FI112228B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen aminosubstituoidun pyratsolin valmistamiseksi ja välituote - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen aminosubstituoidun pyratsolin valmistamiseksi ja välituote Download PDF

Info

Publication number
FI112228B
FI112228B FI935673A FI935673A FI112228B FI 112228 B FI112228 B FI 112228B FI 935673 A FI935673 A FI 935673A FI 935673 A FI935673 A FI 935673A FI 112228 B FI112228 B FI 112228B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
mmol
phenyl
pyrazol
ylmethyl
Prior art date
Application number
FI935673A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI935673A0 (fi
FI935673A (fi
Inventor
Gene Michael Bright
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI935673A0 publication Critical patent/FI935673A0/fi
Publication of FI935673A publication Critical patent/FI935673A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112228B publication Critical patent/FI112228B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

112228
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen aminosubstituoi-dun pyratsolin valmistamiseksi ja välituote
Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen aminosubstituoidun pyratsolin valmistamiseksi, jolla on kaava I
Z-fiv_^XlR3 F~\ 10 1
Y
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-15 jen valmistamiseksi, jossa kaavassa A on CH2;
Xi on kovalenttinen sidos, 0 tai S;
Ri, R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta li-20 neaarista Ci_6-alkyyliä, haarautunutta C3-e-alkyyliä, C3-8-alkenyyliä, jossa kaksoissidos ei ole N:n tai Xi:n vieressä, kun Xi on happi tai rikki, tai C3-7-sykloalkyyli- • I l , (CH2)n:ää, jossa n on 0, 1, 2, 3 tai 4; • * > Y on fenyyli, joka on substituoitu 1 - 3:11a millä * » » * ‘ * 25 tahansa seuraavista: fluori, kloori, bromi tai metyyli, tai yhdellä trifluorimetyylillä; ja V : Z on (a) :: 30 NCHR5 ::· jM λ-
τ· R4^\ J
·.: 3 5 ^ C Hg )p 112228 2 jossa B-rengas on fenyyli tai tyydyttynyt 5- tai 6-jäse-ninen karbosyklinen rengas tai osittain tyydyttymätön rengas, jossa on yksi tai kaksi kaksoissidosta; R4 on vety, Ci-6-alkyyli, Ci-6-alkoksi, hydroksi, 5 fluori, kloori, bromi, jodi tai trifluorimetyyli; R5 on vety, lineaarinen Ci-6-alkyyli, haarautunut C3-s-alkyyli, C3-8-alkenyyli tai (CH2) 0-X2-(CH2) r-Q2-Rg; R6 on vety, lineaarinen Ci-6-alkyyli, haarautunut C3-8-alkyyli tai C3-8-alkenyyli; 10 X2 ja Q2 ovat toisistaan riippumatta O tai S tai toinen X2:sta ja Q2:sta voi olla kovalenttinen sidos; m on 0 tai 1; o on 1 tai 2; p on 1 tai 2; ja 15 r on 0, 1 tai 2; (b) / ^chr5 "4-/ 20 \ — 111 (CH2)u ' , jossa R4 ja Rs ovat edellä määritellyt, ja t ja u ovat
* I
/·; toisistaan riippumatta 1 tai 2; :·; 25 (c) -NR7R8, jossa R7 ja Rs merkitsevät toisistaan : . riippumatta vetyä, lineaarista Ci-6-alkyyliä, haarautunut- ·.· · ta C3-8-alkyyliä, C3-8-alkenyyliä, (CH2) vCH2OH:a tai (CH2)vNRgRio:ä, joissa vonO - 3 ja R9 ja Rio merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai lineaarista Ci-6-alkyyliä; 30 Ci-i2-sykloalkyyliä, (C3-i2-sykloalkyyli) - (CH2)n:a tai (Ce-ιο-bisykloalkyyli) - (CH2)n:a, joissa n on 0 - 4, bentsofuusi- *... oitunutta C3-6-sykloalkyyliä, Ci-6-hydroksialkyyliä, fenyy- • ♦ liä tai fenyyli-(Ci-3-alkyleeniä) , joista jokainen voi olla : substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista: hydroksi, :*·.· 35 fluori, kloori, bromi, Ci-s-alkyyli tai Ci-5-alkoksi; tai R7 • · ja R8 voivat muodostaa yhdessä typen kanssa tyydyttyneen 112228 3 tai osittain tyydyttymättömän 5- - 7-jäsenisen renkaan, joka voi olla substituoitu Ci-e-alkyylillä, hydroksilla tai fenyylillä ja jossa ei ole yhtään kaksoissidosta minkään heteroatomin vieressä; 5 (d) (CHO.
r/ 7r 10 \^=o CCH2)p jossa W on (CH2)q, jossa q on 0, 1 tai 2, N (Ci_6-alkyyli) 15 tai happi ja B, R4, m ja p ovat edellä määritellyt; (e) 0 il.
20 / \NH ! R<4- B I VI
VIA /c=0
^CH
25 : jossa B ja R4 ovat edellä määritellyt; v’: (f) 0(CH2)vRh jossa v on 0 - 3 ja Rn on lineaarinen Ci-6-alkyyli, haa-i * *; rautunut C3-e-alkyyli, fenyyli, naftyyli tai 1,2,3,4-tetra- 30 hydronaftyyli, joista jokainen voi olla substituoitu yh- t » · ,.· dellä tai kahdella seuraavista: fluori, kloori, bromi, me- ’ " tyyli tai trifluorimetyyli; • · » · > • * · » 1 · » 112228 4 (g)
I \\ -f*M
5 a i '-n jossa A on edellä määritelty ja sitoutunut asemaan 1 tai 10 2, kun taas Ri4 on vastaavasti liittynyt asemaan 2 tai 1; F, G, H, I, J ja K ovat toisistaan riippumatta C tai N, edellyttäen, että korkeintaan kolme radikaaleista H, I, J ja K on N, ja joilla on korkeintaan kaksi viereistä typpeä; ja Ri4 on hydroksi, Ci-12-alkoksi, C3-i2-alkenoksi, jos-15 sa kaksoissidos ei ole hapen vieressä, tai -X2-(CH2)rChRg, jossa X2, r, Q2 ja R6 ovat edellä kohdassa (a) määritellyt, paitsi että Q2 ei ole rikki, tai C3-7-sykloalkyyli-(CH2)n:a, jossa n on edellä määritelty; tai (h) 20 Γ ! I ~I R14 :· IL xv 25 jossa D, E, F ja G ovat toisistaan riippumatta C tai N, edellyttäen, että korkeintaan kaksi radikaaleista D, E, F v : ja G on N, ja R14 on edellä kohdassa (g) määritelty, A, joka on edellä määritelty, on sitoutunut hiileen kaavassa : * : XV ja R14 on sitoutunut hiileen, joka sijaitsee sen hiilen 30 vieressä, johon A on sitoutunut.
Keksinnön mukaisesti saatavia substituoituj a py- • » » ratsoleja voidaan käyttää stressiin liittyvien ja muiden * · *·;·’ sairauksien hoidossa. Yhdisteissä on kortikotropiinia va- : pauttavan tekijän (corticotropin-releasing factor, CRF) 35 antagonistiaktiivisuus.
112228 5 CRF-antagonistit mainitaan US-patenteissa 4 605 642 ja 5 063 245, jolloin viitataan peptideihin ja vastaavasti pyratsolinoneihin. CRF-antagonistien tärkeys mainitaan kirjallisuudessa, esim. kuten kerrotaan US-5 patentissa 5 063 245. Äskettäinen CRF-antagonistien omaamien eri aktiivisuuksien yleiskatsaus esitetään julkaisussa M. J. Owens et ai., Pharm. Rev., Voi. 43, sivut 425 -473 (1991). Perustuen näissä kahdessa ja muissa viittauk sissa kuvattuun tutkimukseen, CRF-antagonisteja pidetään 10 tehokkaina lukuisten sairauksien hoidossa, mukaan lukien stressiin liittyvät sairaudet, kuten stressin aiheuttama masennus, tuskaisuus, ja päänsärky; vatsan suolisyndroo-man, tulehdussairaudet; immuunisupression; ihmisen immuunikatovirus (HIV) -tulehdukset; Alzheimerin taudin; ga-15 strointestinaaliset sairaudet; anorexia nervosan; veren- vuotostressin; lääke- ja alkoholivierotusoireet; lääkead-diktion ja hedelmänisyysongelmat.
Spesifisiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat ne, joissa Y on fenyyli, joka on substituoitu kolmella 20 substituentilla, yksi jokaisessa asemassa 2, 4 ja 6, esim.
.. 2,4,6-trikloorifenyyli, 2,6-dikloori-4-trifluorimetyyli- fenyyli tai 2,6-dikloori-4-fluorifenyyli.
• Muihin spesifisiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin **·' kuuluvat ne, joissa XiR3 on etyyli tai metyylitio, ne, 25 joissa Ri ja R2 merkitsevät metyyliä, ja ne, joissa Z on ί ’.· NRvRe ja R7 on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu v ’ yhdellä ryhmistä fluori, kloori, nitro, metyyli tai metok- si, ja R8 on edellä määritelty, edullisesti (CH2)30H, CH2CH2OH tai metyyli.
30 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Z on 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli, joka on : substituoitu R5 : llä, joka on - (CH2) 0-X2-(CH2) r-Ch-Re, spesi- » · fisemmin R5 on -(CH2)kOH, jossa k on kokonaisluku 1-4, ;'·‘; tai -CH2OCH2CH2OR6. Muita edullisia kaavan I mukaisia yh- : 35 disteitä ovat ne, joissa Z on 1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2- 112228 6 yyli, jossa R5 on substituoitu asemaan 3, ja absoluuttinen konfiguraatio asemassa 3 on joko S tai R tai R,S.
Edullisiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuuluvat ne, joissa Z on määritelty kohdassa (g); ja ne, joissa 5 Z on määritelty kohdassa (g), A sitoutuu asemaan 1, F, G, H, I, J ja K ovat kukin hiili, ja R14 on metoksi, etoksi, isopropoksi tai syklopropyylimetoksi asemassa 2.
Muita edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Z on määritelty edellä kohdassa (g), A sitoutuu 10 asemaan 1, K on typpi, F, G, H, I ja J ovat kukin hiili, ja R14 on -X2- (CH2) rCkRe asemassa 2; ja ne, joissa Z on määritelty kohdassa (g), A sitoutuu asemaan 1, K on typpi, F, G, H, I ja J ovat kukin hiili, ja Ri4 on metoksi, etoksi, isopropoksi tai syklopropyylimetoksi asemassa 2; ja ne, 15 joissa Z on määritelty kohdassa (g) , A on asemassa 1, ja Ri4 on etoksi, isopropoksi tai syklopropyylimetoksi asemassa 2. Näissä edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa Z on määritelty kohdassa (g).
Muita edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 20 ne, joissa Z on määritelty kohdassa (a), B on fenyyli, p .. . ja m ovat kumpikin 1 ja R5 on CH2OCH3.
I. ‘ Edullisiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin kuulu- • ' vat ne, joissa Z on : (CH2).
C =0 N—
CN
/ "0 : · CCH2)d
30 2 P
,,· jossa B on fenyyli, m on 0, ja p on 1.
» s : “ Erityisesti edullisimpiin keksinnön mukaisesti t · saataviin yhdisteisiin kuuluvat: » 2-{l-[l-(2,6-dikloori-4-trif luorimetyylif enyyli) - ;’.j 35 5-dimetyyliamino-3-etyyli-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]nafta- • ·
Ien-2-yylioksi}etanoli; 112228 7 enantiomeerinen [4-(3-metoksimetyyli-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yylimetyyli)-5-metyylisulfanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli] dimetyyliamiini, joka on johdettu (+)-3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroiso-5 kinoliinista; enantiomeerinen [2-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyy-lifenyyli)-4-(3-etoksimetyyli-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yylimetyyli)-5-etyyli-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyliamiini, joka on johdettu (+)-3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydro-10 isokinoliinista; [2-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-etyyli-4-(7-metoksikinolin-8-yylimetyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyliamiini; [2-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-(2-15 etoksinaftalen-1-yylimetyyli)-5-etyyli-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyliamiini; [4-(2-etoksinaftalen-1-yylimetyyli)-5-etyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyliamiini; 20 [4-(7-metoksikinolin-8-yylimetyyli)-5-metyylisul- , fanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]di- !, metyyliamiini ; * 2-{l-[5-dimetyyliamino-3-metyylisulfanyyli-l- ]· (2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]nafta- t: 25 len-2-yylioksi}etanoli; i : enantiomeerinen [2-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyy- ; lifenyyli)-5-etyyli-4-(3-metoksimetyyli-3,4-dihydro-lH- isokinolin-2-yylimetyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyli-; ; amiini, joka on johdettu ( + )-3-hydroksimetyyli-1,2,3,4 - t ; 30 tetrahydroisokinoliinista; ja [4-(2-syklopropyylimetoksinaftalen-l-yylimetyyli)-: * 5-metyylisulfanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyrat- sol-3-yyli] dimetyyliamiini .
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan 35 käyttää sellaisten sairauksien, jotka aiheutuvat tai joita helpottavat kortikotropiinin vapautustekijä, hoidossa, ja 112228 8 tulehdussairauksien, stressiin ja tuskaisuuteen liittyvien sairauksien, mukaan lukien stressin aiheuttaman masennuksen ja päänsäryn; vatsan suolisyndrooman, immuunisupression; HIV-tulehdusten; Alzheimerin taudin; gastrointestinaa-5 listen sairauksien; anorexia nervosan; verenvuotostressin; lääke- ja alkoholivierotusoireiden; lääkeaddiktion ja he-delmällisyysongelmien hoitamiseksi, erityisesti masennuksen hoidossa.
Keksintö koskee myös välituoteyhdistettä, jolla on 10 kaava R’ X,R,
K
RiM-C JA
15
Y
jossa R1 on CH2OH tai C (0) 0 (Ci-3-alkyyli) , Ri, R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta lineaarista Ci-6-alkyyliä, 20 haarautunutta C3-8-alkyyliä, C3-e-alkenyyliä, jossa kaksois-sidos ei ole N:n tai Χχ:η vieressä, kun Xi on happi tai rikki tai C3-?-sykloalkyyli -(CH2)n:a, jossa n on 0, 1, 2, : 3 tai 4.
Xi on kovalenttinen sidos, O tai S; ja ·.,* : 25 Y on fenyyli, joka on substituoitu 1 - 3:11a millä • tahansa seuraavista: fluori, kloori, bromi tai metyyli, : tai yhdellä trifluorimetyylillä.
Silloin kun Ru on heterosyklinen ryhmä, ryhmän jV, liittyminen tapahtuu hiiliatomin kautta.
,*·*, 30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukai sen yhdisteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-ί “ poadditiosuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että ·...· saatetaan yhdiste, jolla on kaava » t ·
» I I
I » » · · > » 112228 9 HOHgC«w_^XiR3 J~\ 5
Y
jossa Xi, Ri, R2, R3 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan sulfonyylikloridin kanssa, mitä seuraa reaktio 10 yhdisteen kanssa, jolla on kaava ZH tai ZMetalli, jossa Z on edellä määritelty ja Metalli on alkalimetalli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siten valmistaa yhdisteen, jolla on kaava VIII, reaktiolla sulfonyylikloridin kanssa, kuten metyylisulfonyylikloridi, liuotti-15 messa, kuten metyleenikloridi tai tolueeni, lämpötilassa noin -10 - 30 °C, sen jälkeen reaktiolla kaavan ZH tai ZMetalli mukaisen yhdisteen kanssa, joissa Z on edellä määritelty ja Metalli on alkalimetalli, kuten natrium, litium tai kalium. Reaktio ZH:n kanssa etenee yleensä liuot-20 timen, kuten metyleenikloridi tai tolueeni, läsnä ollessa ,,, lämpötilassa noin 50 - 100 °C vahvan emäksen, kuten alkaja ·' limetallihydridin, esim. natriumhydridin, litiumhydridin
• " tai kaiiumhydridin, läsnä ollessa, paitsi silloin kun ZH
on riittävän vahva emäs itsessään, missä tapauksessa voi-; 25 daan käyttää stoikiometristä ylimäärää ZH:a sopivan vahvan : \i emäksen, kuten trialkyyliamiini, esim. trietyyliamiini, läsnä ollessa. Reaktio ZMetallin kanssa etenee liuottimis-sa, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, lämpötilassa noin 50 - 100 °c.
• ·
• I
,···, 3 0 Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa t » saattamalla yhdiste, jolla on kaava t · • · • · » * » * * » » · · • ti : 35 » · · > » 112228 10 o li
(C1_3-alkyyli) OC v_/X1R3 IX
5 ' /¾
Y
jossa Xi, Y, Ri, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kuin kaa-10 vassa I, reagoimaan pelkistysaineen kanssa, joka on yhteensopiva kemiallisten substituenttien kanssa aminopyrat-solirenkaassa, kuten di-isobutyylialumiinihydridi reakti-oinertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani tai eetteri, lämpötilassa noin -5 - 30 °C.
15 Kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa Ri ja R2 ovat vetyjä (kaava X, ei esitetty), saattamalla ne reagoimaan ensin alka-limetallihydridin kanssa, kuten natriumhydridin, ja sitten alkylointlaineiden RiHal ja R2Hal kanssa, joissa Hai on 2 0 kloori tai bromi ja Ri ja R2 merkitsevät samaa kuin kaa-,, vassa I, liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani, lämpöti- ’ ’ lassa noin 5 - 80 °C.
• · : “ Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa M.' saattamalla 2-syaaniakryylihappoesteri, jolla on kaava • * * 25 o : 7 il
:T: R170C^ ^CN
C
Il xi
:··: C
S·": 30 ^ XSR18
t * I
• ·
• I
l ’* reagoimaan, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, • « i :.7 jossa Xi on S, I ♦ » » » · 35 * » u 112228 o
II
Ri7OC^ ^CN C
5 II XII
c r/ vor18 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Xi on 10 kovalenttinen sidos, tai 0
R17OC ^CN
H XIII
15 c R30/ nor18 kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Xi on O ja jossa Ri7 on Ci-3-alkyyli ja Ri8 on Ci_2-alkyyli, hydrat-20 siinin kanssa, jolla on kaava NH2NHY, jossa Y merkitsee samaa kuin kaavassa I. Reaktio suoritetaan liuottimessa, : ·’ kuten Ci-8-alkoholissa, noin 50 - 150 °C:ssa, edullisesti : ‘ reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Aaltoviiva joissakin näissä kaavoissa osoittaa, että tämän yhdisti : 25 teen kumpikin isomeeri sisältyy, hyväksytyn sopimuksen i · : stereoisomeerien osoittamiseksi mukaisesti.
Yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa Z on määritelty edellä kohdissa (a) , (g) tai (h) , ja jossa Rs tai R14 on X2 (CH2) rQ2R6/ jossa Q2 on happi ja X2, r ja R6 ovat edel- • · • · ,·**, 30 lä määritellyt, paitsi, että R6 ei ole vety, voidaan vai- • » mistaa alkyloimalla vastaava yhdiste, jossa R5 tai R14 • t : ’·* merkitsee (CH2) 0-X2-(CH2) 2-Q2-R6:a ja vastaavasti -X2- ·,,,· (CH2) rQ2R6: a, joissa R6 on vety ja Q2 on happi. Näissä tapa- uksissa, joissa ryhmillä R5 ja R14 on hydroksiryhmäpääte, ; 35 saatetaan hydroksi ensin reagoimaan vahvan emäksen kanssa, kuten alkalimetallihydridin, esim. litium-, natrium- tai 112228 12 kaiiumhydridin, liuottimessa, kuten dimetyyliformamidi, noin 50 - 100 °C:ssa.
Saatu alkalimetallialkoksidi saatetaan sitten reagoimaan alkyyli- tai aryylisulfonyliesterin kanssa, jolla 5 on kaava HO (CH2) rCkRe/ jossa R6 on määritelty kohdassa (a) lukuun ottamatta vetyä. Reaktio suoritetaan liuottimen, kuten metyleenikloridin tai tolueenin, läsnä ollessa noin 50 - 100 °C:ssa. Edellä mainitut sulfonyyliesterit voidaan valmistaa samalla menetelmällä, kuten edellä kuvataan kaa-10 van IX mukaisen yhdisteen aktivoinnille.
Edellä mainittu alkalimetallihydridi voidaan korvata muilla vahvoilla emäksillä, mukaan lukien organome-talliset emäkset, kuten n-butyylilitium- tai amiinianioni-emäkset, kuten litiumdi-isopropyyliamidi. Tällaisessa ta-15 pauksessa metallialkoksidin muodostumisreaktio voidaan suorittaa tetrahydrofuraanissa lämpötilassa noin -5 65 °C.
Kun keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet sisältävät kiraalisen keskuksen, on ymmärrettävä, että keksintö 20 käsittää raseemisen seoksen ja tällaisten yhdisteiden yk-, sittäisten enantiomeerien valmistuksen. Esimerkiksi, kaa- ;t *’ van I mukaisilla yhdisteillä, joissa Z on 1,2,3,4- • » : ” tetrahydroisokinolinyyli, on kiraalinen keskus, kun Z on substituoitu asemaan 3 Rs:llä, jossa R5 merkitsee samaa ·.· ; 25 kuin kaavassa I, lukuun ottamatta vetyä, seuraavasti: /n. * J?5 ::: ! : .* ^ .·*·. 30 ’·’ jossa kiraalinen keskus osoitetaan asteriskilla.
• * I ” Edullisiin keksinnön mukaisesti saataviin yhdis-
t » I
teisiin, joilla on kaava I, kuuluvat ne, jotka johdetaan välituoteyhdisteen ZH oikealle kiertävästä ( + ) ,·, : 35 -enantiomeerista, jolla on kaava: 112228 13 5 jossa R5 on hydroks ime tyyli tai (Ci-6-alkoksi) metyyli .
Happoadditiosuolat valmistetaan tavanomaisella tavalla käsittelemällä vapaan emäksen, joilla on kaava I, liuosta tai suspensiota yhdellä farmaseuttisesti hyväksyt -10 tavan hapon kemiallisella ekvivalentilla. Tavanomaisia väkevöinti- tai kiteytysmenetelmiä käytetään eristettäessä suoloja. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat etikka-, maito-, meripihka-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rikki-, fosfo-15 ri-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sulfaami-, sul-fonihapot, kuten metaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-to-lueenisulfonihappo, ja niiden kaltaiset hapot.
Keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä voidaan antaa yksin tai yhdistelmässä farmaseuttisesti hyväksyttä-20 vien kantajien kanssa, joko yksittäis- tai multippelian-noksina. Sopiviin farmaseuttisiin kantajiin kuuluvat iner- • ·' tit kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriili vesi- : liuos ja erilaiset orgaaniset liuottimet. Farmaseuttisia koostumuksia, jotka muodostuvat yhdistämällä uusia yhdisti ! 25 teitä, joilla on kaava I, ja farmaseuttisesti hyväksyttä- viä kantajia, annetaan sitten helposti erilaisissa annos-muodoissa, kuten tabletteina, jauheina, pastilleina, siirappimaisina aineina, injektoitavina liuoksina ja niiden kaltaisina. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat, jos • « ].**_ 30 halutaan, sisältää lisäainesosia, kuten makuaineita, side- '1' aineita, täyteaineita ja niiden kaltaisia. Siten, oraali- t * i ’ sen antamisen tarkoitusta varten voidaan käyttää tablette- ja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten natri-umsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosf aattia, I i · ,·. : 35 yhdessä erilaisten hajotusaineiden kanssa, kuten tärkke- » i « lys, algiinihappo ja tietyt kompleksisilikaatit, yhdessä 112228 14 sidonta-aineiden kanssa, kuten polyvinyylipyrrolidoni, sakkaroosi, gelatiini ja akasia. Lisäksi, voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki, ovat usein käyttökelpoisia tabletointitarkoituk-5 siin. Saman tyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan käyttää täyteaineina myös pehmeä- ja kovagelatiinikapseleissa. Edullisiin materiaaleihin tätä varten kuuluvat laktoosi tai maitosokeri ja suuren molekyylipainon polyetyleenigly-kolit. Kun halutaan vesisuspensioita tai eliksiirejä oraa-10 lista antamista varten, oleellinen aktiivinen ainesosa siinä voidaan yhdistää erilaisten makeutusaineiden tai makuaineiden, väriaineiden tai värien, ja jos halutaan, emulgointi- tai suspendointiaineiden kanssa, yhdessä lai-mentimien, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, gly-15 seriinin ja niiden yhdistelmien kanssa.
Parenteraalista antamista varten voidaan käyttää uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden liuoksia seesami-tai maapähkinäöljyssä, vesipitoisessa propyleeniglykolis-sa, tai steriilissä vesiliuoksessa. Tällaisia vesiliuoksia 20 tulisi puskuroida sopivasti, jos tarpeen, ja nestemäinen laimennin tehdä ensin isotoniseksi riittävällä suolaliuok-: sella tai glukoosilla. Nämä erityiset vesiliuokset ovat : erityisen sopivia laskimonsisäistä, lihaksen sisäistä, ihonalaista ja vatsakalvon sisäistä antamista varten. Käy- « i ; 25 tettyjä vesipitoisia väliaineita on kaikkia helposti saa- ’ ; tavissa alan ammattimiehen tuntemilla standardimenetelmil- li; lä.
Lisäksi, on mahdollista antaa tämän keksinnön mu-:* . kaisesti saatavia yhdisteitä paikallisesti, kun käsitel- ,··*, 30 lään ihon tulehdustiloja, ja tämä voidaan tehdä rasvojen, *·’ hyytelöiden, geelien, tahnojen ja voiteiden kautta, stan- I · ; ·* dardin farmaseuttisen käytännön mukaisesti.
> i * ·../ Tehokas annos kaavan I mukaiselle yhdisteelle riippuu aiotusta antamisreitistä ja muista tekijöistä, ku- t ,·, ; 35 ten potilaan iästä ja painosta, kuten lääkärit yleensä > tl tietävät. Annos riippuu myös hoidettavasta sairaudesta, 15 1 12228 vaikka vuorokausiannos hoidettavaa sairautta varten keksinnön mukaisesti, kuten edellä on lueteltu, on yleensä noin 0,1 - 50 mg/kg hoidettavan potilaan kehon paino. Tarkemmin, tulehdussairauksien hoitamista varten tarvitaan 5 noin 0,1 - 100 mg/kg, Alzheimerin tautia varten noin 0,1 -50 mg/kg, samoin kuin stressin aiheuttamia sairauksia, ga-strointestinaalisia sairauksia, anorexia nervosaa, veren-vuotostressiä, lääkkeen ja alkoholin vierotusoireita, ja hedelmän isyysongelmia varten.
10 Menetelmät kaavan I mukaisten yhdisteiden CRF- antagonistiaktiivisuuden testaamiseksi kuvataan julkaisuissa Endocrinology, 116, 1653 - 1659 (1985) ja Peptides, 10, 179 - 188 (1985), jotka määrittävät koeyhdisteen sito-misaktiivisuuden CRF-reseptoriin. Sitomisaktiivisuus kaa-15 van I mukaisille yhdisteille on yleensä noin 0,2 nmol - 10 μ mol.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Niissä merkintä "40 mikroni mesh" tarkoittaa US-standardin mukaista mesh-lukua 40, jolloin aukko on 420 mikrometriä.
2 0 Esimerkki 1 A. 5-amino-3-metyylisulfanyyli-1-(2,4, 6-trikloori- * » fenyy1i)-1H-pyratso1i-4-karboksyy1ihappometyy1iesteri ’ 2-syaani-3,3-bis-metyylisulfanyyliakryylihappome-
! I
tyyliesterin (454,3 g, 2,23 mol) ja 2,4,6-trikloori- * > ' 25 fenyylihydratsiinin (472,7 g, 2,23 mol) etanoliliuosta ; ,· (3,5 1) palautusjäähdytettiin voimakkaasti 1,5 tuntia. Re- · aktioseoksen annettiin seistä yön yli ympäristön lämpöti lassa. Lisättiin vettä (850 ml) ja saatua seosta sekoitet-tiin ripeästi 30 minuuttia. Rakeinen sakka suodatettiin ja 30 pestiin vesi/etanoliliuoksella (1:3 tilavuudessa) (1 1). Ilmassa kuivattua tuotetta kuivattiin lisää käyttäen tyh- ' ” jöä (45 °C) 2 vuorokautta, jolloin saatiin otsikon yhdis- < · '··* tettä keltaisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 160 - 162 °C.
• · · * · * » · 16 112228 B. 5-dimetyyliamino-3-metyylis\ilfanyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsoli-4-karboksyylihappometyyli-esterl
Hyvin sekoitettuun ja jäähauteella jäähdytettyyn 5 natriumhydridin (232,4 g 60-%:ista natriumhydridimineraa-liöljydispersiota, 139,4 g, 5,81 mol natriumhydridiä) lietteeseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (4 1), lisättiin nopeasti tipoittain 711,6 g kohdan A yhdistettä (1,94 mol) liuotettuna vedettömään tetrahydrofuraaniin, 10 sen jälkeen lisättiin hitaasti tipoittain metyylijodidia (1376 g, 9,7 mol). Reaktioseosta sekoitettiin ymäristön lämpötilassa käyttäen typpeä suojakaasuna 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä. Etyyliasetaattia (2 1) ja vettä (3 1) lisättiin liuottamaan jäännös. Erotettua vesifaasia 15 uutettiin kahdesti 2 l:n annoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä amorfisena kiinteänä aineena kvantitatiivisena saantona.
20 13C-NMR (CDC13) : 163,0; 156,9; 152,7; 136,0; 135,8; , 134,2; 128,8; 51,1; 42,0; 1,34.
C. (5-dimetyyliamino-3-metyylisulfanyyli-l-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yyli)metanoli
Hyvin sekoitettuun/jäähauteella jäähdytettyyn liu-’* : 25 okseen, jonka muodosti kohdan B yhdiste (322 g, 0,816 mol) : ‘ vedettömässä tetrahydrofuraanissa (4,5 1) lisättiin ti- · poittain di-isobutyylialumiinihydridiä (2,863 1 1,0 M:sta tetrahydrofuraaniliuosta, 2,86 mol) 2 tunnin aikana. Reak-: ’ : tioseosta sekoitettiin sitten vielä 40 minuuttia 30 0-5 °C:ssa ennen vaimentamista (jäähaude-jäähdytyksellä) lisäämällä metanolia (400 ml). Lisättiin 1:1 (tilavuudessa) kylläistä vesipitoista Rochelle Salts/vesiliuosta (4 1) ja etyyliasetaattia (3 1) sekoittaen hyvin. Orgaaniin : nen faasi erotettiin, sitä uutettiin peräkkäin yhtäsuuril- 35 la tilavuuksilla vettä ja suolaliuosta, ja lopuksi kuivat- » · tiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Väkevöinnistä tyh- 17 112228 jossa saatiin kiinteä jäännös, joka kiteytyi sykloheksaa-nista (3 1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä 132 g värittömänä kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 108 - 110 °C. Esimerkki 2 5 A. 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylife- nyyli)-3-metyylisulfanyyli-lH-pyratsoli-4-karboksyylihap-pometyyliesteri 2 -syaani-3,3-bi s-metyyli sulfanyyliakryylihappome-tyyliesteri (49,8 g, 0,245 mol) ja 2,6-dikloori-4-trifluo-10 rimetyylifenyylihydratsiini (60,0 g, 0,245 mol) vedettömässä etanolissa (390 ml) yhdistettiin, ja reaktioseosta palautusjäähdytettiin voimakkaasti 1,5 tuntia. Vielä lämpimään, hyvin sekoitettuun liuokseen lisättiin jatkuvasti (tipoittain, nopea virtaus) vettä (480 ml) 10 minuutin ai-15 kana. Yön yli sekoittamisesta ympäristön lämpötilassa saatiin otsikon yhdisteen raskasta väritöntä kiinteää sakkaa, joka eristettiin imusuodatuksella ja tyhjössä kuivaamalla (80,7 g).
1H-NMR (CDC13) : 2,44 (3H, s); 3,82 (3H, s); 5,18 20 (2H, s); 7,73 (2H, s).
B. 1-(2,6-dikloori-4-trif luorimetyylifenyyli)-5- ;· dimetyyliamino-3-metyylisulfanyyli-lH-pyratsoli-4-karbok- * t ‘ syylihappometyyliesteri ; Hyvin sekoitettuun liuokseen, jonka muodostivat j;‘ ’ 25 kohdan A yhdiste (35,4 g, 88,45 mmol) ja metyylijodidi * 5 1 : ·’ (55,08 ml, 125,53 g, 0,884 mol) vedettömässä tetrahydrofu- V ’ raanissa (255 ml), joka jäähdytettiin 5 °C.-seen, lisättiin annoksittain natriumhydridiä (10,62 g 60-%:ista natrium-: hydridiä mineraaliöljydispersiossa; 6,37 g, 0,266 mol nat- 30 riumhydridiä) 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin sit- ten voimakkaasti palautus jäähdyttäen 5 tuntia. Tarkastelu * 3 · ohutkerroskromatografiällä osoitti reaktion täydelliseksi. Seos väkevöitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi, joka sitten ; : : liuotettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen (150 ml kumpaa- 35 kin) , pH säädettiin arvoon 9 natriumkarbonaatilla. Orgaa- * · ninen uute erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsul- 112228 18 faatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena, 41,16 g.
1H-NMR (CDCla) : 2,44 (3H, s); 2,72 (6H, s); 3,86 5 (3H, s); 7,71 (2H, s).
C. [1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-dimetyyliamino-3-metyylisulfanyyli-ΙΗ-pyratsol-4-yyli]me-tanoli
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jonka muodosti koh-10 dan B yhdiste (6,4 g, 14,9 mmol) vedettömässä tetrahydro-furaanissa (175 ml), jota pidettiin -78 °C:ssa, lisättiin hitaasti tipoittain di-isobutyylialumiinihydridiä toluee-nissa (49,3 ml 1,0 M liuosta, 49,3 mmol) 10 minuutin aikana. Erän ohutkerroskromatografiatarkastelu 20 minuutin se-15 koittamisen jälkeen -78 °C:ssa osoitti epätäydellisen reaktion. Reaktioseos lämmitettiin heti ympäristön lämpötilaan. 20 minuutin kuluessa ympäristön lämpötilassa reaktion todettiin olevan täydellinen. (Halutun tuotteen lisäksi muodostui vähemmän polaarinen sivutuote, joka identifioi-20 tiin vastaavaksi C-4-metyylijohdannaiseksi.) Metanolia (162 ml) lisättiin aluksi varovasti vaimentamaan reaktio. !. Seoksen lämmityksestä 35 °C:seen 15 minuuttia saatiin ra- ' keistä sakkaa. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä kiinteäksi ’ aineeksi, jota uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml). Kiin- :·: ' 25 teät aineet erotettiin orgaanisesta uutteesta suodattamal- : la. Suodos väkevöitiin tyhjössä öljyksi. Koko näytteen v 1 flash-kromatografiästä (silikageeli, 40 mikroni mesh; elu- ointi etyyliasetaatti/heksaanilla, 1:3 tilavuudessa) saa-; : tiin 1,93 g otsikon yhdistettä värittömänä amorfisena 30 vaahtona.
^-NMR (CDCI3) : 2,50 (3H, s); 2,70 (6H, s); 4,50 \t'' (2H, s) ; 7,70 (2H, s) .
► t • · 1 · • · • » is 112228
Esimerkki 3 A. 5-amino-1-(4-bromi-2,6-dimetyylifenyyli)-3-me-tyylisulfanyyli-lH-pyratsoli-4-karboksyylihappometyylies-teri 5 Esimerkin 2A mukaisesti saatettiin 4-bromi-2,6-di- metyylifenyylihydratsiini (11,17 g, 55 mmol) reagoimaan 2-syaani-3,3-bis-metyylisulfanyyliakryylihappometyylieste-rin (13,8 g, 55 mmol) 90 ml:ssa etanolia kanssa. Otsikon yhdiste saatiin vaaleankeltaisena amorfisena kiinteänä ai-10 neena, 13,0 g.
1H-NMR (CDCla) : 2,06 (6H, s); 2,48 (3H, s); 3,86 (3H, s); 4,94 (2H, s); 7,32 (2H, s).
B. 1-(4-bromi-2,6-dimetyylifenyyli)-5-dimetyyli-amino-3 -metyy1i sulfanyy1i-lH-pyratsoli-4-karboksyylihappo- 15 metyyliesteri Käyttäen kohdan A yhdistettä (13,0 g, 35 mmol), natriumhydridiä (4,2 g 60-%:ista natriumhydridiä mineraa-liöljydispersiossa, 105 mmol natriumhydridiä), metyylijo-didia (10,9 ml, 175 mmol) ja tetrahydrofuraania (90 ml) 20 liuottimena, esimerkin IB menetelmästä saatiin otsikon yh-distettä (14,15 g) keltaisena amorfisena kiinteänä ainee- ! 1. na· ' 13C-NMR (CDCI3) : 163,1; 155,5; 151,2; 138,5; 136,8; » f 1 131,3; 122,8; 100,8; 51,0; 42,0; 17,6; 13,4.
» · ' 25 C. [1- (4-bromi-2,6-dime tyyli f enyyli)-5-dimetyyli- • · · • ·’ amino-3-metyylisulfanyyli-lH-pyratsol-4-yyli]metanoli ’ Käyttäen kohdan B yhdistettä (12,0 g, 30 mmol), di-isobutyylialumiinihydridiä (100 ml 1,0 M tolueeniliuos- ) ' : ta, 100 mol) , ja vedetöntä tetrahydrofuraania (170 ml) , 30 valmistettiin otsikon yhdistettä esimerkin 2C menetelmällä (3,6 g, eristettiin värittömänä öljynä).
13C-NMR (CDCI3) : 151,8; 148,1; 138,7; 137,2; 131,1; » 1 '1;·1 122,3; 106,7; 61,7; 42,6; 17,8; 15,7.
1 % * 1 1 2° 112228
Esimerkki 4 A. 5-amino-3-metyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsoli-4-karboksyylihappometyyliesteri
Liuokseen, jonka muodosti 2-syaani-3-metyyli-3-5 etoksiakryylihappometyyliesteri (3,5 g, 0,021 mol) jää-etikkahapossa (20 ml), 2,4,6-trikloorifenyylihydratsiinia (4,38 g, 0,021 mol) lisättiin sekoittaen, minkä jälkeen lisättiin trietyyliamiinia (2,0 ml, 1,46 g, 0,014 mol). Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 13 tuntia. Liuottimen 10 poistosta tyhjössä saatiin tummaa öljyä, joka liuotettiin metyleenikloridi/veteen (100 ml kumpaakin). Erotettua orgaanista faasia uutettiin yhtä suurella määrällä vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssia öljyä (5,8 g). Koko 15 näytteen flash-kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:3 tilavuudessa) saatiin otsikon yhdistettä (3,20 g) vaaleanoranssi-na amorfisena kiinteänä aineena. Ohutkerroskromatografia (TLC) Rf (silikageelilevyt, uv-detektio, etyyliasetaat-20 ti/heksaani = 1:3 tilavuudessa): 0,43.
; B. 5-dimetyyliamino-3-metyyli-(2,4,6-trikloorife- nyyli)-lH-pyratsoli-4-karboksyylihappometyyliesteri
Hyvin sekoitettuun ja jäähauteella jäähdytettyyn t liuokseen, jonka muodostivat kohdan A yhdiste (3,2 g, : 25 9,6 mmol) ja metyylijodidi (3,0 ml, 6,84 g, 48 mmol) ve- • ·' dettömässä tetrahydrofuraanissa (20 ml) , lisättiin annok- : sittain natriumhydridiä (1,15 g 60-%:ista natriumhydridi- mineraaliöljydispersiota, 690 mg, 29 mmol natriumhydri-; ‘ : diä). Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 15 minuuttia; 30 sitten ympäristön lämpötilassa 20 tuntia. Väkevöinnistä tyhjössä saatiin vaaleankeltaista kiinteää ainetta, joka * t * liuotettiin etyyliasetaatti/veteen (100 ml kumpaakin) , pH säädettiin arvoon 12 natriumkarbonaatilla. Erotettua vesi-: faasia uutettiin kahdesti 50 ml:n annoksilla etyyliase- 35 taattia. Kolme yhdistettyä orgaanista uutetta kuivattiin • » vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, 21 1 12228 jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,5 g) oranssina amorfisena kiinteänä aineena. TLC Rf (silikageelilevyt, uv-detektio, etyyliasetaatti/heksaani = 1:3 tilavuudessa): 0,73 .
5 C. [5-dimetyyliamino-3-metyyli-1-(2,4,6-trikloori- fenyyli)-lH-pyratsol-4-yyli]metanoli
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jonka muodosti kohdan B yhdiste (350 mg, 0,96 mmol) vedettömässä tetrahydro-furaanissa (3 ml), joka jäähdytettiin -78 °C:seen, lisät-10 tiin tipoittain di-isoabutyylialumiinihydridiä (2,90 ml 1,0 M di-isobutyylialumiinihydridiä tetrahydrofuraanissa; 2,9 mmol di-isobutyylialumiinihydridiä). Seosta sekoitettiin 1 tunti -78 °C:ssa ja vielä yksi tunti 5 °C:ssa, minkä jälkeen reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpöti-15 lassa 2 tuntia. Reaktio vaimennettiin sitten lisäämällä tipoittain (5 °C:ssa) metanolia (7 ml). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ympäristön lämpötilassa, ja sitten 10 minuuttia 35 - 40 °C:ssa. Väkevöinnistä tyhjössä saatiin keltaista kiinteää ainetta, jota uutettiin etyyliasetaa-20 tiliä (7 ml). Jäljelle jäävät liukenemattomat kiinteät ai-. neet poistettiin suodattamalla. Suodosta uutettiin yhtä * t j>t suurella tilavuudella vettä, kuivattiin (vedetön natrium- sulfaatti) , ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsi-kon yhdistettä vaaleanoranssina öljynä (0,32 g). Tuotetta i * [[- ’ 25 käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
·’ D. Enantiomeerinen {2-[5-dimetyyliamino-3-metyyli- V ’ 1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli}metanoli ! ' Jäähauteella jäähdytettyyn, hyvin sekoitettuun 30 liuokseen, jonka muodostivat kohdan C yhdiste (160 mg, .0,4 8 mmol) ja trietyyliamiini (0,08 ml, 0,60 mmol) vedet- > i » *,,, tömässä metyleenikloridissa (3 ml) , lisättiin kerralla me- i » taanisulfonyylikloridia (0,04 ml, 59,2 mg, 0,52 mmol).
* I
'·(! : Seosta sekoitettiin 15 minuuttia 5 °C-.ssa, jolloin kohdan 35 C yhdisteen mesylaatin in situ muodostuminen oli lopussa, » · lisättiin 3-hydroksimetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinolii- 112228 22 nin (310 mg, 1,9 mmol) oikealle kiertävää enantiomeeria, vedetöntä Ν,Ν-dimetyyliformamidia (0,51 ml) ja asetonit-rilliä (1,2 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 1/2 tuntia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen sitä kuumennettiin 5 55 °C:ssa 19 tuntia. Väkevöinnistä tyhjössä saatiin orans si jäännös, joka liuotettiin etyyliasetaatti/veteen (100 ml kumpaakin), pH säädettiin arvoon 10 natriumkarbonaatilla. Erotettua vesifaasia uutettiin kahdesti 50 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset 10 uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja vä-kevöitiin tyhjössä oranssiksi puolikiinteäksi aineeksi (0,7 g). Koko näytteen flash-kromatografiästä (silikagee-li, 40 mikronin mesh; eluoiden etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:3 tilavuus) saatiin otsikon yhdistettä (170 mg) vaa-15 leanoranssina öljynä.
13C-NMR (CDCls) : 151,6; 151,0; 136,2; 135,3; 135,0; 133,6; 133,3; 129,0; 128,6; 127,0; 126,5; 126,1; 107,5; 62,0; 58,0; 47,6; 45,6; 42,6; 26,2; 13,1.
Esimerkki 5 20 A. 2-syaani-3,3-dietoksiakryylihappometyyliesteri
Reaktioseosta, joka koostui metyylisyaaniasetaa-tista (5,0 ml, 57 mmol) ja tetraetyyliortokarbonaatista • ’ (17,99 ml, 86 mmol) etikkahappianhydridissä (8,11 ml, 't' 86 mmol), kuumennettiin 130 °C:ssa 5 tuntia, ja kuumennet- ; 25 tiin sitten 110 °C:ssa 18 tuntia. Jäähdytettyä reak- • \: tiojäännöstä uutettiin kahdesti 125 ml:n annoksilla hek- : : : saania. Jäljelle jäi heksaaniin liukenematon oranssi öljy, joka sisälsi noin 40 paino-% haluttua yhdistettä (kuten osoitettiin NMR-tarkastelulla) . Tätä raakatuotetta käytet-,, 30 tiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. TLC Rf i (silikageelilevyt, uv-detektio, etyyliasetaatti/heksaani = : " 15:85 tilavuudessa): 0,13.
B. 5-amino-3-etoksi-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-1H- ·'; pyratsoli-4-karboksyylihappometyyliesteri : 35 Kohdassa A saatu raakatuote (4,76 g, joka sisältää « » · 1,9 g, 9,6 mmol 2-syaani-3,3-dietoksiakryylihappometyyli- 112228 23 esteriä) yhdistettiin 2,4,6-trikloorifenyylihydratsiinin kanssa (2,02 g, 9,6 mmol) etanolissa (15 ml). Saatua seosta palautusjäähdytettiin 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännöstä uutettiin metyleenikloridi/vedellä 5 (100 ml kumpaakin), pH säädettiin arvoon 10 natriumkar bonaatilla. Erotettu orgaaninen uute pestiin kahdella 50 ml:n annoksella metyleenikloridia. Kolme yhdistettyä orgaanista uutetta kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin tyhjössä öljyksi (5,98 g). Tämän ot-10 sikon raakayhdisteen puhtaus parani huomattavasti flash-kromatografiällä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 15:85 tilavuudessa), jolloin saatiin 910 mg otsikon yhdistettä oranssina öljynä. TLC Rf (silikageelilevyt, uv-detektio, etyyliasetaatti/heksaani = 15 15:85 tilavuudessa): 0,26. Tuotetta käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
C. 5-dimetyyliamino-3-etoksi-l-(2,4,6-trikloorife-nyy1i)-1H-pyrat soli-4-karboksyy1ihappometyyliesteri Jäähauteella jäähdytettyyn liuokseen, jonka muo-20 dostivat kohdan B yhdiste (910 mg, 2,5 mmol) ja metyylijo-: *, didi (778 μΐ, 12,5 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (10 ml), natriumhydridiä (300 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljydispersiota; 180 mg, 7,5 mmol natriumhydridiä) lisättiin annoksittain 5 minuutin aikana. Reak- • ' 25 tioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia.
» ♦ ‘ ' Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös uutettiin mety- V * leenikloridi/veteen (60 ml kumpaakin). Erotettua vesi- faasia uutettiin kahdesti 30 ml:n annoksilla metyleeniklo-: ‘ : ridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedet- 30 tömällä natriumsulfaatilla, ja väkevöitiin tyhjössä kullanruskeaksi öljyksi (980 mg) . Koko näytteen flash- * * » kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 5:95 tilavuudessa) saatiin : .· : otsikon yhdistettä värittömänä öljynä (353 mg) .
35 TLC Rf (silikageelilevyt, uv-detektio, etyyliase taatti/heksaani = 5:95 tilavuudessa): 0,26.
112228 24 D. [5-dimetyyliamino-3-etoksi-l-(2,4,6-trikloori-fenyyli)-lH-pyratsol-4-yyli]metanoli Käyttäen esimerkin 2C menetelmää muutettiin kohdan 5C yhdiste (340 mg, 0,87 mmol) vastaavaksi alkoholiksi 5 (230 mg väritöntä öljyä). Tuotetta käytettiin käsittelyn jälkeen (ilman kromatografiaa) seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
TLC Rf (silikageelilevyt, uv-detektio, etyyliase-taatti/heksaani = 15:85 tilavuudessa): 0,20.
10 E. Enantiomeerinen {2-[5-dimetyyliamino-3-etoksi- 1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli}metanoli
Hyvin sekoitettuun / jäähauteella jäähdytettyyn metyleenikloridin (1 ml) liuokseen, jonka muodostivat koh-15 dan 5D yhdiste (arviolta 69 mg, 0,19 mmol) ja trietyyli-amiini (32 μΐ, 0,23 mmol), lisättiin metaanisulfonyyliklo-ridia (16 μΐ, 0,21 mmol). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 3-hydroksimetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin (124 mg, 0,72 mmol) oikealle kier-20 tävää isomeeriä ja vedetöntä N,N-dimetyyliformamidia (0,1 ml); ja saatua seosta kuumennettiin 50 °C:ssa 4 tun-!, tia. Seosta sekoitettiin vielä 48 tuntia ympäristön lämpö- ’ tilassa, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, ja *"' jäännös uutettiin metyleenikloridi/veteen (60 ml kumpaa- :·; : 25 kin), pH säädettiin arvoon 10 (natriumkarbonaatti). Ero- : tettua vesifaasia uutettiin kahdesti 30 ml:n annoksilla ’/'> metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivat tiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä ; öljyksi (410 mg). Koko näytteen flash-kromatografiästä 30 (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluoiden etyyliasetaat- ti/heksaanilla = 1:4 tilavuudessa) saatiin otsikon yhdis-• ” tettä (7 mg) värittömänä vaahtona.
1H-NMR (CDC13) : (3H, t, J = 8 Hz); 2,5 - 2,8 (7H; 6H, s limittyminen lH:n kanssa, m); 2,95 (1H, dd) ; 3,2 - 35 4,1 (7H, leveä, limittyneet multippelit); 4,25 (2H, q, J = 8 Hz); 6,96 - 7,38 (4H, leveä m); 7,45 (2H, s).
112228 25
Esimerkki 6
Enantiomeerinen {2-[1-(4-bromi-2,6-dimetyylifenyy-li)-5-dimetyyliamino-3-metyylisulfanyyli-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli}metanoli 5 Käyttäen 3-hydroksimetyyli-l,2,3,4-tetrahydroiso- kinoliinin oikealle kiertävää isomeeriä (528 mg, 3,24 mmol), joka liuotettiin asetonitriili/vedettömään N,N-dimetyyliformamidiin (15 ml ja vastaavasti 0,5 ml), ja in situ -syntynyttä esimerkin 3C mesylaattia (300 mg, 0,81 10 mmol), trietyyliamiinia (169 μΐ, 1,20 mmol) ja metaanisul-fonyylikloridia (81,5 μΐ, 1,05 mmol) vedettömässä mety-leenikloridissa (6 ml) , valmistettiin otsikon yhdistettä (21 mg, 5 %:n saanto) värittömänä amorfisena kiinteänä aineena esimerkin 4D liittämismenetelmä/käsittelyllä ja 15 flash-kromatografiällä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:9 tilavuudessa).
TLC Rf (silikageelilevyt, uv-detektio, etyyliase-taatti/heksaani = 1:4 tilavuudessa): 0,30. HRMS m/z 514,1402 (M, C25H3oBrN4OS) .
20 Esimerkki 7
Raseeminen {2-[5-dimetyyliamino-3-metyylisulfanyy-li-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli}metanoli
Sekoitettuun liuokseen, jonka muodostivat esimer-' : 25 kin 1C yhdiste (700 mg, 1,9 mmol) ja trietyyliamiini ’ (0,304 ml, 2,2 mmol) vedettömässä metyleenikloridissa, jo- :, · ka jäähdytettiin 5 °C:seen, lisättiin metaanisulfonyyli- kloridia (0,164 ml, 2,1 mmol), jolloin muodostui vastaava ; : mesylaatti in situ. Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 25 30 minuuttia. Lisättiin (±)-3-hydroksimetyyli-l,2,3,4-tetra-hydrokinoliinin (1,24 g, 7,6 mmol) liuos asetonitrii- • * · li/vedettömässä Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (5 ml ja vastaa-vasti 1,5 ml), ja reaktioseosta kuumennettiin 55 60 °C:isessa öljyhauteessa 18 tuntia. Liuotin poistettiin 35 tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatti/vesi - » » seokseen (100 ml kumpaakin), pH säädettiin arvoon 9,5 112228 26 (natriumkarbonaatti). Orgaaninen uute erotettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja väkevöitiin tyhjössä kullanruskeaksi lasimaiseksi aineeksi. Koko näytteen flash-kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin mesh; 5 eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:10 tilavuudessa) saatiin otsikon yhdistettä (800 mg) värittömänä amorfisena kiinteänä aineena.
13C-NMR (CDC13) : 151,8; 149,6; 136,2; 135,5; 134,7; 133,6; 133,4; 129,0; 128,7; 127,1; 126,4; 126,0; 108,7; 10 62,2; 57,7; 48,3; 45,3; 42,8; 25,9; 14,7.
Esimerkki 8
Enantiomeerinen {2-[5-dimetyyliamino-3-metyylisul-fanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yyli-metyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli}metanoli 15 Sekoitettuun liuokseen, jonka muodostivat esimer kin 1C yhdiste (258 mg, 0,704 mmol) ja trietyyliamiini (0,112 ml, 0,80 mmol) vedettömässä metyleenikloridissa, joka jäähdytettiin +5 °C:seen, lisättiin metaanisulfonyy-likloridia (0,061 ml, 0,79 mmol), jolloin muodostui vas-20 taava mesylaatti in situ. Reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa 20 minuuttia. Lisättiin 3-hydroksimetyyli-!, 1,2,3,4-tetrahydrokinoliinin (230 mg, 1,4 mmol) oikealle kiertävän enantiomeerin liuos asetonitriili/vedettömässä i · / ’ N,N-dimetyyliformamidissa (2,5 ml ja vastaavasti 1 ml), ja : 25 saatua seosta kuumennettiin 60 °C:isessa öljyhauteessa 18 : tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja saatu kiinteä \ : jäännös liuotettiin metyleenikloridi/veteen (25 ml kumpaa kin) , pH säädettiin arvoon 9,5 (natriumkarbonaatti). Or-gaaninen faasi erotettiin, pestiin yhtä suurella tilavuu-30 della vettä, kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) , ja väkevöitiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi. Koko näyte möyhen- · nettiin isopropyylialkoholiin (3 ml) . Seosta sekoitettiin t · 1 tunti ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen kiinteä si-; vutuote suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä öljyksi :\| 35 (0,41 g). Koko näytteen flash-kromatografiästä (silikagee- • · li, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla 112228 27 = 1:5 tilavuudessa) saatiin otsikon yhdistettä (60 mg) värittömänä amorfisena kiinteänä aineena.
13C-NMR (CDCI3) : identtinen esimerkissä 7 valmistetun raseemisen yhdisteen kanssa.
5 Esimerkki 9
Enantiomeerinen {2-[dimetyyliamino-3-metyylisulfa-nyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyy-li]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli}metanoli
Esimerkin 4D menetelmän mukaan ja käyttäen 3-10 hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinin vasemmalle kiertävää enantiomeeria nukleofiilisena substraattina valmistettiin otsikon yhdistettä värittömänä amorfisena kiinteänä aineena.
13C-NMR spektri: identtinen joka suhteessa esimer-15 kin 7 otsikon (raseemisen) yhdisteen kanssa.
Esimerkki 10
Enantiomeerinen {2-[1-(2,6-dikloori-4-trifluori-metyylit enyyli)-5-dimetyy1i amino-3-metyy1i sulfanyy1i-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-20 yyli}metanoli , , Käyttäen 3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroiso kinoliinin oikealle kiertävää enantiomeeriä (376 mg, 2,3 • » mmol), joka liuotettiin asetonitriili/vedettömään N,N-, dimetyyliformamidiin (1,5 ml ja vastaavasti 0,5 ml), ja in ;; * 25 situ -muodostunutta esimerkin 2C yhdisteen mesylaattia, • * saatiin otsikon yhdistettä (56 mg) värittömänä öljynä esi- V ’ merkin 4D menetelmällä ja flash-kromatografiällä (silika- geeli, 40 mikronin mesh; eluointi metanoli/metylee-j : nikloridilla = 1:4 tilavuudessa). TLC Rf (silikageelile- : 30 vyt, uv-detektio, metanoli/metyleenikloridi =1:4 tilavuu- ./ dessa) : 0,4. HRMS m/z 544,1078 (M, C24H24CI2F3N4OS) .
• * ·
Esimerkki 11 ';** A. Raseeminen (2,3-dihydro-lH-indol-2-yyli)- : : metanoli 35 Raseeminen 2,3-dihydro-lH-indoli-2-karboksyylihap- » · po (5,0 g, 30,6 mmol) suspendoitiin metanoliin (50 ml).
112228 28
Natriummetoksidia (1,66 g, 30,6 mmol) lisättiin, ja saatua lietettä sekoitettiin useita minuutteja ennen kuin liuotin poistettiin tyhjössä. Koko näyte suspendoitiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (60 ml). Litiumalumiinihydridiä (1,0 M 5 liuosta tetrahydrofuraanissa; 30,6 ml, 30,6 mmol) lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana. Reaktioseosta palautus jäähdytettiin 3 tuntia. Jäähauteella jäähdytetty seos vaimennettiin sitten varovasti lisäämällä tipoittain 15-%:ista vesipitoista natriumhydroksidia (4 ml). Reaktio 10 suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin (±)-2-hydroksimetyyli-indoliinia (3,69 g) viskoosina ruskeana öljynä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta. TLC Rf (silikageelilevyt, uv- detektio, eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:4 tila-15 vuudessa): 0,15, B. Raseeminen {l-[5-dimetyyliamino-3-metyylisulfa-nyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyy-li]-2,3-dihydro-lH-indol-2-yyli}metanoli
Esimerkin 4D menetelmällä saatettiin kohdan A ra-20 seeeminen seos (895 mg, 6 mmol) reagoimaan in situ valmistetun mesylaatin kanssa, joka johdettiin 500 mg:sta ! (1,5 mmol) esimerkin 1C yhdistettä. Raakatuotteen flash- kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:4 tilavuudessa) käsittelyn ;;· · 25 jälkeen, kuten kuvataan esimerkissä 4D, saatiin otsikon ·’ ·’ yhdistettä värittömänä öljynä (124 g) .
V : 13C-NMR (CDCls) : 153,0; 150,7; 148,6; 136,2; 135,7; 135,0; 129,6; 128,7; 127,2; 124,5; 119,2; 109,7; 108,9; \’’'l 67,8; 63,1; 45,1; 42,8; 31,7; 14,4.
3 0 Esimerkki 12 A. 2-bentsyyli-4H-isokinolin-l, 3-dioni * · · *,,, Seosta, joka koostui homof taalihaposta (25 g, t · *;·' 0,139 mol) ja bentsyyliamiinista (15,2 ml, 14,91 g, 0,139 mol), kuumennettiin 165 - 180 °C-.ssa kaksi tuntia, jolloin 35 saatiin aikaan vesihöyryn voimakas vapautuminen. Jäähdy- • ψ tyksestä saatiin kova vihreä kiinteä aine, joka jauhet- 112228 29 tiin, trituroitiin dietyylieetterillä ja eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin otsikon yhdistettä vaaleanvih-reänä rakeisena kiinteänä aineena (29,4 g), joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
5 TLC Rf (silikageelilevyt, uv-detektio, eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 15:85 tilavuudessa): 43; 13C-NMR (CDC13) : 169,9; 164,8; 137,1; 134,1; 133,7; 129,3; 129,0; 128,4; 127,7; 127,5; 127,1; 125,4; 43,3; 36,5.
B. Raseeminen 2-bentsyyli-3-hydroksi-3,4-dihydro-10 2H-isokinolin-l-oni
Hyvin sekoitettuun jäähauteella jäähdytettyyn 2-bentsyyli-4H-isokinolin-l,3-dionin (5,0 g, 20 mmol) liuokseen metanolissa (40 ml), lisättiin natriumboorihydridiä (3,0 g, 80 mmol) annoksina 20 minuutin aikana. Reak-15 tioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseoserän TLC-tarkastelu vahvisti tuotteen oleellisen muodostumisen, osan lähtöaineesta jäädessä jäljelle. Otsikon yhdisteen TLC Rf (silikageelilevyt, uv-detektio, eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 3,7 tilavuudessa): 20 0,24. Jäähauteella jäähdytetty reaktioseos vaimennettiin ; , varovasti vedellä (3 ml). Vedetön natriumsulfaatti lisät- ; tiin kuivaan seokseen, joka sitten suodatettiin. Suodos * väkevöitiin tyhjössä tumman vihreäksi öljyksi (3,5 g).
, ; Flash-kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin mesh; · 25 eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 3,7 tilavuudessa) i » » ; ·’ saatiin otsikon yhdistettä värittömänä amorfisena kiinteä- V : nä aineena (1,35 g). Labiili materiaali käytettiin heti seuraavassa vaiheessa.
| C. Raseeminen (2-bentsyyli-l-okso-l,2,3,4-tetra- 30 hydroisokinolin-3-yyli) etikkahappometyyliesteri ./ Natriumhydridiä (307 mg 60-%:ista natriumhydridi- i * · mineraaliöl jydispersiota; 184 mg, 7,7 mmol natriumhydri -
* I
dia) lisättiin annoksittain useiden minuuttien aikana hy-: : : vin sekoitettuun, jäähauteella jäähdytettyyn kohdan B ra- :*·,· 35 seemisen seoksen (1,35 g, 5,34 mmol) liuokseen vedettömäs sä tetrahydrofuraanissa (20 ml) . Metyylidietyylifosfono- 112228 30 asetaattia (1,76 ml, 2,015 g, 9,6 mmol) lisättiin annoksittain useiden minuuttien aikana, ja saatua seosta sekoitettiin sitten 24 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös liuotettiin etyyliase-5 taatti/veteen (50 ml kumpaakin). Erotettua vesipitoista uutetta uutettiin kahdesti 10 ml:n annoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä ruskeaksi öljyksi (2,4 g). Koko näytteen flash-kromatografiästä (si-10 likageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaat-ti/heksaanilla = 15:85 tilavuudessa) saatiin otsikon yhdistettä (650 mg) värittömänä viskoosina öljynä.
13C-NMR (CDCls) : 171,3; 163,7; 137,8; 135,6; 132,2; 128,9; 128,7; 128,3; 128,1 (2); 127,6; 127,3; 51,8; 51,7; 15 48,7; 36,2; 32,5.
D. Raseeminen 2-^-bentsyyli-l^jS^-tetrahydro-isokinolin-S-yyli) etanoli
Hyvin sekoitettuun jäähauteella jäähdytettyyn kohdan C raseemisen seoksen (650 mg, 2,0 mmol) liuokseen ve-20 dettömässä tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisättiin tipoit- . , tain 5 minuutin aikana litiumalumiinihydridin liuos tetra- * · ;· hydrofuraanissa (6,11 ml 1,0 M liuosta, 6,11 mmol litium- * * · ‘ - alumiinihydridiä). Reaktioseosta sekoitettiin sitten 24 * · tuntia ympäristön lämpötilassa ennen sen jäähdyttämistä · 25 jäähauteella, ja seos vaimennettiin varovasti 15 %:illa • ·* vesipitoista natriumhydroksidia (2 ml). Vedetöntä natrium- V ’ sulfaattia lisättiin kuivaan seokseen, joka sitten suoda tettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin ot-
I * I
• _! sikon yhdistettä värittömänä öljynä kvantitatiivisena .* 3 0 saantona.
;·[ TLC Rf (silikageelilevyt, uv-detektio, eluointi • » · etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:4 tilavuudessa): 0,21.
» · Ί' E. Raseeminen 2-(l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3- V · yyli)etanoli 35 ( + )-2-(2-bentsyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinolin-3- yyli)etanolia (610 mg, 2,3 mmol) hydrattiin paineessa 112228 31 377,1 kPa (40 p.s.i.g) Parr-laitteella (305 mg 10-%:ista palladiumia hiilellä -katalyyttiä; metanoii/väkevä kloori-vetyhappo -liuotin (15 ml ja vastaavasti 0,25 ml) 5 tuntia. Katalyytti suodatettiin, ja suodos väkevöitiin tyh-5 jössä öljyksi, joka liuotettiin laimeaan vesipitoiseen (pH 9) natriumkarbonaatti/metyleenikloridiin (50 ml kumpaakin) . Vesifaasi erotettiin ja sitä uutettiin kahdella 10 ml:n annoksella metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja 10 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä viskoosina värittömänä öljynä (kvantitatiivinen saanto).
13C-NMR (CDC13) : 135,4; 134,2; 129,3; 126,3; 126,1; 125,9; 63,2; 55,5; 47,9; 37,2; 35,5.
F. Raseeminen 2-{2-[5-dimetyyliamino-3-metyyli- 15 sulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yyli-metyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli}etanoli
Raseeminen 2- (1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yy-li)etanoli (400 mg, 2,4 mmol) saatettiin reagoimaan in situ -valmistetun esimerkin 1C yhdisteen mesylaatin kanssa, 20 esimerkin 4D menetelmällä, jolloin saatiin otsikon yhdis-. tettä (80 mg) värittömänä viskoosina öljynä, i ’ 13C-NMR (CDC13) : 151,9; 149,8; 136,2; 135,5; 134,8; I 133,1 (2); 129,3; 128,7; 126,9; 126,2; 126,0; 108,0; 62,3; 55,3; 48,0; 46,1; 42,3; 32,5; 29,1; 14,8.
V 2 5 Esimerkki 13 • « · •( [4- (3-butoksimetyyli-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2- • t · ’·’ ' yylimetyyli)-5-metyylisulfanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyy- li)-2H-pyratsol-3-yyli)]dimetyyliamiini • * 1 • V Esimerkin 7 raseemisen seoksen (0,21 g, 0,41 mmol) 30 vedettömän tetrahydrofuraanin (2 ml) liuokseen lisättiin ;·, natriumhydridiä (82 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraali- • * · öljydispersiota; 49 mg, 2,0 mmol natriumhydridiä), ja saa- ♦ · tua seosta sekoitettiin 10 minuuttia ennen kuin lisättiin • · * V · n-butyylijodidia (0,19 ml, 307 mg, 1,7 mmol). Reaktioseos- * * : 35 ta sekoitettiin 24 tuntia. Reaktioseoserän ohutkerroskro- • · matografiatarkastelu osoitti epätäydellistä reaktiota. Li- 112228 32 sää natriumhydridiä (82 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljydispersiota; 49 mg, 2,0 mmol natriumhydridiä), vedetöntä tetrahydrofuraania (0,5 ml) ja n-butyylijodidia (0,19 ml, 307 mg, 1,7 mmol) lisättiin; ja 5 saatua seosta sekoitettiin 24 tuntia ympäristön lämpötilassa, jolloin reaktio meni oleellisesti loppuun. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaat-ti/veteen (50 ml kumpaakin). Erotettua vesiuutetta uutettiin kolmella 10 ml:n annoksella etyyliasetaattia. Yhdis- 10 tetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (vedetön natriumsul-faatti) ja väkevöitiin tyhjössä viskoosiksi oranssiksi öljyksi (0,3 g). Kromatografiästä, johon kuului peräkkäin flash ja sitten eluointi painomenetelmillä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 15 1:0 tilavuudessa) saatiin otsikon yhdistettä (150 mg) vis koosina keltaisena öljynä.
13C-NMR (CDC13) : 152,0; 149,9; 136,1; 135,3; 134,9; 134,7; 134,0; 129,1; 128,6; 126,4; 126,0; 125,5; 109,4; 71,1; 69,8; 56,2; 50,4; 47,9; 42,4; 31,9; 30,8; 19,4; 20 15,2; 13,9.
Esimerkki 14
Raseeminen [4-(3-metoksimetyyli-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yylimetyyli)-5-metyylisulfanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli)]dimetyyliamiini ' ‘ 25 Esimerkin 7 raseemisen seoksen (200 mg, 0,39 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (2,0 ml) li-“· ' sättiin natriumhydridiä (78 mg 60-%:ista natriumhydridi- mineraaliöljydispersiota; 46 mg, 2,0 mmol natriumhydri-: diä) , ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia ympäris-
; t I
30 tön lämpötilassa. Metyyli jodidia (0,10 ml, 1,6 mmol) lisättiin, ja seosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuo- i · !’ tettiin etyyliasetaatti/veteen (20 ml kumpaakin) . Vesifaa- - ♦ t V : si erotettiin ja uutettiin kolmella yhtäsuurella tilavuu- * 1 35 della etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä 112228 33 keltaiseksi öljyksi. Koko näytteen flash-kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaat- ti/heksaanilla = 1:10 tilavuudessa) saatiin otsikon yhdistettä (118 mg) vaaleankeltaisena öljynä.
5 13C-NMR (CDCls) : 152,0; 149,8; 136,1; 135,3; 134,8; 134,6; 133,9; 129,1; 128,6; 126,5; 126,1; 125,6; 109,2; 71,8; 58,9; 56,0; 50,6; 47,6; 42,4; 30,6; 15,2.
Esimerkki 15
Enantiomeerinen [4-(3-metoksimetyyli-3,4-dihydro-10 lH-isokinolin-2-yylimetyyli)-5-metyylisulfanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli)]dimetyyliamiini
Hyvin sekoitettuun esimerkin 8 yhdisteen (200 mg, 0,39 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (3 ml) lisättiin natriumhydridiä (78 mg 60-%:ista natrium-15 hydridi-mineraaliöljydispersiota; 46,8 mg, 2,0 mmol natriumhydridiä) . Seosta sekoitettiin 5 minuuttia ympäristön lämpötilassa, ennen kuin metyylijodidi (0,097 ml, 1,6 mmol) lisättiin. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä 20 ja jäännös uutettiin etyyliasetaatti/vesi -seokseen (60 ml kumpaakin). Erotettua vesifaasia uutettiin sitten kolmella • yhtäsuurella tilavuudella tuoretta etyyliasetaattia. Yh- : distetyt etyyliasetaattiuutteet kuivattiin (vedetön natri- umsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä oranssiksi öljyksi 25 (510 mg). Koko näytteen flash-kromatografiästä (silikagee- *'· li, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/hek- : saanilla = 1:10 tilavuudessa) saatiin yksittäinen enan tiomeerinen otsikon tuote vaaleankeltaisena öljynä (50 mg, ;v 24 % saanto). TLC Rf-tiedot ja 1H-NMR 13C-NMR spektrit oli- 3 0 vat identtiset joka suhteessa niiden kanssa, jotka saatiin esimerkillä 14 saadulla vastaavalla raseemisella tuotteel-: ’ la. 1 i > 34 1Ί2228
Esimerkki 16
Enantiomeerinen [4-(3-isopropoksimetyyli-3,4-di-hydro-lH-isokinolin-2-yylimetyyli)-5-metyylisulfanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyli-5 amiini
Hyvin sekoitettuun esimerkin 8 yhdisteen (310 mg, 0,61 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (3 ml) lisättiin natriumhydridiä (140 mg 60-%:ista natri-umhydridi-mineraaliöljydispersiota; 84 mg, 3,5 mmol natri-10 umhydridiä). Reaktioseosta sekoitettiin 5 minuuttia ympäristön lämpötilassa, ennen kuin propyylijodidi (0,42 ml, 4,2 mmol) lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 23 tuntia ympäristön lämpötilassa. Lisättiin vielä vedetöntä tetra-hydrofuraania (1 ml) ja natriumhydridiä (120 mg 60-%:ista 15 natriumhydridi-mineraaliöljydispersiota, 72 mg, 3,0 mmol natriumhydridiä), minkä jälkeen 5 minuuttia myöhemmin lisättiin toinen annos isopropyylijodidia (0,30 ml, 3,0 mmol). Sekoittamista ympäristön lämpötilassa jatkettiin vielä 5 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännöstä 20 uutettiin etyyliasetaatti/vedellä (60 ml kumpaakin). Erotettua vesifaasia uutettiin sitten kahdesti 30 ml:n annok-;t silla tuoretta etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset : uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja vä- M kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssia öljyä 25 (600 mg). Kromatografiasta (silikageeli, 40 mikronin mesh; i i •\ eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:10 tilavuudessa) ; ; ; saatiin otsikon yhdistettä (2,0 mg) vaaleankeltaisena öl jynä. Otsikon yhdisteen TLC Rf ja NMR spektriominaisuudet j’.'. ovat identtiset joka suhteessa raseemista yhdistettä vas- ·, 3 0 taavan yhdisteen, joka valmistettiin esimerkillä 17, omi naisuuksien kanssa.
112228 35
Esimerkki 17
Raseeminen [4-(3-isopropoksimetyyli-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yylimetyyli)-5-metyylisulfanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyliamiini 5 Käyttäen esimerkin 15 menetelmää saatettiin esi merkin 7 yhdiste (215 mg, 0,42 mmol) vedettömässä tetra-hydrofuraanissa (2 ml) reagoimaan ensin natriumhydridin kanssa (100 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljy-dispersiota; 60 mg, 2,5 mmol natriumhydridiä), ja sitten 10 isopropyylijodidin kanssa (0,29 ml, 497 mg, 2,9 mmol), jolloin saatiin otsikon yhdistettä (20 mg) keltaisena öljynä.
13C-NMR (CDC13) : 152,1; 149,7; 136,1; 135,3; 134,7 (2); 134,0; 129,1; 128,6; 126,4; 126,0; 125,5; 109,4; 15 71,9; 67,0; 56,6; 50,3; 48,0; 42,4; 30,9; 22,3; 22,1; 15,2 .
Esimerkki 18
Raseeminen dimetyyli-{4-[3-(3-metyylibutoksimetyy-li)-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yylimetyyli]-5-metyylisu1-20 fanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli}-amiini Käyttäen esimerkin 16 menetelmää saatettiin esi-merkin 7 yhdiste (210 mg, 0,41 mmol) vedettömässä tetra-v hydrofuraanissa (2 ml) reagoimaan ensin natriumhydridin ·.; 25 kanssa (100 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljy- • ' dispersiota; 60 mg, 2,5 mmol natriumhydridiä), ja sitten : ; isopentyylijodidin kanssa (570 mg, 2,9 mmol), jolloin saa tiin otsikon yhdistettä (44 mg) keltaisena öljynä.
;· . 13C-NMR (CDCla) : 152,0; 149,9; 136,1; 135,3; 134,7 30 (2); 134,0; 129,1; 128,6; 126,4; 126,0; 125,5; 109,3; 69,8; 56,2; 50,3; 47,9; 42,4; 38,6; 30,9; 25,1; 22,7; : 22,6,-15,2.
> » f i
* 1 I
‘ i 1 i 1 · » > · > t · • · · „ 112228 J 6
Esimerkki 19
Raseeminen {4-[3-(2-metoksietoksimetyyli)-3,4-di-kloori-lH-isokinolin-2-yylimetyyli]-5-metyylisulfanyyli-2 -(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli}dimetyyliamii-5 ni
Esimerkin 7 yhdisteen (64 mg, 0,12 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (0,5 ml) lisättiin nat-riumhydridiä (17,5 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraali-öljydispersiota; 10,5 mg, 0,44 mmol natriumhydridiä) ; ja 10 saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. 1-jodi-2-metoksi-etaania (0,1 ml, 0,5 mmol) lisättiin. Seosta sekoitettiin 48 tuntia, minkä jälkeen 6 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa, erän ohutkerroskromatografiatarkastelu osoitti epätäydellistä reaktiota. Lisättiin vielä natriumhydridiä 15 (33 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljydispersiota, 20 mg, 1,0 mmol natriumhydridiä), 1-jodi-2-metoksietaania (100 μΐ, 0,5 mmol) ja vedetöntä tetrahydrofuraania (0,8 ml); ja seosta palautusjäähdytettiin 18 tuntia, jolloin reaktio tuli täydelliseksi. Liuotin poistettiin tyhjössä 20 ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatti/veteen (20 ml kumpaakin) . Erotettua vesifaasia uutettiin kolmella yhtäsuu-rella tilavuudella etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja vä- kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin oranssia kumimaista ; 25 ainetta. Flash-kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin • : mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:4 tilavuu- ; : : dessa) saatiin otsikon yhdistettä (23 mg) vaaleankeltaise na öljynä.
; . 13C-NMR (CDCls) : 152,1; 149,7; 136,3; 135,4; 134,7 , 30 (2); 134,0; 129,1; 128,6; 126,5; 126,0; 125,5; 109,4; 72,0; 70,5; 70,3; 59,1; 56,0; 50,2; 47,9; 42,4; 30,7; : “ 15,2.
112228 37
Esimerkki 20
Enantiomeerinen 2-{2-[5-dimetyyliamino-3-metyyli-sulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yyli]- l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yylimetoksi}etanoli ja vas-5 taava tert-butyylidimetyylisilyylieetteri
Esimerkin 8 yhdisteen (100 mg, 0,195 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (0,2 ml) lisättiin natriumhydridiä (18,4 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraa-liöljydispersiota; 11,04 mg, 0,46 mmol natriumhydridiä); 10 ja saatua seosta sekoitettiin 5 minuuttia ympäristön lämpötilassa ennen kuin lisättiin 1-jodi-2-(tert-butyyli-dimetyylisilyylioksi)etaania (222 mg, 0,39 mmol). Reak-tioseosta kuumennettiin sitten 85 °C:ssa 2,5 tuntia. Reak-tioseoserän ohutkerroskromatografia osoitti alkyloinnin 15 olevan täydellinen. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen (50 ml kumpaakin) . Erotettu orgaaninen uute kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä keltaiseksi öljyksi (285 mg) . Koko näytteen flash-20 kromatografiapuhdistuksesta (silikageeli, 40 mikronin ,, mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 2,5:97,5 ti- ; lavuudessa) saatiin puhdistettua silyloitua otsikon yhdis- * tettä (14 mg) värittömänä öljynä.
\ 13C-NMR (CDC13) : ppm 152,0; 149,9; 136,1; 135,3; ·.; 25 134,8; 134,6; 133,9; 129,1; 128,6; 126,4; 126,0; 125,5; f : 109,3; 72,7; 70,3; 62,7; 56,2; 50,5; 47,7; 42,4; 30,6; : 25,9; 22,6; 18,4; 15,2.
Koko silyloitu otsikon yhdiste (14 mg, 0,021 mmol) . näyte liuotettiin tetrahydrofuraaniin. Tetrabutyyliammoni- , 30 umfluoridia (42 μΐ 1,00 M liuos tetrahydrof uraanissa, » i 0,042 mmol) lisättiin ja saatua seosta sekoitettiin 1 tun-: “ ti ympäristön lämpötilassa. Ohutkerroskromatografia pal- jasti pienen määrän silyloitua yhdistettä olevan läsnä.
. Vielä 4 μΐ 1,0 M tetrabutyyliammoniumfluoridia tetrahydro- ,·. : 35 furaanissa suoritti täydellisen desilyloinnin 30 minuutis sa. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös liuotettiin 112228 38 etyyliasetaatti/vesi-seokseen (20 ml kumpaakin). Kerrokset erotettiin ja vesiosaa uutettiin kahdesti 10 ml:n annoksilla tuoretta etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja vä-5 kevöitiin öljyksi (20 mg). Koko näytteen flash-kromato-grafiästä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyli-asetaatti/heksaanilla = 1:3 tilavuudessa) saatiin ensimmäistä otsikon yhdistettä (11,5 mg) värittömänä öljynä.
TLC Rf (silikageelilevyt; uv-detektio, etyyliase-10 taatti/heksaani = 1:3 tilavuudessa): 0,20.
Esimerkki 21 1-[5-dimetyyliamino-3-metyylisulfanyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]naftalen-2-oli ja dimetyyli- [5-metyylisulfanyyli-4-(naftalen-2-yylioksi-15 metyyli)-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]-amiini Käyttäen esimerkin 4D menetelmää valmistettiin esimerkin 1C yhdisteen mesylaattia (3 mmol) in situ vedettömässä metyleenikloridissa (12 ml) . Erillään lisättiin 20 natriumhydridiä (480 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraa-liöljydispersiota, 288 mg, 12 mmol natriumhydridiä) annoksittain useiden minuuttien aikana 2-naftolin (1,73 g, 12 mmol) liuokseen vedettömässä N,N-dimetyyliformamidissa (4 ml). Liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 25 minuuttia, minkä jälkeen edellä valmistettuun mesylaat- • V ti/metyleenikloridi-liuokseen lisättiin 2-naftoli/N,N- ‘: dimetyyli f ormamidiseoksen natriumsuola. Saatua seosta se koitettiin 50 °C:ssa 18 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös uutettiin etyyliasetaatti/veteen (60 .*·. 30 ml kumpaakin) , pH säädettiin arvoon 6 (1 N vesipitoinen kloorivetyhappo). Erotettua vesifaasia uutettiin 60 ml:lla : ’’ tuoretta etyyliasetaattia. Yhdistettyjä orgaanisia uuttei- ta uutettiin yhtä suurella tilavuudella vettä, kuivattiin ;***: vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, 35 jolloin saatiin kullanruskeaa öljyä (2,9 g). Koko näytteen flash-kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin mesh; 112228 39 eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:9 tilavuudessa) saatiin ensimmäistä otsikon yhdistettä (C-alkyloinnin tuote; 388 mg) värittömänä vaahtona, ja toista otsikon yhdistettä (O-alkyloinnin tuote; 46 mg) värittömänä öljynä.
5 Otsikon ensimmäinen yhdiste (C-alkyloinnin tuote): 13C-NMR (CDCls) : 152,9; 149,1; 148,2; 136,5 (2); 135,1; 133,2; 129,4; 128,9; 128,6; 128,5; 126,1; 123,7; 123,0; 119,5; 118,0; 113,0; 42,7; 19,6; 16,0.
Otsikon toinen yhdiste (O-alkyloinnin tuote): 10 13C-NMR (CDC13) : 156,5; 153,4; 149,7; 136,1; 135,6; 134,6; 129,4; 129,1; 128,7; 127,7; 126,8; 126,4; 123,8; 119,3; 107,3; 107,0; 60,5; 42,6; 15,7.
Esimerkki 22
Dimetyyli-(5-metyylisulfanyyli-4- fenoksimetyyli-2-15 (2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]amiini ja 2- [5-dimetyyliamino-3-metyylisulfanyyli-1-(2,4,6-trikloo-rifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]fenoli
Fenolin (564 mg, 6,0 mmol) liuokseen vedettömässä N,N-dimetyyliformamidissa (1,0 ml), lisättiin natriumhyd-20 ridiä (240 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljy- dispersiota; 144 mg, 6,0 mmol natriumhydridiä) annoksit-| tain 5 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin sitten 15 mi- • nuuttia ympäristön lämpötilassa. Erillään, käyttäen esi-
' merkin 4D yleistä menetelmää valmistettiin esimerkin 1C
·,; 25 yhdisteen mesylaattia (1,5 mmol) in situ vedettömässä me- \ ! tyleenikloridissa (6 ml). Koko fenolinatriumsuola/Ν,Ν- dimetyyliformamidi-näyte lisättiin kerralla edellä valmistettuun (hyvin sekoitettuun/jäähauteella jäähdytettyyn) . mesylaattiliuokseen: ja saatua seosta kuumennettiin 30 50 °C:ssa 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja saatu * jäännös uutettiin etyyliasetaatti/veteen (60 ml kumpaa- * < I ” kin), vesifaasin pH säädettiin arvoon 6,0 (IN kloorivety- happo). Erotettua vesifaasia uutettiin kahdesti 30 ml:n annoksilla tuoretta etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet ,·. : 35 yhdistettiin, uutettiin yhtä suurella tilavuudella vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin 112228 40 tyhjössä kiinteäksi aineeksi (900 mg). Koko näytteen flash-kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 1:9 tilavuudessa) saatiin epäpuhdas näyte (90 mg) C-alkyloitua otsikon yh-5 distettä ja samoin osittain puhdistunut näyte (190 mg) O-alkyloitua otsikon yhdistettä. Molempien yhdisteiden lopullisesta puhdistuksesta kummankin näytteen erillisellä silikageeli flash-kromatografiällä (eluointi heksaani/me-tyleenikloridilla = 2:3 tilavuudessa) saatiin 11 mg ja 10 vastaavasti 58 mg C-alkyloitua otsikon yhdistettä ja O-alkyloitua otsikon yhdistettä.
Otsikon toinen yhdiste (C-alkyloinnin tuote): 13C-NMR (CDCls) : 154,4; 149,4; 136,4; 136,1; 135,0; 130,2; 128,8; 127,8; 126,1; 120,3; 116,1; 111,2; 42,7; 24,2; 15 15,2.
Otsikon ensimmäinen yhdiste (O-alkyloinnin tuote): 13C-NMR (CDCls) : 158,6; 153,1; 149,5; 136,1; 135,6; 134,5; 129,5; 128,7; 121,0; 115,1; 107,2; 60,4; 42,6; 15,7. Esimerkki 23 20 [4-(2-metoksinaftalen-l-yylimetyyli)-5-metyylisul- . fanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]- . dime tyyli amiini
Hyvin sekoitettuun esimerkin 21 otsikon ensimmäi- sen yhdisteen (121 mg, 0,25 mmol) liuokseen vedettömässä 25 tetrahydrofuraanissa (1,0 ml), lisättiin natriumhydridiä *' (25 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljydispersiota; ’> '> 15 mg, 0,63 mmol natriumhydridiä) annoksittain 5 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ympäristön lämpö-• tilassa, minkä jälkeen lisättiin metyylijodidia (78 μΐ, t 30 1,25 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti (ympäristön lämpötila) ennen kuin lisättiin toinen erä metyylijodidia *· " (78 μΐ, 1,25 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa ennen kuin liuotin poistettiin
Ci'. tyhjössä. Jäännös uutettiin etyyliasetaatti/veteen (60 ml : 35 kumpaakin) . Erotettua vesiuutetta uutettiin kahdesti » » » 30 ml:n annoksilla tuoretta etyyliasetaattia. Yhdistetyt 112228 41 orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä (138 mg). Flash-kromatografiästä, käyttäen koko näytettä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliase- 5 taatti/heksaanilla = 1:9 tilavuudessa), saatiin otsikon yhdistettä (74 mg) värittömänä amorfisena kiinteänä aineena.
13C-NMR (CDCla) : 154,9; 149,9; 148,4; 136,3 (2); 135,3; 133,5; 129,3; 128,5; 128,4; 128,3; 125,9; 124,2; 10 123,3; 121,1; 113,5; 112,7; 56,5; 41,7; 19,8; 15,2.
Esimerkki 24 [4-(2-isopropoksinaftalen-l-yylimetyyli)-5-metyy-lisulfanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyliamiini 15 Hyvin sekoitettuun esimerkin 21 otsikon ensimmäi sen yhdisteen (120 mg, 0,24 mmol) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (1,0 ml), lisättiin natriumhydridiä (29 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljydispersiota; 17,4 mg, 0,73 mmol natriumhydridiä) annoksittain 5 minuu- 20 tin aikana. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 2-jodipropaania ; (192 iil, 1,92 mmol); ja saatua seosta sekoitettiin 18 tun- • tia (ympäristön lämpötila). Reaktioerän TLC-tarkastelu '' osoitti epätäydellisen reaktion. Toinen erä 2-jodipro- « : 25 paania (200 μΐ, 2,0 mmol) lisättiin, ja seosta sekoitet- j tiin vielä 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja : I : jäännös uutettiin etyyliasetaatti/veteen (60 ml kumpaa kin) . Erotettua vesikerrosta uutettiin kahdesti 20 ml:n :v. annoksilla tuoretta etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaani- ,*’1, 30 set uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä (161 ‘ " mg). Flash-kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin II* mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla = 5:95 tilavuu-dessa) saatiin otsikon yhdistettä (70 mg) värittömänä : 35 vaahtona.
I * 112228 42 13C-NMR (CDC13) : 153,4; 150,0; 148,4; 136,3 (2); 135,2; 133,8; 129,4; 128,4; 128,2; 128,1; 125,7; 124,5; 123,3; 116,2; 112,8; 71,6; 41,6; 22,6; 20,1; 15,3.
Esimerkki 25 5 4-[5-dimetyyliamino-3-metyylisulfanyyli-l-(2,4,6- trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]-4H-isokino-lin-1,3-dioni
Hyvin sekoitettuun homoftaali-imidin (467 mg, 2,9 mmol) suspensioon vedettömässä Ν,Ν-dimetyyliformami-10 dissa (1,8 ml), lisättiin natriumhydridi (128 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljydispersiota; 76,8 mg, 3,2 mmol natriumhydridiä) kerralla. Saatua seosta kuumennettiin 65 °C:ssa 20 minuuttia. Käyttäen esimerkin 4D menetelmää, valmistettiin esimerkin 1C yhdiste (1,9 mmol) in situ. Mo-15 lemmat seokset jäähdytettiin 5 °C:seen, koko natriumhomof-taali-imidi-N,N-dimetyyliformamidi-näyte ja mesylaattiliu-os yhdistettiin. Lisättiin asetonitriiliä (5 ml), ja seosta kuumennettiin 18 tuntia 65 °C:ssa. Liuottimet poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä aine, joka uutet-20 tiin metyleenikloridi/veteen (100 ml kumpaakin) , pH sää-,, dettiin arvoon 9,0. Erotettua orgaanista faasia uutettiin ’ yhtä suurella tilavuudella laimeaa vesipitoista natrium- * karbonaattia (pH 9); ja sitten uutettiin yhtä suurella ti lavuudella vettä. Kuivauksesta vedettömällä natriumsulfaa-: 25 tiliä ja väkevöinnistä tyhjössä saatiin vaahtoa (909 mg).
: Koko näytteen kiteytyksestä isopropyylialkoholista (30 ml) saatiin 140 mg (14,4 % saanto) otsikon yhdistettä (värittöminä kiteinä, sp. 186 - 187 °C) .
Esimerkki 26 30 2-[5-dimetyyliamino-3-metyylisulfanyyli-l-(2,4,6- trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]isoindol-1,3 - dioni * 1 *
Hyvin sekoitettuun jäähauteella jäähdytettyyn ftaali-imidin (427 mg, 2,9 mmol) liuokseen vedettömässä .·, ; 35 N,N-dimetyyliformamidissa (4 ml) , lisättiin natriumhydri- > · » diä (128 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraaliöljydisper- 112228 43 siota; 77 mg, 3,2 mmol natriumhydridiä). Saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 minuuttia. Erillään, jäähauteella jäähdytettyyn esimerkin 1C yhdisteen (700 mg, 1,9 mmol) ja trietyyliamiinin (304 μΐ, 2,2 mmol) liuokseen 5 vedettömässä metyleenikloridissa (9 ml), lisättiin kerralla metaanisulfonyylikloridi (104 μΐ, 2,1 mmol); ja saatua seosta sekoitettiin (5 °C) 15 minuuttia, jolloin esimerkin 1C yhdisteen mesylaatin in situ -muodostuminen tuli valmiiksi. Kun juuri valmistettua mesylaattiliuosta (5 °C) 10 sekoitettiin, koko natriumftaali-imidi/N,N-dimetyyliforma-midi-seos (myös jäähdytetty 5 °C:seen) lisättiin kerralla; ja saatua reaktioseosta palautusjäähdytettiin varovasti 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös uutettiin metyleenikloridi/laimeaan natriumbikarbonaattiin (pH 8; 15 100 ml kumpaakin). Erotettu orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä öljyksi (762 mg). Koko näytteen flash-kromatografiästä (30 g sili-kageeliä, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaat-ti/heksaanilla tilavuussuhteissa 6:94, 8:92, 12:88 ja 1:4, 20 vastaavasti jokaiselle neljälle peräkkäin talteen otetulle 250 ml:n tilavuudelle eluenttia) saatiin otsikon yhdistettä (160 mg) värittömänä amorfisena kiinteänä aineena.
13C-NMR (CDC13) : 167,8; 151,7; 148,6; 136,3; 135,6; 134,7; 133,9; 132,1; 128,6; 123,3; 106,4; 42,5; 31,9; . 25 15,0.
: Esimerkki 27 A. 5-amino-l-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylife-nyy1i)-3-etyy1i-1H-pyratso1i-4-karboksyy1ihappometyy1i-eetteri 30 Liuosta, joka koostui 2-syaani-3-etyyli-3-etoksi- ·’ akryylihappometyyliesteristä (20,14 g, 109 mmol) ja 2,6- » ·...' dikloori-4-trifluorimetyylifenyylihydratsiinista (26,93 g, 109 mmol) jääetikkahapossa (42 ml) , kuumennettiin palau- ,···. tusjäähdyttäen 4 tuntia; ja annettiin sitten sekoittua ym- * » · 35 päristön lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyh-’ jössä, ja jäljelle jäänyt öljy uutettiin 150 ml:aan etyy- * » 112228 44 liasetaattia. Jäljelle jäänyt etikkahappo poistettiin uutteesta sekoittamalla vesipitoisen kylläisen natriumbikarbonaatin kanssa. Erotettu etyyliasetaattiuute kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä ruske-5 aksi öljyksi (47 g) . Koko näytteen flash-kromatografiästä (silikageeli, 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaat-ti/heksaanilla = 15:85 tilavuudessa) saatiin otsikon yhdistettä (19,5 g) vahamaisena kiinteänä aineena. TLC Rf (silikageelilevyt; uv-detektio; etyyliasetaatti/heksaani = 10 15:85 tilavuudessa): 0,30.
13C-NMR (CDCls) : 165,2; 157,0; 151,5; 137,0; 127,5; 126,1 (2); 123,8; 120,4; 116,7; 93,2; 50,8; 22,1; 12,8.
B. 1- (2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-dime tyyliamino-3 -etyy1i-1H-pyratsoli-4-karboksyy1ihappo- 15 metyyliesteri
Esimerkin 4B yleisellä menetelmällä, käyttäen 19,4 g (52 mmol) kohdan A yhdistettä, valmistettiin otsikon yhdiste ja eristettiin se oranssina öljynä (22,73 g). TLC Rf (silikageelilevyt; uv-detektio; etyyliasetaat-20 ti/heksaani = 15:85 tilavuudessa): 0,73.
13C-NMR (CDCls) : 163,7; 158,6; 156,5; 136,3; 127,6; 125,8; 125,7; 124,0; 120,4; 116,8; 102,4; 51,0; 42,1; \ 22,7; 13,0.
C. [1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-25 dimetyyliamino-3-etyyli-lH-pyratsol-4-yyli]metanoli
Kuivaan jää-asetoni-hauteella jäähdytettyyn kohdan B yhdisteen (9,0 g, 22,6 mmol) liuokseen vedettömässä tet-rahydrofuraanissa (80 ml), lisättiin tipoittain 5 minuutin aikana 1,0 M di-isobutyylialumiinihydridiliuos (75 ml, 30 75 mmol di-isobutyylialumiinihydridiä). Reaktioseosta se- - ·’ koitettiin sitten 5 °C:ssa (jäähaude) 30 minuuttia. Reak- tioseos vaimennettiin lisäämällä vettä (4,5 ml) ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia ennen lämmittämistä noin 50 °C:seen. Liuotin poistettiin nyt heterogeenisesta (ge-t;_ 35 latiininen) seoksesta tyhjössä. Jäännös möyhennettiin I · · ’·’ ’ etyyliasetaatin (100 ml) kanssa, ja seos suodatettiin ce- • · · I I · 112228 45 liten läpi. Suodosliuotin poistettiin tyhjössä. Saatu jäännös möyhennettiin 40 ml: n kanssa etyyliasetaat-ti/heksaani-seosta (1:9 tilavuudessa), jolloin saatiin väritön kiinteä aine, joka suodatettiin ja kuivattiin (5,1 5 g). Koko näytteen lisäpuhdistuksesta kolmella peräkkäisellä möyhentämisellä 20 ml:ssa heksaania (ja tuotteen eristämisellä suodattamalla) saatiin otsikon yhdistettä (3,6 g) värittömänä kiinteänä aineena. TLC Rf (silikageelile-vyt; uv-detektio; etyyliasetaatti/heksaani = 1:4 tilavuu-10 dessa): 0,40.
13C-NMR (CDC13) : 156,5; 152,1; 136,5; 127,7; 125,7 (2); 124,1; 120,5; 116,9; 106,7; 61,4; 43,1; 20,6; 13,4.
D. 8-[1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)- 5-dime tyy1iamino-3 -etyy1i-1H-pyratsol-4-yy1imetyyli]kino-15 lin-7-oli
Esimerkin 21 yleisellä menetelmällä, ja käyttäen 7-hydroksikinoliinia (237 mg, 1,63 mmol) 2-naftolin asemesta nukleofiilisena reagoivana aineena ja kohdan C yhdisteen in situ muodostettua mesylaattia substraattina, 20 otsikon yhdiste (C-alkyloinnin tuote, 208 mg) valmistettiin ja eristettiin vaaleankeltaisena amorfisena kiinteänä aineena. TLC Rf (silikageelilevyt; uv-detektio; etyyliase-* taatti/heksaani = 1:4 tilavuudessa): 0,36. HRMS m/z 509,10872 (M+l, C24H22N4OCI2F3) .
; 25 Esimerkki 28 ; Enantiomeerinen {2-[1-(2,6-dikloori-4-trifluorime- : v tyylifenyyli)-5-dimetyyliamino-3-etyyli-lH-pyratsol-4-yy- , limetyyli]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli}metanoli
Esimerkin 4D yleisellä menetelmällä, ja käyttäen , , 30 ( + )-3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia nuk- > 1 t 1 leofiilisena reagoivana aineena ja esimerkin 27C yhdistet- *·‘ tä (762 mg, 2,0 mmol) substraattina, otsikon yhdistettä, :valmistettiin ja eristettiin amorfisena kiinteänä aineena (190 mg). TLC Rf (silikageelilevyt; uv-detektio; etyyli-35 asetaatti/heksaani = 1:4 tilavuudessa): 0,16.
» · 1 · • * » · 112228 46 13C-NMR (CDC13) : 156,5; 151,4; 136,7; 136,6; 133,6; 133,3; 129,0; 127,8; 126,9; 126,5; 126,0; 125,7; 125,6; 124,2; 120,5; 117,0; 107,2; 61,9; 58,2; 47,8; 45,7; 42,6; 26,6; 20,7; 13,2.
5 Esimerkki 29 A. 5-amino-3-etyyli-1-(2,4,6-trikloorifenyyli)-1H-pyratsoli-4-karboksyylihappometyyliesteri
Esimerkin 27A yleisellä menetelmällä, 2-syaani-3-etyyli-3-etoksiakryylihappometyyliesteri (145 g, 0,79 mol) 10 saatettiin reagoimaan 2,4,6-trikloorifenyylihydratsiinin (167 g, 0,79 mol) kanssa, jolloin saatiin (sen jälkeen flash-kromatografia, 40 mikronin mesh silikageeli; eluoin-ti etyyliasetaatti/heksaanilla =1:4 tilavuudessa) otsikon yhdistettä oranssina öljynä (176 g) . TLC Rf (silikageeli-15 levyt; uv-detektio; etyyliasetaatti/heksaani = 1:4 tilavuudessa) : 0,43.
1H-NMR (CDCI3) : 7,43 (2H, s); 5,14 (2H, leveä s); 3,78 (3H, s); 2,74 (2H, q, J = 7,6 Hz); 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz) .
20 B. 5-dimetyyliamino-3-etyyli-l-(2,4,6-trikloorife- nyyli)-lH-pyratsoli-4-karboksyylihappometyyliesteri
Esimerkin 4B yleisellä menetelmällä, käyttäen koh-; dan A yhdistettä (4,64 g, 1,3 mmol), otsikon yhdistettä • (2,9 g) valmistettiin ja eristettiin oranssina kiinteänä : 25 aineena. TLC Rf (silikageelilevyt; uv-detektio; etyyliase- •, taatti/heksaani = 1:10 tilavuudessa): 0,42.
:·. ^-NMR (CDCI3) : 7,44 (2H, s); 3,84 (3H, s); 2,84 ! (2H, q, J = 7,6 Hz); 2,70 (6H, s); 1,23 (3H, t, J = 7,6
Hz) .
30 C. [5-dimetyyliamino-3-etyyli-1-(2,4,6-trikloori fenyyli) -lH-pyratsoli-4-yyli]metanoli •l’’ Esimerkin 27C yleisellä menetelmällä ja käyttäen ; tämän esimerkin kohdan B yhdistettä (1,50 g, 4,0 mmol), «,**'·. otsikon yhdiste valmistettiin ja eristettiin värittömänä * · · .h 35 vahamaisena kiinteänä aineena (320 mg). TLC Rf (silikagee- » · 1 » · · ♦ • » · > · ♦ » · 112228 47 lilevyt; uv-detektio; etyyliasetaatti/heksaani = 1:4 tilavuudessa): 0,16.
1H-NMR (CDC13) : 7,36 (2H, s) ; 4,50 (2H, m) ; 2,65 (6H, s) ; 2,58 (2H, q, J = 7,6 Hz); 1,21 (3H, t, J = 5 7,6 Hz).
D. Enantiomeerinen {2-[5-dimetyyliamino-3-etyyli- 1- (2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]- 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli}metanoli
Esimerkin 4D yleisellä menetelmällä ja käyttäen 10 oikealle kiertävää enantiomeeria (+)-3-hydroksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini (240 mg, 1,4 mmol) nukleofiilisena reagoivana aineena ja kohdan C yhdisteen in situ muodostettua mesylaattia substraattina, otsikon yhdiste valmistettiin ja eristettiin vaaleankeltaisena öljynä [12 mg 15 puhdasta ainetta, minkä jälkeen raakatuotteen flash-kromatografia (silikageeli; 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla tilavuussuhteissa = 1:6 tilavuudessa) ] .
13C-NMR (CDCI3) : 155,5; 151,9; 135,3; 134,9; 134,1; 20 133,5; 128,9; 128,6; 126,7; 126,2; 109,3; 86,8; 71,6; 58,2; 50,6; 43,1; 31,3; 20,5; 13,8. HRMS m/z 493,1345 (M+l, C24H28N4OCI3) .
I Esimerkki 30 • [2-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4-(3- ί 25 etoksimetyyli-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2-yylimetyyli)-5- • metyylisulfanyyli-2H-pyratsol-3-yyli)]dimetyyliamiini, di- • hydrokloridisuola . Ympäristön lämpötilassa olevaan tämän esimerkin otsikon yhdisteen vapaan emäsmuodon (38 mg) liuokseen ve-, 30 dettömässä kloorivetyhappo/dietyylieetterissä (0,5 ml), ‘ lisättiin 5 tippaa kylläistä vedetöntä kloorivetyhap-
» I
‘ po/dietyylieetteri-liuosta. Välittömästi muodostui val- ; koista kiteistä suolaa (otsikon yhdiste) , joka suodatet- ;tiin ja kuivatettiin tyhjössä (35 mg, sp. 75,0 - 75,3 °C) .
s * 35 I » > > · » · 48 112228
Esimerkki 31
Seuraavat yhdisteet valmistettiin taulukossa 1 luetellun esimerkin menetelmän mukaisesti.
» ! t » · » » * i 112228 49
Taulukko 1 Z_C^2_ SCH3 n 5 (CH3)2N—C β
Clvi^^V Cl
!0 Y
Cl r~" --7~--- Z . . , . Menetelmä NMR-tiedot esimerkis- ___Lä_ 15 Bentsyylioksi ,3C NMR (CDCI3): 22 152,9, 149,9, 138,3, 136,1, 135,5, 134,6, 128,7, 128,4, 128,0, 127,6, 108,2, 72,0, __61.9, 42,7, 15,3.__ ,3C NMR (CDCI3): 22 ,n Π 1 152,7,149,9,137,6,136,9, I 136,1,135,4,134,7,129,7, ^ 128,9, 128-7- 127'4· 125·6- 108,7, 74,5, 60,1, 42.8, 29,2, dj 27,9,18,9,15,4.
* . _!___ 3-heksyylioksi 'H NMR (CDCI3)l 22 25 : 0,88 (1 H, m), 1,08 (8H, m), 1,26 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,52 (3H, m), 2,67 (6H, s), • ‘ 2,69 (2H, m), 3,46 (3H, m), 7,45 (2H, s).
N(C2H5)2 Ή NMR (CDCI3): 10 30 (4-trifluorimetyyli 1,04 (6H, t), 2,47 (3H, s), • ’ mieluimmin kuin 4-kloori) 2,52 (4H, q), 2,66 (6H, s), 3,43 (2H, s), 7,68 (2H, s).
' Syklopropyyliamino 13C NMR (CDCI3): 7 151,5,148,9,136,2,135,3, ς 134,7,128,6,110.6,43,0, _ 42,2, 30,0, 15,0, 6,5_J_ • · * » » 112228 50 2 Menetelmä NMR-tiedot esimerkistä 5 Syklopentyyliamino 13q nmr (CDCI3): 7 151,5, 148,8, 136,2, 135,3, 134.7, 128,6, 110,8, 59,4, __42,9, 41,6, 33,2, 24,1, 15,1__ (3-metoksifenyyli) -2- Ή NMR (CDCI3): 7 aminoetyyli 2,02 (1 H, leveä s), 2,50 (3H, 10 s), 2,66 (6H, s), 3,72 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (2H, s), 6,80 (1 H, m), 6,96 (2H, limittyneet multippelit), 7,75 (1H, m), 7,44 (2H, s).
’H NMR (CDCI3): 10 fj ] 2,52 (3H, s), 2,65 (6H, s), I I 2,76 (2H, m), 2,90 (2H, m), /N - 3,55 (2H, s), 3,68 (2H, s), , 7,0-7.19 (4H, m), 7,71 (2H, s).
(4-trifluorimetyyli mieluimmin kuin 4-kloori) N(C2H5)2 ,3C NMR (CDCI3): 7 151,8,149,7,136,2,135,2, 134.8, 128,6, 109,8, 47,1, __46.0,42,4,15,1,11,5,__ : ,3C NMR (CDCI3): 7 | fj | 152,3,149,7,136,1,135,3, : I I 135,2, 134,7, 128,6, 126,5, V 25 126,0,125,5,108,5,55,7,, : 51,4, 49,8, 42,4, 29,5, 15,2.
Γ Ή NMR (CDCIj): 2,50 (3H, s), 2,64 (6H, s), 2,75 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,67 (2H, s), 30__7,0-7,17 (4H, m), 7,45 (2H, s).__ 2-syklopropyylimetyleeni- Ή NMR (CDCI3): 7 ’: * ‘ amino 0,12 (2H, m), 0,46 (2H, m), :·... 0,97 (1H, m), 1,67 (1H, leveä s, 2,46 (3H, s), 2,66 (6H, s), 3,68 (2H, s), 35 7,41 (2H, s).
i » i I » 51 112226 Ζ ΜΜΓ> ..,. Menetelmä NMR-tiedot . , .
esimerkistc H,C 13C NMR (CDCI3): 7 5 II ΊΓ I 152,3, 149,6, 147,4, 147,1, I 136,1, 135,3, 134,7, 128,6, 127.0. 126.5.111.4.109.5, H3C 0 108,5,55,9,55,9,55,3,53,5, __51,4, 50,0, 42.4, 29,1, 15,1.__ Ή NMR (CDCI3): 7 I T | 1,9 (2H, m), 2,40 (3H, s), li JL J 2,46 (6H, s), 2,66 (2H, t),
Nr 3,22 (2H, t), 3,70 (2H, s), I 6,4 (1H, m), 6,6-6,8 (3H, m), __7,17(1 H, s), 7,36 (1H, s).__ 13C NMR (CDCI3): 7 (il) 151,7,149,1,139,3,137,5, 15 l> \ I 136,2, 135,4, 134,8, 129,2, 129.0, 128,6, 126,7, 125,8, I 110,7,55,3,43,0,40,7,29,5, N H 28,0, 18,9, 15,2.
0,3C NMR (CDCI3): 7 157,7, 149,5, 136,4, 135,2, '70, 135,0,128,6,111,7,54,3, I 45,1,42,4,32,6,18,9,18,8, __15Λ__ ! (p-klooribentsyyli)- ,3C NMR (CDCI3): 7 (3-propanoli) amino 151,8, 149,9, 137,1, 136,2, 135,6, 135,0, 133,0, 131,0, 25 128,7,128,4,107,5,63,1, __58,2, 52,6, 48,1, 42,3, 28,6, 14,7.__ (m-klooribentsyyli) - 13C NMR (CDCI3): 7 (3-propanoli) amino 151,8, 149,9, 140,9, 136,2, 135,5, 134,8, 134,1, 129,6, 129,5, 128,7, 127,6, 127,3, 3 0 107,6,62,9,58.3,52,4,48,1, __42,3, 28,8, 14,7.__ (m-metoksibentsyyli)- 13C NMR (CDCU): 7 (3 propanoli) amino 159,6,151,8,150,0,140,3, i‘‘ 136,2,135,5,134,9,129,2, j 128,6,121,9,114,8,113,0, :* 107,8,63,0,59,0,55,2,52,5, 7; 35 _ 48,1,42,3, 28,7, 14,7.__ » I » 52 112228 I 2 Menetelmä NMR-tiedot esimerkistä (p-metyylibentsyyli) - ”C NMR (CDCI3): 7 5 (3-propanoli) amino 151,8,150,1,136,8,136,2, 136,1, 135,5, 135,3, 134,9, 129,7, 128,9, 128,6, 107,7, 63,3, 58,7, 52,6, 48,1, 42,2, 28,6, 21,1, 14.7.
1Q (p-nitrobentsyyli)- 13C NMR (CDCI3): 7 (3-propanoli) amino 151,8, 149,7, 147,1, 147,07, 136,1, 135,6, 134,7, 130,0, 129,8, 128,7, 123,5, 107,6, 62,4, 58,2, 52,4, 48,4, 42,5,
__29,0, 14,5.__I
,3C NMR (CDCI3): 7 15 f I \ 151,6, 149,2, 136,3, 136,2, I I / 135,3, 128,6, 110,8, 63,7, 51,6, 47,1, 42,5, 38,4, 29,8, 28,6, _j__25,7, 24,9, 21,4, 15,1.__
Bentsyylimetyyliamino 13C NMR (CDCI3)l 7 152,0, 149,9, 139,5, 136,2, 2 0 135,3,134,8,129,2,128,6, 128,2, 126,9, 109,1, 62,2, __51,3, 42,6, 41,3, 15,0.__
Bentsyyli (2-hydroksi- 13C NMR (CDCI3): 7 etyyli) amino 151,7, 149,4, 138,8, 136,2, 135,5,134,8,129,5,129,0, ; 128,6, 128,3, 128,2, 127,2, 108,7, 59,0, 58,9, 55,0, 47,9, i '__42,9, 14,5.___ '·' CH(,och?ch = ch? ,3C NMR (CDCI3): 13 f |[ J 152,0, 149,7, 136,1, 135,3, 134,9, 134,8, 134,6, 133,9, i V 129,1,128,6,126,5,126,1, :*·: 30 125,5,116,7 (2),109,2, 72,2,69,4,56,2,50,4,47,8, 42,4, 30,8, 15,2.
• > 112228 53
Esimerkki 32
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 4D liittämismenetelmän mukaisesti, sen jälkeen alkyloitiin esimerkin 15 menetelmän mukaisesti ne taulukon 2 yhdis-5 teet, joissa R" ei ole vety, ja ne johdettiin oikealle kiertävästä (+)-3-substituoidusta-1,2,3,4-tetrahydroiso- kinoliinista, joka valmistettiin valmistuksen 2 yleisellä menetelmällä, tämän jälkeen. Lähtöaineena käytetty pyrat-soli valmistettiin taulukossa 2 luetellulla esimerkin melo netelmällä.
Taulukko 2 ^^x.CHä0R/-
(XXcH
15
(CH3)sN-\n/N
ckJv-ci
20 V
• · · i i · : ;* R' R" XR3 NMR tai HRMS_ esi^rkj^tä
:.i.: CF, CHs CjHs HRMS m/z 541,1710 27C
25___4M+1, c28h30n4oci2f3__
Cl CH3 CjH5 13C NMR (<y, CDCI3) ppm 29C
: ’ 156,1,151,6,136,2,135,0, 134,6,133,9,129,1,128,5 (2),126,5,126,1,125,6, 107,5, 72,3, 58,9, 56,3, 50,3.47,1,42,6,30,4,20,7, ;·· ; 30______
’ : CF3 C2Hs C,H5 HRMS m/z 554.1853 (M, 27C
___C„H31N4OCI2F3)__
Cl H C3H7 13C NMR (6, CDCI3) ppm 29C
154,8 151,5.136,4,135,4, . ·; ·. 133,6, 133,2, 129,0, 128,6, '·* ' 127,0,126,5.126,1.107,5.
: ‘ : 35 62,1, 58,0, 47,5, 45,5, 42,6, ‘ ‘ ____29,3, 26,0, 22,2, 13,7.__ 112228 54
Esimerkki 33
Seuraavat yhdisteet valmistettiin taulukossa 3 lueteltujen esimerkkien menetelmien mukaisesti.
Taulukko 3 5 αχ.
9h2 xr,
R
(εΗ3)5Ν-^\Ν/Ν c 1
V
D- RT VR N MR tai HRMS Menetelmä n__Jj__An3___esimerkistä__
Cl r u __<^1 SCH, HRMS m/z 21,23 545,08672 (M, ____C27H?6C13N3OS)__ ci c2h5 qch3 ,3c nmr (i, cdci3) sd, 21,23 ppm 162,5, 153,9, ::: 150,2,136,9,135,2, 134.9.133.5.129.4, : 25 128,4, 128,2, 127,9, .;·.· 125,7,124,4,123,1, 122,5,114,8,98,9, 65,0, 55,4, 41,6, __17,8, 15,2.__
Cl CH2CH=CHj SCH3 ,3C NMR (δ, CDCg 21,23 -,n ppm 153,9, 149,9, 148.4, 136,3, 135,3, 135,2, 133,9, 133,6, 129.5.128.5.128.3, 125.9.124.4.123.4, 121,7,117,3,114,8, 112,7,70,4,41,7, : . 35____19,9, 15,2.__ 112228 55 a c2h5 sch, ,3c nmr (i, cdci3) 21,23 ppm 154,2, 149,9, 148.4, 136,3, 135,2, 135,1, 133,6, 129,3, 128.4, 128,2, 125,8,' 5 124,4,123,2,121,4, 114.5, 112,8, 64,9, 41,6, 19,9, 15,3, ____15£__
Cl CH(CH3)2 SCH3 13C NMR (<f, CDCIj) 21,23 ppm 154,2, 149,9, 10 148,4,136,3,135,2, 1 135,1, 133,7, 129,3, 128,4, 128,2, 125,8, 124,4, 123,1, 121,2, 114,3, 112,8, 75,7, 41,5, 28,8, 19.8, ____19,5, 15,2._____
Cl H C2H5 HRMS m/z 29C, 21 473,0651 (M, ____C24H22CI3N3Q)__
Cl C2H5 C2H5 ,3C NMR {6, CDCI3) 29C, 21,23 ppm 155,0, 154,0, 149,2, 136,5, 136,0, 2 0 135,1,133,6,129,3, 128,4, 128,3, 128,1, 125,8,124,2,123,2, 121,5,114,2,110,6, : 64,7,42,1,20,9, : 19,5, 15,3, 13,0.__ i. Λ 25 Cl H SCH3 ,3C NMR (J, CDCI3) 21 1' ' (6-metoksi- ppm 155,6, 151,2, * ’ substituoitu) 149,0, 148,1, 136,5, 136,4,135,2,130,4, 128,8, 128,5, 127,2, 125,3, 120,0, 118,7, 118,4,113,1,106,9, ·· 3 0 55,3,42,7,19,8, 16,0.___ CF3 H C2Hs HRMS m/z 27C, 21 508,12123 (M + 1, :·' ____C25H23N3OCI2F3,__ v’: CF3 C2Hs CjH5 HRMS m/z 27C, 21,23 . : 536,15083 (M + 1,
Il II 'c„h„n3oci2f3) 112228 56
Esimerkki 34
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 23 menetelmän mukaisesti. Tässä menetelmässä käytetyt lähtöai-neyhdisteet valmistettiin esimerkin 21 menetelmällä.
5 Taulukko 4 10 9h2 xr3 h (CH3)2N-Xn/N C 1
15 kJ
R' R' R'" XR3 H K__NMR (CPCI3) ppm 20 Cl CH3 SCH3 N CH ,3C NMR: 154,9, 150,0, 148.1, 147,4, 143,7, 142,2, 136.2, 135,5, 135,0, 133,1, !. * 129,3,128,5,121,1,120,6, : 116,8,112,0,56,5,41,6, : 19,5, 15,1.
« · * 1 “ ' ' < mi ——^^MMM·M
• CF3 CH3 C2H5 CH N 1H NMR: 8,96 (1 H, m), 8,19 ::v 25 (1 H, m), 7,79 (1 H, m), 7,66 ί V (2H, s), 7,3-7,42 (2H, kaksi limittynyttä multippelia) 4,63 (3H, s), 3,87 (6H, s), 2,24 (2H, q, J=7,5 Hz), ______0,92 (3H, t, J=7,5 Hz) 30 Cl CH3 SCH3 CH N 13C NMR: 158.4, 150.0, T 149,6,148,9,147,6,146,0, 136,3,135,1,128,4.127,3, 124,0,123,5,118,7,114,4, 113,4,56,3,42,4,18,9, -I·. _ 15,5.
: 35 • · % 112228 57 ^^3 C2Hs C2H5 CU N ,3C NMR: 155.8, 149.4, 149.0, 140,0, 136,8, 132,6, 132.0, 128,0, 127,4, 125.5, 125,4, 124,3, 123,5, 120,8, 5 118.4,115,2,111,0,64,6, 111 111 42,5, 21,0, 18,9, 14,9, 12,9,
Esimerkki 35 A. 2-{l-[1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyy-10 li)-5-dimetyyliamino-3-etyyli-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]-naftalen-2-yylioksi}etanoli-tert-butyylidimetyylisilyyli-eetteri
Hyvin sekoitettuun liuokseen, jonka muodosti 1- [1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-5-dimetyyliamino-15 3-etyyli-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]naftalen-2-oli (130 mg, 0,26 mmol) (lueteltu taulukossa 3) tetrahydrofuraanissa (1,0 ml), lisättiin annoksittain viiden minuutin aikana natriumhydridiä (31 mg 60-%:ista natriumhydridi-mineraali-öl jydispersiota; 19 mg, 0,78 mmol natriumhydridiä); ja 20 viisi minuuttia sen jälkeen 744 mg (2,6 mmol) 1-jodi-2- , (tert-butyylidimetyylisilyylioksi)etaania lisättiin ennen I, ‘ kuin seosta kuumennettiin 18 tuntia 45 - 50 °C:ssa.
• ” TLC-tarkastelu osoitti epätäydellistä reaktiota. Vielä kahdesti tehtiin 744 mg:n (2,6 mmol) 1-jodi-2-(tert-: 25 butyylidimetyylisilyylioksi) etaanin lisäykset, sen jälkeen • kummallakin kerralla reaktioseosta kuumennettiin 50 °C:ssa V · 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, minkä jälkeen jäännöstä uutettiin etyyliasetaatti/vedellä (100 ml kum-paakin) . Erotettu orgaaninen uute kuivattiin (vedetön nat- ! · 30 riumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä öljyksi. Flash- kromatografiästä (silikageeli; 40 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla 5:95 tilavuudessa) saatiin ot-sikon yhdistettä öljynä (53 mg). ^-NMR (CDCI3) : 0,07 (6H,
; s); 0,88 (9H, s); 0,92 (3H, t, J = 7,5 Hz); 2,24 (2H, q, J
35 = 7,5 Hz); 2,42 (6H, s); 3,96 (2H, t) ; 4,15 (2H, t) ; 112228 58 7,16 - 7,32 (3H, m); 7,58 (2H, s); 7,64 - 7,75 (2H, m); 7,8 - 7,88 (1H, m).
B. 2-{l- [1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyy-li)-5-dimetyyliamino-3-etyyli-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]-5 naftalen-2-yylioksi}etanoli
Liuosta, jonka muodostivat kohdan A yhdiste (50 mg, 0,075 mmol) ja tetrabutyyliammoniumf luoridi (150 μΐ 1,00 M tetrahydrofuraaniliuosta, 0,15 mol) tetrahydrofu-raanissa (0,25 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 10 tuntia. Koko näyte liuotettiin etyyliasetaatti/veteen (50 ml kumpaakin). Erotettua orgaanista uutetta uutettiin kahdesti yhtä suurilla tilavuuksilla vettä, kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja väkevöitiin tyhjössä öljyksi (50 mg). Koko näytteen flash-kromatografiästä (silikageeli; 40 15 mikronin mesh; eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla 3:7 tilavuudessa) saatiin otsikon yhdistettä (27 mg) amorfisena kiinteänä aineena.
TLC Rf (silikageelilevyt; uv-detektio, etyyliase-taatti/vesi = 3:7 tilavuudessa): 0,34; hi-NMR (CDCI3) : 20 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz); 2,12 (1H, leveä m); 2,34 (2H, q, J = 7,5 Hz); 2,47 (6H, s); 3,95 - 4,08 (2H, m); 4,24 (2H, !·/ t) ; 4,33 (2H, s); 7,25 - 7,46 (3H, m); 7,68 (2H, s), 7,75 : -7,94 (2H, m); 8,00 (1H, m).
Esimerkki 36 II' 25 2-{8-[1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)- • 5-dimetyyliamino-3-etyyli-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]- V · kinolin-7-yylioksi}etanoli
Esimerkin 35 menetelmällä muutettiin esimerkin 27D yhdiste (200 mg, 0,39 mmol) otsikon yhdisteeksi (36 mg, , 30 eristetty amorfisena kiinteänä aineena) . 1H-NMR (CDCI3) : ; 0,96 (3H, t) ; 2,02 (1H, leveä); 2,34 (6H, s); 3,86 (2H, m); 4,13 (2H, t); 4,61 (2H, s); 7,14 - 7,42 (2H, limit- ;·* tyneet multippelit); 7,61 (2H, s); 7,71 (1H, d) ; 8,08 (1H, dd) ; 8,88 (1H, m).
*,· 35 Seuraavat valmistukset havainnollistavat välituot teiden valmistusta.
59 1 12228
Valmistus 1
Raseeminen (l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli)-metanoli [johon viitataan myös (±)-3-hydroksimetyyli- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinina] 5 Hyvin sekoitettuun, jäähauteella jäähdytettyyn 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappovetyklo-ridin (75 g, 0,351 mol, Aldrich Chemical Co.) lietteeseen vedettömässä metanolissa (600 ml), lisättiin natriummetok-sidia (37,92 g, 0,702 mol) pienissä kiinteän aineen annok- 10 sissa 10 minuutin aikana. 30 minuutin ripeän sekoittamisen jälkeen metanoli poistettiin ja väritöntä jäännöstä kuivattiin tyhjössä yön yli. Koko näytettä sekoitettiin vedettömässä tetrahydrofuraanissa, mikä aiheutti orgaanisen osan täydellisen liukenemisen. 1,0 M litiumalumiinihydri-15 din liuosta tetrahydrofuraanissa (351 ml, 0,351 mol) li sättiin nopeana virtana hyvin sekoitettuun seokseen 20 minuutin aikana (hieman eksoterminen). Reaktioseosta palautus jäähdyt et ti in sitten voimakkaasti 2 tuntia. 5 °C:ssa reaktio vaimennettiin lisäämällä varovasti 15-%:ista vesi-20 pitoista natriumhydroksidia. Seos suodatettiin, ja suodos ;v, väkevöitiin tyhjössä keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Koko J. ' näyte liuotettiin sitten metyleenikloridiin (400 ml) ja ‘ suodatettiin jäljelle jääneiden epäorgaanisten suolojen / ’ poistamiseksi. Liuottimen poistamisesta tyhjössä saatiin : 25 otsikon yhdistettä oranssina kiinteänä aineena (47,01 g, : 70 %:n saanto). TLC Rf (silikageelilevyt; uv-detektio, me- V ·’ tanoli/metyleenikloridi = 5:95 tilavuudessa): 0,46; 13C-NMR (CDC13) : 135,4; 134,1; 129,3; 126,3; 126,1; 125,9; 65,4; 55,0; 47,8; 30,9.
» » • » * • i
• I I
< · I t » » » * f » · » » • * · • · 60 1 12 2 2 8
Valmistus 2 (1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli)metanolin oikealle kiertävä enantiomeeri (johon, viitataan myös (+)-3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinina) 5 ( + )-3-hydroksimetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokino- liinin (valmistus 1; 47,01 g, 0,288 mol) liuokseen isopro-pyylialkoholissa (159 ml) , lisättiin (S)-( + )-mantelihapon (43,81 g, 0,288 mol) liuosta isopropyylialkoholissa (159 ml) . Saadun liuoksen annettiin seistä ympäristön läm-10 pötilassa 48 tuntia, jolloin muodostui raskas oranssi kiteinen massa. Eristetty kiteinen kiinteä aine (13,06 g) liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin (63 ml). Yhden tunnin ympäristön lämpötilassa seisomisen jälkeen uudelleen muodostunut kiteinen kiinteä aine eristettiin suodat-15 tamalla (8,2 g, sp. 138 °C) . Uudelleenkoteytysmenetelmä toistettiin vielä kahdesti käyttäen 63 ml ja 60 ml tilavuuksia isopropyylialkoholia, jolloin saatiin 7,08 g ja vastaavasti 6,76 g kiteistä ainetta. (Kummassakin tapauksessa kiteytyksen annettiin edetä 2 tuntia ympäristön läm-20 pötilassa ennen suodattamista.) 138 - 139 °C sp. havait- > , tiin lopullisen kiteyksen jälkeen. Koko näyte liuotettiin sitten metyleenikloridi/veteen (300 ml ja vastaavasti 100 ml), pH säädettiin arvoon 9,5 (kaliumkarbonaatti). Faasit erotettiin, ja vesiosaa uutettiin kolmella 50 ml:n ··*’ : 25 anonoksella tuoretta metyleenikloridia. Yhdistetyt or- .* gaaniset uutteet kuivattiin (vedetön natriumsulfaatti) ja V ' väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin optisesti erotettu otsikon yhdiste värittömänä amorfisena kiinteänä aineena :***: (2,02 g, 8,6 % saanto). [α]^° + 103° (c=l,83, CH2C12) ; 30 13C-NMR (CDC13) : identtinen valmistuksessa 1 valmistetun raseemisen yhdisteen kanssa.
t » » x » · ei 112228
Valmistus 3 (1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-yyli)metanolin vasemmalle kiertävä enantiomeeri (johon viitataan myös (-)- 3-hydroksimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinina) 5 Korvaamalla (S)- ( + )-mantelihappo (R)-(-)-manteli- hapolla valmistuksen 2 menetelmässä (ja käyttäen 17,9 g valmistuksessa 1 valmistettua alkoholiamiinia), saatiin vasemmalle kiertävä otsikon yhdiste (0,65 g, 7,3 % saanto) 2 0 värittömänä amorfisena kiinteänä aineena. [a]D -100,4° 10 (CH2C12, c = 1,43) ; XH-NMR ja 13C-NMR (CDC13) : identtiset joka suhteessa raseemiselle (valmistus 1) ja oikealle kiertävälle (valmistus 2) tuotteelle havaittujen kanssa.
• · * « · ♦ • *
I » I
• * » * tl * 9 t I * ‘ t » I t t * t > * » » · * t » t »
« I I
r I · > * · t · 1 * · ‘ ‘ ·

Claims (19)

62 112228
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen ami-nosubstituoidun pyratsolin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 I ΓΛ RiM'Nv*1 i
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on 2,4,6-trisubstituoitu fenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on 2,4,6-trikloorifenyyli, 2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli tai 2,6-dibromi-4-fluorifenyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että XiR3 on etyyli tai metyyli- tio.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukai- 1 nen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 ja R2 mer kitsevät kumpikin metyyliä. : ; 25
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukai- ; nen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on NR7R8, : jossa R7 on f enyyli tai f enyyli, joka on substituoitu yh dellä fluorilla, kloorilla, nitrolla, metyylillä tai me-toksilla.
5 I Y jossa Xlf Rx, R2/ R3 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan sulfonyylikloridin kanssa, mitä seuraa reaktio 10 yhdisteen kanssa, jolla on kaava ZH tai ZMetalli, jossa Z on edellä määritelty ja Metalli on alkalimetalli.
5. VI1 jossa A on edellä määritelty ja sitoutunut asemaan 1 tai 10 2, kun taas R14 on vastaavasti liittynyt asemaan 2 tai 1; F, G, H, I, J ja K ovat toisistaan riippumatta C tai N, edellyttäen, että korkeintaan kolme radikaaleista H, I, J ja K on N, ja joilla on korkeintaan kaksi viereistä typpeä; ja R14 on hydroksi, Ci-i2-alkoksi, C3-i2-alkenoksi, jos-15 sa kaksoissidos ei ole hapen vieressä, tai -X2-(CH2) rQ2R6, jossa X2, r, Q2 ja R6 ovat edellä kohdassa (a) määritellyt, paitsi että Q2 ei ole rikki, tai C3-7-sykloalkyyli-(CH2)n:a, jossa n on edellä määritelty; tai (h)
20 G f}K : 25 jossa D, E, F ja G ovat toisistaan riippumatta C tai N, j : edellyttäen, että korkeintaan kaksi radikaaleista D, E, F ja G on N, ja R14 on edellä kohdassa (g) määritelty, A, joka on edellä määritelty, on sitoutunut hiileen kaavassa XV ja Ri4 on sitoutunut hiileen, joka sijaitsee sen hiilen ,···, 30 vieressä, johon A on sitoutunut, tunnettu siitä, ·’ että saatetaan yhdiste, jolla on kaava • · 112228 HOHgC-v /X, R, rt VIIi
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R8 on CH2CH2CH2OH, CH2CH2OH tai • " metyyli.
’...· 8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukai- nen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on 1,2,3,4- : 35 tetrahydroisokinolin-2-yyli ja R5 on (CH2) 0-X2-(CH2) r-Q2-R6. ' · > 112228
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R5 on (CH2)kOH, jossa k on 1-4, tai CH2OCH2CH2OR6.
10. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukai-5 nen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on 1,2,3,4- tetrahydroisokinolin-2-yyli, jossa R5 on substituoitu asemaan 3, ja absoluuttinen konfiguraatio 3-asemassa on S tai R tai R,S.
10 X2 ja Q2 ovat toisistaan riippumatta 0 tai S tai toinen X2:sta ja Q2:sta voi olla kovalenttinen sidos; m on 0 tai 1; o on 1 tai 2; p on 1 tai 2; ja 15 r on 0, 1 tai 2; (b) / ^CHR5 «h;
20. III j CCH2)u I » t ’ jossa R4 ja R5 ovat edellä määritellyt ja t ja u ovat toi- [·; sistaan riippumatta 1 tai 2 ; :··’ > 25 (c) -NR7R8, jossa R7 ja R8 merkitsevät toisistaan 1 · 1 ,* ,* riippumatta vetyä, lineaarista Ci-6-alkyyliä, haarautunut- · ta C3.8-alkyyliä, C3-8-alkenyyliä, (CH2)vCH2OH:a tai (CH2) vNRgRxo: a, joissa vonO-3jaR9ja Rio merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai lineaarista Ci-6-alkyyliä;
30 Ci-i2-sykloalkyyliä, (C3-i2-sykloalkyyli) - (CH2) n: a tai (C6-10- ,,· bisykloalkyyli) - (CH2)n:a, joissa n on 0 - 4, bentsofuusi- • · 'it" oitunutta C3-6-sykloalkyyliä, Ci-6-hydroksialkyyliä, fenyy- » * ’>·*’ liä tai fenyyli-(Cx-3-alkyleeniä) , joista jokainen voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista: hydroksi, .'. j 35 fluori, kloori, bromi, Ci_5-alkyyli tai Ci-5-alkoksi; tai R7 » · ja R8 voivat muodostaa yhdessä typen kanssa tyydyttyneen 112228 tai osittain tyydyttymättömän 5- - 7-jäsenisen renkaan, joka voi olla substituoitu Ci-6-alkyylillä, hydroksilla tai fenyylillä ja jossa ei ole yhtään kaksoissidosta minkään heteroatomin vieressä; 5 (d) (CHg). γ/' / '“ *-// \ r V yc=o (CH2)p jossa W on (CH2)q, jossa q on 0, 1 tai 2, N(Ci-6-alkyyli) 15 tai happi ja B, R4, m ja p ovat edellä määritellyt; (e) 0 IL 20. vVX/"CXss'NH r4-4- B I vi ^CH ; 25 i * j ' * jossa B ja R4 ovat edellä määritellyt; (f) 0(ch2)vRu jossa v on 0 - 3 ja Rn on lineaarinen Ci-6-alkyyli, haa-:v. rautunut C3.8-alkyyli, fenyyli, naf tyyli tai 1,2,3,4-tetra- ,·*, 30 hydronaftyyli, joista jokainen voi olla substituoitu yh- dellä tai kahdella seuraavista: fluori, kloori, bromi, me- * i : ” tyyli tai trifluorimetyyli; i i » I I t I · » % » l V t I » » * » I * * I > I > I I 6b 112228 (g) I I H“Ri4
10 I Y ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, 15 jossa kaavassa A on CH2; Xi on kovalenttinen sidos, 0 tai S; Ri/ R2 ja R3 merkitsevät toisistaan riippumatta lineaarista Ci-6-alkyyliä, haarautunutta C3-8-alkyyliä,
20 C3.8-alkenyyliä, jossa kaksoissidos ei ole N.-n tai Χχ:η ;·,* vieressä, kun Xi on happi tai rikki, tai C3-7-sykloalkyyli- !. ‘ (CH2)n:ää, jossa n on 0, 1, 2, 3 tai 4; ‘ Y on fenyyli, joka on substituoitu 1 - 3:11a millä 1. f ’·'· tahansa seuraavista: fluori, kloori, bromi tai metyyli, ’·' i 25 tai yhdellä trifluorimetyylillä; ja ; Z on V : (a) g /<CHi>-\C„R5 I jr 35 (c Hg) p 112228 jossa B-rengas on fenyyli tai tyydyttynyt 5- tai 6-jäseninen karbosyklinen rengas tai osittain tyydyttymätön rengas, jossa on yksi tai kaksi kaksoissidosta; R4 on vety, Ci-6-alkyyli, C^-g-alkoksi, hydroksi, 5 fluori, kloori, bromi, jodi tai trifluorimetyyli; R5 on vety, lineaarinen Ci_6-alkyyli, haarautunut C3-8-alkyyli, C3.8-alkenyyli tai (CH2) 0-X2- (CH2) r-Ch-Re ; R6 on vety, lineaarinen Ci_6-alkyyli, haarautunut C3.8-alkyyli tai C3-8-alkenyyli;
11. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukai-10 nen menetelmä, tunnettu siitä, että Z-.lla on kaa- 15 jonka absoluuttinen konfiguraatio 3-asemassa määritetään sen johtamisella (+)-3-hydroksimetyyli-l,2,3,4-tetrahyd-roisokinoliinista, jossa R19 on metyyli, etyyli, isopro-pyyli, sykiopropyylimetyleeni tai hydroksietyleeni.
12. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukai- ,, , nen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on kuten on määritelty kohdassa (g) .
: 13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, ,’* tunnettu siitä, että A on liitetty asemaan 1, Ri4 ; · 25 on asemassa 2 ja on X2 (CH2) rQ2R6.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että F, G, H, I ja J merkitsevät kukin hiiltä, K on hiili tai typpi ja R14 on 2-metoksi, :v. 2-etoksi, 2-isopropoksi tai 2-syklopropyylimetoksi. » » ,*·, 3 0
15. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukai- nen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on I > > · · ·' : 35 \ JL 112228 jossa K on C tai N ja R20 on metyyli, etyyli, isopropyyli, syklopropyylimetyleeni tai hydroksietyleeni.
16. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on kuten on 5 määritelty kohdassa (a) , B on fenyyli, p ja m ovat kumpikin 1 ja R5 on CH2OCH3.
17. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on 10 <CHa>- X=0 (jM N— 15 \ ^ Sd cch2)p jossa B on fenyyli, m on 0 ja p on 1.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 2-{l-[1-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-; 5-dimetyyliamino-3-etyyli-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]nafta- len-2-yylioksiJetanoli; enantiomeerinen [4-(3-metoksimetyyli-3,4-dihydro-·,· ; 25 lH-isokinolin-2-yylimetyyli)-5-metyylisulfanyyli-2-(2,4,6- trikloorifenyyli) -2H-pyratsol-3-yyli] dimetyyliamiini, joka on johdettu ( + ) -3-hydroksimetyyli-l, 2,3,4-tetrahydroiso-kinoliinista; enantiomeerinen [2-(2,6-dikloori-4-trifluorimetyy-’···, 30 lifenyyli) -4- (3-etoksimetyyli-3,4-dihydro-lH-isokinolin-2- yylimetyyli)-5-etyyli-2H-pyratsol-3-yyli] dimetyyliamiini, : ·* joka on johdettu (+)-3-hydroksimetyyli-l,2,3,4-tetrahyd- i i » roisokinoliinista; ;‘j'; [2- (2,6-dikloori-4-tri f luorimetyylifenyyli) - 5- : 35 etyyli-4-(7-metoksikinolin-8-yylimetyyli)-2H-pyratsol-3- yyli]dimetyyliamiini; 112228 [2 -(2,6-dikloori-4-trifluorimetyylifenyyli)-4 -(2-etoksinaftalen-l-yylimetyyli)-5-etyyli-2H-pyratsol-3-yy-li]dimetyyliamiini,· [4-(2-etoksinaftalen-l-yylimetyyli)-5-etyyli-2-5 (2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyliamii ni; [4-(7-metoksikinolin-8-yylimetyyli)-5-metyylisul-fanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyliamiini ; 10 2 -{1-[5-dimetyyliamino-3-metyylisulfanyyli-l- (2,4,6-trikloorifenyyli)-lH-pyratsol-4-yylimetyyli]nafta-len-2-yylioksi}etanoli; enantiomeerinen [2- (2,6-dikloori-4-trifluorimetyy-lifenyyli)-5-etyyli-4-(3-metoksimetyyli-3,4-dihydro-lH-15 isokinolin-2-yylimetyyli)-2H-pyratsol-3-yyli]dimetyyliamiini, joka on johdettu (+)-3-hydroksimetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinista; ja [4-(2-syklopropyylimetoksinaftalen-l-yylimetyyli)- 5-metyylisulfanyyli-2-(2,4,6-trikloorifenyyli)-2H-pyrat-20 soi-3-yyli]dimetyyliamiini.
19. Yhdiste, jolla on kaava R’ X,R, ;: w. i‘ 25 RjRgN—\ Y ’·'tii jossa R' on CH2OH tai C (O) O (Ci-3-alkyyli) ja Ri, R2/ R3, Χχ ;·| 30 ja Y merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. » « · * · I I I » · · • » · » · » · 112228
FI935673A 1992-12-17 1993-12-16 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen aminosubstituoidun pyratsolin valmistamiseksi ja välituote FI112228B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99176392A 1992-12-17 1992-12-17
US99176392 1992-12-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI935673A0 FI935673A0 (fi) 1993-12-16
FI935673A FI935673A (fi) 1994-06-18
FI112228B true FI112228B (fi) 2003-11-14

Family

ID=25537529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935673A FI112228B (fi) 1992-12-17 1993-12-16 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen aminosubstituoidun pyratsolin valmistamiseksi ja välituote

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0674625B1 (fi)
JP (1) JP2781662B2 (fi)
KR (1) KR0171598B1 (fi)
CN (1) CN1036456C (fi)
AT (1) ATE161009T1 (fi)
AU (1) AU677266B2 (fi)
BR (1) BR9307647A (fi)
CA (1) CA2150129C (fi)
CZ (1) CZ290638B6 (fi)
DE (1) DE69315706T2 (fi)
DK (1) DK0674625T3 (fi)
ES (1) ES2110214T3 (fi)
FI (1) FI112228B (fi)
GR (1) GR3025840T3 (fi)
HU (1) HU224440B1 (fi)
IL (3) IL107945A (fi)
MY (1) MY109002A (fi)
NO (1) NO305169B1 (fi)
NZ (1) NZ258691A (fi)
PL (3) PL177886B1 (fi)
RU (1) RU2142455C1 (fi)
TW (1) TW336932B (fi)
WO (1) WO1994013644A1 (fi)
ZA (1) ZA939403B (fi)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU692484B2 (en) * 1993-10-12 1998-06-11 Du Pont Pharmaceuticals Company 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
KR100263429B1 (ko) * 1994-06-06 2000-08-01 디. 제이. 우드 코르티코트로핀-방출 인자(crf) 길항 활성을 갖는 치환된 피라졸
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
ES2219670T3 (es) * 1994-11-10 2004-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Utilizacion de compuestos de pirazola para el tratamiento de la glomerulonefritis, cancer, ateroesclerosis o restenosis.
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US6022978A (en) * 1996-06-11 2000-02-08 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US5861398A (en) * 1996-08-26 1999-01-19 Alanex Corporation Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof
US5760225A (en) * 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
AU3375999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
DE69908173T2 (de) 1998-11-12 2004-08-19 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
IL142893A0 (en) 1998-11-12 2002-04-21 Neurocrine Biosciences Inc Fused polyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
AU6116800A (en) * 1999-07-22 2001-02-13 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1-aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
WO2001025241A2 (en) 1999-10-06 2001-04-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
EP1293213A1 (en) * 2000-02-14 2003-03-19 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
MXPA03009738A (es) 2001-04-27 2004-01-29 Eisai Co Ltd Pirazol [1,5-a] piridinas y medicinas que las contienen.
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
DE60326869D1 (de) 2002-10-22 2009-05-07 Eisai R&D Man Co Ltd 7-phenylpyrazolopyridinverbindungen
PL377520A1 (pl) 2002-12-13 2006-02-06 Warner-Lambert Company Llc Pochodne pregabaliny przeznaczone do leczenia fibromialgii i innych zaburzeń
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
ES2326082T3 (es) * 2003-12-01 2009-09-30 L'oreal Derivados de 4-5-diamino-n,n-dihidro-pirazol-3-ona condensados, utilizados para la tincion de fibras queratinicas.
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CN102007133B (zh) 2008-04-15 2013-06-12 卫材R&D管理有限公司 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
CA2816076C (en) 2010-11-03 2020-07-14 Dow Agrosciences Llc Pyridyl-pyrazolyl molecules
CN105753839A (zh) 2011-10-26 2016-07-13 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
KR20150013586A (ko) 2012-04-27 2015-02-05 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 그와 관련된 방법
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CA2925953C (en) 2013-10-17 2021-11-02 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9085564B2 (en) 2013-10-17 2015-07-21 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
EP3057427B1 (en) 2013-10-17 2018-07-18 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
US9144241B2 (en) 2013-10-22 2015-09-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9295258B2 (en) 2013-10-22 2016-03-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
EP3060048A4 (en) 2013-10-22 2017-04-26 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
RU2016119360A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
RU2658995C2 (ru) 2013-10-22 2018-06-26 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
KR20160074637A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
AU2014340438B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR102275655B1 (ko) 2013-10-22 2021-07-09 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
CA2926438A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
KR20160074581A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
RU2667777C2 (ru) 2013-10-22 2018-09-24 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Пестицидные композиции и связанные с ними способы
CA2927214A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
NZ719776A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074585A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
TW201519771A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（三）
MX2016005309A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
EP3186230A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences, LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
WO2016018442A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
AR098112A1 (es) 2014-08-19 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
AR098113A1 (es) 2014-09-12 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
JP2020503336A (ja) 2016-12-29 2020-01-30 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺有害生物化合物の調製方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0674625B1 (en) 1997-12-10
KR950704260A (ko) 1995-11-17
DE69315706D1 (de) 1998-01-22
ATE161009T1 (de) 1997-12-15
ES2110214T3 (es) 1998-02-01
JP2781662B2 (ja) 1998-07-30
FI935673A0 (fi) 1993-12-16
PL184942B1 (pl) 2003-01-31
MY109002A (en) 1996-11-30
ZA939403B (en) 1995-06-15
CA2150129C (en) 1998-12-08
PL309358A1 (en) 1995-10-02
CZ158395A3 (en) 1996-01-17
RU95113967A (ru) 1997-06-10
FI935673A (fi) 1994-06-18
IL127877A0 (en) 1999-10-28
DE69315706T2 (de) 1998-04-02
KR0171598B1 (ko) 1999-02-01
NZ258691A (en) 1997-02-24
PL177886B1 (pl) 2000-01-31
BR9307647A (pt) 1999-05-25
RU2142455C1 (ru) 1999-12-10
IL127877A (en) 2001-01-28
DK0674625T3 (da) 1998-02-02
CN1036456C (zh) 1997-11-19
CN1094038A (zh) 1994-10-26
IL107945A0 (en) 1994-04-12
CZ290638B6 (cs) 2002-09-11
NO952396D0 (no) 1995-06-16
AU677266B2 (en) 1997-04-17
WO1994013644A1 (en) 1994-06-23
NO952396L (no) 1995-08-16
HU9303616D0 (en) 1994-04-28
NO305169B1 (no) 1999-04-12
HUT65839A (en) 1994-07-28
GR3025840T3 (en) 1998-04-30
PL178515B1 (pl) 2000-05-31
IL107945A (en) 1999-04-11
EP0674625A1 (en) 1995-10-04
CA2150129A1 (en) 1994-06-23
TW336932B (en) 1998-07-21
AU5666594A (en) 1994-07-04
JPH07509727A (ja) 1995-10-26
HU224440B1 (hu) 2005-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112228B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen aminosubstituoidun pyratsolin valmistamiseksi ja välituote
EP0674631B1 (en) Substituted pyrazoles as crf antagonists
US5968944A (en) Substituted pyrazoles as corticotropin-releasing factor (CRF) antagonists
JP2755560B2 (ja) 三環式ピラゾール誘導体
KR19990022574A (ko) 이미다졸 화합물
JP2000503304A (ja) 新規シクロアルキル置換イミダゾール
JP2001508395A (ja) 新規シクロアルキル置換イミダゾール
JP2004502760A (ja) ピラゾール誘導体
JP3218243B2 (ja) ベンズイミダゾール、その製造および使用法
US5705646A (en) Substituted pyrazoles as CRF antagonists
US5668145A (en) Amino-substituted pyrazoles having CRF antagonistic activity
FR2607502A1 (fr) Derives de l&#39;imidazole, leur preparation et compositions medicamenteuses les contenant
KR900002756B1 (ko) 오메가-[(헤테로)알킬]벤즈[cd]인돌-2-아민, 그들의 염 및 조성물과 그들의 제조방법
JP2001514173A (ja) Ｎｐｙｙ５アンタゴニストとしての複素環式ケトン
KR100239930B1 (ko) 5-리폭시게나제 저해제
FR2802529A1 (fr) Phenoxypropanolamines, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired