HU224440B1 - Aminocsoporttal helyettesített pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents

Aminocsoporttal helyettesített pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU224440B1
HU224440B1 HU9303616A HU9303616A HU224440B1 HU 224440 B1 HU224440 B1 HU 224440B1 HU 9303616 A HU9303616 A HU 9303616A HU 9303616 A HU9303616 A HU 9303616A HU 224440 B1 HU224440 B1 HU 224440B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
pyrazol
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
HU9303616A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303616D0 (en
HUT65839A (en
Inventor
Gene Michael Bright
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU9303616D0 publication Critical patent/HU9303616D0/hu
Publication of HUT65839A publication Critical patent/HUT65839A/hu
Publication of HU224440B1 publication Critical patent/HU224440B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, ahola képletben A jelentése CH2 képletű csoport, R1, R2 és R3 jelentése1–6 szénatomos alkilcsoport, X1 jelentése kovalens kötés, O- vagy S-atom, Y jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, Zjelentése egyebek mellett (a) (II) általános képletű csoport, (b)adott esetben helyettesített naftilcsoport, (c) O(CH2)vR11 általánosképletű csoport, (d) (Va) általános képletű csoport, (e)hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (f) –NR7R8 általánosképletű csoport, ahol a képletben egyebek mellett R7 jelentésehidrogénatom és R8 jelentése 3– 8 szénatomos cikloalkilcsoport, (g)(III) általános képletű csoport, (h) (XXV) általános képletű csoport.A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületeketés egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmazógyógyszerkészítmények, amelyek kortikotropinfelszabadító faktor általkiváltott vagy elősegített betegségek vagy – egyebek mellett –gyulladásos rendellenességek kezelésére szolgálnak. A találmánytárgyát képezik továbbá eljárások a találmány szerinti vegyületekelőállítására.

Description

A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 224 440 Β1
A találmány tárgyát helyettesített pirazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és a vegyületeknek a stresszel kapcsolatos és más megbetegedések kezelésére történő alkalmazása képezi. A vegyületek kortikotropint szabaddá bocsátó faktor (CRF) antagonista hatásúak.
CRF antagonista vegyületeket ismertetnek a
605 642 és 5 063 245 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, és ezek peptidek, illetve pirazolinonszármazékok. A CRF antagonista vegyületek fontosságát például az 5 063 245 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A CRF antagonista hatású vegyületek különböző hatásirányára vonatkozóan adatok találhatók M. J. Owens és munkatársai, Pharm. Rév., 43. kötet, 425-473. oldal (1991) irodalmi helyen. Az előbb említett két irodalmi hely alapján a CRF antagonista vegyületek hatásosak számos stresszel kapcsolatos megbetegedés kezelésében. Ilyenek a stressz által indukált depresszió, szorongás és fejfájás; a hasi-bél szindróma; a gyulladásos megbetegedések; az immunitás elnyomásával kapcsolatos megbetegedések; a humán immunelégtelenség vírus (HÍV) fertőzései; az Alzheimer-féle megbetegedés; a gyomor-bél rendszer megbetegedései; az ideges étvágytalanság; a vérzéses stressz; a gyógyszer- és alkoholelvonással kapcsolatos tünetek; a gyógyszerfüggőség és a termékenységi problémák.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. A képletben
A jelentése CH2 képletű csoport,
R-μ R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X1 jelentése kovalens kötés, O- vagy S-atom,
Y jelentése fenilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve van fluor-, klór- vagy brómatommal vagy metilcsoporttal, vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal,
Z jelentése (a) (II) általános képletű csoport, ahol a képletben
B-gyűrű jelentése fenilcsoport, 6 tagú telített karbociklusos gyűrű, vagy részben telítetlen, egy vagy két kettős kötést tartalmazó gyűrű,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy (CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6 általános képletű csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, m értéke 0 vagy 1, p értéke 1, o értéke 1 vagy 2,
X2 jelentése O-atom, r értéke 0, 1 vagy 2,
Q2 jelentése kovalens kötés vagy O-atom, (b) naftilcsoport, amely helyettesítve lehet hidro· xil-(CH2)n—OH vagy -OR” általános képletű csoporttal, n értéke 1-4,
R” jelentése (CH2)n-R”’ általános képletű csoport,
R’” jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos alkenilcsoport, (c) O(CH2)vR1 ! általános képletű csoport, v értéke 0-3,
R-n jelentése fenil-, 1-6 szénatomos alkil-, naftil- vagy
1,2,3,4-tetrahidronaftilcsoport, (d) (Va) általános képletű csoport,
B jelentése fenilcsoport, m értéke 0, p értéke 0 vagy 1, (e) hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (f) -NR7R8 általános képletű csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport,
R7 jelentése 3-8 szénatomos alkenilcsoport és R8 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R7 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport és R8 jelentése 3-8 szénatomos alkenilcsoport,
R7 jelentése (CH2)vCH2OH általános képletű csoport, ahol v értéke 0-3 és R8 jelentése fenil-(CH2)n általános képletű csoport, a fenilrészen adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituálva, (g) (III) általános képletű csoport, ahol a képletben t és u értéke 1,
R5 és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (h) (XXV) általános képletű csoport, ahol a képletben X jelentése megegyezik X1 jelentésével, R’ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, metil- vagy trifluormetil-csoport,
H jelentése CH-csoport, ugyanakkor K jelentése N-atom vagy
K jelentése CH-csoport, ugyanakkor H jelentése N-atom és
R’” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben Y jelentése 2,4,6-triszubsztituált fenilcsoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben Y jelentése 2,4,6-triklór-fenil-, 2,6-diklór-4-trifluor-metil-fenil- vagy 2,6-dibróm-4fluor-fenil-csoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben X-|-R3 jelentése etil- vagy metil-tio-csoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben R1 és R2 jelentése egyaránt metilcsoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben Z jelentése 1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-csoport és R5 jelentése (CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6-csoport.
HU 224 440 Β1
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben R5 jelentése C^OC^C^ORg-csoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoport, ahol a képletben R5 a 3. helyzetben helyettesített, és a 3. helyzetben az abszolút konfiguráció S-, R- vagy R,S-konfiguráció.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben Z jelentése a (XXVI) általános képletű csoport, a 3. helyzetnél az abszolút konfiguráció a (+)-3-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-szerkezetnek felel meg, ahol a képletben R19 jelentése metil- vagy etilcsoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben Z jelentése az (a) pontban meghatározott,
B jelentése fenilcsoport, p és m értéke egyaránt 1, és R5 jelentése CH2OCH3-csoport.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a képletben
Z jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol a képletben
B jelentése fenilcsoport, m értéke 0, és p értéke 1.
Külön megemlítjük a következő vegyületeket:
2-<1-{1-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(dimetil-ami no)-3-etil-1 H-pirazol-4-il-metil)-naftalin-2il-oxi>-etanol;
enantiomer {4-[3-(metoxi-metil)-3,4-dihidro-1 Hizokinolin-2-il-metil]-5-(metil-szulfanil)-2-(2,4,6-triklórfenil)-2H-pirazol-3-il)-dimetil-amin; (+)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból;
enantiomer {2-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-4[3-(etoxi-metil)-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il-metil]5-etil-2H-pirazol-3-il)-dimetil-amin; (+)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból;
{2-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-etil-4-(7-metoxi-kinolin-8-il-metil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin;
(2-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-4-(2etoxi-naftalin-1-il-metil)-5-etil-2H-pirazol-3-il}-dimetil-amin;
[4-(2-etoxi-naftalin-1-il-metil)-5-etil-2-(2,4,6-triklórfenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin;
[4-(7-metoxi-kinolin-8-il-metil)-5-(metil-szulfanil)-2(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin;
2-{1-[5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6triklór-fenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-naftalin-2-il-oxi}-etanol;
enantiomer {2-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5etil-4-(3-metoxi-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2il-metil)-2H-pirazol-3-il)-dimetil-amin; (+)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból;
{4-[2-(ciklopropil-metoxi)-naftalin-1-il-metil]-5-(metil-szulfanil)-2-(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il)-dimetil-amin;
2-{[5-(dimetil-amino)-3-etil-1-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-naftalin-2-il-oxi}-etanol;
2-{1-[5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6trimetil-fenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-naftalin-2-il-oxi}-etanol;
{2-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(metoximetil)-4-(2-metoxi-naftalin-1-il-metil)-2H-pirazol-3-il}-dimetil-amin;
2-{1-[5-(dimetil-amino)-3-etil-1-(2,4,6-triklór-fenil)1H-pirazol-4-il-metil]-naftalin-2-il-oxi}-etanol;
[5-etil-4-(2-metoxi-naftalin-1-il-metil)-2-(2,4,6trimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin;
2-<2-{1-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(dimetil-amin o)-3-eti I-1 H-pirazol-4-il-metil}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il-metoxi>-etanol;
{4-[3-(metoxi-metil)-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-ilmetil]-5-(metil-szulfanil)-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il)-dimetil-amin; és
2-{2-[5-(dimetil-amino)-3-etil-1 -(2,4,6-triklór-fenil)1 H-pirazol-4-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-ilmetoxij-etanol.
A találmány vonatkozik gyógyászati készítményekre is, amelyek alkalmasak a kortikotropint szabaddá bocsátó faktor által kiváltott, illetve elősegített megbetegedéseknek a kezelésére, amely szerint az előzőekben definiált (I) általános képletű vegyületnek az adott megbetegedés kezeléséhez szükséges hatásos mennyiségét adagoljuk gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal. A találmány magában foglalja a gyulladásos megbetegedések, a stresszel és szorongással kapcsolatos megbetegedések, így a stressz által indukált depresszió és fejfájás, a hasi-bél szindróma, az immunitás elnyomásával kapcsolatos megbetegedések, a HIV-fertőzések, az Alzheimer-féle megbetegedés, a gyomor-bél rendszer megbetegedései, az ideges étvágytalanság, a vérzéses stressz, a gyógyszer- és alkoholelvonási tünetek, a gyógyszerfüggőség és megtermékenyítési problémák kezelésére szolgáló eljárást is. A kezelési eljárásokban az (I) általános képletű vegyieteknek az adott betegség vagy rendellenesség kezeléséhez szükséges hatásos mennyiségét adagoljuk gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal. Előnyös találmány szerinti készítmények azok, amelyek a felsorolt előnyös (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák.
A találmányunk vonatkozik a kortikotropint szabaddá bocsátó faktor által indukált vagy kiváltott megbetegedések kezelési eljárására is, amely szerint a betegnek az (I) általános képletű vegyületnek az ilyen kezelésben hatásos mennyiségét adjuk. A találmány vonatkozik stresszel és a szorongással kapcsolatos rendellenességek kezelési eljárására is. Ilyen rendellenességek a stressz által indukált depresszió és fejfájás, a hasi-bél szindróma, az immunitás elnyomásával kapcsolatos megbetegedések, a HIV-fertőzések, az Alzheimer-féle megbetegedés, a gyomor-bél rendszer megbetegedései, az ideges étvágytalanság, a vérzéses stressz, a gyógyszer- és alkoholelvonási tünetek, a gyógyszerfüggőség és megtermékenyítési problémák, különösen a depresszió. Az eljárásban a betegnek az (I) általános képletű vegyületnek az ilyen kezelés szempontjából hatásos mennyiségét adagoljuk. Elő3
HU 224 440 Β1 nyös eljárás szerint az előzőekben felsorolt előnyös (I) általános képletű vegyületeket adagoljuk.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - ahol a képletben
A jelentése CH2 képletű csoport,
Rí, R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X-i jelentése kovalens kötés, O- vagy S-atom,
Y jelentése fenilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve van fluor-, klór- vagy brómatommal vagy metilcsoporttal, vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal,
Z jelentése (a) (II) általános képletű csoport, ahol B-gyűrű jelentése fenilcsoport, 6 tagú telített karbociklusos gyűrű, vagy részben telítetlen, egy vagy két kettős kötést tartalmazó gyűrű,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy (CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6 általános képletű csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, m értéke 0 vagy 1, p értéke 1, o értéke 1 vagy 2,
X2 jelentése O-atom, r értéke 0,1 vagy 2,
Q2 jelentése kovalens kötés vagy O-atom, (b) naftilcsoport, amely helyettesítve lehet hidroxi-(CH2)n-OH vagy -OR” általános képletű csoporttal, n értéke 1-4,
R” jelentése (CH2)n-R”' általános képletű csoport,
R’” jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos alkenilcsoport, (c) O(CH2)VR11 általános képletű csoport, v értéke 0-3,
Rn jelentése fenil-, 1-6 szénatomos alkil-, naftil- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaftilcsoport, (d) (Va) általános képletű csoport, B jelentése fenilcsoport, m értéke 0, p értéke 0 vagy 1, (e) hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (f) -NR7R8 általános képletű csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom és Rg jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport,
R7 jelentése 3-8 szénatomos alkenilcsoport és Rg jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R7 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport és Rg jelentése 3-8 szénatomos alkenilcsoport,
R7 jelentése (CH2)VCH2OH általános képletű csoport, ahol v értéke 0-3 és
Rg jelentése fenil-(CH2)n általános képletű csoport, a fenilrészen adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilvagy nitrocsoporttal szubsztituálva, (g) (III) általános képletű csoport, ahol a képletben t és u értéke 1,
R5 és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (h) (XXV) általános képletű csoport, ahol a képletben X jelentése megegyezik X1 jelentésével, R’ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
H jelentése CH-csoport, ugyanakkor K jelentése N-atom vagy
K jelentése CH-csoport, ugyanakkor H jelentése N-atom és
R’” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, amely szerint egy (Vili) általános képletű vegyületet szulfonil-kloriddal, majd az így kapott vegyületet ZH vagy Z-fém általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése a megadott és fém jelentése alkálifém - reagáltatunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése 2,4,6-triszubsztituált fenilcsoport, amely szerint megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése 2,4,6-triklór-fenil-, 2,6-diklór-4-trifluor-metil-fenil- vagy 2,6-dibróm-4-fluorfenil-csoport, amely szerint megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az X-1R3 általános képletű molekularész jelentése etil- vagy metil-tio-csoport, amely szerint megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R-j és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, amely szerint megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése 1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-csoport és R5 jelentése CH2-O-X2-CH2-r-Q2-R6 általános képletű csoport, amely szerint megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése CH2-O-CH2-O-R6 általános képletű csoport, amely szerint megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoport, és ebben R5 a 3. helyzethez kapcsolódik és a 3. helyzet abszolút konfigurációja S4
HU 224 440 Β1 vagy R-, vagy R,S-konfiguráció, amely szerint megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése (XXVI) általános képletű csoport és a 3. helyzet abszolút konfigurációja megfelel a (+)-3-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-szerkezetnek és R19 jelentése metil- vagy etilcsoport, megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése az (a) pontban megadott, B jelentése fenilcsoport, p és m értéke 1 és R5 jelentése CH2OCH3 képletű csoport, amely szerint megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése (Va) általános képletű csoport és ebben B jelentése fenilcsoport, m értéke 0 és p értéke 1, amely szerint megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás
2-{1-[1-(2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil)-5-(dimetil-amino)-3-etil-1 H-pirazol-4-il-metil]-naftalin-2il-oxi}-etanol, enantiomer [4-(3-metoxi-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il-metil)-5-metil-szulfanil-2-(2,4,6-triklórfenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, amely (+)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból származik, enantiomer [2-(2,6-diklór-4-trifluor-metil-fenil)-4-(3etoxi-metil)-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il-metil)5-etil-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, amely (+)-3-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból származik, [2-(2,6-diklór-4-trifluor-metil-fenil)-5-etil-4-(7-metoxi-kinolin-8-il-metil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, [2-(2,6-d iklór-4-trifluor-metil-fenil)-4-(2-etoxinaftalin-1-il-metil)-5-etil-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, [4-(2-etoxi-naftalin-1-il-metil)-5-etil-2-(2,4,6-triklórfenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, [4-(7-metoxi-kinolin-8-il-metil)-5-(metil-szulfanil)-2(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin,
2-{1 -[5-dimetil-amino-3-metil-szulfanil-1 -(2,4,6triklór-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-naftalin-2-il-oxi}-etanol, enantiomer [2-(2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil)-5etil-4-(3-metoxi-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2il-metil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, amely (+)-3-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból származik, és [4-(2-ciklopropil-metoxi-nafta lin-1 -il-metil )-5metil-szulfanil-2-(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin előállítására, amely szerint megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
A (CH2)qQ1R19 és (CH2)0-X2-(CH2)r-Q1-R6 általános képletű csoportokban ΧΊ és Q1t illetve X2 és Q2 egyszerre nem jelent heteroatomot, ha q, illetve r értéke 1.
