KR0171598B1 - 부신피질자극호르몬 유리인자(crf) 길항 활성을 가지는 아미노-치환된 피라졸 - Google Patents

부신피질자극호르몬 유리인자(crf) 길항 활성을 가지는 아미노-치환된 피라졸 Download PDF

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Abstract

하기 일반식 (I)의 치환된 피라졸은 부신피질자극호르몬 유리인자(CRF) 길항 활성을 가진다. 이들 화합물은 스트레스-관련성 질병을 포함한 다양한 종류의 질병에 효과적이다.
상기 식에서, R1, R2, R3, X1, Y, Z 및 A는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

부신피질자극호르몬 유리 인자(CRF) 길항 활성을 가지는 아미노-치환된 피라졸
본 발명은 치환된 피라졸, 이를 함유하는 약학 조성물 및 스트레스-관련성 질환 및 기타 질환의 치료에의 용도에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 부신피질자극호르몬 유리인자(CRF) 길항 활성을 가진다.
CRF 길항제는 미합중국 특허 제 4,605,642 호 및 제 5,063,245호에서 각각 펩티드 및 피라졸리논으로 언급되어 기술되어 있다. CRF 길항제의 중요성은 문헌에 개시되어 있으며 예컨대 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 미합중국 특허 제 5,063,245 호에 기술된 바와 같다.
CRF 길항제에 의해 보유되는 다른 활성의 최근의 개괄은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되는 문헌[M. J. Owens et al., Pharm., Rev., Vol. 43, p 425-473 (1991)]에서 찾아볼 수 있다. 이들 두 문헌 및 기타 다른 참고 문헌에 기술된 연구를 기준으로 CRF 길항제는 예컨대 스트레스-유발된 우울증, 불안, 및 두통과 같은 스트레스-관련성 질병; 장 증후군, 염증성 질환; 면역 억제증; 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염증; 알쯔하이머 질병; 위장관 질병; 신경성 식욕부진; 출혈성 스트레스; 약물 및 알콜 금단증, 약물 중독증 및 불임증 등의 광범위한 질병의 치료에 효과적인 것으로 여겨진다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
A 는 CH2이고;
X1는 공유 결합, CH2, O, S 또는 NR (이때, R 은 수소, 선형 C1-C6알킬 또는 분지된 C3-C3알킬이다)이고;
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐(이때, 이중 결합은 X1이 산소 또는 황일 경우 X1또는 N 에 인접하지 않는다) 또는 C3-C7사이클로알킬(CH2)n(이때, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이다)이거나 또는 R1과 R2는 질소와 함께 결합하여 벤조와 임의로 축합된 포화 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고; R3는 X1이 공유 결합이 아닐 경우 (CH2)qQ1R19(이때, q 는 0, 1 또는 2 이고, Q1은 O, S, NH, N(C1-C6알킬) 또는 공유 결합일 수도 있고, R19는 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알케닐 또는 C3-C6사이클로알킬 (CH2)n(이때, n 은 0 내지 4 이다)이다)이고;
Y 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸 1 내지 3개 또는 트리플루오로메틸 1개로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고; 단, Y는 치환되지 않은 페닐은 아니고;
Z는
(a) 일반식
[이때, 고리 B 는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아질릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐 또는 인돌릴이거나, 또는 포화 5또는 6원 카보사이클릭 고리 또는 1 또는 2 개의 이중 결합을 가지는 부분적으로 불포화된 고리이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸이고;
R6는 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C6알킬, C3-C8알케닐 또는 (CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6이고;
R6는 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C6알킬, C3-C8알케닐이고;
X2및 Q2는 각각 독립적으로 O, S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이거나, 또는 X2와 Q2중의 하나는 공유 결합일 수 있고;
m 은 0 또는 1 이고;
o 는 1 또는 2 이고;
p 는 1 또는 2 이고;
r 은 0, 1 또는 2 이다];
[이때, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고,
t 및 u 는 각각 독립적으로 1 또는 2 이다1;
(c) -NR7R8[이때, R7및 R8은 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C5알킬 및 C1-C5알콕시중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, (CH2)VCH2OH, (CH2)vNR9R10(이때, V 는 0 내지 3 이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 선형 C1-C6알킬이다); C1-C12사이클로알킬, (C3-C12사이클로알킬)(CH2)n, (C6-C10비사이클로알킬)(CH2)n, (이때, n 은 0 내지 4 이다), 벤조융합된 C3-C6사이클로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 페닐, 페닐(C1-C3알킬렌)이거나, 또는 R7과 R8은 질소 원자와 함께 결합하여, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 페닐로 치환될 수 있고 O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬) 중의 하나를 함유할 수 있는, 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 7 원 고리(이중 결합(들)은 이종원자에 결합하지 않는다)를 형성한다];
[이때, B, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, w, x, y 및 z 는 각각 독립적으로 1 또는 2 이고, W는 (CH2)q(이때, q 는 상기에서 정의한 바와 같다), N(C1-C6알킬) 또는 산소이다];
[이때, B, R4, W, m 및 p 는 상기에서 정의한 바와 같다];
[이때, B 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다]:
(g) O(CH2)vR11[이때, v 는 0 내지 3 이고, R11은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 트리플루오로메틸중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 엔조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이다];
[이때, 4는 상기에서 정의한 바와 같고, 1또는 2 위치에 결합되는 한편, R14는 각각 2 또는 1 위치에 결합되고, F, G, H, I, J 및 K 는 독립적으로 C 또는 N 이고, 단, H, I, J 및 K 중에서 1 내지 3 개는 1 내지 2 개의 인접 질소를 가지는 N 이고, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 티올, C1-C12알콕시, C1-C12티오알칸올 또는 C3-C12알켄옥시 또는 C3-C12티오알케닐(이때, 이중 결합은 산소 또는 황에 인접하지 않는다) 이고, R14는 하이드록시, C1-C12알콕시, C3-C12알켄옥시(이중 결합은 산소에 인접하지 않는다) 또는 -X2-(CH2)rQ2R6(이때, X2, r, Q2및 R6은 상기 (a) 에서 정의한 바와 같으나 단, Q 는 황이 아니다)이거나, 또는 R14는 NR15R16(이때, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐(이때, 이중 결합은 질소에 인접하지 않는다) 또는 C3-C7사이클로알킬-(CH2)n(이때, n 은 상기에서 정의한 바와 같다)이거나 또는 R15와 R16은 질소 원자와 함께 벤조와 임의적으로 축합된 포화 5 또는 6 원 고리를 형성한다]; 또는
[이때, D, E, F 및 G 는 독립적으로 C 또는 N 이고, 단, D, E, F 및 G 중의 1 내지 2 개는 N 이고, R12및 R14는 상기 (h)의 A 에서 정의한 바와 같고, 일반식 (XV) 에서는 탄소 원자에 결합되고, R14는 A 가 결합된 탄소 원자에 인접하여 위치하는 탄소 원자에 결합된다] 의 화합물이다.
본 발명의 일반식 (I)화합물의 더 구체적인 화합물은 Y가 2, 4 및 6 위치에 각각 하나씩 3 개의 치환체로 치환된 페닐, 예컨대, 2,4,6-트리클로로페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐 또는 2,6-디클로로-4-플루오로페닐인 화합물을 포함한다.
더욱 구체적인 일반식 (1) 의 화합물은 XR3가 에틸 또는 메틸티오인 화합물, R1및 R2가 각각 메틸인 화합물, 및 Z 가 NR7R8이고 R7이 페닐, 또는 플루오로, 클로로, 니트로, 메틸 또는 메톡시중의 하나로 치환된 페닐이고, R8이 상기에서 정의한 바와 같고, 바람직하게는 (CH2)3OH, CH2CH2OH 또는 메틸인 화합물을 포함한다.
일반식 (I)의 바람직한 화합물은 Z 가 R5에 의하여 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일인 화합물 (R5는 -(CH2)O-X2-(CH2)r-Q2-R6, 더욱 구체적으로는 R5는 -(CH2)kOH(k 는 1 내지 4 의 정수이다) 또는 -CH2OCH2CH2OR6이다)이다. 일반식 (I)의 다른 바람직한 화합물은 Z 가 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일(이때, R5는 3-위치에서 치환되고, 3 위치에서의 절대 배위가 S 또는 R 또는 R,S 이다)인 화합물이다.
일반식 (I)의 바람직한 화합물은 Z 가 상기 (h) 에서 정의된 바와 같은 화합물; Z 가 (h) 에서 정의된 바와 같고, A 가 위치 1 에 결합되고, F, G, H, I, J 및 K 가 각각 탄소 원자이고 R14가 위치 2 의 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 사이클로프로필메톡시인 화합물이다.
일반식 (I)의 다른 바람직한 화합물은 Z가 상기 (h)에서 정의한 바와 같고, A가 위치 1에서 결합되고, K가 질소이고, F, G, H, I 및 J 가 각각 탄소 원자이고 R14가 위치 2 에서 -X2-(CH2)rQ2R16인 화합물; Z 가 상기 (h) 에서 정의한 바와 같고, A 가 위치 1 에 결합되고, K 가 질소이고, F, G, H, I 및 J 가 각각 탄소 원자이고, R14가 위치 2 에서 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 사이클로프로필메톡시인 화합물; Z가 상기 (h)에서 정의한 바와 같고, A가 위치 1 에 위치하고, R14가 위치 2 에서 에톡시, 이소프로폭시 또는 사이클로프로필인 화합물이다. 이들 바람직한 일반식 (I)의 화합물에서 Z 는 상기 (h) 에서 정의한 바와 같고, R12및 R13은 수소가 바람직하다.
일반식 (I) 의 다른 바람직한 화합물은 Z 가 상기 (a) 에서 정의한 바와 같고, B 가 페닐이고, p 및 m 이 각각 1 이고 R5가 CH2OCH3인 화합물이다.
일반식 (I) 의 바람직한 화합물은
Z 가 일반식
인 화합물(식중 B 는 페닐이고, m 은 0 이고, p 는 1 이다) 이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기의 화합물이다:
2-{1-[1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-디메틸아미노-3-에 틸-1H-피라졸-4-일메틸]-나프탈렌-2-일옥시)-에탄올;
(+)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 유도된 거울상 이성질체 [4-(3-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린 -2-일메틸 )-5-메틸설파닐-2-(2,4,6-트리클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민;
(+)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 유도된 거울상 이성질체 [2-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-에톡시메틸 -3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-5-에틸-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민;
[2-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에틸-4-(7-메톡시놀린-8-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민;
[2-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메 틸)-5-에틸-2H-피라솔-3-일]-디메틸아민;
[4-(2-에톡시나프탈렌-1-일메틸)-5-에틸-2-(2,4,6-트리클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민;
[4-(7-메톡시퀴놀린-8-일메틸)-5-메틸설파닐-2-(2,4,6-트리클로로페닐)2H-피라졸-3-일]-디메틸아민;
2-{1-[5-디메틸아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-나프탈렌-2-일옥시)-에탄올;
(+)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 유도된 거울상 이성질체 [2-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에틸-4-(3-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민;
[4-(2-사이클로프로필메톡시나프탈렌-1-일메틸)-5-메틸설파닐-2-(2,4,6-트리클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민;
2-{[5-디메틸아미노-3-에틸-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-나프탈렌-2-일옥시}-에탄올;
2-{1-[5-디메틸아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리메틸페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-나프탈렌-2-일옥시}-에탄올;
[2-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-메톡시메틸-4-(2-메톡시나프탈렌-1-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민;
2-{1-[5-디메틸아미노-3-에틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-나프탈렌-2-일옥시}-에탄올;
[5-에틸-4-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민;
2-{2-[1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-디메틸아미노-3-에틸 1H-피라졸-4-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메톡시}-에탄올,
[4-(3-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-5-메틸설파닐-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민 ; 및
2-{2-[5-디메틸아미노-3-에틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일메톡시}-에탄올.
또한 본 발명은 일반식 (IA)(도시되지 않음) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다. 일반식 (IA) 의 화합물은 일반식 (I) 의 화합물과 동일하지만 단, A 는 CH(C1-C6알킬), C(C1-C6알킬)2, C(C1-C6알킬)(C3-C8알케닐), CH(CH2)n(C3-C8알케닐) (이때, n 은 0 내지 4 이다) 또는 C(C3-C8알케닐)2이다.
본 발명은 부신피질자극호르몬 유리인자에 의하여 유도되거나 촉진되는 질병의 치료에 효과적인 양의 상기 일반식 (I) 또는 (IA)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 부신피질자극호르몬 유리인자에 의하여 유도되거나 또는 촉진되는 질병의 치료를 위한 약학조성물, 및 염증성 질환, 스트레스-유발된 우울증 및 두통을 포함하는 스트레스 및 불안증 관련 질병, 면역 억제증, HIV 감염증, 알쯔하이머 질병, 위장관 질병, 신경성 식욕부진; 출혈성 스트레스; 약물 및 알콜 금단증, 약물 중독증 및 불임증 등의 질병의 치료에 효과적인 양의 상기 정의한 바와 같은 일반식 (I)또는 (IA)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 상기 질병의 치료를 위한 조성물을 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 조성물은 상기한 바와 같은 일반식 (I)의 바람직한 특정 화합물을 함유하는 조성물이다.
본 발명은 또한 부신피질자극호르몬 유리인자에 의해 유도되거나 촉진되는 질병의 치료를 필요로 하는 대상에게 상기 일반식 (I) 또는 (IA) 의 화합물을 투여함을 포함하는, 부신피질자극호로몬 유리인자에 의하여 유도되거나 또는 촉진되는 질병의 치료 방법; 및 염증성 질환: 스트레스-유도된 우울증 및 두통을 포함하는 스트레스 및 불안증 관련 질병; 면역 억제증, HIV 감염증, 알쯔하이머 질병; 위장관 질병; 신경성 식욕부진; 출혈성 스트레스; 약물 및 알콜 금단증; 약물 중독증 및 불임증 등을 포함하는 질병의 치료를 필요로 하는 대상에게 상기한 바와 같은 일반식 (I) 또는 (IA) 의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 특정 방법은 상기 일반식 (I) 의 바람직한 특정 화합물을 투여하는 방법이다.
