KR20060100412A

KR20060100412A - 비만, 당뇨, 우울증 및 불안증을 치료하기 위한 ｍｃｈｒ１ 길항제로서의 3-(4-아미노페닐)티에노피리미드-4-온유도체

Info

Publication number: KR20060100412A
Application number: KR1020067009417A
Authority: KR
Inventors: 케빈 케이 바르비안; 안토니 엘 핸드론; 도날드 엘 헤르초흐; 클리프턴 이 하이만
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2003-10-23
Filing date: 2004-10-21
Publication date: 2006-09-20
Also published as: NO20061909L; US20070078125A1; WO2005042541A1; JP2007509158A; CN1871242A; BRPI0415667A; AU2004285913A1; EP1678184A1; ZA200603181B; CO5690599A2; MA28111A1; MXPA06003997A; CA2543122A1; IL174693A0

Abstract

본 발명은 멜라닌-농축 호르몬 수용체 1 (MCH R1)의 길항제인 신규 아릴아민, 이를 함유하는 약제 조성물, 이의 제조 방법, 및 비만, 당뇨, 우울증 및/또는 불안증 치료용 약제에 사용되는 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:

Description

비만, 당뇨, 우울증 및 불안증을 치료하기 위한 ＭＣＨＲ１ 길항제로서의 3-(4-아미노페닐)티에노피리미드-4-온 유도체 {3-(4-AMINOPHENYL)THIENOPYRIMID-4-ONE DERIVATIVES AS MCH R1 ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF OBESITY, DIABETES, DEPRESSION AND ANXIETY}

본 발명은 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (일반적으로 이는 MCH R1, MCH 1 및 MCH-1R로서 약칭됨)에서 길항제로서 작용하는 신규한 아릴아민, 이를 함유하는 약제 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다.

비만의 확산은 선진국 및 개발 도상국 모두에서 전세계적으로 놀라운 속도로 역학적 비율로 증가하고 있다. 비만은, 골관절염과 같은 비치명적 쇠약 상태에서부터 관상의 심장 질환, 당뇨 및 특정 암과 같은 만성의 생명 위협 질환에 이르는 다수의 건강 합병증과 관련되어 있다. 비만의 심리학적 예후는 저하된 자아-존중감에서 임상적 우울증까지 다양할 수 있다.

과식 및 비만이 일반 대중들에게서 상기와 같이 문제화될 수 있기 때문에, 다수의 개인들은 현재 체중 감량, 및/또는 건강한 체중 및 바람직한 라이프스타일을 유지하는데 관심을 기울이고 있다.

특히, 멜라닌 농축 호르몬(MCH1) 및 MCH R1이 체중의 중요한 매개체임을 나 타내는 중요한 증거가 있다. 이러한 증거로는 하기 것들이 포함된다: 1) MCH는 식이(feeding)와 관련된 시상하부 영역에서의 뉴런에 의해 주로 생성된다; 2) MCH mRNA는 영양 신호 (이는 공복, 수유 및 저혈당에 의해 증가함) 및 렙틴-결핍 (이는 ob/ob 마우스에서 증가됨)에 반응한다; 3) MCH의 상습적 중심 주입은 마우스 및 랫트에게서 과식증 및 중간 정도의 비만을 야기한다; 4) 형질전환된 마우스 과다발현 MCH는 비만 유발, 과식증 유발 및 인슐린 내성이며, 유발된 비만을 다이어트시키기 더욱 쉽다; 5) MCH 펩티드를 생성하지 않는 형질전환된 마우스는 안정시 대사율이 비교적 증가하기 때문에 말랐고 저탐식증을 나타낸다; 6) MCH R1 유전자가 결실된 형질전환된 마우스는 고지방 식이-유발된 비만에 내성이 있으며, 야생의 상응하는 마우스보다 가볍다; 및 7) MCH 펩티드와 같은 MCH R1은 시상하부에서 과도하게 발현된다.

비만, 및 기타 관련되거나 연관된 질병 및 질환의 치료에 유용한 MCH R1 길항제의 개발이 여전히 요구되고 있다.

따라서, 본 발명자는 문헌 (참조: Nature, Vol. 400, p. 261-265 (1999))에 개시된 멜라닌 농축 호르몬 수용체 (MCH R1)의 길항제로서 유용한 활성 프로파일을 나타내는 신규 그룹의 아릴아민을 새로 발견하였다.

발명의 개요

본 발명은, 하기 화학식 (I)의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

고리 Q는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리 또는 7 내지 11원 비시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리 및 7 내지 11원 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 표시된 질소 원자, 및 임의적으로, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로시클릭 고리 및 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 페닐, C₁ _-3 알킬, 히드록시, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 히드록시알킬, 옥소, 할로 및 -O(CH₂)_qC(O)R⁶ (여기서, q는 0 내지 2이고, R⁶은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않으며;

각각의 R³은 C₁ _-6 선형 또는 분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 히드록시알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, C₁ _-6 디알킬아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C₁ _-6 알킬티오 및 할로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;

n은 0 내지 4이며;

R⁴는 수소, C₁ _-6 선형 또는 분지형 알킬, C₃ _-6 시아노알킬 및 C₁ _-3 알킬티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

각각의 R⁵는 C₁ _-6 선형 또는 분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-6 알콕시, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, C₁ _-6 디알킬아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C₁ _-6 알킬티오 및 할로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;

r은 0 내지 5이며, 단 r이 0인 경우, 고리 Q는 페닐, C₁ _-3 알킬, 히드록시, C_1-3알콕시, 옥소, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, C₁ _-6 디알킬아미노 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 1 내지 4회 치환된다.

일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체가 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 본원에 기술된 하나 이상의 질환 또는 징후를 치료 (예방을 포함함)하는데 유용한 약제 조성물이 제공된다.

본 발명의 일 구체예에서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약 제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물에게서 발병되는 비만, 당뇨, 우울증 또는 불안증을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 치료학적 유효량의 약제 조성물을 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물에게서 발병되는 비만, 당뇨, 우울증 또는 불안증을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 구체예에서는, 비만, 당뇨, 우울증 (주요 및/또는 양극성), 또는 불안증 치료용 약제의 제조에 사용되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체의 용도가 제공된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서는, 비만, 당뇨, 우울증 (주요 및/또는 양극성) 및 불안증을 치료하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체가 제공된다.

본 발명의 추가 구체예에서는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 제조하기 위한 방법이 제공된다.

또한, 약제, 특히 포유 동물 (바람직하게는 사람)에게서 발병되는 비만, 당뇨, 우울증, 또는 불안증을 치료하기 위한 약제의 제조 또는 조제에 사용되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체의 용도가 제공된다.

본원에 사용된 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 (I)의 화합물"은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 생리학적으로 작용성인 유도체 (예를 들어, 전구 약물)를 의미한다.

달리 특정되지 않는 경우, 본원에 사용된 용어 "알킬" 및 "알킬렌"은 탄소수 1 내지 6개의 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, 3차-부틸 및 헥실이 포함되나 이들에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 "알킬렌"의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 이소부틸렌이 포함되나 이들에 제한되지 않는다. "알킬"은 또한, 치환된 알킬을 포함한다. "알킬렌"은 또한, 치환된 알킬렌을 포함한다. 알킬 및 알킬렌기는, 히드록시, C₁ _-6 알콕시, 할로, 티오 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 할로, C₁ _-3 알콕시 및 히드록시가 특히 바람직하다.

달리 특정되지 않는 경우, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 8개(달리 특정되지 않는 경우)이고 탄소-탄소 이중결합을 갖지 않는 비방향족 카보시클릭 고리를 지칭한다. "시클로알킬"의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 또한, "시클로알킬"은 치환된 시클로알킬을 포함한다. 시클로알킬은, 히드록시, 시아노, 할로, C_1-6 알콕시 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 할로, 히드록시 및 C₁ _-3 알콕시가 바람직하다.

달리 특정되지 않는 경우, 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 탄소수 2 내지 8개이고, 하나 이상 및 3개 이하의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 "알케닐"의 예로는 에테닐 및 프로페닐이 포함되나 이들에 제한되지 않는다. "알케닐"은 또한 치환된 알케닐을 포함한다. 알케닐기는, 알킬, 할로, 히드록시, C₁ _-6 알콕시 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 할로, 히드록시 및 C_1-3 알콕시가 바람직하다.

달리 특정되지 않는 경우, 본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 탄소수 3 내지 8개(달리 특정되지 않는 경우)이고 3개 이하의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 비방향족 카보시클릭 고리를 지칭한다. "시클로알케닐"의 예에는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐이 포함된다. "시클로알케닐"은 또한 치환된 시클로알케닐을 포함한다. 고리는, 시아노, 할로, 히드록시, C₁ _-6 알콕시 (바람직하게는 C₁ _-3 알콕시) 및 C₁ _-3 알킬 (할로알킬을 포함함)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 이들 중에서, 염소 (또는 "클로로") 및 불소 (또는 "플루오로")가 바람직하다.

달리 특정되지 않는 경우, 용어 "아릴" (및 "방향족")은 모노시클릭 카보시클릭기, 및 탄소수 6 내지 12개이고 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 융합된 비시클릭 카보시클릭기를 지칭한다. 특정 아릴기의 예에는 페닐 및 나프틸이 포함되나 이들에 제한되지 않는다. "아릴"은 또한 치환된 아릴, 특히 치환된 페닐을 포함한다. 아릴 고리는, 할로, 알킬 (할로알킬을 포함), 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, C₁ _-6 알콕시 (바람직하게는 C₁ _-3 알콕시), 히드록시, 히드록시알킬, 카르복시, 카르복스아미드, 설폰아미드, 헤테로아릴 ("Het"로서 약칭됨), 아미딘, 시아노 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 아릴기에는 페닐 및 치환된 페닐이 포함되나 이들에 제한되지 않는다. 바람직한 치환된 페닐은 하나 이상의 할로 기, 특히 클로로 및 플루오로 기에 의해 치환된 페닐이다.

용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 C, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 원자로 구성된 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클은 하기 정의된 헤테로방향족이거나 아닐 수 있다. 즉, 헤테로방향족은 헤테로사이클이나, 모든 헤테로사이클이 헤테로방향족(및/또는 헤테로시클릴로 지칭될 수도 있음)인 것은 아니다.

용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"은 C, 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 원자로 구성된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다.

헤테로시클릭, 헤테로아릴 (헤테로방향족으로서도 지칭됨) 및 아릴 (방향족으로서도 지칭됨)기의 문맥에서 언급된 용어 "원(members)" (및 이의 변형체, 예를 들어 "원화된 (membered))은, 고리를 형성하는 전체 원자들, 탄소 및 헤테로원자 (N, O 및/또는 S)를 지칭한다. 따라서, 6원 헤테로시클릭 고리의 예는 피페리딘이며, 6원 헤테로아릴 (헤테로방향족으로서도 지칭됨) 고리의 예는 피리딘이며, 6원 아릴 (방향족으로서도 지칭됨) 고리의 예는 벤젠이다.

본원에 사용된 용어 "임의로"는 후속적으로 기재된 경우가 존재 또는 부재일 수 있으며, 존재의 경우 및 부재의 경우 모두를 포함함을 의미한다.

본 발명의 화학식 (I)에 대해 이하에서 상세히 기술한다:

고리 Q는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리 또는 7 내지 11원 비시클릭 헤테로시클릭 고리이다. 고리 Q의 각각의 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리 및 7 내지 11원 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 표시된 질소 원자 및, 임의로 O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2개 이상의 헤테로원자를 함유한다. 상기 헤테로시클릭 고리 및 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 페닐, C₁ _-6 알킬 (바람직하게는 C₁ _-3 알킬), 히드록시, C₁ _-6알콕시 (바람직하게는 C₁ _-3 알콕시), C₁ _-3 히드록시알킬, 옥소, 할로 및 -O(CH₂)_qC(O)R⁶ (여기서, q는 0 내지 2이다)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않는다. R⁶은 C₁ _-6 알킬 (바람직하게는 C₁ _-3 알킬), C₁ _-6 알콕시 (바람직하게는 C₁ _-3 알콕시) 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 고리 Q는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리 또는 7 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리 또는 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 C₁ _-3 알킬, 히드록시, C₁ _-3 알콕시, 옥소, 할로 및 -O(CH₂)_qC(O)R⁶ (여기서, q는 0 내지 1이고, R⁶은 C₁ _-3 알킬, C₁ _-2 알콕시 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 바람직하게는, 고리 Q는 1회 치환된 5원 헤테로시클릭 고리이다. 가장 바람직하게는, 고리 Q는 3-히드록시피롤리딘이다.

각각의 R³은 C₁ _-6 선형 또는 분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-3 히드록시알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, C₁ _-6 디알킬아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C₁ _-6 알킬티오 및 할로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; n은 0 내지 4이다. 바람직하게는, R³은 C₁ _-3 선형 또는 분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-3 알콕시, 트리할로메틸, C₁ _-3 디알킬아미노, 시아노, 아세틸, C₁ _-3 알킬티오 및 할로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; n은 0 내지 2이다. 가장 바람직하게는, R³은 메톡시이고 n은 1이다.

R⁴는 수소, C₁ _-6 선형 또는 분지형 알킬, C₃ _-6 시아노알킬 및 C₁ _-3 알킬티오로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 R⁴는 수소 및 C₁ _-6 선형 또는 분지형 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R⁴는 수소이다.

각각의 R⁵는 C₁ _-6 선형 또는 분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-6 알콕시, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, C₁ _-6 디알킬아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C₁ _-6 알킬티오 및 할로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며; r은 0 내지 5이며, 단 r이 0인 경우, 고리 Q는 페닐, C₁ _-3 알킬, 히드록시, C_1-3 알콕시, 옥소 및 할로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 1 내지 4회 치환된다. 바람직하게는, 각각의 R⁵는 C₁ _-3 선형 또는 분지형 알킬, C₁ _-3 알콕시, 트리할로메틸, C₁ _-3 디알킬아미노, 시아노, 아세틸, C₁ _-3 알킬티오 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택되며; r은 1 또는 2이다. 가장 바람직하게는, R⁵는 할로 (예를 들어, 클로로)이며, r은 1이다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은,

6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;

6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;

6-(4-플루오로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온; 및

6-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시-4-피롤리딘-1-일페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온이다.

이들 중 가장 바람직한 것은, 6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온이다.

화학식 (I)의 특정 화합물은 입체이성질체 형태(예를 들어, 이들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있거나 시스-트랜스 이성체 현상을 나타낼 수 있다)로 존재할 수 있다. 개별 입체이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명은 또한, 하나 이상의 키랄 중심부가 반전된 이성질체들의 혼합물로서 화학식 (I)로 표시된 화합물의 개별 이성질체를 포함한다. 화학식 (I)의 특정 화합물은 활성이성질체로서 제조될 수 있다. 본 발명은 활성이성질체의 혼합물 및 개별 화합물 모두를 포함한다. 마찬가지로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)에서 표시된 것 이외에 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명은 본원에서 상기 정의된 특정 기의 서브셋 및 모든 조합을 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물이 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체 (예를 들어, 전구 약물)의 형태로 사용될 수 있음이 당업자에게는 이해될 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 또는 염기 뿐만 아니라 4차 암모늄 염으로부터 형성된 통상적인 염을 포함한다. 적합한 산 염의 보다 구체적인 예에는, 말레산염, 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 푸마르산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 포름산염, 락트산염, 알레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 팔모산염, 말론산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 푸마르산염, 톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염(메실레이트), 나프탈리엔-2-설폰산염, 벤젠설폰산염, 히드록시나프토산염, 히드로요오드산염, 말산염, 스테로산염 및 탄닌산염 등을 포함한다.

옥살산과 같은 기타 산은 이들 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조시에 사용될 수 있다. 적합한 염기성 염의 보다 구체적인 예에는, 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 마그네슘염, 알루미늄염, 칼슘염, 아연염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 콜린염, 디에탄올아민염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염 및 프로카인염이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질(화학식 (I)의 화합물) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학양론적인 복합체를 지칭한다. 용매에는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산이 포함된다.

본원에 사용된 용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는, 동물, 특히, 포유동물, 예를 들어, 사람에게 투여된 즉시 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사물질을 (직간접적으로) 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 에스테르 또는 아미드를 지칭한다. 예를 들어, 문헌[참조: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5^th Edition, Volume 1: Principles and Practice]을 참조하길 바란다.

화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체의 제조 방법은 당해 기술분야에서 통상적인 것이다. 예를 들어, 문헌 [참조: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 5^th Edition, Volume 1: Principles and Practice]을 참조하길 바란다.

화학식 (I)의 특정 화합물에는 하기 표 1에 기재된 것 및/또는 본원의 실시예에서 제조된 것들이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다:

표 1

실시예 번호	구조식	명칭
1		6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
2		(3R)-1-{4-[6-(4-클로로페닐)-4-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일]-2-메톡시페닐}피롤리딘-3-일 아세테이트
3		(3R)-1-{4-[6-(4-클로로페닐)-4-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일]-2-메톡시페닐}피롤리딘-3-일 벤조에이트
4		6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
5		6-(4-플루오로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
6		6-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시-4-피롤리딘-1-일페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
7		6-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시-4-피롤리딘-1-일페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

실시예 번호	구조식	명칭
8		6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
9		6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
10		6-(4-플루오로페닐)-3-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
11		6-(4-클로로페닐)-3-{3-메톡시-4-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
12		에틸 [((3R)-1-{4-[6-(4-클로로페닐)-4-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일]-2-메톡시페닐}피롤리딘-3-일)옥시]아세테이트
13		6-(4-클로로페닐)-3-{3-(히드록시메틸)-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
14		6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메틸페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

실시예 번호	구조식	명칭
15		6-(4-클로로페닐)-3-{3-플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
16		6-(4-클로로페닐)-3-(4-모르폴린-4-일페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
17		6-(4-클로로페닐)-3-{4-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온
18		6-(4-클로로페닐)-3-[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체는 우울증, 불안증, 비만 및/또는 당뇨병의 치료시 일정 역할을 수행하는 것으로 사료된다. 본 발명의 화합물은 MCH R1의 길항제이고, 멜라닌 농축 호르몬에 의해 발병되거나 이에 기인할 수 있는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 비만의 질환 및/또는 질병에 대하여, 본 발명의 화합물은 공복을 감소시킬 수 있고, 식욕을 억제시키고, 섭취를 억제하고/하거나, 에너지 소비를 증가시킬 수 있다.

따라서, 본 발명은 비만, 당뇨병, 우울증 (예를 들어, 주요 우울증 및/또는 양극성 장애) 및/또는 불안증과 같은 여러 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 당해 치료법은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 생리학적으로 작용성인 유도체를 포유 동물, 바람직하게는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 당해 치료법은 또한 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 이의 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는, 치료학적 유효량의 약제 조성물을 포유 동물, 바람직하게는 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 특정 질환을 경감시키거나, 당해 질환의 하나 이상의 증상을 제거하거나 감소시키고, 질환의 진행을 서행시키거나 제거하고, 이전에 발병되었거나 진단된 환자 또는 피검체에게서 질환의 재발을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 투여되는 피검체에서, 예를 들어, 연구자 또는 임상의에 의해 추구되는, 세포 배양물, 조직, 시스템, 동물 (사람 포함)의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키기에 충분한 화학식 (I)의 화합물의 양을 의미한다.

치료에 사용하기 위해, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 작용성 유도체가 원료 화학물질로서 투여될 수 있지만, 전형적으로 약제 조성물 (또는 제형)의 활성 성분으로서 제공된다. 따라서, 본 발명은 추가로, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 당해 약제 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 담체(들), 희석제(들) 및/또는 부형제(들)는 조성물의 기타 성분과 상용화될 수 있다는 취지에서 허용가능한 것이어야만 하고, 이것의 수용자에게 해롭지 않아야 한다.

약제 조성물은 단위 투여량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 당해 단위체는 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 (이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체)을 함유할 수 있거나, 반복 단위 투여형이 소정 시간에 투여되어 목적하는 치료학적 유효량 (즉, 서브-투여량)을 성취할 수 있도록 치료학적 유효량의 분획물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여형은 상기 인용된 바와 같이, 활성 성분의 일일 투여량 또는 서브-투여량, 또는 이의 적절한 분획물을 함유하는 제형이다. 추가로, 당해 약제 조성물은 제약 기술 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 작용성 유도체의 정확한 치료학적 유효량은 치료할 피검체의 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형 특성 및 투여 경로를 포함하지만 이들에 제한되지 않는 다수의 인자에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 전형적으로, 화학식 (I)의 화합물 (또는 이의 염, 용매화물 또는 작용성 유도체)은 치료를 위해, 수용자(동물)의 체중(kg)당 하루 0.001 내지 약 30mg의 범위, 및 보다 일반적으로 체중(kg) 당 하루 약 0.01 내지 약 20mg의 범위로 투여될 것이다. 일반적으로, 허용되는 일일 투여량은 하루 약 0.1 내지 약 3000mg일 수 있고, 바람직하게는 하루 약 0.1 내지 약 2000mg일 수 있다. 단위 투여량은 일반적으로 하루 1회, 또는 1회 이상, 바람직하게는 하루 약 1 내지 약 4회로 투여될 것이다.

약제 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하내, 근육내, 정맥내 또는 진피내) 경로에 의해 투여되도록 구성될 수 있다. 당해 조성물은 제약 기술 분야에서 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 활성 성분과 담체(들), 희석제(들) 및/또는 부형제(들)를 혼합하여 제조될 수 있다. 경구 투여가 가장 바람직하다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 성분, 및 임의적으로는 기타 활성 증식억제제와 함께 제공되어 약제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 조성물은 당업계에 공지된 기법, 예컨대 문헌 (참조: Remington's Pharmaceutical Science (Fourteenth Edition), Managing Editor, John E. Hoover, Mack Publishing Co., (1970) 또는 Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems (Sixth Edition), editied by Ansel et al., publ. by Williams & Wilkins, (1995))에 교시된 것을 적용함으로써 제조될 수 있다.

상기 조성물을 의도된 투여 경로에 대해 제형화하는 데 적절히 사용될 수 있는 통상적으로 사용되는 약제학적 성분으로는 하기 것들이 포함된다:

산성화제, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산 및 질산이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

알칼리화제, 예를 들어 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민 및 트롤아민이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

흡수제, 예를 들어 분말화된 셀룰로오스 및 활성화된 목탄이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

에어로졸 추진제, 예를 들어 이산화탄소, CCl₂F₂, F₂CIC-CClF₂ 및 CClF₃이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

공기 변위제, 예를 들어 질소 및 아르곤이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

항진균성 보존제, 예를 들어 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤조산나트륨이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

항세균성 보존제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 니트레이트 및 티메로살이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 차인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트 및 나트륨 메타비설파이트가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

결합제, 예를 들어 블럭 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘 및 스티렌-부타디엔 공중합체가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

완충제, 예를 들어 칼륨 메타포스페이트, 일염기성 인산칼륨, 나트륨 아세테이트, 무수 시트르산 나트륨 및 시트르산 나트륨 이수화물이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

담체, 예를 들어 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭서, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 유, 광유, 낙화생 유, 참깨 유, 정균성(bacteriostatic) 염화나트륨 주사액 및 주사용 정균수가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

킬레이트 제, 예를 들어 에데트산 이나트륨 및 에데트산이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

착색제, 예를 들어 FD & C 적색 제 3호, FD & C 적색 제 20호, FD & C 황색 제 6호, FD & C 청색 제 2호, FD & C 녹색 제 5호, FD & C 오렌지색 제 5호, FD & C 적색 제 8호, 카라멜 및 산화철 적색이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

투명화제, 예를 들어 벤토나이트가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

유화제, 예를 들어 아카시아, 세토매크로골, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 및 폴리에틸렌 50 스테아레이트가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

캡슐화제, 예를 들어 젤라틴 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

향미제, 예를 들어 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 유, 페퍼민트 오일 및 바닐린이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

보습제, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

연화제, 예를 들어 광유 및 글리세린이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

오일, 예를 들어 아라키스 유, 광유, 올리브 유, 낙화생 유, 참깨 유 및 채소 유가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

연고 기제, 예를 들어 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 석유, 친수성 석유, 백색 연고, 황색 연고 및 로즈 워터 연고가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

침투 향상제 ( 경피 전달), 예를 들어 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알코올, 포화 또는 불포화 지방 알코올, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

가소제, 예를 들어 디에틸 프탈레이트 및 글리세린이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

용매, 예를 들어 알코올, 옥수수 유, 면실 유, 글리세린, 이소프로필 알코올, 광유, 올레산, 낙화생 유, 정제 수, 주사 수, 주사용 멸균수 및 세척용 멸균수가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

강화제, 예를 들어 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정성 왁스, 파라핀, 스테아릴 알코올, 백색 왁스 및 황색 왁스가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

좌약 기제, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

계면활성제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥토시놀 9, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트 및 소르비탄 모노팔미테이트가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

현탁화제, 예를 들어 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카올린, 메틸셀룰로오스, 트라가간트 및 비검(veegum)이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

감미제, 예를 들어, 아스파탐, 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로오스가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

정제 접착 방지제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 탈크가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

정제 결합제, 예를 들어 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 압축성 당, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액상 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 포비돈 및 사전 젤라틴화된 전분이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

정제 및 캡슐 희석제, 예를 들어 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토오스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

정제 코팅제, 예를 들어, 액상 글루코오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

정제 직접 압축 부형제, 예를 들어 이염기성 인산칼슘이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

정제 붕해제, 예를 들어 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

정제 유동화제, 예를 들어 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 탈크가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

정제 윤활제, 예를 들어 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 스테아르산 및 아연 스테아레이트가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

정제/캡슐 불투명화제, 예를 들어 이산화티탄이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

정제 연마제, 예를 들어 카누바 왁스 및 백색 왁스가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

농후제, 예를 들어 밀랍, 세틸 알코올 및 파라핀이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

등장화제 (tonicity agents), 예를 들어 덱스트로스 및 염화나트륨이 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

증점제, 예를 들어 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 포비돈, 나트륨 알기네이트 및 트라가간트가 포함되나, 이들에 제한되지 않음;

습윤제, 예를 들어 헵타데카에틸렌 옥시세타놀, 레시틴, 폴리에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트가 포함되나, 이들에 제한되지 않음.

투여 경로에 따라 달라지나, 상기 조성물은 개별 단위체, 예컨대 에어로졸, 크림, 엘릭서, 에멀젼, 포말, 휩(whip), 젤, 과립, 웨이퍼, 사탕, 흡입제, 로션, 마그마(magma), 연고, 경구 고형물, 신속용해형 혀 테이프 (또는 시이트), 분말, 스프레이, 시럽, 좌약, 현탁제, 정제, 캡슐 및 팅크제 형태를 취할 수 있다. 정제, 캡슐, 과립 및 분말이 바람직하다. 정제 및 캡슐이 가장 바람직하다. 이들 개별 단위체의 제조법은 제형 기술 분야에 널리 공지되어 있다.

본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 작용성 유도체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 혼합시키는 것을 포함하여, 약제 조성물을 제조하는 방법이 또한 제공된다.

경구 투여용의 약제 조성물은 캡슐 (연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 다른 중합체로부터 제조된 캡슐) 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체중의 용액, 에멀젼 또는 현탁제; 식용 발포제 또는 휩; 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 에멀젼와 같은 개별 단위체로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 (예를 들어, 경질, 연질, 탄성, 젤라틴성 및/또는 비젤라틴성) 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성이며 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤 및 물 등과 배합될 수 있다. 분말은 당해 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 약제학적 담체, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합함에 의해 제조된다. 향미제, 보존제, 불투명한 분산제 및 착색제 또는 염료가 또한 존재할 수 있다.

캡슐은 상기된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴성 및/또는 비젤라틴성 외장(sheaths) 내에 충전시켜 제조된다. 콜로이드성 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유동화제 및 윤활제를 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 또한 첨가하여, 캡슐이 주입되는 경우 약제의 이용도를 개선시킬 수 있다.

더욱이, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 당해 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 셀룰로오스성 중합체 (예를 들어, 히드로겔(HPMC, HPC, PVA) 등), 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 이들 투여형에 사용된 윤활제는 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 및 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제(붕괴제)는 제한없이, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트 및 크산탄 검 등을 포함한다.

정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그를 형성하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착시켜 제형화한다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 당해 화합물을 상기된 바와 같은 희석제 또는 기제와 혼합하고, 임의로 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, 재흡수 촉진제, 예를 들어, 4차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조한다. 분말 혼합물은 시럽, 전분 호상제, 아카시아 점액질 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액과 같은 결합제로 습윤시키고 스크린을 강제 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대체 방법으로서, 분말 혼합물을 타정기를 통과시킬 수 있고, 그 결과 과립으로 쪼개진 슬러그가 불완전하게 형성된다. 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 과립을 윤활시켜 정제 형성 형판에 점착되는 것을 방지할 수 있다. 이어서 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 배합되어, 과립화 또는 슬러그 형성 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압착될 수 있다. 셸락의 밀봉 피막으로 이루어진 투명하거나 불투명한 보호성 코팅, 당 또는 중합체 물질 (예를 들어, HPMC)의 코팅 및 왁스의 광택성 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구분하도록, 이들 코팅에 색소를 첨가할 수 있다.

약물은 물 또는 에탄올과 같은 휘발성 액체 중에 용해되거나 분산되어, 논파렐(nonpareil) 비드 상으로 분무된다. 수크로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등과 같은 결합제가 사용될 수 있다. 하나 이상의 코팅 후에 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 중합체의 보호성 코팅을 적용할 수 있고/있거나 서방성 코팅(들)이 적용될 수 있다. 그러한 코팅된 비드는 임의적으로 정제로 압착되거나 캡슐 내로 충전된다.

용액, 시럽 및 엘릭서와 같은 경구용 유체를, 제공된 양이 소정량의 활성 성분을 함유하도록 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 시럽은, 당해 화합물을 적절히 향이 부여된 수용액중에 용해시켜서 제조될 수 있는 반면, 엘릭서는 비독성 알콜 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁제는 당해 화합물을 비독성 비히클에 분산시켜 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향 첨가제, 예를 들어, 페퍼민트 오일, 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.

필요한 경우, 경구 투여용의 단위 투여형은 미세캡슐화될 수 있다. 당해 조성물은 또한 예를 들어, 중합체 또는 왁스 등으로 미립자 물질을 코팅시키거나 포매시켜 방출을 연장시키거나 지속시키도록 제형화될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 "신속-용해형" 약제로서 투여하기 위해 사탕, 웨이퍼 및/또는 혀 테이프 제형 내에 혼입될 수 있다. 경구 투여형은 물과 함께 또는 물없이 섭취될 수 있다.

또한, 본 발명은 비만, 당뇨 (예를 들어, 로시글리타존 및/또는 메트로프민), 고혈압 및 동맥경화증을 치료하기 위한 하나 이상의 제 또는 약물로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 함께, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물, 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함한다. 특히, 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체는, 사람 섬모 향신경성 인자, CB-1 길항제 또는 역 효능제 (예컨대, 리모나반트), 신경전달물질 재흡수 억제제 (예컨대, 시부트라민, 부프로피온, 또는 부프로피온 HCl), 리파아제 억제제 (예컨대, 오를리스타트), MC4R 효능제, 5-HT2c 효능제, 그렐린 수용체 길항제, CCK-A 수용체 효능제, NPY Y1 길항제, PYY₃ _-36 및 PPAR 활성제의 군으로부터 선택된 비만 치료를 위한 하나 이상의 치료제와 함께 배합될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체는 본원에 기술되거나 약술된 반응 도식 및/또는 과정에 따라 편리하게 제조된다.

당업자에게 자명하듯이, 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해 하기 기술된 과정에서의 특정 중간체는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체의 형태일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 제조 과정에서 사용된 임의의 중간체에 관한 용어 또는 이의 동의어는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기된 바와 동일 의미를 지닌다. 일반적으로, 공지된 중간체의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체와, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체는 유사하며, 이하에 기술되어 있다. 달리 언급되지 않으면, 고리 Q, R³, R⁴, R⁵, R⁶, n, q 및 r은 본원에서 열거된 과정 모두에 대해 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.

따라서, R⁴가 수소인 화학식 (I)의 화합물은, 하기 화학식 (II)의 아닐린과, R이 C₁ _-4 알킬인 하기 화학식 (III)의 포름아미딘 에스테르를 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

화학식 (I)의 화합물은 또한, 염화메틸렌과 같은 용매 중에서, EDCl (1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)와 같은 아미드 커플링제를 사용하여, 상응하는 아미노산 (화학식 IV) 및 바람직한 아닐린 (화학식 II)을 아미드 커플링시킨 다음, 포름산과 같은 환류되는 카르복실산 (IVa) 중에서 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한, 하기 화학식 (Va)의 화합물과, 기

를 도입시킬 수 있는 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서,

T는 이탈기 (예를 들어, 클로로, 브로모, 요오드 및 트리플레이트 (-OSO₂CF₃)이다.

이에 따라, 화학식 (I)의 화합물은, 스즈키 커플링 반응을 이용하여 화학식 (Va)의 화합물과 붕산 및 팔라듐 촉매로부터, 또는 스틸 커플링 반응을 이용하여 화학식 (Va)의 화합물과 오가노스탄(organostannane) 시약 및 팔라듐 촉매로부터 제조될 수 있다.

R⁴가 수소인 화학식 (I)의 화합물은 또한, 트리메틸알루미늄의 존재하에 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중에서, R이 C₁ _-4 알킬인 하기 화학식 (III)의 아미노 에스테르와 하기 화학식 (II)의 아닐린을 반응시켜 하기 화학식 (Vb)의 화합물을 생성시킨 다음, 화학식 (Vb)의 화합물을 고리화시킴으로써 제조될 수 있다:

R⁴가 수소인 화학식 (I)의 화합물은 또한, 에탄올과 같은 용매 중에서 라니 니켈과 같은 환원제와, 하기 화학식 (VI)와 같은 황 함유 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

R⁴가 수소인 화학식 (I)의 화합물은 또한, 하기 화학식 (II)의 아민을 나트륨 헥사메틸디실라잔으로 처리하고, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서, R이 C_1-4 알킬인 하기 화학식 (III)의 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 (Vb)의 화합물을 생성시킨 다음, 화학식 (Vb)의 화합물을 고리화시킴으로써 제조될 수 있다:

화학식 (II)의 화합물은 상응하는 니트로 방향족 (화학식 VII)을 수소 및 촉매 (예를 들어, 10% 탄소상 팔라듐, 염화주석 또는 나트륨 디티오나이트)를 이용하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서,

n, 고리 Q 및 R³은 화학식 (I)에서 정의된 의미를 지니거나 이로 전환가능한 기를 지닌다.

하기 화학식 (VII)의 화합물은 하기 화학식 (VII)의 아민과 할로방향족 (화학식 IX)의 반응으로부터 제조될 수 있다:

상기 식에서,

X는 할로이고,

R이 C₁ _-4 알킬인 화학식 (III)의 포름아미딘 에스테르는 상응하는 아미노에스테르 (화학식 X)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (화학식 XI)을 에탄올과 같은 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

상기 식에서,

r 및 R⁵는 화학식 (I)에서 정의된 의미를 지니거나 이로 전환가능한 기를 지닌다.

하기 실시예는 예시를 위한 것으로 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하려는 것이 아니며, 본 발명은 후속하는 청구범위에 의해 제한된다.

시약은 문헌에 기재된 과정에 따라 제조된 것이거나, 시판되는 것이다.

실험 부분

실시예 1

6-(4- 클로로페닐 )-3-{4-[(3R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일]-3- 메톡시페닐 } 티에노[3,2-d]피리미딘 -4(3H)-온

단계 A: (3R)-1-[2-(메틸옥시)-4-니트로페닐]-3-피롤리디놀

1-클로로-2-(메틸옥시)-4-니트로벤젠(9.35g, 0.050mol)과 (3R)-3-피롤리디놀(8.7g, 0.100mol)의 혼합물을 밤새 100℃로 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 복귀시키고, 염화메틸렌(200㎖) 및 수산화나트륨(1N, 200㎖)으로 희석한 다음, 염수로 3회 추출하고, 건조한 다음 여과하고 농축시켜, (3R)-1-[2-(메틸옥시)-4-니트로페닐]-3-피롤리디놀(10.8g, 0.045mol, 91%)을 수득하였다.

단계 B: 메틸 5-(4-클로로페닐)--3-{[(E)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노}-2-티오펜카르복실레이트

에탄올(350㎖) 중의 메틸 3-아미노-5-(4-클로로페닐)-2-티오펜카르복실레이트(37.3mmol, 10.0g)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(74.7mmol, 8.9g)의 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다. 잔류물에 15㎖의 톨루엔을 첨가하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. 이것을 3회 반복하였다. 생성되는 점성 잔류물에 20㎖의 헥산을 첨가한 다음, 생성물이 고화될 때까지 0℃에서 에틸 아세테이트를 서서히 첨가하였다. 생성되는 고형물을 여과로 수거하여 목적하는 중간체(11.9g, 98.9%)를 수득하였다.

단계 C: 6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

Pd(OH)₂/C(0.1g)과, (3R)-1-[2-(메틸옥시)-4-니트로페닐]-3-피롤리디놀(단계 A의 생성물, 1.19g, 0.005mol)의 디옥산(35㎖) 용액을 45psi 수소압하에서 2시간 동안 파르 셰이커 장치 상에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 질소 분위기로 제거하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 디옥산 용액(45㎖)으로서 메틸 5-(4-클로로페닐)-3-{[(1Z)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노}티오펜-2-카르복실레이트 (단계 B의 생성물, 1.61g, 0.005mol)에 첨가하였다. 이 용액을 페놀(4g)로 농축시킨 다음, 1시간 동안 130℃로 가온하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 황색 고형물(1.3g, 0.007mol, 48%)로서 수득하였다.

실시예 2

(3R)-1-{4-[6-(4- 클로로페닐 )-4- 옥소티에노[3,2-d]피리미딘 -3(4H)-일]-2- 메 톡시페닐}피롤리딘-3-일 아세테이트

피리딘(2㎖) 중의 6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 1로부터의 표제 화합물, 0.10g, 0.2mmol)의 용액을 아세틸 클로라이드(100mg, 0.8mmol)와 함께 15분 동안 교반시키고, 물로 희석한 다음 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물(0.097g, 98%)로서 수득하였다.

실시예 3

(3R)-1-{4-[6-(4- 클로로페닐 )-4- 옥소티에노[3,2-d]피리미딘 -3(4H)-일]-2- 메 톡시페닐}피롤리딘-3-일 벤조에이트

피리딘(2㎖) 중의 6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온 (실시예 1로부터의 표제 화합물, 0.10g, 0.2mmol)의 용액을 벤조일 클로라이드(100mg, 0.7mmol)와 함께 15분 동안 교반시키고, 물로 희석한 다음 여과하여, 표제 화합물을 백색 고형물(0.097g, 98%)로서 수득하였다.

실시예 4

6-(4- 클로로페닐 )-3-{4-[(3S)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일]-3- 메톡시페닐 } 티에노[3,2-d]피리미딘 -4(3H)-온

(3S)-3-피롤리디놀로부터 출발하고 실시예 1에 상술된 방법을 이용하여, 표제 화합물을 황갈색 분말(0.45g, 22%)로서 생성하였다.

실시예 5

6-(4- 플루오로페닐 )-3-{4-[(3R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일]-3- 메톡시페닐 } 티에노[3,2-d]피리미딘 -4(3H)-온

메틸 3-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노}-5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 1의 단계 B에 상술된 방법을 이용하여 메틸 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조됨)로부터 출발하고, 실시예 1의 단계 A 및 C에 기술된 기법을 이용하여, 표제 화합물을 황갈색 분말 (0.60g, 67%)로서 수득하였다.

실시예 6

6-(4- 플루오로페닐 )-3-(3- 메톡시 -4- 피롤리딘 -1- 일페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

피롤리딘 및 3-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노}-5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 1의 단계 B에 상술된 방법을 이용하여 메틸 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조됨)를 실시예 1에 상술된 방법에 적용하여, 표제 화합물을 황색 분말(0.21g, 50%)로서 수득하였다.

실시예 7

6-(4- 클로로페닐 )-3-(3- 메톡시 -4- 피롤리딘 -1- 일페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

피롤리딘으로부터 출발하고 실시예 1에 상술된 방법을 이용하여, 표제 화합 물을 황색 분말 (0.175g, 5%)로서 수득하였다.

실시예 8

6-(4- 클로로페닐 )-3-{4-[(2S)-2-( 히드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-3- 메톡시페닐 } 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(2S)-2-피롤리디닐메탄올로부터 출발하고 실시예 1에 상술된 방법을 이용하여, 표제 화합물을 황색 분말(0.20g, 42%)로서 수득하였다.

실시예 9

6-(4- 클로로페닐 )-3-{4-[(3R,4R)-3,4- 디히드록시피롤리딘 -1-일]-3- 메톡시페닐 } 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(3R,4R)-3,4-피롤리딘디올로부터 출발하고 실시예 1에 상술된 방법을 이용하여, 표제 화합물을 황색 고형물(0.22g, 23%)로서 수득하였다.

실시예 10

6-(4- 플루오로페닐 )-3-[4-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-3- 메톡시페닐 ] 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

4-피페리디놀 및 메틸 3-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노}-5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 1의 단계 B에 상술된 방법을 이용하여 메틸 3-아미노-5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조됨)를 실시예 1에 상술된 방법에 적용하여, 표제 화합물을 황갈색 분말(0.22g, 12%)로서 수득하였다.

실시예 11

6-(4- 클로로페닐 )-3-{3- 메톡시 -4-[(3R)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일] 페닐 } 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

단계 A: (3R)-3-(메틸옥시)-1-[2-(메틸옥시)-4-니트로페닐]피롤리딘

(3R)-1-[2-(메틸옥시)-4-니트로페닐]-3-피롤리디놀 (실시예 1의 단계 A의 생성물; 2.2g; 0.009mol), DMF (10㎖) 및 NaH (0.40g, 광유중 60%, 0.010mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 30분 동안 교반시켰다. 메틸 요오디드 (1.49g, 0.010mol)를 첨가하고, 추가 30분 동안 계속하여 교반시켰다. 에틸 아세테이트와 물의 혼합물(40㎖, 50% v/v)을 첨가하고, 반응물을 물로 3회 추출하고, 건조하고, 여과한 다음 황갈색 고형물 (2.20g, 97%)로 농축하였다.

단계 B: 6-(4-클로로페닐)-3-{3-메톡시-4-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(3R)-3-(메틸옥시)-1-[2-(메틸옥시)-4-니트로페닐]-피롤리딘 (단계 A의 생성물)으로부터 출발하고 실시예 1의 단계 C에 상술된 방법을 이용하여, 표제 화합물을 회색 분말 (0.55g, 14%)로서 수득하였다.

실시예 12

에틸 [((3R)-1-{4-[6-(4- 클로로페닐 )-4- 옥소티에노[3,2-d]피리미딘 -3(4H)-일]-2- 메톡시페닐 } 피롤리딘 -3-일) 옥시 ]아세테이트

단계 A: 에틸 ({(3R)-1-[2-(메틸옥시)4-니트로페닐]-3-피롤리디닐}옥시)아세테이트

에틸 브로모아세테이트로부터 출발하고 실시예 11의 단계 A에 상술된 방법을 이용하여 중간체를 황갈색 고형물 (0.65g, 20%)로서 수득하였다.

단계 B: 에틸 ({(3R)-1-[4-[6-(4-클로로페닐)-4-옥소티에노[3,2-d]피리미딘-3(4H)-일]-2-(메틸옥시)페닐]-3-피롤리디닐}옥시)아세테이트

에틸 ({(3R)-1-[2-(메틸옥시)-4-니트로페닐]-3-피롤리디닐}옥시)아세테이트를 실시예 1의 단계 C에 상술된 방법에 이용하여, 표제 화합물을 갈색 분말 (0.058g, 11%)로서 수득하였다.

실시예 13

6-(4- 클로로페닐 )-3-{3-( 히드록시메틸 )-4-[(3R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일] 페닐 } 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

단계 A: (3R)-1-[2-(히드록시메틸)-4-니트로페닐]피롤리딘-3-올

실시예 1의 단계 A에 (2-클로로-5-니트로페닐)메탄올을 사용하여, (3R)-1-[2-(히드록시메틸)-4-니트로페닐]피롤리딘-3-올을 갈색 분말 (0.45g, 22%)로서 수득하였다.

단계 B: 6-(4-클로로페닐)-3-{3-(히드록시메틸)-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

실시예 1의 단계 C에 (2-클로로-5-니트로페닐)메탄올 (단계 A의 생성물)을 사용하여, 표제 화합물을 황갈색 분말 (1.48g, 39%)로서 수득하였다.

실시예 14

6-(4- 클로로페닐 )-3-{4-[(3R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일]-3- 메틸페닐 } 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

단계 A: (3R)-1-(2-메틸-4-니트로페닐)-3-피롤리디놀

실시예 1의 단계 A에 1-클로로-2-메틸-4-니트로벤젠을 사용하여, 본 화합물을 황갈색 분말 (1.23g, 55%)로서 수득하였다.

단계 B: 6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시-1-피롤리디닐]-3-메틸-페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

실시예 1의 단계 C에 (3R)-1-(2-메틸-4-니트로페닐)-3-피롤리디놀 (단계 A의 생성물)을 사용하여, 본 화합물을 황갈색 분말 (0.35g, 40%)로서 수득하였다.

실시예 15

6-(4- 클로로페닐 )-3-{3- 플루오로 -4-[(3R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일] 페닐 } 티 에노[3,2-d]피리미딘 -4(3H)-온

단계 A: (3R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-피롤리디놀

1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 및 실시예 1의 단계 A에 상술된 방법을 이용하여 본 중간체를 황갈색 분말 (1.52g, 69%)로서 수득하였다.

단계 B: 6-(4-클로로페닐)-3-{3-플루오로-4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

(3R)-1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-피롤리디놀 (단계 A의 생성물, 226mg, 1mmol), 염화주석 (0.9g, 4mmol), 무수 에탄올 (15㎖)과 수성 HCl (5㎖, 1N)의 혼합물을 7시간 동안 환류로 가온시켰다. 반응물을 수산화나트륨 수용액 (5㎖, 6N)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 3회 추출하고, 건조한 다음, 메틸 5-(4-클로로페닐)-3-{[(1Z)-(디메틸-아미노)메틸 리덴]아미노}티오펜-2-카르복실레이트 (실시예 1의 단계 B의 생성물; 322mg; 1 mmol)와 페놀 (0.6g)을 합치고, 농축한 다음, 3시간 동안 130℃로 가온시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 생성되는 고형물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 분쇄하여, 표제 화합물을 올리브색 분말 (171mg, 39%)로서 수득하였다.

실시예 16

6-(4- 클로로페닐 )-3-(4-모르폴린-4- 일페닐 ) 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

메틸 5-(4-클로로페닐)-3-{[(E)-(디메틸아미노)메틸리덴]아미노}-2-티오펜카르복실레이트 (실시예 1의 단계 B의 생성물; 0.54mmol)를 에탄올 (1.5㎖) 중에 용해시키고, CEM 디스커버 (Discover)^®극초단파 화학 장치 중의 시험관 내에서 20분 동안 4-모르폴린-4-일아닐린과 함께 160℃, 15 psi에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고형물을 수거하여 표제 화합물 (30mg, 13%)을 제공하였다.

실시예 17

6-(4- 클로로페닐 )-3-{4-[3-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일] 페닐 } 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

3-히드록시메틸피페리딘 및 1-클로로-4-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하고 실시예 1에서 확인된 방법을 적용함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 18

6-(4- 클로로페닐 )-3-[4-(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 페닐 ] 티에노 [3,2-d]피리미딘-4(3H)-온

4-히드록시메틸피페리딘 및 1-클로로-4-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하고 실시예 1에서 확인된 방법을 적용함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.

본 발명에 사용된 화합물의 활성을 하기와 같이 MCH R1의 기능 검정으로 평가할 수 있다.

재료

코닝 코스터 (Cambridge, MA) 제품인 흑색의 96-웰 조직 배양-처리된 플레이트 (#3904)를 사용하였고, 패커드 (Meriden, CT) 제품인 룩플러스(LucPlus)^TM 루시퍼라아제 리포터 유전자 검정 키트 (#6016969)를 사용하였으며, 그리고 베크만/새기안(Beckman/Sagian)(Fullerton, CA) 제품인 플레이트 시일 (#097-05-00006)을 사용하였다. 깁코 비알엘(Gibco BRL)(Gaithersburg, MD) 제품인 DMEM/F12 배지 (#11039-021), 우태아 혈청 (#16140-071), L-글루타민 (#25030-081), 0.05% 트립신 (#25300-054), G418 (#10131-035) 및 dPBS (#4190-144)를 사용하였다. 시그마 케미컬 코포레이션(Sigma Chemical Co)(St. Louis, MO) 제품인 트롬빈 (T7009)을 사용하였고, 바켐 캘리포니아(BaChem California)(Torrance, CA) 제품인 MCH 펩티드 (H-1482)를 사용하였다. 어메리컨 타입 컬쳐 콜렉션 (American Type Culture Collection)(Rockville, MD) 제품인 차이니즈 햄스터 난소 (CHO-K1) 세포를 사용하였다.

방법

elkgal4-luc⁺ 리포터 유전자 (숙주)를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 사람 멜라닌-농축 호르몬 수용체를 이용하여 전기천공시킴으로써 전달감염시켰다. 안정한 클론을 작용성 길항제 검정용의 G418을 이용하여 선택하였다. MCH 1R-elkgal4-luc⁺ CHO 세포를 T225 플라스크 내의 완전 배지 (DMEM/F12, 5% FBS, 2mM l-글루타민) 중에서 증식시켰다. 검정하기 48시간 전에, 세포를 0.05% 트립신 2㎖로 수확하고, 완전 배지를 이용하여 세척하고, 흑색 96-웰 플레이트 내의 완전 배지에 10,000 세포/웰의 농도로 플레이팅하였다. 검정하기 18시간 전에, 흡출에 의해 배지를 세포로부터 제거하고, 90㎕/웰의 혈청 비함유 DMEM/F12로 대체시켰다. 검정 시에, 10-포인트 농도 곡선으로서 길항제 (1㎕, 100% DMSO)를 배지 내로 피펫팅하고, 플레이트를 세포 배양 인큐베이터 내의 37℃에서 45분 동안 인큐베이션시켰다. 이렇게 인큐베이션시킨 후에, EC₈₀ 농도의 MCH 10㎕를 상기 배지에 첨가하고, 플레이트를 세포 배양 인큐베이터 내 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션시켰다. 배지를 진공 흡출시키고 나서, 루크플러스^TM와 dPBS/1mM CaCl₂/1mM MgCl₂의 1:1 혼합물 50㎕를 첨가하였다. 루시퍼라아제 활성을 억제하거나 자극하거나, 또는 광 신호를 억제할 수 있는 화합물에 의한 잠재적 검정 간섭을 방지하도록 흡출 단계를 수행하였다. 플레이트를 시일링시키고, 실온에서 10분 동안 암소에 적응시킨 후에, 루시퍼라아제 활성을 탑카운트(TopCount)^TM 마이크로플레이트 섬광계수기 (Packard) 상에 서 3초/웰의 계수 시간을 이용하여 정량화하였다. MCH EC₈₀ 반응을 억제하는 길항제의 능력을 마이크로소프트 엑셀에 기초한 곡선-피팅 프로그램을 이용하여 비선형 회귀 분석으로 정량화하였다. MCH R1 반응의 특이성은 동일한 프로토콜을 이용하여, 숙주 세포 내에서 EC₈₀ 트롬빈 반응 (내인성)을 억제하는 상기 길항제의 능력을 측정함으로써 결정되었다.

실시예에 기술된 화합물의 pIC₅₀ 값은 7 초과이다. 예를 들어, 실시예 1 및 4의 화합물은 하기 도시된 각각의 MCH R1 plC₅₀ 값을 갖는다:

실시예	MCH R1 plC₅₀
1	8.6
4	8.7

비교 연구

본 발명의 화합물이 WO 03/033476 A1호 (GlaxoSmithKline)에서 확인된 것들과 상이한 점은, 본 발명의 화합물이 상기 출원서의 화학식 (Ia)에서 M=L에 상응하는 치환기(들)을 함유하지 않는다는 사실이다. 또한, 본 발명의 화합물은, WO 03/033476 A1호에 개시된 그러한 화합물과 비교해 볼 때 사람 에테르-어-고-고 (ether-a-go-go) 관련된 유전자 (hERG) 칼륨 이온 채널의 억제에 관해 바람직한 특성을 나타낸다. hERG 칼륨 채널은 심장 작용 전위의 재분극에 기여하므로, 이러한 채널의 억제는 심전도의 QT의 간격을 연장시킬 수 있다. QT 간격 연장은 심실 세동 및 심장 돌연사로 진행될 수 있는 심실 부정맥과 관련된다. hERG 억제를 위해 신규 화합물을 시험하는 것은 임상 시험 전에 QT 간격 연장 책임의 조기 검출을 위한 전략이다. 비교 시험 결과로부터, hERG 억제 감소 및 이에 따른 유해한 심장혈관 합병증 발생 가능성 감소의 측면에서 놀랍고도 예상치 못한 이점이 확인되었다.

비교예 1 내지 3 (WO 03/033476 A1호에서 확인됨)을 본 발명의 실시예 1 및 4와 비교하였다. WO 03/033476 A1호로부터의 비교를 위한 화합물은 다음과 같다:

비교를 위해 사용된 본 발명의 화합물은 다음과 같다:

비교는 다음과 같이 수행하였다. hERG 칼륨 채널은 백맴(Bacmam) 바이알 발현 시스템 (참조: Kost et al, 2000: Pfohl et al, 2001)을 이용하여 HEK-293 세포에서 순간적으로 발현되었다. HEK-293 세포를, D-MEM/F12, 10% 우태아 혈청, 페니실린 G 나트륨 100 유닛/㎖ 및 스트렙토마이신 설페이트 100㎍/㎖로 이루어진 세포 매질 내에 유지하였다. 세포를 플라스크 내에서 융합되도록 성장시키고, 통과 전에 PBS로 1회 헹구었다. 이들 플라스크를 VERSENE (EDTA) 1:5000를 사용하여 37℃에서 5분 동안 인큐베이션시켜, 플라스크로부터 세포를 탈착시켰다. 전기생리학적 실험에 사용된 세포를 유리 커버슬립 상에 플레이팅시키고, 사용하기 24 내지 72시간 전에 전달감염시켰다.

hERG 채널을, 전체 세포 모드의 패치 클램프 기법 (참조: Hamill et al., 1981)을 이용하여 조사하였다. 피펫 용액은 145mM K + 아스파테이트, 11mM EGTA, 5mM NaCl, 5mM MgATP, 5mM HEPES, pH 7.4를 함유하고 있었고, 배쓰(bath) 용액은 145mM NaCl, 4mM KCl, 2mM CaCl₂, 1mM MgCl₂, 10mM HEPES, 10mM d-글루코오스 pH 7.4를 함유하고 있었다. 약물 효과를 측정하기 위해, 세포를 -80mV에서 유지시킨 다음, 400ms 동안 +20mV에 이어, hERG의 외측 테일(tail) 전류 특성이 측정될 수 있도록 제 2 펄스를 -40mV로 변화시켰다. hERG 테일 전류는 -40mV에서 측정되었는데, 그 이유는 다른 어떠한 테일 전류도 비-전달감염된 세포에서 이 전위에서 존재하지 않았기 때문이다. 이러한 펄스 프로토콜은 배쓰 용액으로 희석된 시험 품목의 현탁 동안에 10초 간격으로 반복되었다. hERG의 억제는, 화합물 적용 전후에 -40mV에서 테일 전류의 피크 진폭을 측정함으로써 결정되었다. 최대 억제 농도의 절반값 (IC₅₀)을 데이터 포인트에 대한 힐 방정식(Hill equation)의 곡선 핏팅으로부터 결정하였다. 그 결과가 하기 표 2에 상술되어 있다. 모든 실험은 실온 (대략 25℃)에서 수행되었다.

표 2

실시예	hERG 억제
비교예 1	IC₅₀ 2μM (3μM에서의 억제율 62%)
비교예 2	3μM에서의 억제율 90%
비교예 3	3μM에서의 억제율 84%
실시예 1	IC₅₀ ＞10μM (3μM에서의 억제율 2.8%)
실시예 4	IC₅₀ ＞10μM (3μM에서의 억제율 23%)

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물:

상기 식에서,

고리 Q는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리 또는 7 내지 11원 비시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리 및 7 내지 11원 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 표시된 질소 원자, 및 임의적으로, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로시클릭 고리 및 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 페닐, C₁ _-3 알킬, 히드록시, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 히드록시알킬, 옥소, 할로 및 -O(CH₂)_qC(O)R⁶ (여기서, q는 0 내지 2이고, R⁶은 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다)으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않으며;

각각의 R³은 C₁ _-6 선형 또는 분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-6 알콕시, C₁ _-3 히드록시알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, C₁ _-6 디알킬아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C₁ _-6 알킬티오 및 할로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;

n은 0 내지 4이며;

R⁴는 수소, C₁ _-6 선형 또는 분지형 알킬, C₃ _-6 시아노알킬 및 C₁ _-3 알킬티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

각각의 R⁵는 C₁ _-6 선형 또는 분지형 알킬, C₃ _-6 시클로알킬, C₁ _-6 알콕시, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, C₁ _-6 디알킬아미노, 히드록시, 시아노, 아세틸, C₁ _-6 알킬티오 및 할로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;

r은 0 내지 5이며, 단 r이 0인 경우, 고리 Q는 페닐, C₁ _-3 알킬, 히드록시, C_1-3알콕시, 옥소 및 할로로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 1 내지 4회 치환된다.
제 1항에 있어서, 고리 Q가 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리 또는 7 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 상기 헤테로시클릭 고리 및 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리는 C₁ _-3 알킬, 히드록시, C₁ _-3 알콕시, 옥소, 할로 및 -O(CH₂)_qC(O)R⁶ (여기서, q는 0 내지 1이고, R⁶은 C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시 또는 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
제 2항에 있어서, 고리 Q가 1회 치환된 5원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
제 3항에 있어서, 고리 Q가 3-히드록시피롤리딘인 화합물.
제 1항에 있어서, n이 0 내지 2인 화합물.
제 5항에 있어서, 각각의 R³이 C₁ _-3 선형 또는 분지형 알킬, C₁ _-3 알콕시, 트리할로메틸, C₁ _-3 디알킬아미노, 시아노, 아세틸, C₁ _-3 알킬티오 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택되며; n이 0 내지 1인 화합물.
제 6항에 있어서, R³이 메톡시인 화합물.
제 1항에 있어서, R⁴가 수소 및 C₁ _-3 선형 또는 분지형 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
제 8항에 있어서, R⁴가 수소인 화합물.
제 1항에 있어서, 각각의 R⁵가 C₁ _-3 선형 또는 분지형 알킬, C₁ _-3 알콕시, 트리할로메틸, C₁ _-3 디알킬아미노, 시아노, 아세틸, C₁ _-3 알킬티오 및 할로로 이루어지는 군으로부터 선택되며; r이 1 또는 2인 화합물.
제 10항에 있어서, R⁵가 할로이고, r이 1인 화합물.
제 11항에 있어서, R⁵가 클로로인 화합물.
제 1항에 있어서, 화합물이,

6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;

6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;

6-(4-플루오로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온; 및

6-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시-4-피롤리딘-1-일페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
제 13항에 있어서, 화합물이 6-(4-클로로페닐)-3-{4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시페닐}티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온인 화합물.
제 1항에 있어서, 당뇨를 치료하기 위한 제 (agent), 고혈압을 치료하기 위한 제, 및 동맥경화증을 치료하기 위한 제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 함께, 화학식 (I)의 화합물의 염, 용매화물, 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는 화합물.
제 1항에 있어서, (i) 사람 섬모 향신경성 인자, (ii) CB-1 길항제 또는 역 효능제, (iii) 신경전달물질 재흡수 억제제, (iv) 리파아제 억제제, (v) MC4R 효능제, (vi) 5-HT2c 효능제, (vii) 그렐린 수용체 길항제, (viii) CCK-A 수용체 효능제, (ix) NPY Y1 길항제, (x) PYY₃ _-36 및 (xi) PPAR 활성제로 이루어지는 군으로부터 선택된 비만 치료를 위한 하나 이상의 치료제와 함께, 화학식 (I)의 화합물의 염, 용매화물, 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는 화합물.
유효량의 제 1항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물에게서 발병되는 비만, 당뇨, 우울증 또는 불안증을 치료하는 방법.
제 17항에 있어서, 포유 동물이 사람인 방법.
제 1항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 유효량의 약제 조성물을, 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물에게서 발병되는 비만, 당뇨, 우울증 또는 불안증을 치료하는 방법.
제 19항에 있어서, 포유 동물이 사람인 방법.
R₄가 수소인 제 1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

용매 중에서 가열하면서 하기 화학식 (II)의 아닐린과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법:

상기 식에서,

고리 Q, R³, R⁵, n 및 r은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고,

R은 C₁ _-4 알킬이다.
제 1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

하나 이상의 커플링제의 존재하에 용매 중에서,

하기 화학식 (IV)의 아미노산을 화학식 (II)의 아닐린과 커플링시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 생성시킨 다음,

화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (IVa)의 산으로 고리화시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성시키는 것을 포함하는 방법:

상기 식에서,

고리 Q, R³, R⁴, R⁵, n 및 r은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
제 1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

하기 화학식 (Va)의 화합물을, (i) 스즈키(Suzuki) 커플링 반응을 이용하여 붕산 및 팔라듐 촉매와 반응시키거나, (ii) 스틸(Stille) 커플링 반응을 이용하여 오가노스태난(organostannane) 시약 및 팔라듐 촉매와 반응시키는 것을 포함하는 방법:

상기 식에서,

고리 Q, R³, R⁴ 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고,

T는 이탈기이다.
R⁴가 수소인 제 1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

트리메틸알루미늄의 존재하 용매 중에서,

R이 C₁ _-4 알킬인 하기 화학식 (III)의 아미노 에스테르를 하기 화학식 (II)의 아닐린으로 커플링시켜 하기 화학식 (Vb)의 화합물을 생성시키고,

화학식 (Vb)의 화합물을 고리화시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성시키는 것을 포함하는 방법:

상기 식에서,

고리 Q, R³, R⁴, R⁵, n 및 r은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
R⁴가 수소인 제 1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

용매의 존재하에, 하기 화학식 (VI)의 황 함유 화합물과 라니 니켈 환원제를 반응시키는 것을 포함하는 방법:

상기 식에서,

고리 Q, R³, R⁵, n 및 r은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
R⁴가 수소인 제 1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

하기 화학식 (II)의 아민을 나트륨 헥사메틸디실라잔을 포함하는 강염기로 처리하고, 테트라히드로푸란을 포함하는 용매 중에서 R이 C₁ _-4 알킬인 하기 화학식 (III)의 에스테르와 반응시켜, 하기 화학식 (Vb)의 화합물을 생성시키고,

화학식 (Vb)의 화합물을 고리화시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성시키는 것을 포함하는 방법:

상기 식에서,

고리 Q, R³, R⁵, n 및 r은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
약제, 특히 포유 동물, 바람직하게는 사람에게서 발병되는, 비만, 당뇨, 우울증 또는 불안증 치료용 약제의 제조에 사용되는, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체의 용도.