KR100696755B1 - 성기능장애를 개선하기 위한 α1ｂ-아드레날린 수용체의 선택적 길항물질의 용도 - Google Patents
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Abstract
화학식 I
화합물(I)(A는 2-푸릴, 치환된 2-푸릴, 2-테트라하이드로푸릴, 치환된 알콕시 또는 치환된 페녹시알킬기이고, B는 B1, B2 또는 B3이고, 이때, B가 화학식 B1을 나타내는 경우 A는 치환된 페녹시알킬기다) 및 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약학적으로 수용가능한 염은 남성과 여성에서 성기능장애의 치료를 약물의 제조에 유용하다. 화합물II(I:B=B3, A ≠2-푸릴) 또한 신규한 화합물로 이에 청구한다. 화합물I 및 프로스타글란딘, 직접적인 혈관확장제, 5cGMP 포스포디에스테라제 저해물질(예, 비아그라)중 적어도 하나를 함유하는 제약학적 조성물을 청구하고, 또한 화합물II를 함유하는 제약학적 조성물을 청구한다.
적어도 10-8M의 친화도로 포유동물 α1b-아드레날린 수용체와 결합하고, 상기 화합물이 포유동물 α1a, α1d 또는 α1L 아드레날린 수용체와 결합하는 친화도보다 적어도 10배 더 높은 친화도로 포유동물 α1b-아드레날린 수용체와 결합하는 화합물 또한, 남성과 여성에서 성기능장애 치료를 위한 약물의 제조에 유용하다.
또한, 이런 화합물을 확인하는 방법을 공개하고 청구한다.
Description
본 발명은 α1b-아드레날린 수용체의 신규한 선택적 길항물질에 관하고, 사람의 성기능장애를 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 α1b-아드레날린 수용체의 다른 선택적 길항물질의 용도에 관하다. 본 발명은 또한, α1b-아드레날린 수용체의 선택적 길항물질을 함유하고 선택적으로 프로스타글란딘, 직접적인 혈관확장제 또는 5 cGMP 포스포디에스테라제 저해물질을 함유하는 제약학적 조성물에 관한다. 최종적으로, 본 발명은 성기능장애 환자의 치료에 유용한 화합물을 확인하는 방법에 관한다.
여성과 남성에서 성기능장애는 상이한 기전으로 발생한다. 남성에서 성적 무능력은 성관계에 충분한 발기를 획득하고 유지하지 못하는 것이다. 발기는 음경의 음핵체부(corpora cavernosa)로 혈액유입의 결과로, 이는 음핵체부의 충혈 및 이후 음경 발기를 야기한다. 대략 3천만명의 미국 남성이 노화에 따른 발기 장애를 어느 정도 겪고 있는 것으로 추정된다.
성적 무능력의 원인은 2개의 소항목으로 구분할 수 있다: 1) 육체적 원인 및 2) 심리적 원인. 성적 무능력의 육체적 측면은 고혈압, 당뇨병, 약물처방과 관련된 혈관 질환에 의해 야기된다. 성적 무능력 사례의 절반정도가 혈관에 기원한다. 발기의 심리 과정이 음경동맥(penile arteries)을 통한 혈액 유입의 증가 및 음핵체부 혈관으로 혈액의 전환에 의해 시작되기 때문에, 발기 장애는 음경동맥이 팽창되지 않아 혈액의 발기 조직 유입이 저해되어 발생할 수 있다.
교감신경계는 음경 발기의 신경 조절에 일차적인 역할을 수행한다. 완전 이완상태에서 음경 동맥 및 음핵체부에서 후접합부 α1 수용체에 작용하는 노르아드레날린(NA)의 방출은 발기 평활근을 수축시키는데 기여한다. 대조적으로, 페녹시벤자민, 펜톨라민, 목시실리트와 같은 α1-길항물질을 음경내에 주사하면, 팽창과 발기를 유발한다.
사람 남성, 개, 쥐로부터 분리된 발기 조직 및 혈관에 대한 이완 효과을 비롯하여 사람 남성에서 경요도 프라조신(prazocin)에 대한 발기 반응이 최근에 보고되었다.
여성에서 성적 반응은 혈관충혈을 유발하여 음경 삽입을 준비중인 질을 윤활시키는 자극으로 시작된다. 윤활작용은 생식기 충혈과 함께, 오르가즘의 전조가 되는 오르가즘대(orgasmic platform)를 야기하는 삼출액(exudate)의 형성에 기인한다. 간단히 말하면, 여성의 성기능장애는 성관계의 여러 단계와 연관될 수 있고, 또한 육체적 또는 기능적 원인과 연관될 수 있다.
스트레스, 걱정, 우울증, 피로, 파트너사이의 개인적 마찰 또는 단순한 노화를 비롯한 여러 원인이 혈관충혈 반응의 부전을 유발하여, 정상적인 질 윤활작용을 저해할 수 있다. 이런 상태의 여성은 적절한 치료없이 정상적인 성적 반응을 달성할 수 없다. 질 혈관충혈 및 음핵 발기 모두 혈액 유입 증가에 의존하는 것으로 최근에 확인되었다. 게다가, 남성 생식기에서 보고된 바와 같이 질에 펜톨라민과 같은 α1- 아드레날린 길항물질을 국소 주사하면 혈액 유입이 증가되고, 질내 압력이 골반신경(pelvic nerve)의 자극에 의해 성취되는 것과 유사한 수준으로 상승한다. 이들 데이터는 노르아드레날린이 여성 생식기와 관련된 장기의 무기력을 지속시키는데 중요한 역할을 한다는 것을 명확하게 암시한다.
따라서, α1-아드레날린 수용체 길항활성을 갖는 신규한 산물을 확인하는 것이 중요한데, 이것은 질벽과 음핵에서 동맥의 혈관확장을 촉진하고, 따라서 윤활작용을 증진하고 연속적인 성행위를 보조하는데 유용할 수 있다.
약리학적, 생화학적, 방사성리간드 연구에서 프라조신에 대하여 높은 친화성을 갖는 3가지 상이한 α1-수용체 서브타입, 다시 말하면 α1A-(α1a-), α1B-(α1b-), α1D-(α1d-)가 밝혀졌는데, 뒤쪽 아래첨자는 재조합 수용체에 대하여 사용하고 앞쪽 아래첨자는 고유 조직상의 수용체에 대하여 사용한다. 기능 연구에서, 프라조신에 대하여 낮은 친화성을 갖는 α1-수용체는 α1L-이라 한다.
몇몇 연구에서, 동물과 사람 해면 조직에서 이들 α1-아드레날린 수용체 서 브타입의 존재가 확인되었다. 특정 올리고뉴클레오티드 프로브와 in situ 하이브리드형성 및 보호분석 기술로, 사람과 쥐 코퍼스(corpus) 해면(cavernosum) 조직이 3가지 α1-아드레날린 수용체 서브타입 모두를 발현한다는 것이 입증되었다.
다른 한편, 사람 남성 음경 조직의 기능 연구에서는 논란이 일고 있는데, 이는 3가지 클론된 α1-ADR 서브타입 모두가 연관하거나 또는 α1L-ADR 서브타입이 이 조직에서 NA-유도된 수축의 주요 매개물질이라는 것을 시사한다. 반대로, 질 혈관에 대해서는 알려진 것이 없다.
음경과 질 조직에서 정의된 α1-아드레날린 수용체 서브타입의 일의적 존재에 대한 약리학적 증거는 남성과 여성의 성기능장애 치료 분야에 상당한 진전을 대변하고, 선택적 α1-길항물질의 사용 가능성을 제시한다.
현재 주로 남성의 성적 무능력의 치료에 사용되고 있는 α-길항물질은 원치않는 부작용, 예를 들면 지나치게 오랜 시간동안 고통스럽게 발기되는 음경강직증을 야기하는데, 이는 해면 조직의 섬유증을 유발할 수 있다. 다른 부작용은 음경 통증과 고혈압이다.
본 발명은 공지된 치료의 부작용, 특히 심혈관 유형의 부작용을 유발하지 않으면서 성적 무능력 남성을 위한 선택적인 α1-길항물질의 필요성을 충족시킨다.
본 발명의 요약
본 발명은 성기능장애의 치료에 관한다. 이를 위해, 본 발명은 성기능장애 치료를 위한 약물의 제조에 사용되는 화학식I를 갖는 화합물, 또는 이런 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혹은 제약학적으로 수용가능한 염을 제공한다:
여기서, A는 2-푸릴, 치환된 2-푸릴, 2-테트라하이드로푸릴, 치환된 알콕시 또는 치환된 페녹시알킬기이고, B는 다음의 화학식 B1, B2, B3중에서 하나를 갖고
이때, B가 화학식 B1을 나타내는 경우 A는 치환된 페녹시알킬기다. 상기 약물은 프로스타글란딘, 직접적인 혈관확장제 또는 5cGMP 포스포디에스테라제 저해물질을 추가로 함유할 수 있다.
화합물I중 일부는 신규하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식II를 갖는 화합물, 또는 이런 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혹은 제약학적으로 수용가능한 염을 제공한다:
여기서, A는 2-테트라하이드로푸릴, 치환된 2-푸릴, 치환된 알콕시 또는 치환된 페녹시알킬기다.
화학식II를 갖는 화합물, 또는 이런 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혹은 제약학적으로 수용가능한 염 및 제약학적으로 수용가능한 희석제 또는 담체를 함유하는 제약학적 조성물이 또한 본 발명에 포함된다. 화학식I를 갖는 화합물 또는 이런 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혹은 제약학적으로 수용가능한 염; 프로스타글란딘, 직접적인 혈관확장제 또는 5cGMP 포스포디에스테라제 저해물질; 및 제약학적으로 수용가능한 희석제 또는 담체를 함유하는 제약학적 조성물 또한 본 발명에 포함된다.
다른 측면에서, 본 발명은 (a) 적어도 10-8M의 친화도로 포유동물 α1b-아드레날린 수용체와 결합하고; (b) 포유동물 α1a, α1d 또는 α1L 아드레날린 수용체와 결합하는 친화도보다 적어도 10배 더 높은 친화도로 포유동물 α1b-아드레날린 수용체와 결합하는 성기능장애 치료용 약물의 제조에 사용되는 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 성기능장애 치료에 유용한 화합물을 확인하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음과 같은 단계로 구성된다:
(a) 방사수용체 결합기술로 포유동물 α1b-아드레날린 수용체 및 포유동물 α1a-또는 α1d-아드레날린 수용체에 대한 실험 화합물의 결합 친화도를 개별적으로 측정하고;
(b) 선택된 포유동물 조직에서 α1-아드레날린 수용체에 대한 수축 효과를 상쇄함으로써 포유동물 α1L-아드레날린 수용체에 대한 친화도를 측정하고;
(c) (1) 적어도 10-8M의 친화도로 포유동물 α1b-아드레날린 수용체와 결합하고;
(2) 포유동물 α1a, α1d 또는 α1L 아드레날린 수용체와 결합하는 친화도보다 적어도 10배 더 높은 친화도로 포유동물 α1b-아드레날린 수용체와 결합하는 화합물을 확인한다.
화합물I에서, B2는 가급적 다음의 입체화학식을 갖고:
B3은 cis 입체화학식을 갖는데, 여기서 교차점의 수소원자는 동일한 방향을 갖는다:
전자가 바람직하다.
화합물I에서, 바람직한 페녹시알킬 치환기 A는 다음의 화학식을 갖는다
여기서, R1은 1 내지 5개의 탄소원자를 보유하는 선형이나 분지형 알킬 사슬을 나타내고, R2는 1 내지 4개의 탄소원자를 보유하는 알콕시기를 나타낸다; 가장 바람직한 페녹시알킬 치환기는 6-이소프로필-2-메톡시페녹시메틸기다.
가장 바람직한 화합물I은 다음과 같다:
4-아미노-6,7-디메톡시-2-{4-(2-메톡시-6-이소프로필페녹시아세틸)-1-피페라지닐]-퀴나졸린(화합물 A),
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(4aR,8aS)-4-(2-푸릴)-시스-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린(화합물 B),
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[3(S)-3-(t-부틸-카르바몰일)-4-(2-푸로일)-1-피페라지닐]-퀴나졸린(화합물C).
화합물II에서, 옥타하이드로퀴녹살린 고리는 가급적 (4aR,8aS)배치를 갖는다. 바람직한 페녹시알킬 치환기 A는 화합물I과 동일하다. 치환된 알콕시는 벤질옥시가 적합하고, 치환된 2-푸릴은 5-메틸-2-푸릴이 적합하다. 특히, 다음의 화합물II가 바람직하다:
4-아미노-6,7-디메톡시-2-{(±)-4-(2-메톡시-6-이소프로필페녹시아세틸)-시스-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린,
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(5-메틸-2-푸로일)-시스-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린,
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(2-테트라하이드로푸로일)-시스-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린,
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-벤질옥시카르본일-시스-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린.
화학식I의 퀴나졸린 유도체의 제조방법은 다음의 참고문헌에서 개시한다: WO 95/25726; Giardina D. et al., J. Med. Chem. 39, 4602-7(1996); WO 97/11698.
화학식I 화합물의 합성은 다음의 반응식에 따라 실시할 수 있다:
출발물질1은 상업적으로 구매하거나(Lancaster Synthesis Ltd, Eastgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, England), 대안으로 Althuis et al., J. Med. Chem. 20, 146-149(1977)에서 밝힌 바와 같이 준비할 수 있다. 아민 H-B-H는 라셈체 또는 적절한 동일광학이성질체 형태이고, 피페라진과 같이 상업적으로 구매하거나 또는 기존 문헌에서 밝힌 방법에 따라 준비할 수 있다. 가령, 하기의 아민은 Brill et al., J. Org. Chem. 28, 1135-1138(1963)에서 밝힌 대로 또는 Brill et al., J. Org. Chem. 29, 579-581(1964)에서 밝힌 입체선택적 합성으로 준비할 수 있고:
하기의 아민은 Tetr. Lett. 35, 673-676(1994)에서 밝힌 바와 같이 아미드화반응 및 이후의 환원과 분리로, 2-피라진카르복실산을 출발물질로 하여 준비할 수 있다:
상기 반응은 용매없이 150-200℃에서 또는 적절한 극성 용매(예, i-아밀 알코올 또는 n-부틸 알코올)의 존재하에 환류 온도에서 실시한다.
중간물질 ACOX는 상업적으로 구매하거나, 또는 당업자에게 공지되고 실시예에서 1에서 밝힌 방법에 따라 할로알킬산 에스테르와의 반응 및 이후의 가수분해와 염소화반응으로 페놀 유도체를 출발물질로 하여 제조할 수 있다(여기서, A=페녹시알킬).
화합물I을 만들기 위한 응축반응은 0℃ 내지 40℃에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하의 염소처리된 용매(예, 클로로포름 또는 디클로로메탄) 또는 비양자성 극성 용매(예, 다이메틸포름아마이드)에서 ACOX를 화합물2와 반응시켜 실시할 수 있는데, 여기서 X는 할로겐 원자(예, 클로린)이다. 대안으로, X가 하이드록실기인 경우, 응축반응은 0℃ 내지 40℃의 온도에서 응축제(예, 디사이클로헥실카르보디이미드) 및 촉진제(예, 4-디메틸아미노피리딘) 또는 다른 등가물 존재하의 전술한 염소처리된 용매 또는 비양자성 극성용매에서 실시할 수 있다.
대안으로, 다음의 반응식을 사용할 수 있다:
적당한 아실 클로라이드는 20-100℃에서 칼슘, 셀슘 카르보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 선택적 존재하에 극성용매(예, 디메틸포름아마이드, 아세톤 또는 아세토니트릴)에서 HBH 화합물과 반응시킨다.
이후, 중간물질 AC(O)BH는 화합물1과 반응시켜 화합물I를 만든다. 이런 알킬화반응은 60℃ 내지 환류 온도에서 극성 양자성 용매(예, i-아밀 알코올과 n-부틸 알코올) 또는 비양자성 용매(예, 디메틸포름아마이드)에서 실시할 수 있다.
B가 B2인 화합물I의 거울상이성질체는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에서 광학적으로 순수한 산(예, (S)-10-캠포르설폰산)으로 라세미체를 염화시키고 이후 재결정화로 부분입체이성질체를 분리하여 수득되는 적합한 HB2H 거울상이성질체를 출발물질로 하여 수득할 수 있다. 유사하게, B가 B3인 화합물I의 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 적당한 활성산으로 라세미 중간물질2를 염화시키고, 이후 부분입체이성질체 분리로 수득할 수 있다.
본 발명을 실시하는데 있어 유용한 화합물을 확인하기 위한 후보 화합물의 선별에는 상이한 신경 α1 아드레날린 수용체(예, Testa et al., Pharmacol. Comm. 6:7986, 1995 방법에 따른 α1a, α1b, α1d 서브타입)에 대한 화합물의 특이적 결합 활성을 측정하는 것이 포함되는데, 이는 고유 또는 클론된 수용체에 대한 결합 경합과 같은 당분야에 공지된 다수의 방법을 활용하여 성취할 수 있다.
전형적으로, 예로써 α1b 아드레날린 수용체의 생물학적 공급원은 라벨된 리간드의 결합을 용이하게 측정하기 위해 상당히 높은 농도로 존재한다. 이런 공급원은 포유동물 조직이나 체액(동물로부터 in situ 또는 제거이후) 또는 조직 배양 세포로 구성될 수 있다. 표적 수용체는 내인성(고유) 유전자로부터 또는 트랜스펙션된 수용체-인코딩 재조합 유전자로부터 발현시킬 수 있다. 가령, 쥐의 간은 α1B아드레날린 수용체의 풍부한 공급원이다(Taddei et al., Life Sci. 53:PL177-PL181, 1993). 대안으로, 햄스터 α1b 아드레날린 수용체 cDNA는 배양중인 COS-7 세포에서 일시적으로 발현시킬 수 있고(Cotecchia S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:7159-7163, 1988), 사람 α1b 아드레날린 수용체 cDNA는 배양중인 CHO 세포에서 발현시킬 수 있다(Testa et al., Pharmacol. Comm. 6:79-86, 1995).
또한, 사람 α1a와 α1d 아드레날린 수용체 cDNA는 CHO 세포에서 발현시키는데(Testa et al., Pharmacol. Comm. 6:79-86, 1995), 여기서 아드레날린 수용체의 소 α1a(이전에 α1c) 클론(Schwinn et al., J Biol. Chem. 265:8183-8189,1900) 및 쥐 α1d 클론(Lomasney et al., J. Biol. Chem. 266:6365-6369, 1991)은 COS-7 세포에서 일시적으로 발현시켜, 방사성수용체 결합 기술로 α1b 아드레날린 수용체에 대한 선택성을 평가하는데 사용할 수 있다.
이후, 수용체 결합에 대하여 라벨된 리간드와 경쟁하는 실험 화합물의 능력을 측정하고, 결합상수(Ki)는 Cheng과 Prusoff 방정식(Cheng et al., Biochem Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973) 또는 당분야에 공지된 등가의 연산방법을 활용하여 계산한다. 상세한 설명은 하기의 실시예 8에 제시한다.
대조적으로, α1L 아드레날린 수용체 서브타입은 토끼 장간막과 내경동맥, 쥐 정관과 소형 장간막동맥, 사람 전립선(Doherty J. R. Eur. J. Pharmacol. 361: 1-15, 1998), 클로로에틸클로니딘으로 선처리된 토끼 대동맥(Testa et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 1284-1293, 1997)과 같은 다양한 조직에서 기능 기술로 조사할 수는 있지만, 이들에 대한 화합물의 친화성을 결정하는데 활용할 수 있는 방사성수용체 결합 기술은 없다.
이와 관련하여, 혈관의 NA-유도된 수축을 저해하는 실험 화합물의 능력을 측정하고, 분리상수(Kb)는 (Arunlakshana et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 14: 45-58, 1959) 또는 당분야에 공지된 등가의 연산방법으로 측정한다. 상세한 설명은 하기의 실시예 9에 제시한다.
전술한 바와 같이, 본 발명을 실시하는데 유용한 화합물은 적어도 10-8M Ki로 α1b 아드레날린 수용체와 결합하고, αal, α1b, α1L 아드레날린 수용체에 대하여는 적어도 10배 낮은 친화성을 갖는다. 일단 화합물이 상기 특성을 보유한 것으로 확인되면, 이의 약리학적 활성은 남성 발기를 연구하기 위한 하나 또는 복수의 동물 모델 시스템을 활용하여 입증할 수 있다. 유용한 동물 모델 시스템에는 마취된 쥐 및/또는 개에서 음경내 압력 증가가 포함된다.
이런 방법에서, 화합물은 음핵체부에 투여하고, 혈압 및 이에 따른 음경내 압력을 동시에 측정한다. 화합물의 효능은 엄중하게 연관하는 음경내 압력과 혈압의 비율을 평가하여 좀더 효율적으로 측정한다. 이런 방식으로, 퍼센트 수치로 표현되고 최대 100% 수치까지 도달할 수 있는 혈압 측면에서 ICP의 퍼센트를 반영하는 활성 지수를 수득한다. 이들 방법은 하기의 실시예 10과 11에서 상세히 기술한다.
상기 in vivo 모델을 활용하여 측정된 유용한 화합물은 10-1000㎍ 약량으로 국소 투여되는 경우에, 매체 측면에서 ICP/BP 비율을 현저하게 증가시키는데, 혈압은 20%미만으로 감소한다(최대 약량에서 30%). 본 발명에 따른 산물의 질과 음핵 압력에 대한 효과를 측정하기 위한 모델은 실시예 12에 기술한다.
치료요법적 응용
본 발명은 특히 혈관에 기인한 남성과 여성의 성기능장애를 치료하기 위한 전술한 α1b-아드레날린 수용체 길항물질로 구성되는 제약학적 조성물에 관한다.
이론에 제한하지 않고, 교감 신경 조절은 음핵뿐만 아니라 음경과 질벽을 이 완상태로 유지하는데, 이들 조직에서 α1b-아드레날린 수용체 선택적 길항물질로 교감 조절물질 효과를 반감시키면 음경 평활근의 이완 및 남성 음경동맥의 혈관확장과 여성의 혈관충혈로 이런 네거티브 조절을 극복할 수 있다. 결과적으로, 남성에서 음핵체부의 골소주 공간으로의 혈액유입이 증가하여, 음경의 확대(발기)를 유발한다. 백색막에 대한 골소주 벽의 확장은 세정맥 소막을 억압하고 정맥 유출을 방해하여, 지속적 발기를 유발한다. 여성에서, 혈관충혈은 질을 윤활시켜 만족스런 성적활동을 가능하게 한다.
성기능장애를 치료하기 위한 화합물의 "효과량"은 발기를 현저하게 증진하는 양이다. 남성에서, 추가적인 변수는 발기의 지속기간이고, 여성에서 효과량은 상당량의 혈액이 음핵과 질벽으로 유입되도록 하는 양이다.
성기능장애를 치료하기 위한 효과량은 용량과 빈도의 매트릭스를 확립하고 매트릭스 각 지점에서 일군의 실험 유니트 또는 객체를 비교하는 것과 같은 당분야에 공지된 방법을 활용한 실험으로 측정할 수 있다. 환자에 투여되는 정확한 양은 질병의 상태와 중증도 및 환자의 신체조건에 따라 달라지게 된다. 임의 증상 또는 변수의 현저한 증진은 당분야에 통상적 지식을 가진 의사가 결정하거나 또는 환자가 의사에게 보고할 수 있다. 인지하는 바와 같이, 임의의 현저한 임상적 또는 통계적 증진은 본 발명의 범주내에 속한다. 임상적으로 유의성 있는 건강의 증진은 환자와 의사가 인지할 수 있다.
가급적, 본 발명의 화합물은 투여에 앞서 적절한 약리학적 담체와 혼합하여 이용한다. 이런 조성물은 본 발명에 따른 화합물의 치료요법적 효과량 및 약리학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제로 구성된다. 가령, 주사로 투여하는 경우 음경내 주사로 음경에 투여할 수 있는 수용액을 제조한다. 이런 경우에, 담체에는 단독 또는 혼합된 물, 식염수, 완충 식염수, 염, 글리세롤, 에탄올이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 또한, 벤잘코늄 클로라이드와 같은 비-자극성 방부제를 조성물에 첨가할 수 있다.
요도내, 경피 또는 국소 투여용 제약학적 담체에는 겔(예, 석유 겔), 연고, 크림, 용액, 스프레이, 분말, 거품, 리포좀 제형이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 담체는 수용성ㆍ비-자극성이고, 피부를 감작화시키지 않는다. 적절한 구체예에서, 이런 유형의 투여를 위한 담체는 세미-연성 크림과 유사한 일관성을 갖는다. 이는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 하이드로겔을 활용하여 달성할 수 있다.
질세척액의 질내 투여를 위한 담체에는 단독 또는 혼합된 물, 식염수, 완충 식염수, 염, 글리세롤, 에탄올이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 또한, 벤잘코늄 클로라이드와 같은 비-자극성 방부제를 조성물에 첨가할 수 있다.
크림 또는 질좌제 투여를 위한 담체에는 프로필렌 글리콜, 수소첨가된 라놀린, 스위트 아몬드 오일, 지방산의 폴리글리콜 에스테르, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 소디움 이데테이트, 지방산의 트리글리세리드, 젤라틴, 글리세린, 이산화티타늄, 파라벤이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다.
본 발명에 따른 약리학적 조성물은 선택적으로, 본 발명에 따른 화합물의 성 적-활동 개선 효과를 강화 또는 보충하는 다른 활성약물을 함유할 수 있다. 이런 활성약물에는 프로스타글란딘(예, 프로스타글란딘 E2); 직접적인 혈관확장제(예, 파라베린); V형 포스포디에스트라제 저해물질(예, 1-{[3-(4,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-5-일-4-에톡시페닐]-4-메틸피페라진(일명 비아그라))이 포함되지만, 이들에 국한시키지 않는다. 이들 화합물은 소요의 증진 효과를 유발하는데 있어 본 발명에 따른 화합물의 직접적인 작용을 보충한다. 본 발명에 따른 화합물을 비아그라와 병용하여 후자의 용량을 줄임으로써, 상기 혼합물의 경구 또는 정맥내 투여 또는 다음 단락에서 밝힌 방법에 의한 원치않는 부작용을 줄일 수 있다.
가급적, 본 발명에 따른 화합물은 다음의 방법중 임의 하나에 따라 투여한다. 본 발명에 따른 화합물은 주사로 투여할 수 있는데, 이런 경우 본 발명에 따른 화합물은 0.2 내지 20㎎/㎖ 농도로 식염수에 녹인다. 0.5㎖ 부피를 음경내에 주사한다. 다른 적절한 사용 방법의 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 석유 겔 형태로 제조하는데, 이는 요도내 카테트에 외부로부터 적용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 용량은 적용되는 겔의 1 내지 10wt%이다. 본 발명에 따른 화합물을 요도내에 투여하여 발기에 필요한 혈관확장을 유도하기 위하여, 카테트를 요도에 삽입한다.
사람의 성기능장애를 완화하는 전술한 화합물의 임의 효과량을 주사로 투여할 수 있다. 0.1 내지 10㎎/1회 분량을 단일 분량으로 사용한다. 바람직하게는, 0.3㎎/1회 분량 내지 3㎎/1회 분량을 단일 분량으로 사용한다.
질 세척액의 경우 농도는 0.2% 내지 5%이고, 질 크림의 경우 농도는 1% 내지 10%이다. 질좌액으로 투여할 수 있는 양은 1 내지 100㎎이다.
본 발명은 다음의 실시예 및 표과 도면으로 설명한다.
실시예 1
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(2-메톡시-6-이소프로필페녹시아세틸)-1-피페라지닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드
(I: A = 2-메톡시-6-이소프로필페녹시메틸, B = B1)(화합물 A)
2-메톡시-6-이소프로필페녹시바세트산(1A)
10㎖ 톨루엔에 녹인 11.1㎖ 에틸 브로모아세테이트 용액은 15분동안 20g NaOH, 30㎖ H2O, 1.1g 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 8.4g 2-이소프로필-6-메톡시페놀(Johnson et al., Tetrahedron. 38, 1397-1404(1982)에 따라 제조) 및 40㎖ 톨루엔의 혼합물에 한방울씩 첨가한다. 상기 혼합물은 동일 온도에서 2시간동안, 이후 60-65℃에서 2시간동안 그리고 환류 온도에서 6.5시간동안 활발하게 교반한다. 마지막 단계동안 10㎖ 톨루엔에 녹인 6㎖ 에틸 브로모아세테이트를 첨가한다. 마지막으로, 혼합물은 250㎖ H2O로 희석한다. 수상은 분리하고 농축된 HCl로 처리한다; 에멀젼화된 침전물은 Et2O(3 x 50㎖)로 추출하고, 유기상은 물로 세척한다. 40 ㎖ 20% Na2CO3으로 한번 더 추출하고, 약알카리성 용액은 농축된 HCl로 처리하고 Et2O(3 x 40㎖)로 추출한다. 추출물은 한데 모으고, 용매를 증발시켜 8g(72%)의 목표 화합물을 얻는다; b.p. 190℃/0.7 mmHg.
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(2-메톡시-6-이소프로필페녹시바세틸)-1-피페라지닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드
3.6㎖ SOCl2는 30㎖ CCl4에 녹인 6g 중간물질 1A의 끓는 용액에 한방울씩 첨가하고, 혼합물은 환류하에 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 수득된 기름 잔류물은 26㎖ CHCl3에 녹이고, 상기 용액은 30분동안 7.75g 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(1-피페라지닐)-퀴나졸린 및 50㎖ DMF에 녹인 4.1㎖ Et3N의 교반용액에 한방울씩 첨가한다. 2시간동안 교반한 이후, 용매는 마를 때까지 증발시킨다. 잔류물은 250㎖ CHCl3에 녹인다. 상기 용액은 2.5% NaHCO3 및 이후 H2O로 세척하고, 최종적으로 마를 때까지 증발시킨다. 정제는 CHCl3/MeOH 100:3을 용출 혼합물로 이용한 칼럼 크로마토그래피로 실시한다. 잔류물은 100㎖ 끓는 에탄올에 부유시키고, 이후 분해될 때까지 약간 과량의 에탄올성 HCl을 첨가한다. 냉각이후, 하이드로클로라이드 염은 흡입하여 수거하고 에탄올로부터 재결정화시켜 6.4g(45%)의 산물을 얻는다; m.p. 252-254℃
실시예 2
4-아미노-6,7-디메톡시-2-{(4aR,8aS)-4-(2-푸로일)-
cis
-옥타하이드로-1-퀴 녹살리닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드
(I: A = 2-푸릴, B = B3)(화합물 B)
(±)-(2-푸릴)-
cis
-옥타하이드퀴녹살린(2A)
1.44g의 48% 브롬화수소산은 40-45℃에서, 26㎖ 에탄올에 녹인 3.85g cis-옥타하이드퀴녹살린(2A)(Brill et al., J. Org. Chem. 28, 1135-1138(1963)에 따라 제조) 및 4㎖ H2O의 용액에 한방울씩 첨가하고 교반한다. 15분동안 생성 용액에 1.16g 2-푸로일 클로라이드를 한방울씩 첨가하고 교반은 80℃에서 3시간동안 지속한다. 상기 용액은 최소 부피로 농축하고 물로 희석하고 클로로프름으로 추출한다. 용매 증발후에 수득된 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제하고 석유 에테르: 에틸 아세테이트: 메탄올: 28% 수용성 암모니아 8:6:2:0.2로 용출하여 2.35g(40%)의 소요 화합물을 얻는다; M.p. 178℃ dec.
(+)-1-(2-푸로일)-
cis
-옥타하이드로퀴녹살린(2B)
22㎖ 메탄올에 녹인 2.35g 상기 중간물질 2A 용액은 22㎖ 메탄올에 녹인 1.54g (S)-(+)-만델산 용액으로 처리한다. 상기 혼합물은 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 얻고, 이는 265㎖ 뜨거운 에틸 아세테이트에 녹이고 증발로 부피를 130㎖로 감소시켜 결정화시킨다. 상기 침전물은 동일 용매로 6번 더 재결정화시켜 0.4g (+)-만델레이트 염을 얻는다. m.p. 188-190℃,[α]20
D = +79.4°(c=1, MeOH). 상기 염은 물에 녹이고, 얼음-냉각된 상기 용액은 2N NaOH로 염기화시키고, 생성된 혼합물은 클로로포름(3 x 22㎖)으로 추출한다. 건조된 용매를 제거하여, 0.21g 소요 화합물을 밀랍 고체로 얻는다; m.p. 47-50℃,[α]20
D = +70°(c=1, MeOH)
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(4aR,8aS)-4-(2-푸로일)-
cis
-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드
13㎖ 이소아밀 알코올에 녹인 0.21g 상기 중간물질 2B, 0.18g 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 및 0.2g N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물은 72시간동안 환류하에 가열한다. 냉각후, 상기 혼합물은 0℃에 하룻밤동안 둔다. 이후, 고체는 수거하고 차가운 2N NaOH로 적정하고 여과하고 물로 세척하고 하이드로클로라이드 염으로 변화시킨다. MeOH/15%EtOH로부터 재결정화시켜, 0.06g 목표 화합물을 얻는다; M.p. 262-264℃,[α]20
D = +74.4°(c=1,MeOH).
실시예 3
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(3S)-3-(t-부틸카르바모일)-4-(2-푸로일)-1-피페라지닐]-퀴나졸린
(I:A = 2-푸릴, B = B2)(화합물 C)
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(3S)-3-(t-부틸-카르바모일)-1-피페라지닐]-퀴나졸린(3A)
10㎖ 이소아밀 알코올에 녹인 0.36g 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린, 1.08g (S)-N-tert-부틸-2-피페라진카르복사미드 bis-(1S)-(+) -10-캠포르설포테이트(US 5,700,364에 따라 제조) 및 0.94㎖ 디이소프로필에틸아민의 혼합물은 9 시간동안 환류에서 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 용매는 진공하에 증발시키고, 50㎖ 디클로로메탄을 잔류물에 첨가한다. 상기 혼합물은 물(3 x 20㎖), 5% 수용성 Na2CO3(30㎖), 물(3 x 20㎖)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 마를 때까지 증발시킨다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제하고 클로로포름: 2N 메탄올성 암모니아 100:3으로 용출하여, 0.173g(30%)의 소요 화합물을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3, δ): 1.35(s, 9H, C(CH3)3), 1.65-2.10(m, 1H, 피페라진 NH), 2.30-3.40(m, 5H, 피페라진 CHs), 3.95(s, 6H, OCH3), 4.45(d, 1H, 피페라진 CH), 4.68(dd, 1H, 피페라진 CH), 6.00-6.45(m, 2H, NH2), 6.85-7.10(m, 2H, CONH와 퀴나졸린 H8), 7.18(s, 1H, 퀴나졸린 H5)
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(3S)-(t-부틸카르바모일)-4-(2-푸로일)-1-피페라지닐]-퀴나졸린
10㎖ 디클로로메탄에 녹인 0.243g 상기 중간물질 3A, 0.17㎖ 디이소프로필에틸아민 및 0.08㎖ 2-푸로일 클로라이드의 혼합물은 10시간동안 실온에 교반한다. 상기 용액은 디클로로메탄(10㎖)으로 희석하고, 물(4 x 10㎖), 2N NaOH(4 x 10㎖), 물(4 x 10㎖)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 마를 때까지 증발시킨다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제하고 석유 에테르: 에틸 아세테이트 100:2로 용출하여, 0.2g(68%)의 목표 화합물을 아이보리 고체를 얻는다.
1H-NMR(DMSO-d6,δ): 1.14(s, 9H, C(CH3)3), 3.08-3.22(m, 1H, 피페라진 CH), 3.32-3.47(m, 2H, 피페라진 CHs), 3.77(s, 3H, OCH3), 3.81(s, 3H, OCH3), 4.10-4.25(m, 1H, 피페라진 CH), 4.35-4.50(m, 1H, 피페라진 CH), 4.82-4.98(m, 2H, 피페라진 CHs), 6.61-6.66(m, 1H, 푸란 H4), 6.69(s, 1H, 푸란 H3), 6.95-7.18(m, 3H, CONH와 NH2), 7.42(s, 1H, 퀴놀린 H8), 7.55(s, 1H, 퀴놀린 H5), 7.85(s, 1H, 푸란 H5)
실시예 4
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(2-메톡시-6-이소프로필페녹시아세틸)-
cis
-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드ㆍ2.5 H
2
O
(I: A = 2-메톡시-6-이소프로필페녹시메틸, B = B3)
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-
cis
-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린 디하이드로클로라이드ㆍ2.5 H
2
O(4A)
7.85g 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린, 13.3g 트리에틸아민, 0.4g 디메틸아미노피리딘, 11.5g cis-데카하이드로퀴녹살린 및 80㎖ i-아밀 알코올의 혼합물은 72시간동안 환류하에 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 용매는 증발시켜 제거하고, 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제하고 석유 에테르: 에탈 아세테이트: 메탄올: 28% 암모늄 하이드록사이드 8:6:2:0.2로 융출한다. 수득된 잔류물은 하이드로클로라이드 염으로 변화시키고 i-프로판올: 메탄올 1:1로부터 결정화시켜, 14.7g(73%)의 소요 화합물을 얻는다; m.p. 290-295℃.
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-클로로아세틸-(±)-
cis
-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드(4B)
6㎖ 디클로로메탄에 녹인 0.26g 클로로아세틸 클로라이드 용액은 0℃에서 15분동안 15㎖ 디클로로메탄에 녹인 0.5g 상기 중간물질 4A 및 0.21g 디이소프로필에틸아민의 교반 혼합물에 한방울씩 첨가한다. 실온에서 4시간 교반하고 냉동실에서 72시간 안정시킨 이후, 고체는 흡입으로 수거하고 클로로포름으로부터 결정화로 정제하여, 0.12g(33%)의 소요 산물을 얻는다; m.p.>270℃.
1H-NMR(CDCl3, δ): 1.30-2.35(m, 8H, 5,6,7,8 위치에서 옥타하이드로퀴녹살린 CHs), 3.70-4.18(m, 10H, 2와 3 위치에서 옥타하이드로퀴녹살린 CHs 및 2 OCH3), 4.20-4.36(m, 1H, 옥타하이드로퀴녹살린 H4a), 4.47(s, 2H, CH2Cl), 4.60-4.78(m, 1H, 옥타하이드로퀴녹살린 H8a), 7.48(s, 1H, 퀴놀린 H8), 7.75(s, 1H, 퀴놀린 H5), 8.66(br, 1H, NH), 8.90(br. 1H, NH), 11.95(br, 1H, NH)
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(2-메톡시-6-이소프로필페녹시아세틸)-
cis
-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드ㆍ2.5 H
2
O
새로이 준비된 10㎖ 0.095M EtONa 용액은 5㎖ 에탄올에 녹인 0.16g 2-이소프로필-6-메톡시페놀의 교반용액에 첨가하고, 교반은 실온에서 0.5시간동안 지속한다. 생성 용액은 질소 대기하에 15분동안 50㎖ 에탄올에 녹인 중간물질 4B의 0.2g 교반용액에 한방울씩 첨가한다. 상기 혼합물은 실온에서 5시간동안 교반하고, 이후 20시간동안 환류한다. 용매 증발후에 수득된 잔류물은 하이드로클로라이드 염으로 변화시키고 i-프로판올로부터 결정화시켜, 0.64g(21%)의 목표 화합물을 얻는다; m.p. 208-209℃.
실시예 5
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(5-메틸-2-푸로일)-
cis
-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드ㆍ2.5 H
2
O
(I: A = 5-메틸-2-푸릴, B = B3)
5-메틸-2-푸로일 클로라이드(5A)
2㎖ 벤젠에 녹인 0.31g SOCl2 용액은 질소 대기하에 0℃에서, Robert et al., Eur. J. Med. Chem. 30, 915-924(1995)에 따라 만들어 5㎖ 벤젠에 녹인 0.22g 5-메틸푸로산 용액에 한방울씩 첨가한다. 상기 혼합물은 1시간동안 80℃에서 교반하고, 이후 과량의 SOCl2는 증류하여 제거한다. 잔류물(0.24g, 이론적으로 97%)은 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(5-메틸-2-푸로일)-
cis
-옥타하이드로-퀴녹살리닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드ㆍ2.5 H
2
O
5㎖ 디클로로메탄에 녹인 0.24g 상기 중간물질 5A의 용액은 0℃에서, 10㎖ 클로로메탄에 녹인 0.56g 중간물질 4A 및 0.25g 트리에틸아민의 교반 용액에 한방 울씩 첨가한다. 상기 혼합물은 3시간동안 실온에서 교반하고 0-4℃에서 하룻밤동안 유지한다. 침전물은 흡입하여 수거하고 플래시 크로마토그래피로 정제하고 석유 에테르: 에틸 아세테이트: 메탄올: 28% 암모늄 하이드록사이드 8:8:2:0.2로 용출한다. 순수 염기는 하이드로클로라이드 염으로 변화시키고 i-프로판올로부터 결정화시켜, 0.2g(27%)의 목표 화합물을 얻는다; m.p. 268-270℃.
실시예 6
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(2-테트라하이드로푸로일)-
cis
-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드ㆍ2.5 H
2
O
(I: A = 2-테트라하이드로푸릴, B = B3)
2-테트라하이드로푸로일 클로라이드(6A)
10㎖ 벤젠에 녹인 0.22g 2-테트라하이드로-2-푸로산 및 0.5㎖ SOCl2의 혼합물은 80℃에서 1시간동안 교반한다. 과량의 SOCl2와 벤젠은 증류하여, 80% 순수한 것으로 생각되는 0.2g 기름 잔류물을 얻는데, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(2-테트라하이드로푸로일)-
cis
-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드ㆍ2.5 H
2
O
상기 화합물은 실시예 5에서 밝힌 방법에 따라 제조하는데, 단 중간물질 5A 대신에 중간물질 6A를 사용하고 플래시 크로마토그래피용 용리액으로 석유 에테르: 에틸 아세테이트: 메탄올: 14% 암모늄 하이드록사이드 8:6:2:0.1을 사용한 점은 예외로 한다. 순수 염기는 하이드로클로라이드 염기로 변화시키고 에탄올로부터 결정화시켜, 21%의 목표 화합물을 얻는다; m.p. 220-223℃.
실시예 7
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(2-벤질옥시카르본일)-
cis
-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린 하이드로클로라이드ㆍ0.75 H
2
O
(I: A = 벤질옥시, B = B3)
상기 화합물은 실시예 5에서 밝힌 방법에 따라 제조하는데, 단 중간물질 5A 대신에 벤질옥시카르본일 클로라이드를 사용하고 플래시 크로마토그래피용 용리액으로 석유 에테르: 에틸 아세테이트: 메탄올: 14% 암모늄 하이드록사이드 8:5:0.6:0.025를 사용한 점은 예외로 한다. 순수 염기는 하이드로클로라이드 염기로 변화시키고 에탄올로부터 결정화시켜, 14%의 목표 화합물을 얻는다; m.p. 243-245℃.
실시예 8
클론된 α
1
-아드레날린 수용체에서 방사성리간드 결합 분석
소 α1a, 햄스터 α1b, 쥐 α1d-아드레날린 수용체에 대한 [3H] 프라조신 결합은 일시적으로 소 α1a, 햄스터 α1b, 쥐 α1d-아드레날린 수용체를 발현하는 COS-7 세포(CV-1 원숭이 신장 상피 세포) 막에서 실시한다. 개별 α1-아드레날린 수용체 의 작제와 트랜스펙션은 전술한 바와 같이 실시한다(Schwinn et al., J. Biol. Chem. 265: 8183-8189, 1990; Cotecchia S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:7159-7163, 1988; Lomasney et al., J. Biol. Chem. 266: 6365-6369, 1991).
COS-7 세포막(각각 α1b, α1a, α1d에 대하여 35, 35, 70㎍ 단백질/샘플)은 경합 약물(1pM-10μM)의 존부하에 25℃에서 30분동안, 10μM 파르길린 및 0.1% 아스코브산을 함유하는 50mM Tris(pH 7.4)에서 0.22㎖ 최종부피의 1.1nM[3H] 프라조신과 함께 배양한다. 비-특이적 결합은 100μM 펜톨라민의 존재하에 측정한다. 배양은 얼음-냉각 Tris 완충액을 첨가하여 중단시키고, 0.2% 폴리에틸렌이민 선처리된 whatman GF/B 또는 Schleicher & Schull GF52 필터를 통하여 신속 여과한다.
클론된 사람 α1-아드레날린 수용체 서브타입에 대한 결합은 각 α1-아드레날린 수용체 서브타입을 인코드하는 유전자를 발현하는 DNA로 에렉트로포레이션시켜 트랜스펙션시킨 CHO 세포(중국 햄스터 난소세포)의 막에서 실시한다. 사람 α1-아드레날린 수용체 유전자의 클로닝 및 안정적 발현은 전술한 바와 같이 실시한다(Testa et al., Pharmacol. Comm. 6: 79-86, 1995). CHO 세포막(30㎍ 단백질)은 경합 약물(1pM-10μM)의 존부하에 25℃에서 30분동안 50mM Tris(pH 7.4)에서, 1.02㎖ 최종부피의 0.2nM[3H] 프라조신과 함께 배양한다. 비-특이적 결합은 10μM 펜톨라민의 존재하에 측정한다. 배양은 얼음-냉각 Tris 완충액을 첨가하여 중단시키고, 0.2% 폴리에틸렌이민 선처리된 Whatman GF/B 또는 Schleicher & Schull GF52 필터를 통하여 신속 여과한다.
실험 약물에 의한 방사성리간드의 특이적 결합 저해는 비-선형 곡선-최적화 프로그램(De lean et al., A. J. Physiol.. 235: E97-E102, 1978)을 활용하여 IC50 수치를 평가하여 분석한다. IC50 수치는 Cheng & Prusoff 방정식(Cheng et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973)으로 친화도 상수(Ki)로 변환한다. 데이터는 평균 Ki로 표시한다.
실시예 1 내지 7의 화합물은 α1b-아드레날린 수용체에서 소요의 효능을 보이는데, 이들의 Ki 수치는 1x10-8M보다 더 높다(표1). 화합물A, 화합물B, 화합물C 또한, α1b-아드레날린 수용체에 대하여 선택적인데, 다른 α1-서브타입에 대한 이들의 친화도는 적어도 10-배 낮다.
| 동물과 사람 재조합 α1-아드레날린수용체 서브타입에 대한 상이한 실험 화합물의 친화도(Ki, nM) | ||||||
| 동물 클론된 수용체 | 사람 클론된 수용체 | |||||
| α1a | α1b | α1d | α1a | α1b | α1d | |
| 실시예1-화합물A | 7.5 | 0.45 | 10.34 | - | - | - |
| 실시예2-화합물B | 32.94 | 0.68 | 26.9 | 9.43 | 0.17 | 2.63 |
| 실시예3-화합물C | - | - | - | 94.12 | 1.76 | 25.07 |
| 실시예4 | - | - | - | - | 0.16 | - |
| 실시예5 | - | - | - | - | 0.24 | - |
| 실시예6 | - | - | - | - | 0.65 | - |
| 프라조신 | 0.72 | 0.46 | 1.39 | 0.61 | 0.42 | 0.23 |
| 펜톨라민 | 3.22 | 89.15 | 67.05 | 4.8 | 33.21 | 17.26 |
실시예 9
α
1L
-아드레날린 수용체에 대한 기능적 친화도
클로로에틸클로니딘(수용체 α1L)으로 선처리한 토끼 대동맥의 노르아드레날린-유도된 수축을 상쇄하는 실험 화합물의 기능적 α1-길항활성은 Testa(Testa et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281: 1284-1293, 1997) 방법에 따라 평가한다. 성숙 수컷 호주 토끼는 경추 탈구로 죽인다. 대동맥은 떼어내고, Krebs-Henseleit 완충액에 넣고, 부착조직이 없도록 해부한다. 링은 각 대동맥으로부터 준비하고(대동맥당 8개 링, 대략 4-5㎜ 너비) 다음 조성물(mM): NaCl 112.0, KCl 5.0, CaCl2 2.5, KH2PO4 1.0, MgSO4 1.2, NaHCO3 12.0 및 글루코스 11.1의 Krebs 중탄산염 완충액을 함유하는 20㎖ organ bath에서 부유시키고, 37℃에서 95% O2: 5% CO2로 평형화시킨다. NA의 신경과 외신경 수용을 차단하기 위한 데스메틸리미프라민(0.1μM)과 코르티코스테론(1μM), β아드레날린수용체를 차단하기 위한 (±)-프로프란올롤(1μM) 및 α2-아드레날린수용체를 차단하기 위한 요힘빈(0.1μM)을 상기 완충액에 첨가한다. 조직은 2g의 수동 로드에 적용하고, 이에 따른 긴장은 등장성 측정장치(Basile 7003)를 활용하여 측정한다.
상기 제형은 60분동안 평형화시키고, 이후 매 30분마다 3회에 걸쳐 10μM NA를 첨가한다. 그 다음, 대동맥 링은 알킬화 약물 클로로에틸클로니딘(5 x 10-5 M) 으로 30분동안 배양하고, 이후 NA 농도-반응 곡선을 구성하기에 앞서 3회(30분동안)에 걸쳐 광범위하게 세척한다. NA의 세척 및 조직의 재-평형화(45분)이후 실험 약물을 첨가하고, 30분후 제 2 NA 누적농도-반응 곡선을 구성한다. 각 길항물질 농도는 상이한 토끼로부터 얻은 2-3개의 대동맥 링을 이용하여 검사한다.
약량 비율(즉, 실험 길항물질의 존부하에 할프(half)-최대 반응을 유발하는데 필요한 노르아드레날린의 농도간의 비율)은 화합물의 각 농도에서 계산한다. 이들 약량 비율의 로가리듬을 화합물 농도의 로가리듬에 대한 곡선으로 나타내어, 친화도 상수 Kb를 측정한다. 실험 화합물의 하나 또는 두개의 농도를 이용하는 경우, Kb 수치는 공식: Kb=[B]/(약량 비율-1)를 활용하여 계산하는데, 여기서 B는 길항물질 농도다.
실험 화합물은 α1b-아드레날린 수용체 대 α1L-아드레날린 수용체 대하여 선택성을 보인다. 상기 수용체에 대한 이들의 기능적 친화도는 α1b-서브타입에 대한 친화도보다 적어도 10-배 더 낮다(표2).
| α1L-아드레날린수용체 서브타입에 대한 실험 화합물의 기능적 친화도 | |
| Kb, nM | |
| 화합물A - 실시예 1 | 631.0 |
| 화합물B - 실시예 2 | 741.0 |
| 화합물C - 실시예 3 | 3715.0 |
| 프라조신 | 20.9 |
| 펜톨라민 | 251.0 |
실시예 10
쥐에서 음경내 압력과 혈압 기록
쥐에서 상이한 실험 화합물의 발기 특성 평가는 Giuliano et al. 방법(Giuliano et al., J. Urol. 150:519-524, 1993)에 따라 실시한다.
쥐는 우레탄(1.5g/㎏/멸균 식염수)을 복강내 주사하여 마취시키고, 항온 블랭킷에 둔다. 이들의 온도는 37℃로 유지시킨다. 쥐는 기관절개하여 자발적 호흡을 용이하게 하고 침의 흡입을 예방한다. 헤파린처리된 식염수(25 IU/㎖)로 채운 카데터는 경동맥에 위치시켜 평균 혈압(BP, mmHg)을 기록한다. 음경은 외피를 제거하고, 음핵체부를 노출시킨다. 25-게이지 스테인레스-스틸 바늘을 음핵체부에 삽입하여 음경내 압력(ICP, mmHg)을 기록한다. 바늘은 헤파린처리된 식염수(25 IU/㎖)로 채운 카데터에 부착한다. 압력 카데터는 압력 변환장치(Model 750, Elcomatic Ltd, Glasgow, UK)에 연결시킨다.
10분간의 휴식 기간후, 화합물 용매는 음경내에 전달한다(50㎕/주사). 이후, 임의 화합물의 증간된 약량을 동일 경로로 매 10분마다 주사한다. 각 쥐에서 5회에 걸쳐 주사(1회 용매 + 4회 누적 약량)를 실시하는데, 임의 화합물 연구에는 5마리의 쥐를 사용한다. 각 주사와 각 화합물에서, 주사이후 10분동안 평균 BP를 측정한다. 주사이후 10분동안 도달하는 최대 ICP 수치를 또한 기록한다. 이들 실험에서, 모든 실험 화합물은 프로필렌 글리콜-Sorensen 용매에 분해하고 희석한다. ICP와 BP 수치는 평균값의 평균 ±s.e. 또는 기저값의 퍼센트 변이(±s.e.)로 기록한다. ICP에 대한 BP의 퍼센트에 상응하는 (ICP/BP)비율*100은 화합물 주사후 10 분동안 관찰되는 평균 혈압에서 ICP에 대한 최대 효과 수치를 활용하여 계산하고, 평균값의 평균±s.e.로 기록한다.
화합물A, 프라조신, 펜톨라민의 효과는 표3 내지 5에 요약한다. 화합물A는 ICP를 약량-의존방식으로 증가시키고(담체 주사후 33.9mmHg에서 50.6mmHg으로), BP를 약간 감소시킨다(약 30%). ICP 증가는 수분동안 지속되지만, 10분간의 선별 기간을 초과하지 않는다(데이터 제시하지 않음). 프라조신은 ICP 증가를 유도하지 못하고, 용매 주사와 1000㎍/㎏ 주사사이에 혈압을 41% 감소시킨다. 펜톨라민은 최대 300㎍/㎏까지 ICP를 변화시키지 않는다. 1000㎍/㎏ 주사이후, 이것은 수분동안(10을 초과하지 않음) 지속되는 연속적인 음경내 압력 증가를 유도한다; 상기 약량에서 펜톨라민은 BP를 30% 감소시킨다.
도1은 쥐에서 음경내 주사이후, 음경내 압력(ICP)대 혈압(BP)의 퍼센트에 상응하는 ICP/BP 비율에 대한 담체 및 상이한 약량의 실험 화합물의 효과를 도시한다. 데이터는 상기 비율의 평균값을 나타낸다. 기저: 제1막대; 담체: 제2막대; 상이한 실험 약량: 다른 막대(화합물 A: 10, 30, 100, 300㎍; 프라조신과 펜톨라민: 10, 30, 100, 300, 1000㎍). 표3-5에서 BP 평균값 대 기저값의 퍼센트 감소를 또한 도시한다. 화합물 A는 약량-의존방식으로 ICP/BP 비율을 증가시킨다. 40%이상 증가는 20%를 초과하지 않는 혈압 감소의 존재하에 수득된다. 대조적으로, 프라조신과 펜톨라민에 의해 유도된 ICP/BP의 증가는 약량에 의존하지 않고, 양 화합물은 동일 약량에서 현저한 고혈압을 유도하는데, 혈압은 40%이상 감소한다.
화합물A에서 상기 비율은 용매 주사후 31.8에서 상기 화합물 300㎍/㎏ 주사 후 66.4로 증가한다. 최대 약량의 프라조신에서 수득되는 이런 증가는 혈압 감소만을 반영하는데, 그 이유는 ICP가 전혀 증가하지 않기 때문이다. 펜톨라민은 최대 약량에서만 약간의 증가를 유도한다.
| 마취된 쥐(n=5)에서 화합물A의 음경내 주사후 음경내 압력과 혈압에 대한 효과 | |||
| 약량(㎍/㎏) | ICP(mmHg) | BP(mmHg) | ICP/BP 비율 |
| 기저 | 14.5±1.6 | 92.6±5.9 | 15.8±1.9 |
| 담체 | 33.9±6.6 | 105.7±10.1 | 31.8±5.5 |
| 10 | 36.8±8.7 | 91.3±9.4 | 38.3±5.8 |
| 30 | 37.6±10.1 | 82.7±11.0 | 43.0±7.0 |
| 100 | 38.7±12.3 | 74.8±9.3 | 47.9±9.2 |
| 300 | 50.6±13.7 | 72.5±5.6 | 66.4±15.6 |
| ICP=음경내 압력, BP=혈압 | |||
| 마취된 쥐(n=5)에서 프라조신의 음경내 주사후 음경내 압력과 혈압에 대한 효과 | |||
| 약량(㎍/㎏) | ICP(mmHg) | BP(mmHg) | ICP/BP 비율 |
| 기저 | 11.5 ±2.9 | 87.5 ±11.0 | 13.2 ±1.3 |
| 담체 | 26.5 ±17.3 | 73.1 ±9.2 | 38.0 ±24.7 |
| 10 | 20.1 ±6.4 | 54.9 ±7.7 | 31.3 ±6.2 |
| 30 | 14.9 ±3.3 | 60.0 ±7.4 | 24.8 ±5.7 |
| 100 | 19.0 ±6.6 | 56.8 ±7.9 | 31.5 ±8.1 |
| 300 | 18.9 ±6.8 | 41.3 ±3.0 | 43.0 ±12.6 |
| 1000 | 26.9 ±3.5 | 43.7 ±4.1 | 62.5 ±16.3 |
| ICP=음경내 압력, BP=혈압 | |||
| 마취된 쥐(n=5)에서 펜톨라민의 음경내 주사후 음경내 압력과 혈압에 대한 효과 | |||
| 약량(㎍/㎏) | ICP(mmHg) | BP(mmHg) | ICP/BP 비율 |
| 기저 | 12.9 ±1.5 | 119.6 ±4.2 | 10.8 ±1.1 |
| 담체 | 12.4 ±1.5 | 84.6 ±4.1 | 15.1 ±2.5 |
| 10 | 12.6 ±1.7 | 79.8 ±7.3 | 16.6 ±3.0 |
| 30 | 10.1 ±1.4 | 72.2 ±4.3 | 14.3 ±2.3 |
| 100 | 10.5 ±1.4 | 61.1 ±7.0 | 17.9 ±3.3 |
| 300 | 12.5 ±2.3 | 63.0 ±2.2 | 20.4 ±4.4 |
| 1000 | 20.6 ±2.1 | 59.8 ±3.6 | 34.3 ±2.7 |
| ICP=음경내 압력, BP=혈압 | |||
실시예 11
개에서 음경내 압력과 혈압 기록
개에서 발기 특성의 평가는 Carati 방법(Carati et al., J. Physiol. 384: 525-538, 1987)을 약간 변형하여 실시한다. 수컷 비글은 펜토바르비탈 나트륨(i.v. Nembutal, 유도용 35㎎/㎏, 지속용 4㎎/㎏/h)으로 마취시키고, 기관내 쿠퍼 튜브를 삽입하여 자유 통기를 용이하게 하였다. 좌측 대퇴정맥의 측면은 마취제의 주입을 위해 PE 카데터를 도입한다. 전신 BP는 우측의 총결동맥을 통하여 대동맥궁에 도입된 Micko-팁 6F(Millar Instruments) 압력 변환장치를 활용하여 모니터한다. ICP는 좌측 또는 우측 음핵체부에 위치시킨 20-게이지 바늘로 측정하고, 동일한 바늘을 약물의 음경내 주사에 사용한다. 상기 바늘은 헤파린처리된 식염수(25 iu/㎖)로 채운 카데터에 부착한다. 압력 신호는 다채널 탐지기에서 BM 614/2 증폭기로 발생시킨다. 실험 화합물은 0.5㎖ 부피로 음경내 주사하고, 각 주사이후 바늘에 0.5㎖ 식염수를 흘린다. 약물 분해를 위한 담체는 각 약물의 첫 복용이전에 검사한다. 화합물은 30분 복용 간격으로, 누적 방식으로 투여한다. ICP(mmHg)는 화합물 투여후 최대 효과에서 측정한다. 발기 지속기간(DT, 분)은 기저값이상으로 ICP가 상승하는 시점에서 기저값으로 환원되는 시점까지 측정한다. 수축기 혈압과 확장기 혈압(mmHg)은 BP에 대한 상기 화합물의 효과를 ICP에 대한 효과와 무관하게 측정하기 위하여, 약물 투여후 최대 효과에서 측정한다. 또한, 음경내 주사후 최대 ICP 수치 시점에서 수축기 혈압을 측정하여, ICP/BP 비율을 평 가한다.
이들 실험에서, 화합물A, 화합물B, 펜톨라민(1 또는 3㎎/㎖)은 10%(v/v) N,N-디메틸포름아마이드에 녹이고, 탈이온화된 H2O에 추가로 희석한다. 프라조신은 탈이온화된 H2O에 녹인다. 데이터는 평균값의 평균 ±s.e. 또는 기저값의 퍼센트 변이(±s.e.)로 기록한다.
마취된 개에서 약물의 음경내 투여 결과는 표6 내지 9에 도시한다. 약물 희석에 사용된 담체는 각 화합물의 복용에 앞서 검사하는데, 음경내 압력 또는 전신 압력에 영향을 주지 않는다(데이터 제시하지 않음).
모든 실험 약물은 음경내 압력(ICP)을 증가시킨다. 화합물A는 ICP(기저 ICP 수치와 비교)를 3㎍/㎏ 12mmHg에서 최대 용량(300㎍/㎏) 96.5mmHg로 약량-의존방식으로 증가시킨다. 음경내 압력(DT) 증가의 지속기간 또한 약량에 의존하는데, 최대 약량에서 적어도 27분동안 지속된다. 상기 화합물은 고혈압(확장기 혈압에서 계산)을 -10에서 -19 mmHg로 약량-의존방식으로 유도한다. 화합물B는 ICP를 13.7mmHg(3㎍/㎏)에서 73.3mmHg(1000㎍/㎏)으로 약량-의존방식으로 증가시키고, 최대 약량에서 약간의 고혈압(확장기 혈압에서 -31mmHg)을 유도한다. DT는 최대 약량에서 40분동안 지속된다. 프라조신과 펜톨라민은 지속적인 고혈압을 유도하는 약량에서 ICP를 증가시킨다. 게다가, 이들 참고 화합물의 주사이후에 관찰되는 ICP 증가는 약량에 의존하지 않는다. 1000㎍에서 프라조신은 ICP를 36mmHg 증가시키고, 확장기 혈압을 74mmHg 감소시킨다. 유사하게, 펜톨라민(동일 약량에서)은 ICP를 43mmHg 증가시키고, 확장기 혈압은 37mmHg 감소시킨다.
도2는 개에서 음경내 주사이후, 음경내 압력(ICP)대 혈압(BP)의 퍼센트에 상응하는 ICP/BP 비율에 대한 담체 및 상이한 약량의 실험 화합물의 효과를 도시한다. 데이터는 상기 비율의 평균값을 나타낸다. 기저: 제1막대; 담체: 제2막대; 상이한 실험 약량: 다른 막대(화합물 A: 3, 10, 30, 100, 300㎍; 화합물B: B: 3, 30, 100, 300, 1000㎍; 프라조신: 30, 100, 300, 1000㎍; 펜톨라민: 10, 30, 100, 300, 1000㎍). 측정된 DBP 대 기저값의 퍼센트 감소 또한 표6-9에 도시한다.
화합물A는 약량-의존방식으로 ICP/BP 비율을 증가시킨다. 80%이상 증가는 20%를 초과하지 않는 혈압 감소의 존재하에 수득된다. 화합물B 투여후 유사한 결과가 수득된다. 대조적으로, 프라조신에 의해 유도된 ICP/BP의 증가는 화합물A와 B에서 수득된 증가보다 낮고, 상기 참고 화합물은 현저한 고혈압을 유도한다. 펜톨라민은 최대 약량을 투여한 이후에만 ICP/BP 비율을 증가시키고, 이에 상응하는 고혈압을 유도한다.
| 마취된 개(n=4)에서 화합물A의 음경내 주사후 음경내 압력과 혈압에 대한 효과 | ||||||
| 약량(㎍/㎏) | ICP(mmHg) | DT(분) | SBP(mmHg) | DBP(mmHg) | SBPICP(mmHg) | ICP/BP 비율 |
| 기저 | 14.5 ±2.2 | - | 163.0 ±5.4 | 126.5 ±5.5 | - | 8.8 ±1.2 |
| 3 | 26.7 ±8.7 | 1.2 ±0.2 | 155.3 ±5.5 | 116.0 ±5.9 | 156.7 ±6.8 | 16.6 ±4.7 |
| 30 | 75.0 ±32.4 | 15.0 ±8.4 | 157.5 ±6.6 | 120.0 ±5.9 | 158.5 ±7.4 | 45.1 ±18.6 |
| 100 | 91.5 ±26.9 | 8.3 ±3.2 | 154.0 ±6.6 | 117.5 ±6.5 | 156.5 ±5.9 | 57.6 ±16.0 |
| 300 | 95.0 ±23.3 | 13.7 ±5.6 | 147.5 ±7.6 | 113.0 ±7.3 | 148.5 ±6.0 | 62.5 ±13.3 |
| 1000 | 111.0 ±10.9 | 27.4 ±7.8 | 140.0 ±7.4 | 107.5 ±7.4 | 142.0 ±6.5 | 77.8 ±4.8 |
| ICP=음경내 압력; DT=발기의 지속기간; SBP, DBP=수축기 압력과 확장기 압력, SBPICP=최대 ICP 수치 시점에서 측정된 SBP | ||||||
| 마취된 개(n=4)에서 화합물B의 음경내 주사후 음경내 압력과 혈압에 대한 효과 | ||||||
| 약량(㎍/㎏) | ICP(mmHg) | DT(분) | SBP(mmHg) | DBP(mmHg) | SBPICP(mmHg) | ICP/BP 비율 |
| 기저 | 19.0 ±1.6 | - | 152.3 ±7.5 | 112.0 ±5.3 | - | 12.8 ±1.7 |
| 3 | 36.7 ±2.2 | 2.5 ±0.9 | 151.7 ±7.3 | 110.7 ±5.5 | 153.3 ±7.0 | 24.2 ±2.0 |
| 30 | 49.3 ±14.2 | 4.3 ±2.0 | 150.0 ±5.9 | 107.3 ±4.2 | 151.0 ±5.7 | 32.3 ±8.6 |
| 100 | 52.7 ±13.0 | 4.4 ±1.6 | 146.0 ±4.8 | 104.3 ±4.2 | 147.3 ±5.0 | 36.0 ±8.5 |
| 300 | 57.3 ±11.4 | 3.5 ±1.1 | 139.0 ±6.6 | 98.0 ±6.9 | 147.3 ±5.7 | 39.4 ±8.0 |
| 1000 | 93.3 ±6.2 | 41.7 ±11.6 | 121.7 ±4.9 | 81.0 ±4.3 | 135.7 ±6.8 | 69.0 ±4.3 |
| ICP=음경내 압력; DT=발기의 지속기간; SBP, DBP=수축기 압력과 확장기 압력, SBPICP=최대 ICP 수치 시점에서 측정된 SBP | ||||||
| 마취된 개(n=4)에서 프라조신의 음경내 주사후 음경내 압력과 혈압에 대한 효과 | ||||||
| 약량(㎍/㎏) | ICP(mmHg) | DT(분) | SBP(mmHg) | DBP(mmHg) | SBPICP(mmHg) | ICP/BP 비율 |
| 기저 | 16.0 ±1.6 | - | 159.5 ±3.7 | 130.5 ±3.3 | - | 10.0 ±0.8 |
| 30 | 25.5 ±6.3 | 1.1 ±1.1 | 140.0 ±7.0 | 116.0 ±2.9 | 142.5 ±5.9 | 18.5 ±5.5 |
| 100 | 27.0 ±8.7 | 1.4 ±1.1 | 122.0 ±1.4 | 98.5 ±1.9 | 130.0 ±6.1 | 21.1 ±7,2 |
| 300 | 37.5 ±5.0 | 3.0 ±1.5 | 102.0 ±1.6 | 78.5 ±3.5 | 117.0 ±6.6 | 32.4 ±4.9 |
| 1000 | 52.5 ±5.0 | 17.7 ±14.1 | 93.5 ±1.9 | 59.0 ±5.1 | 107.0 ±8.9 | 49.8 ±5.8 |
| ICP=음경내 압력; DT=발기의 지속기간; SBP, DBP=수축기 압력과 확장기 압력, SBPICP=최대 ICP 수치 시점에서 측정된 SBP | ||||||
| 마취된 개(n=3)에서 펜톨라민의 음경내 주사후 음경내 압력과 혈압에 대한 효과 | ||||||
| 약량(㎍/㎏) | ICP(mmHg) | DT(분) | SBP(mmHg) | DBP(mmHg) | SBPICP(mmHg) | ICP/BP 비율 |
| 기저 | 20.0 ±2.3 | - | 166.7 ±10.9 | 128.0 ±8.0 | - | 11.9 ±0.7 |
| 10 | 24.0 ±0.0 | - | 166.7 ±10.7 | 125.3 ±9.4 | 166.7 ±10.7 | 14.5 ±0.9 |
| 30 | 20.0 ±2.3 | - | 165.3 ±7.3 | 125.3 ±7.3 | 166.7 ±9.7 | 11.9 ±0.8 |
| 100 | 17.3 ±1.3 | - | 159.3 ±12.5 | 118.7 ±11.2 | 165.3 ±9.3 | 10.5 ±0.2 |
| 300 | 16.0 ±2.3 | - | 138.0 ±16.3 | 108.7 ±11.1 | 149.3 ±9.3 | 10.6 ±0.9 |
| 1000 | 62.7 ±24.3 | 4.2 ±2.1 | 126.0 ±13.0 | 91.3 ±14.7 | 141.3 ±17.3 | 41.3 ±12.5 |
| ICP=음경내 압력; DT=발기의 지속기간; SBP, DBP=수축기 압력과 확장기 압력, SBPICP=최대 ICP 수치 시점에서 측정된 SBP | ||||||
실시예 10과 11의 결과는 발기 이상을 치료하기 위한 선택적 α1b-길항물질의 유용성을 보여준다.
개와 쥐에서 화합물A 및 개에서 화합물B는 매우 낮은 고혈압 효과와 함께 ICP 증가를 약량-의존방식으로 유도한다. 이런 화합물의 친발기적 활성은 펜톨라민과 프라조신보다 훨씬 적은 용량에서 수득되고, 확장기 혈압의 감소는 참고 약물보다 훨씬 적다.
펜톨라민은 개와 쥐에서 매우 높은 약량으로 ICP를 저해하는데, 이의 친발기적 활성은 지속적 고혈압을 수반한다. 유사한 방식으로, 개에서 프라조신은 강한 고혈압을 수반하는 ICP 증가를 유도한다. 프라조신은 쥐의 음경내로 전달되는 경우에 음경내 압력을 증가시키지 못하고, 따라서 이들 동물종에서 친발기적 특성을 나타내지 않는다.
게다가, 개에서 화합물A(최대 실험 약량의 화합물B) 주사이후에 관찰되는 작용의 지속기간은 참고 실험약물보다 훨씬 길다.
실시예 12
암컷 토끼에서 질과 음핵 압력에 대한 효과의 평가
암컷에서 질과 음핵 압력에 대한 본 발명에 따른 산물의 효과는 Park K et al., Int. J. Import. Res. 9, 27-37 (1997) 방법을 적절히 변형하여 평가한다.
호주산 암컷 토끼는 페노바비탈로 마취시키고, 대동맥에 카데터를 도입하여 혈압을 기록한다. 말초혈 흐름을 측정하기 위하여 전기장파 센서를 위치시킨 비정상적 대동맥과 장골동맥 및 질과 음핵을 자극하는 골반신경 분지를 노출시키고 중앙개복수술로 분리한다. 질벽과 음핵에서 압력은 각각, 질 코퍼스 해면조직 및 음 핵 음핵체부에 압력 변환장치에 연결된 바늘(게이지 21G)을 삽입하여 측정한다. 실험 화합물은 질 해면조직의 상피하층에 국소 투여하거나 또는 정맥내 투여한다.
국소 투여이후의 질과 음핵 압력에 대한 효과 및 골반 신경의 전기 자극(자극 변수: 10V, 16Hz, 8msec)후에 유도된 압력에 대한 효과를 측정한다.
전술한 실험 모델에서, 본 발명에 따른 화합물로 수득된 결과는 고혈압 기원의 부작용없이 성기능장애를 치료하는데 효과적인 본원 발명의 용도를 시사한다.
Claims (46)
- 성기능장애를 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용되고 다음의 화학식 I를 보유하는 화합물, 이런 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약학적으로 수용가능한 염:화학식 I
여기서,A는 2-푸릴, 1 내지 5개 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬기로 치환된 2-푸릴; 2-테트라하이드로푸릴, 벤질옥시 또는 1 내지 5개 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 사슬 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알콕시기로 치환된 페녹시알킬기이고,B는 다음의 화학식 B1, B2, B3중에서 한 가지를 나타내고:
이때, B가 화학식 B1을 나타내는 경우, A는 상기 정의된 치환된 페녹시알킬기다. - 제 1항에 있어서, B는 다음의 화학식중 하나를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:
또는
- 제 1항에 있어서, A는 다음의 화학식을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:
여기서, R1은 1 내지 5개의 탄소원자를 보유하는 선형이나 분지형 알킬 사슬을 나타내고, R2는 1 내지 4개의 탄소원자를 보유하는 알콕시기를 나타낸다. - 제 1항에 있어서, A는 2-푸릴 또는 6-이소프로필-2-메톡시페녹시메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, 다음의 화합물중 한가지, 이런 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약학적으로 수용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(2-메톡시-6-이소프로필페녹시아세틸)-1-피페라지닐]-퀴나졸린;4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(4aR,8aS)-4-(2-푸로일)-시스-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린;4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(3S)-3-(t-부틸-카르바모일)-4-(2-푸로일)-1-피페라지닐]-퀴나졸린.
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- 다음의 화학식을 갖는 화합물, 이런 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약학적으로 수용가능한 염:
이때,A는 1 내지 5개 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 사슬로 치환된 2-푸릴; 2-테트라하이드로푸릴, 벤질옥시, 또는 1 내지 5개 탄소원자를 가지는 선형 또는 분지형 알킬 사슬 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 알콕시로 치환된 페녹시알킬기이다. - 제 10항에 있어서, 옥타하이드로퀴녹살린 고리는 (4aR,8aS)배치를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 10항에 있어서, A는 다음의 화학식을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:
여기서, R1은 1 내지 5개의 탄소원자를 보유하는 선형이나 분지형 알킬 사슬을 나타내고, R2는 1 내지 4개의 탄소원자를 보유하는 알콕시기를 나타낸다. - 다음의 화합물중 한가지, 이런 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약학적으로 수용가능한 염:4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(2-메톡시-6-이소프로필페녹시아세틸)-시스-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린;4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(5-메틸-2-푸로일)-시스-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린;4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-(2-테트라하이드로푸로일)-시스-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린;4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(±)-4-벤질옥시카르본일-시스-옥타하이드로-1-퀴녹살리닐]-퀴나졸린.
- 제 1항 내지 5항, 제10항 내지 제13항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이런 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약학적으로 수용가능한 염을 활성 성분으로 하고, 제약학적으로 수용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 성기능장애 치료용 제약학적 조성물.
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- 제 14항에 있어서, 제 10항 내지 13항중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 14항에 있어서, 프로스타글란딘E2, 파파베린 또는 실데나필을 선택적으로 보조 성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 14항에 있어서, 겔, 세척액(douch), 크림 또는 좌제(ovule) 형태의 질내 투여용 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
- 제 14항에 있어서, 질 해면 조직(vaginal spongy tissue)의 상피하 층으로 국소 투여용 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
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