본 발명은 또한 하기 일반식의 중간체 화합물에 관한 것이다:
상기식에서,
R' 는 CH2OH 또는 C(O)O(C1-C3알킬)이고, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐 (이때, 이중 결합은 X1이 산소 또는 황이 아닐 경우 N 또는 X1에 인접하지 않는다), C3-C7사이클로알킬(CH2)n(n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이다)이거나, 또는 R1과 R2는 질소 원자와 함께 결합할 경우 벤조와 임의적으로 축합된 포화 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고;
X1은 공유 결합, CH2NR(이때, R 은 수소 또는 선형 C1-C6알킬이다), O 또는 S 이고;
Y 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸 1개 내지 3개 또는 트리플루오로메틸 1개로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이마다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속옥사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고; 단, Y는 치환되지 않은 페닐이 아니다.
본 명세서에서 그룹 (CH2)qQ1R19및 (CH2)o-X2-CH2)r-Q2-R6, 그 다음, X1와 Q1및 X2와 Q2각각에 대해 언급할 때, q 또는 r 이 각각 1 일 경우 둘다 이종원자는 아니다.
Y 또는 R11이 헤테로사이클릭 그룹일 경우에는 그룹의 결합은 탄소 원자를 통한다.
일반식 (I) 의 화합물은 약 -10 내지 약 30℃ 의 온도에서 염화 메틸렌 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 메틸설포닐클로라이드와 같은 염화 설포닐과 하기 일반식 (VIII)의 화합물을 반응시킨 다음, 일반식 ZH 또는 Z-금속(이때, Z 는 상기에서 정의한 바와 같고 금속은 나트륨, 리튬 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속이다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
ZH 와의 반응은 일반적으로 예컨대 수소화 나트륨, 수소화 리튬 또는 수소화 칼륨과 같은 수소화 알칼리 금속 등의 강염기의 존재하의 약 50 내지 약 100℃ 의 온도에서 염화 메틸렌 또는 톨루엔과 같은 용매의 존재하에서 진행하지만, 단, ZH 가 자체로서 충분하게 강한 염기일 경우에 화학양론적 양의 ZH 가 사용되거나 또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민 등의 적당한 강 염기의 존재하에서 화학양론적 양의 ZH 를 사용한다. Z-금속과의 반응은 약 50 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 진행한다.
일반식 (VIII) 의 화합물은 하기 일반식 (IX) 의 화합물을 약 -5 내지 30℃ 의 온도에서 테트라하이드로푸란 또는 에테르와 같은 반응 불활성 용매중에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 아미노피라졸상의 화학적 치환체와 화합가능한 환원제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서, X1, Y, R1, R2및 R3는 일반식 (I) 에서 정의한 바와 같고, 단 R1및 R2는 수소가 아니다.
일반식 (IX) 의 화합물은 약 5 내지 80 ℃ 의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 먼저 수소화 나트륨과 같은 수소화 알칼리 금속과 반응시킨 다음 알킬화제 R1Hal 및 R2Hal (Hal은 클로로 또는 브로모이고 R1및 R2는 일반식 (I) 에서 정의한 바와 같으나 수소는 아니다)과 반응시킴으로써 대응하는 화합물(R1및 R2는 수소이다(일반식 (X), 도시되지 않음))로부터 제조할 수 있다.
일반식 (X) 의 화합물은
X1이 S인 일반식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 일반식 (XI):
X1이 공유 결합인 일반식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 일반식 (XII):
X1이 O인 일반식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 일반식 (XIII):
또는 X1이 NR 이고 R 이 수소인 일반식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 일반식 (XIV):
(상기 식들에서, R17은 C1-C3알킬이고, R18은 C1-C2알킬이다) 의 2-시아노-아크릴산 에스테르를 일반식 NH2NHY (Y 는 일반식 (I) 에서 정의한 바와 같다) 의 하이드라진과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 약 50 내지 150 ℃, 용이하게는 반응 혼합물의 환류 온도에서 C1-C8알콜과 같은 용매중에서 실시한다. 본 명세서의 일부 일반식에서 파선은 표시된 입체이성질체에 대한 일반적인 관례에 따라 이 화합물의 이성질체를 포함함을 의미한다.
일반식 (XIV)의 화합물로부터 상기 반응에 의하여 얻어진 일반식 (IX) 의 중간체 화합물은 하기 일반식 (IXA) 을 가진다:
이 화합물은 일반식 (X) 의 화합물을 일반식 (IX) 의 화합물로 전환시키는 상기 방식으로 적어도 3 당량의 수도화 알칼리 금속 및 R2Hal (Hal은 클로로 또는 브로모이다)을 이용하여 트리알킬화시켜 일반식 (I) (R1, R2및 R 은 일반식 (I) 에서 정의한 바와 같으나 수소는 아니다)의 화합물을 얻을 수 있다.
일반식 (IXA) 의 상기 중간체 화합물은 NHR3그룹의 수소를 대체하기 위하여 N-보호 그룹을 제공하는 화합물과 반응시킨 다음 R2Hal 또는 R3Hal 의 알킬화 및 N-보호 그룹의 제거에 의해 일반식 (I) 의 화합물(X1은 NRR3(R 은 수소이고 R2및 R3는 일반식 (I) 에서 정의한 바와 같으나 수소는 아니다)이다) 의 화합물을 제공할 수 있다.
약 0 내지 약 100 ℃ 의 온도에서 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 RNH2또는 RR3NH 와 같은 아민과 하기 일반식 (XA) 의 화합물의 반응은, R18-M 및 X1-R3이 각각 RNH 또는 NRR3(R 은 일반식 (I) 에서 정의한 바와 같고, R3이 선형 알킬, 분지된 C3-C8알킬 또는 C3-C8알케닐(이때, 이중 결합은 질소에 인접하지 않는다)이다) 인 일반식 (XA) 의 화합물을 형성한다:
상기 식에서,
M 및 X1은 S 이고,
R3및 R18은 C1-C6알킬이다.
Z 가 상기 (a), (h) 또는 (i) 에서 정의한 바와 같고, R5또는 R14가 X2(CH2)rQ2R6(Q2는 산소이고 X2, r 및 R6은 상기에서 정의한 바와 같으나 R6은 수소가 아니다) 인 일반식 (I) 의 화합물은, 대응하는 화합물(R5또는 R14는 각각 (CH2)o-X2(CH2)2-Q2-R6및 -X2-(CH2)rQ2R6(R6은 수소이고 Q2는 산소이다) 이다)의 알킬화반응에 의하여 제조할 수 있다. R5및 R14가 말단 하이드록시 그룹을 가질 경우, 하이드록시는 먼저 약 50 내지 100 ℃ 에서 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 수산화 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 수산화 알칼리 금속등의 강 염기와 반응한다.
그 다음 생성된 알칼리 알콕사이드는 일반식 HO(CH2)rQ2R6(R6은 상기 (a) 에서 정의한 바와 같으나 수소는 아니다)의 알킬 또는 아릴 설포닐 에스테르와 반응한다. 이 반응은 약 50 내지 100 ℃ 의 온도에서 염화 메틸렌 또는 톨루엔과 같은 용매의 존재하에서 실시한다. 상기 설포닐 에스테르는 일반식 (IX) 의 화합물을 활성화시키기 위한 상기 방법과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
상기 수소화 알칼리 금속은 n-부틸 리튬과 같은 유기금속 염기 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 아민 음이온 염기 등의 다른 강 염기로 대체할 수 있다. 이와 같은 경우에 금속 알콕사이드 형성 반응은 약 -5 내지 65℃의 온도에서 테트라하이드로푸란중에서 실시할 수 있다.
또한 상기 알킬화 반응은 X1R3이 하이드록시인 대응하는 화합물로부터 X1이 산소이고, R3이 (CH2)qQ1R19(q, Q1및 R19는 일반식 (I) 에서 정의한 바와 같으나 R19는 하이드록시는 아니다) 인 일반식 (I) 의 화합물을 제조할 수 있다.
일반식 (IA) 의 화합물[A 는 CH(C1-C6알킬), 또는 CH(CH2)n(C3-C8알케닐) (n 은 0 내지 4 이다)(일반식 (IB) 을 가짐, 도시되지 않음)이다]은 약 -78 내지 50 ℃ 의 온도에서 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란중에서 종래 방식으로 일반식 (IX) 의 화합물로부터 일반식 R19MgHal[R19는 C1-C6알킬 또는 (CH2)n(C3-C8알케닐) (n 은 0 내지 4이다)이다]의 그리냐르 시약과 반응시켜 하기 일반식 (XVI)의 케톤을 형성시킴으로써 제조할 수 있다:
케톤 (XVI) 은 표준 산 촉매된 탈수소화 조건하에서 일반식 ZH 의 화합물(Z 는 상기에서 정의한 바와 같은 (a) 내지 (d) 이다)과 반응시킴으로써 대응하는 엔아민으로 전환시킬 수 있다. 엔아민은 귀금속 촉매의 존재하에서 압력하에 수소로 수소화반응시키거나 또는 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 나트륨 또는 리튬 시아노보로하이드라이드와 같은 하이드라이드와의 환원반응에 의하여 일반식 (IA) 의 화합물(A 는 CHR19이다)로 전환시킬 수 있다.
다른 한편으로는 일반식 (IB) 의 화합물은 나트륨 또는 리튬시아노보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 환원제의 존재하에서 ZH (이때, Z 는 상기에서 정의한 바와 같은 (a) 내지 (d) 이다)와 반응시켜 화합물 (IX) 로부터 제조할 수 있다.
일반식 (IA) [A 는 C(C1-C6알킬)2, C(C1-C6알킬)(C3-C8알케닐) 또는 C(C3-C8알케닐)2이다]의 화합물은 환류하에 진한 염산과 반응시켜 하기 일반식 (XVII) 의 화합물을 형성함으로써 일반식 (IX) 의 화합물로부터 제조할 수 있다:
화합물 (XVII) 는 THF 중에서 피리디늄 브로마이드로 브롬화시켜 예컨대 -78℃ 에서 디에틸 에테르중의 예컨대 t-부틸 리튬으로 동일 반응기에서 4-금속화된 다음 동일반응기에서 일반식의 이미늄 화합물(R19는 상기에서 정의한 바와 같고 R20은 R19이고, Z는 상기에서 정의한 바와 같은 (a) 내지 (d) 이고, X 는 할로겐이다)로 처리할 수 있는 일반식 (XVIII)(도시되지 않음) 의 대응하는 4-브로마이드를 형성할 수 있다.
일반식 (IA) 의 화합물[A 는 CHR19(R19는 상기에서 정의한 바와 같다), Z 는 상기에서 정의한 바와 같은 (h) 또는 (i) 이고, R14는 하이드록실과 같은 산성 수소를 가지지 않는다]은 에테르 또는 THF 중에서 t-부틸 리튬과 같은 강 염기로 처리한 다음 동일한 용매중에서 일반식 R19X 의 할라이드(R19및 X 는 상기에서 정의한 바와 같다)로 알킬화시킴으로써 일반식 (I) 의 화합물(Z 는 (h) 또는 (i) 이고 다른 치환체는 일반식 (I) 에서 정의한 바와 같다)로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 가질 경우, 본 발명은 이와 같은 화합물의 라세미 혼합물 및 개개 거울상 이성질체를 포함한다. 예컨대, 본 발명 화합물(Z 는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐이다)은 Z 가 위치 3 에서 R5(R5는 일반식 (I)에서 정의한 바와 같으나 수소는 아니다)에 의해 치환될 때 하기와 같이 키랄 중심을 가진다:
키랄 중심은 별표로 표시되어 있다.
일반식 (I) 또는 (IA) 의 바람직한 화합물은 하기 일반식의 중간 화합물 ZH 의 D (+) 거울상이성질체로부터 유도된 화합물을 포함한다:
상기 식에서, R5는 하이드록시메틸 또는 (C1-C6알콕시)메틸이다.
산 부가염은 일반식 (I) 또는 (IA) 의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용가능한 산 1 화학 당량으로 처리함으로써 기존 방법으로 제조할 수 있다. 기존 농축 또는 결정화 방법을 사용하여 염을 단리할 수 있다. 적당한 산으로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코브산, 벤조산, 신남산, 푸마르산, 황산, 인산, 염산, 브롬산, 요오드산, 설팜산, 설폰산, 예컨대 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 관련산 등을 그 예로 들 수 있다.
본 발명 화합물은 단일 또는 분할 투여 형태로 단독 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여할 수 있다. 적당한 약학적으로 허용가능한 담체로는 불활성 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 용액 및 다양한 유기 용매 등을 들 수 있다. 일반식 (I) 또는 (IA) 의 신규 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 결합함으로써 형성된 약학 조성물은 그 다음 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 주사액 등과 같은 다양한 투여제형으로 용이하게 투여할 수 있다. 이들 약학 조성물은 필요할 경우에는 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 부가적인 성분을 함유할 수 있다.
따라서, 경구 투여용으로는, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 다양한 부형제를 포함하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 다양한 결합제와 함께 전분, 알긴산 및 특정착체 실리케이트와 같은 다양한 분해제와 같이 사용될 수 있다. 또한 스테아르산 마그네슘, 황산 라우릴 나트륨 및 활석과 같은 윤활제도 종종 정제용으로 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐에 충진제로서 사용될 수 있다. 이와 같은 목적의 바람직한 물질은 락토스 또는 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엑릭시르가 경구용으로 필요할 경우에는 필수 활성 성분은 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 결합물과 같은 희석제와 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 필요할 경우에는 유화제 또는 현탁제와 결합시킬 수 있다.
비경구 투여용으로 참깨유, 낙화생유, 수성 프로필렌 글리콜 또는 멸균 수성 용액중의 일반식 (I) 의 신규 화합물 용액도 사용될 수 있다. 이와 같은 수성 용액은 필요할 경우에는 바람직하게 완충되어야 하며 액체 희석제를 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성으로 만든다. 특정 수성 응액은 특히 정맥, 근육, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 기술 분야의 공지 표준 방법에 따라 용이하게 얻을 수 있다.
또한 피부의 염증을 치료할 경우 본 발명의 화합물을 전형적으로 투여할 수 있으며 이는 표준 약학 관행에 따라 크림, 젤리, 젤, 페이스트 및 연고의 형태로 이루어 질 수 있다.
일반식 (I)또는 (IA)의 화합물에 대한 유효 투여량은 의사가 일반적으로 알고 있는 바와 같이 환자의 연령 및 체중과 같은 기타 요소 및 의도한 투여 경로에 좌우된다. 또한 투여량은 상기한 바와 같이 본 발명에 따라 치료될 병에 대한 1 일 투여량은 일반적으로 치료될 환자의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 50 mg 의 범위이다. 좀 더 구체적으로 염증성 질병의 치료를 위해서는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 이 필요하며, 스트레스-유발 질병, 위장관 질병, 신경성 식욕부진, 출혈성 스트레스, 약물 및 알콜 금단증 및 수정 문제 등의 질병뿐만 아니라 알쯔하이머 질병은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg 이다.
일반식 (I) 또는 (IA) 화합물의 CRF 길항 작용에 대한 시험 방법은 문헌[Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) 및 Peptides, 10, 179-188(1985)]에 기술된 바와 같으며 이 방법은 시험 화합물이 CRF 수용체에 결합하는 활성을 측정한다. 일반식 (I) 또는 (IA) 화합물의 결합 활성은 일반적으로 약 0.2 내지 약 10 나초미터 범위이다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 예시한다.
A. 5-아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산메틸에스테르
2-시아노-3,3-비스-메틸 설파닐-아크릴산 메틸 에스테르(454.3 g, 2.23 mol) 및 2,4,6-트 리클로로페닐하이드라진(472.7 g, 2.23 mol) 의 에탄올 용액(3.5 ℓ) 을 1.5 시간동안 격렬하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤동안 정치시켰다. 물(850 ㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 활발하게 교반하였다. 과립성 침전물을 여과하고 물/에탄올(1:3 부피) 용액 (1 ℓ) 으로 세척하였다. 공기-건조된 생성물을 또한 감압(45 ℃)하에 2 일간 건조시켜 황색 결정성 고체 형태의 표제 화합물을 얻었다. 융점: 160 내지 162 ℃
B. 5-디메틸아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산메틸에스테르
무수 테트라하이드로푸란 (4 ℓ) 중의 수산화 나트륨(60% 수산화 나트륨 무기 오일 분산액 232.4 g, 139.4 g, 수산화 나트륨 5.81 mol) 슬러리(잘 교반하고 얼음 욕에서 냉각시킴)에 무수 테트라하이드로푸란중에 용해된 단계 A 의 화합물 711.6 (1.94 mol)을 신속히 적가한 다음 요오드화 메틸(1376 g, 9.7 mol) 을 천천히 적가하였다. 그 다음 반응물을 질소하의 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(2ℓ) 및 물 (3ℓ) 을 첨가하여 잔사를 용해시켰다. 분리된 수층을 에틸 아세테이트 2 ℓ 로 2회 추출하였다. 모여진 유기 추출물을 염소로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 비정질 고체 형태의 표제 화합물을 정량적 양으로 얻었다.
13C NMR(CDCl3) : 163.0, 156.9, 152.7, 136.0, 135.8, 134.2, 128,.8, 51.1, 42.0, 13.4
C. (5-디메틸아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-메탄올
무수 테트라하이드로푸란(4.5 ℓ) 중의 단계 B 의 화합물(322 g, 0.816 mol) 의 잘 교반된/얼음-욕 냉각된 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.0 M 테트라하이드로푸란 용액 2.863 ℓ, 2.86 mol) 을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 그 다음 0 내지 5 ℃ 에서 40 분동안 더 교반한 다음 메탄올(400 ㎖)을 첨가함으로써 급냉시켰다(얼음욕 냉각). 1:1 (부피) 포화 수성 로첼레 염/물 용액 (4 ℓ) 및 에틸 아세테이트(3 ℓ)을 잘 교반하면서 첨가하였다. 유기층을 분리하고 이어 동량의 물 및 염수로 추출하고 최종적으로 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 진공중에서 농축시켜 고체 잔사를 얻었으며 사이클로헥산(3 ℓ) 으로부터 결정화시켜 무색 결정성 고체 형태의 표제 화합물 132 g을 얻었다. 융점: 108 -110 ℃
[실시예 2]
A. 5-아미노-1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-3-메틸-설파닐-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스테르
무수 에탄올(390 ㎖) 중의 2-시아노- 3,3- 비스-메틸설파닐-아크릴산 메틸 에스테르(49.8 g, 0.245 mol) 및 2,6-디클로로-4-트리플루오 로메틸페닐하이드라진(60.0 g, 0.245 mol) 을 모으고 반응 혼합물을 1.5시간동안 격렬하게 환류시켰다. 잘 교반된 따뜻한 용액에 물(480 ㎖)을 10 동안에 걸쳐 계속해서 첨가하였다(적가, 신속한 스트림). 주위 온도에서 하룻밤동안 교반하여 굵은 무색 고체 침전물 형태의 표제 화합물을 얻었으며 이들 흡입 여과 및 진공 건조시켜 단리하였다(80,7 g).
1H NMR(CDCl3): 2.44(3H, s), 3.82(3H, s), 5.18(2H, s), 7.73(2H, s).
B. 1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-5-디메틸아미노-3-메틸설파닐-1H-피라졸-4- 카복실산 메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란(255 ㎖) 중의 단계 A 화합물 (35.4 g, 88.45 mmol) 및 요오드화 메틸(55.08 ㎖, 125.53 g, 0.884 mol) 의 잘 교반된 용액(5 ℃ 까지 냉각)에 수소화 나트륨(광물유 분산액중의 60% 수소화 나트륨 10.62 g, 수소화 나트륨 0.266 mol) 을 10 분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 그 다음 5시간에 걸쳐 격렬하게 환류시켰다. 박층 크로마토그래피로 검사하여 반응이 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켜 고체를 얻고 그 다음 이를 에틸 아세테이트/물 혼합물(각각 150 ㎖) 에 용해하고 탄산 나트륨으로 pH 를 9 로 조정하였다. 유기 추출물을 분리하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 무색 비정질 고체 형태의 표제 화합물 41.16 g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 2.44(3H, s), 2,72(6H, s), 3.86(3H, s), 7.71(2H, s).
C. [1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-5-디메틸-아미노-3- 메틸설파닐-1H-피라졸-4-일]-메탄올
-78 ℃ 에 유지된 무수 테트라하이드로푸란 175 ㎖ 중의 단계 B 의 화합물(6.4 g, 14.9 mmol)의 잘 교반된 용액에 톨루엔(1.0 M 용액 49.3 ㎖, 49.3 mmol) 중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 10 분동안에 걸쳐 천천히 적가하졌다. -78℃ 에서 20분 교반후 분취량을 박층크로마토그래피하여 검사한 결과 반응이 완결되지 않은 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 즉시 주위 온도로 가온하였다. 주위 온도에서 20 분내에 반응이 완결되었음을 확인하였다(원하는 생성물 이외에, 대응하는 C-4 메틸 유도체로서 밝혀진 낮은 극성 생성물이 형성되었다) 메탄올(162 ㎖) 을 첨가하고 처음에는 조심스럽게 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 15분동안 35 ℃ 로 가온하여 과립 형태의 생성물을 얻었다. 반응물을 진공에서 농축시켜 고체를 얻었으며 이를 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 추출하였다. 고체를 유기 추출물로부터 여과하여 분리하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산 1:3 부피로 용출) 시켜 무색 비정질 발포체 형태의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 2.50(3H, s), 2.70(6H, s), 4.50(2H, s), 7.70(2H, s).
[실시예 3]
A. 5-아미노-1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3-메틸-설파닐-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스테르
실시예 2A 에 따라 4-브로모 -2,6- 디메틸페닐하이드라진(11.17 g, 55 mmol) 을 에탄올 90 ㎖ 중의 2-시아노 -3,3- 비스-메틸설파닐-아크릴산 메틸 에스테르(13.8 g, 55 mmol)과 반응시켰다. 엷은 황색 비정질 고체 형태의 표제 화합물 13.0 g 을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 2.06(6H, s), 2.48(3H, s), 3.86(3H, s), 4.94(2H, s), 7.32(2H, s).
B. 1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-5-디메틸아미노-3-메틸설파닐-1H -피라졸-4- 카복실산 메틸 에스테르
단계 A 의 화합물(13.0 g, 35 mmol), 수소화 나트륨(광물유 분산액중의 60% 수소화 나트륨 4.2 g, 수소화 나트륨 105 mmol), 요오드화 메틸(10.9 ㎖, 175 mmol) 및 용매로서 테트라하이드로푸란 90 ㎖ 을 이용하고 실시예 1B의 방법에 따라 황색 비정질 고체 형태의 표제 화합물 14.15 g 을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): 163.1, 155.5, 151.2, 138.5, 136.8, 131.3, 122.8, 100.8, 51.0, 42.0, 17.6, 13.4,
C. [1-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-5-디메틸아미노-3-메틸설파닐-1H-피라졸-4-일]-메탄올
단계 B 의 화합물(12.0 g, 30 mmol), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.0 M 톨루엔 용액 100 ㎖, 100 mol), 및 무수 테트라하이드로푸란 170 ㎖를 이용하여 실시예 2C 의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다(3.6 g, 무색 오일로서 단리됨).
13C NMR(CDCl3): 151.8, 148.1, 138.7, 137.2, 131.1, 122.3, 106.7, 61.7, 42.6, 17.8, 15.7.
[실시예 4]
A. 5-아미노-3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-카복실산 메틸 에스테르
빙초산 20 ㎖ 중의 2-시아노 -3-메틸-3- 에톡시-아크릴산 메틸 에스테르(3.5 g, 0.021 mol) 에 2,4,6-트리클로로페닐하이드라진(4.38 g, 0.021 mol) 을 교반하면서 첨가한 다음, 트리에틸아민(2.0 ㎖, 1.46 g, 0.014 mol)을 첨가하였다. 반응물을 13시간동안 환류하였다. 진공에서 용매를 제거하여 짙은 오일을 얻었으며 이를 염화 메틸렌/물(각각 100 ㎖) 에 용해하였다. 분리된 유기층을 동량의 물로 추출하고 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일 5.8 g 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥사=1:3 부피로 용출)시켜 엷은 오렌지색 비정질 고체 형태의 표제 화합물 3.20 g 을 얻었다 박층 크로마토그래피(TLC) Rf(실리카겔 플레이트, 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산= 1:3 부피): 0.43.
B. 5-디메틸아미노-3-메틸-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란중 20 ㎖ 중의 단계 A 의 화합물(3.2 g, 9.6 mmol), 및 요오드화 메틸(3.0 ㎖, 6.84 g, 48 mmol) 의 잘 교반된 얼음 욕 냉각 용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 현탁액 1.15g, 690 mg, 수소화 나트륨 29 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 에서 15 분동반 교반한 다음 주위 온도에서 20 시간동안 교반하였다. 진공에서 농축하여 연황색 고체를 얻고 이를 에틸 아세테이트/물(각각 100 ㎖) 에 용해하고 탄산 나트륨으로 pH 를 12 로 조정하였다. 분리된 수층을 에틸 아세테이트 50㎖ 로 2 회 추출하였다. 3 개의 모여진 유기 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오렌지색 비정질 고체 형태의 표제 화합물 3.5 g을 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 페이스트, 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산= 1:3 부피): 0.73.
C. [5-디메틸아미노-3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-메탄올
-78 ℃ 까지 냉각된 무수 테트라하이드로푸란 3 ㎖ 중의 단계 B의 화합물(350 mg, 0.96 mmol)의 잘 교반된 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(테트라하이드로푸란중의 1.0 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 2.90 ㎖, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 2.9 mmol) 를 적가하였다. -78℃ 에서 1 시간동안 교반한 후, 5℃ 에서 1 시간 더 교반한 다음 반응물을 주위 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응물을 그 다음 메탄올(7 ㎖)을 적가(5℃)한 다음 급냉시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 15 분동안 교반한 다음 35 내지 40℃ 에서 10 분동안 교반하였다. 진공에서 농축시켜 황색 고체를 얻고 이를 에틸 아세테이트 7 ㎖ 로 추출하였다. 잔류 불용성 고체를 여과로 제거하였다 여액을 동량의 물로 추출하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 연한 오렌지색 오일 0.32 g 을 얻었다. 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
D. 거울상 이성질체 {2-[5-디메틸아미노-3-메틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일-메틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로-이소퀴놀린 -3-일}-메탄올
무수 염화 메틸렌 3 ㎖ 중의 단계 C 의 화합물(160 mg, 0.48 mmol) 및 트리에틸아민(0.08 ㎖, 0.60 mmol) 의 얼음-욕 냉각 및 잘 교반된 용액에 염화 메탄설포닐(0.04 ㎖, 59.2 g, 0.52 mmol) 을 1 회에 걸쳐 첨가하였다. 5℃ 에서 15 분동안 교반하여 단계 C 의 화합물의 메실레이트가 동일 반응계에서 완전하게 형성된 후, 3-하이드록시메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 D 거울상 이성질체 (310 mg, 1.9 mmol), 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.51 ㎖) 및 아세토니트릴(1.2 ㎖)을 첨가하였다. 주위 온도에서 1/2 시간동안 교반한 후 반응 혼합물을 55 ℃ 에서 19시간동안 가열하였다. 진공에서 농축시켜 오렌지색 잔사를 얻었으며 이를 에틸 아세테이트/물(각각 100 ㎖) 에 용해하고 탄산나트륨으로 pH 를 10 으로 조정하였다. 분리된 수층을 에틸 아세테이트 50 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오렌지색 반-고체 0.7 g 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산= 1.3 부피로 용출)시켜 연한 오렌지색 오일 형태의 표제 화합물 (170 mg) 을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): 151.6, 151.0, 136.2, 135.3, 135.0, 133.6, 133.3, 129.0, 128.6, 127.0, 126.5, 126.1, 107.5, 62.0, 58.0, 47.6, 45.6, 42.6, 26.2, 13.1.