Ha Y vagy Rn jelentése heterociklusos csoport, ezek szénatomon keresztül kapcsolódnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet szulfonil-kloriddal, így metil-szulfonil-kloriddal reagáltatunk oldószerben, így metilén-kloridban vagy toluolban, mintegy -10 °C és mintegy 30 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott vegyületet ZH általános képletű vegyülettel vagy Z-fém általános képletű vegyülettel - a képletekben Z jelentése a megadott, és fém jelentése alkálifém, így nátrium, lítium vagy kálium - reagáltatjuk. A ZH általános képletű vegyülettel végbemenő reakciót általában oldószer, így metilén-klorid vagy toluol jelenlétében folytatjuk le mintegy 50 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten, erős bázis, így alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid, lítium-hidrid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, kivéve, ha ZH maga megfelelően erős bázis, ebben az esetben a ZH általános képletű vegyületet sztöchiometrikus feleslegben alkalmazhatjuk, vagy sztöchiometrikus mennyiségű ZH általános képletű vegyületet használunk megfelelően erős bázis, így trialkil-amin, például trietil-amin jelenlétében. A Z-fém általános képletű vegyülettel végbemenő reakciót oldószerben, így Ν,Ν-dimetil-formamidban folytatjuk le mintegy 50 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten.
A (Vili) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Χμ Y, Rt, R2 és R3 jelentése a megadott, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő - az amino-pirazol-gyűrűn lévő szubsztituensekkel kompatibilis redukálószerrel, így diizobutil-alumínium-hidriddel reagáltatunk, a reakcióval szemben inért oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy éterben mintegy -5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő olyan vegyületekből, amelyeknek képletében Rt és R2 jelentése hidrogénatom (X jelű vegyület, képletét nem mutatjuk be), először alkálifém-hidriddel, így nátrium-hidriddel, majd Rt Hal vagy R2Hal általános képletű alkilezőszerrel - a képletekben Hal jelentése klór- vagy brómatom, és Rt és R2 hidrogénatom kivételével az (I) általános képletnél megadott - oldószerben, így tetrahidrofuránban mintegy 5 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten történő reagáltatás útján.
A (X) általános képletű vegyületek előállíthatok az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál történő felhasználásra, ahol Xt jelentése kénatom, a (XI) általános képletű 2-ciano-akrilsav-észterekből, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál történő felhasználásra, ahol Xt jelentése kovalens kötés, a (XII) általános képletű 2-ciano-akrilsav-észterekből, az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál történő felhasználásra, ahol Xt jelentése oxigénatom, a (XIII) általános képletű 2-ciano-akrilsav-észterekből, és az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál történő felhasználásra, ahol Xt jelentése NR általános képletű csoport, és ebben R jelentése hidrogénatom, történő felhasználásra a (XIV) általános képletű 2-ciano-akrilsav-észterekből. A képletekben R12 jelentése Ct~C3 alkilcsoport, és R18 jelentése Cf-C2 alkilcsoport, és a reakcióban reakciópartnerként NH2NHY álta5
HU 224 440 Β1 lános képletű hidrazint - a képletben Y jelentése az (I) általános képletnél megadott - használunk. A reakciót oldószerben, így C-|-C8 alkoholban folytatjuk le, mintegy 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A hullámos vonal a képletekben azt jelenti, hogy a vegyület bármelyik izomerjét használhatjuk, ez a jelölés a szakirodalomban szokásos.
Az előzőekben ismertetett reakcióban a (XIV) általános képletű vegyületekből előállított (IX) általános képletű intermedierek képlete megfelel a (IXa) általános képletnek. Ezek a vegyületek trialkilezhetők legalább 3 ekvivalensnyi mennyiségű alkálifém-hidriddel, és R2Hal általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom -, az előzőekben a (X) általános képletű vegyületeknek a (IX) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál ismertetett módon, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknek képletében R4, R2 és R3 jelentése hidrogénatom kivételével az (I) általános képletnél megadott.
A (IXa) általános képletű intermediert reagáltathatjuk N-védőcsoportot szolgáltató vegyülettel, és így a hidrogénatomot NHR3 általános képletű csoporttal helyettesítjük, majd a kapott vegyületet R2Hal vagy R3Hal általános képletű vegyülettel alkilezhetjük, és eltávolíthatjuk az N-védőcsoportot, és így kapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében X-, jelentése NRR3 általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, és R2 és R3 jelentése hidrogénatom kivételével az (I) általános képletnél megadott.
Az olyan (XV) általános képletű vegyületeknek, amelyeknek képletében M jelentése azonos X1 jelentésével, és jelentésük kénatom, és R3 jelentése azonos R18 jelentésével, és jelentésük C^Cg alkilcsoport, aminokkal, így RNH2 vagy RR3NH általános képletű vegyietekkel megfelelő oldószerben, így etanolban mintegy 0 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten történő reagáltatása útján olyan (XV) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az R18-M vagy X4-R3 általános képletű molekularészek közül egynek vagy mindkettőnek a jelentése RNH vagy NRR3 általános képletű csoport, ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R3 jelentése lineáris alkil-, elágazó szénláncú C3-C8 alkil- vagy C3-C8 alkenilcsoport, ahol a kettős kötés nem szomszédos a nitrogénatommal.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Z jelentése az (a), (h) vagy (i) pont alatt megadott, és R5 vagy R14 jelentése X2(CH2)rQ2R6 általános képletű csoport, ahol Q2 jelentése oxigénatom és X2 és Rg jelentése és r értéke az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel, hogy R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő, előállíthatok a megfelelő olyan vegyület alkilezésével, amelynek képletében R5, illetve R14 jelentése (CH2)O-X2-(CH2)2-Q2-R6, illetve -X2-(CH2)rQ2R6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, és Q2 jelentése oxigénatom. Ilyen esetekben, ahol az R5 és R14 szubsztituensek terminális hidroxilcsoportot tartalmaznak, a hidroxilcsoportot először erős bázissal, így alkálifém-hidriddel, például lítium-, nátrium- vagy kálium-hidriddel reagáltatjuk oldószerben, így dimetil-formamidban, mintegy °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten.
A kapott alkálifém-alkoxidot ezután HO(CH2)rQ2R6 általános képletű alkil- vagy aril-szulfonil-észterrel reagáltatjuk, ahol R6 jelentése hidrogénatom kivételével az (a) pont alatt megadott. A reakciót oldószer, így metilén-klorid vagy toluol jelenlétében folytatjuk le, mintegy 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A szulfonil-észtereket a (IX) általános képletű vegyületek aktiválásánál leírtak szerint állíthatjuk elő.
Az előzőekben említett alkálifém-hidridek helyett erős bázisokat, így szerves fém bázisokat, így n-butil-lítiumot vagy aminaniont tartalmazó bázisokat, így lítium-diizopropil-amidot is használhatunk. Ilyen esetekben a fém-alkoxid kialakítását tetrahidrofuránban végezzük mintegy -5 °C és mintegy 65 °C közötti hőmérsékleten.
Az alkilezési eljárás alkalmazható olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is, amelyeknek képletében X1 jelentése oxigénatom, és R3 jelentése (CH2)qQ1R19 általános képletű csoport, ahol q értéke, Q1 és R19 jelentése az (I) általános képletnél megadott, azzal a megkötéssel, hogy R19 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, a megfelelő olyan vegyületekből, amelyeknek képletében Xi-R3 jelentése hidroxilcsoport.
Ha a találmány szerinti vegyületek tartalmaznak királis központot, találmányunk magában foglalja a racém elegyet és a vegyületek egyes enantiomerjeit is. így például az olyan vegyületeknek, amelyeknek képletében Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinilcsoport, királis központjuk van, ha Z a 3-helyzetben R5 szubsztituenssel helyettesített, ahol R5 jelentése hidrogénatom kivételével az (I) általános képletnél megadott. Ezt a vegyületet a (XX) általános képlet ábrázolja, és a királis központot csillaggal jelöljük.
Előnyös (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek azok, amelyek a ZH intermedier jobbra forgató (+)-enantiomerjéből származnak, ezeket a vegyületeket a (XXI) általános képlet ábrázolja, a képletben R5 jelentése hidroxi-metil- vagy (Οή-Cg alkoxi)-metil-csoport.
A savaddíciós sókat ismert módon állítjuk elő az (I) általános képletű szabad bázis oldatának vagy szuszpenziójának egy kémiai ekvivalensnyi gyógyászatilag elfogadható savval történő kezelésével. A sók izolálására a szokásos bepárlási vagy kristályosítási módszereket alkalmazhatjuk. Megfelelő savak például az ecetsav, a tejsav, a borostyánkősav, a maleinsav, a borkősav, a citromsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, a benzoesav, a fahéjsav, a fumársav, a kénsav, a foszforsav, a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a szulfaminsav, a szulfonsavak, így a metánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt, egyszeres vagy többszörös adagolási mennyiségekben. Megfelelő gyógyászati hordo6
HU 224 440 Β1 zóanyagok az inért hígítószerek és töltőanyagok, a steril vizes oldatok, és a különböző szerves oldószerek. Az új (I) általános képletű vegyületekből és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokból előállított készítményeket különböző adagolási formákban adagolhatjuk. Ilyenek a tabletták, a porok, az oldatok, a szirupok, az injektálható oldatok. A gyógyászati készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak további komponenseket, így ízjavító anyagokat, kötőanyagokat, hígítóanyagokat. Orális adagolásra szolgáló tabletták tartalmazhatnak különböző hígítóanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátokat, szétesést elősegítő anyagokkal, így keményítővel, alginsavval, komplex szilikátokkal, valamint kötőanyagokkal, így poli(vinil-pirrolidon)-nal, szukrózzal, zselatinnal és akácgumival együtt. Emellett síkosítóanyagokat, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is használhatunk tablettázáshoz. Hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók töltőanyagként lágy- és keményzselatin-kapszuláknál. Ilyen célból előnyösek a laktóz és a tejcukor, valamint a nagy molekulatömegű polietilénglikolok. Orális adagolásra szánt szuszpenziók és elixírek esetén a hatóanyagot különböző édesítőszerekkel és ízjavító anyagokkal, színezékekkel vagy festékekkel kombinálhatjuk, kívánt esetben emulgeálószerekkel és szuszpendálószerekkel, valamint hígítóanyagokkal, így vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel vagy ezek kombinációjával együtt.
Parenterális adagolás esetén az (I) általános képletű vegyületeknek szezámolajban, földimogyoró-olajban, vizes propilénglikolban vagy steril vizes oldatban készített oldatait használhatjuk. A vizes oldatokat célszerűen kívánt esetben pufferoljuk, és a folyékony hígítószert először sóoldattal vagy glükózzal izotonizáljuk. Az ilyen vizes oldatok különösen intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális alkalmazásra megfelelőek. A steril vizes közeg ismert módon képezhető.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk topikusan is a bőr gyulladásos megbetegedéseinek kezelésére, és ez történhet krémek, zselék, gélek, paszták vagy kenőcsök formájában a gyógyszeriparban szokásos módon.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos adagolási mennyisége az adagolás módjától és egyéb tényezőktől, így a kezelt beteg korától és testtömegétől függ, és ezt az orvos meg tudja ítélni. Az adagolási mennyiség függ a kezelni kívánt betegségtől, az adagolási mennyiség a találmányunk értelmében általában mintegy 0,1 és mintegy 50 mg/kg/testtömeg közötti. Gyulladásos megbetegedés esetén mintegy 0,1 és mintegy 100 mg/kg közötti mennyiség szükséges, Alzheimer-féle megbetegedés esetén mintegy 0,1 és mintegy 50 mg/kg közötti mennyiség szükséges, és ugyanennyi mennyiség szükséges a stressz által indukált megbetegedések, a gyomor-bél rendszer megbetegedései, az ideges étvágytalanság, a vérzéses stressz, a gyógyszer- és hatóanyag-elvonási tünetek és termékenységi problémák kezelése esetén.
Az (I) általános képletű vegyületek CRF antagonista hatásosságának a vizsgálatára az Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) és a Peptides, 10, 179-188 (1985) irodalmi helyen leírt eljárást használjuk, amelyben meghatározzuk a vizsgált vegyületeknek a CRF-receptorokhoz való kötődési aktivitását. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kötődési aktivitása általában mintegy 0,2 nmol és mintegy 10 pmol közötti.
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük.
1. példa
A) 5-Amino-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6-triklórfenil)-1H-pirazol-4-karbonsav-metil-észter 2-Ciano-3,3-bisz(metil-szulfanil)-akrilsav-metil-észternek (454,3 g, 2,23 mól) és 2,4,6-triklórfenil-hidrazinnak (472,7 g, 2,23 mól) etanolban (3,5 liter) készített oldatát erélyes keverés közben 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kapott reakcióelegyhez vizet (850 ml) adunk, és az így kapott reakcióelegyet erélyesen keverjük 30 percen át. A kiváló szemcsés csapadékot szűrjük, és víz/etanol (1:3 térfogatarányú) oldatával (1 liter) mossuk. A kapott terméket levegőn, majd vákuumban (45 °C) szárítjuk 2 napon át, így sárga kristályos szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 160-162 °C.
B) 5-(Dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6triklór-fenil)-1H-pirazol-4-karbonsav-metil-észter Nátrium-hidridnek (232,4 g 60%-os ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió, 139,4 g, 5,81 mól nátrium-hidrid) vízmentes tetrahidrofuránban (4 liter) készített iszapszerű keverékéhez jégfürdőn történő hűtés és alapos keverés közben hozzácsepegtetünk
711,6 g A) lépés szerinti vegyületet (1,94 mól) vízmentes tetrahidrofuránban oldva, majd lassan cseppenként beadagolunk metil-jodidot (1376 g, 9,7 mól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben keverjük 18 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot (2 liter) és vizet (3 liter) adunk, és így feloldjuk. Az elválasztott vizes fázist 2*2 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet amorf szilárd anyagként kapjuk kvantitatív kitermeléssel.
13C-NMR (CDCI3): 163,0, 156,9, 152,7, 136,0, 135,8,
134,2, 128,8, 51,1,42,0, 13,4.
C) [5-(Dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6triklór-fenil)-1 H-pirazol-4-il]-metanol
A B) lépés szerinti vegyületnek (322 g, 0,816 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (4,5 liter) készített jégfürdővel hűtött, alaposan kevert oldatához 2 óra alatt hozzácsepegtetünk diizobutil-alumínium-hidridet (2,863 liter 1,0 m, tetrahidrofuránban készített oldat, 2,86 mól). A kapott reakcióelegyet ezután további 40 percig keverjük 0-5 °C hőmérsékleten, majd metanolt (400 ml) adunk hozzá (jeges vizes hűtés). A kapott reakció7
HU 224 440 Β1 elegyhez alapos keverés közben 1:1 térfogatarányú telített vizes Rochelle-só/víz oldatot (4 liter) és etil-acetátot (3 liter) adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és egymás után azonos térfogatú vízzel és sóoldattal extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó szilárd anyagot ciklohexánból (3 liter) kristályosítjuk, így 132 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos szilárd anyagként. Olvadáspont: 108-110 °C.
2. példa
A) 5-Amino-1 -[2,6-diklór-4-(trífluor-metil)-fenil]-3(metil-szulfanil)-1H-pirazol-4-karbonsav-metilészter
2-Ciano-3,3-bisz(metil-szulfanil)-akrilsav-metil-észtert (49,8 g, 0,245 mól) és 2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil-hidrazint (60,0 g, 0,245 mól) vízmentes etanolban (390 ml) egyesítünk, és a kapott reakcióelegyet erélyes keverés közben 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A még meleg, alaposan kevert oldathoz folyamatosan (cseppenként, gyors áramban) vizet (480 ml) adunk 10 perc alatt. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, így nehéz, színtelen szilárd csapadék válik ki, amely a cím szerinti vegyület, és ezt leszívatással izoláljuk és vákuumban szárítjuk (80,7 g).
1H-NMR (CDCI3): 6=2,44 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,18 (2H, s), 7,73 (2H, S).
B) 1 -[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1H-pirazol-4-karbonsav-metil-észter
Az A) lépés szerinti vegyületnek (35,4 g, 88,45 mmol) és metil-jodidnak (55,08 ml, 125,53 g, 0,884 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (255 ml) készített, alaposan kevert 5 °C hőmérsékletre hűtött oldatához részletekben 10 perc alatt nátrium-hidridet (10,62 g, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió; 6,37 g, 0,266 mól nátrium-hidrid) adunk. A kapott reakcióelegyet erélyes keverés közben 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció teljessé válását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott szilárd anyagot feloldjuk etil-acetát/víz elegyében (150 ml mindegyikből), és pH-értékét nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk be. A szerves extraktumot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet színtelen amorf szilárd anyagként kapjuk, a termék mennyisége 41,16 g.
1H-NMR (CDCk): δ=2,44 (3H, s), 2,76 (6H, s), 3,86 (3H, s), 7,71 (2H, S).
C) {1-[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1H-pirazol-4-il}-metanol
A B) lépés szerinti vegyületnek (6,4 g, 14,9 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (175 ml) készített -78 °C hőmérsékleten tartott alaposan kevert oldatához hozzácsepegtetünk 10 perc alatt diizobutil-alumínium-hidridet toluolban (49,3 ml, 1,0 M oldat, 49,3 mmol). A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján 20 percig -78 °C hőmérsékleten történő keverés után a reakció nem teljes. A kapott reakcióelegyet azonnal szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 20 percig hagyjuk szobahőmérsékleten, ekkor a reakció teljes (a kívánt termék mellett kevésbé poláros melléktermék is jelen van, amely a megfelelő C-4-metil-származék). A kapott reakcióelegyhez metanolt (162 ml) adunk óvatosan, az így kapott reakcióelegyet 35 °C hőmérsékleten melegítjük 15 percig, ekkor szemcsés csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a kapott szilárd anyagot etil-acetáttal (150 ml) extraháljuk. A szilárd terméket a szerves fázisból szűréssel választjuk el. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. Flash-kromatográfiás kezelés (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:3 térfogatarányú elegyével) után 1,93 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen amorf habként.
1H-NMR (CDCI3): δ=2,50 (3H, s), 2,70 (6H, s), 4,50 (2H, s), 7,70 (2H, s).
3. példa
A) 5-Amino-1 -(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-3-(metil-szulfanil)-1 H-pirazol-4-karbonsav-metil-észter
A 2. A) példában leírtak szerint 4-bróm-2,6-dimetilfeníl-hidrazint (11,7 g, 55 mmol) 2-ciano-3,3-bisz(metil-szulfanil)-akrilsav-metil-észterrel (13,8 g, 55 mmol) reagáltatunk 90 ml etanolban. A cím szerinti vegyületet halványsárga amorf szilárd anyagként kapjuk, mennyisége 13,0 g.
1H-NMR (CDCI3): 6=2,06 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,94 (2H, s), 7,32 (2H, s).
B) 1-(4-Bróm-2,6-dimetil-fenil)-5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1H-pirazol-4-karbonsavmetil-észter
Az A) lépés szerinti vegyületet (13,0 g, 35 mmol), nátrium-hidridet (4,2 g, 60%-os ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió, 105 mmol nátrium-hidrid), metil-jodidot (10,9 ml, 175 mmol) és oldószerként tetrahidrofuránt (90 ml) alkalmazva kapjuk az 1. B) példában leírtak szerint a cím szerinti vegyületet (14,15 g) sárga amorf szilárd anyagként.
13C-NMR (CDCI3): 163,1, 155,5, 151,2, 138,5, 136,8,
131.3, 122,8, 100,8, 51,0, 42,0, 17,6, 13,4.
C) [1-(4-Bróm-2,6-dimetil-fenil)-5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1 H-pirazol-4-il]-metanol
A B) lépés szerinti vegyületet (12,0 g, 30 mmol), diizobutil-alumínium-hidridet (100 mi 1,0 M toluolos oldat, 100 mól) és vízmentes tetrahidrofuránt (170 ml) felhasználva állítjuk elő a 2. C) példában leírtak szerint a cím szerinti vegyületet (3,6 g, színtelen olajként izoláljuk).
13C-NMR (CDCI3): 151,8, 148,1, 138,7, 137,2, 131,1,
122.3, 106,7, 61,7, 42,6, 17,8, 15,7.
4. példa
A) 5-Amino-3-metil-1-(2,4,6-triklór-fenil)-1H-pirazol-4-karbonsav-metil-észter
2-Ciano-3-metil-3-etoxi-akrilsav-metil-észternek (3,5 g, 0,021 mól) jégecetben (20 ml) készített oldatá8
HU 224 440 Β1 hoz keverés közben 2,4,6-triklór-fenil-hidrazint (4,38 g, 0,021 mól), majd trietil-amint (2,0 ml, 1,46 g, 0,014 mól) adunk. A reakcióelegyet 13 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így sötét olaj marad vissza, amelyet feloldunk metilén-klorid/víz (100-100 ml) elegyében. Az elválasztott szerves fázist azonos térfogatú vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így narancssárga olajat (5,8 g) kapunk, amelyet flash-kromatográfiásan kezelünk (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:3 térfogatarányú elegyével), így kapjuk a cím szerinti vegyületet (3,20 g) világos narancssárga szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatográfia alapján az Rf-érték (szilikagél lemezek, UV-detektálás, etil-acetát/hexán 1:3 térfogatarányú elegye) 0,43.
B) 5-(Dimetil-amino)-3-metil-(2,4,6-triklórfenil)-1H-pirazol-4-karbonsav-metil-észter
Az A) lépés szerinti vegyületnek (3,2 g, 9,6 mmol) és metil-jodidnak (3,0 ml, 6,84 g, 48 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) készített jéggel hűtött, alaposan kevert oldatához részletekben hozzáadunk nátrium-hidridet (1,15 g, 60%-os, ásványi olajban készített nátrium-hidrid-diszperzió 690 mg, 29 mmol nátrium-hidrid). A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten keverjük 15 percig, majd szobahőmérsékleten 20 órán át. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így világossárga szilárd anyagot kapunk, amelyet feloldunk etil-acetát/víz (100-100 ml) elegyében, és pH-értékét nátrium-karbonáttal 12-re állítjuk be. Az elválasztott vizes fázist kétszer extraháljuk 50 ml etil-acetáttal. Az egyesített három szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (3,5 g) narancssárga amorf szilárd anyagként kapjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján Rf-értéke (szilikagél lemezek, UV-detektálás, etil-acetát/hexán=1:3 térfogatarányú elegye) 0,73.
C) [5-(Dimetil-amino)-3-metil-1 -(2,4,6-triklórfenil)-1 H-pirazol-4-il]-metanol
A B) lépés szerinti vegyületnek (350 mg, 0,96 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (3 ml) készített, -78 °C hőmérsékletre hűtött, alaposan kevert oldatához hozzácsepegtetünk diizobutil-alumínium-hidridet (2,90 ml, 1,0 m, tetrahidrofuránban készített diizobutil-alumínium-hidrid-oldat; 2,9 mmol diizobutil-alumínium-hidrid). A reakcióelegyet 1 órán át keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd további 1 órán át 5 °C hőmérsékleten, ezután 2 órán át szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk (5 °C hőmérsékleten) metanolt (7 ml). Az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 percig 35-40 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetáttal (7 ml) extrahálunk. A visszamaradó oldhatatlan szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet azonos térfogatú vízzel extraháljuk, szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát), és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet világos narancssárga olajként kapjuk (0,32 g). A kapott terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
D) Enantiomer {2-[5-(dimetil-amino)-3-metil-1(2,4,6-triklór-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-metanol
A C) lépés szerinti vegyületnek (160 mg,
0,48 mmol) és trietil-aminnak (0,08 ml, 0,60 mmol) vízmentes metilén-kloridban (3 ml) készített jégfürdővel hűtött, alaposan kevert oldatához egyszerre hozzáadunk metánszulfonil-kloridot (0,04 ml, 59,2 mg, 0,52 mmol). A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten keverjük 15 percig, így a C) lépés szerinti vegyület mezilátjának az in situ képződése teljessé válik. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolinnak a jobbra forgató enantiomerjét (310 mg, 1,9 mmol), vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot (0,51 ml) és acetonitrilt. A kapott reakcióelegyet fél órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 19 órán át 55 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így narancssárga anyag marad vissza, amelyet feloldunk etil-acetát/víz elegyében (100-100 ml), és pH-értékét nátrium-karbonáttal 10-re állítjuk be. Az elválasztott vizes fázist 2*50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így narancssárga félszilárd anyagot kapunk (0,7 g). Flash-kromatográfiás kezelés (szilikagél, 40 mikron mesh, eluálás: etil-acetát/hexán 1:3 térfogatarányú elegyével) után a cím szerinti vegyületet világos narancssárga olajként kapjuk (170 mg).
13C-NMR (CDCI3): 151,6, 151,0, 136,2, 135,3, 133,6,
133,3, 129,0, 128,6, 127,0, 126,5, 126,1, 107,5,
62,0, 58,0, 47,6, 45,6, 42,6, 26,2, 13,1.
5. példa
A) 2-Ciano-3,3-dietoxi-akrilsav-metil-észter
Metil-ciano-acetátnak (5,0 ml, 57 mmol) és tetraetil-orto-karbonátnak (17,99 ml, 86 mmol) ecetsavanhidridben (8,11 ml, 86 mmol) készített elegyét 5 órán át 130 °C hőmérsékleten, majd 18 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet kétszer 125 ml hexánnal extraháljuk. így hexánban oldhatatlan narancssárga olaj marad vissza, amely mintegy 40 tömeg% cím szerinti vegyületet tartalmaz (NMR-vizsgálat alapján). A kapott nyersterméket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján az Rf-érték (szilikagél lemezek, UV-detektálás, etil-acetát/hexán=15:85 térfogatarányú elegye) 0,13.
B) 5-Amino-3-etoxi-1-(2,4,6-triklór-fenil)-1H-pirazol-4-karbonsav-metil-észter
Az A) lépés szerint kapott nyersterméket (4,76 g, mintegy 1,9 g, 9,6 mmol 2-ciano-3,3-dietoxi-akrilsav-metil-észtert tartalmaz) egyesítjük 2,4,6-triklór-fenil-hidrazinnal (2,02 g, 9,6 mmol) etanolban (15 ml). A kapott reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot metilén-klorid/víz elegyével (100-100 ml) extraháljuk, és pH-értékét nátrium-karbo9
HU 224 440 Β1 náttal 10-re állítjuk be. Az elválasztott vizes extraktumot 2*50 ml metilén-kloriddal mossuk. A három egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban olajjá pároljuk be (5,98 g). A kapott nyers cím szerinti termék tisztasága flash-kromatográfiás kezelés (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 15:85 térfogatarányú elegyével) alapján javul. Kitermelés: 910 mg cím szerinti vegyület narancssárga olaj formájában. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján az Rf-érték (szilikagél lemezek, UV-detektálás, etil-acetát/hexán 15:85 térfogatarányú elegye) 0,26. A terméket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
C) 5-(Dimetil-amino)-3-etoxi-1-(2,4,6-triklórfenil)-1 H-pirazol-4-karbonsav-metil-észter
A B) lépés szerinti vegyületnek (910 mg, 2,5 mmol) és metil-jodidnak (778 μΙ, 12,5 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (10 ml) készített, jégfürdővel hűtött oldatához 5 perc alatt részletekben hozzáadunk nátrium-hidridet (300 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió; 180 mg, 7,5 mmol nátrium-hidrid). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot metilén-klorid/víz elegyébe (60-60 ml) extraháljuk. Az elválasztott vizes fázist kétszer 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban ámbraszínű olajjá (980 mg) pároljuk be. Flash-kromatográfiás kezelés (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 5:95 térfogatarányú elegyével) után a cím szerinti vegyületet színtelen olajként (353 mg) kapjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján az Rf-érték (szilikagél lemezek, UV-detektálás, etil-acetát/hexán 5:95 térfogatarányú elegye) 0,26.
D) [5-(Dimetil-amino)-3-etoxi-1-(2,4,6-triklórfenil)-1 H-pirazol-4-il]-metanol
A 2. C) példa szerint dolgozunk, és az 5. C) példa szerinti vegyületet (340 mg, 0,87 mmol) alakítjuk át a megfelelő alkohollá (230 mg színtelen olaj). A terméket feldolgozás (kromatográfia nélkül) után használjuk fel a következő lépésben további tisztítás nélkül. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján az Rf-érték (szilikagél lemezek, UV-detektálás, etil-acetát/hexán 15:85 térfogatarányú elegye) 0,20.
E) Enantiomer {2-[5-(dimetil-amino)-3-etoxi-1(2,4,6-triklór-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-metanol
Az 5. D) példa szerinti vegyületnek (mintegy 69 mg, 0,19 mmol) és trietil-aminnak (32 μΙ, 0,23 mmol) metilén-kloridban (1 ml) készített, jégfürdővel hűtött, alaposan kevert oldatához hozzáadunk metánszulfonil-kloridot (16 μΙ, 0,21 mmol). A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd hozzáadjuk 3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnak a jobbra forgató izomerjét (124 mg, 0,72 mmol) és vízmentes N,N-dimetil-formamidot (0,1 ml), és a kapott reakcióelegyet 4 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot metilén-klorid/víz elegyével (60-60 ml) extraháljuk, és pH-értékét 10-re állítjuk be (nátrium-karbonáttal). Az elválasztott vizes fázist 2x30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát), és vákuumban olajjá pároljuk be (410 mg). Flash-kromatográfiás kezelés után (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegyével) a cím szerinti vegyületet színtelen habként kapjuk (7 mg).
1H-NMR (CDCI3): (3H, t, J=8 Hz), 2,5-2,8 (7H, 6H, s átlapolás 1H-val, m), 2,95 (1H, dd), 3,2-4,1 (7H, széles, átlapolás, multiplettek), 4,25 (2H, q, J=8 Hz), 6,96-7,38 (4H, széles m), 7,45 (2H, S).
6. példa
Enantiomer {2-[ 1 -(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1H-pirazol-4-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il)-metanol 3-(H idroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint (528 mg, 3,24 mmol) acetonitril/vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében (15 ml, illetve 0,5 ml), és az in situ előállított 3. C) példa szerinti mezilátot (300 mg, 0,81 mmol), valamint trietil-amint (169 μΙ, 1,20 mmol) és metánszulfonil-kloridot (81,5 μΙ, 1,05 mmol) vízmentes metilén-kloridban (6 ml) felhasználva állítjuk elő a vegyületet (25 mg, 5%) színtelen amorf szilárd anyagként a 4. D) példa szerinti eljárással és feldolgozással, majd flash-kromatográfiás kezeléssel (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:9 térfogatarányú elegyével).
A vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott
Rf-érték (szilikagél lemezek, UV-detektálás, etil-acetát/hexán=1:4 térfogatarányú elegye) 0,30. HRMS m/z 514,1402 (M, C25H30BrN4OS).
7. példa
Racém-{2-[5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfani 1)-1-(2,4,6-triklór-fenil) -1 H-pirazol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-metanol Az 1. C) példa szerinti vegyületnek (700 mg,
1,9 mmol) és trietil-aminnak (0,304 ml, 2,2 mmol) vízmentes metilén-kloridban készített 5 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben hozzáadunk metánszulfonil-kloridot (0,164 ml, 2,1 mmol), így a megfelelő mezilátot képezzük in situ. A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten keverjük 25 percig. A kapott reakcióelegyhez (±)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnak (1,24 g, 7,6 mmol) acetonitril/vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében (5 ml, illetve 1,5 ml) készített oldatát adjuk, és a kapott reakcióelegyet 18 órán át olajfürdőn 55-60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetát/víz elegyében (100-100 ml), és pH-értékét 9,5-re állítjuk be (nátrium-karbonát). A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így ámbraszínű üveges anyagot kapunk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan kezeljük (szilikagél, mesh, eluálás: etil-acetát/hexán 1:10 arányú elegyével), ily módon 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen amorf szilárd anyag formájában.
HU 224 440 Β1 13C-NMR (CDCI3): 151,8, 149,6, 136,2, 135,5, 134,7,
133.6, 133,4, 129,0, 128,7, 127,1, 126,4, 126,0,
108.7, 62,2, 57,7, 48,3, 45,3, 42,8, 25,9, 14,7.
8. példa
Enantiomer {2-[5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6-triklór-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-metanol Az 1. C) példa szerinti vegyületnek (258 mg,
0,704 mmol) és trietil-aminnak (0,112 ml, 0,80 mmol) vízmentes metilén-kloridban készített +5 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben hozzáadunk metánszulfonil-kloridot (0,061 ml, 0,79 mmol), így a megfelelő mezilátot képezzük in situ. A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten keverjük 20 percig. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk 3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin jobbra forgató enantiomerjét (230 mg,
1,4 mmol) acetonitril/vízmentes N.N-dimetil-formamid elegyében (2,5 ml, illetve 1 ml), és az így kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten keverjük olajfürdőn 18 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot feloldjuk metilén-klorid/víz elegyében (25-25 ml), és pH-értékét 9,5-re állítjuk be (nátrium-karbonát). A szerves fázist elválasztjuk, azonos térfogatú vízzel mossuk, szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát), és vákuumban szilárd anyaggá pároljuk be. A kapott terméket izopropil-alkoholban (3 ml) feliszaposítjuk. 1 órán át szobahőmérsékleten történő keverés után a keletkező szilárd mellékterméket kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk (0,41 g). A terméket flash-kromatográfiásan kezeljük (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:5 térfogatarányú elegyével), így a cím szerinti vegyületet színtelen amorf szilárd anyagként kapjuk (60 mg).
13C-NMR (CDCI3): azonos a 7. példa szerinti racém vegyület adataival.
9. példa
Enantiomer {2-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1 (2,4,6-triklór-fenil)-1H-pirazol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-metanol
A 4. D) példa szerint dolgozunk, és nukleofil anyagként 3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin jobbra forgató enantiomerjét használjuk. így a cím szerinti vegyületet színtelen amorf szilárd anyagként kapjuk. 1?C-NMR (CDCI3): azonos a 7. példa szerinti racém vegyület adataival.
10. példa
Enantiomer {2-[ 1 -(2,6-diklór-4-(trifluor-metil)fenil)-5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1H-pirazol-4-il-metilJ-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-metanol
3-(Hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin jobbra forgató enantiomerjét (376 mg, 2,3 mmol) acetonitril/vízmentes N.N-dimetil-formamid elegyében (1,5 ml, illetve 0,5 ml) oldva, valamint a 2. C) példa szerinti in situ előállított mezilátot használjuk. így a cím szerinti vegyületet (56 mg) a 4. B) példa szerinti eljárást követve, valamint flash-kromatográfiás kezelés után (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: metanol/metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegyével) színtelen olajként kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek, UV-detektálás, metanol/metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegye): 0,4. HRMS m/z 544,1078 (M, Cj^ChF^OS).
11. példa
A) Racém-(2,3-dihidro-1H-indol-2-il)-metanol
Racém-2,3-dihidro-1H-indol-2-karbonsavat (5,0 g,
30,6 mmol) metanolban (50 ml) szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz nátrium-metoxidot (1,66 g,
30,6 mmol) adunk, és a kapott iszapos anyagot néhány percig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott terméket vízmentes tetrahidrofuránban (60 ml) szuszpendáljuk. A kapott szuszpenzióhoz 15 perc alatt hozzácsepegtetünk lítium-alumínium-hidridet (1,0 M tetrahidrofuránban készített oldat; 30,6 ml, 30,6 mmol). A reakcióelegyet ezután 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, majd óvatosan cseppenként 15 perc alatt vizes nátrium-hidroxid-oldattal (4 ml) elegyítjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így viszkózus barna olajként kapjuk a (±)-2-(hidroxi-metil)-indolint (3,69 g), amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel. Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek; UV-detektálás, eluálás: etil-acetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegyével): 0,15.
B) Racém-{ 1 -[5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6-triklór-fenil)-1 H-pirazol-4il-metil]-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il}-metanol
A 4. D) példában leírtak szerint reagáltatjuk az A) lépés szerinti racém elegyet (895 mg, 6 mmol) 500 mg 1. C) példa szerinti vegyületből in situ előállított meziláttal (1,5 mmol). A kapott nyersterméket flash-kromatográfiásan kezeljük (szilikagél, 40 mikron mesh, eluálószer: etil-acetát/hexán 1:4 arányú elegye), majd a 4. B) példában leírtak szerint dolgozzuk fel, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen olajként (124 mg). 13C-NMR (CDCI3): 153,0, 150,7, 148,6, 136,2, 135,7,
135,0, 129,6, 128,7, 127,2, 124,5, 119,2, 109,7,
108,9, 67,8, 63,1, 45,1, 42,8, 31,7, 14,4.
12. példa
A) 2-Benzil-4H-izokinotin-1,3-dion
Homoftálsavnak (25 g, 0,139 mól) és benzil-aminnak (15,2 ml, 14,91 g, 0,139 mól) az elegyét 2 órán át 165-180 °C hőmérsékleten melegítjük, így erélyes vízgőz szabaddá válás figyelhető meg. Lehűtés után sötétzöld szilárd anyagot kapunk, amelyet porítunk, dietil-éterrel triturálunk, és szűréssel izolálunk, így világoszöld szemcsés szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyületet (29,4 g), amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek, UV-detektálás, eluálás: etilacetát/hexán 15:85 térfogatarányú elegyével): 43.
HU 224 440 Β1 13C-NMR (CDCI3): 169,9, 164,8, 137,1, 134,1, 133,7,
129.3, 129,0, 128,4, 127,7, 127,5, 127,1, 125,4,
43.3, 36,5.
B) Racém-2-benzil-3-hidroxi-3,4-dihidro-2H-izokinolin-1-on
2-Benzil-4H-izokinolin-1,3-dionnak (5,0 g, 20 mmol) metanolban (40 ml) készített, jégfürdővel hűtött, alaposan kevert oldatához 20 perc alatt részletekben hozzáadunk nátrium-bór-hidridet (3,0 g, 80 mól). A reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a termék lényegében kialakult, kis mennyiségű kiindulási vegyület még jelen van. A cím szerinti vegyület vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-értéke (szilikagél lemezek; UV-detektálás; eluálás: etil-acetát/hexán 3:7 térfogatarányú elegyével) 0,24. A reakcióelegyet jégfürdővel történő hűtés közben óvatosan vízzel (3 ml) elegyítjük. A reakcióelegyhez ezután vízmentes nátrium-szulfátot adunk, szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így sötétzöld olajat kapunk (3,5 g). Flash-kromatográfiás kezelés (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 3:7 térfogatarányú elegyével) után a cím szerinti vegyületet színtelen amorf szilárd anyagként kapjuk (1,35 g). A kapott labilis anyagot azonnal felhasználjuk a következő lépésben.
C) Racém-(2-benzil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il)-ecetsav-metil-észter Nátrium-hidridet (307 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió; 184 mg, 7,7 mmol nátrium-hidrid) néhány perc alatt részletekben hozzáadunk a B) lépés szerinti racém elegynek (1,35 g, 5,34 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) készített, jégfürdővel hűtött, alaposan kevert oldatához. A kapott reakcióelegyhez néhány perc alatt részletekben hozzáadunk metil-dietil-foszfono-acetátot (1,76 ml, 2,015 g, 9,6 mmol), és az így kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetát/víz elegyében (50-50 ml). Az elválasztott vizes extraktumot 2*10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így barna olajat kapunk (2,4 g). A terméket flash-kromatográfiásan kezeljük (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 15:85 térfogatarányú elegyével), így a cím szerinti vegyületet színtelen viszkózus olajként kapjuk (650 mg).
13C-NMR (CDCI3): 171, 163,7, 137,8, 135,6, 132,2,
128,9, 128,7, 128,3, 128,1 (2), 127,6, 127,3, 51,8,
48,7, 36,2, 32,5.
D) Racém 2-(2-benzil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il)-etanol
A C) lépés szerinti racém elegynek (650 mg, 2,0 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (10 ml) készített, jégfürdővel hűtött, alaposan kevert oldatához 5 perc alatt hozzácsepegtetjük lítium-alumínium-hidridnek tetrahidrofuránban készített oldatát (6,11 ml, 1,0 M oldat, 6,11 mmol lítium-alumínium-hidrid). A reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jégfürdővel lehűtjük, és óvatosan 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal (2 ml) elegyítjük. A reakcióelegyet vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk kvantitatív kitermeléssel. Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek; UV-detektálás, eluálás: etil-acetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegyével): 0,21.
E) Racém-2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il)etanol (±)-2-(2-Benzil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il)-etanolt (610 mg, 2,3 mmol) 40 psig nyomáson Parr berendezésben [305 mg, 10%-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátor; metanol/tömény sósavoldat (15 ml, illetve 0,25 ml)], hidrogénezünk 5 órán át. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban olajjá pároljuk be, amelyet feloldunk híg vizes nátrium-karbonát/metilén-klorid elegyében (50-50 ml) (pH=9). A vizes fázist elválasztjuk, és 2*10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet viszkózus színtelen olajként kapjuk (kvantitatív kitermelés).
13C-NMR (CDCI3): 135,4, 134,2, 129,3, 126,3, 126,1,
125,9, 63,2, 55,5, 47,9, 37,2, 35,5.
F) Racém-2-{2-[5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6-triklór-fenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-etanol Racém-2-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il)-etanolt (400 mg, 2,4 mmol) az 1. C) példa szerinti vegyületből in situ előállított meziláttal reagáltatunk, a 4. D) példában leírtak szerint, és így a cím szerinti vegyületet színtelen, viszkózus olajként kapjuk (80 mg).
13C-NMR (CDCI3): 151,9, 149,8, 136,2, 135,5, 134,8,
133,1 (2), 129,3, 128,7, 126,9, 126,2, 108,0, 62,3,
55,3, 48,0, 46,1,42,3, 32,5, 29,1, 14,8.
13. példa {4-[3-(Butoxi-metil)-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-ilmetil]-5-(metíl-szulfanil)-2-(2,4,6triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il}-dimetil-amin A 7. példa szerinti racém elegynek (0,21 g,
0,41 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (2 ml) készített oldatához hozzáadunk nátrium-hidridet (82 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió; 49 mg, 2,0 mmol nátrium-hidrid), és a kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk N-butil-jodidot (0,19 ml, 307 mg, 1,7 mmol). A reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a reakció még nem teljes. A reakcióelegyhez további nátrium-hidridet (82 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió; 49 mg, 2,0 mmol nátrium-hidrid), vízmentes tetrahidrofuránt (0,5 ml) és N-butil-jodidot (0,19 ml, 307 mg, 1,7 mmol) adunk, és a kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, így a reakció teljessé válik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetát/víz elegyében (50-50 ml). Az elválasztott vizes fázist 3*10 ml
HU 224 440 Β1 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát), és vákuumban bepároljuk, így viszkózus narancssárga olajat kapunk (0,3 g). Egymás utáni flash-kromatográfiás kezelés, majd gravitációs eluálás (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:10 térfogatarányú elegyével) után a cím szerinti vegyületet viszkózus sárga olajként kapjuk (150 mg).
13C-NMR (CDCI3): 152,0, 149,9, 136,1, 135,3, 134,9,
134,7, 134,0, 129,1, 128,6, 126,4, 126,0, 125,5,
109.4, 71,1, 69,8, 6,2, 50,4, 47,9, 42,4, 31,9, 30,8,
19.4, 15,2, 13,9.
14. példa
Racém-{4-[3-(metoxi-metil)-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il-metH]-5-(metil-szulfanil)-2-(2,4,6triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il}-dimetil-amin A 7. példa szerinti racém elegynek (200 mg,
0,39 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (2,0 ml) készített oldatához hozzáadunk nátrium-hidridet (78 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió; 46 mg, 2,0 mmol nátrium-hidrid), és a reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez metil-jodidot (0,10 ml, 11,6 mmol) adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetát/víz elegyében (20-20 ml). A vizes fázist elválasztjuk, és háromszor azonos térfogatnyi etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát), és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat kapunk. A terméket flash-kromatográfiásan kezeljük (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:10 térfogatarányú elegyével), így a cím szerinti vegyületet (118 mg) világossárga olajként kapjuk.
13C-NMR (CDCI3): 152,0, 149,8, 136,1, 135,3, 134,8,
134,6, 133,9, 129,1, 128,6, 126,5, 126,1, 125,6,
109,2, 71,8, 58,9, 56,0, 50,6, 47,6, 42,4, 0,6, 15,2.
15. példa
Enantiomer {4-[3-(metoxi-metil)-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il-metil]-5-(metil-szulfanil)-2-(2,4,6triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il}-dimetil-amin A 8. példa szerinti vegyületnek (200 mg, 0,39 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (3 ml) készített oldatához alapos keverés közben hozzáadunk nátrium-hidridet (78 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió, 46,8 mg, 2,0 mmol nátrium-hidrid). A reakcióelegyet 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk metil-jodidot (0,097 ml,
1,6 mmol). A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát/víz elegyével (60-60 ml) extraháljuk. A vizes fázist háromszor azonos térfogatú friss etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát), és vákuumban bepároljuk, így narancssárga olajat kapunk (510 mg). A terméket flash-kromatográfiásan kezeljük (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:10 térfogatarányú elegyével), így a cím szerinti vegyület egyik enantiomerjét kapjuk halványsárga olajként (50 mg, 24%). A vegyület vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-értéke és az 1H-NMR-, valamint a 13C-NMR-spektrum adatai azonosak a 14. példa szerinti racém vegyület jellemzőivel.
16. példa
Enantiomer {4-[3-(izopropoxi-metil)-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il-metil]-5-(metil-szulfanil)-2(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il}-dimetil-amin A 8. példa szerinti vegyületnek (310 mg, 0,61 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (3 ml) készített oldatához alapos keverés közben hozzáadunk nátrium-hidridet (140 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió, 84 mg, 3,5 mmol nátrium-hidrid). A reakcióelegyet 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd izopropil-jodidot (0,42 ml, 4,2 mmol) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 23 órán át. Ezután további vízmentes tetrahidrofuránt (1 ml) és nátrium-hidridet (120 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió, 72 mg, 3,0 mmol nátrium-hidrid) adunk hozzá, majd 5 perc elteltével további izopropil-jodidot (0,30 ml, 3,0 mmol) adagolunk be. A kapott reakcióelegyet további 5 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát/víz elegyével (60-60 ml) extraháljuk. Az elválasztott vizes fázist 2*30 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így narancssárga olajat (600 mg) kapunk. Kromatográfiás kezelés után (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:10 térfogatarányú elegyével) a cím szerinti vegyületet (2,0 mg) halványsárga olajként kapjuk. A vegyület vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-értéke és NMR-spektrumadatai azonosak a
17. példa szerinti racém vegyület jellemzőivel.
17. példa
Racém-{4-[3-(izopropoxi-metil)-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il-metil]-5-(metil-szulfanil)-2-(2,4,6triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il}-dimetil-amin A 15. példában leírtak szerint reagáltatjuk a 7. példa szerinti vegyületet (215 mg, 0,42 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (2 ml), először nátrium-hidriddel (100 mg, 60%-os, ásványi olajban készített nátrium-hidrid-diszperzió; 60 mg, 2,5 mmol nátrium-hidrid), majd izopropil-jodiddal (0,29 ml, 497 mg, 2,9 mmol), így a cím szerinti vegyületet sárga olajként kapjuk (20 mg). 13C-NMR (CDCI3): 152,1, 149,7, 136,1, 135,3, 134,7 (2), 134,0, 129,1, 128,6, 126,4, 126,0, 125,5, 109,4,
71,9, 67,0, 56,6, 50,3, 48,0, 42,4, 30,9, 22,3, 21,1,
15,2.
18. példa
Racém-dimetil-{4-[3-(3-metil-butoxi-metil)-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il-metil]-5-(metil-szulfanil)-2-(2,4,6-triklór-fenil)-2-pirazol-3-il}-amin A 16. példában leírtak szerint dolgozunk, és reagáltatjuk a 7. példa szerinti vegyületet (210 mg,
HU 224 440 Β1
0,41 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (2 ml), először nátrium-hidriddel (100 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió; 60 mg,
2.5 mmol nátríum-hidrid), majd izopentil-jodiddal (570 mg, 2,9 mmol), és így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (44 mg) sárga olajként.
13C-NMR (CDCI3): 152,0, 149,9, 136,1, 135,3, 134,7 (2), 134,0, 129,1, 128,6, 126,4, 126,0, 125,5, 109,3,
69,8, 56,2, 50,3, 47,9, 42,4, 38,6, 30,9, 25,1, 22,7,
22.6.15.2.
19. példa
Racém-{4-[3-(2-metoxi-etoxi-metil)-3,4-diklór1H-izokinolin-2-il-metil]-5-(metil-szulfanil)-2(2,4,6-tríklór-fenil)-2H-pirazol-3-il}-dimetil-amin A 7. példa szerinti vegyületnek (64 mg, 0,12 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (0,5 ml) készített oldatához hozzáadunk nátrium-hidridet (17,5 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió;
10.5 mg, 0,44 mmol nátrium-hidrid), és a kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez 1-jód-2-metoxi-etánt (0,1 ml, 0,5 mmol) adunk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a reakció még nem teljes. A reakcióelegyhez további nátrium-hidridet (33 mg, 60%-os, ásványolajban készített diszperzió, 20 mg, 1,0 mmol nátrium-hidrid), 1-jód-2-metoxi-etánt (100 μΙ, 0,5 mmol) és vízmentes tetrahidrofuránt (0,8 ml) adunk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ekkor a reakció teljessé válik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetát/víz elegyében (20-20 ml). Az elválasztott vizes fázist háromszor azonos térfogatú etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így narancssárga, gumiszerű anyagot kapunk. Flash-kromatográfiás kezelés (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegyével) után a cím szerinti vegyületet halványsárga olajként kapjuk (23 mg).
13C-NMR (CDCI3): 152,1, 149,7, 136,3, 135,4, 134,7 (2), 134,0,129,1,128,6,126,5,126,0, 125,5, 109,4, 72,0, 70,5, 70,3, 59,1, 56,0, 50,2, 47,9, 42,4, 30,7,
15.2.
20. példa
Enantiomer2-{2-[5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6-triklór-fenil)-1H-pirazol-4il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il-metoxi}-etanol és a megfelelő terc-butil-dimetil-szilil-éter A 8. példa szerinti vegyületnek (100 mg,
0,195 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (0,2 ml) készített oldatához hozzáadunk nátrium-hidridet (18,4 mg, 60%-os, ásványi olajban készített nátrium-hidrid-diszperzió, 11,04 mg, 0,46 mmol nátrium-hidrid), és a reakcióelegyet 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 1-jód-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etánt (222 mg, 0,39 mmol). A kapott reakcióelegyet 2,5 órán át 85 °C hőmérsékleten melegítjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján az alkilezési reakció teljes. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetát/víz elegyében (50-50 ml). Az elválasztott szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat kapunk (285 mg). A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 2,5:97,5 térfogatarányú elegyével), így a tisztított, szililezett cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk (14 mg).
13C-NMR (CDCI3): ppm 152,0, 149,9, 136,1, 135,3,
134,8, 134,6, 133,9, 129,1, 128,6, 126,4, 126,0,
125,5, 109,3, 72,7, 70,3, 62,7, 56,2, 50,5, 47,7,
42,4, 30,6, 25,9, 22,6, 18,4, 15,2.
A kapott cím szerinti szililezett vegyületet (14 mg,
0,021 mmol) feloldjuk tetrahidrofuránban. A kapott oldathoz tetrabutil-ammónium-fluoridot (42 μΙ, 1,00 m, tetrahidrofuránban készített oldat, 0,042 mmol) adunk, és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján kis mennyiségű szililezett vegyület van jelen. A reakcióelegyhez további 4 μΙ 1,0 m, tetrahidrofuránban készített tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk, így a deszililezési reakció 30 perc alatt befejeződik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetát/víz elegyében (20-20 ml). A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 2*10 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és olajjá pároljuk be (20 mg). A kapott terméket flash-kromatográfiásan kezeljük (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:3 térfogatarányú elegyével), így az elsőként említett cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk (11,5 mg). Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek; UV-detektálás, etil-acetát/hexán 1:3 térfogatarányú elegye): 0,20.
21. példa
-[5-(Dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6tríklór-fenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-naftalin-2-ol és dimetil-[5-(metil-szulfanil)-4-(naftalin-2-il-oxi-metil)-2(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amin A 4. D) példában leírtak szerint dolgozunk, és az
1. C) példa szerinti vegyület mezilátját (3 mmol) állítjuk elő in situ vízmentes metilén-kloridban (12 ml). 2-Naftolnak (1,73 g, 12 mmol) vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban (4 ml) készített oldatához keverés közben néhány perc alatt részletekben hozzáadunk nátrium-hidridet (480 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió, 288 mg, 12 mmol nátrium-hidrid). A reakcióelegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az előzőek szerint előállított mezilát/metilén-klorid oldathoz hozzáadjuk a 2-naftol-nátrium-só/N,N-dimetil-formamid elegyet. Az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük 50 °C hőmérsékleten. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát/víz elegyébe (60-60 ml) extraháljuk, és pH-ér14
HU 224 440 Β1 fékét 6-ra állítjuk be (1 π vizes sósavoldat). A vizes fázist elválasztjuk, és 60 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot azonos térfogatú vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így ámbraszínű olajat kapunk (2,9 g). A kapott terméket flash-kromatográfiásan kezeljük (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:9 térfogatarányú elegyével), így az elsőként említett cím szerinti vegyületet (C-alkilezett termék; 388 mg) színtelen habként, és a másodikként említett cím szerinti vegyületet (az O-alkilezett termék; 46 mg) színtelen olajként kapjuk.
Az első termék (C-alkilezett termék) jellemzői: 13C-NMR (CDCI3): 152,9, 149,1, 148,2, 136,5 (2),
135.1, 133,2, 129,4, 128,9, 128,6, 128,5,
126.1, 123,7, 123,0, 119,5, 118,0, 113,0, 42,7,
19.6, 16,0.
A második termék (O-alkilezett termék) jellemzői: 13C-NMR (CDCI3): 156,5, 153,4, 149,7, 136,1, 135,6,
134.6, 129,4, 129,1, 128,7, 127,7, 126,8, 126,4,
123,8, 119,34, 107,3, 107,0, 60,5, 42,6, 15,7.
22. példa
Dimetil-[5-(metil-szulfanil)-4-(fenoxi-metil)-2(2,4,6-tríklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amin és 2-[5-(dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6-triklórfenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-fenol
Fenolnak (564 mg, 6,0 mmol) vízmentes N,N-dimetil-formamidban (1,0 ml) készített oldatához hozzáadunk 5 perc alatt részletekben nátrium-hidridet (240 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátríum-hidrid-diszperzió; 144 mg, 6,0 mmol nátrium-hidrid), és a reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten. A 4. D) példa szerinti eljárást használva előállítjuk az 1. C) példa szerinti vegyületnek (1,5 mmol) a mezilátját in situ vízmentes metilén-kloridban (6 ml). A kapott fenol-nátrium-só/N,N-dimetil-formamid elegyhez egyszerre hozzáadjuk az előzőek szerint elkészített (alaposan kevert, jégfürdővel hűtött) mezilátoldatot, és a kapott reakcióelegyet 18 órán át melegítjük 50 °C hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát/víz elegyével (60-60 ml) extraháljuk, és a vizes fázis pH-értékét 6,0-re állítjuk be (1 n sósavoldat). A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer extraháljuk 30 ml friss etil-acetáttal. A szerves extraktumot egyesítjük, azonos térfogatú vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így szilárd anyagot (900 mg) kapunk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:9 térfogatarányú elegyével) kezeljük, így a cím szerinti C-alkilezett szennyezett vegyületet kapjuk (90 mg), és emellett a részben tisztított O-alkilezett cím szerinti vegyületet (190 mg) kapjuk. Mindkét vegyületet szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítjuk (eluálás: hexán/metilén-klorid 2:3 térfogatarányú elegyével), így 11 mg, illetve 58 mg C-alkilezett, illetve O-alkilezett cím szerinti vegyületet kapunk.
A második cím szerinti vegyület (C-alkilezett termék) jellemzői;
13C-NMR (CDCI3): 154,4, 149,4, 149,0, 136,4, 136,1,
135,0, 130,2, 128,8, 127,8, 126,1, 120,3, 116,1,
111.2, 42,7, 24,2, 15,2.
Az első cím szerinti vegyület (O-alkilezett termék) jellemzői:
13C-NMR (CDCI3): 158,6, 153,1, 149,5, 136,1, 135,6,
129,5, 128,7, 121,0, 115,1, 107,2, 60,4, 42,6, 15,7.
23. példa [4-(2-Metoxi-naftalin-1-il-metil)-5-(metil-szulfanil)-2-(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin
A 21. példa szerinti első cím szerinti vegyületnek (121 mg, 0,25 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (1,0 ml) készített, alaposan kevert oldatához hozzáadunk 5 perc alatt részletekben nátrium-hidridet (25 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió; 15 mg, 0,63 mmol nátrium-hidrid). A reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk metil-jodidot (78 μΙ, 1,25 mmol). A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük (szobahőmérsékleten), majd további metil-jodidot (78 μΙ, 1,25 mmol) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/víz elegyével (60-60 ml) extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 2*30 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat (138 mg) kapunk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:9 térfogatarányú elegyével) kezeljük, így a cím szerinti vegyületet színtelen amorf szilárd anyagként (74 mg) kapjuk.
13C-NMR (CDCI3): 154,9, 149,9, 148,4, 136,3 (2),
135.3, 133,5, 129,3, 128,5, 128,4, 128,3, 125,9,
124.2, 123,3, 121,1, 113,5, 112,7, 56,5, 41,7, 19,8,
15.2.
24. példa [4-(2-lzopropoxi-naftalin-1 -il-metil)-5-(metil-szulfanil)-2-(2,4,6-tríklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin
A 21. példa szerinti első cím szerinti vegyületnek (120 mg, 0,24 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (1,5 ml) készített, alaposan kevert oldatához 5 perc alatt részletekben hozzáadunk nátrium-hidridet (29 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió, 17,4 mg, 0,73 mmol nátrium-hidrid). A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 2-jód-propánt (192 μΙ, 1,92 mmol), és a kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük (szobahőmérsékleten). A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a reakció még nem teljes. A reakcióelegyhez további 2-jód-propánt (200 μΙ, 2,0 mmol) adunk, és az így kapott reakcióelegyet további 18 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát/víz elegyével (60-60 ml) extraháljuk. Az elválasztott vizes fázist 2*20 ml friss etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmen15
HU 224 440 Β1 tes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat (161 mg) kapunk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 5:95 arányú elegyével) kezeljük, a kezelés után a cím szerinti vegyületet (70 mg) színtelen habként kapjuk.
13C-NMR (CDCI3): 153,4, 150,0, 148,4, 136,3 (2)
135,2, 133,8, 129,4, 128,4, 128,2, 128,1, 125,7,
124,5, 123,3, 116,2, 112,8, 71,6, 41,6, 22,6, 20,1,
15,3.
25. példa
4-[5-(Dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6triklór-fenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-4H-izokinolin-1,3-díon
Homoftálimidnek (467 mg, 2,9 mmol) vízmentes
Ν,Ν-dimetil-formamidban (1,8 ml) készített, alaposan kevert szuszpenziójához hozzáadunk nátrium-hidridet (128 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió, 76,8 mg, 3,2 mmol nátrium-hidrid) egyszerre. A reakcióelegyet 20 percig 65 °C hőmérsékleten melegítjük. A 4. D) példában leírtak szerint előállítjuk in situ az 1. C) példa szerinti vegyületet (1,9 mmol). A két reakcióelegyet lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, és a nátrium-homoftálimid/N,N-dimetil-formamid elegyet egyesítjük a mezilátoldattal. A kapott reakcióelegyhez acetonitrilt (5 ml) adunk, és az így kapott reakcióelegyet 18 órán át melegítjük 65 °C hőmérsékleten. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, így szilárd anyagot kapunk, amelyet metilén-klorid/víz elegyével (100-100 ml) extrahálunk, és pH-értékét 9,0-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, és azonos térfogatú híg vizes nátrium-karbonát-oldattal (pH=9), majd azonos térfogatú vízzel extraháljuk. A kapott reakcióelegyet nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így habot (909 mg) kapunk. A kapott terméket izopropil-alkoholból (30 ml) kristályosítjuk, így 140 mg (14,4%) cím szerinti vegyületet kapunk (színtelen kristályok, olvadáspont: 186-187 °C.
26. példa
2-[5-(Dimetil-amino)-3-(metil-szulfanil)-1-(2,4,6triklór-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-izoindol-1,3-dion Ftálimidnek (427 mg, 2,9 mmol) vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban (4 ml) készített, alaposan kevert, jégfürdővel hűtött oldatához hozzáadunk nátrium-hidridet (128 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrum-hidrid-diszperzió, 77 mg, 3,2 mmol nátrium-hidrid). A kapott reakcióelegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az 1. C) példa szerinti vegyületnek (700 mg, 1,9 mmol) és trietil-aminnak (304 μΙ, 2,2 mmol) vízmentes metilén-kloridban (9 ml) készített, jégfürdővel hűtött oldatához hozzáadunk egyszerre metánszulfonil-kloridot (104 μΙ, 2,1 mmol), és a kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük (5 °C hőmérséklet), így az 1. C) példa szerinti vegyület mezilátjának in situ képződése teljes. A frissen előállított mezilátoldatot keverjük (5 °C hőmérséklet), és hozzáadjuk egyszerre az előzőek szerint kapott nátrium-ftálimid/N,N-dimetil-formamid elegyet (szintén 5 °C hőmérsékletre hűtve), és az így kapott reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk 18 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot metilén-klorid/híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyével (pH=8; 100-100 ml) extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így olajat (762 mg) kapunk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan (30 g szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 6:94, 8:92, 12:88, illetve 1:4 térfogatarányú elegyével; mind a négy eluálás során 250 ml eluátumot gyűjtünk össze) kezeljük, a kezelés után a cím szerinti vegyületet (160 mg) színtelen amorf szilárd anyagként kapjuk (160 mg).
13C-NMR (CDCI3): 167,8, 151,7, 148,6, 136,3, 135,6,
133,9, 132,1, 128,6, 123,3, 106,4, 42,5, 31,9, 15,0.
27. példa
A) 5-Amino-1-(2,6-diklór-4-(trifluor-metil)fenil)-3-etil-1H-pirazol-4-karbonsav-metil-éter 2-Ciano-3-etil-3-etoxi-akrilsav-metil-észternek (20,14 g, 109 mmol) és 2,6-diklór-4-(trifluor-metil)fenil-hidrazinnak (26,93 g, 109 mmol) jégecetben (42 ml) készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. A visszamaradó ecetsavat vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal történő összekeveréssel távolítjuk el az extraktumból. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát), majd vákuumban bepároljuk, így barna olajat (47 g) kapunk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél; 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 15:85 térfogatarányú elegyével) kezeljük, így a cím szerinti vegyületet viaszos szilárd anyagként (19,5 g) kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek, UV-detektálás; etil-acetát/hexán 15:85 térfogatarányú elegye) 0,30.
13C-NMR (CDCI3): 165,2, 157,0, 151,5, 137,0, 127,5,
126,1 (2), 123,8, 120,4, 116,7, 93,2, 50,8, 22,1,
12,8.
B) 1 -[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(dimetil-amino)-3-etil-1 H-pirazol-4karbonsav-metil-észter
A 4. B) példában leírtak szerint 19,4 g (52 mmol) A) lépés szerinti vegyületet felhasználva állítjuk elő és izoláljuk a cím szerinti vegyületet narancssárga olajként (22,73 g). Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek; UV-detektálás; etil-acetát/hexán 15:85 térfogatarányú elegye): 0,73. 13C-NMR (CDCI3): 163,7, 158,6, 156,5, 136,3, 127,6,
125,8, 125,7, 124,0, 120,4, 116,8, 102,4, 51,0,
42,1,22,7, 13,0.
C) {1 -[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-(5-dimetil-amino)-3-etil-1H-pirazol-4-il}-metanol
A B) lépés szerinti vegyületnek (9,0 g, 22,6 mmol) vízmentes tetrahidrofuránban (80 ml) készített szárazjég/aceton eleggyel hűtött oldatához hozzácsepegtetünk 5 perc alatt diizobutil-alumínium-hidridet (75 ml, 75 mmol diizobutil-alumínium-hidrid). A reakcióelegyet
HU 224 440 Β1 °C hőmérsékleten (jégfürdő) keverjük 30 percen át. A kapott reakcióelegyhez vizet (4,5 ml) adunk, és 10 percig keverjük, majd mintegy 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert a kapott heterogén (zselatinos) elegyből vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feliszaposítjuk etil-acetáttal (100 ml), majd celiten szűrjük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot feliszaposítjuk 40 ml etil-acetát/hexán eleggyel (1:9 térfogatarányú), vagy színtelen szilárd anyagot kapunk, amelyet szűrünk és szárítunk (5,1 g). A terméket egymást követően háromszor feliszaposítjuk 20 ml hexánban (a terméket szűréssel izoláljuk), így színtelen szilárd anyagként kapjuk a cím szerinti vegyületet (3,6 g). Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek; UV-detektálás; etil-acetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegye): 0,40.
13C-NMR (CDCI3): 156,5, 152,1, 136,5, 127,7, 125,7 (2), 124,1, 120,5, 116,9, 106,7, 61,4, 31,2, 20,6,
13,4.
D) 8-{ 1 -[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(dimetil-amino)-3-etil-1 H-pirazol-4-il-metil}-kinolin- 7-ol A 21. példában leírtak szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy nukleofil reagensként 2-naftol helyett 7-hidroxi-kinolint (237 mg, 1,63 mmol), szubsztrátumként a C) lépés szerinti in situ képzett mezilátot használjuk, így állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (C-alkilezett termék, 208 mg), és izoláljuk halványsárga amorf szilárd anyagként. Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek; UV-detektálás; etil-acetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegye): 0,36.
HRMS m/z 509,10872 (M+1, C24H22N4OCI2F3).
28. példa
Enantiomer <2-{1-[2,6-diklór-4-(trifluor-metil)fenil]-5-(dimetil-amino)-3-etil-1H-pirazol-4-ilmetil}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il>-metanol A 4. D) példában leírt eljárással nukleofil reagensként (+)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint és szubsztrátumként a 27. C) példa szerinti vegyületet (762 mg, 2,0 mmol) használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, és izoláljuk amorf szilárd anyagként (190 mg). Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek; UV-detektálás; etil-acetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegye): 0,16. 13C-NMR (CDCI3): 156,5, 151,4, 136,7, 136,6, 13,6,
133,3, 129,0, 127,8, 126,9, 126,5, 126,0, 125,7,
125.6, 124,2, 120,5, 117,0, 107,2, 61,9, 58,2, 47,8,
45.7.42.6, 26,6,20,7,13,2.
29. példa
A) 5-Amino-3-etil-1-(2,4,6-triklór-fenil)-1H-pirazol-4-karbonsav-metil-észter
A 27.A) példában leírtak szerint reagáltatunk
2-ciano-3-etil-3-etoxi-akrilsav-metil-észtert (145 mg, 0,79 mmol) 2,4,6-triklór-fenil-hidrazinnal (167 g, 0,79 mól), így flash-kromatográfiás kezelést követően (40 mikron mesh szilikagélt alkalmazva, eluálószerként etil-acetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva) kapjuk narancssárga olajként a cím szerinti vegyületet (176 mg). Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek; UV-detektálás;
etil-acetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegye): 0,43.
1H-NMR (CDCI3): 7,43 (2H, s), 5,14 (2H, széles s),
3,78 (3H, s), 2,74 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,20 (3H, t,
J=7,6 Hz).
B) 5-(Dimetil-amino)-3-etil-1-(2,4,6-triklórfenil)-1 H-pirazol-4-karbonsav-metil-észter
A 4. B) példában leírtak szerint az A) lépés szerinti vegyületet (4,64 g, 1,3 mmol) használva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, és izoláljuk narancssárga szilárd anyagként (2,9 g). Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek; UV-detektálás; etil-acetát/hexán 1:10 térfogatarányú elegye): 0,42. 1H-NMR (CDCI3): 7,44 (2H, s), 3,84 (3H, s), 2,84 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,70 (6H, s), 1,23 (3H, t, J=7,6 Hz).
C) [5-(Dimetil-amino)-3-etil-1-(2,4,6-triklórfenil)-1 H-pirazol-4-il]-metanol
A 27. C) példa szerinti eljárást használva a B) lépés szerinti vegyületből (1,50 g, 4,0 mmol) állítjuk elő és izoláljuk a cím szerinti vegyületet színtelen, viaszos szilárd anyagként (320 mg). Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek; UV-detektálás; etil-acetát/hexán 1:4 térfogatarányú elegye): 0,16.
1H-NMR (CDCI3): 7,36 (2H, s), 4,50 (2H, m), 2,65 (6H, s), 2,58 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,21 (H, t, J=7,6 Hz).
D) Enantiomer {2-[5-(dimetil-amino)-3-etil-1-(2,4,6triklór-fenil)-1H-pirazol-4-il-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il}-metanol
A 4. D) példában leírtak szerint (+)-3-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin jobbra forgató enantiomerjét (240 mg, 1,4 mmol) nukleofil reagensként, és a
C) lépés szerinti in situ képzett mezilátot szubsztrátumként alkalmazva állítjuk elő és izoláljuk halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet [12 mg tiszta anyag flash-kromatográfiás kezelést (szilikagél; 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 1:6 térfogatarányú elegyével) követően kapjuk a nyerstermékből].
13C-NMR (CDCI3): 155,5, 151,9, 135,3, 134,9, 134,1,
133,5, 128,9, 128,6, 126,7, 126,2, 109,3, 86,8,
71,6, 58,2, 50,6, 43,1, 31,3, 20,5, 13,8.
HRMS m/z 493,1345 (M+1, C24H28N4OCI3).
30. példa [2-[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-4-[3-(etoxi-metil)-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il-metil]-5-(metil-szulfanil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin-dihidroklorid-só A cím szerinti vegyület szabad bázisának (38 mg) vízmentes sósav/dietil-éter elegyben (0,5 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5 csepp telített vízmentes sósav/dietil-éter oldatot. Ekkor azonnal fehér kristályos só (a cím szerinti vegyület) képződik, amelyet szűrünk, és vákuumban szárítunk (35 mg, olvadáspont: 75,0-75,3 °C).
31. példa
A következő táblázatban felsorolt vegyületeket az ott megadottak szerint állítjuk elő.
HU 224 440 Β1
1. táblázat (XXII) általános képletű vegyületek előállítása
z NMR-adatok Előállítási példa száma
Benzil-oxi 13C-NMR (CDCI3): 152,9, 149,9,138,3, 136,1,135,5, 134,6, 128,7, 128,4, 128,0, 127,6, 108,2, 72,0, 61,9, 42,7, 15,3. 22.
CQ 0 1 13C-NMR (CDCI3): 152,7, 149,9, 137,6, 136,9, 136,1, 135,4, 134,7, 129,7, 128,9, 128,7, 127,4, 125,6, 108,7, 74,5, 60,1,42,8, 29,2, 27,9, 18,9, 15,4. 22.
3-Hexil-oxi 1H-NMR (CDCI3): 0,88 (1H, m), 1,08 (8H, m), 1,26 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,52 (3H, m), 2,67 (6H, s), 2,69 (2H, m), 3,46 (3H, m), 7,45 (2H, s). 22.
N(C2H5)2 (4-(trifluor-metil) 4-klór helyett) 1H-NMR (CDCI3): 1,04 (6H,t), 2,47 (3H,s), 2,52 (4H, q), 2,66 (6H, s), 3,43 (2H, s), 7,68 (2H, s). 10.
Ciklopropil-amino 13C-NMR (CDCI3): 151,5, 148,9, 136,2, 135,3, 134,7, 128,6, 110,6, 43,0, 42,2, 30,0, 15,0, 6,5. 7.
Ciklopentil-amino 13C-NMR (CDCIj): 151,5, 148,8, 136,2, 135,3, 134,7, 128,6, 110,8, 59,4, 42,9, 41,6, 33,2, 24,1, 15,1. 7.
(3-Metoxi-fenil)-2-amino-etil 1H-NMR (CDCI3): 2,02 (1H, széles s), 2,50 (3H, s), 2,66 (6H, s), 3,72 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,80 (1H, m), 6,96 (2H, átlapoló multiplettek) 7,75 (1H, m), 7,44 (2H, s). 7.
CO- (4-trifluor-metil 4-klór helyett) 1H-NMR (CDCI3): 2,52 (3H, s), 2,65 (6H, s), 2,76 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,68 (2H, s), 7,0-7,19 (4H, m), 7,71 (2H, s). 10.
N(C2H5)2 13C-NMR (CDCI3): 151,8, 149,7, 136,2, 135,2, 134,8, 128,6, 109,8,47,1,46,0, 42,4, 15,1, 11,5. 7.
CO 13C-NMR (CDCI3): 152,3, 149,7, 136,1, 135,3, 135,2, 134,7, 128,6, 126,5, 126,0, 125,5, 108,5, 55,7, 51,4, 49,8, 42,4, 29,5, 15,2. 1H-NMR (CDCI3): 2,50 (3H, s), 2,64 (6H, s), 2,75 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,67 (2H, s), 7,0-7,17 (4H, m), 7,45 (2H, s). 7.
2-Ciklopropil-metilén-amino 1H-NMR (CDCI3): 0,12 (2H, m), 0,46 (2H, m), 0,97 (1H, m), 1,67 (1H, széles s), 2,46 (3H, s), 2,66 (6H, s), 3,68 (2H, s), 7,41 (2H, s). 7.
H3C H3C 13C-NMR (CDCI3): 152,3, 149,6, 147,4, 147,1, 136,1, 135,3, 134,7, 128,6, 127,0, 126,5, 111,4, 109,5, 108,5, 55,9, 55,9, 55,3, 53,5, 51,4, 50,0, 42,4, 29,1, 15,1. 7.
CQ 1 1H-NMR (CDCI3): 1,9 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,46 (6H, s), 2,66 (2H, t), 3,22 (2H, t), 3,70 (2H, s), 6,4 (1H, m), 6,6-6,8 (3H, m), 7,17 (1H,s), 7,36 (1H,s). 7.
HU 224 440 Β1
1. táblázat (folytatás)
z NMR-adatok Előállítási példa száma
CQ NH I 13C-NMR (CDCI3): 151,7, 149,1,139,3, 137,5, 136,2, 135,4, 134,8, 129,2, 129,0, 128,6, 126,7, 125,8, 110,7, 55,3, 43,0, 40,7, 29,5, 28,0, 18,9, 15,2. 7.
HjC CH, «C-NMR (CDCI3): 157,7, 149,5, 136,4, 135,2, 135,0, 128,6, 111,7,54,3, 45,1,42,4, 32,6, 18,9, 18,8, 15,1. 7.
(p-Klór-benzil)-(3-propanol)-amino 13C-NMR (CDCI3): 151,8, 149,9, 137,1, 136,2, 135,6, 135,0, 133,0, 131,0, 128,7, 128,4, 107,5, 63,1, 58,2, 52,6, 48,1,42,3, 28,6, 14,7. 7.
