PL178515B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminopirazole - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminopirazoleInfo
- Publication number
- PL178515B1 PL178515B1 PL93326304A PL32630493A PL178515B1 PL 178515 B1 PL178515 B1 PL 178515B1 PL 93326304 A PL93326304 A PL 93326304A PL 32630493 A PL32630493 A PL 32630493A PL 178515 B1 PL178515 B1 PL 178515B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- hydrogen
- compounds
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
14 dolaczone je st do wegla, który sasiaduje z weglem, do którego przylaczone jest A Kom pozycja farm aceutyczna zaw ierajaca farmaceutycznie akceptowany nosnik i substancje aktyw na do leczenia (a) chorób w yw olyw anych przez czynnik uw alniajacy kortykotropine lub takich którym on sprzyja, lub (b) stanów zapalnych, schorzen zwiazanych ze stresem i lekiem, takich ja k w yw olyw ana stresem depresja 1 ból glow y, zespól brzusznojehtowy, obnizenie odpornosci immunologicznej, infekcje HTV, choroba Alzheim era, choroby zoladkowojelitowe, jadlow stret psychiczny, wstrzas krwotoczny, zespól odstawienia leku i alkoholu, uzaleznienie od leku 1 problemy plodnosci, znam ienna tym , ze ja k o substancje aktyw na zawiera sku- teczna ilosc anuno-pirazolu o w zorze I PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminopirazole, która ma zastosowanie w leczeniu chorób związanych ze stresem i innych, ponieważ zawarte w niej związki wykćazują aktywność antagonistyczną w stosunku do czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF).
Antagoniści CRF wspomniani w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 605 642 i 5 063 245 odnoszą się, odpowiednio do peptydów i pirazolinonów. Ważność antagonistów CRF omówiona jest w literaturze, np. jest dyskutowana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 063 245. Ostatnie omówienie różnych aktywności wy4
178 515 kazywanych przez antagonistów CRF znaleźć można w pracy M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Vol. 43, str. 425-473 (1991). W oparciu o badania naukowe opisane w tych źródłach uważa się, że antagoniści CRF są substancjami skutecznymi w leczeniu szerokiego zakresu chorób związanych ze stresem, jak wywoływane przez stres depresja, lęk, ból głowy, syndrom brzusznojelitowy, stany zapalne, obniżenie odporności immunologicznej, infekcje związane z wirusem braku odporności immunologicznej u ludzi (HTV), choroba Alzheimera, choroby żołądkowojelitowe, jadłowstręt, wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu oraz problemy płodności.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca amino-pirazole do leczenia (a) chorób wywoływanych przez czynnik uwalniający kortykotropinę lub takich którym on sprzyja, lub (b) stanów zapalnych, schorzeń związanych ze stresem i lękiem, takich jak wywoływana stresem depresja i ból głowy, zespół brzusznojelitowy, obniżenie odporności immunologicznej, infekcje HIV, choroba Alzheimera, choroby żołądkowojelitowe, jadłowstręt psychiczny, wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu, uzależnienie od leku i problemy płodności, zawierająca związek o wzorze I
i farmaceutycznie akceptowane jego sole z kwasami, w którym A oznacza grupę CH2, Xi oznacza wiązanie kowalencyjne, atom O lub S, każdy R1 i R2 oznacza niezależnie liniową grupę (Ci-Cójalkilową, a R3 oznacza (Ci-Cćjalkil, Y oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona jednym do trzech podstawników spośród chloru, bromu, grupy metylowej lub jedną grupą trifluorometylową, Z oznacza grupę o wzorze (a)
w którym B oznacza pierścień fenylowy, R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór, grupy o wzorze -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2OCH2CH2OH, -CH2OCH2CH=CH2, m jest równe 1 i p jest 1 lub 2, (b) -NR.7R.8 w którym każdy R7 i Rg niezależnie oznacza wodór, liniową grupę (Ci-Ce)alkilową, rozgałęzioną grupę (Ci-CTjalkilową, grupę o wzorze (CH2)vCH2OH, w którym v jest od 1, 2, grupę (Ci-Ci2)cykloalkilową, grupę (C3-Ci2)cykloOkilo(CH2)n, w którym n jest równe 1, (Ci-Cg)hy<droksyalkilową. lub R7 i Rg mogą wzięte razem z azotem tworzyć nasycony
6-członowy pierścień - 2,6-dimetylopiperydynylowy,
178 515
w którym B i R4 sąjak zdefiniowano powyżej, (d) O(CH2)VRii, w którym v wynosi od 0 do 1, a Rn oznacza liniową grupę (Ci-Có)alkilową, fenylową, z których każda może być podstawiona jednym lub dwoma dowolnymi podstawnikami spośród chloru, bromu, grupy metylowej lub trifluorometylowej, (e)
w którym zdefiniowane powyżej A przyłączone jest do pozycji 1 lub 2, podczas gdy R14 jest połączone odpowiednio z pozycją 2 lub 1, H i K oznaczają niezależnie atom C lub N, każdy R12 i R13 oznacza niezależnie wodór, a R14 oznacza grupę hydroksylową, (C1-C12)alkoksylową, (C3-Cn)alkenyloksylową, w której podwójne wiązanie nie sąsiaduje z tlenem, lub grupę o wzorze -O(CH2)20H, lub (f)
w którym D, E, F i G oznaczają C a R12 oznacza atom wodoru a R14 oznacza grupę hydroksylową, A połączone jest z węglem we wzorze XV i R14 dołączone jest do węgla, który sąsiaduje z węglem, do którego przyłączone jest A i farmaceutycznie akceptowany nośnik we wzajemnym stosunku wynikającym z przyjętej drogi podawania.
Bardziej specyficznymi związkami będącymi składnikami czynnymi kompozycji według wynalazku są związki o wzorze I, w których Y oznacza grupę 2,4,6-triehlorofenylową, 2,6-dicłhioro-4ntfluorometylofenylową lub 2A-dichloro-4-fluorofenylową. Innymi bardziej specyficznymi składnikami czynnymi o wzorze I są takie, w których XR3 oznacza grupę etylową lub metylotiolową, takie, w których każdy Ri i R2 oznacza grupę metylową, i takie, w których Z oznacza grupę NR7R3, w którym R7 oznacza grupę fenylową lub fenylową podstawioną jednym fluorem, chlorem, grupą nitrową, metylową lub metoksylową a Rg oznacza najlepiej grupę (CH2))OH, CH2CH2OH lub metylową.
178 515
Korzystnymi składnikami czynnymi kompozycji są związki o wzorze I, w których Z oznacza grupę 1,2,3,4-:ertahydroizochinol-i2-ilową i R5 oznacza (CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-Ró, a zwłaszcza takie, w których R5 oznacza (CIUKOH, w którym k jest 1 do 4, lub CH2OCH2CH2OR6. Innymi korzystnymi związkami są takie, w których Z oznacza grupę '1,2,3,4-tertahydroizochinol-2-iiową podstawioną przez R5. który to R5 jest podstawiony w pozycji 3 i konfiguracja absolutna na pozycji 3 jest S lub R lub R, S.
Korzystny jest również związek, w którym Z opisane jest wzorem
CHgORjj w którym konfiguracja absolutna wywodzi się z (+)-3-hhdroksymetylo-1,2,3,4tetrahydrrozochinolmy i w którym R19 oznacza grupę metylową etylową, izopropylową cyklopropylometylenową lub hydr^^ss^e^t^li^nc^o^ć^, oraz związek, w którym Z jest zdefiniowane w punkcie (g) i takie, w których A jest przyłączone w pozycję 1, F, G, H, I, J i K sa atomami węgla, a R14 jest w pozycji 2 i oznacza grupę 2-metoksy-, 2-etoksy-, 2-izopropoksy- lub
2-cyłdopropylometoksylową
Korzystny jest również związek, w którym Z opisane jest wzorem
OR w którym K oznacza C lub N, a R20 oznacza grupę metyłową, etylową izopropylową cyklopropylom^^le^i^’^ią lub hddroksyetylenową
Również korzystny jest związek, w którym Z jest jak zdefiniowano w punkcie (a), B oznacza grupę fenylową, każdy p i m wynosi 1, a R5 oznacza CH2OCH3 oraz związek, w którym Z jest opisane wzorem
w którym B oznacza grupę fenylową, m jest 0 i p jest 1.
Najbardziej korzystnymi związkami czynnymi kompozycji według wynalazku są:
2- {1 -(1 -i2,6--^ichloro-4--rifluorometylofenylo)-5-dimetyloam.ino-3 -eeylo-1 H-pirazo--4ilometylch2-naftyloksd} -eeanol;
enancj omeryczna [4--3-meeoksymetylo-3,4-dihydto-1 H-izochinoi-2-iiometyio--5-metylosulfanyki-2-(2,4,6-trichlorofenylo)-2H-pitazol-3-iio]-himeeydoamma wyprowadzona z (+) -3 -hy droksymetylo-OJ ,4-^οΟ}ιΙγοϊζοο łunoliny·,
178 515 enancjomeryczna
-1 H-izochinoł-2-ilometylo)-5-etylo-2H-pirazol-3-ilo]-dimetyloarnina wyprowadzona z (+) -3hydroksymetylo-1,2,3,4--etrahydroizochinoliey;
[2-)2,6-dichlcro-4-)rifluorometyloeenyio)-5-etnło-4-(7-metoksychieod8-ilometyio)-2Hplazo-© -do- -dimety kamina;
[2--2,6ddchlorod4)rifluoronletyloeenylo)-d-(2-etoksy) 1 -naOtylometylo)-5dttylc-2H-pirazoi-3-iloi-dimetykiamiea;
[4-(2-etoksy)1-na0tnlometylo)-5-etylc-2--2,4,6-(richlorofenylo)-2H-pi]azcoi-.3-ilc-i-dimetyloamina;
{4--7-metok.sychinod8-ilometylo)-5-metytosulfaenlc-2d.2,4,6-)richlorcfeeylo)-2H-pirazod3filo } -dimetyloamina;
2-{1-(5-dimctytεumnC)3-mntytocul0anylOd1d2.4.6-d'icCholΌ0enylc)-1 H)pirazo(-4-ilometyk---2-nidOyloksy} -ettrnol;
enancjomeryczna [2--2,6-dichlorcd4--rifiuorcmetyloeenyCo)-5-etylo-4-(3-metcksymetylcd -3,4-dihydrO)1H-izochinod2-ilometylo)-2H-pirazol)3-ilol-dimntytocunina wyprowadzona, z (+) -3-dytd·oksymetylo-1,2,3,4-tetrΣdlytboizocł^noliey;
[4-)cytdopropylometoksy-1-naftylometylc)-5-)netytosulfanyło-2-(2,4,6--richlcrofenyio)2H-pirazod3-ϋo--dimetytoamina;
2){1-[5-dimetylamiecd3-etnlO)1-(2,4,6-)rimetylc0ennlo))1H-pirazo(-4-dometylo(-2-ea0tnd loksn})ettaeol;
2-{ 1-[5-dimetytcαninc©-metylosulOanylo-1 d2,4,&--rimetytofenylc))1H-pirazod4-dcmetylo]d2-naOylcksy} -e eano o;
[2d2,6ddc]hcrod^)riOucrometnlofenyCo)-5-metoksnmetnOd4-(2-metoksu-2deaOyłometylo)-2H-pirazol-3 -ilo- -dimetytoamina;
2- {1 -[5-)ϋmetylamm(d3-etnlO)1 -)2,4,6-)ricłdorofenylo))1 H-pirazo(-4-dometyio(-2-naftnd loksy}-etanol;
[5-etylO)4-(2-metoksy)1-)ea0yłometnlo)2-(2,4,6-(rimetnlc0ennlo)-2H-pir·azo(-3 -do- -dimetyloamina;
2- {2-[ 1 -(2/>-dichlor(c-dl-d·iflLlOlΌmetylcfeenlo)-5diimetyloamiecd3)1 H-pirazoldd-dometylo]- - ,2,3,4-izochino(-3 -dometoksy} -eltmol;
[4-)3-metoksymetyto©,4-dihydro-(H-izochieol)2-iiometnlo)-5-metylcsulfanylo-2(2,4,6-trimetylofenylo--2H-pirazo(©-ilo--dimetyklamiea; i
2- {2-[5 -dimetyloamino© -elylo-1 --2,4,6--rich loro fenylo)© H-pirazoM-dometylo- ©,2,3,4--etodiydro izochi no-© -dometoksy} -dano!.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku służy do leczenia chorób wywoływanych przez czynnik uwalniający kcrtnkotrcpieę lub taki, którym on sprzyja i zawiera jako składnik czynny związek o wzorze I lub IA zdefiniowany powyżej w ilości skutecznej do leczenia wymiernionych chorób i farmaceutycznie akceptowany nośnik, oraz do leczenia stanów zapalnych, schorzeń związanych ze stresem i lękiem, takich jak wywoływana stresem depresja i ból głowy, zespół brzusznoj elitowy, obniżenie odporności immunologicznej, infekcje HTV, choroba Alzheimera, choroby żołądkowOjelitowe, jadło wstręt psychiczny, wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu, uzależnienie od leku i problemy płodności zawierającej związek o wzorze I lub IA zdeOmicwaen powyżej w ilości skutecznej do leczenia wymienionych chorób i farmaceutycznie akceptowany nośnik. Korzystne są kompozycje według wynalazku zawierające opisane wyżej preferowane i bardziej specyficzne związki o wzorze I.
Skuteczna ilość substancji, czynnej wchodzącej w skład kompozycji według wynalazku zależy od leczonej choroby i zamierzonej drogi podawania, jak również od zastosowanej do wytwarzania kompozycji techniki przygotowywania konkretnego preparatu leczniczego.W każdym przypadku wzajemny stosunek składnika czynnego do składników- pomocniczych wchodzących w skład kompozycji według wynalazku będzie wahał się w bardzo szerokich granicach podyktowanych oczekiwanym skutkiem leczniczym i zamierzoną, drogą podawania.
178 515
Związek przejściowy ma wzór
Y w którym R' oznacza grupę CH2OH lub C(0)0(C1-C2)alkil, każdy R1, R2 i R3 oznacza niezależnie liniową grupę Ci-Cć alkilową rozgałęzioną grupę C3-C8 alikową, grupę C3-C8 alkenylową, w której podwójne wiązanie nie sąsiaduje z azotem N lub Χ1, jeśli Χ1 jest tlenem lub siarką, grupą C3-C7 cykloalkil (CH2)n, w którym n wynosi 0, 1, 2, 3 lub 4; lub Ri i R2 łącznie z azotem tworzą nasycony cztero-, pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień, korzystnie skondensowany z pierścieniem benzenowym (benzo), Xi jest wiązaniem kowalencyjnym, grupą CH2NR, w którym R jest wodorem, liniową grupą C1-CC alkilową, O lub S, a Y oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona jednym do trzech podstawników spośród fluoru, chromu, bromu, grupy metylowej lub jedną grupą. trifluorometylową.
Wszędzie tam gdzie omawiane są grupy (CH2)qQiRi9 i (CH2)0-X2-Q2Ró, wówczas odpowiednio Χ1 i Q1 oraz Χ2 i Q2 nie są jednocześnie heteroatomami, jeśli q lub r są odpowiednio 1.
Gdziekolwiek R1 lub Y jest grupą heterocykliczną przyłączenie grupy zachodzi poprzez atom węgla.
Związki o wzorze I otrzymuje się w reakcji związku o wzorze
Y z chlorkiem sulfonylowym, takim jak chlorek metylosulfonylowy, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub toluen, w temperaturach od około -10° do około 30°C i kolejnej r^^<yi ze związkiem o wzorze ZH lub ZMetal, w którym Z jest jak zdefiniowano wyżej, Metal jest takim metalem alkalicznym jak sód, lit lub potas. Reakcja ze związkiem ZH przebiega zwykle w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu lub toluen, w temperaturach od około 50° do około 100°C, w obecności silnych zasad, jak wodorki metali alkalicznych, np. wodorek sodowy, litowy lub potasowy, z wyjątkiem sytuacji gdy ZH jest sam w sobie dostatecznie silną zasadą, w takim przypadku można zastosować stechiometryczny nadmiar ZH lub stechiometryczną ilość ZH w obecności odpowiednio mocnej zasady, takiej jak trialkiloamina, np. trietyloamina. Reakcję ze związkiem ZMetal prowadzi się w rozpuszczalnikach jak N,N-dimetyloformamid w temperaturach z przedziału od około 50° do około 100°C.
178 515
Związek o wzorze ΥΠΙ otrzymuje się poddając reakcji związek o wzorze
Y w którym Xb Y, R1, R2 i R3 jak zdefiniowano przy wzorze I, z wyjątkiem sytuacji, gdy R1 i R2 nie są wodorami, z czynnikiem redukującym, który nie narusza podstawników chemicznych pierścienia aminopirazolowego, takim jak wodorek diizobutyloglinowy w obojętnym rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran lub eter, w temperaturach okoio -5°C do około 30°C.
Związki o wzorze IX otrzymuje się z odpowiednich związków gdzie R1 i R2 są. wodorami (wzór X, niepokazany) w ich reOkcji najpierw z wodorkiem metalu alkalicznego jak wodorek sodowy a następnie z czynnikami alkilującymi RiHal i R2Hal gdzie Hal oznacza chlor lub brom i RJ R2 są takie jak zdefiniowano przy opisie wzoru I za wyjątkiem wodoru, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w temperaturach od około 5°C do około 80°C.
Związki o wzorze X otrzymuje się biorąc do reakcji ester kwasu 2-cyjanoakrylowego o wzorze
W·©/
II X!
c r3sz xsr18 aby otrzymać związek o wzorze I, w którym X1 jest S,
R1?OCX /CN
II XIi
C r/ xor18 aby otrzymać związek o wzorze I, w którym X1 jest wiązaniem kowalencyjnym,
U
II C
ΧΪΠ
U0
U78 5U5 aby otrzymać związek o wzorze I, w którym Xi jest 0 lub
RkOC^c/CN ll c
r3hnz xsr18
XIV aby otrzymać ^^ο, o wzorze I, w którym Xi jest NR i R jest wodorem, gdzie R17 jest grupą Cu~^3 alkilowa i Rug jest grupą Ci-Cj alkilowa, z hydrazyną o zorze HjNNHY, w którym Y jest takie jak to zdąf)nioweny przy opisie związku I. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak alkohol Ci-Cg w temperaturach od około 50 do U50°C, najlepiej w temperaturze wreenie mieszaniny reakcyjnej. ΙΑμι falista ~ w niektórych podawanych tutaj wzorach oznacza, że chodzi o określony izomer zgodnie z zaakceptowaną konwei^<y^ określającą stereoizmery.
Związki przejściowo o wzorze IX otrzymane w powyższej reakcji ze eniąekrw o wzorze XTV mają wzór <CX-C3alkyl)0C
HjN
.NHR i
IXfl
Związki te można poddać trój stosując przynajmniej trzy równoważniki wodorku metalu alkalicznego ze związkiem RiHcI, w którym Hal yznecze chlor lub brom, w sposób podobny do opisanego wyżej przekształcenia zw)ąearw o wzorze X w związki o wzorze IX, otrzymując związki o wzorze I, w którym Ri, Rj i R3 są jak zdefiniywany powyżej opisując wzór I i inne niż wodór.
Powyższe związki przejściowe o weyree IXA można poddać reakcji ze zwiąe.aemi wprowadzaj ącymi grupę N-ochronną w miejsce wodoru w grupie NHR3; późniejsze alkilowanie za pomocą RjHal lub R3HC1 oraz usunięcie grupy N-ochronnej co prowadzi do związków o wzorze Xi oznacza grupę NRR3, w której R jest wodorem, Rj i R3 jak eZefϊniypowyżej opisując wzór I i inne niż wodór.
Reakcja związków o wzorze (Cj-C3al ky 1) OC.
\--CN
II ‘IB1 w którym M yenecea Xi i jest S, R3 jost Ri8 i jest grupą C1-C6 alkilową z ιΙοι!, takimi jak RNHj lub RR3NH w oZeyk'iednίm rozpuszczalniku, jak np. etanol, w temperaturach
XV
178 515 od około 0° do około 100°C prowadzi do związków o wzorze· XV, w których R18M i Xi-R.3 są każde grupą RNH lub NRR3, w którym R jest zdefiniowane przy opisis wzoru I, a R3 jest liniową grupą alkilowią, rozgałęzioną grupą alkilową C3-C8, lub C3-C8 grupą aleseylową gdzie podwójne wiązanis nis sąsiaduje z azotem.
Związki o wzorze I, w którym Z jest jak zdefiniowane powyżej w paragrafie (a), (g) lub (h) w którym R5 lub R14 oznaczają grupę X2(CH2)rQ2Ró, w której Q2 jest tlenem, i X2, r i R<, są jak poprzednio zdefiniowano z wyjątkiem tego, że R<, nie jest wodorem można otrzymać przez alkilowanie odpowiedniego związku, w którym R5 lub R14 są odpowiednio (CH2)o-X2-(CHaMOz-Rć i -X2-(CH2)rQ2-R6, w którym Rj oznacza wodór a Q2 jest tlenem. W tych przypadkach, gdy R5 i R14 posiadają ter^inal^^ grupę hydroksylową należy ją najpierw poddać reakcji z mocną zasady jak np. z wodorkiem metalu alkalicznego, np. wodorkiem litowym, sodowym lub potasowym w takim rozpuszczalniku, jak np. dimetyloformamid, w temperaturach od około 50° do 100°C.
Uzyskany alkoksyd metalu alkalicznego poddaje się następnie r^O^iJi z estrem alkilo lub arylosulfanylowym o wzorze HO (ClUjrChRó, w którym Rj jest jak zdefiniowano w paragrafie (a) i nie jest wodorem. Reakcję tę przeprowadza się w takich rozpuszczalnikach, jak chlorek metylenu lub toluen, w temperaturach od około 50° do około 100°C. Powyższe estry sulfonylowe otrzymuje się tą samą metodą jak to powyżej opisano przy aktywacji związków o wzorze IX.
Wyżej wymienione wodorki metali alkalicznych można zastąpić innymi mocnymi zasadami, w tym takimi zasadami, jak n-butylolit lub aniony amin np. diizopropyloamidolit. W tych przypadkach reakcję tworzenia alkoksydu metalu można przeprowadzić w tetrahydrofuranie w temperaturze od około -5° do około 65°C.
Takie samo alkilowanie można zastosować do otrzymania związku o wzorze I, w którym Χ1 oznacza tlen i R3 jest grupą (CH2)qQiRi9, gdzie q, Q1 i R19 są jak zdefiniowano poprzednio przy wzorze I z wyjątkiem tego, że R19 nie jest grupą hydroksyyową z odpowiednich związków, w których XiR3 jest gru^prą hydroksylową.
Związki o wzorze IA, w którym A oznacza grupy CH(C1-C6alkil) lub CH(CH2)n (C3-C8 alkenyl), w którym n wynosi od 0 do 4 (mające wzór IB, niepokazany) można otrzymać ze związku o wzorze IX w reOtcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze RuMgHal, w którym R19 jest grupą alkilową C1-C6 lub (CH?)n(C3-C8 alkenyl), w którym n wynosi od 0 do 4 sposobem konwencjonalnym, tj. w eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie jako rozpuszczalniku w temperaturach od około -78°C do 50°C, uzyskując keton o wzorze XVI
Y
Keton XVI można przekształcić w odpowiednią enaminę w reakcji związku o wzorze ZH, w którym Z jest jak zdefiniowano powyżej w paragrafach od (a) do (d) w standardowych warunkach katalizowanej kwasem dehy dragonami. Enaminę można następnie przeprowadzić w związki o wzorze LA, w którym A oznacza grupę CHR19 przez wodorowanie wodorem pod ciśnieniem w obecności katalizatora z metalu szlachetnego lub przez redukcję wodorkiem, takim jak cyjanoborowodorek sodowy lub litowy, w eterze dietylowym lub tetrahydrofuranie (THF).
Alternatywnie związki o wzorze IB otrzymuje się ze związków o wzorze IX w reakcji ZH, w którym Z jest jak zdefiniowano powyżej w paragrafach od (a) do (d) w obecności wodorków jako czynników redukujących takich jak cyjanoborowodorek sodowy lub litowy.
178 515
Związki o wzorze IA, w którym jest grupą (C1-CJ, alkil^ C(C1-C(, alkil) (C3-CC alkenyl) lub C(C3-Cs alkenyl)2 można otrzymać ze związku o wzorze lX przez ogrzewanie ich do wrzenia pod chłodnicą zwrotną ze stężonym kwasem solnym, otrzymując związek o wzorze XVII
I γ
Związek XVII można poddać bromowaniu np. bromkiem pirydyniowym w THF otrzymując odpowiedni 4-bromek o wzorze XVIII (niepokazany), który można podstawiać metalem w położeniu 4 in situ, np. poddając go r^^i^i z t-butyloli-tem w eterze dietylowym w temperaturze -78°C, a następnie traktować in situ związkiem iminiowym o wzorze Z(+) = CRdR2X(('), w któymi R19 jest _]ak zdeimiowaio powyżej , R20 równa się R19 , Z jestjkc zdefiniowano powyżej w paragrafach od (a) do (d), a X jest chlorowcem.
Związki o wzorze IA, w którym A oznacza grupę CHRu w którym powyżej R19 jest zdefiniowane powyżej, Z jest zdefiniowanym powyżej (g) lub (h) i R14 nie posiada kwaśnych wodorów) takich jak grupy hydroksylowe można otrzymać ze związków o wzorze I, w którym Z jest jak zdefiniowano powyżej (g) lub (h) i inne podstawniki są takie jak zdefiniowano dla wzoru I, w r^^iyi z mocnymi zasadami, jak np. t-birtylolit w eterze lub w THF i następne alkilowanie w tym samym rozpuszczalniku z halogenkiem o wzorze RnX, w którym R19 i X zdefiniowano wyżej.
Jeśli związki będące składnikiem czynnym kompozĄ-ciI według wynalazku zawi^^ia^ centrum chiralne należy rozumieć, że wynalazek dotyczy kompozy^i zawierających mieszaniny recemiczne oraz indywidualne enancjomery tych związków. Na przykład związki, w których Z jest grupą L2,3,4-(ejsahydroizzlhinoiliową posiadaaą centrum chiralne jeśli Z jest podstawione w pozy i 3 przez R5) gdzie R5 jest zdefiniowane przy opisie wzoru I i nie jest wodorem, jak widać ze wzoru:
gdzie centrum chiralne zaznaczono gwiazdką.
Korzystnymi składnikami czynnymi kompozycji według wynalazku o wzorze I są takie, które wywodzą się z prawoskrętnego (+) enancjomeru związku przejściowego ZH o wzorze
r5
NH w którym R5 jest grupą hydroksymetylową lub alkoksy)metylową.
Sole z kwasami sporządza się w sposób konwencjonalny dodając do roztworu lub zawiesiny wolnej zasady o wzorze I lub LA jeden równoważnik chemiczny akceptowanego far178 515 maceutycznie kwasu. Do izolowania soli stosuje się klasyczne techniki zatężania lub kryst^izacji. Przykładami odpowiednich kwasów są: kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukozowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, aminosulfonowy, kwasy sulfonowe takie jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p--oluenosulfonowy i kwasy pokrewne.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera składnik czynny w kombinacji z farmaceutycznie akceptowanymi nośnikami w pojedynczej dawce lub wielokrotnej. Odpowiednimi farmaceutycznie nośnikami są nadające się do tego celu stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylne roztwory wodne i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne sporządzone przez zmieszanie nowych związków o wzorze I lub IA z farmaceutycznie akceptowanymi nośnikami są następnie łatwo podawane w rozmaitych dozowanych formach, takich jak tabletki, proszki, pigułki, syropy, roztwory do iniekcji i tym podobne. Takie kompozycje farmaceutyczne mogąjeśli jest to wskazane, zawierać dodatkowe składniki jak substancje smakowe, wiążące, rozczynniki i tym podobne. Tak więc przy podawaniu doustnym tabletki zawierające różne rozczynniki jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia mogą być stosowane wspólnie z różnymi rozdrabniaczami jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemiankowe, i łącznie z czynnikami wiążącymi jak poliwinylopiralidon, sukroza żelatyna i akacja. Ponadto, często przy tabletkowaniu stosuje się czynniki zwilżające jak stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy i talk. Kompozycje stałe podobnego typu można stosować jako wypełnienia w miękkich i twardych żelatynowych kapsułkach. Preferowanymi materiałami stosowanymi do tego celu są laktoza, cukier mleczny i wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeśli pożądane jest stosowanie do podawania doustnego wodnych zawiesin lub eliksirów właściwy aktywny składnik może być zmieszany z różnymi dodatkami słodzącymi lub smakowymi, substancjami kolorującymi, barwnikami i, jeśli wskazane, czynnikami emulgującymi lub zawieszającymi, łącznie z rozcieńczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.
Przy podawaniu pozajelitowym można stosować roztwory nowych związków o wzorze I w oleju sezamowym lub oleju z orzeszków ziemnych, w wodnym glikolu polietylenowego, w sterylnej wodzie. Takie roztwory wodne powinny być, w miarę konieczności, odpowiednio buforowane i ciekły rozcieńczalnik najpierw doprowadzony do izotoniczności przez dodanie roztworu soli lub glukozy. Takie właśnie roztwory wodne są szczególnie przydatne do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i dootrzewnego. Wszystkie stosowane sterylne wodne układy są łatwo osiągane znanymi w dziedzinie standardowymi technikami.
Ponadto możliwe jest też stosowanie kompozycji według wynalazku na powierzchnię ciała przy leczeniu stanów zapalnych skóry w postaci kremów, galaretek, żeli, past i maści, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Efektywna doza związku o wzorze I lub IA zależy od proponowanej drogi podania i od innych czynników, takich jak wiek i waga pacjenta ogólnie znanych dobrze lekarzowi. Doza zależy również od rodzaju leczonego schorzenia. Dzienna dawka zawiera się generalnie w przedziale od około 0,1 do 50 mg/kg ciała leczonego pacjenta. Bardziej specyficznie przy leczeniu stanów zapalnych potrzebna dawka wynosi od około 0,1 do około 100 mg/kg, przy chorobie Alzheimera od około 0,1 do około 50 mg/kg, tak samo przy leczeniu chorób wywoływanych stresem, chorób żołądkowojelitowych, jadłowstrętu psychicznego, wstrząsu krwotocznego, symptomów odstawienia leku i alkoholu oraz problemów płodności.
Metody testowania związków o wzorze I i LA na ich antagonistyezną aktywność względem CRF opisane są w Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) i w Peptides 10, 179-188 (1989) i oparte są na określaniu aktywności wiązania testowanych związków z receptorem CRF. Aktywność wiązana związków o wzorze I i IA zawiera się ogólnie w przedziale od 0,2 nanomola do 10 mikromoli.
Szczegółowy skład kompozyej i farmaceutycznej według wynalazku, jak wspomniano poprzednio zależy od leczonej choroby, wybranej drogi podawania i wyrobu techniki formułowania wybranego preparatu farmaceutycznego.
178 515
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweKompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowany nośnik i substancję aktywną do leczenia (a) chorób wywoływanych przez czynnik uwalniający kortykotropinę lub takich którym on sprzyja, lub (b) stanów zapalnych, schorzeń związanych ze stresem i lekiem, takich jak wywoływana stresem depresja i ból głowy, zespół brzusznojelitowy, obniżenie odporności immunologicznej, infekcje HIV, choroba Alzheimera, choroby żołądkowojelitowe, jadłowstręt psychiczny, wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu, uzależnienie od leku i problemy płodności, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera skuteczną ilość amino-pirarolu o wzorze IY i farmaceutycznie akceptowane jego sole z kwasami, w którym A oznacza grupę CH?, Xi oznfcra wiąztyie kowalencyjne, atom Olub S, ktody Ri i Rt oznacza ninaależgre hnioHj Xupę -'^Ποου,, w Re oznneza (CiaOkulkil, Y żzyad grinoz tony Iowo, 1ι00γηοest ρο^ stawiona U-dnym do η/εΝι podttecelików ipośkód γΜοη, bromu, gnupy mwylowej ieb j edną grekąfriflootometylowo Z ników owzorze (r) w którym B yznecze pierścień fenylowy, R4 oenecze wodór, R5 oznacza wodór, grupy o wzom ^^ΟΗ, -CH2OH2OH, -CH2OCH2CH2OH, -CHnOCH2CH=CH2, m jesm równr w i p jest U lub 2, (b) ONR7R8 w którym każdy R7 i Rg niezależnie oznacza wodór, liniową grupę (d i-Ca,)akilow-, rozgałęzioną grupę (Cl-C6)elkilową, grupę o wzorze (ClIj)vCHjOH, w którym v jest od U, 2, grupę (Cl-Ccyakloalkilową, grupę (C3-Clj)cykloalkily(CHj)t, w którym n jest równe U, (Cl-C8)hydryksy<Cldlową, lub R7 i Rg mogą wzięte razem z azotem tworzyć nasycony6-członowy pierścień - 2,6-dimeίyloeiperydznylσny,178 515 (c) O w którym B i R4 sąjak zdefiniowano powyżej, (d) O(CH2)vRii, w którym v wynosi od 0 do 1, a R11 oznacza liniową grupę (Ci-Cf,)alkilową fenylową, z których każda może być podstawiona jednym lub dwoma dowolnymi podstawnikami spośród chloru, bromu, grupy metylowej lub trifluorometylowej, (e)VII w którym zdefiniowane powyżej A przyłączone jest do pozycji 1 lub 2, podczas gdy R44 jest połączone odpowiednio z pozycją 2 lub 1, H i K oznaczają niezależnie atom C lub N, każdy R12 i R13 oznacza niezależnie wodór, a R14 oznacza grupę hydroksylową, (C1-C12)alkoksyłową, (C3-Ci2)alkenyloksylową, w której podwójne wiązanie nie sąsiaduje z tlenem, lub grupę o wzorze -O(CH2)2OH, lub (f) R12F “ł“Ri4XV w którym D, E, F i G oznac zają C a R12 oznacza atom wodoru a R14 oznacza grupę hydroksylową, A połączone jest z węglem we wzorze XV i Rn dołączone jest do węgła, który sąsiaduje z węglem, do którego przyłączone jest A.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99176392A | 1992-12-17 | 1992-12-17 | |
| PCT/US1993/010716 WO1994013644A1 (en) | 1992-12-17 | 1993-11-12 | Amino-substituted pyrazoles having crf antagonistic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL178515B1 true PL178515B1 (pl) | 2000-05-31 |
Family
ID=25537529
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93326303A PL177886B1 (pl) | 1992-12-17 | 1993-11-12 | Pochodne 3-amino-2H-pirazolu wykazujące aktywność antagonistyczną w stosunku do CRF |
| PL93326304A PL178515B1 (pl) | 1992-12-17 | 1993-11-12 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminopirazole |
| PL93309358A PL184942B1 (pl) | 1992-12-17 | 1993-11-12 | Nowe podstawione aminopirazole i pośrednie aminopirazole |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93326303A PL177886B1 (pl) | 1992-12-17 | 1993-11-12 | Pochodne 3-amino-2H-pirazolu wykazujące aktywność antagonistyczną w stosunku do CRF |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93309358A PL184942B1 (pl) | 1992-12-17 | 1993-11-12 | Nowe podstawione aminopirazole i pośrednie aminopirazole |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0674625B1 (pl) |
| JP (1) | JP2781662B2 (pl) |
| KR (1) | KR0171598B1 (pl) |
| CN (1) | CN1036456C (pl) |
| AT (1) | ATE161009T1 (pl) |
| AU (1) | AU677266B2 (pl) |
| BR (1) | BR9307647A (pl) |
| CA (1) | CA2150129C (pl) |
| CZ (1) | CZ290638B6 (pl) |
| DE (1) | DE69315706T2 (pl) |
| DK (1) | DK0674625T3 (pl) |
| ES (1) | ES2110214T3 (pl) |
| FI (1) | FI112228B (pl) |
| GR (1) | GR3025840T3 (pl) |
| HU (1) | HU224440B1 (pl) |
| IL (3) | IL107945A (pl) |
| MY (1) | MY109002A (pl) |
| NO (1) | NO305169B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ258691A (pl) |
| PL (3) | PL177886B1 (pl) |
| RU (1) | RU2142455C1 (pl) |
| TW (1) | TW336932B (pl) |
| WO (1) | WO1994013644A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA939403B (pl) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU692484B2 (en) * | 1993-10-12 | 1998-06-11 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
| KR100263429B1 (ko) * | 1994-06-06 | 2000-08-01 | 디. 제이. 우드 | 코르티코트로핀-방출 인자(crf) 길항 활성을 갖는 치환된 피라졸 |
| US5646152A (en) * | 1994-06-15 | 1997-07-08 | Pfizer Inc. | Methods of administering CRF antagonists |
| ES2219670T3 (es) * | 1994-11-10 | 2004-12-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Utilizacion de compuestos de pirazola para el tratamiento de la glomerulonefritis, cancer, ateroesclerosis o restenosis. |
| US7067664B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-06-27 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US6022978A (en) * | 1996-06-11 | 2000-02-08 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
| US5861398A (en) * | 1996-08-26 | 1999-01-19 | Alanex Corporation | Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US5760225A (en) * | 1996-11-15 | 1998-06-02 | Neurogen Corporation | Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands |
| US5723608A (en) * | 1996-12-31 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands |
| AU3375999A (en) | 1998-04-02 | 1999-10-25 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands |
| US6472402B1 (en) | 1998-04-02 | 2002-10-29 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives |
| DE69908173T2 (de) | 1998-11-12 | 2004-08-19 | Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego | Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden |
| IL142893A0 (en) | 1998-11-12 | 2002-04-21 | Neurocrine Biosciences Inc | Fused polyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6531475B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-03-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
| US6387894B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
| US6506784B1 (en) | 1999-07-01 | 2003-01-14 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides |
| US6409988B1 (en) | 1999-07-01 | 2002-06-25 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands |
| AU6116800A (en) * | 1999-07-22 | 2001-02-13 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | 1-aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides |
| WO2001025241A2 (en) | 1999-10-06 | 2001-04-12 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides |
| EP1293213A1 (en) * | 2000-02-14 | 2003-03-19 | Japan Tobacco Inc. | Preventives/remedies for postoperative stress |
| GB0016787D0 (en) | 2000-07-07 | 2000-08-30 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| US20060287335A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-12-21 | Wyeth | Serotonergic agents for treating sexual dysfunction |
| US20060223824A1 (en) | 2000-11-28 | 2006-10-05 | Wyeth | Serotonergic agents |
| TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
| MXPA03009738A (es) | 2001-04-27 | 2004-01-29 | Eisai Co Ltd | Pirazol [1,5-a] piridinas y medicinas que las contienen. |
| IL144900A (en) | 2001-08-14 | 2013-12-31 | Neurim Pharma 1991 | Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs |
| US6638981B2 (en) | 2001-08-17 | 2003-10-28 | Epicept Corporation | Topical compositions and methods for treating pain |
| US7176216B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
| DE60326869D1 (de) | 2002-10-22 | 2009-05-07 | Eisai R&D Man Co Ltd | 7-phenylpyrazolopyridinverbindungen |
| PL377520A1 (pl) | 2002-12-13 | 2006-02-06 | Warner-Lambert Company Llc | Pochodne pregabaliny przeznaczone do leczenia fibromialgii i innych zaburzeń |
| US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| ES2326082T3 (es) * | 2003-12-01 | 2009-09-30 | L'oreal | Derivados de 4-5-diamino-n,n-dihidro-pirazol-3-ona condensados, utilizados para la tincion de fibras queratinicas. |
| TW200800959A (en) | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
| CL2008000119A1 (es) | 2007-01-16 | 2008-05-16 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia. |
| WO2009104080A2 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Targia Pharmaceuticals | Cns pharmaceutical compositions and methods of use |
| CN102007133B (zh) | 2008-04-15 | 2013-06-12 | 卫材R&D管理有限公司 | 3-苯基吡唑并[5,1-b]噻唑化合物 |
| EP2291181B9 (en) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Captodiamine for the treatment of depression symptoms |
| TW201111385A (en) | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
| AR078521A1 (es) | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
| CA2816076C (en) | 2010-11-03 | 2020-07-14 | Dow Agrosciences Llc | Pyridyl-pyrazolyl molecules |
| CN105753839A (zh) | 2011-10-26 | 2016-07-13 | 陶氏益农公司 | 杀虫组合物和与其相关的方法 |
| KR20150013586A (ko) | 2012-04-27 | 2015-02-05 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 살충 조성물 및 그와 관련된 방법 |
| US9708288B2 (en) | 2012-04-27 | 2017-07-18 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and processes related thereto |
| US9282739B2 (en) | 2012-04-27 | 2016-03-15 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and processes related thereto |
| CA2925953C (en) | 2013-10-17 | 2021-11-02 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
| US9085564B2 (en) | 2013-10-17 | 2015-07-21 | Dow Agrosciences Llc | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
| JP2016535010A (ja) | 2013-10-17 | 2016-11-10 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 有害生物防除性化合物の製造方法 |
| EP3057427B1 (en) | 2013-10-17 | 2018-07-18 | Dow AgroSciences LLC | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
| EP3057430A4 (en) | 2013-10-17 | 2017-09-13 | Dow AgroSciences LLC | Processes for the preparation of pesticidal compounds |
| KR20160072155A (ko) | 2013-10-17 | 2016-06-22 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 살충성 화합물의 제조 방법 |
| KR20160074540A (ko) | 2013-10-17 | 2016-06-28 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 살충성 화합물의 제조 방법 |
| TW201519779A (zh) | 2013-10-22 | 2015-06-01 | Dow Agrosciences Llc | 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二） |
| US9144241B2 (en) | 2013-10-22 | 2015-09-29 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
| US9295258B2 (en) | 2013-10-22 | 2016-03-29 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
| EP3060048A4 (en) | 2013-10-22 | 2017-04-26 | Dow AgroSciences LLC | Pesticidal compositions and related methods |
| RU2016119360A (ru) | 2013-10-22 | 2017-11-28 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы |
| RU2658995C2 (ru) | 2013-10-22 | 2018-06-26 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Пестицидные композиции и связанные с ними способы |
| KR20160074637A (ko) | 2013-10-22 | 2016-06-28 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 살충 조성물 및 관련 방법 |
| AU2014340438B2 (en) | 2013-10-22 | 2017-09-07 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
| KR102275655B1 (ko) | 2013-10-22 | 2021-07-09 | 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 | 살충 조성물 및 관련 방법 |
| CA2926438A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and related methods |
| KR20160074581A (ko) | 2013-10-22 | 2016-06-28 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법 |
| RU2667777C2 (ru) | 2013-10-22 | 2018-09-24 | ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи | Пестицидные композиции и связанные с ними способы |
| CA2927214A1 (en) | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
| NZ719776A (en) | 2013-10-22 | 2017-06-30 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic pesticidal compositions and related methods |
| KR20160074585A (ko) | 2013-10-22 | 2016-06-28 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법 |
| TW201519771A (zh) | 2013-10-22 | 2015-06-01 | Dow Agrosciences Llc | 協同性殺蟲組成物及相關方法（三） |
| MX2016005309A (es) | 2013-10-22 | 2017-03-01 | Dow Agrosciences Llc | Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados. |
| EP3186230A4 (en) | 2014-07-31 | 2018-01-10 | Dow AgroSciences, LLC | Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine |
| WO2016018442A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine |
| EP3186229A4 (en) | 2014-07-31 | 2018-01-10 | Dow AgroSciences LLC | Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine |
| AR098112A1 (es) | 2014-08-19 | 2016-05-04 | Dow Agrosciences Llc | Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina |
| AR098113A1 (es) | 2014-09-12 | 2016-05-04 | Dow Agrosciences Llc | Proceso para la preparación de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina |
| JP2020503336A (ja) | 2016-12-29 | 2020-01-30 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | 殺有害生物化合物の調製方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5063245A (en) * | 1990-03-28 | 1991-11-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Corticotropin-releasing factor antagonism compounds |
-
1993
- 1993-10-23 TW TW082108839A patent/TW336932B/zh active
- 1993-11-12 BR BR9307647A patent/BR9307647A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-12 PL PL93326303A patent/PL177886B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 DK DK94902215.6T patent/DK0674625T3/da active
- 1993-11-12 CA CA002150129A patent/CA2150129C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 AT AT94902215T patent/ATE161009T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 DE DE69315706T patent/DE69315706T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 RU RU95113967A patent/RU2142455C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 NZ NZ258691A patent/NZ258691A/en unknown
- 1993-11-12 ES ES94902215T patent/ES2110214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 WO PCT/US1993/010716 patent/WO1994013644A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-12 CZ CZ19951583A patent/CZ290638B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 JP JP6514158A patent/JP2781662B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP94902215A patent/EP0674625B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 PL PL93326304A patent/PL178515B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 KR KR1019950702476A patent/KR0171598B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 PL PL93309358A patent/PL184942B1/pl unknown
- 1993-11-12 AU AU56665/94A patent/AU677266B2/en not_active Ceased
- 1993-12-09 IL IL10794593A patent/IL107945A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-09 IL IL12787793A patent/IL127877A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 MY MYPI93002668A patent/MY109002A/en unknown
- 1993-12-15 ZA ZA939403A patent/ZA939403B/xx unknown
- 1993-12-16 FI FI935673A patent/FI112228B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 HU HU9303616A patent/HU224440B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 CN CN 93120121 patent/CN1036456C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-16 NO NO952396A patent/NO305169B1/no unknown
-
1998
- 1998-01-07 GR GR980400016T patent/GR3025840T3/el unknown
- 1998-12-31 IL IL12787798A patent/IL127877A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL178515B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminopirazole | |
| EP3478674B1 (en) | 4,6-diaminoquinazolines as cot modulators and methods of use thereof | |
| KR0167395B1 (ko) | 부신피질자극호르몬-방출인자 길항제로서의 피라졸로피리미딘 | |
| JP5393677B2 (ja) | ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体 | |
| KR0173172B1 (ko) | Crf 길항제로서의 피롤로피리미딘 | |
| CA2150483C (en) | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines | |
| US4666908A (en) | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use | |
| US6677335B1 (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| JP6465996B2 (ja) | ３−アセチレニル−ピラゾール−ピリミジン誘導体、およびその製造方法およびその使用 | |
| KR100696755B1 (ko) | 성기능장애를 개선하기 위한 α1ｂ-아드레날린 수용체의 선택적 길항물질의 용도 | |
| PL181895B1 (pl) | Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL | |
| MXPA98008897A (es) | Compuestos inhibidores de enzima fosfodiesterasa tipo 1. | |
| JP2004532834A (ja) | ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストである非イミダゾール系アリールアルキルアミン化合物、その製造および治療的使用 | |
| PT1354884E (pt) | Composto de ciclopenta (d) pirazolo [1,5-a] piramida como antagonista de receptor de crf | |
| JP2007509158A (ja) | 肥満、糖尿病、うつ病及び不安を治療するためのｍｃｈｒ１アンタゴニストとしての３−（４−アミノフェニル）チエノピリミド−４−オン誘導体 | |
| BG62350B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други | |
| JPH0231077B2 (pl) | ||
| JP2023145547A (ja) | Ｃｄ７３阻害剤、その製造方法と応用 | |
| JP2019533650A (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としての置換された融合二環式または三環式複素環化合物 | |
| JPS62135464A (ja) | フエニルピペラジン誘導体 | |
| DE60319254T2 (de) | Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen | |
| JPS5857380A (ja) | ９，１０−置換２−メシチルイミノ−３−アルキル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド（６．１−ａ）イソキノリン−４−オン | |
| AU690090C (en) | Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists | |
| KR20060135023A (ko) | 환상 아민 화합물 | |
| JPH0329790B2 (pl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051112 |