[실시예 5]
A. 2-시아노-3,3-디에톡시-아크릴산 메틸 에스테르
무수 아세트산(8.11 ㎖, 86 mmol) 중의 메틸시아노아세테이트(5.0 ㎖, 57 mmol) 및 테트라에틸오르토카보네이트(17.99 ㎖, 86 mmol)로 구성되는 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 5시간동안 가열한 다음 110 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 잔류물을 헥산 125 ㎖ 로 2회 추출하였다. 원하는 화합물(NMR 검사로 측정하여) 약 40 중량% 를 함유하는 헥산-불용성 오렌지 오일이 남았다. 이 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트, 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산=15:85 부피): 0.13.
B. 5-아미노-3-에톡시-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스테르
단계 A 에서 얻어진 조 생성물(4.76 g, 2-시아노-3,3-디에톡시아크릴산 메틸 에스테르 9.6 mmol, 1.9 g) 을 에탄올 15 ㎖ 중의 2,4,6-트리클로로페닐하이드라진(2.02 g, 9.6 mmol) 과 합쳤다. 생성된 혼합물을 18 시간동안 잔류하였다 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 염화 메틸렌/물(각각 100 ㎖) 로 추출하고 탄산 나트륨으로 pH 를 10 으로 조정하였다. 분리된 수성 추출물을 염화메틸렌 50 부로 2 회 세척하였다
3 가지 유기 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일 5.98 g 을 얻었다. 얻어진 조 표제 화합물의 순도를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=15:85 부피로 용출)로 상당히 개선시켜 오렌지색 오일 형태의 표제 화합물 910 mg 을 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트, 자외선 검출; 에틸 아세테이트/헥산=15,85 부피): 0.26. 생성물은 더 이상 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
C. 5-디메틸아미노-3-에톡시-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸 -4-카복실산 메틸 에스테르
무수 테트라하이드로푸란 10 ㎖ 중의 단계 B 의 화합물(910 mg, 2.5 mmol) 및 요오드화 메틸(778 ㎕, 12.5 mmol) 의 얼음욕 냉각용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 300 mg; 180 mg, 수소화 나트륨 7.5 mmol) 을 5 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 염화 메틸렌/물(각각 60 ㎖) 로 추출하였다. 분리된 수층을 염화메틸렌 30 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 모으고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황갈색 오일 980 mg 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬; 에틸 아세테이트/헥산=5.95 부피로 용출)시켜 무색 오일 형태의 표제 화합물 353 mg 을 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트, 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산=5:95 부피): 0.26.
D. [5-디메틸아미노-3-에톡시-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-메탄올
실시예 2C 의 공정을 이용하여, 단계 5C 의 화합물(340 mg, 0.87 mmol) 을 대응하는 알콜(무색 오일 230 mg)로 전환시켰다. 처리(크로마토그래피 제외)후의 생성물은 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트, 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산 =15:85 부피): 0.20.
E. 거울상 이성질체 {2-[5-디메틸아미노-3-에톡시-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일}-메탄올
단계 5D 의 화합물(대략 69 mg, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (32 ㎕, 0.23 mmol)의 잘 교반된 얼음 욕 냉각된 염화 메틸렌(1 ㎖)의 용액에 염화 메탄설포닐(16 ㎕, 0.21 mmol) 을 첨가하였다. 교반 15 분 후, 3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 D 이성질체 (124 mg, 0.72 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(0.1 ㎖) 를 첨가하였다; 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간동안 가열하였다. 주위 온도에서 48 시간 더 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 염화 메틸렌/물(각각 60 ㎖) 로 추출하고 탄산 나트륨으로 pH 를 10 으로 조정하였다. 분리된 수층을 염화 메틸렌 30 ㎖ 로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일 410 mg 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피로 용출) 시켜 무색 발포체 형태의 표제 화합물 7 mg 을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): (3H, t, J=8 Hz), 2.5-2.8(7H; 1H, m 과 중첩된 6H, s), 2.95(1H, dd), 3.2-4.1(7H, 넓음, 중첩 다중선), 4.25(2H, q, J= 8 Hz), 6.96-7.38(4H, 넓은 m), 7.45(2H, s).
[실시예 6]
거울상 이성질체 {2-[1-(4- 브로모 -2,6- 디메틸페닐)-5- 디메틸아미노-3- 메틸설파닐-1H- 피라졸 -4- 일메틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}- 메탄올
무수 염화 메틸렌 6 ㎖ 중의 메탄설포닐 클로라이드(81.5㎕, 1.05 mmol), 트리에틸아민(169 ㎕, 1.20 mmol), 및 아세토니트릴/무수 N,N-디메틸포름아미드(각각 15 ㎖ 및 0.5 ㎖) 및 동일 반응기에서 생성된 실시예 3C 의 메실레이트(300 mg, 0.81 mmol) 에 용해된 3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(528 mg, 3.24 mmol) 의 D 이성질체를 이용하고, 실시예 4D 커플링 방법/처리 및 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:9 부피로 용출)로 무색 비정질 고체 형태의 표제 화합물(21 mg, 5% 수율)을 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트, 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피): 0.30. HRMS m/z 514.1402(M, C25H30BrN4OS).
[실시예 7]
라세미 {2-[5- 디메틸아미노 -3- 메틸설파닐 -1-(2,4,6- 트리클로로- 페닐)-1H- 피라졸 -4- 일메틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로-이소퀴놀린-3-일}-메탄올
5 ℃ 까지 냉각된 무수 염화 메틸렌중의 실시예 1C(700 mg, 1.9 mmol) 및 트리에틸아민(0.304 ㎖, 2.2 mmol) 의 교반 용액에 염화 메탄설포닐(0.164 ㎖, 2.1 mmol) 을 첨가하여 동일 반응기에서 대응하는 메실레이트를 형성하였다. 반응 혼합물을 5 ℃ 에서 25 분동안 교반하였다. 아세토니트릴/무수 N,N-디메틸포름아미드(각각 5 ㎖ 및 1.5 ㎖) 중의 (±)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.24 g, 7.6 mmol) 의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 55 내지 60 ℃ 오일욕에서 18 시간동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물 혼합물(각각 100 ㎖) 에 용해하고 탄산 나트륨으로 pH 를 9.5 로 조절하였다. 유기 추출물을 분리하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황갈색 유리 물질을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 메쉬; 에틸 아세테이트, 헥산=1:10 부피로 용출)시켜 무색 비정질 고체 형태의 표제 화합물 800 mg을 얻었다.
13C NMR(CDC13): 151.8, 149.6, 136.2, 135.5, 134.7, 133.6, 133.4, 129.0, 128.7, 127.1, 126.4, 126.0, 108.7, 62.2, 57.7, 48.3, 45.3, 42.8, 25.9, 14.7.
[실시예 8]
거울상 이성질체 {2-[5- 디메틸아미노 -3- 메틸설파닐 -1-(2,4,6- 트리클로로페닐 -1H- 피라졸 -4- 일메틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}-메탄올
+5℃ 까지 냉각된 무수 염화 메틸렌중의 실시예 1C 의 화합물(258 mg, 0.704 mmol) 및 트리에틸아민(0.112 ㎖, 0.80 mmol) 의 교반 용액에 염화메탄설포닐(0.061 ㎖, 0.79 mmol) 을 첨가하여 동일반응기에서 대응하는 메실레이트를 형성하였다. 반응물을 5 ℃ 에서 20 분동안 교반하였다. 아세토니트릴/무수 N,N-디메틸포름아미드(각각 2.5 ㎖ 및 1 ㎖) 중의 3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(230 mg, 1.4 mmol) 의 D 거울상 이성질체 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃ 오일 욕으로 18 시간동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 고체 잔사를 염화 메틸렌/물(각각 25 ㎖) 에 용해하고 탄산나트륨으로 pH 를 9.5 로 조정하였다. 유기층을 분리하고 동량의 물로 세척하고 건조(무수 황산 나트륨)시키고 진공에서 농축시켜 고체를 얻었다. 전체 시료를 이소프로필 알콜 3 ㎖ 에 펄프화시켰다 주위 온도에서 1시간동안 교반한 후, 고체 부산물을 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 오일 0.41 g 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산 =1:5 부피로 용출)시켜 무색 비정질고체형태의 표제 화합물 60 mg 을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): 실시예 7 에서 제조된 라세미 화합물의 결과와 동일함.
[실시예 9]
거울상 이성질체 {2-[ 디메틸아미노 -3- 메틸설파닐 -1-(2,4,6- 트리클로로페닐) -1H- 피라졸 -4- 일메틸] -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}- 메탄올
친핵 기질로서 3-하이드록시메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 L 거울상 이성질체를 이용하고 실시예 4D의 공정에 따라 무색 비정질 고체 형태의 표제 화합물을 제조하였다.
13C NMR 스펙트럼: 실시예 7 의 표제(라세미) 화합물에 대한 스펙트럼과 모든 점에서 동일.
[실시예 10]
거울상 이성질체 {2-[1-(2,6- 디클로로 -4- 트리플루오로메틸페닐) -5- 디메틸아미노 -3- 메틸설파닐 -1H- 피라졸 -4- 일메틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}-메탄올
아세토니트릴/무수 N,N-디메틸포름아미드(각각 1.5 ㎖ 및 0.5 ㎖) 에 용해된 3-하이드록시메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린의 D 거울상 이성질체(375 mg, 2.3 mmol) 및 동일 반응기 에서 생성된 실시예 2C 화합물의 메실레이트를 이용하여 실시예 4D 의 방법 및 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬; 메탄올/염화 메틸렌 =1:4 부피로 용출)에 의해 무색 오일 형태의 표제 화합물 56 mg 을 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트, 자외선 검출, 메탄올/염화 메틸렌= 1:4 부피): 0.4. HRMS m/z 544.1078(M, C24H24Cl2F3N4OS).
[실시예 11]
A. 라세미 (2,3- 디하이드로 -1H- 인돌 -2- 일)-메탄올
라세미 2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카복실산(5.0 g, 30.6 mmol) 을 메탄올 50 ㎖ 에 현탁하였다. 메톡사이드 나트륨(1.66 g, 30.6 mmol)을 첨가하고 생성된 슬러리를 수분동안 교반한 다음 진공에 용매를 제거하였다. 전체 시료를 무수 테트라하이드로푸란 60 ㎖ 에 현탁하였다. 리튬 알루미늄 하이드록사이드(테트라하이드로푸란중의 1.0 M 용액; 30.6 ㎖, 30.6 mmol) 을 15 분동안 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 그 다음 15% 수성 수산화나트륨 4 ㎖ 를 첨가함으로서 얼음욕-냉각된 혼합물을 신중하게 급냉시켰다. 반응물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 점성 갈색 오일 형태의 (±)-2-하이드록시메틸-인돌린 3.69 g 을 얻었으며 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트; 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피): 0.15.
B. 라세미 {1-[5- 디메틸아미노 -3- 메틸설파닐 -1-(2,4,6- 트리클로로페닐)-1H- 피라졸 -4- 일메틸] -2,3- 디하이드로-1H- 인돌-2-일}-메탄올
실시예 4D 의 공정에 따라 단계 A의 라세미 혼합물(895 mg, 6 mmol) 을 실시예 1C 화합물 500 mg(1.5 mmol) 으로부터 유도된 동일 반응기에서 제조된 메실레이트와 반응시켰다. 실시예 4D에서 기술한 바와 같은 처리후 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피) 로 용출시켜 무색 오일 형태의 표제 화합물 124 mg 을 얻었다.
13C NMR(CDC13): 153.0, 150.7, 148.6, 136.2, 135.7, 135.0, 129.6, 128.7, 127.2, 124,5, 119.2, 109.7, 108.9, 67.8, 63.1, 45.1, 42.8, 31.7, 14.4.
[실시예 12]
A. 2-벤질-4H-이소퀴놀린-1,3-디온
호모프탈산(25 g, 0.139 mol) 및 벤질아민(15.2 ㎖, 14.91 g, 0.139 mol) 으로 이루어진 혼합물을 165 내지 180 ℃ 의 온도에서 수증기를 격렬하게 형성시키면서 2 시간동안 가열하였다. 냉각시켜 경질 녹색 고체를 얻고 이를 분쇄, 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과로 단리하여 연녹색 과립성 고체 형태의 표제 화합물(29.4 g) 을 얻었으며 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트; 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산=15:85 부피로 용출): 43;13C NMR (CDCl3): 169.9, 164.8, 137.1, 134.1, 133.7, 129.3, 129.0, 128.4, 127.7, 127.5, 127.1, 125.4, 43.3, 36.5.
B. 라세미 2-벤질 -3- 하이드록시-3,4- 디하이드로-2H- 이소퀴놀린-1-온
메탄올(40㎖) 중의 2-벤질-4H-이소퀴놀린-1,3-디온(5.0 g, 20mmol) 의 잘 교반된 얼음욕 냉각 용액에 보로하이드라이드 나트륨(3.0 g, 80 mmol)을 20분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 분취량의 TLC 검사 결과, 생성물이 실질적으로 형성되었으며 일부 출발 물질이 잔류하였음을 확인하였다. 표제 화합물의 TLC Rf(실리카겔 플레이트; 자외선 검출; 에틸 아세테이트/헥산 =3:7 부피로 용출): 0.24. 얼음욕-냉각된 반응 혼합물을 물 3 ㎖ 로 신중히 급냉시켰다. 무수 황산 나트륨을 첨가하여 혼합물을 건조시키고 그 다음 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 짙은 녹색 오일(3.5 g) 을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬 ; 에틸 아세테이트 헥산=3:7부피로 용출)시켜 무색 비정질 고체 형태의 표제 화합물 1.35 g 을 얻었다. 불안정한 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다.
C. 라세미 (2-벤질 -1- 옥소 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)- 아세트산 메틸 에스테르
수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 307 mg, 184 mg, 수소화 나트륨 7.7 mmol) 을 무수 테트라하이드로푸란 20 ㎖ 중의 단계 B 의 라세미 혼합물(1.35 g, 5.34 mmol) 의 잘 교반된 얼음냉각 용액에 수분간에 걸쳐 적가하였다. 메틸 디에틸포스포노아세테이트(1.76 ㎖, 2.015 g, 9.6 mmol) 을 수분간에 걸쳐 적가하고 그 다음 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 50 ㎖) 에 용해하였다. 분리된 수성 추출물을 에틸 아세테이트 10 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일 2.4 g 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬; 에틸 아세테이트/헥산=15:85 부피로 용출)시켜 무색 점성 오일 형태의 표제 화합물 650 mg 을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): 171.3, 163.7, 137.8, 135.6, 132.2, 128.9, 128.7, 128.3, 128.1(2), 127.6, 127.3, 51.8, 51.7, 48.7, 36.2, 32.5.
D. 라세미 2-(2-벤질 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)-에탄올
무수 테트라하이드로푸란 10 ㎖ 중의 단계 C 의 라세미 혼합물(650 mg, 2.0 mmol) 의 잘 교반된 얼음욕 냉각된 용액에 테트라하이드로푸란중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(1.0M 용액 6.11 ㎖, 리튬 알루미늄 하이드라이드 6.11 mmol) 을 5 분간에 걸쳐 적가하였다.
그 다음 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간동안 교반한 다음, 15% 수성 수산화 나트륨 2 ㎖ 로 신중히 급냉시켰다. 무수 황산 나트륨을 첨가하여 혼합물을 건조시킨 다음 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시킨 다음 무색 오일 형태의 표제 화합물을 정량적인 양으로 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트, 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산 =1:4 부피로 용출): 0.21.
E. 라세미 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)-에탄올
(±)-2-(2- 벤질-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)-에탄올(610 mg, 2.3 mmol) 을 파르 장치[10% 탄소상 팔라듐 촉매; 메탄올/진한 염산 용매(각각 15 ㎖ 및 0.25 ㎖)상의 40 p.s.i.g. 에서 5시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켜 오일을 얻고 이를 묽은 수성 탄산 나트륨/염화 메틸렌(각각 50 ㎖) 에 용해시켰다. 수층을 분리하고 염화 메틸렌 10 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 점성 무색 오일 형태의 표제 화합물(정량적인 수율)을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): 135.4, 134.2, 129.3, 126.3, 126.1, 125.9, 63.2, 55.5, 47.9, 37.2, 35.5.
F. 라세미 2-{2-[5- 디메틸아미노-메틸설파닐 -1-(2,4,6- 트리클로로페닐)-1H- 피라졸 -4- 일메틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일}-에탄올
라세미 2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)-에탄올(400 mg, 2.4 mmol) 을 실시예 1C 화합물의 동일 반응기에서 제조된 메실레이트와 실시예 4D의 방법에 따라 반응시켜 무색 점성 오일 형태의 표제 화합물 (80 mg) 을 얻었다.
13C NMR (CDCl3): 151.9, 149.8, 136.2, 135.5, 134.8, 133.1(2), 129.3, 128.7, 126.9, 126.2, 126.0, 108.0, 62.3, 55.3, 48.0, 46.1, 42.3 32.5, 29.1, 14.8.
[실시예 13]
[4-(3- 부톡시메틸 -3,4- 디하이드로 -1H- 이소퀴놀린 -2- 일메틸)-5- 메틸-설파닐-2-(2,4,6-트리클로로페닐)-2H-피라졸-3-일)]-디메틸아민
실시예 7 의 라세미 혼합물(0.21 g, 0.41 mmol) 의 무수 테트라하이드로푸란 2 ㎖ 용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 82 mg, 49 mg, 수소화 나트륨 2.0 mmol) 을 첨가하고 생성 혼합물을 10 분동안 교반한 다음 n-부틸요오다이드(0.19 ㎖, 307 mg, 1.7 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 반응 분취량을 박층 크로마토그래피 분석한 결과 반응이 완결되지 않은 것으로 나타났다. 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 82 mg, 49 mg, 수소화 나트륨 2.0 mmol), 무수 테트라하이드로푸란 0.5 ㎖ 및 n-부틸 요오다이드(0.19 ㎖, 307 mg, 1.7 mmol) 를 더 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 교반하여 실질적으로 반응을 완결시켰다.
용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 50 ㎖) 에 용해하였다. 분리된 수성 추출물을 에틸 아세테이트 10 ㎖ 로 3 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 점성 오렌지색 오일 0.3 g 을 얻었다. 연속 플래쉬 연계 크로마토그래피 및 그 다음 중력 용출법(실리카겔, 40미크론 매쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:0 부피로 용출)으로 점성 황색 오일 형태의 표제 화합물 (150 mg) 을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): 152.0, 149.9, 136.1, 135.3, 134.9, 134.7, 134.0, 129.1, 128.6, 126.4, 126.0, 125.5, 109.4, 71.1, 69.8, 56.2, 50.4, 47.9, 42.4, 31.9, 30.8, 19.4, 15.2, 13.9.
[실시예 14]
라세미 [4-(3-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H- 이소퀴놀린-2- 일메틸)-5-메틸설파닐 -2-(2,4,6- 트리클로로페닐)-2H- 피라졸-3-일] 디메틸아민
무수 테트라하이드로푸란(2.0 ㎖) 중의 실시예 7 의 라세미 혼합물(200 mg, 0.39 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 78 mg, 46 mg, 수소화 나트륨 2.0 mmol) 을 첨가하였다.
생성된 혼합물을 주위 온도에서 15 분동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.10 ㎖, 1.6 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물 (각각 20㎖) 에 용해하였다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트 동량으로 3 회 추출하였다. 모여진 유기 추출물을 무수 황산 나트륨상에 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:10 부피로 용출)시켜 연황색 오일 형태의 표제 화합물 118 mg 을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): 152.0, 149.8, 136.1, 135.3, 134.8, 134.6, 133.9, 129.1, 128.6, 126.5, 126.1, 125.6, 109.2, 71.8, 58.9, 56.0, 50.6, 47.6, 42.4, 30.6, 15.2.
[실시예 15]
거울상 이성질체 [4-(3-메톡시페닐-3,4-디하이드로-1H- 이소퀴놀린 -2- 일메틸) -5- 메틸설파닐 -2- (2,4,6- 트리클로로페닐) -2H- 피라졸 -3-일] -디메틸아민
무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 실시예 8 의 화합물(200 mg, 0.39 mmol) 의 잘 교반된 용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 78 mg, 46.8 mg, 수소화 나트륨 2.0 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 15 분동안 교반하고 메틸 요오다이드(0.097 ㎖, 1.6 mmol) 를 첨가하였다. 주위 온도에서 18 시간동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 60 ㎖) 혼합물에 용해하였다. 그 다음 분리된 수층을 신선한 에틸 아세테이트 동량으로 3 회 추출하였다. 모여진 유기 추출물을 무수 황산 나트륨상에 건조시키고 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일 510 mg 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미그론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:10 부피로 용출)시켜 연황색 오일 형태의 단일 거울상 이성질체 표제 화합물(50 mg, 24%수율)을 얻었다.
TLC Rf자료 및 NMR 스펙트럼은 실시예 14 에서 얻어진 대응하는 라세미 생성물로 얻어진 것과 모든 면에서 동일하였다.
[실시예 16]
거울상 이성질체 [4-(3- 이소프로폭시메틸 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린 -2- 일메틸) -5-메틸설파닐 -2-(2,4,6- 트리클로로페닐)-2H- 피라졸 -3- 일]-디메틸아민
무수 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 실시예 8 의 화합물(310 mg, 0.61 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 140 mg, 84 mg, 수소화 나트륨 3.5 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 분동안 교반한 다음 이소프로필 요오다이드(0.42 ㎖, 4.2 mmol) 를 첨가하였다. 그 다음 반응물을 주위 온도에서 23 시간동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 및 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 120 mg, 72 mg, 수소화 나트륨 3.0 mmol) 을 더 첨가하고 5 분후 이소프로필요오다이드(0.30 ㎖, 3.0 mmol) 를 다시 첨가하였다. 5 분간 더 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 60 ㎖) 로 추출하였다. 분리된 수층을 신선한 에틸 아세테이트 30㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에 건조시키고 진공에서 농축시켜 오렌지색 오일 (600 mg) 을 얻었다. 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:10 부피로 용출)시켜 연황색 오일 형태의 표제 화합물 2.0 mg 을 얻었다.
TLC Rf자료 및 NMR 스펙트럼은 실시예 17 에서 얻어진 대응하는 라세미 생성물로 얻어진 것과 모든 면에서 동일하였다.
[실시예 17]
라세미 [4-(3-이소프로폭시메틸-3,4-디하이드로-1H- 이소퀴놀린-2-일메틸) -5- 메틸설파닐 -2-(2,4,6- 트리클로로페닐)-2H- 피라졸-3-일]- 디메틸아민
실시예 15 의 공정을 이용하여 무수 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 중의 실시예 7 의 화합물(215 mg, 0.42 mmol) 을 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 100 mg, 60 mg, 수소화 나트륨 2.5mmol) 과 먼저 반응시킨 다음 이소프로필 요오다이드(0.29 ㎖, 497 mg, 2.9 mmol) 와 반응시켜 황색 오일 형태의 표제 화합물 (20 mg) 을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): 152.1, 149.7, 136.1, 135.3, 134.7(2), 134.0, 129.1, 128.6, 126.4, 126.0, 125.5, 109.4, 71.9, 67.0, 56.6, 50.3, 48.0, 42.4, 30.9, 22.3, 22.1, 15.2.
[실시예 18]
라세미 디메틸-{4-[3-(3- 메틸-부톡시메틸)-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린 -2-일메틸)-5- 메틸설파닐 -2- (2,4,6-트리클로로페닐)-2- 피라졸 -3-일]-아민
실시예 16 의 공정을 이용하여 무수 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 중의 실시예 7 의 화합물(210 mg, 0.41 mmol) 을 수소화 나트륨 (60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 100 mg, 60 mg, 수소화 나트륨 2.5 mmol)과 먼저 반응시킨 다음 이소펜틸 요오다이드(570 mg, 2.9 mmol)와 반응시켜 황색 오일 형태의 표제 화합물 (44 mg) 을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): 152.0, 149.9, 136.1, 135.3, 134.7(2), 134.0, 129.1, 128.6, 126.4, 126.0, 125.5, 109.3, 69.8, 56.2, 50.3, 47.9, 42.4, 38.6, 30.9, 25.1, 22.7, 22.6, 15.2.
[실시예 9]
라세미 {4-[3-(2- 메톡시-에톡시메틸) -3,4- 디클로로-1H- 이소퀴놀린 -2- 일메틸)-5-메틸설파닐 -2-(2,4,6-트리클로로페닐) -2H- 피라졸-3-일]- 디메틸아민
무수 테트라하이드로푸란(0.54) 중의 실시예 7 의 화합물(64 mg, 0.12 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 17.5 mg, 10.5 mg, 수소화 나트륨 0.44 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 1-요오도-2-메톡시-에탄(0.1 ㎖, 0.5 mmol) 을 첨가하였다. 48 시간동안 교반하고 6 시간동안 환류시킨 후, 분취량을 박층 크로마토그래피 분석한 결과 반응이 완결되지 않음을 확인하였다. 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 33 mg, 20 mg, 수소화 나트륨 1.0 mmol), 1-요오도-2-메톡시에탄(100㎕, 0.5 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(0.8 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 18시간동안 환류시켜 반응이 완결시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 20 ㎖) 에 용해하였다. 분리된 수층을 에틸 아세테이트 동량으로 3 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에 건조시키고 진공에서 농축시켜 오렌지색 검을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피로 용출시켜 연황색 오일 형태의 표제 화합물 23 mg 을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): 152.1, 149.7, 136.3, 135.4, 134.7(2), 134.0, 129.1, 128.6, 126.5, 126.0, 125.5, 109.4, 72.0, 70.5, 70.3, 59.1, 56.0, 50.2, 47.9, 42.4, 30.7, 15.2.
[실시예 20]
거울상 이성질체 2-{2-[5- 디메틸아미노 -3- 메틸설파닐-1-(2,4,6- 트리클로로페닐) -1H- 피라졸-4-일메틸] -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일메톡시}-에탄올 및 대응하는 3급 부틸 -디메틸실릴 에테르
무수 테트라하이드로푸란 (0.2 ㎖) 중의 실시예 8 의 화합물(100 mg, 0.195 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 18.4 mg, 11.04 mg, 수소화 나트륨 0.46 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 5 분간 교반하고 1-요오도-2-(3급- 부틸디메틸실릴옥시) 에탄(222 mg, 0.39 mmol) 을 첨가하였다. 그 다음 반응물을 85 ℃ 에서 2.5시간 가열하였다. 반응물 분취량을 박층 크로마토그래피한 결과 알킬화 반응이 완결된 것으로 나타났다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸아세테이트/물 혼합물(각각 50 ㎖) 에 용해하였다. 그 다음 분리된 유기 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일(285 mg)을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬; 에틸 아세테이트/헥산 =2.5:97.5 부피로 용출)시켜 무색 오일 형태의 정제된 실릴화 표제 화합물(14 mg) 을 얻었다.
13C NMR(CDCl3): ppm 152.0, 149.9, 136.1, 135.3, 134.8, 134.6, 133.9, 129.1, 128.6, 126,4, 126.0, 125.5, 109.3, 72.7, 70.3, 62.7, 56.2, 50.5, 47.7, 42.4, 30.6, 25.9, 22.6, 18.4, 15.2.
실릴화된 표제 화합물(14 mg, 0.021 mmol) 의 전체 시료를 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란중의 1.00 M 용액 42 ㎕, 0.042 mmol) 를 첨가하고 생성된 혼합물을 1 시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 박층 크로마토그래피 분석 결과, 소량의 실릴화된 화합물이 존재하는 것으로 나타났다. 테트라하이드로푸란중의 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 4 ㎕ 는 30 분이내에 데실화 반응을 완결시켰다.
용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 20 ㎖) 혼합물에 용해하였다. 층을 분리하고 수층을 신선한 에틸 아세테이트 10 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 오일(20 mg) 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬; 에틸 아세테이트/헥산=1:3 부피로 용출)시켜 무색 오일 형태의 제 1 표제 화합물을 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트; 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산=1:3 부피): 0.20.
[실시예 21]
1-[5- 디메틸아미노 -3- 메틸설파닐 -1-(2,4,6- 트리클로로페닐) -1H- 피라졸 -4- 일메틸]-나프탈렌 -2-올 및 디메틸 -[5- 메틸설파닐 -4-(나프탈렌 -2-일옥시메틸) -2-(2,4,6-트리클로로페닐_-2H-피라졸 -3-일]- 아민
실시예 4D 의 공정을 이용하여 실시예 1C 화합물의 메실레이트(3 mmol) 을 무수 염화 메틸렌(12 ㎖) 중에서 동일반응기에서 제조하였다. 별도로, 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 480 mg, 288 mg, 수소화 나트륨 12 mmol) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)중의 2-나프톨(1.73 g, 12 mmol) 의 교반 응액에 수분간에 걸쳐서 적가하였다. 20 분동안 주위 온도에서 교반한 후 2-나프톨/N,N-디메틸포름아미드 혼합물의 나트륨 염을 상기 제조된 메실레이트/염화 메틸렌 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 60 ㎖)로 추출하고 1N 수성 염산을 사용하여 pH 를 6 으로 조정하였다. 분리된 수층을 신선한 에틸 아세테이트 60 ㎖ 로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 동량의 물로 추출하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 황갈색 오일(2.9 g)을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:9 부피로 용출)시켜 무색 발포체 형태의 제 1 표제 화합물(C-알킬화반응의 생성물; 388 mg) 및 무색 오일 형태의 제 2 표제 화합물(O-알킬화 반응의 생성물을 얻었다.
제 1 표제 화합물(C-알킬화반응의 생성물):13C NMR(CDCl3): 152.9, 149.1, 148.2, 136.5(2), 135.1, 133.2, 129.4, 128.9, 128.6, 128.5, 126.1, 123.7, 123.0, 119.5, 118.0, 113.0, 42.7, 19.6, 16.0.
제 2 표제 화합물(O-알킬화반응의 생성물):13C NMR(CDCl3): 156.5, 153.4, 149.7, 136.1, 135.6, 134.6, 129.4, 129.1, 128.7, 127.7, 126.8, 126.4, 123.8, 119.3, 107.3, 107.0, 60.5, 42.6, 15.7.
[실시예 22]
디메틸-5- (메틸설파닐-4- 페녹시메틸 -2-(2,4,6- 트리클로로-페닐)-2H- 피라졸 -3-일]-아민 및 2-[5-디메틸아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐) -1H- 피라졸 -4- 일메틸]페놀
무수 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 중의 페놀(564 mg, 6.0 mmol) 의 용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 240mg; 144 mg, 수소화 나트륨 6.0 mmol) 을 5 분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 그 다음 주위 온도에서 15 분동안 교반하였다. 별도로 실시예 4D 의 일반 공정을 이용하여, 실시예 1C (1.5 mmol) 화합물의 메실레이트를 무수 염화 메틸렌(6 ㎖)중에의 동일 반응기에서 제조하였다. 전체 페놀 나트륨 염/N,N-디메틸포름아미드 시료를 상기에서 제조된 (잘 교반된/얼음욕 냉각) 메실레이트 용액에 1 회에 전부 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성된 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 60 ㎖) 로 추출하고 1N 염산으로 수층의 pH 를 6.0 으로 조정하였다. 분리된 수층을 신선한 에틸 아세테이트 30 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 동량의 물로 추출하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 고체(900 mg)을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:9 부피로 용출)시켜 C-알킬화된 표제 화합물의 불순한 시료(90 mg) 및 O-알킬화된 표제 화합물의 부분적으로 순수한 시료(190 mg) 를 얻었다. 각 시료의 분리 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(헥산/염화 메틸렌=2:3 부피로 용출)로 양 화합물을 최종적으로 정제하여 C-알킬화된 표제 화합물 및 O-알킬화된 표제 화합물을 각각 11 mg 및 58 mg 을 얻었다.
제 1 표제 화합물(C-알킬화반응의 생성물):13C NMR(CDCl3): 154.4, 149.4, 149.0, 136.4, 136.1, 135.0, 130.2, 128.8, 127.8, 126.1, 120.3, 116.1, 111.2, 42.7, 24.2, 15.2.
제 2 표제 화합물(O-알킬화반응의 생성물):13C NMR(CDCl3): 158.6, 153.1, 149.5, 136.1, 135.6, 134.5, 129.5, 128.7, 121.0, 115.1, 107.2, 60.4, 42.6, 15.7.
[실시예 23]
[4-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-5- 메틸설파닐 -2-(2,4,6- 트리클로로페닐) -2H- 피라졸-3-일]- 디메틸아민
무수 테트라하이드로푸란(1.0 ㎖) 중의 실시예 21 의 제 1 표제 화합물(121 mg, 0.25 mmol) 의 잘-교반된 용액에 수소화 나트륨 (60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 25 mg, 15 mg, 수소화 나트륨 0.63 mmol) 을 5 분간에 걸쳐 적가하였다. 주위 온도에서 10 분동안 혼합물을 교반한 후, 요오드화 메틸(78 ㎖, 1.25 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 주위 온도에서 교반한 후 요오드화 메틸 (78 ㎕, 1.25 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간동안 교반한 후 진공에서 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 60 ㎖)로 추출하였다. 분리된 수성 추출물을 신선한 에틸 아세테이트 30 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 모여진 유기 추출물을 무수 황산 나트륨상에 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일(138 mg) 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=1:9부피)시켜 무색 비정질 고체 형태의 표제 화합물(74 mg)을 얻었다.
13C NMR)CDCl): 154.9, 149.9, 148.4, 136.3(2), 135.3, 133.5, 129.3, 128.5, 128.4, 128.3, 125.9, 124.2, 123.3, 121.1, 113.5, 112.7, 56.5, 41.7, 19.8, 15.2.
[실시예 24]
[4-(2-이소프로폭시-나프탈렌-1-일메틸)-5-메틸설파닐-2-(2,4,6-트리클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민
무수 테트라하이드로푸란(1.0 ㎖) 중의 실시예 21 의 제 1 표제 화합물(120 mg, 0.24 mmol) 의 잘-교반된 용액에 수소화 나트륨 (60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 29 mg, 17.4 mg, 수소화 나트륨 0.73 mmol) 을 5 분간에 걸쳐 적가하였다. 주위 온도에서 30 분동안 혼합물을 교반한 후, 2-요오드프로판(192 ㎕, 1.92 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 분취량을 TLC 분석하여 반응이 아직 완결되지 않음을 확인하였다. 2-요오도프로판(200 ㎕, 2.0 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 18 시간 더 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 60 ㎖) 로 추출하였다. 분리된 수층을 신선한 에틸 아세테이트 20 ㎖ 로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에 건조시키고 진공에서 농축시켜 황색 오일(161 mg) 을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=5:95 부피로 용출) 시켜 무색 발포체 형태의 표제 화합물(70 mg) 을 얻었다.
13C NMR (CDCl3): 153.4, 150.0, 148.4, 136.3(2), 135.2, 133.8, 129.4, 128.4, 128.2, 128.1, 125.7, 124.5, 123.3, 116.2, 112.8, 71.6, 41.6, 22.6, 20.1, 15.3.
[실시예 25]
4-[5-디메틸아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-4H-이소퀴놀린-1,3-디온
무수 N,N-디메틸포름아미드(1.8 ㎖) 중의 호모프탈이미드(467 mg, 2.9 mmol) 의 잘 교반된 현탁액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 128 mg, 76.8 g, 수소화 나트륨 3.2 mmol) 을 1 회에 전부 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65 ℃ 에서 20 분동안 가열하였다. 실시예 4D 의 방법을 이용하여 실시예 1C 의 화합물(1.9 mmol) 을 동일반응기에서 제조하였다. 5 ℃ 까지 두 혼합물을 냉각시키면서 전체 호모프탈아미드 N,N-디메틸포름아미드 시료 및 메실레이트 용액을 모았다. 아세토니트릴(5 ㎖) 을 첨가하고 혼합물을 65 ℃ 에서 18 시간동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하여 고체를 얻었으며 이를 염화 메틸렌/물(각각 100 ㎖) 로 추출하고 pH 를 9.0 으로 조정하였다. 분리된 유기층을 동량의 묽은 수성 탄산 나트륨(pH 9.0)으로 추출한 다음 동량의 물로 추출하였다. 무수 황산 나트륨상에서 건조 및 진공에서 농축시켜 발포체 (909 mg) 를 얻었다. 이소프로필 알콜(30 ㎖) 로부터 전체 시료를 결정화시켜 표제 화합물 140 mg(14.4%, 무색 결정, 융점. 186-187 ℃) 을 얻었다.
[실시예 26]
2-[5-디메틸아미노-3-메틸설파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-이소인돌-1,3-디온
무수 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖) 중의 프탈이미드(427 mg, 2.9 mmol) 의 잘 교반된 얼음 냉각 용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물유 분산액 128 mg, 77 g, 수소화 나트륨 3.2 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20 분동안 교반하였다. 별도로 무수 염화 메틸렌(9 ㎖) 중의 트리에틸아민(304 ㎕, 2.2 mmol) 및 실시예 1C 의 화합물(700 mg, 1.9 mmol) 의 얼음욕 냉각 용액에 염화 메탄설포닐(104 ㎕, 2.1 mmol) 을 1 회에 전부 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 분동안 5 ℃ 에서 교반하여 실시예 1C 화합물의 메실레이트가 동일 반응기에서 완전하게 형성되게 하였다. 새로이 제조된 메실레이트 용액을 5 ℃ 에서 교반하면서, 전체 나트륨 프탈이미드/N,N-디메틸포름 아미드 혼합물(5 ℃ 까지 냉각)을 1 회에 걸쳐 전부 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 천천히 18시간동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 염화 메틸렌/묽은 수성 중탄산 나트륨(pH 8, 각각 100 ㎖)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 진공에서 농축시켜 오일(762 mg) 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피(30 g 실리카겔, 40 미크론 메쉬, 용출물 4 개의 연속 250 ㎖ 부피 각각에 대해 에틸 아세테이트/헥산 6:94, 8:92, 및 1:4 부피비로 각각 용출)시켜 무색 비정질 고체 형태의 표제 화합물(160 mg)을 얻었다.
13C NMR(CDCI): 167.8, 151.7, 148.6, 136.3, 135.6, 134.7, 133.9, 132.1, 128.6, 123.3, 106.4, 42.5, 31.9, 15.0.
[실시예 27]
A. 5- 아미노 -1-(2,6- 디클로로-4- 트리플루오로메틸페닐) -3- 에틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 메틸 에테르
빙초산 (42 ㎖) 중의 2,6-디클로로 -4- 트리플루오로메틸페닐하이드라진(26.93 g, 109 mmol) 및 2-시아노-3-에틸- 3-에톡시- 아크릴산 메틸 에스테르(20.14 g, 109 mmol) 로 이루어진 용액을 4 시간동안 환류시킨 다음 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류 오일을 에틸 아세테이트 150 ㎖ 로 추출하였다. 잔류 아세트산을 수성 포화 중탄산 나트륨과 혼합함으로써 추출물로부터 제거하였다. 분리된 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일 47 g 을 얻었다. 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=15:85 부피로 용출)시켜 왁스성 고체 형태의 표제 화합물(19.5 g) 을 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트; 자외선 검출; 에틸 아세테이트/헥산=15:85 부피): 0.30.
13C NMR (CDCl3): 165.2, 157.0, 151.5, 137.0, 127.5, 126.1(2), 123.8, 120.4, 116.7, 93.2, 50.8, 22.1, 12.8.
B. 1-(2,6- 디클로로 -4- 트리플루오로메틸-페닐) -5- 디메틸아미노 -3- 에틸 -1H- 피라졸-4- 카복실산 메틸 에스테르
단계 A 의 화합물 19.4 g(52 mmol) 을 이용하고 실시예 4B 의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 제조하고 오렌지색 오일을 단리하였다(22.73 g).
TLC Rf(실리카겔 플레이트; 자외선 검출; 에틸 아세테이트/헥산 = 15:85 부피): 0.73.
13C NMR (CDCl3): 163.7, 158.6, 156.5, 136.3, 127.6, 125.8, 125.7, 124.0, 120.4, 116.8, 102.4, 51.0, 42.1, 22.7, 13.0.
C. [1-(2,6- 디클로로 -4- 트리플루오로메틸페닐) -5-디메틸아미노 -3-에틸 -1H- 피라졸-4- 일]-메탄올
무수 테트라하이드로푸란(80 ㎖) 중의 단계 B 화합물(9.0 g, 22.6 mmol) 의 드라이아이스-아세톤 욕 냉각된 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(75 ㎖, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 75 mmol)의 1.0 M 용액을 5 분간에 걸쳐서 첨가하였다. 그 다음 반응물을 5 ℃ (얼음욕)에서 30 분동안 교반하였다. 물 4.5 ㎖ 을 첨가함으로써 급냉시키고 10 분동안 교반하고 약 50 ℃ 까지 가온하였다. 용매를 진공에서 새로운 이질성(젤라틴질) 혼합물로부터 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100 ㎖) 로 펄프화시키고 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여액 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:9 부피) 혼합물 40 ㎖ 로 펄프화시켜 무색 고체를 얻었으며 이를 여과하고 건조시켰다(5.1 g). 전체 시료를 헥산(20 ㎖) 중에서 3 회 연속 펄프화시킴으로써 정제(및 여과로 생성물을 단리)하여 무색 고체 형태의 표제 화합물(3.6 g) 을 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트; 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피) : 0.40.
13C NMR(CDCl3): 156.5, 152.1, 136.5, 127.7, 125.7(2), 124.1, 120.5, 116.9, 106.7, 61.4, 43.1, 20.6, 13.4.
D. 8-[1-(2,6- 디클로로 -4- 트리플루오로메틸페닐) -5- 디메틸아미노 -3- 에틸 -1H- 피라졸 -4- 일메틸]-퀴놀린-7-일
기질로서 단계 C 화합물의 동일 반응기 형성된 메실레이트 및 친핵 시약으로서 2-나프톨 대신에 7-하이드록시퀴놀린(237 mg, 1.63 mmol) 을 사용하여 실시예 21 의 일반 공정에 따라 표제 화합물(C-알킬화반응 생성물, 208 mg)을 제조하고 연황색 비정질 고체로서 단리하였다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트; 자외선 검출; 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피): 0.36, HRMS m/z 509.10872(M+l, C24H22N4OCl2F3).
[실시예 28]
거울상 이성질체 {2-[1-(2,6- 디클로로 -4- 트리플루오로메틸페닐)-5- 디메틸아미노 -3- 에틸 -1H- 피라졸-4-일메틸]-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-3- 일}-메탄올
기질로서 실시예 27 C 의 화합물(762 mg, 2.0 mmol) 및 친핵 반응물로서 (+)-3-하이드록시메틸 -1,2,3,4-테 트 라하이 드로이소퀴놀린을 이용하여 실시예 4D의 일반 공정에 따라 표제 화합물을 제조하고 비정질 고체 형태로 단리하였다(190 mg).
TLC Rf(실리카겔 플레이트; 자외선 검출; 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피): 0.16.
13C NMR(CDCl3): 156.5, 151.4, 136.7, 136.6, 133.6, 133.3, 129.0, 127.8, 126.9, 126.5, 126.0, 125.7, 125.6, 124.2, 120.5, 117.0, 107.2, 61.9, 58.2, 47.8, 45.7, 42.6, 26.6, 20.7, 13.2.
[실시예 29]
A. 5- 아미노-3- 에틸 -1-(2,4,6- 트리클로로페닐) -1H- 피라닐 -4- 카복실산 메틸 에스테르
실시예 27 A 의 일반 공정에 따라, 2-시아노 -3-에틸 -3-에톡시-아크릴산 메틸 에스테르(145 g, 0.79 mol) 를 2,4,6-트리클로로페닐하이드라진(167 g, 0.79 mol) 과 반응시키고(40 미크론 메쉬 실리카겔; 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피로 용출후) 오렌지색 오일 형태의 표제 화합물(176 g) 을 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트; 자외선 검출; 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피): 0.43.
1H NMR(CDCl3): 7.43(2H, s), 5,14(2H, 넓은 s), 3.78(3H, s), 2.74(2H, q, J= 7.6 Hz), 1.20(3H, t, J=7.6 Hz).
B. 5-디메틸아미노 -3- 에틸 -1-(2,4,6- 트리클로로페닐) -1H-피라졸-4- 카복실산 메틸 에스테르
단계 A 화합물(4.64 g, 1.3 mmol) 을 이용하고 실시예 4B 의 일반 공정에 따라 오렌지색 형태의 표제 화합물을 제조하고 단리하였다. TLC Rf(실리카겔 플레이트: 자외선 검출; 에틸 아세테이트/헥산=1:10 부피): 0.42.
1H HMR(CDCl3): 7.44(2H, s), 3.84(3H, s), 2.84(2H, q, J=7.6 Hz), 2.70(6H, s), 1.23(3H, t, J=7.6 Hz).
C. [5- 디메틸아미노 -3- 에틸 -1-(2,4,6- 트리클로로페닐)-1H- 피라졸-4- 일]-메탄올
단계 B 화합물(1.50 g, 4.0 mmol) 을 이용하고 실시예 27 C의 일반 공정에 따라 무색 왁스성 고체 형태의 표제 화합물(320 mg) 을 얻었다.
TLC Rf(실리카겔 플레이트, 자외선 검출, 에틸 아세테이트/헥산=1:4 부피): 0.16.
1H NMR(CDCl3): 7.36(2H, s), 4.50(2H, m), 2.65(6H, s), 2.58(2H, q, J=7.6 Hz), 1.21(3H, t, J=7.6 Hz).
D. 거울상 이성질체 {2-[5- 디메틸아미노 -3- 에틸-1-(2,4,6-트리클로로페닐) -1H- 피라졸 -4- 일메틸]- 1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-3-일}- 메탄올
기질로서 단계 C 화합물의 동일반응기에서 형성된 메실레이트 및 친핵 시약으로서 D 거울상 이성질체 (+)-3- 하이드록시-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린(240 mg, 1.4 mmol) 을 이용하여 실시예 4D 의 일반 공정에 따라 연황색 오일 형태의 표제 화합물을 제조하고 단리하였다[조 생성물의 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔; 40 미크론 메쉬, 에틸아세테이트/헥산 =1:6 부피) 후 순수 물질 12 mg].
13C NMR(CDCl3): 155.5, 151.9, 135.3, 134.9, 134.1, 133.5, 128.9, 128.6, 126.7, 126.2, 109.3, 86.8, 71.6, 58.2, 50.6, 43.1, 31.3, 20.5, 13.8. HRM S m/z 493.1345 (M+l, C24H28N4OCl3).
[실시예 30]
[2-(2,6- 디클로로 -4- 트리플루오로메틸페닐) -4-(3- 에톡시메틸-3,4- 디하이드로 -1H- 이소퀴놀린 -2- 일메틸)-5- 메틸설파닐 -2H- 피라졸-3-일)]- 디메틸아민, 디하이드로클로라이드 염
무수 염산/디에틸 에테르(0.5 ㎖) 내 이 실시예의 표제 화합물의 유리 염기 형태의 주위 온도 용액에 포화 무수 염산/디에틸 에테르 용액 5 방울을 첨가하였다. 바로 백색 결정성 염(표제 화합물)이 형성되었으며 이를 여과하여 진공에서 건조시켰다(35 mg, 융점 75.0 내지 75.3 ℃).
[실시예 31]
하기 표 1에 기재된 실시예의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
[실시예 32]
하기 표 2의 화합물(R 는 수소가 아니다)에 대하여 실시예 4D 의 커플링 반응, 그 다음 실시예 15 의 방법에 따른 알킬화 반응에 따라 하기 화합물을 제조하였으며 이들 화합물을 하기 제조예 2 의 일반 공정에 따라 제조된 D 거울상 이성질체 (+)-3-치환된 -1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 유도하였다. 피라졸 출발 물질은 하기 표 2에 기재된 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
[실시예 33]
하기 표 3에 기재된 실시예의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
[실시예 34]
실시예 23의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 이 방법에 사용하기 위한 출발 화합물은 실시예 21 의 방법으로 제조하였다.
[실시예 35]
A. 2-{1-[1-(2,6- 디클로로 -4- 트리플루오로메틸페닐) -5- 메틸아미노 -3- 에틸 -1H-피라졸-4- 일메틸]-나프탈렌 -2- 일옥시}-에탄올 3급 -부틸-디메틸실릴 에테르
테트라하이드로푸란(1.0 ㎖) 중의 1-[1-(2,6- 디클로로 -4-트리 플루오로 메 틸 페 닐 )-5-디메틸아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-일메틸]-나프탈렌-2-올(130 mg, 0.26 mmol) (표 3 에 도시됨) 의 잘 교반된 용액에 수소화 나트륨(60% 수소화 나트륨 광물 분산액 31 mg, 19 mg, 수소화 나트륨 0.78 mmol) 을 5 분간에 걸쳐 적가하고 5 분후 1-요오도-2-(3급 부틸디메틸실릴옥시)에탄을 첨가하고 혼합물을 45 내지 50℃ 에서 18시간동안 가열하였다. TLC 검사 결과 반응이 완결되지 않았음을 확인하였다. 2 회 더 1-요오도-2-(3 급-부틸디메틸실릴옥시)에탄 744 mg(2.6 mmol) 을 첨가하고 매회 50 ℃ 에서 반응물을 18 시간동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트/물(각각 100 ㎖) 로 추출하였다. 분리된 유기 추출물들 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 40 미크론 메쉬; 에틸 아세테이트/헥산 5:95 부피로 용출)시켜 오일 형태의 표제 화합물 53 mg 을 얻었다.
H NMR(CDCl): 0.07(6H, s), 0.88(9H, s), 0.92(3H, t, J=7.5 Hz), 2.24(2H, q, J=7.5 Hz), 2.42(6H, s), 3.96(2H, t), 0.88(2H, t), 4.15(2H, t), 7.16-7.32(3H, m), 7.58(2H, s), 7.64-7.75(2H, m), 7.8-7.88(1H, m).
B. 2-{1-[1-(2,6- 디클로로 -4-트리플루오로메틸페닐) -5- 디메틸아미노 -3- 에틸 -1H- 피라졸 -4- 일메틸]-나프탈렌 -2- 일옥시}-에탄올
테트라하이드로푸란(0.25 ㎖) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.00 M 테트라하이드로푸란 용액 150 ㎕, 0.15 mol) 및 단계 A 의 화합물(50 mg, 0.075 mmol) 의 용액을 주위 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 전체 시료를 에틸 아세테이트/물(각각 50 ㎖) 에 용해하였다.
분리된 유기 추출물을 그 다음 동량의 물로 2 회 추출하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일을 얻었다(50 mg). 전체 시료를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 40 미크론 메쉬, 에틸 아세테이트/헥산=3:7 부피로 용출)시켜 비정질 고체 형태의 표제 화합물 27 mg 을 얻었다.
TLC R(실리카겔 플레이트, 자외선 검출, 에틸 아세테이트/물 = 3:7 부피): 0.34;
H NMR(CDCl): 1.00(3H, t, J=7.5 Hz), 2.12(1H, 넓은 m), 2.34(2H, q, J= 7.5 Hz), 2.47(6H, s), 3.95-4.08(2H, m), 4.24(2H, t), 4.33(2H, s), 7.25-7.46(3H, m), 7.68(2H, s), 7,75-7,94(2H, m), 8.00(1H, m).
[실시예 36]
2-{8-[1-(2,6- 디 클로로-4-트 리 플루오로메 틸 페 닐 )-5-디 메 틸 아미 노-3-에 틸 -1H-피 라졸-4-일 메 틸 -퀴 놀 린 -7-일 옥시 }-에 탄올
실시예 35 의 방법에 따라 실시예 27D 의 화합물(200 mg, 0.39 mmol)을 표제 화합물(36 mg, 비정질 고체 형태로 단리됨)로 전환시켰다.
H NMR(CDCl): 0.96(3H, t), 2.02(1H, 넓음), 2.34(6H, s), 3.86(2H, m), 4.13(2H, t), 4.61(2H, s), 7.14-7.42(2H, 중첩 다중선), 7.61(2H, s), 7.71(1H, d), 8.08(1H, dd), 8.88(1H, m).
하기 제조예는 중간 화합물의 제조를 예시한다.
[제조예 1]
라세미 (1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)- 메탄올[(±)-3- 하이드록시메틸-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린으로도 언급됨]
무수 메탄올(600 ㎖) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 -3-카복실산 하이드로클로라이드(75 g, 0.351 mol, Aldrich Chemical Co.)의 잘 교반된 얼음 욕 냉각된 슬러리에 나트륨 메톡사이드(37.92 g, 0.702 mol) 를 10 분간에 걸쳐 작은 덩어리로 첨가하였다. 30 분동안 격렬히 교반한 후, 메탄올을 제거하고 무색 잔사를 진공에서 하룻밤동안 건조시켰다. 전체 시료를 무수 테트라하이드로푸란중에 교반하여 유기 성분을 완전하게 용해하였다. 테트라하이드로푸란(351 ㎖, 0.351 mol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 1.0 M 용액을 20 분동안에 걸쳐 잘 교반된 혼합물에 신속한 스트림중으로 첨가하였다(보통 발열반응). 그 다음 반응 혼합물을 2 시간동안 격렬하게 환류시켰다. 5 ℃ 에서 15% 수성 수산화 나트륨을 신중하게 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 그 다음 전체 시료를 염화 메틸렌(400 ㎖)에 용해하고 여과하여 잔류 무기 염을 얻었다.
진공에서 용매를 제거하여 오렌지색 고체 형태의 표제 화합물(47.01 g, 70% 수율) 을 얻었다.
TLC R(실리카겔 플레이트; 자외선 검출, 메탄올/메틸렌 클로라이드 =5:95 부피): 0.46;
C NMR(CDCl): 135.4, 134.1, 129.3, 126.3, 126.1, 125.9, 65.4, 55.0, 47.8, 30.9.
[제조예 2]
(1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)-메탄올 ((+)-3- 하이드록시메틸- 1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린으로도 언급됨)의 우선성 거울상 이성질체
이소프로필 알콜(159 ㎖) 중의 (±)-3- 하이드록시메틸 -1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(제조예 1; 47.01 g, 0.288 mol) 의 용액에 이소프로필 알콜(159 ㎖) 중의 (S)-(+)-만델산(43.81 g, 0.288 mol) 을 첨가 하였다. 생성 용액을 주위 온도에서 48시간동안 정치시키고 이 동안에 짙은 오렌지 색 결정 덩어리가 형성되었다. 단리된 결정 고체(13.06 g)을 고온의 이소프로필 알콜(63 ㎖) 에 용해하였다. 주위 온도에서 1 시간동안 정치한 후 새로이 형성된 결정 고체를 여과로 단리하였다(8.2 g, 융점: 138 ℃). 이소프로필 알콜 63 ㎖ 및 60 ㎖ 부피를 이용하여 재결정화 공정을 2 회 이상 반복하여 각각 결정 물질 7.08 및 6.76 g 을 얻었다(각각의 경우, 결정화는 여과전에 주위 온도에서 2시간동안 진행시켰다.) 최종 결정화 후 138내지 139 ℃ 의 융점이 관찰되었다. 전체 시료를 염화 메틸렌/물(각각 300 ㎖ 및 100 ㎖)에 용해하고 탄산 칼륨을 사용하여 pH 를 9.5 로 조정하였다. 층을 분리시키고 수층을 신선한 염화 메틸렌 50 ㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 무색 비정질 고체 형태의 광학적으로 분리된 표제 화합물을 얻었다(2.02 g, 8.6 % 수율).
[α] + 103°(c=1.83, CHCl); C NMR(CDCl): 제조예 1 에서 제조된 라세미 화합물의 수치와 동일함.
[제조예 3]
(1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -3-일)-메탄올의 좌선성 거울상 이성질체[또한 (-)-3-하이드록시메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 이소퀴놀린으로도 언급됨]
제조예 2 의 공정에서 (S)-(+)-만델산을 (R)-(-)-만델산으로 대체하고(제조예 1 에서 제조된 알콜-아민 17.9 g 을 이용하여) 무색 무정형 고체 형태의 L 표제 화합물(0.65 g, 7.3% 수율) 을 얻었다.
[α] -100.4°(CHCl, c=1.43); H NMR 및 C NMR(CDCl): 라세미(제조예 1) 및 우선성 생성물(제조예 2)에 대하여 관찰된 수치와 모든 면에서 동일함.

Claims (25)

  1. 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    상기식에서, A 는 CH2이고; X1는 공유 결합, CH2, O, S 또는 NR (이때, R 은 수소, 선형 C1-C6알킬 또는 분지된 C3-C8알킬이다)이고; R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐(이때, 이중 결합은 X1이 산소 또는 황일 경우 X1또는 N 에 인접하지 않는다) 또는 C3-C7사비클로알킬(CH2)n(이때, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이다)이거나, 또는 R1과 R2는 질소와 함께 결합하여 벤조와 임의적으로 축합된 포화 4, 5또는 6원 고리를 형성하고; R3는 X1이 공유 결합이 아닐 경우(CH2)qQ1R19(이때, q 는 0, 1 또는 2 이고, Q1은 O, S, NH, N(C1-C6알킬) 또는 공유 결합일 수도 있고, R19는 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알케닐 또는 C3-C6사이클로알킬 (CH2)n(이때, n 은 0 내지 4 이다)이다)이고; Y 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸 1 내지 3개 또는 트리플루오로메틸 1개로 치환될 수 있는 페닐이고; 단, Y는 치환되지 않은 페닐은 아니고; Z는
    [이때, 고리 B 는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아질릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐 또는 인돌릴이거나, 또는 포화 5 또는 6 원 카보사이클릭 고리 또는 1 또는 2 개의 이중 결합을 가지는 부분적으로 불포화된 고리이고; R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 트리플루오로메틸이고; R5는 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C6알킬, C3-C8알케닐 또는 (CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6of 고; R6은 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C6알킬 또는 C3-C8알케닐이고; X2및 Q2는 각각 독립적으로 O, S, NH, 또는 N(C1-C6알킬)이거나, 또는 X2와 Q 중의 하나는 공유 결합일 수 있고; m 은 0 또는 1 이고; o 는 1 또는 2 이고; p 는 1 또는 2 이고; r 은 0, 1 또는 2 이다];
    [이때, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, t 및 u 는 각각 독립적으로 1 또는 2 이다]; (c) -NR7R8[이때, R7및 R8은 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C5알킬 및 C1-C5알콕시중에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, (CH2)VCH2OH, (CH2)VNR9R10(이때, V 는 0 내지 3 이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 선형 C1-C6알킬이다); C1-C12사이클로알킬, (C3-C12사이클로알킬)(CH2)n, (C6-C10비사이클로알킬)(CH2)n, (이때, n 은 0 내지 4 이다), 벤조융합된 C3-C6사이클로알킬, C1-C6하이드록시알킬, 페닐, 페닐(C1-C3알킬렌)이고; R7과 R8은 질소 원자와 함께 결합하여, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 페닐로 치환될 수 있고 O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬) 중의 하나를 함유할 수 있는, 포화 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 7 원 고리(여기서, 이중 결합(들)은 이종원자에 인접하지 않는다)를 형성한다];
    [이때, B, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, w, x, y 및 z 는 각각 독립적으로 1 또는 2 이고, W 는 (CH2)q(이때, q 는 상기에서 정의한 바와 같다), N(C1-C6알킬) 또는 산소이다];
    [이때, B, R4, W, m 및 p 는 상기에서 정의한 바와 같다];
    [이때, B 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다];
    [이때, 4 는 상기에서 정의한 바와 같고, 1 또는 2 위치에 결합되는 한편; R14는 각각 2 또는 1 위치에 결합되고; F, G, H, I, J 및 K 는 독립적으로 C 또는 N 이고; 단, H, I, J 및 K 중 1 내지 3 개는 1 내지 2 개의 인접한 질소를 가지는 N 이고; R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 티올, C1-C12알콕시, C1-C12티오알카닐, C3-C12알켄옥시 또는 C3-C12티오알케닐 (이때, 이중 결합은 산소 또는 황에 인접하지 않는다)이고; R14는 하이드록시, C1-C12알콕시, C3-C12알켄옥시(이때, 이중 결합은 산소에 인접하지 않는다) 또는 -X2-(CH2)rQ2R6(이때,X2, r, Q2및 R6은 상기 (a) 에서 정의한 바와 같으나 단, Q2는 황이 아니다)이거나, 또는 R14는 NR15R16(이때, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐(이때, 이중 결합은 질소에 인접하지 않는다) 또는 C3-C7사이클로알킬-(CH2)n(이때, n 은 상기에서 정의한 바와 같다) 이거나 또는 R15와 R16은 질소와 함께 벤조와 임의적으로 축합된 포화 5 또는 6원 고리를 형성한다)이다]; 또는
    [이때, D, E, F 및 G 는 독립적으로 C 또는 N 이고, 단, D, E, F 및 G 중 1 내지 2 개는 N 이고; R12및 R14는 상기 일반식 (VII)의 A 에서 정의한 바와 같고, 일반식 (XV) 에서는 탄소 원자에 결합되고, R14는 A 가 결합된 탄소 원자에 인접하여 위치하는 탄소 원자에 결합된다] 의 화합물이다.
  2. 제1항에 있어서, Y 가 2,4,6-삼치환된 페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Y 가 2,4,6-트리클로로페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐 또는 2,6-디브로모-4-플루오로페닐인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1-R3가 에틸 또는 메틸티오인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Z 가 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고, R5가 (CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5가 (CH2)kOH(이때, k 는 1 내지 4 이다) 또는 CH2OCH2- CH2OR6인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Z 가 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이고, R5가 위치 3 에서 치환되고, 위치 3 에서의 절대 배위가 S 또는 R 또는 R,S 인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Z가 (+)-3-하이드록시메틸 -1,2,3,4-테 트 라하이 드로이 소퀴 놀 린으로부터의 유도에 의해 결정된 위치 3 에서의 절대 배위를 가지는 하기 일반식을 가지는 화합물:
    상기 식에서, R 는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필메틸렌 또는 하이드록시에틸렌이다.
  10. 제1항에 있어서, Z 가 상기 일반식 (VII) 에서 정의된 바와 같은 화합물.
  11. 제10항에 있어서, A 가 위치 1 에 결합되고, R14가 위치 2 에 존재하고 X2-(CH2)rQ2R6인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, F, G, H, I 및 J 가 각각 탄소이고, K 가 질소이고, R14가 2-메폭시, 2-에톡시, 2-이소프로폭시 또는 2-사이클로프로필메톡시인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Z 가 하기 일반식을 가지는 화합물:
    상기 식에서, K는 N이고, R20은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필메틸렌 또는 하이드록시에틸렌이다.
  14. 제1항에 있어서, Z 가 상기 일반식 (II)에서 정의한 바와 같고, B 가 페닐이고, p 및 m 이 각각 1 이고, R5가 CH2OCH3인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Z 가 하기 일반식을 가지는 화합물:
    상기 식에서, B 는 페닐이고, m 은 0이고, p 는 1 이다.
  16. 제1항에 있어서, (+)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 부터 유도된 거울상 이성질체 [4-(3-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-5-메틸설파닐-2-(2,4,6-트리클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민; (+)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 부터 유도된 거울상 이성질체 [2-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-에톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-5-에틸-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민; [2-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에틸-4-(7-메톡시퀴놀린-8-일메틸)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민; [4-(7-메톡시퀴놀린-8-일메틸)-5-메틸설파닐-2-(2,4,6-트리클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민; 또는 (+)-3-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 유도된 거울상 이성질체 [2-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-에틸-4-(3-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-2H-피라졸-3-일-디메틸아민인 화합물.
  17. 하기 일반식의 화합물:
    상기식에서, R' 는 CH2OH 또는 C(O)O(C1-C3알킬) 이고; R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐(이때, 이중 결합은 X1이 산소 또는 황일 경우 X1또는 N 에 인접하지 않는다), C3-C7사이클로알킬(CH2)n(이때, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이다)이거나; 또는 R1과 R2는 질소 원자와 함께 결합하여 벤조와 임의적으로 축합된 포화 4, 5 또는 6 원 고리를 형성하고; X1은 공유 결합, CH2NR(이때, R 은 수소 또는 선형 C1-C6알킬이다), O 또는 S 이고; Y 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸 1 내지 3개 또는 트리플루오로메틸 1개로 치환될 수 있는 페닐이고; 단, Y 는 치환되지 않은 페닐은 아니다.
  18. 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염:
    상기식에서, 4, X1, R1, R2, R3및 Y 는 제1항에서 정의한 바와 같고, Z는 (c) -NR7R8[이때, R7및 R8은 각각 독립적으로 하이드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C5알킬 및 C1-C5알콕시중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, (CH2)VCH2OH, (CH2)vNR9R10(이때, V는 0 내지 3 이고, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 또는 선형 C1-C6알킬이다); C1-C12사이클로알킬, (C3-C12사이클로알킬)(CH2)n, (C6-C10비사이클로알킬)(CH2)n, (이때, n 은 0 내지 4 이다), 벤조융합된 C3-C6사이클로알킬, C1-C6하이드록시 알킬, 페닐, 페닐(C1-C3알킬렌)이다]; (g) O(CH2)vR11[이때, v 는 0 내지 3 이고, R11은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 트리플루오로메틸중에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환체로 치환될 수 있는 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피라지놀릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이다];
    [이때, A 는 상기에서 정의한 바와 같고, 1 또는 2 위치에 결합되는 한편; R14는 각각 2 또는 1 위치에 결합되고, F, G, H, I, J 및 K 는 독립적으로 C 이고: R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C8알킬, C3-C8알케닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 티올, C1-C12알콕시, C1-C12티오알카닐, C3-C12알켄옥시 또는 C3-C12티오알케닐(이때, 이중 결합은 산소 또는 황에 인접하지 않는다)이고; R14는 하이드록시, C1-C12알콕시, C3-C12알켄옥시(이때, 이중 결합은 산소에 인접하지 않는다) 또는 -X2-(CH2)rQ2R6(이때, X2, r, Q2및 R6은 상기 (a) 에서 정의한 바와 같으나 단, Q2는 황이 아니다)이거나, 또는 R14는 NR15R16(이때, R15및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선형 C1-C6알킬, 분지된 C3-C3알킬, C3-C8알케닐(이때, 이중 결합은 질소에 인접하지 않는다) 또는 C3-C7사이클로알킬-(CH2)n(이때, n 은 상기에서 정의한 바와 같다) 이거나 또는 R15와 R16은 질소와 함께 벤조와 임의적으로 축합된 포화 5 또는 6 원 고리를 형성한다)이다]; 또는
    [이때, D, E, F 및 G 는 독립적으로 C 이고; R12및 R14는 상기 일반식 (VII) 의 A 에서 정의한 바와 같고, 일반식 (XV) 에서는 탄소원자에 결합되고, R14는 A 가 결합된 탄소 원자에 인접하여 위치하는 탄소 원자에 결합된다] 의 화합물이다.
  19. 제18항에 있어서, Z 가 NR7R8(이때, R7은 페닐, 또는 플루오로, 클로로, 니트로, 메틸 또는 메톡시로 치환된 페닐이다)인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R8이 CH2CH2CH2OH, CH2CH2OH 또는 메틸인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, Z 가 상기 일반식 (VII) 에서 정의된 바와 같은 화합물.
  22. 제21항에 있어서, A 가 위치 1 에 결합되고, R14가 위치 2 에 존재하고 X2-(CH2)rQ2R6인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, F, G, H, I 및 J 가 각각 탄소이고, K 가 탄소이고, R14가 2-메톡시, 2-에톡시, 2-이소프로폭시 또는 2-사이클로프로필메톡시인 화합물.
  24. 제18항에 있어서, Z 가 하기 일반식을 가지는 화합물;
    상기 식에서, K 는 C 이고, R20은 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필메틸렌 또는 하이드록에틸렌이다.
  25. 2-{1-[1-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-5-디메틸아미노-3-에틸-1H-피라졸-4-일메틸]-나프탈렌-2-일옥시}-에탄올;
    [2-(2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-4-(2-에톡시-나프탈렌-1-일메틸)-5-에틸-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민 ;
    [4-(2-에톡시나프탈렌-1-일메틸)-5-에틸-2-(2,4,6-트리클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민;
    2-{1-[5-디메틸아미노-3-메틸썰파닐-1-(2,4,6-트리클로로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-나프탈렌-2-일옥시}-에탄올; 또는
    [4-(2-사이클로프로필메톡시나프탈렌-1-일메틸)-5-메틸설파닐-2-(2,4,6-트리클로로페닐)-2H-피라졸-3-일]-디메틸아민인 화합물.
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