,5-二甲基苯基)吡唑酮[1,5-a]嘧啶(融 點:180-182TC,再結晶溶劑:乙醇-η-己烷) (13) 7-氨基-5-(2-甲氧基苯基)111|;唑嗣[1,51]嘧啶(融點 :20卜203"〇,再結晶溶劑:乙醇-η-己烷) (14>7-氨基--5-(3-甲氧基苯基)1111;矬酮[1,5-3]嘧啶(融點 :195-197¾,再結晶溶劑:乙醇-η-己烷) (15) 7-氨基-5-( 3,4, 5-三甲氧基苯基〉批唑嗣[1,5-a]嘧 啶(融點:198-200¾,再結晶溶雨:乙醇-η-己烷) (16) 7-氨基-5-(2-氣化苯基)吡唑嗣[1,5-a]嘧啶(融點: 208-210¾,再結晶溶劑:氣仿-η-己烷) 〈17> 7-氨基-5_(2-聯糠酿基)吡唑嗣[1,5-a]嘧啶(融點: 204-206°C,再結晶溶劑:乙醇-η-己烷) (17) 7-氨基-5-(3-聯糠酿基)Btfc唑酮[1,5-a]嘧啶(融點: 208-210TC,再結晶溶劑:乙醇-η-己烷) (19〉7-氨基-5-(2-睡盼基甲基)吡唑酮[l,5-a]嘧啶(融點 :188-1901,再結晶溶劑:乙醇-η-己烷) (20) 7-氨基-5-(3, 5-二甲氧基苯基)吡唑酮[l,5-a]嘧啶( 融點:207-209TC,再結晶溶劑:乙醇-η-己烷〉 更進一步,可如同上述兒製造下列各化合物。 (21) 7-氨基-5-(3-丁烯基 >吡唑酮[1,5-a]嘧啶 (22) 7-氨基-5-乙氧甲基吡__[l,5-a]嘧啶 (23) 7-氨基-5-(2-甲基苯基)吡唑酮[1,5-a]嘧啶 (24〉7-氨基-5-(3-甲基苯基)批唑嗣[1, 5-a]嘧啶 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 31 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3〇7767 A7 〜___ B7 五、發明説明() (25〉7-氨基-5-(4-甲基苯基)|111;唑嗣[1,5-3]嘧啶 (26) 7-氨基-5-(3-氯化苯基)吡唑嗣[1, 5-a]嘧啶 (27>7-氨基-5-(4-氯化苯基)吡唑_[1,51]喃啶 (28> 7_氨基吡唑酮[1,5-a]嘧啶 (29) 7-氨基-5-丁基-3-乙氧羰基-2-甲基吡唑詷[1,5-a] 嘧啶(融點:178-1801C,再結晶溶劑:氯化亞甲基- n-己烷) (30) 7-氨基-2, 5-二-丁基-3-甲基吡唑酮[1,5-a]嘧啶(融 點:123-125=0,再結晶溶劑:二乙醚-η-己烷〉 (31) 7-氨基-5-n-丁基-2-苯基ett唑酮[1,5-a]嘧啶(融點 :206-208¾,再結晶溶劑:醋酸乙酯-η-己烷) (32) 7-氨基-3-苄基-5-n-丁基-2-苯基吡唑_ [1,5-a]嘧 啶(融點:106-108¾,再結晶溶劑:氯仿-η-己烷) (33) 7-氨基-5-η-丁基-2-苯基-3-[4-(苯基碇)苯基]批唑 酮[1,5-a]嘧酮啶(融點:139-141t,再結晶溶劑: 二乙醚-η-己烷〉 (34) 7-氨基-3,5-二-η-丁基吡唑嗣[1,5-a]嘧啶(融點·· 58-60T:,再結晶溶劑:醋酸乙酯-η-己烷) (35> 7-氨基-5-n-丁基-3-苯基吡唑_ [1,5-a]嘧啶(融點 :113-U51C,再結晶溶劑:醋酸乙酯-η-己烷〉 (36> 7-氨基_5-乙基硫代甲基吡唑酮[1,5-a]嘧啶(融點: 109-miC,再結晶溶劑:氯仿-η-己烷〉 (37) 7-氨基-5-(2-甲基硫代乙基)Bft唑酮[1,5-a]嘧啶(融 點:77-791C,再結晶溶劑:醋酸乙酯-η-己烷) 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明() (38) 7-氨基-5-[4-(苯基硫代)苯基]Btt唑酮[1, 5-a]嘧啶 (融點:182-184¾,再結晶溶劑:氯仿-二乙醚) (39> 7-氨基-5,6,7,8-四氫吡唑醣[1,5-b]喹唑啉(融點: 230-2331,再結晶溶劑:SI酸乙酯-η-己烷) (40> 7-氨基-2,5-二-η-丁基吡唑酮[1,5-a]嘧啶(融點: 105-107C,再結晶溶劑:二乙醚-η-己烷) 參者例2 5-η-丁基-7-胼吡唑酮[l,5-a]嘧啶之製造 在參考例1之工程(2>中所製得5-n-丁基-7-氯吡唑酮 [1,5-a]嘧啶21.0g中,於室溫下缓慢滴下肼-水和物50ml ,並在室溫中遢拌10小時,待反應後,將^出的結晶予 以過濾取出,經水洗後,再依氣仿-η-己結晶, 而製得目的化合物之無色結晶12.6g (融點:)。 另如上述而製造7-阱-5-苯吡唑酮[1,5-a]嘧啶。 兹者例3 7-氨基-5-氧化丁基)Bft唑酮[1,5-a]嘧啶之製造 在60%氫化納2.3g之DMF 10ml懸濁液中,滴下2-甲基 -1,3-二(四氫呋喃>-2-丙酸甲酯5.0g之乙腈10ml溶液,在 室溫下携拌4小時後,將反應溶液置於冰水中,Μ飽和搏 樺酸水溶液予Μ酸性化,並以醋酸乙酯萃取出,將有機層 Μ水及飽和食鹽水洗淨並減壓濃縮,所餘殘渣以矽膠柱體 色譜(溶出液... .η-己烷;醋酸乙酯=3 : 2)精製,而可得 油狀之2-甲基-/3 -氧化-1,3-二(四氫呋喃> -2 -戊腈3.0g。 其次,將上述所得化合物3.0g與3-氨基吡唑1.4g之甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 33
經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明() 苯1.6ml溶液,在lHt下攪拌10小時後,將該反應液減壓 濃縮,再將殘渣以矽膠柱鱧色譜(溶出液· . ·.氯仿:甲醇 = 20: 1)精製後,更進一步Μ氣仿-η-己烷予Μ再結晶, 而得)-氨基-5-〔 2-(2-甲基-1,3-二(四氫呋喃)-2-酿)乙 基]吡唑酮[1,5-a]嘧啶之無色結晶2.1g。 然後,將上述所得之結晶l.Og溶解於醋酸一水(4 : 1) 500ml中,在80C下攪拌一晩,待反應終了後,予Μ減壓 濃縮,將殘留醋酸一水與苯依共沸皤去,再將殘渣以乙醇 -η-己烷予以再結晶,而得檷題目的化合物之無色結晶0.7g 〇 融點:164〜1661,再結晶溶媒:乙醇-η-己烷。 參者例4 7-氨基-5- η-丁基-6-甲基吡唑酮[1,5-a]嘧啶之製造 將3-氨基吡唑1.8g與2-甲基-3-氧化戊腈3g之甲基2ml 溶液,在1151下加熱3. 5小時後,以減壓皤去甲苯,將殘 渣Μ醋酸乙醋予Μ再結晶,所得結晶更進一步依二乙醚洗 淨,而得檷題目的化合物之無色結晶2.4g。 融點:153〜1551C,再結晶溶雨:醋酸乙酯 1施例1 51-丁基-7-(3,4,5-三甲氧苯胺)吡唑酮:1,5-3]嘧啶 之製造 將7 -氨基- 5- n-丁基Hit睡酮[1,5-a]睡陡1.90g及BftB定 20ml,溶解於乾燥二氯甲烷20ml中,在冰冷下邋拌,並緩 慢滴下3,4,5-三甲氧苯酿氣化物2 .6g之乾燥二氣甲烷10ml 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 、4 -34 - -------4'-裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 i、發明説明() 溶液,在室溫下攪拌10小時。於該反應混合液中添加10% 碳酸氫鈉水溶液50ml,並Μ氯仿萃取,收集有機層,依序 Μ 10%鹽酸及水洗淨,Μ無水硫酸納予Μ乾燥並減壓濃縮 ,將殘渣依矽膠柱體色譜(溶出液;醋酸乙酯:η-己烷= 1 : 2)精製,再更進一步依二乙醚-η-己烷予Μ再結晶,而 得目的化合物之無色結晶2.4g,所得化合物之構造及融點 如第1表中所示。 奮施例2〜窨旃例4ft 如同實施例1之方式而製得如第1表中所示各化合物 ,該所得化合物之構造及融點一併記入第1表中,另,關 於油狀物係M HMR光譜數據表示。 啻旃例47〜啻掄例卯 如同實施例1之方式而製得如第2表中所示各化合物 ,該所得化合物之構造及融點一併記入第2表中,另,關 於油狀物係以1 H-NMR光譜數據表示。 基笨參 *8施例1 00 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 5-(3-羥丁基 >-7-(3, 4, 5-三甲氧 5-a]喃啶之製造 工程⑴ 將3-氨基吡唑0.90g與2-甲基-召-氧化基-1,3-二(四 氫呋喃)-2-戊酸甲酯1.9g之甲苯2nt丨溶液,在115TC下加熱 還流1小時,放置冷却後予Μ減壓濃縮,並於殘渣中加入 二乙醚,將所析出之結晶予以過濾取出,並依二乙醚予Μ 洗淨,而製得7-羥基-5-〔 2-<2-甲基-1,3-二(四氫丨夫喃)- -3 5 I ml —^1« m·——' I n In In ml I 秦、-, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明( 2-醯)乙基〕11«;唑_ [1,5-a]嘧啶之無色結晶1.85g。 工程⑵ 將上述所得結晶2.2g溶解於醋酸-水(4: l> 500ml中 ,在50"C下攪拌3天,待反應終了後,予以減壓濃縮,將 所殘留之賭酸-水與苯共沸餾去,對殘渣再依乙醇-η-己 烷予Κ再結晶,再得7-羥基-5-(3-氧化丁基)吡唑酮[1,5-a]嘧啶之無色結晶11.Og。 工程(3) 將上述工程(2)中所得之結晶5.7g溶解於甲醇120ml中 在冰冷下添加氳化硼鈉0 . 53g,在01:下攪拌2小時,待反 應終了後,滴下稀鹽酸予以酸性化,並依氯仿萃取出,收 集有機層Μ飽和食鹽水予以洗淨,並依無水碕酸納乾燥, 再減壓漉縮,將殘渣依乙醇-η-己烷予Μ再結晶,而得7-羥基-5-(3-羥丁基〉吡唑類I [1,5-a]嘧啶之無色結晶4.16g 工程⑷ 將工程(3〉中所得結晶4. 16g溶解於醋酸酐40nl及吡啶 40ml中,在室溫下81拌30分鏟,待反應终了後,予Μ減壓 濃縮,其殘渣依乙醇-二乙Κ予Μ再結晶*而得5-(3-乙氧 丁基卜7-羥吡唑嗣[1,5-a]嘧啶之無色結晶4.2g。 工程(5) 將工程(4>中所得結^之甲苯4〇1»1懸濁液中,添 加氧化氯化磷6.4b1及三.5ml,加熱還流6小時, 待反應終了後,予Μ減壓濃i,並將殘渣注入冰水中,Μ 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) I I I I I I 14—裝— I I I 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 36 307767 A7 B7__ 五、發明説明() (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醋酸納中和該混合物後*再依醣酸乙酯萃取出,收集有機 層,Μ飽和食鹽水洗淨,並Μ無水硫酸鈉乾燥,且減壓濃 縮後,將殘渣依矽膠柱色譜(溶出液.· . ·醋酸乙酯:η-己 烷=4 : 1〉精製,而得5-(3-乙氧丁基〉-7-氯吡唑酮[1, 5-a] 嘧啶之淡黃色油狀物4.3g。 工程⑹ 將工程(5)中所得之化合物4.3g與25%氨水50ml —起 封入不锈銷製密閉管中,在105T下加熱14小時,放置冷 却後,濾取所析出結晶,經入洗後予以乾燥,而得7-氨基 -5-(3-羥丁基)批唑酮[1,5-3]喵啶之淡黃色結晶3.28。 工程(7) 在工程(6)中所得結晶500ag之THF 5*1溶液中,添加 三乙基氨40〇μ1及氣化三甲基矽烷68〇μ1,在室溫下攪拌12 小時,待反應終了後,添加飽和重碩酸納水,Μ二氯甲烷 萃取,收集有機層,依序Μ水、飽和食鹽水洗淨,以無水 硫酸鈉乾燥,並減壓濃缩,於殘渣中添加η-己烷,濾取所 析出結晶,而得7-氨基-5-(3-三甲基矽烷氧化丁基)Bft唑 銅[1,5-a]喃啶之無色結晶520mg。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (8:ppm) [CDCU] 0.12 (9H, s), 1.20 (3H, d, J=5.9), 1.8-1.9 (2H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 5.61 (2H, brs), 5.99 (1H, s), 6.41 (1H, d, J=2.0), 7.99 (1H, d, J=2.0) 工程(8) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) 37 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明() 在工程(7)中所得結晶52〇Bg之吡啶5b1溶液中,緩慢 滴下3,4,5_三甲基苯醢氣化物65〇Bg之乾燥二氯甲烷5ml溶 液,在室溫下攪拌2小時,待反應终了後,添加飽和重碩 酸納水,Μ二氯甲烷萃取,並收集有機層,再Μ 1N鹽酸淸 洗至水層的PH值約1爲止,放置2小時後,依序以水及飽 和食醱水洗淨有機層,K無水硫酸納乾燥後,減壓濃縮, 將殘渣Μ二氯甲烷-η-己烷予以再結晶,而得目的化合物 之無色結晶480ng,所得化合物之構造及融點如第2表中 所示。 謇掄例101好謇掄例102 如同實施例100 —樣之方式,而製得第2表中所示之 各化合物,該所得各化合物之構造及融點亦一併記載於第 2表中。 審掄例102 5-η-丁基-3-氣-2-甲基-7-(3,4, 三甲氧基苯醯胺) 吡唑酮[1,5-a]嘧啶之製造 將5-n-丁基-2-甲基-7-(3,4, 5-三甲氧基苯酿胺)吡唑 _ [1,5-a]嘧啶(實施例53之化合物)0.78g溶解於氣仿10ml 中,並添加NCS 0 . 28g,加熱邇流1小時。放置冷卻後,於 反應液中加入水,再Μ氯仿萃取出*收集有機層,以無水 碕酸納乾燥,且滅壓濃縮後,將殘渣Μ矽膠柱色譜儀(溶 出液;醋酸乙酯:η-己烷=1: 2)予以精製,再依乙醇-η-己烷予Μ再結晶,而得目的化合物之無色結晶0.61g ,該 所得化合物之構造及融點如第3表中所示。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 4-裝------訂------^ r請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 38 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明() 奮掄例104〜窗旃例10fi 如同實施例103 —樣之方式,而製得第3表中所示之 各化合物,該所得各化合物之構造及融點亦一併記載於第 3表中。 奮施例107〜奮掄例128 如同實施例1 一樣之方式,而製得第4表中所示之各 化合物,該所得各化合物之構造及融點亦一併記載於第4 表中。 奮掄例1 29 5-n-丁基-7-[N-甲基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯醢基)胺] Bit唑酮[1,5-a]嘧啶之製造 將5-n-丁基-7-氣吡唑麵[1,5-a]嘧啶(參考例1之工程 (2)中所製得之化合物>8.60g、碘酸氳納3.44g及40%甲基 胺3.18g添加於乙醇50ml中,在1201C下加熱邇流2小時。 。待反應终小之後,Μ乙醇進行減壓糖去,並於殘渣中注 人水,以醋酸乙酯萃取,並收集有機層*以無水硫酸納予 Μ乾燥,並予以減壓濰縮,將所得之殘渣以矽膠柱色譜儀 (溶出液;醋酸乙酯:η_己烷=1 ·· 2)予Μ精製,而可製得 5-n-丁基-7-甲基胺吡唑嗣[1,5-a]嘧啶之結晶2.33g。 使用所得之結晶及3,4,5-三甲氧基苯醯氣化物,如同 實施例1 一樣之方式,而可製得目的化合物,該所得化合 物之構造及融點如第5表中所示。 審掄俐1加 如同實施例129 —樣之方式,而製得第5表中所示之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -------4-裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 39 S〇7767 A7 B7___ 五'發明説明() 化合物*該所得化合物之構造及融點亦一併記載於第5表 中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮掄例1 5-η-丁基-7-[N, N-雙((3,4, 5-三甲氧基苯醯基〉胺]毗 唑嗣[1,5-a]嘧啶之製造 將實施例1中所得之化合物1 · 92g及三乙基胺1 · 〇2g溶 解於氯仿l〇m丨中,並在室溫下加入於3,4 ,5-三甲氧基苯醢 氦化物1.28g之氯仿10ml溶液中,在室溫下將該混合物攪 拌10小時,待反應後,以稀鹽酸洗淨有機層,以無水硫酸 納予Μ乾燥濃縮,將所得之殘渣Μ矽ϋ柱色譜儀(溶出液 ;醋酸乙酯:η-己烷=1 ·· 2〉予Μ精製,再依醋酸乙酯-n_ 己烷予Κ再結晶,而得目的化合物之無色結晶1.10g,該 所得化合物之構造及融點一併記載於第5表中。 奮掄例132 5-η-丁基-7-[Ν,Ν-雙((2-氯化苯醯基)胺]吡唑酮[1,5 -a]嘧啶之製造 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將在實施例23中,矽膠柱色譜中之前段畫分區再一次 Μ矽膠柱色譜儀(溶出液..…二氣甲烷)予Μ精製,更進一 步實施再結晶,而可得目的化合物之無色結晶,該所得化 合物之構造及融點一併記載於第5表中。
啻掄例1 .?0好1 :U 如同實施例132 —樣之方式,由實施例32及實施例52 之矽膠柱色譜中之前段耋分區而得如第5表中所示之各化 合物,該所得各化合物之構造及融點一併記載於第5表中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 40 B7 五、發明説明() 〇 另,將實施例1之矽膠柱色譜中之前段晝分區,同樣 的,可得與實施例131之化合物相同之化合物。 { I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 41 B7 五、發明説明() 第 1 表
Me :甲基、Et :乙基、nPr : η-丙基、nBu : η-丁基、 nPe : η-戊基、Ph :苯基 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例 R1 R2 A 融 m oc) No. (再結晶溶劑) .—Μ e 單 1 2 7〜1 2 9 1 η Β u OMe 鍵 (二乙醚-η-己烷〉 2 η Β u Ph 單 8 3〜8 5 鍵 (醋酸乙酯-η-己烷) 3 η Β u Me-〇 單 1 0 2〜1 0 4 鍵 <η-己烷) 4 η Β u 單 鍵 9 4 〜9 5 (η-己焼) 5 η Β u M e 單 8 3〜8 4 __" 鍵 己烷) 1H-NMR (CDC 必3 ) 單 0.97(3H.t,J=7.3)f 1.37(9H,s), 1.4-1.5(2H,m), 1.7-1.9(2H,m). 6 η Β u 人―入 c (M e) 3 鍵 2.86(2H,t,J=7.8)f 6.57(IH,d,J= 2.3), 7.58(lH,d,J=8.7), 7.77 (lH.s), 7.97(lHfd,J=8.7), 8.03 (lH.d, >2.3) , 10.0(lH,brs) 7 η Β u M e 0 單 82-84 鍵 (n-己烷广 8 η Β u ,~--OMe -< > 單 4 9 〜Γ)] _ό 鍵 (n-己烷) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 42 307767 A7 B7 五、發明説明() 第1表(繙) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 賣施例 No. Rl R2 A 融 點<C) (再结晶溶劑) 9 η B u —〈〉~ 0 Μ 6 單 鍵 1 0 8〜1 0 9 (η-己烷) 10 η B u Me 0^=r^0M e 單 鍵 1 2 9〜1 3 2 (η-己烷) 11 η Β u /=^0Μ e —《》~~ 0 Μ e 單 鍵 1 4 3〜1 4 4 (二乙Κ-η-己惊) 12 η Β u Μe 0^==^ MeO^^ 單 鍵 1 0 1〜1 0 3 (二乙Κ-η-己院) 13 η Β υ e ^-^OMe aa m 鍵 9 2〜9 4 (二乙醚-η-己烷) 14 η Β u M e 0 e -〇-〇Me 單 鍵 1 1 5〜1 1 7 (醋酸乙酯-η-己烷) 15 Ε t yr=< OM e 〇M e i^OMe 單 鍵 1 4 1〜1 4 3 (醋酸乙酯-η-己烷〉 16 η Ρ r z=^〇M e «30 -舉 鍵 1 1 9〜1 2 1 (二乙秘-n-己慌〉 17 卜 /=^ OM e —(》一 0 M e i^〇Me 單 鍵 1 9 8〜2 0 1 (醋酸乙酯-η-己烷) 18 η Ρ e z=z<OMe 一(a>—〇 M e i^OMe 單 鍵 1 1 6〜1 1 8 (η-己烷) 19 Ρ h z^OMe —《》—0 Μ β i^-〇Me ^ ! 185-187 為 鍵(醋酸乙酯-η-己烷) —^*裝 訂 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 43 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 307767 五、發明説明() 第1表(續) 實施例 No. R1 R2 A 融 點("C ) (再結晶溶劑) 2 0 η B u /=τΤ 0 Ε t 〇Ε t Ε t 單 鍵 1 0 0〜1 0 2 (二乙醚t己烷〉 2 1 η B u —^ ~— 0 — η Β u 箪 8 7 〜9 0 鍵 (η-己烷) F -,_, 單 2 2 η Β u -〇 9 9〜1 0 0 鍵 (η-己烷) 2 3 η Β u c'-〇 單 1 0 7〜1 0 9 鍵 (二乙醚) 2 4 η Β u -〇c' 單 8 1 〜8 2 MdK 鍵 (η-己烷) 單 2 5 η Β u -^Ο^- C St 9 2 〜9 4 鍵 (二乙醚) c t _, 單 2 6 η Β u -〇-c^ 9 7 〜9 9 鍵 (η-己烷〉 2 7 η Β u ^Br 單 9 3〜9 5 鍵 (η-己烷) 2 8 η Β u -G>-Br C3C3 单 9 7〜9 9 鍵 (η-己烷) 2 9 η Β u °2 N-〇 單 1 3 3〜1 3 5 鍵 (醋酸乙酯-η-己烷) 參 3 0 η Β u <f〇2 犟 1 4 3 〜1 4 5 > 鍵 (醣酸乙酯-η-己烷〉 _____*___,· kc____1___ Γ_.__I _I___I .、 In ^nn —^ϋ ml ^^—^1 ^—B^i ϋ—^i ftm 11 nn n—λ ^ ^ i ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 44 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明() 第1表(績〉
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) ^ In. nn ftm m^i ^^^^1 ^^—^1 ^^^^1--/ m m HR— · J^¾. i 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 45 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ^07767 A7 B7 五、發明説明() 第1表(績〉 實施例 No. R1 R2 A 融 點(V) (再結晶溶劑) 4 2 η B u 〇Me -CH2- 7 3〜7 5 (二乙K-n-己烷〉 4 3 η B u Ρ h -C2H4- 1H-NMR (CDC^s ) 0.95(3H,t,J=7.3), 1.3-1.5 (2H,ra), 1.7-1.8(2H,m), 2.80 (2H,t,>7.8), 2.88(2H,t,J-7.5), 3.09(2H,t,>7.5), 6.53 (lH,d,J-2.2), 7.2-7.3(5H.m), 7.60(lH,s), 7.95(lH,d,J-2.2), 9.23(lH,brs) 4 4 η Β u Ph〇- -ch2- 1 0 8〜1 0 9 (n-己烷) 4 5 η Β u -〇 c 及 -ch2- 1 4 0〜1 4 2 (醋酸乙酯-n-己烷) 4 6 η Β u /=γ^ΌΜ e —》—0 Μ e i^〇Me -CH-CH- 1 3 4〜1 3 7 ♦ (醋酸乙酯-η-己烷)If ---In I- 1 - - 1 I -i ml - --"·n ml n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 46
T 307767 五、發明説明() A7 B7 第 2 表 HN (NH) n-C-A-R2 R1
Me:甲基、Et:乙基、nPr: η-丙基、nBu: η-丁基、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 tBu :戊基 、η P e ·· n-己基、 Ph :苯基、Ac :乙醯基 實施 例Να Rl R2 R3 A η 融 點(〇> (再結晶溶劑) 單 1H-NMR (CDCi 3 ) 0.95(3H,t,J-7.4), 1.2-2.1 4 7 η B u -o H 0 2·4-2.6(1Η,ιη),2.81 (2H,t,>7.8)( 6.54(lH,d,J-2.2),7,62(lH,s), 8.00(lH,d, >2.2),9.29(lH,brs) 鍵 單 1 4 1〜1 4 2 4 8 η Β υ H 0 7 鐽 (乙醇-n-己烷) ^ OMe y- 單 2 0 9〜2 1 1 4 9 Me0〇- H 0 鍵 (氣化亞甲基-醋酸乙酯 〇Me 單 2 0 6〜2 0 8 5 0 [I y H 0 7 鍵 (氣化亞甲基-醋酸乙酯) 广 單 1 3 6〜1 3 7 5 1 η B u H 0 MeO>-^ 鍵 (乙醇-η-己烷) MeO^_ 單 1 7 3〜1 7 5 5 2 Me MeO-/- >- H 0 MeO>^ 7 鍵 (乙醇-η-己院)· MeO-^_ 単 1 2 7〜1 2 9 5 3 η B u MeO-/"" y- Me 0 Me〇3^ y 鍵 (乙醇-η-己院)‘ MeO _ 單 1 0 4- 1 0 6 . (醋酸乙酯-η-己烷)% 5 4 CH0-CH-C0H.- MeO-/~ V- H 0 MeO》^ Y 鍵 -------LJ_ 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 47 A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 307767 B7 五、發明説明() 第2表(續)
-------:^..-裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐〉 48 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 307767 A7 _B7 五、發明説明() 第2表(繡> 實施 例Να Rl R2 R3 A η ,融 點(υ) (再结晶溶劑) y^ Cl MeO^_ 單 1 9 0〜1 9 2 6 6 MeO^^ H 〇 鍵 (氣化亞甲基-二乙醚) 6 7 Cl^_^ MeO、 MeO—〉一 H 單 0 2 2 2〜2 2 4 鍵 (氣仿-醋酸乙酯) MeO^_ 單 1 9 3〜1 9 5 6 8 H 0 鍵 (氣化亞甲基-二乙醚) MeO^_ 犟 1 8 9〜1 9 1 (氯化亞甲基-二乙醚> 6 9 Me〇~^ j>— H 鍵 0 MeO__ DO 卓 1 7 4〜1 7 6 (募化亞甲基-二乙Κ) 7 0 MeO-/ \— MeO>™^ H 鍵 0 MeO、_. 單 1 9 1〜1 9 3 (氣化亞甲基-二乙醚) 7 1 U义 Me0>—^ H 鍵 0 MeO^_ «30 jpp, 1 9 8〜2 0 0 7 2 γτ H 0 MeO>-^ 鍵 (氯化亞甲基-二乙醚〉 MeO^_ 單 1 5 7〜1 5 9 (醋酸乙酯) 7 3 工CH2- Me0~^C》— H 鍵 0 7 4 η B u MeO、_^ H〇-^V H 單 0 1 5 9〜1 6 1 鍵 (二乙醚-η-己烷) MeO-^_ 單 7 9 〜8 1 7 5 η B u EtO "/>— H 0 MeO>^ 鍵 (二乙醚-η-己烷) MeO )_ 單 9 8 〜1 0 0 a (η-己烷) 7 6 η B u riBuO-/ V— H 0 MeO 鍵 i.J._ 裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 49 五、發明説明( A7 B7 第2表(繙) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例Να R1 R2 R3 A η 融 點(¾ > (再結晶溶剤) MeO _^ 箪 8 2〜8 5 7 7 η B u PhCH90-^>- H 0 MeO 鍵 (乙醇-η-己烷> MeO ^_ 單 1 5 8〜1 6 0 7 8 η B u AcO~/》― H 0 MeO 鍵 (醣酸乙酯-η-己烷) MeO、^ 單 7 9 η Β u H 0 1 8 2〜1 8 4 MeO 鍵 (醋酸乙酯-η-己烷) Cl^_^ 單 1 3 2〜1 3 5 8 0 η Β υ Me〇 H 0 ci 鍵 (醋酸乙酯-η-己烷) MeO-^_^C1 單 1 1 1〜1 1 3 8 1 η Β u H 0 MeO 鍵 (二乙醚-η-己烷) CJU 早 8 2 Me <&-3 H 鍵 0 1 5 4〜1 5 5 (乙醇-η-己烷) y―_rCF„ 單 8 3 η Ρ r H 鍵 0 1 3 9〜1 4 1 (二乙齡-η-己焼) >- y_^CFq 〇-3 單 8 4 H 0 1 0 2〜1 0 4 鍵 (η-己烷) ^_rCFq 單 9 3 〜9 5 8 5 η Ρ e <^-3 H 0 鍵 (η-己院〉 y―_^CFq 單 1 4 3〜1 4 5 8 6 Ρ h H 0 鍵 (二乙醚-η-己烷) F,C ^__^ 單 4 6 〜4 8 8 7 η Β u H 0 \i__^ 鍵 (醋酸乙酯-η_己烷).>、 ----^---^ —裝-- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 50 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 307767 A7 B7 五、發明説明() 第2表(績) 實施 例Να Rl R2 R3 A η 融 點(t: > (再結晶溶劑) 單 8 8 η B u H 0 1 0 8〜1 1 0 F3C>-^ 鍵 (n-a 烷) 8 9 η B u H 單 0 92. 5 〜94. 5 鍵 (η-己烷) y一_^rNH, 單 1 0 6〜1 0 8 9 0 η Β u Ο- H 0 鍵 <η-己烷) 單 1 2 3〜1 2 5 9 1 η Β u NC~<C/^~ H 0 鐽 (乙醇-η-己烷〉 9 2 η Β u H 單 0 1 2 3〜1 2 5 鍵 (二乙醚-η-己烷) 單 9 3 η Β u H m 0 1 3 9〜1 4 0 (乙醇-η-己烷) MeO^ 121-123 9 4 η Β u H CH„ 〇 (醋酸乙酯-η-己烷) 9 5 η Β u Ph(^_ H -CH*CH- 0 194 〜196 身, (乙醇-η-己烷) ^ MeO^. 單 9 6 η Β u H 1 2 2 2 (分解) 鍵 (乙醇-η-己烷) MeO^ 單 9 7 Ρ h Me0^〇- H 1 2 5 0 (分解) 鍵 (甲醇-η-己烷) 單 9 8 η Β u 〇-3 H 1 2 4 7 (分解) 鍵 (乙酵-η-己烷〉 ·.__1 -----J---1-4_ 裝------訂------^ τ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X297公釐) 51 五、發明説明( A7 B7 第2表(續) 實施 例Να R1 R2 R3 A η 融 點rc) (再結晶溶劑) 9 9 Ph y_rCFQ 〇-3 H 單 1 2 6 3 (分解) 鍵 (乙醇-η-己烷) 100 ch3,c2h4- MeO V- H 單 0 128-130 OH 鍵 (氯化亞甲基-η-己烷V 101 ^3-^-°2»4- HO »^V- H 擊 〇 153-155 OH 鍵 (乙醇t己烷) 102 CH3-CH-C2H4- MeCX^^ PhCHo0-<^^ H ao 単 0 1 2 7〜1 2 9 a (酿酸乙酯t己惊 OH MeO 鍵 ____j___i 、 w T- m ^ϋν I# il^^i ^^^^1 m^ ^^—^1 ^1^1-m ^i_^i ^tMmf m^i HI J ^u^ Ί ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) 52 五、發明説明() A7 B7 j ——
第 3 表
HN (NH) n-C-A-R2 N R1 R4
Me :甲基、nBu : η-丁基 賁施 例k R1 R2 R3 R4 A η 融 點re) (再結晶溶劑) 103 η B u Me0'->=rv MeO -<^〉— Me Cl 犟 0 1 0 6〜1 0 8 鍵 (乙醇-η-己院) 104 η B u MeO-^_ H Cl 單 0 1 4 2〜1 4 3 鍵 (乙醇-n-cifei) MeO-^_ 單 1 4 6〜1 4 8 105 η Β u MeO H Br 0 MeO 鍵 (乙醇-η-己烷) FnC^_ 單 133-135 106 η Β u 3^> H Cl 0 鍵 (二乙醚-η-己烷)^ % ----J---ί-γ _ 裝------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 53 五、發明説明() A7 B7 第 4 表
Me:甲基、Et:乙基、nBu:n-丁基、Ph:笨基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施 例Να Rl R5 R2 R3 R4 Q A η 融 點("C ) (再結晶溶劑) 107 0 單 1 8 5〜1 8 7 Η H MeO \— H H II c 鍵 0 (氯化亞甲基一 η-己 Μ) 〇 0 單 1 3 8 〜1 4 0 1 08 nBu H MeO -<C \— Me -U〇Et II c 鍵 0 (醋酸乙酯-η- 己烷) 〇 單 9 5 〜9 7 109 nBu H Me0A>- nBu H II c 0 (賭酸乙酯-η- MeO σ 鍵 己烷) 〇 單 9 6〜9 8 110 nBu H nBu Me II 0 (醋酸乙酯-η- MeO c 鍵 己烷J 111 nBu H MeO、_ Μ«〇η-〇^ Ph H 〇 II 單 0 MeO )—〆 c 鍵 二乙醚) Me0^~x 〇 09 単 1 4 9〜1 5 1 112 nBu H Me0 Ph PhCH2_ II 0 (醋酸乙酯-η- MeO c 鍵 己惊) MeO、^_ PhS 〇 單 1 1 1〜1 1 3 113 nBu H Me0 少一 MeO Ph O II c 鍵 0 (醋酸乙酯-η - 己烷’) 〇 Ψ 8 1 〜8 3 114 nBu H MeO H nBu II 〇 MeO c 鍵 (η-己院) 〇 單 1 3 9〜]4 1 1 1 5 nBu H Me〇 》— H Ph II 0 (鹽酯 MeO c 鍵 -------_裝------訂------^ -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Μ規格(210X297公釐) 54 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 307767 A7 B7 五、發明説明() 第4表(續) »施 例Να R1 R5 R2 R3 R4 Q A η 融 點CC > (再結晶溶劑) 116 〇 單 1 4 5〜1 4 7 nBu Me H H II c 鐽 0 (氯化亞甲基- MeO η-己烷) 0 單 1 0 2〜1 0 4 117 -CH?CH?CH?CH?- MeO J>— MeO H H II c 0 (氯化亞甲基- 鍵 η-己综) 118 免-c-ch9ch9- MeO、—_^ 〇 單 1 1 5〜1 1 7 II ^ ^ 0 H M,〇_乂 H H II c 0 (氣化亞甲基- MeO 一u 鍵 η-己烷) Me0^=\ 〇 單 8 0〜8 2 119 Et-S-CH2- H Me0A>- H H II 0 (醋酸乙酯-η - MeO ^ c 鍵 己掠) 〇 單 1 1 3〜1 1 5 12 0 1eS-CH2CH2- H Me〇 少~ MeO H H II c 鍵 0 (氣化.亞甲基-η-己烷) 12 1 ph^〇^ H Me〇 〉— H H 〇 II 單 0 1 7 9〜1 8 1 (氯化亞甲基- MeO 一" c 鍵 η-S 院〉 12 2 nBu H H H 〇 II act 単 0 9 8〜1 0 0 c 鍵 (二乙醚〉 12 3 nBu H -〇-〇CF3 H H 〇 丨I 單 0 7 3〜7 5 c 鍵 (η-己烷〉 FqC ^^ 〇 單 1 2 9〜1 3 1 12 4 nBu H CF3 H H II c 鍵 0 (η-己烷) 12 5 〇 單 9 1 〜9 3 nBu H H H II c 鍵 0 (二乙醚-η-己烷) 〇 ασ 単 9 1 〜9 3 1 2 6 nBu H π H H ii c 鍵 0 i I-------*-1 /ί 裝------訂------^-f. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 55 五、發明説明() A7 B7 第4表(續〉 黄梅 例Να R1 R5 R2 R3 R4 Q A η 融 點(〇 ) (再結晶溶劑) 12 7 nBu Η Ph Η Η s〇2 單 鍵 0 3 〇 crc以上 (醋酸乙酯-Π-己惊) 128 nBu Η C^cl Η Η s〇2 單 鍵 0 3 〇 crc以上 (_ 酸 酯-n- 1> 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 56 五、發明説明() A7 B7 第 5 表
Me :甲基、nBu : η-丁基 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 實施 例Να R1 R5 R2 R3 R4 R6 A 融 點(C > (再結晶溶劑) MeO 單 9 3〜9 5 12 9 nBu H Me〇-<>- H H Me (賭酸乙酯-η - 鍵 己烷) ^-NMRCCDClo ) 0.76(3H,t.J-7.2), 單 0.9-1.1(2Η,πι)(1.3-1.4(2H,ro), 2·51(2Η, t,>7.4), 3.47(6H, 130 nBu H MeO -<^ \— H H Ph-CH0- s), 3.74(3H,s), MeO 鍵 5.33(2H,brs), 5.83 (lH,s), 6.60(2H,s), 6.68(lH,d,J-2.0), 7.1-7.3(5H,m), 8.24(lH,d,>2.0) Me〇~7=\ 丨丨 OMe 單 1 2 7〜1 2 9 13 1 nBu H MeO H H -C-<( >- 〇Me X=^ OMe 樊 (醋酸乙醋己烷) 13 2 nBu H c-"o H H Cl ^ city 単 鍵 1 1 9〜1 2 1 (二乙醚-η-己烷) Me0^\ II 〇Me 單 1 8 0〜1 8 2 133 Me H M"〇nO- H H <~<ζ V- OMe (氣化亞甲基- MeO ~C OMe 鍵 η-己烷) 1 34 nBu H H H iP 單 鍵 111-113 <二乙醚-η-己烷) \',Λ Λ.\_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 4β .1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 57 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明() 以下係針對本發明化合物所實施之藥理試驗例及利用 本發明化合物之醫藥製劑的調整例。 藥理試驗例1 使用6週齡Wi star条雄性老鼠群每群7隻,首先在各 隻老鼠之左後腳之脚底上,裝設痛值的壓剌激鎮痛 效果裝置(二二3厶公司製),並依^^1卜56丨111^〇法〔 Randall, L. 0. and Sellitto, J. J.( Arch. Int. Pharmacodyn.,111,409 (1957>〕而測量,將所得之值 之為「前值」。 上述前值測量1小時後,將20%酵母懸濁液在各隻老 鼠左後腳之脚底皮下分別注射O.IbI ,另在羼實驗群之老 鼠中更進一步Μ含本發明化合物之5%阿拉伯膠懸濁液, 而對照群老鼠則以未含本發明化合物之5%阿拉伯膠懸濁 液,分別在酵母注射後馬上Μ 10·1/kg之比例,經口服投 橥。 其次,在注射酵母後每隔1小時,便如上逑方法測量 各群老鼠左後腳之脚底的疼痛值,稱其為「後值」。 各群之测量值(後值 > 舆前值相比較,而依下列式子計 算出疼痛值回復率(%)。 (實驗群平均後值)-(對照群平均後值) 疼痛值回復率(%) =-—- X 100 (對照群平均前值)_(對照群平均後值) 所得結果(最大回復率)如第6表中所示。 本紙張尺度適用中國國家標準·( CNS ) A4規格(210X297公釐) ----ί---ί一---裝------訂-------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) -58 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 307767 at B7 五、發明説明() 第 6 表 例Να 回復率 投藥量 測量時間 例No. 回復率 投藥置 测置時間 (%) (mg/kg) (hr m (%) (mg/kg) (hr 後) 1 4 1. 5 3 3 7 7 4 1. 6 1 3 7 4 4. 1 3 4 7 9 3 2. 1 1 3 1 4 5 1. 6 3 4 8 8 7 6. 4 3 4 1 9 5 3. 9 3 3 9 2 3 9. 7 1 3 2 1 5 4. 0 3 4 9 3 3 2. 6 1 4 2 3 4 5.1 3 1 9 4 3 1. 3 1 3 3 2 4 3. 0 3 3 9 6 3 5. 0 1 2 3 6 3 2. 7 1 3 9 7 5 1. 5 1 4 4 8 5 2. 2 1 3 1 0 4 7 8. 5 3 3 5 2 7 9.6 3 3 1 1 1 6 2. 0 3 4 5 4 5 5. 7 1 4 1 1 5 6 1. 0 '3 4 5 5 7 3. 7 3 3 1 2 0 6 3. 8 3 4 6 9 3 8. 7 1 3 1 2 1 4 6. 2 3 3 7 0 3 6. 8 1 3 1 2 7 3 6. 4 1 3 7 4 4 3.9 1 2 1 3 4 115.4 3 7 6 5 7.6 1 2 ----'---,11.--裝------訂------^ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 59 A7 B7 五、發明説明 藥珲試驗例2 使用6週齡Wi star糸雄性老鼠每群7隻,首先在各隻 老鼠之左後腳之脚底上,裝設測董疼痛值的壓剌激鎮痛效 果裝置(二二3厶公司製〉,並依Randa丨卜Sellitto法 〔Randall, L. 0. and Sellitto, J. J., Arch. Int. Pharmacodyn., Ill, 409 ( 1957)〕而測量,將所得之值 為「前值」。 上述前值測小時後,在實驗群中更進一步以含本 發明化合物之5%阿拉伯膠懸濁液,另在對照群中則Μ未 含本發明化合物之5 %阿拉伯膠懸濁液,分別M 10ml/kg 之比例經口服投藥,於1小時後再將P物質之生理食II水 溶液(25ng/0.1ial),分別注射於各隻老鼠的左後脚之脚底 皮下處。 其次,在P物質注射所箱時間後,與上述方式相同, 測量各群老鼠之左後腳脚底之疼痛值,以此為「後值」。 特此各群之測量值(後值 > 與前值相比較,而依下式测 置疼痛值回復率(%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 疼痛值回復率(%) (實驗群平均後值 >-(對照群平均後值) X 1〇〇 • 1Γ. (對照群平均前值)_ (對_平均後值) 所得結果(最大回復率〉則如第7表中所。 60 本紙張尺度適用中國國家棣準(CNS ) Μ規格(210X 297公釐) A7 B7 五、發明説明() 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例Να 回復率 (%) 測量 時間 例Να 回復率 (%) 惻量 時間 例Να 回復率 (%) 1 7 2. 3 6 0分後 2 9 5 6. 2 3 0分後 9 1 5 3. 2 4 0. 2 6 0分後 3 2 8 6. 6 6 0分後 9 5 3 8. 3 3 3. 3 3 0分後 3 3 9 0. 1 3 0分後 9 6 1 0 2. 5 5 1. 9 3 0分後 3 4 5 8. 2 6 0分後 10 3 3 5. 7 5 2. 3 6 0分後 3 5 1 0 2 . 5 6 0分後 104 6 3. 8 8 3. 9 6 0分後 3 8 6 7. 2 1 5分後 111 6 2. 9 5 6. 2 6 0分後 4 1* 6 7. 4 3 0分後 112 3 7. 1 1 4 8. 8 6 0分後 4 2 5 1. 8 6 0分後 113 4 4. 1 2 5 8. 8 6 0分後 4 4 4 4. 1 3 0分後 115 5 5. 1 3 3 2. 7 1 5分後 4 5 5 4. 8 1 5分後 1 " 3 7. 1 4 6 9. 5 1 5分後 4 6 109. 0 3 0分後 118 3 3. 1 6 3 5. 1 3 0分後 4 8 8 0. 4 6 0分後 119 3 8. 1 7 9 5. 9 6 0分後 5 0 5 3. 0 3 0分後 12 0 7 1. 1 9 9 1. 7 6 0分後 5 2 6 5. 1 3 0分後 121 7 3. 2 0 3 3. 8 3 0分後 5 3 5 8. 7 3 0分後 12 2 3 0. 2 1 8 1. 3 6 0分後 6 5 3 2. 0 3 0分後 123 3 2. 2 2 5 4. 4 6 0分後 8 0 3 0. 4 1 5分後 m 5 3. 2 3 5 2. 9 3 0分後 8 1 3 1. 2 1 5分後 1 2 5 3 3. 2 4 4 1. 3 6 0分後 8 8 5 9. 5 6 0分後 I 2 9 3 9. 2 5 4 6. 0 1 5分後 8 9 3 3. 3 1 5分後 133 3 6 2 6 5 5. 8 6 0分後 9 0 5 3. 1 3 0分後 m ] 0 0 . 测量 時間 :投藥量=10mg/kg 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 3 0分後 1 5分後 6 0分後 3 0分後 6 0分後 3 0分後 1 5分後 1 5分後 3 0分後 3 0分後 3 0分後 1 5分後 6 0分後 6 0分後 6 0分後 3 0分後 1 5分後 3 0分後 6 0分後 Μ分後 )後
----<---!---i------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 61 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明() 由上述第6表及第7表中得知,本發明化合物確實具 有優良之鎮痛作用。 製劑例1 錠劑之調製 使用實施例1中所製得之本發明化合物為有效成份, 並依下述配方調製成每一錠劑中含有30〇Bg之有效量的錠 劑(2000顆〉。 實施例1中所製得之本發明化合物 600g 乳糖(日本藥局製〉 67g 玉米澱粉(日本藥局製) 33g 羧甲基纗維素鈣(日本藥局製) 25g 甲基鑛維素(曰本藥局製) 12g 硬脂酸鎂(日本薄局製> 3g 依上述配方,將實施例1中所製得之本發明化合物、 乳糖、玉米澱粉及羧甲基继維素鈣充分混合,並使用甲基 纖雒素水溶液將混合物予Μ顆粒化,通過24篩孔之篩網, 再與硬脂酸鎂混合,並擠壓成錠劑,便可得目的之錠劑。 製劑例2 膠囊之調製 使用實施例32中所製得之本發明化合物爲有效成份, 並依下述配方調製成每一膠囊中含有200mg之有效量的硬 質明膠膠囊(2000顆)。 實施例32中所製得之本發明化合物 400g 結晶繼維素(日本_局製) 60g 玉米澱粉(日本藥局製〉 34g 滑石(日本藥局製) 本紙張尺度適用中國國家橾率(CNS ) A4规格(210X297公釐) -------!---裝------訂------1//--1 ..... v (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明() 硬脂酸鎂(日本藥局製) 2g 依上述配方*將各成分硏磨成細粉狀並混合成均勻混 合物後,依所需膠囊之大小,填充於經口服投藥用之明應 膠囊中,而得目的之膠囊。 產業上可利用之功效性 本發明係提供一種吡唑酮[1,5-a]嘧啶衍生物,其可 有效使用為具強力鑛痛作用之鏤痛劑。 an *^^1 ^^1· m· 111 .^ϋ *· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .JL-. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾车(CNS ) A4規格(210X297公釐〉 63
Claims (1)
- 六 307767 A 8 "'V B8 泰 D8 86.3, -•I· 、申請專利範圍 第84106201號申請案申請專利範圍修正本 修正日期:86年3月 1.一種吡唑酮[1.5-a]嘧啶衍生物,係如下列一般式所 不者: R6. 、N- (NH) n-Q-A-R(1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消费合作社印裝 式中,R1係彘氫原子、具有以睡吩基、G-s低级 烷氧基、(:低级烷碕基、氧化基或羥基爲取代基之 Ct-s低级烷基、C3-e環烷基、唾吩基、聯糠酿基、C2 -s低级烯基或具以自hi低级烷基、Ci-e低级烷氧基 、苯硫基及鹵原子中選擇1〜3個基爲取代基之苯基; Ra係指Μ禁基、c3-e環烷基、聯糠醯基、_盼基、鹵 原子取代之吡啶基、以鹵原子取代之苯氧基或具以自 Chs低级烷基、Ct-S低级烷氣基、鹵原子、硝基、鹵 取代C t - s低级烷基、鹵取代C i - s低级烷氧基、C i - s低 级烷氧羰基、羥基、苯基Ct-S低级烷氧基、氨基、氰 基、Cpe低级氧化垸醯基、笨基及二低级烷氧磷 醢基U-e低級烷基中選擇1〜3個基為取代基之苯基; R3係指氫原子、苯基或Ch·;低级烷基;RM系指氫原子 、G-s低级烷基、Ci-β低级烷氧羰基、苯基Ci-S低级 烷基、具以苯碕基為取代基之苯基或鹵原子;Re係指 訂 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 64 ίίφ iL· 表年月u ~~86. 8 -7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 307767 A8 -1 B8 ΙίΦ ^ ^ CS 年月 W _________D8 1戒充—gn.〒:- 六、申請專利範園 氫原子或低级烷基;Rs係指氫原子、CpS低级烷 基、苯G-S低级烷基或具MSCi-s低级烷氧基、鹵取 代Cpe低级烷基及鹵頃子中選擇1〜3値基之苯醯基; 另,R1及R5亦可互相结合形成h-s低级烷撐基;Q係 指羰基或磺醢基;A係指單鍵、低级烷撐基、C2-s低级烯撐基;η係指0或1者。 2 .如申請專利範圍第1項之吡唑銅[1, 5-a]喀啶衍生物 ,係選自所載一般式中,由Q為羰基、η為0所示之化 合物;由Q為羰基、且F11為Q-s低级烷基或苯基 、Ra爲具K自ChS低级垸氧基及鹵取代Ct-S低级烷 基中選擇1〜3傾基為取代基之苯基、R3、R4、R5及Rs 分別為氫原子及A為單鍵结合所示之化合物;Μ及由Q 爲磺醯基、η為〇、且VSCi-s低级烷基、R2為具1〜3 個鹵原子之苯基、R3、R' RV及Re分別為氫原子及A 爲單鍵结合所示之化合物者。 3.如申請專利範圍第2項之吡唑嗣[1,5-a]嘧啶衍生物 ,係指R1為具MCps低级烷硫基為取代基之Cpe低级 烷基、或K苯硫基為取代基之苯基;R*為具自KCn 低级烷氧基、鹵原子反齒取代Cbs低级烷基中選擇1 〜3痼基為取代基之苯基;R3為氫原子或苯基;V為 氫原子、鹵原子或苯基;Rs為氫原子;Rs為氫原子或 具以齒取代Ct_s低级烷基為取代基之苯醯基;Q為羰 基;A爲單鍵結合者c. 4 .如申請專利範圍第3項之吡唑_ [丨,5_a ]嘧啶衍生物 本紙張尺度逋用t國國家標準(CNS ) A4規格(210/297公釐) (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)65 30776? ——--- 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A8 [-iff i D8 、农年月 ~~,£ 86. 3.~ ’係指R3、R*及分別爲氫原子;n為0; R1為n-丁基 且以為具2〜3値低级烷氧基之苯基,或具1〜2値 囪取代Ct-6低级烷基之苯基,或Ri為苯基且以爲具3 偏Ct — S低级烷氧基之苯基者。 5. 如申請專利範圍第4項之吡唑酮[丨,5-a]嘧啶衍生物 ’ ί系指R2爲2,4-二甲氧苯基、3,4,5-三甲氧苯基、2-三氟甲基笨基或2,5-雙(三氟甲基)苯基者。 6. 如申請專利範圍第5項之吡唑嗣[〖,5-a]嘧啶衍生物 *係指選自5-n-丁基-7-(3,4, 5-三甲氧基笨酿氨基) 吡唑酮[1,5-&:嘧啶及5^-丁基-7-(2-三氟甲基苯醯 氧基)批睡嗣:l,5-a:唾ΪΪ者。 7 .如申請專利範圍第6項之吡唑嗣[1, 5-a]嘧啶衍生物 ,係指5-n-丁基-7-(3, 4, 5-三甲氧基苯醯氨基〉吡唑 _ [1,5-a]嘧啶者。 S.—棰用於鎮痛之醫藥組成钩,其特徼在於:含有有效 童之申請專利範圍第1〜7項中之任一項所述吡唑嗣 [1,5-a]嘧啶衍生物及製劑載體。 9.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物,其係以申請專 利範圍第7項之吡唑酮[1,5-a]嘧啶衍生物為其有效 成份。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13863594 | 1994-06-21 | ||
JP5399795 | 1995-03-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW307767B true TW307767B (zh) | 1997-06-11 |
Family
ID=26394734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW084106201A TW307767B (zh) | 1994-06-21 | 1995-06-16 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5707997A (zh) |
EP (1) | EP0714898B1 (zh) |
KR (1) | KR100315837B1 (zh) |
CN (1) | CN1046730C (zh) |
AT (1) | ATE208776T1 (zh) |
AU (1) | AU680370B2 (zh) |
CA (1) | CA2169719C (zh) |
DE (1) | DE69523864T2 (zh) |
DK (1) | DK0714898T3 (zh) |
ES (1) | ES2164153T3 (zh) |
PT (1) | PT714898E (zh) |
TW (1) | TW307767B (zh) |
WO (1) | WO1995035298A1 (zh) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0795555A4 (en) * | 1995-09-28 | 1998-01-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | ANALGETICS |
US6664261B2 (en) * | 1996-02-07 | 2003-12-16 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists |
US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
DK0915880T3 (da) * | 1996-07-24 | 2008-02-11 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Azolotriaziner og pyrimidiner |
US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
TW495509B (en) * | 1997-03-14 | 2002-07-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel pyrimidine derivative |
CA2359041A1 (en) * | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Fat accumulation inhibitory agents |
WO2000059908A2 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolopyrimidines as crf antagonists |
WO2000059907A2 (en) | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazolotriazines as crf antagonists |
US20020061897A1 (en) | 2000-03-30 | 2002-05-23 | Elliott Richard L. | Neuropeptide Y antagonists |
US6630476B2 (en) | 2000-07-07 | 2003-10-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists |
SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
CA2465326C (en) * | 2001-11-01 | 2011-03-29 | Icagen, Inc. | Pyrazolopyrimidines for decreasing ion flow through a voltage-dependent sodium channel |
US20040028716A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-02-12 | Marks Andrew R. | Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation |
CA2497539A1 (en) | 2002-09-04 | 2004-03-18 | Schering Corporation | Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7161003B1 (en) * | 2002-09-04 | 2007-01-09 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US8673924B2 (en) | 2002-09-04 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7205308B2 (en) * | 2002-09-04 | 2007-04-17 | Schering Corporation | Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7196078B2 (en) * | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
TW200413377A (en) * | 2002-09-04 | 2004-08-01 | Schering Corp | Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
TWI344468B (en) | 2002-09-04 | 2011-07-01 | Schering Corp | Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
CA2497450C (en) | 2002-09-04 | 2011-05-31 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
AU2003298571B2 (en) * | 2002-09-04 | 2006-10-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines compounds as cyclin dependent kinase inhibitors |
US6949895B2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-09-27 | Axcelis Technologies, Inc. | Unipolar electrostatic quadrupole lens and switching methods for charged beam transport |
AR049769A1 (es) * | 2004-01-22 | 2006-09-06 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo(1,5-a)pirimidin 7-il-amina para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina |
WO2006040645A1 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma |
GB0519957D0 (en) | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Sb Pharmco Inc | Chemical compound |
TW200639163A (en) | 2005-02-04 | 2006-11-16 | Genentech Inc | RAF inhibitor compounds and methods |
WO2006092412A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Basf Aktiengesellschaft | 5,6-dialkyl-7-amino-azolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel |
TW200643022A (en) * | 2005-03-02 | 2006-12-16 | Basf Ag | 2-substituted 7-aminoazolopyrimidines, processes for their preparation and their use for controlling harmful fungi, and compositions comprising these compounds |
JP2009507843A (ja) * | 2005-09-09 | 2009-02-26 | シェーリング コーポレイション | アザ縮合サイクリン依存性キナーゼ阻害剤 |
KR20080063806A (ko) | 2005-10-06 | 2008-07-07 | 쉐링 코포레이션 | 단백질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘 |
MX2009005478A (es) * | 2006-11-27 | 2009-08-12 | Lundbeck & Co As H | Derivados de heteroarilamida. |
EP2155744A1 (en) * | 2007-04-10 | 2010-02-24 | Lundbeck, H., A/S | Heteroaryl amide analogues as p2x7 antagonists |
AR076221A1 (es) | 2009-04-09 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad |
JP6073343B2 (ja) | 2011-10-20 | 2017-02-01 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGlaxoSmithKline LLC | サーチュイン調節因子としての置換された二環式アザ複素環およびアナログ |
CN103998451A (zh) * | 2011-10-20 | 2014-08-20 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 用作沉默调节蛋白调节剂的取代的双环氮杂杂环化合物和类似物 |
AR085073A1 (es) * | 2012-01-11 | 2013-09-11 | Richmond Sa Com Ind Y Financiera Lab | Compuestos con actividad antibacteriana, un procedimiento para su obtencion y composiciones farmaceuticas que los comprenden |
AU2014372638A1 (en) | 2013-12-23 | 2016-06-16 | Norgine B.V. | Compounds useful as CCR9 modulators |
US20170002011A1 (en) * | 2013-12-23 | 2017-01-05 | Norgine B.V. | Benzene sulfonamides as ccr9 inhibitors |
WO2015143652A1 (en) * | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
EP3873911A4 (en) * | 2018-10-30 | 2022-06-22 | Kronos Bio, Inc. | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING CDK9 ACTIVITY |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3925385A (en) * | 1972-04-20 | 1975-12-09 | Icn Pharmaceuticals | 6-Carbethoxy-3,7-disubstitutedpyrazolo{8 1,5a{9 pyrimidines |
BE792533A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation |
JPS6157587A (ja) * | 1984-08-29 | 1986-03-24 | Shionogi & Co Ltd | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 |
US4950585A (en) * | 1987-08-18 | 1990-08-21 | Konica Corporation | Coupler for photographic use |
JP2585462B2 (ja) * | 1989-10-25 | 1997-02-26 | 株式会社大塚製薬工場 | ピラゾロ[1,5―a]ピリミジン誘導体 |
EP0591528B1 (en) * | 1991-04-22 | 1998-12-23 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME |
KR0133372B1 (ko) * | 1991-09-06 | 1998-04-23 | 고야 다다시 | 4-아미노(알킬)시클로헥산-1-카르복사미드 화합물 및 그 용도 |
US5571813A (en) * | 1993-06-10 | 1996-11-05 | Beiersdorf-Lilly Gmbh | Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
-
1995
- 1995-06-05 EP EP95920260A patent/EP0714898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-05 KR KR1019960700854A patent/KR100315837B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-06-05 AT AT95920260T patent/ATE208776T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-05 WO PCT/JP1995/001104 patent/WO1995035298A1/ja active IP Right Grant
- 1995-06-05 DE DE69523864T patent/DE69523864T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-05 CA CA002169719A patent/CA2169719C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-05 DK DK95920260T patent/DK0714898T3/da active
- 1995-06-05 PT PT95920260T patent/PT714898E/pt unknown
- 1995-06-05 AU AU25765/95A patent/AU680370B2/en not_active Ceased
- 1995-06-05 ES ES95920260T patent/ES2164153T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-05 CN CN95190760A patent/CN1046730C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-05 US US08/602,824 patent/US5707997A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-16 TW TW084106201A patent/TW307767B/zh active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2576595A (en) | 1996-01-15 |
WO1995035298A1 (fr) | 1995-12-28 |
EP0714898A4 (en) | 1997-04-02 |
EP0714898A1 (en) | 1996-06-05 |
DK0714898T3 (da) | 2002-03-18 |
DE69523864D1 (de) | 2001-12-20 |
CA2169719C (en) | 2002-04-16 |
DE69523864T2 (de) | 2002-06-13 |
ATE208776T1 (de) | 2001-11-15 |
KR960703919A (ko) | 1996-08-31 |
US5707997A (en) | 1998-01-13 |
ES2164153T3 (es) | 2002-02-16 |
CN1131948A (zh) | 1996-09-25 |
AU680370B2 (en) | 1997-07-24 |
CA2169719A1 (en) | 1995-12-28 |
CN1046730C (zh) | 1999-11-24 |
PT714898E (pt) | 2002-04-29 |
KR100315837B1 (ko) | 2002-02-28 |
EP0714898B1 (en) | 2001-11-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW307767B (zh) | ||
CN105555782B (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
JP4086663B2 (ja) | 新規なスピロ三環式誘導体及びホスホジエステラーゼ7阻害剤としてのそれらの使用 | |
CN104870446B (zh) | 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途 | |
KR0171598B1 (ko) | 부신피질자극호르몬 유리인자(crf) 길항 활성을 가지는 아미노-치환된 피라졸 | |
TWI292318B (en) | Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives | |
AU643765B2 (en) | 1-indolylalkyl-4-(alkoxypyprimidinyl)piperazines | |
CN108602776A (zh) | 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途 | |
TW201014859A (en) | New compounds for the treatment of CNS disorders | |
CZ299561B6 (cs) | Chinazolinaminový derivát a farmaceutický prostredek | |
UA71951C2 (en) | Pyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors, a pharmaceutical composition containing them, intermediate compounds and a method for the preparation of intermediate compound | |
WO2005063709A1 (ja) | アミド誘導体及び医薬 | |
CN102686589B (zh) | 乙炔基衍生物 | |
JP2017521460A (ja) | ピラゾロピリミジン化合物 | |
CN104718212A (zh) | 制备噻吩并嘧啶化合物的方法 | |
ES2294504T3 (es) | Derivados de imidazol como antagonistas de receptor de glutamato. | |
TW470736B (en) | Amido derivative | |
ITUA20164199A1 (it) | Modulatori di soce compisizioni e relativi usi | |
KR102645096B1 (ko) | 신규 마크로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
CN107406445A (zh) | 新颖环丙苯并呋喃基吡啶并吡嗪二酮类 | |
JP2001002687A (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
CN109996797A (zh) | 作为乳酸脱氢酶的抑制剂的1h-吡唑-1-基-噻唑及其使用方法 | |
JP4571631B2 (ja) | イミダゾール誘導体iii | |
TW553945B (en) | Triazolopurine derivatives, medicinal composition containing the derivatives, adenosine A3 receptor compatibilizing agent, and asthmatic remedy | |
TW399054B (en) | Pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine derivative |