(m-Klór-benzil)-(3-propanol)-aniino 13C-NMR (CDCIj): 151,8, 149,9, 140,9, 136,2, 135,5, 134,8, 134,1, 129,6, 129,5, 128,7, 127,6, 127,3, 107,6, 62,9, 58,3, 52,4, 48,1,42,3, 28,8, 14,7. 7.
(m-Metoxi-benzil)-(3-propanol)-amino 13C-NMR (CDCI3): 159,6, 151,8, 150,0, 140,3, 136,2, 135,5, 134,9, 129,2, 128,6, 121,9, 114,8, 113,0, 107,8, 63,0, 59,0, 55,2, 52,5, 48,1,42,3, 28,7, 14,7. 7.
(p-Metil-benzil)-(3-propanol)-amino 13C-NMR (CDCI3): 151,8, 150,1, 136,8, 136,2, 136,1, 135,5, 135,3, 134,9, 129,7, 128,9, 128,6, 107,7, 63,3, 58,7, 52,6, 48,1,42,2, 28,6, 21,1, 14,7. 7.
(p-Nitro-benzil)-(3-propanol)-amino 13C-NMR (CDCIj): 151,8, 149,7, 147,1, 147,07, 136,1, 135,6, 134,7, 130,0, 129,8, 128,7, 123,5, 107,6, 62,4, 58,2, 52,4, 48,4, 42,5, 29,0, 14,5. 7.
1 1 13C-NMR (CDCI3): 151,6, 149,2, 136,3, 136,2, 135,3, 128,6, 110,8, 63,7, 51,6, 47,1, 42,5, 38,4, 29,8, 28,6, 25,7, 24,9,21,4, 15,1. 7.
Benzil-metil-amino 13C-NMR (CDCI3): 152,0, 149,9, 139,5, 136,2, 135,3, 134,8, 129,2, 128,6, 128,2, 126,9, 109,1, 62,2, 51,3, 42,6, 41,3, 15,0. 7.
Benzil-(2-hidroxi-etil)-amino 13C-NMR (CDCIj): 151,7, 149,4, 138,8, 136,2, 135,5, 134,8, 129,5, 129,0, 128,6, 128,3, 128,2, 127,2, 108,7, 59,0, 58,9, 55,0, 47,9, 42,9, 14,5. 7.
CH;,OCH?CH = CH? 13C-NMR (CDCI3): 152,0, 149,7, 136,1, 135,3, 134,9, 134,8, 134,6, 133,9, 129,1, 128,6, 126,5, 126,1, 125,5, 116,7 (2), 109,2, 72,2, 69,4, 56,2, 50,4, 47,8, 42,4, 30,8, 15,2. 13.
HU 224 440 Β1
32. példa
A következő táblázatban felsorolt vegyületeket a 4D) példa szerint állítjuk elő, majd a 15. példa szerinti alkilezési eljárást alkalmazzuk az olyan vegyületeknél, ahol R11 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és a vegyü- 5 leteket a (+)-3-helyettesített-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin jobbra forgató enantiomerjéből (ezt a 2. előállításnál mutatjuk be) állítjuk elő. A kiindulási pirazolvegyületet a 2. táblázatban megadott példák szerint állítjuk elő.
2. táblázat (XXIII) általános képletű vegyületek előállítása
R’ R” XR3 NMR- vagy HRMS-adatok Előállítási példa száma
cf3 ch3 c2h5 HRMS m/z 541,1710 (M+1, C26H30N4OCI2F3) 27. C)
Cl ch3 c2h5 13C-NMR (δ, CDCI3) ppm 156,1, 151,6, 136,2, 135,0, 134,6, 133,9, 129,1, 128,5 (2), 126,5, 126.1, 125,6, 107,5, 72,3, 58,9, 56,3, 50,3, 47.1, 42,6, 30,4, 20,7, 13,5. 29. C)
cf3 c2h5 c2h5 HRMS m/z 554,1853 (M, C27H31N4OCI2F3) 27. C)
Cl H c3h7 13C-NMR (δ, CDCI3) ppm 154,8 151,5, 136,4, 135,4, 133,6, 133,2, 129,0, 128,6, 127,0, 126,5, 126,1, 107,5, 62,1, 58,0, 47,5, 45,5, 42,6, 29,3, 26,0, 22,2, 13,7. 29. C)
33. példa 25
A következő vegyületeket a 3. táblázatban megadott példák szerint állítjuk elő.
3. táblázat (XXIV) általános képletű vegyületek előállítása
R' R” xr3 NMR- vagy HRMS-adatok Előállítási példa száma
Cl sch3 HRMS m/z 545,08672 (M, C27H26CI3N3OS) 21., 23.
Cl C2H5 och3 13C-NMR (δ, CDCIj) ppm 162,5, 153,9,150,2, 136.9, 135,2, 134,9, 133,5, 129,4, 128,4, 128,2, 127.9, 125,7, 124,4, 123,1, 122,5, 114,8, 98,9, 65,0, 55,4,41,6, 17,8, 15,2. 5. D), 21.,23.
Cl ch2ch=ch2 sch3 13C-NMR (δ, CDCI3) ppm 153,9, 149,9, 148,4, 136.3, 135,3, 135,2, 133,9, 133,6, 129,5, 128,5, 128.3, 125,9, 124,4, 123,4, 121,7, 117,3, 114,8, 112,7, 70,4,41,7, 19,9, 15,2. 21.,23.
Cl C2H5 sch3 13C-NMR (δ, CDCI3) ppm 154,2, 149,9, 148,4, 136,3, 135,2, 135,1, 133,6, 129,3, 128,4, 128,2, 125,8, 124,4, 123,2, 121,4, 114,5, 112,8, 64,9, 41,6, 19,9, 15,3, 15,2. 21., 23.
Cl CH(CH3)2 sch3 13C-NMR (δ, CDCI3) ppm 154,2, 149,9, 148,4, 136,3, 135,2, 135,1, 133,7, 129,3, 128,4, 128,2, 125,8, 124,4, 123,1, 121,2, 114,3, 112,8, 75,7, 41,5, 28,8, 19,8, 19,5, 15,2. 21., 23.
Cl H C2H5 HRMS m/z 473,0651 (M, C24H22CI3N3O) 29.C), 21.
Cl C2H5 C2H5 13C-NMR (δ, CDCI3) ppm 155,0, 154,0, 149,2, 136,5, 136,0, 135,1, 133,6, 129,3, 128,4, 128,3, 128,1, 125,8, 124,2, 123,2, 121,5, 114,2, 110,6, 64,7, 42,1,20,9, 19,5, 15,3, 13,0. 29.C), 21.,23.
HU 224 440 Β1
3. táblázat (folytatás)
R’ R” xr3 NMR- vagy HRMS-adatok Előállítási példa száma
Cl H (6-metoxi szubsztituált) sch3 13C-NMR (δ, CDCI3) ppm 155,6, 151,2, 149,0, 148.1, 136,5, 136,4, 135,2, 130,4, 128,8, 128,5, 127.2, 125,3, 120,0, 118,7, 118,4, 113,1, 106,9, 55,3, 42,7, 19,8, 16,0. 21.
cf3 H c2h5 HRMS m/z 508,12123 (M+1, C25H23N3OCI2F3) 27. C), 21.
cf3 C2H5 c2h5 HRMS m/z 536,15083 (M+1, C27H27N3OCI2F3) 27. C), 21., 23.
34. példa
A következő vegyületeket a 23. példa szerint állítjuk 15 elő. Az eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületet a 21. példa szerint állítjuk elő.
4. táblázat (XXV) általános képletű vegyületek előállítása
R' R” xr3 H K NMR (CDCI3) ppm
Cl CH3 sch3 N CH 13C-NMR: 154,9, 150,0, 148,1, 147,4, 143,7, 142,2, 136,2, 135,5, 135,0, 133,1, 129,3, 128,5, 121,1, 120,6, 116,8, 112,0, 56,5, 41,6, 19,5, 15,1.
cf3 ch3 c2h5 CH N 1H-NMR: 8,96 (1H, m), 8,19 (1H, m), 7,79 (1H, m), 7,66 (2H, s), 7,3-7,42 (2H, két átlapoló multiplett) 4,63 (3H, s), 3,87 (6H, s), 2,24 (2H, q, J=7,5 Hz), 0,92 (3H, t, J=7,5 Hz). I
Cl ch3 sch3 CH N 13C-NMR: 158,4, 150,0, 149,6, 148,9, 147,6, 146,0, 136,3, 135,1, 128,4, 127,3, 124,0, 123,5, 118,7, 114,4, 113,4,56,3, 42,4, 18,9, 15,5. |
cf3 c2h5 C2Hs CH N 13C-NMR: 155,8, 149,4, 149,0, 140,0, 136,8, 132,6, 132,0, 128,0, 127,4, 125,5, 125,4, 124,3, 123,5, 120,8, 118,4, 115,2, 111,0, 64,6,42,5,21,0, 18,9, 14,9, 12,9.
35. példa
A) 2-< 1 -{1-[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(dimetil-amino)-3-etil-1H-pirazol-4-il-metil}-naftalin-2-il-oxi>-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter 1 -{1 - [2,6-D i ki ó r-4-(trif I u o r-metil )-fen i I]-5-(d i m etil-amino)-3-etil-1H-pirazol-4-il-metil}-naftalin-2-olnak (130 mg, 0,26 mmol) (3. táblázatban megadott) tetrahidrofuránban (1,0 ml) készített, alaposan kevert oldatához 5 perc alatt részletekben hozzáadunk nátrium-hidridet (31 mg, 60%-os, ásványolajban készített nátrium-hidrid-diszperzió; 19 mg, 0,78 mmol nátrium-hidrid), majd 5 perc elteltével hozzáadunk a reakcióelegyhez 744 mg (2,6 mmol) 1-jód-2-(terc-butil-dimetil-szilíl-oxi)-etánt, és az így kapott reakcióelegyet 18 órán át 45-50 °C hőmérsékleten melegítjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a reakció nem teljes. Ezután kétszer 744 mg (2,6 mmol) 1-jód-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-etánt adunk a reakcióelegyhez, és mindkét esetben az adagolást követően a reakcióelegyet 18 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát/víz elegyével (100-100 ml) extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát), és vákuumban olajjá pároljuk be. A kapott terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás: etil-acetát/hexán 5:95 térfogatarányú elegyével) kezeljük, a kezelés után a cím szerinti vegyületet olajként (53 mg) kapjuk.
1H-NMR (CDCI3): 0,07 (6H, s), 0,88 (9H, s), 0,92 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,24 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,42 (6H, s), 3,96 (2H, t), 4,15 (2H, t), 7,16-7,32 (3H, m), 7,58 (2H, s), 7,64-7,75 (2H, m), 7,8-7,88 (1H, m).
B) 2-<1-{1-[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(dimetil-amino)-3-etil-1 H-pirazol-4-il-metil)-naftalin-2-il-oxi>-etanol
Az A) lépés szerinti vegyületnek (50 mg,
0,075 mmol) és tetrabutil-ammónium-fluoridnak
HU 224 440 Β1 (150 μΙ, 1,00 Μ, tetrahidrofuránban készített oldat, 0,15 mól) tetrahidrofuránban (0,25 ml) készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott terméket feloldjuk etil-acetát/víz elegyében (50-50 ml). Az elválasztott szerves fázist kétszer azonos térfogatú vízzel extraháljuk, szárítjuk (vízmentes nátrium-szulfát), és vákuumban olajjá (50 mg) pároljuk be. A kapott terméket flash-kromatográfiásan (szilikagél, 40 mikron mesh; eluálás; etil-acetát/hexán 3:7 térfogatarányú elegyével) kezeljük, a kezelés után a cím szerinti vegyületet amorf szilárd anyagként kapjuk (27 mg).
Vékonyréteg-kromatográfiásan meghatározott Rf-érték (szilikagél lemezek, UV-detektálás, etil-acetát/víz 3:7 térfogatarányú elegye): 0,34.
1H-NMR (CDCI3): 1,00 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,12 (1H, széles m), 2,34 (2H, q, J=7,5 Hz), 2,47 (6H, s), 3,95-4,08 (2H, m), 4,24 (2H, t), 4,33 (2H, t), 4,33 (2H, s), 7,25-7,46 (3H, m), 7,68 (2H, s), 7,75-7,94 (2H, m), 8,00 (1H, m).
36. példa
2-{8-[1-[2,6-Diklór-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-(dimetil-amino)-3-etil-1 H-pirazol-4-il-metil]-kinolin-7-il-oxi}-etanol
A 35. példában leírtak szerint a 27. D) példa szerinti vegyületet (200 mg, 0,39 mmol) a cím szerinti vegyületté (36 mg, amorf szilárd anyag) alakítjuk.
1H-NMR (CDCI3): 0,96 (3H, t), 2,02 (1H, széles), 2,34 (6H, s), 3,86 (2H, m), 4,13 (2H, t), 4,61 (2H, s),
7,14-7,42 (2H, átlapoló multiplett), 7,61 (2H, s),
7,71 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 8,88 (1H, m).

Claims (25)

1. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
A jelentése CH2 képletű csoport,
R1f R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X1 jelentése kovalens kötés, O- vagy S-atom,
Y jelentése fenilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve van fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy metilcsoporttal vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal,
Z jelentése (a) (II) általános képletű csoport, ahol a képletben
B-gyűrű jelentése fenilcsoport, 6 tagú telített karbociklusos gyűrű, vagy részben telítetlen, egy vagy két kettős kötést tartalmazó gyűrű,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy (CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6 általános képletű csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, m értéke 0 vagy 1, p értéke 1, o értéke 1 vagy 2,
X2 jelentése O-atom, r értéke 0, 1 vagy 2,
Q2 jelentése kovalens kötés vagy O-atom, (b) naftilcsoport, amely helyettesítve lehet hidroxil-(CH2)n-OH vagy -OR általános képletű csoporttal, n értéke 1-4,
R” jelentése (CH2)n-R’ általános képletű csoport,
R”’ jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos alkenilcsoport, (c) O(CH2)vR11 általános képletű csoport, v értéke 0-3,
R41 jelentése fenil-, 1-6 szénatomos alkil-, naftil- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaftilcsoport, (d) (Va) általános képletű csoport,
B jelentése fenilcsoport, m értéke 0, p értéke 0 vagy 1, (e) hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (f) -NR7R8 általános képletű csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport,
R7 jelentése 3-8 szénatomos alkenilcsoport és R8 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R7 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport és R8 jelentése 3-8 szénatomos alkenilcsoport,
R7 jelentése (CH2)vCH2OH általános képletű csoport, ahol v értéke 0-3 és R8 jelentése fenil-(CH2)n általános képletű csoport, a fenilrészen adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituálva, (g) (lll) általános képletű csoport, ahol a képletben t és u értéke 1,
R5 és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (h) (XXV) általános képletű csoport, ahol a képletben X jelentése megegyezik X1 jelentésével, R’ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, metil- vagy trifluormetil-csoport,
Η jelentése CH-csoport, ugyanakkor K jelentése N-atom vagy
K jelentése CH-csoport, ugyanakkor Η jelentése N-atom és
R’” jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Y jelentése 2,4,6-triszubsztituált fenilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Y jelentése 2,4,6-triklór-fenil-, 2,6-diklór-4trifluor-metil-fenil- vagy 2,6-dibróm-4-fluor-fenil-csoport.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben X-|-R3 jelentése etil- vagy metil-tio-csoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a képletben R! és R2 jelentése egyaránt metilcsoport.
HU 224 440 Β1
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a képletben Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoport és R5 jelentése (CH2)0—X2—(CHz)r—Q2—R8-csoport.
7. A 6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a képletben R5 jelentése CH2OCH2CH2ORg-csoport.
8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a képletben Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoport, ahol a képletben R5 a 3. helyzetben helyettesített, és a 3. helyzetben az abszolút konfiguráció S-, R- vagy R,S-konfiguráció.
9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a képletben Z jelentése a (XXVI) általános képletű csoport, a 3. helyzetnél az abszolút konfiguráció a (+)-3-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-szerkezetnek felel meg, ahol a képletben R19 jelentése metil- vagy etilcsoport.
10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a képletben
Z jelentése az (a) pontban meghatározott,
B jelentése fenilcsoport, p és m értéke egyaránt 1, és R5 jelentése CH2OCH3-csoport.
11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a képletben
Z jelentése (Va) általános képletű csoport, ahol a képletben
B jelentése fenilcsoport, m értéke 0, és p értéke 1.
12. Az 1. igénypont szerinti következő vegyületek:
2-{1-[1-(2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil)-5-(dimetil-amino)-3-etil-1 H-pirazol-4-il-metil]-naftalin-2il-oxi}-etanol, enantiomer [4-(3-metoxi-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il-metil)-5-metil-szulfanil-2-(2,4,6-triklórfenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, amely (+)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból származik, enantiomer [2-{2,6-dik!ór-4-trifluor-metil-fenil)-4-(3etoxi-metil)-3,4-dihidro-1 H-izokinol ίη-2-il-metil )5-etil-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, amely (+)-3-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból származik, [2-(2,6-diklór-4-trifluor-metil-fenil)-5-etil-4-(7-metoxi-kinolin-8-il-metil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, [2-(2,6-d iklór-4-trifluor-meti l-fen il )-4-(2-etoxinaftalin-1 -il-metil)-5-etil-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, [4-(2-etoxi-naftalin-1-il-metil)-5-etil-2-(2,4,6-triklórfenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, [4-(7-metoxi-kinotín-8-il-metil)-5-(metil-szulfanil)-2(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin,
2-{1-[5-dimetil-amino-3-metil-szulfanil-1-(2,4,6triklór-fenil)-1H-pirazol-4-il-metilj-naftalin-2-il-oxi}-etanol, enantiomer [2-(2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil)-5etil-4-(3-metoxi-metil-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2il-metil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, amely (+)-3-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból származik, [4-(2-ciklopropil-metoxi-naftalin-1-il-metil)-5metil-szulfanil-2-(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin.
13. Készítmény (a) kortikotropinfelszabadító faktor által kiváltott vagy elősegített betegségek vagy (b) gyulladásos rendellenességek, stresszel és szorongással összefüggő betegségek, ezen belül stressz által kiváltott depresszió és fejfájás, emésztőrendszeri-bél szindróma, immunszuppresszió, HIV-fertőzések, Alzheimer-kór, gyomor-bél rendszeri betegségek, anorexia nervosa, haemorrhagiás stressz, drog- és alkoholelvonási tünetek, drogfüggőség és termékenységi problémák kezelésére, amely egy, az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
14. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - ahol a képletben
A jelentése CH2 képletű csoport,
R^ R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Xi jelentése kovalens kötés, O- vagy S-atom,
Y jelentése fenilcsoport, amely egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve van fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy metilcsoporttal vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal,
Z jelentése (a) (II) általános képletű csoport, ahol B-gyűrű jelentése fenilcsoport, 6 tagú telített karbociklusos gyűrű, vagy részben telítetlen, egy vagy két kettős kötést tartalmazó gyűrű,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy (CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6 általános képletű csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, m értéke 0 vagy 1, p értéke 1, o értéke 1 vagy 2,
X2 jelentése O-atom, r értéke 0,1 vagy 2,
Q2 jelentése kovalens kötés vagy O-atom, (b) naftilcsoport, amely helyettesítve lehet hidroxi-(CH2)n-OH vagy -OR” általános képletű csoporttal, n értéke 1-4,
R” jelentése (CH2)n-R”’ általános képletű csoport,
R’” jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos alkenilcsoport, (c) O(CH2)vR1-| általános képletű csoport, v értéke 0-3,
R-n jelentése fenil-, 1-6 szénatomos alkil-, naftil- vagy 1,2,3,4-tetrahidronaftilcsoport, (d) (Va) általános képletű csoport,
B jelentése fenilcsoport, m értéke 0, p értéke 0 vagy 1, (e) hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, (f) -NR7R8 általános képletű csoport, ahol a képletben
HU 224 440 Β1
R7 jelentése hidrogénatom és R8 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport,
R7 jelentése 3-8 szénatomos alkenilcsoport és R8 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R7 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport és R8 jelentése 3-8 szénatomos alkenilcsoport,
R7 jelentése (CH2)VCH2OH általános képletű csoport, ahol v értéke 0-3 és
R8 jelentése fenil-(CH2)n általános képletű csoport, a fenilrészen adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkilvagy nitrocsoporttal szubsztituálva, (g) (III) általános képletű csoport, ahol a képletben t és u értéke 1,
R5 és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (h) (XXV) általános képletű csoport, ahol a képletben X jelentése megegyezik X·, jelentésével, R’ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport,
H jelentése CH-csoport, ugyanakkor K jelentése N-atom vagy
K jelentése CH-csoport, ugyanakkor H jelentése N-atom és
R”’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet szulfonil-kloriddal, majd az így kapott vegyületet ZH vagy Z-fém általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése a megadott és fém jelentése alkálifém - reagáltatunk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése 2,4,6-triszubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése 2,4,6-triklór-fenil-, 2,6-diklór-4-trifluormetil-fenil- vagy 2,6-dibróm-4-fluor-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
17. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében az X-)R3 általános képletű molekularész jelentése etilvagy metil-tio-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
18. A 14-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
19. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése 1,2,3,4tetrahidroizokinolin-2-il-csoport és Rs jelentése CH2-O-X2-CH2-r-Q2-R6 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
20. A 19. igénypont szerinti előállítási eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R5 jelentése CH2-O-CH2-O-R6 általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
21. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-csoport, és ebben R5 a 3. helyzethez kapcsolódik és a 3. helyzet abszolút konfigurációja Svagy R-, vagy R,S-konfiguráció, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
22. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése (XXVI) általános képletű csoport és a 3. helyzet abszolút konfigurációja megfelel a (+)-3-hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-szerkezetnek és R19 jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
23. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése az (a) pontban megadott, B jelentése fenilcsoport, p és m értéke 1 és R5 jelentése CH2OCH3 képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
24. A 14-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z jelentése (Va) általános képletű csoport és ebben B jelentése fenilcsoport, m értéke 0 és p értéke 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
25. A 14. igénypont szerinti eljárás
2-{1-[1-(2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil)-5-(dimetil-amino)-3-etil-1 H-pirazol-4-i l-metilJ-naftalin-2il-oxi}-etanol, enantiomer [4-(3-metoxi-metil-3,4-dihidro-1 Hizokinolin-2-il-metil)-5-metil-szulfanil-2-(2,4,6-triklórfenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, amely (+)-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból származik, enantiomer [2-(2,6-diklór-4-trifluor-metil-fenil)-4-(3etoxi-metil)-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2-il-metil)-5etil-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, amely (+)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból származik, [2-(2,6-diklór-4-trifluor-metil-fenil)-5-etil-4-(7-metoxi-kinolin-8-il-metil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, [2-(2,6-d ikló r-4-trifluor-metil-fenil)-4-(2-etoxinaftalin-1-il-metil)-5-etil-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, [4-(2-etoxi-naftalin-1 -il-metil)-5-etil-2-(2,4,6-triklórfenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, [4-(7-metoxi-kinolin-8-il-metil)-5-(metil-szulfanil)-2(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin,
2-{1-[5-dimetil-amino-3-metil-szulfanil-1-(2,4,6-triklór-fenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]-naftalin-2-il-oxi}-etanol,
HU 224 440 Β1 enantiomer [2-(2,6-diklór-4-(trifluor-metil)-fenil)-5etil-4-(3-metoxi-metil-3,4-dihidro-1 H-izokinolin-2il-metil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil-amin, amely (+)-3hidroxi-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból származik, és [4-(2-ciklopropil-metoxi-naftalin-1-il-metil)-5-metil szulfanil-2-(2,4,6-triklór-fenil)-2H-pirazol-3-il]-dimetil amin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően he 5 lyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
HU9303616A 1992-12-17 1993-12-16 Aminocsoporttal helyettesített pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására HU224440B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99176392A 1992-12-17 1992-12-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303616D0 HU9303616D0 (en) 1994-04-28
HUT65839A HUT65839A (en) 1994-07-28
HU224440B1 true HU224440B1 (hu) 2005-09-28

Family

ID=25537529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303616A HU224440B1 (hu) 1992-12-17 1993-12-16 Aminocsoporttal helyettesített pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0674625B1 (hu)
JP (1) JP2781662B2 (hu)
KR (1) KR0171598B1 (hu)
CN (1) CN1036456C (hu)
AT (1) ATE161009T1 (hu)
AU (1) AU677266B2 (hu)
BR (1) BR9307647A (hu)
CA (1) CA2150129C (hu)
CZ (1) CZ290638B6 (hu)
DE (1) DE69315706T2 (hu)
DK (1) DK0674625T3 (hu)
ES (1) ES2110214T3 (hu)
FI (1) FI112228B (hu)
GR (1) GR3025840T3 (hu)
HU (1) HU224440B1 (hu)
IL (3) IL107945A (hu)
MY (1) MY109002A (hu)
NO (1) NO305169B1 (hu)
NZ (1) NZ258691A (hu)
PL (3) PL177886B1 (hu)
RU (1) RU2142455C1 (hu)
TW (1) TW336932B (hu)
WO (1) WO1994013644A1 (hu)
ZA (1) ZA939403B (hu)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU692484B2 (en) * 1993-10-12 1998-06-11 Du Pont Pharmaceuticals Company 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
KR100263429B1 (ko) * 1994-06-06 2000-08-01 디. 제이. 우드 코르티코트로핀-방출 인자(crf) 길항 활성을 갖는 치환된 피라졸
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
ES2219670T3 (es) * 1994-11-10 2004-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Utilizacion de compuestos de pirazola para el tratamiento de la glomerulonefritis, cancer, ateroesclerosis o restenosis.
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6022978A (en) * 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
US5760225A (en) * 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
AU3375999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
DE69908173T2 (de) 1998-11-12 2004-08-19 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
IL142893A0 (en) 1998-11-12 2002-04-21 Neurocrine Biosciences Inc Fused polyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
AU6116800A (en) * 1999-07-22 2001-02-13 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1-aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
WO2001025241A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
EP1293213A1 (en) * 2000-02-14 2003-03-19 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
MXPA03009738A (es) 2001-04-27 2004-01-29 Eisai Co Ltd Pirazol [1,5-a] piridinas y medicinas que las contienen.
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
DE60326869D1 (de) 2002-10-22 2009-05-07 Eisai R&D Man Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridinverbindungen
PL377520A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Pochodne pregabaliny przeznaczone do leczenia fibromialgii i innych zaburzeń
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
ES2326082T3 (es) * 2003-12-01 2009-09-30 L'oreal Derivados de 4-5-diamino-n,n-dihidro-pirazol-3-ona condensados, utilizados para la tincion de fibras queratinicas.
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CN102007133B (zh) 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
CN105753839A (zh) 2011-10-26 2016-07-13 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
KR20150013586A (ko) 2012-04-27 2015-02-05 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 그와 관련된 방법
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CA2925953C (en) 2013-10-17 2021-11-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9085564B2 (en) 2013-10-17 2015-07-21 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
EP3057427B1 (en) 2013-10-17 2018-07-18 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
US9144241B2 (en) 2013-10-22 2015-09-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9295258B2 (en) 2013-10-22 2016-03-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
EP3060048A4 (en) 2013-10-22 2017-04-26 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
RU2016119360A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2658995C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-26 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
KR20160074637A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
AU2014340438B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR102275655B1 (ko) 2013-10-22 2021-07-09 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
CA2926438A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
KR20160074581A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
RU2667777C2 (ru) 2013-10-22 2018-09-24 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
CA2927214A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
NZ719776A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074585A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
TW201519771A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（三）
MX2016005309A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
EP3186230A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences, LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016018442A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
AR098112A1 (es) 2014-08-19 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
AR098113A1 (es) 2014-09-12 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
JP2020503336A (ja) 2016-12-29 2020-01-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物化合物の調製方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0674625B1 (en) 1997-12-10
KR950704260A (ko) 1995-11-17
DE69315706D1 (de) 1998-01-22
ATE161009T1 (de) 1997-12-15
ES2110214T3 (es) 1998-02-01
JP2781662B2 (ja) 1998-07-30
FI935673A0 (fi) 1993-12-16
PL184942B1 (pl) 2003-01-31
MY109002A (en) 1996-11-30
ZA939403B (en) 1995-06-15
CA2150129C (en) 1998-12-08
PL309358A1 (en) 1995-10-02
CZ158395A3 (en) 1996-01-17
RU95113967A (ru) 1997-06-10
FI935673A (fi) 1994-06-18
IL127877A0 (en) 1999-10-28
DE69315706T2 (de) 1998-04-02
KR0171598B1 (ko) 1999-02-01
NZ258691A (en) 1997-02-24
PL177886B1 (pl) 2000-01-31
BR9307647A (pt) 1999-05-25
RU2142455C1 (ru) 1999-12-10
IL127877A (en) 2001-01-28
DK0674625T3 (da) 1998-02-02
CN1036456C (zh) 1997-11-19
CN1094038A (zh) 1994-10-26
IL107945A0 (en) 1994-04-12
CZ290638B6 (cs) 2002-09-11
NO952396D0 (no) 1995-06-16
AU677266B2 (en) 1997-04-17
WO1994013644A1 (en) 1994-06-23
NO952396L (no) 1995-08-16
HU9303616D0 (en) 1994-04-28
FI112228B (fi) 2003-11-14
NO305169B1 (no) 1999-04-12
HUT65839A (en) 1994-07-28
GR3025840T3 (en) 1998-04-30
PL178515B1 (pl) 2000-05-31
IL107945A (en) 1999-04-11
EP0674625A1 (en) 1995-10-04
CA2150129A1 (en) 1994-06-23
TW336932B (en) 1998-07-21
AU5666594A (en) 1994-07-04
JPH07509727A (ja) 1995-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224440B1 (hu) Aminocsoporttal helyettesített pirazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
JP2781661B2 (ja) Ｃｒｆアンタゴニストとしての置換ピラゾール
US5968944A (en) Substituted pyrazoles as corticotropin-releasing factor (CRF) antagonists
JP2862374B2 (ja) Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン
KR0128210B1 (ko) 1-인돌릴알킬-4-(치환-피리디닐)피페라진류
FI100241B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-indolyylialkyyli-4-(alkok sipyrimidinyyli)-piperatsiinien valmistamiseksi
HU228457B1 (en) Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane derivatives, use thereof, pharmaceutical compositions containing there of
JP2599557B2 (ja) ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体
US5958948A (en) Substituted pyrazoles as CRF antagonists
US5668145A (en) Amino-substituted pyrazoles having CRF antagonistic activity
JPH07196648A (ja) 新規なインドリルアルキルピペラジニルピリジン又はピリミジンの５−シクロブテンジオン誘導体
JP3160040B2 (ja) ３−アルキル化インドールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050802

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees