CN101663290A - 包含环丁氧基的组胺h3受体配体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含环丁氧基的化合物，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物及其作为药物的应用。

Description

包含环丁氧基的组胺H3受体配体
本发明涉及包含环丁氧基的化合物，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物及其作为药物的用途。
组胺H3受体已知许多年了，并且其由Arrang，J.M.等(Nature1983，302，832-837)在1983年进行了药理学方面的鉴定。自从在1999年克隆了人组胺H3受体以来，根据来自不同种类，包括大鼠，豚鼠，小鼠和猴子的序列同源性成功克隆了组胺H3受体。
组胺H3-受体激动剂，拮抗剂和反向激动剂已经显示出了如文献中所述的潜在治疗应用，例如Stark，H.在Exp.Opin.Ther.Patents2003，13，851-865和Leurs R.等在Nature Review Drug Discovery2005，4，107-120中所述。
组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统中表达，而且也在自主神经系统中被发现。证据显示组胺H3受体展示出高度组成型活性，该活性在没有内源性组胺H3-受体激动剂存在下出现。因此，组胺H3-受体拮抗剂和/或反向激动剂可以抑制这种活性。
组胺H3受体，包括H3-受体亚型的一般药理学特性由Hancock，A.A在Life Sci.2003，73，3043-3072中综述。组胺H3受体不仅被视为组胺能神经元上的突触前自身受体，而且被视为非-组胺能神经元上的异身受体(Barnes，W.等，Eur.J.Pharmacol.2001，431，215-221)。实际上，已经证实组胺H3受体调节组胺释放，而且调节其它重要神经递质释放，包括乙酰胆碱，多巴胺，5-羟色胺，去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸(GABA)。
因此，组胺H3受体为目前用于研发新治疗剂所关注的，并且文献中提示新的组胺H3-受体拮抗剂或反向激动剂可以用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况，包括轻度认知损害(MCI)，阿尔茨海默病，学习记忆障碍，认知障碍，注意缺陷障碍(ADD)，注意缺陷多动障碍(ADHD)，帕金森病，精神分裂症，痴呆，抑郁症，癫痫症，癫痫发作或惊厥，睡眠/觉醒障碍，发作性睡病，疼痛和/或肥胖。
正如Morisset，S.等在Eur.J.Pharmacol.1996，315，R1-R2中报导的，H3-受体配体单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂联用还可以用于治疗胆碱能缺陷病症，轻度认知损害和阿尔茨海默病。
正如McLeod，R.等在J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305，1037-1044中报导的，H3-受体配体单独或与组胺H1-受体拮抗剂联用可以用于治疗上呼吸道过敏性疾患。
正如Keith，J.M.等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，702-706中报导的，H3-受体配体单独或与5-羟色胺再摄取抑制剂联用可以用于治疗抑郁症。
正如国际专利申请WO 02/072093中报导的，H3-受体配体单独或与毒蕈碱受体配体且特别是与毒蕈碱M2-受体拮抗剂联用可以用于治疗认知障碍，阿尔茨海默病，注意缺陷多动障碍。
根据Passani，M.B.等在Trends Pharmacol.Sci.2004，25(12)，618-625中所述，H3-受体配体还可以用于治疗睡眠/觉醒障碍和唤醒/警觉障碍，诸如睡眠过度和发作性睡病。
一般而言，H3-受体配体且特别是H3-受体拮抗剂或反向激动剂可以用于治疗所有类型的与认知相关的障碍，正如Hancock，A.A和Fox，G.B.在Expert Opin.Invest.Drugs 2004，13，1237-1248中综述的。
特别地，组胺H3-受体拮抗剂或反向激动剂可以用于治疗疾病中的认知功能障碍，诸如轻度认知损害，痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，唐氏综合征，并且作为非精神兴奋药用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)(例如，参见Witkin，J.M.等，Pharmacol.Ther.2004，103(1)，1-20)。
H3-受体拮抗剂或反向激动剂还可以用于治疗精神病，诸如精神分裂症，偏头痛，进食障碍，诸如肥胖，炎症，疼痛，焦虑，应激，抑郁症和心血管疾患，特别是急性心肌梗死。
因此，对制备能够作为H3-受体配体起作用的新化合物存在需求。
早期文献报导(例如Ali，S.M.等，J.Med.Chem.1999，42，903-909和Stark，H.等，Drugs Fut.1996，21，507-520)中描述了咪唑官能基主要对组胺H3-受体配体具有高亲和力；例如，美国专利US 6,506,756B2，US 6,518,287B2，US 6,528,522B2和US 6,762,186B2中证实了这一结果，它们涉及具有H3-受体拮抗剂或双重组胺H1-受体和H3-受体拮抗剂活性的取代的咪唑化合物。
国际专利申请WO 02/12214涉及用于治疗组胺受体介导的病症和疾患的非-咪唑芳氧基烷基胺类。
国际专利申请WO 02/074758涉及包含胺结构部分并且报导为H3-受体配体的双环杂环衍生物。
国际专利申请WO 2004/056369涉及用于治疗神经性障碍的苯二氮杂衍生物。
国际专利申请WO 2005/007644涉及表现出组胺受体H3拮抗剂或反向激动剂活性的杂芳氧基含氮饱和杂环衍生物。
国际专利申请WO 03/089409中描述了包含内酰胺结构部分并且对5HT2C受体具有亲和力的化合物。
J.L.Neumeyer等在J.Med.Chem.1967，10，615-620中将包含内酰胺结构部分的化合物描述为合成中间体。
Selvakumar N.等在Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，4169-4172中描述了作为抗菌剂的噁唑烷酮衍生物。
国际专利申请WO 2006/136924中描述了作为H3-受体拮抗剂的一类苯氧基环丁基衍生物。US专利申请US 2005/171181中披露了作为H3-受体调节剂的环丁基-芳基胺类。
国际专利申请WO 2006/132914和US专利申请US 2007/0066588中描述了作为H3-受体调节剂的环丁基胺衍生物。
目前令人意外地发现式(I)的化合物可以作为H3-受体配体起作用且由此可以对下述一种或多种病理情况表现出治疗特性。
本发明涉及式(I′)和(I)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A20088001264600131
其中
A1为CH，C-卤素或N；
A2为氧或硫；
X为O，S，NH或N(C1-4烷基)；
R1为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2a为氢，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6-烷基环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的3-8-元杂环烷基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的C1-6-烷基芳基，取代或未取代的C1-6-烷基杂芳基，取代或未取代的C1-6-烷基杂环烷基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的氨基羰基，取代或未取代的C1-6-烷基酰基，取代或未取代的C1-6-烷基烷氧基，取代或未取代的C1-6-烷基烷氧羰基，取代或未取代的C1-6-烷基氨基羰基，取代或未取代的C1-6-烷基酰基氨基，取代或未取代的C1-6-烷基脲基，取代或未取代的C1-6-烷基氨基羰基氧基，取代或未取代的C1-6-烷基氨基羰基硫基，取代或未取代的C1-6-烷基氨基甲酸酯，取代或未取代的C1-6-烷基氨基，取代或未取代的C3-8-环烷基氨基，取代或未取代的C1-6-烷基羟基或氰基；
R2b为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基；
或R2a和R2b共同连接成取代或未取代的C3-8环烷基或取代或未取代的3-8元杂环烷基；
A为取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环状氨基；
L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
R9a为氢或C1-8烷基；
R9b为C1-6-烷基芳基或C1-8烷基；
n为等于0或1的整数；
v为等于0或1的整数；
m为等于0或1的整数；
z为等于0，1，2或3的整数。
本文所用的术语“烷基”为表示具有直链(非支链)或支链结构部分或其组合并且包含1-8个碳原子，优选1-6个碳原子的饱和一价烃基的基团；更优选烷基具有1-4个碳原子。
按照本发明，通常烷基未被取代。优选本发明的这类烷基为甲基，乙基，正-丙基和异丙基。
某些烷基可以被1-5个卤原子取代。这类烷基的实例为三氟甲基和三氟乙基。
本文所用的术语“卤素”表示氟，氯，溴或碘的原子。优选的卤素为氯和氟。
本文所用的术语“羟基”表示式-OH的基团。
本文所用的术语“C1-6-烷基羟基”意旨如上述定义的被羟基取代的烷基。合适的“C1-6-烷基羟基”包括羟甲基和2-羟乙基。
本文所用的术语“C3-8环烷基”表示衍生自饱和环烃的3-8个碳原子的一价基团。本发明典型的C3-8环烷基为环丙基，环丁基，环戊基和环己基。同样，本文所用的术语“C3-14环烷基”意旨衍生自饱和环烃的3-14个碳原子的一价基团。
本文所用的术语“C1-6-烷基环烷基”意旨具有如上所述定义的环烷基取代基的C1-6烷基。本发明“C1-6-烷基环烷基”的实例为环丙基甲基，环戊基甲基和环己基甲基。
本文所用的术语“亚烷基”表示式-(CH2)x-的基团，其中x包括2-6，优选包括3-6。
本文所用的术语“亚甲基”表示式-CH2-的基团。
本文所用的术语“C2-6烯基”意旨优选具有2-6个碳原子并且具有至少1或2个烯基不饱和位置的烯基。优选的烯基包括乙烯基(乙烯基，-CH＝CH2)，n-2-丙烯基(烯丙基，-CH2-CH＝CH2)等。
本文所用的术语“C2-6炔基”意旨优选具有2-6个碳原子并且具有至少1-2个炔基不饱和位置的炔基。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2-C≡CH)等。
本文所用的术语“芳基”意旨具有一个单环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳族碳环基。“芳基”可以未被取代或被1-4个独立地选自如本文所定义的卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代。合适的芳基包括苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基，3，4-二氟苯基，3，5-二氟苯基，3-甲氧基苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-甲基苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，和4-氯苯基。
本文所用的术语“C1-6-烷基芳基”意旨式-Re-芳基的基团，其中Re为C1-6烷基。本发明“C1-6-烷基芳基”的实例为苄基，4-氟苄基和4-氯苄基。
本文所用的术语“杂芳基”表示如上文所定义的芳基，其中碳原子中的一个或多个被如本文定义的杂原子取代。杂芳族基团的实例为吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基等。
本文所用的术语“C1-6-烷基杂芳基”意旨具有如上文定义的杂芳基取代基的C1-6烷基。实例包括2-呋喃基甲基，(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基和(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基。
本文所用的术语“烷氧基”表示式-ORa的基团，其中Ra为如上所述的烷基或芳基。按照本发明，烷氧基的烷基通常未被取代。烷氧基的实例为甲氧基，4-氟苯氧基和3，4-二氟苯氧基。
本文所用的术语“C1-6-烷基烷氧基”意旨具有如上文定义的烷氧基取代基的C1-6烷基。“C1-6-烷基烷氧基”的实例为(4-氟苯氧基)甲基和(3，4-二氟苯氧基)甲基。
本文所用的术语“羰基”表示式-(C＝O)-的基团。
本文所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)Rb的基团，其中Rb为如上文定义的烷基，C3-8环烷基或芳基。优选的酰基为乙酰基或环丙基羰基。本文所用的术语“芳基羰基”表示如上文定义的酰基，其中Rb为如上文定义的芳基。
本文所用的术语“C1-6-烷基酰基”意旨具有如上文定义的酰基取代基的C1-6烷基。包括3-氧代丁基等。
本文所用的术语“杂环烷基”表示如上文定义的环烷基，其中一个，两个或三个碳原子被一个，两个或三个O，S或N取代。特别地，杂环烷基为3-14元，优选3-8元杂环烷基，即其中环烷基为C3-14环烷基，优选C3-8环烷基的杂环烷基。杂环烷基可以未被取代或被任意合适的基团取代，包括，但不限于一个或多个，一般为一个，两个或三个选自烷基，氨基，环烷基，羟基，烷氧基，酰基，芳基和卤素的结构部分。杂环烷基的实例为哌啶基，4，4-二氟哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，3，3-二氟吡咯烷基，3-(二甲基氨基)吡咯烷基和4-环丁基哌嗪基以及氮杂庚环基(azepanyl)，4-(环己基甲基)-哌嗪基，4-(环戊基)哌嗪基，4-(异丙基)-哌嗪基，2，6-二甲基哌啶基，2-甲基哌啶基，(2S)-2-甲基吡咯烷基，(2R)-2-甲基吡咯烷基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，1-苄基吡咯烷基，4-苄基哌啶基，3-苯基哌啶基，(2-羟甲基)吡咯烷基，(4aR，8aS)-八氢异喹啉基，八氢异喹啉基，2，6-二甲基吗啉基，顺式-2，6-二甲基吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧硫代吗啉基(1，1-dioxidothiomorpholinyl)，1-乙酰基吡咯烷基，(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷基，氮杂螺[4，4]壬基，氮杂螺[5，5]十一烷基，氮杂辛环基(azocanyl)和3，5-二甲基哌啶基。
本文所用的术语“C1-6-烷基杂环烷基”意旨被如上文定义的杂环烷基取代的C1-6烷基。本发明“C1-6-烷基杂环烷基”的实例为哌啶-1-基甲基，(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基，吗啉-4-基甲基，吡咯烷-1-基甲基和(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基以及氮杂庚环-1-基甲基，[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基，[4-(环戊基)哌嗪-1-基]甲基，2-[4-(环戊基)哌嗪-1-基]乙基，(4-(异丙基)哌嗪-1-基)甲基，2-哌啶-1-基乙基，(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基，(2-甲基哌啶-1-基)甲基，(4-甲基哌啶-1-基)甲基，(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基，(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基，(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基，[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基，硫代吗啉-4-基甲基和(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)甲基。
本文所用的术语“杂环烷基酰基”意旨具有如上文定义的酰基取代基的杂环烷基。
本文所用的术语“氨基”表示式-NRcRd的脂族基团，其中Rc和Rd独立地为氢，“C1-6烷基”，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“C3-8环烷基”，“杂环烷基“，“芳基”，“杂芳基”，“C1-6-烷基芳基”，“C1-6-烷基杂芳基”，“C1-6-烷基环烷基”或“C1-6-烷基杂环烷基”；或式-NRcRd的环状基团，其中Rc和Rd与N共同连接成如上文定义的3-14元，优选3-8元杂环烷基。
本文所用的“氨基”的实例为哌啶-1-基，4，4-二氟哌啶-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，3，3-二氟吡咯烷-1-基，(2，2，2-三氟乙基)氨基，(2，2，2-三氟乙基)(甲基)氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，环丁基氨基，(4-氟苯基)氨基，(4-氟苯基)(甲基)氨基以及环己基甲基氨基，(环己基甲基)(环丙基甲基)氨基，(环丙基甲基)(丙基)氨基，环-己基氨基，环戊基氨基，苯胺基，(4-氟苄基)氨基，(环己基甲基)(环-丙基羰基)-氨基，(2-氟苯基)氨基，(3-氟苯基)氨基，(2，4-二氟-苯基)氨基，(3-甲氧基苯基)氨基，[4-(三氟甲基)苯基]氨基，(4-甲基-苯基)氨基，(3，4-二氟苯基)氨基，(3，5-二氟苯基)氨基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基，(4-氟苯基)(甲基)氨基，二苄基氨基，氨基，乙酰基氨基，氮杂庚环-1-基，4-(环己基甲基)哌嗪-1-基，4-(环戊基)哌嗪-1-基，4-(异丙基)哌嗪-1-基，2，6-二甲基哌啶-1-基，2-甲基哌啶-1-基，(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基，(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基，4-甲基哌啶-1-基，2-甲基吡咯烷-1-基，4-苄基哌啶-1-基，3-苯基哌啶-1-基，(2-羟甲基)吡咯烷-1-基，(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基，八氢异喹啉-2(1H)-基，2，6-二甲基吗啉-4-基，顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1，1-二氧硫代吗啉-4-基，(2S)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基，1-氮杂螺[4，4]壬-1-基，2-氮杂螺[5，5]十一烷-2-基，氮杂辛环-1-基(azocan-1-yl)和3，5-二甲基哌啶-1-基。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基”表示被如上文定义的氨基取代的C1-6烷基。本发明“C1-6-烷基氨基”的实例为哌啶-1-基甲基，(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基，吗啉-4-基甲基，吡咯烷-1-基甲基，(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基，[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基和[(环己基甲基)氨基]甲基，[(环己基-甲基)(环丙基甲基)氨基]甲基，[(环丙基甲基)(丙基)氨基]甲基，(环丁基氨基)甲基，(环己基甲基氨基)甲基，(环戊基-氨基)甲基，(二乙基氨基)甲基，苯胺基甲基，[(4-氟苄基)氨基]甲基，[(4-氟苯基)-氨基]甲基，[(环己基甲基)(环丙基羰基)氨基]甲基，[(2-氟苯基)-氨基]-甲基，[(3-氟苯基)氨基]甲基，[(2，4-二氟苯基)-氨基]甲基，[(3-甲氧基苯基)氨基]甲基，{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基，[(4-甲基-苯基)氨基]甲基，[(3，4-二氟苯基)氨基]甲基，[(3，5-二氟苯基)-氨基]甲基，[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基，[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氨基]甲基，[(4-氟苯基)-(甲基)氨基]甲基，(二苄基氨基)甲基，氨基甲基，(乙酰基氨基)-甲基，氮杂庚环-1-基甲基，[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]甲基，[4-(环戊基)-哌嗪-1-基]甲基，2-[4-(环戊基)哌嗪-1-基]乙基，(4-(异丙基)哌嗪-1-基)甲基，2-哌啶-1-基乙基，(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基，(2-甲基哌啶-1-基)甲基，(4-甲基-哌啶-1-基)甲基，(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基，(4aR，8aS)-八氢异喹啉-2(1H)-基甲基，(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基，[顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基，硫代吗啉-4-基甲基和(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)甲基。
本文所用的术语“氨基羰基”意旨式-C(O)NRcRd的基团，其中Rc和Rd如上文对氨基所定义。“氨基羰基”的实例包括(二乙基氨基)羰基，(环丁基氨基)羰基，哌啶-1-基羰基，(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基，[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基，[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基，[(4-氟苯基)氨基]羰基，[(4-氟苯基)(甲基)氨基]羰基，吗啉-4-基羰基和(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基羰基”意旨被如上文定义的氨基羰基取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“C3-8-环烷基氨基”表示被如上文低于的氨基取代的C3-8环烷基。
本文所用的术语“酰基氨基”意旨式-NRcC(O)Rd的基团，其中Rc和Rd如上文对氨基所定义。
本文所用的术语“C1-6-烷基酰基氨基”意旨被如上文定义的酰基氨基取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“羧基”表示式-COOH的基团。
本文所用的术语“C1-6-烷基羧基”意旨被羧基取代的C1-6烷基。包括2-羧基乙基等。
本文所用的术语“氰基”表示式-CN的基团。
本文所用的术语“烷氧羰基”意旨基团-C(O)ORg，其中Rg包括“C1-6烷基”，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“C3-8环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-6-烷基芳基”或“C1-6-烷基杂芳基”，“C3-8-烷基环烷基”，“C1-6-烷基杂环烷基”。烷氧羰基的实例为甲氧羰基和乙氧羰基。
本文所用的术语“C1-6-烷基烷氧羰基”意旨具有如上文定义的烷氧羰基取代基的C1-6烷基。
本文所用的术语“脲基”意旨式-NRiC(O)NRcRd的基团，其中Ri如上文对Rc或Rd所定义且Rc和Rd如上文对氨基所定义。Ri一般为氢或C1-4烷基。“脲基”的实例包括(吡咯烷-1-基羰基)氨基和甲基(吡咯烷-1-基羰基)氨基。
本文所用的术语“C1-6-烷基脲基”意旨被如上文定义的脲基取代的C1-6烷基。“C1-6-烷基脲基”的实例包括[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]甲基和[甲基(吡咯烷-1-基羰基)氨基]甲基。
本文所用的术语“氨基甲酸酯”意旨式-NRcC(O)ORd的基团，其中Rc和Rd如上文对氨基所定义。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基甲酸酯”意旨被如上文定义的氨基甲酸酯取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“氨基羰基氧基”意旨式-OC(O)NRcRd的基团，其中Rc和Rd如上文对氨基所定义。“氨基羰基氧基”的实例包括(吡咯烷-1-基羰基)氧基，(哌啶-1-基羰基)氧基，(吗啉-4-基羰基)氧基，[(3，3-二氟哌啶-1-基)羰基]氧基和[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]氧基。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基羰基氧基”意旨被如上文定义的氨基羰基氧基取代的C1-6烷基。“C1-6-烷基氨基羰基氧基”的实例包括[(吡咯烷-1-基羰基)氧基]甲基，[(哌啶-1-基羰基)氧基]甲基，[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基，{[(3，3-二氟哌啶-1-基)羰基]氧基}甲基和{[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]氧基}甲基。
本文所用的术语“氨基羰基硫基”意旨式-SC(O)NRcRd的基团，其中Rc和Rd如上文对氨基所定义。
本文所用的术语“C1-6-烷基氨基羰基硫基”意旨被如上文定义的氨基羰基硫基取代的C1-6烷基。
本文所用的术语“氧代”意旨＝O。
“磺酰基”意旨基团“-SO2-R”，其中R选自H，“芳基”，“杂芳基”，“C1-6烷基”，被卤素取代的“C1-6烷基”，例如-SO2-CF3基团，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“C3-8环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-6-烷基芳基”或“C1-6-烷基杂芳基”，“C2-6-烯基芳基”，“C2-6-烯基杂芳基”，“C2-6-炔基芳基”，“C2-6-炔基杂芳基”，“C1-6-烷基环烷基”，“C1-6-烷基杂环烷基”。
“亚磺酰基”意旨基团“-S(O)-R”，其中R选自H，“C1-6烷基”，被卤素取代的“C1-6烷基”，例如-SO-CF3基团，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“C3-8环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-6-烷基芳基”或“C1-6-烷基杂芳基”，“C2-6-烯基芳基”，“C2-6-烯基杂芳基”，“C2-6-炔基芳基”，“C2-6-炔基杂芳基”，“C1-6-烷基环烷基”，“C1-6-烷基杂环烷基”。
“硫烷基(sulfanyl)”意旨基团-S-R，其中R包括H，“C1-6烷基”，任选被卤素取代的“C1-6烷基”(例如-S-CF3基团)，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“C3-8环烷基”，“杂环烷基”，“芳基”，“杂芳基”，“C1-6-烷基芳基”或“C1-6-烷基杂芳基”，“C2-6-烯基芳基”，“C2-6-烯基杂芳基”，“C2-6-炔基芳基”，“C2-6-炔基杂芳基”，“C1-6-烷基环烷基”，“C1-6-烷基杂环烷基”。优选的硫烷基包括甲基硫烷基，乙基硫烷基等。
除非在各取代基的定义中另有约束，否则本文所用的“取代或未取代的”应意旨上述列出的基团，如“C1-6烷基”，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“芳基”和“杂芳基”等可以任选被1-5个取代基取代，所述的取代基选自“C1-6烷基”，“C2-6烯基”，“C2-6炔基”，“环烷基”，“杂环烷基”，“C1-6-烷基芳基”，“C1-6-烷基杂芳基”，“C1-6-烷基环烷基”，“C1-6-烷基杂环烷基”，“氨基”，“铵”，“酰基”，“酰氧基”，“酰基氨基”，“氨基羰基”，“烷氧羰基”，“脲基”，“氨基甲酸酯”，“芳基”，“杂芳基”，“亚磺酰基”，“磺酰基”，“烷氧基”，“硫烷基”，“卤素”，“羧酸”，三卤代甲基，氰基，羟基，硝基等。特定的取代基为卤素(例如氟或氯)或卤化的烷基，如三氟甲基。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物为式(I)的那些。
Figure A20088001264600211
一般而言，A1可以为CH，C-F或N。在一个具体的实施方案中，A1为CH。
在一个具体的实施方案中，A2为氧。
在一个实施方案中，X为O，S，NH或NCH3。在一个更具体的实施方案中，X为O或S。在另一个实施方案中，X为O。
在一个实施方案中，R1为氢或卤素。在一个极为具体的实施方案中，R1为氢。
在一个实施方案中，R2a为氢，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-6-烷基环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基杂环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基氨基，取代或未取代的C1-6-烷基脲基或取代或未取代的C1-6-烷基氨基羰基氧基和取代或未取代的氨基羰基。
在一个更具体的实施方案中，R2a为取代或未取代的C1-6-烷基环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基杂环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基氨基，取代或未取代的氨基羰基，取代或未取代的C1-6-烷基脲基或取代或未取代的C1-6-烷基氨基羰基氧基。
在另一个实施方案中，R2a为取代或未取代的C1-6-烷基环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基杂环烷基或取代或未取代的C1-6-烷基氨基。
在另一个实施方案中，R2a为取代或未取代的环己基甲基，取代或未取代的哌啶-1-基甲基，取代或未取代的吗啉-4-基甲基，取代或未取代的吡咯烷-1-基甲基，取代或未取代的(乙基)氨基甲基，取代或未取代的[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]甲基，取代或未取代的[(甲基)(吡咯烷-1-基羰基)氨基]甲基，取代或未取代的[(吡咯烷-1-基羰基)氧基]甲基，取代或未取代的[(哌啶-1-基羰基)氧基]甲基，取代或未取代的[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基，取代或未取代的(二乙基氨基)羰基，取代或未取代的(环丁基氨基)羰基，取代或未取代的哌啶-1-基羰基，取代或未取代的乙氨基羰基，取代或未取代的(甲基)(乙基)氨基-羰基，取代或未取代的(苯基)氨基羰基，取代或未取代的[(苯基)(甲基)氨基]羰基，取代或未取代的吗啉-4-基羰基和取代或未取代的吡咯烷-1-基羰基。
在一个极为具体的实施方案中，R2a为：环己基甲基，哌啶-1-基甲基，其可以进一步被取代，例如(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基，吗啉-4-基甲基，吡咯烷-1-基甲基，其可以进一步被取代，例如(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基，[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基，[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]甲基，[甲基(吡咯烷-1-基羰基)氨基]甲基，[(吡咯烷-1-基羰基)氧基]甲基，[(哌啶-1-基羰基)氧基]甲基，其可以进一步被取代，例如{[(3，3-二氟哌啶-1-基)羰基]氧基}甲基或{[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]氧基}-甲基，[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基，(二乙基氨基)羰基，(环丁基氨基)-羰基，哌啶-1-基羰基，其可以进一步被取代，例如(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基，[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-羰基，[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基，[(4-氟苯基)氨基]羰基，[(4-氟苯基)(甲基)-氨基]羰基，吗啉-4-基羰基和(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基。
在一个更具体的实施方案中，R2a为环己基甲基，哌啶-1-基甲基，(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基，吗啉-4-基甲基，吡咯烷-1-基甲基，(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基，[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基，[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基，哌啶-1-基羰基，4，4-二氟哌啶-1-基)羰基和吗啉-4-基羰基。
在另一个甚至更具体的实施方案中，R2a为哌啶-1-基甲基，(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基，吗啉-4-基甲基，吡咯烷-1-基甲基和(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基。
在一个具体的实施方案中，R2a为哌啶-1-基甲基和吡咯烷-1-基甲基，而R2b为氢。
在另一个具体的实施方案中，R2a为(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基，(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基和吗啉-4-基甲基，而R2b为氢。
在一个具体的实施方案中R2b为氢。
在另一个实施方案中，A表示式-NR3R4的基团，其中R3和R4独立地为取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基芳基，取代或未取代的C1-6-烷基杂芳基，取代或未取代的C1-6-烷基环烷基或取代或未取代的C1-6-烷基杂环烷基；或A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基。
在一个具体的实施方案中，R3为可以被取代或未取代的C1-6烷基，包括C1-6-烷基环烷基或C1-6-烷基芳基。
在另一个具体的实施方案中R3为C1-6烷基。
在一个实施方案中，R4为C1-6烷基。合适的实例包括甲基或乙基。
在另一个实施方案中，A为基团-NR3R4，其中R3和R4独立地为C1-6烷基；或A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷基。
在另一个具体的实施方案中，A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷基。
在另一个具体的实施方案中，A表示3-8元杂环烷基，选自取代或未取代的哌啶-1-基，取代或未取代的吗啉-4-基，取代或未取代的吡咯烷-1-基和取代或未取代的哌嗪-1-基。
A的典型实例包括哌啶-1-基，4，4-二氟哌啶-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基，(3R)-3-(二甲基氨基)-吡咯烷-1-基，4-异丙基哌嗪-1-基，3-氮杂庚环-1-基，3-硫代吗啉-4-基，2-甲基吡咯烷-1-基，(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基和(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基。
A的典型实例特别包括哌啶-1-基，4，4-二氟哌啶-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基，3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基，(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基，3-氮杂庚环-1-基，3-硫代吗啉-4-基，2-甲基吡咯烷-1-基，(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基和(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基。
在另一个实施方案中，A表示3-8元杂环烷基，选自取代或未取代的哌啶-1-基，取代或未取代的吗啉-4-基，取代或未取代的吡咯烷-1-基。
在一个具体的实施方案中，A为3-8元杂环烷基，选自取代或未取代的哌啶-1-基，和取代或未取代的吡咯烷-1-基。
在一个更具体的实施方案中，A为哌啶-1-基，在另一个实施方案中，A为2-甲基吡咯烷-1-基，(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基和(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基。
在一个实施方案中，R9a为氢或C1-8烷基。
在一个实施方案中，R9b为C1-6-烷基芳基或C1-8烷基。
在一个实施方案中，n+v+m+z的总和包括1-5。
在一个实施方案中，n为0。
在另一个实施方案中，n为1。
在一个实施方案中，v为0。
在另一个实施方案中，v为1。
在一个实施方案中，m为0。
在一个实施方案中，z为1。
在一个具体的实施方案中，n为1，v为0，m为0且z为1。
在另一个实施方案中，n为1，v为1，m为0且z为1。
在另一个实施方案中，n为0，v为1，m等于0且z为1。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A20088001264600251
其中
A1为CH，C-卤素或N；
A2为氧或硫；
X为O，S，NH或N(C1-4烷基)；
R1为氢或卤素，例如氟；
R2a为氢，取代或未取代的C1-6-烷基，取代或未取代的C1-6-烷基环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基杂环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基氨基，氨基羰基，取代或未取代的C1-6-烷基脲基或取代或未取代的C1-6-烷基氨基羰基氧基；
R2b为氢；
A为基团-NR3R4，其中R3和R4独立地为取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C2-6烯基，取代或未取代的C2-6炔基，取代或未取代的C3-8环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基芳基，取代或未取代的C1-6-烷基杂芳基，取代或未取代的C1-6-烷基环烷基或取代或未取代的C1-6-烷基杂环烷基；或A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基；
L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
R9a为氢或未取代的C1-8烷基；
R9b为C1-6-烷基芳基或未取代的C1-8烷基；
n为等于0或1的整数；
v为等于0或1的整数；
m为等于0或1的整数；
z为等于0，1，2或3的整数；
且n+v+m+z的总和包括1-5。
在第二个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A20088001264600261
其中
A1为CH，C-F或N；
A2为氧；
X为O，S，NH或NCH3；
R1为氢；
R2a为取代或未取代的C1-6-烷基环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基杂环烷基，取代或未取代的C1-6-烷基氨基，氨基羰基，取代或未取代的C1-6-烷基脲基，或取代或未取代的C1-6-烷基氨基羰基氧基；
R2b为氢；
A为基团-NR3R4，其中R3和R4独立地为取代或未取代的C1-6烷基；或A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基；
L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
R9a为氢或C1-8烷基；
R9b为C1-6-烷基芳基或C1-8烷基；
n为等于0或1的整数；
v为等于0或1的整数；
m等于0；
z等于1。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A20088001264600271
其中
A1为CH；
A2为氧；
X为O；
R1为氢；
R2a为C1-6-烷基环烷基，C1-6-烷基杂环烷基或C1-6-烷基氨基；
R2b为氢；
A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元取代或未取代的杂环烷基，其选自取代或未取代的哌啶-1-基，取代或未取代的吗啉-4-基，取代或未取代的吡咯烷-1-基和取代或未取代的哌嗪-1-基；
L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
n为等于0或1的整数；
v为等于0或1的整数；
m等于0；
z等于1。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A20088001264600281
其中
A1为CH；
A2为氧；
X为O；
R1为氢；
R2a为环己基甲基，哌啶-1-基甲基，(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基，吗啉-4-基甲基，吡咯烷-1-基甲基，(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基，[(2，2，2-三氟-乙基)氨基]甲基，[(吗啉-4-基羰基)氧基]甲基，哌啶-1-基羰基，4，4-二氟哌啶-1-基)羰基和吗啉-4-基羰基；
R2b为氢；
A为哌啶-1-基，2-甲基吡咯烷-1-基，(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基和(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基；
L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
n为等于0或1的整数；
v为等于0或1的整数；
m等于0；
z等于1。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A1为CH；
A2为氧；
X为O；
R1为氢；
R2a为哌啶-1-基甲基或吡咯烷-1-基甲基；
R2b为氢；
A为取代或未取代的哌啶-1-基，或取代或未取代的吡咯烷-1-基；
L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
n为等于0或1的整数；
v为等于0或1的整数；
m等于0；
z等于1。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
其中
A1为CH；
A2为氧；
X为O；
R1为氢；
R2a为(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基，(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基和吗啉-4-基甲基；
R2b为氢；
A为取代或未取代的哌啶-1-基，或取代或未取代的吡咯烷-1-基；
L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
n为等于0或1的整数；
v为等于0或1的整数；
m等于0；
z等于1。
本发明在一个方面中涉及式(Ia)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A20088001264600301
其中A1，A2，X，R1，R2a，R2b，L1和n如本文所定义。
上文对式(I)化合物中A1，A2，X，R1，R2a，R2b，L1和n所述的实施方案也适用于式(Ia)化合物中的A1，A2，X，R1，R2a，R2b，L1和n。
本发明在另一个方面中涉及式(Ib)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A20088001264600311
其中A1，A2，X，R1，R2a，R2b，A和v如本文所定义。
上文对式(I)化合物中A1，A2，X，R1，R2a，R2b，A和v所述的实施方案也适用于式(Ib)化合物中的A1，A2，X，R1，R2a，R2b，A和v。
本发明在另一个方面中涉及式(Ic)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A20088001264600312
其中A1，A2，X，R1，R2a，R2b和v如本文所定义。
上文对式(I)化合物中A1，A2，X，R1，R2a，R2b和v所述的实施方案也适用于式(Ic)化合物中的A1，A2，X，R1，R2a，R2b和v。
本发明在另一个方面中涉及式(Id)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A20088001264600313
其中A1，A2，X，R1，R2a，R2b，L1和n如本文所定义。
上文对式(I)化合物中A1，A2，X，R1，R2a，R2b和v所述的实施方案也适用于式(Id)化合物中的A1，A2，X，R1，R2a，R2b和v。
按照式(I)，(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)化合物的具体实施方案，与A-环丁基-X结构部分上的环丁基连接的A和X基团为反式构型。
本发明在另一个方面中涉及式(I.I)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A20088001264600321
其中A，X，A1，A2，R1，R2a，R2b，L1和n如本文所定义。
上文对式(I)化合物中A，X，A1，A2，R1，R2a，R2b，L1和n所述的实施方案也适用于式(I.I)化合物中的A，X，A1，A2，R1，R2a，R2b，L1和n。
本发明化合物的实例为：
(5S)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(环己基甲基)-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]-苯基}吗啉-3-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]-苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]-苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}-吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{3-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮；
(5R)-5-(环己基甲基)-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮；
吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}吡咯烷-2-基]甲酯；
(4R)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-(环己基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫]-苯基}吡咯烷-2-酮；
(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4S)-4-(哌啶-1-基羰基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4S)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-(4-{[反式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基]氧基}苯基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-(4-{[反式-3-((2R)-2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基]氧基}苯基)吡咯烷-2-酮；和
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-(4-{[反式-3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基]氧基}苯基)吡咯烷-2-酮。
本发明的化合物为组胺H3-受体配体。在一个实施方案中，它们为组胺H3-受体拮抗剂；在另一个实施方案中，它们为组胺H3-受体反向激动剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有特别有利的药物特性，即它们对H3-受体具有良好的亲和力，而对其它受体或蛋白质具有低亲和力；它们具有有利的药代动力学和药效学特性，而几乎没有副作用，例如毒性，诸如心脏毒性。已知测定药物化合物的心血管风险的许多方法之一为评价测试化合物与hERG通道的结合。
本发明的化合物对hERG通道展示出低亲和力(具有小于6的pIC50，优选具有大于1000的(IC50hERG)/(IC50H3)之比。
本发明“药学上可接受的盐”包括式(I)的化合物能够形成的治疗活性的无毒性酸式盐形式。
可以通过用合适的酸处理游离碱获得以游离形式存在的式(I′)或(I)的化合物的酸加成的盐，所述的合适的酸诸如无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，诸如，例如乙酸，三氟乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，环拉酸(cyclamic)，水杨酸，对-氨基水杨酸，扑酸(palmoic)等。
相反地，可以通过用合适的碱处理将所述的盐形式转化成游离形式。
式(I′)或(I)的化合物及其盐可以为溶剂合物形式，其包括在本发明范围内。这类溶剂合物包括，例如水合物，醇化物等。
式(I′)或(I)化合物中的许多及其中间体中的某些在其结构上具有至少一个立体中心(stereogenic center)。该立体中心可以以R或S构型存在，所述的R和S标记以Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中所述的规则相对应使用。
本发明还涉及所有的立体异构体形式，诸如式(I′)或(I)化合物的对映异构体和非对映异构体形式或其混合物(包括立体异构体的所有可能的混合物)。
除非特别意旨具体的异构体形式，否则本发明涉及的化合物或多种化合物用以包括其可能异构体形式的各自的化合物及其混合物。
本发明的化合物可以以不同多晶型存在。尽管上述式中没有明确指示，但是这类形式包括在本发明范围内。
本发明在其范围内还包括式(I)和(I′)的化合物的前体药物形式及其不同的亚范围和亚组。
本文所用的术语”前体药物”包括在体内，例如，通过在血液中水解被快速转化成本发明的母体化合物的化合物形式。前体药物为带有通过在表现出其药理学作用前生物转化被除去的基团的化合物。这类基团包括在体内从带有它的化合物上易于裂解的结构部分，在裂解后该化合物保留或变成具有药理学活性。代谢可裂解的基团构成一类本领域技术人员众所周知的基团。它们包括，但不限于诸如烷酰基(即乙酰基，丙酰基，丁酰基等)，未取代和取代的碳环芳酰基(诸如苯甲酰基，取代的苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基)，烷氧羰基(诸如乙氧羰基)，三烷基甲硅烷基(诸如三甲基-和三乙基甲硅烷基)，与二羧酸形成的单酯类(诸如琥珀酰基)磷酸酯，硫酸酯，磺酸酯，磺酰基，亚磺酰基等这类基团。带有代谢可裂解的基团的化合物具有如下优点：它们可以表现出改善的生物利用度作为在通过存在的代谢可裂解基团赋予母体化合物增强的溶解度和/或吸收速率的结果。T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery System″，Vol.14 of theA.C.S.Symposium Series；“Bioreversible Carriers in DrugDesign”，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。
可以按照合成有机化学领域普通技术人员公知的常规方法制备本发明式(I′)或(I)的化合物。
A.按照一种实施方案，可以通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物按照如下反应式反应制备具有式(I)的某些化合物，其中A1为CH或C-卤素：
Figure A20088001264600361
其中A1为CH或C-卤素，Hal1为卤素，优选溴或碘，且A，A2，R1，R2a，R2b，R4，R5和L1具有如上述对式I化合物所述相同的定义。
该反应可以使用催化剂结合配体在有碱(诸如磷酸钾或叔丁醇钠)存在的惰性溶剂(诸如二噁烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或甲苯)中进行，所述的催化剂诸如碘化亚铜或乙酸钯，所述的配体诸如1，2-二胺(例如反式-1，2-二胺环己烷)，膦(例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁或2-(二环己基膦基)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯)或氨基酸(例如甘氨酸)，反应温度在25℃-120℃并且在惰性气体(氩气或氮气)环境中。
可选择地，该反应可以按照Klapars A.等在J.Am.Chem.Soc.2002，124，7421-7428中所述的方法进行。
可以按照下列方法中的任意一种制备式(II)的化合物。
(a1)可以通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物按照如下反应式反应制备式(II)的化合物，其中A1为CH或C-卤素且X为O：
Figure A20088001264600371
其中A1为CH或C-卤素，X为O，Hal1为溴或碘，Y为OH，A和R1具有如上述对式I化合物所述相同的定义。
该反应可以使用碱/溶剂系统，诸如氢化钠/二甲基甲酰胺，氢化钠/二甲基乙酰胺或叔丁醇钾/二甲亚砜在25℃-120℃温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中或按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行。
可以通过使式(VI)的化合物与对-甲苯磺酰氯按照如下反应式反应制备式(IV)的化合物：
Figure A20088001264600372
其中X为O和A具有如上述对式I化合物所述相同的定义。
该反应可以使用碱，诸如三乙胺或n-甲基咪唑在惰性溶剂，诸如二氯甲烷中，在0℃-25℃的温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中或按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行。
式(V)的化合物为商购的或可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法制备。
其中X为O的式(VI)的化合物为商购的或可以按照如下反应式由式(VII)的化合物制备制备：
Figure A20088001264600373
其中X为O且A具有如上述对式I化合物所述相同的定义。
该反应可以使用还原剂，诸如硼氢化钠在质子溶剂，诸如乙醇中在0℃-60℃温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中或按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行。
式(VII)的化合物可以为商购的或可以按照如下反应式由环丁烷-1，3-二酮通过与式AH的胺反应制备：
Figure A20088001264600381
其中A具有如上述对式I化合物所述相同的定义。AH的实例为哌啶，4，4-二氟哌啶，吗啉，吡咯烷，2-甲基吡咯烷，(2R)-2-甲基吡咯烷，(2S)-2-甲基吡咯烷，(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷，4-异丙基哌嗪，氮杂庚环和硫代吗啉。
该反应可以在惰性溶剂，诸如二噁烷中，在0℃-30℃温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中或按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行。环丁烷-1，3-二酮为商购的或可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法制备。
(a2)可以通过使式(V)的化合物与式(VI)的化合物按照如下反应式反应制备式(II)的化合物，其中A1为CH或C-卤素且X为S：
Figure A20088001264600382
其中A1为CH或C-卤素，X为S，Hal1为溴或碘，Y为氟，A和R1具有如上述对式I化合物所述相同的定义。
该反应可以按照Kwong，F.Y.和Buchwald，S.L.在Org.Lett.2002，4，3517-3520中所述的方法，即使用碱(例如碳酸钾)，催化剂(例如碘化亚铜)在有(例如乙二醇)共溶剂存在下的质子溶剂(例如2-丙醇)中，在25℃-100℃温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中进行。可选择地，该反应可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行。
可以按照下列反应式由式(IV)的化合物制备式(VI)的化合物，其中X为S：
Figure A20088001264600391
其中X为S和A具有如上述对式I化合物所述相同的定义。
该反应可以按照Oh，C.-H.和Sho，J.-H.在Eur.J.Med.Chem.2006，41，50-55中所述的方法，即使用三苯基甲基硫醇在有碱(例如氢化钠)和惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)存在下，在0℃-100℃温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中进行，随后使用三氟乙酸/三乙基硅烷还原系统使三苯基甲基脱保护。可选择地，该反应可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行。
(a3)可以按照下列反应式通过使式(VII)的化合物与式(V′)的化合物反应制备式(II)的化合物，其中A1为CH或C-卤素且X为NH或N(C1-6烷基)：
Figure A20088001264600392
其中A1为CH或C-卤素，X为NH或N(C1-6烷基)，Hal1为溴或碘，Y为氯，氟或三氟甲基磺酸酯，A和R1具有如上述对式I化合物所述相同的定义。
该反应可以使用还原剂，诸如氰基硼氢化钠在乙酸中和室温下进行或按照本领域技术人员公知的任意其它常规方法进行。
式(III)的化合物可以为商购的或按照下列方法中的任意一种制备。
(a.4)可以通过使式(IX)的化合物与伯或仲胺，优选环胺按照下列反应式反应获得式(III)的化合物，其中R2a为C1-6-烷基氨基且R2b为氢：
其中R10为被离去基取代的C1-6-烷基，R2a为C1-6-烷基氨基，R2b为氢，且L1，A2和n具有如上述对式I化合物所述相同的定义。
本文所用的术语“离去基”具有本领域技术人员如“AdvancedOrganic Chemistry：reactions，mechanisms and structure-ThirdEdition，Jerry March，John Wiley和Sons Ed.；1985，179页”中定义的相同含义。
离去基的实例为磺酸酯类，例如甲基磺酸酯和卤素，例如氯，溴或碘。
本文所用的术语“磺酸酯”表示式-O-SO2-Re的基团，其中Re为如本说明书中所定义的C1-4烷基或芳基。
该反应可以按照Kenda，B.等在J.Med.Chem.2004，47，530-549中所述的方法或按照本领域技术人员公知的任意常规方法进行。
式G1-H的胺类可以为商购的或可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法制备。
(a.5)可以按照Cignarella，G.等在J.Heterocycl.Chem.1993，30，1357-1359；Smith，Paul W.等在J.Med.Chem.1995，38，3772-3779中所述的方法；或按照本领域技术人员公知的任意常规方法制备式(III)的化合物，其中R2a和R2b共同连接成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基。
(a.6)可以通过按照下列反应式环化式(X)的相应的氨基-醇获得式(III)的化合物，其中A2为O，L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-，v为1且n为0：
Figure A20088001264600411
其中A2为O，L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-，v为1且n为0，R2a，R2b，m，R9a，R9b和z具有如上述对式(I)化合物所述相同的定义。该反应可以在有碳酸双-三氯甲酯(或三光气)存在下，按照Ding，K.等在Tetrahedron Lett.2004，45，1027-1029中所述的方法；或在有碳酸二乙酯存在下，按照Tomioka，K.在Tetrahedron 1993，49，1891-1900中所述的方法；或按照本领域技术人员公知的任意其它常规方法进行。
式(X)的化合物为商购的或可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法制备。
(a.7)可以使用Davies，S.B.等在Tetrahedron Asym.2002，13，647-658中所述的操作获得式(III)的化合物，其中A2为O，L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-，v为0，m为1且n为0。
(a.8)可以通过按照下列反应式环化式(XI)的相应氨基-酸或氨基-酯获得式(III)的化合物，其中A2为O，L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-且v为0：
Figure A20088001264600421
其中R为氢或C1-4烷基，A2为O，L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-且v为0，n，R2a和R2b具有如上述对式(I)化合物所述相同的定义。
该反应可以按照Lopez-Garcia，M.等在J.Org.Chem 2003，68，648-651中所述的方法或按照本领域技术人员公知的任意其它常规方法进行。
式(XI)的化合物为商购的或可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法通过氢解硝基由相应的硝基-酯制备。
(a.9)可以通过按照下列反应式环化相应的式(XII)的化合物获得式(III)的化合物，其中A2为O，n为0或1，L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-且v为1：
其中A2为O，L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-且v为1。
特别地，当n为1时，该反应可以使用碱，诸如叔丁酸钾在质子溶剂，诸如2-丙醇中，在0℃-100℃温度下；或使用在四氢呋喃中的氢化钠，如Norman等在J.Org.Chem 1996，61，4990-4998中所述或按照本领域技术人员公知的任意其它常规方法进行。
可以通过使式(X)的化合物与氯乙酰氯在有碱(例如碳酸钾)存在下的惰性溶剂，诸如四氢呋喃或四氢呋喃与水的混合物中，在0℃-100℃温度，优选室温下；或按照本领域技术人员公知的任意其它常规方法获得式(XII)的化合物。
(a.10)可以通过本领域技术人员公知的常规方法由商购的4-乙酯基噁唑烷-2-酮制备式(III)的化合物，其中A2为O，n为0，L1为-OCH2-，R2b为H且R2a为取代的氨基羰基。
B.按照另一种实施方案，可以通过使式(XIII)的化合物与式(VI)的化合物反应按照下列反应式反应制备具有式(I)的某些化合物，其中A1为N：
Figure A20088001264600431
其中A1为N，Hal2为卤素，优选氟或氯且A，X，A2，R1，R2a，R2b，n和L1具有如上述对式I化合物所述相同的定义。
该反应可以在有碱(例如叔丁酸钾，碳酸铯或氢化钠)存在下的溶剂(例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在有基于钯-或铜-的催化剂与配体(例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁或2-(二环己基膦基)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯)存在下，在25℃-120℃温度下按照Penning，T.D.等在J.Med.Chem.2000，43，721-735或Westland，R.D.等在J.Med.Chem.1973，16，319-327中所述的方法进行。
可以通过按照下列反应式使式(XIV)的化合物与式(III)的化合物反应获得式(XIII)的化合物，其中A2为O，L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z-且v为1：
Figure A20088001264600432
其中Hal1为卤素，优选溴或碘，Hal2为卤素，优选氟或氯且A2，R1，R2a，R2b，n和L1具有如上述对式I化合物所述相同的定义。
该反应可以使用催化剂，诸如碘化亚铜或乙酸钯结合配体，诸如1，2-二胺(例如反式-1，2-二胺环己烷)，膦(例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁或2-(二环己基膦基)-2′-(N，N-二甲基氨基)-联苯)或氨基酸(例如甘氨酸)在有碱(诸如磷酸钾或叔丁酸钠)存在下的惰性溶剂(诸如二噁烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺或甲苯)中，在25℃-120℃温度下和惰性气体(氩气或氮气)环境中进行。
可选择地，该反应可以按照Klapars A.等在J.Am.Chem.Soc.2002，124，7421-7428中所述的方法进行。
式(XIV)的化合物为商购的或可以按照本领域技术人员公知的任意常规方法制备。
可以按照与(I)类似的方式制备式(I.I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)的合成中间体，几何异构体，对映异构体，非对映异构体：
Figure A20088001264600441
其中A，A1，X和R1如上述所定义且Hal1为卤素。
式(II)的化合物特别用于合成式(I)的化合物。
式(II)的合成中间体的实例特别为：
3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁-2-烯-1-酮；
3-吗啉-4-基环丁-2-烯-1-酮；
3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁-2-烯-1-酮；
3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁-2-烯-1-酮；
3-氮杂庚环-1-基环丁-2-烯-1-酮；
3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁-2-烯-1-酮；
3-硫代吗啉-4-基环丁-2-烯-1-酮；
顺式-3-哌啶-1-基环丁醇；
顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁醇；
顺式-3-吗啉-4-基环丁醇；
顺式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁醇；
顺式-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁醇；
顺式-3-吡咯烷-1-基环丁醇；
顺式-3-氮杂庚环-1-基环丁醇；
顺式-3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁醇；
顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁醇；
顺式-3-哌啶-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基4-溴苯磺酸酯；
顺式-3-吗啉-4-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-吡咯烷-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-氮杂庚环-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；
1-[反式-3-(4-溴苯氧基)环丁基]哌啶；
1-[反式-3-(3-溴苯氧基)环丁基]哌啶；
1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶；
1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷；
(2R)-1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷；
(2S)-1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷；
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
2-氯-N-[(1S)-2-环己基-1-(羟甲基)乙基]乙酰胺；
(5S)-5-(环己基甲基)吗啉-3-酮；
(5R)-5-(环己基甲基)吗啉-3-酮；
吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯；
(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
5-氧代吗啉-3-甲酸丙-2-酯；
5-(羟甲基)吗啉-3-酮；
(5-氧代吗啉-3-基)甲基4-甲基苯磺酸；
5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吗啉-3-酮；
1-[反式-3-(三苯甲基硫烷基)环丁基]哌啶；
反式-3-[丁基(乙基)氨基]环丁烷乙硫醇；
1-{反式-3-[(4-碘苯基)硫烷基]环丁基}哌啶；
(4S)-2，2-二甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯；
(4S)-2，2-二甲基-4-(哌啶-1-基羰基)-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯；
(4S)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯；
(2S)-2-氨基-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮盐酸盐；
(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4S)-4-(哌啶-1-基羰基)-1，3-噁唑烷-2-酮；和
(4S)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
目前已经发现本发明式(I)和(I′)的化合物及其药学上可接受的盐用于各种医学病症。
例如，本发明的化合物用于治疗和预防中枢神经系统疾病或病理情况，包括轻度-认知损害，阿尔茨海默病，学习记忆障碍，认知障碍，注意缺陷障碍，注意缺陷多动障碍，帕金森病，精神分裂症，痴呆，抑郁症，癫痫症，癫痫发作，惊厥，睡眠/觉醒和唤醒/警觉障碍，诸如睡眠过度和发作性睡病，疼痛和/或肥胖。
此外，本发明的化合物单独或与抗癫痫药(AED)联用可以用于治疗癫痫症，癫痫发作或惊厥。从文献中已知H3-受体配体与AED联用可以对在减少副作用，诸如警觉降低，镇静或认知问题的同时对功效产生附加的协同作用。
此外，本发明的化合物单独或与组胺H1拮抗剂联用还可以用于治疗上呼吸道过敏性疾患。
在本发明的一个具体的实施方案中，本发明的化合物单独或与毒蕈碱受体配体且特别是与毒蕈碱M2拮抗剂联用还可以用于治疗认知障碍，阿尔茨海默病和注意缺陷多动障碍。
特别地，展示出NO-供体特性的式(I)或(I′)的化合物单独或与一氧化氮(NO)释放剂联用可以用于治疗认知功能障碍。
式(I)或(I′)的化合物还可以用于治疗和预防多发性硬化(MS)。
式(I)的化合物通常可以用于治疗和预防所有类型的认知相关病症。
在一个实施方案中，式(I)或(I′)的化合物可以用于治疗和预防疾病中的认知功能障碍，诸如轻度认知损害，痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，唐氏综合征并且用于治疗注意缺陷多动障碍。
在另一个实施方案中，式(I)或(I′)的化合物还可以用于治疗和预防精神病，诸如精神分裂症；用于治疗进食障碍，诸如肥胖；用于治疗炎症和疼痛；用于治疗焦虑，应激和抑郁症；用于治疗心血管疾患，例如心肌梗死；或用于治疗和预防多发性硬化(MS)。
在一个实施方案中，本发明式(I)或(I′)的化合物可以用作药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(I′)的化合物或其药学上可接受的盐或包含有效量的所述化合物的药物组合物在治疗和预防如下疾病中的应用：轻度认知损害，阿尔茨海默病，学习记忆障碍，注意缺陷多动障碍，帕金森病，精神分裂症，痴呆，抑郁症，癫痫症，癫痫发作，惊厥，睡眠/觉醒障碍，认知功能障碍，发作性睡病，睡眠过度，肥胖，上呼吸道过敏性疾患，唐氏综合征，焦虑，应激，心血管疾患，炎症，疼痛和多发性硬化。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)或(I′)的化合物或其药学上可接受的盐或包含有效量的所述化合物的药物组合物在制备用于治疗和预防认知功能障碍，诸如轻度认知损害，痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，唐氏综合征和治疗注意缺陷多动障碍的药物中的应用。
本发明的方法包括对患有上述疾患或病症的哺乳动物(优选人)给予有效缓解或预防所述病症或疾患的用量的本发明化合物。
将所述的化合物便利地以任何合适的单位剂型给药，包括，但不限于一种包含3-3000mg活性组分/单位剂型的单位剂型。
本文所用的术语“治疗”包括治愈性治疗和预防性治疗。
所谓“治愈”意旨在治疗当前病症或疾患的症状发作中的功效。
所谓“预防”意旨防止病症或疾患发生或复发。
本文所用的术语“认知障碍”意旨认知，包括感觉，学习和论证或其它术语选择性地获取，储存和回忆信息的生理(精神/神经)过程障碍。
本文所用的术语“注意缺陷多动障碍”(ADHD)意旨具有注意迟钝，活动过度，搏动性或其组合的问题。就这些指定为ADHD的问题而言，它们必须超出儿童年龄和发育的正常范围。本文所用的术语“注意缺陷障碍”(ADD)还通常用于相同的病症。
本文所用的术语“阿尔茨海默病”(AD)意旨进行性的神经变性疾病，其特征在于在脑中由异位的蛋白质(淀粉质斑块)和纤维缠结束(神经原纤维缠结)组成的异常团快。年龄为AD的最重要风险因素；患有该病的人数在超过65岁的人群中每隔5年就会加倍。已经发现了导致早发性(家族性)AD的三种基因。导致淀粉样蛋白过度蓄积的其它遗传突变与年龄相关(散发性)AD相关。AD的症状包括记忆丧失，语言退化，精神控制视觉信息能力受损，判断力弱，意识错乱，烦乱不安和心境不稳。AD最终破坏认知，人格和活动的能力。包括健忘和缺乏集中力的AD早期症状通常被忽视，因为它们与衰老的天然症候相似。
本文所用的术语“帕金森病”(PD)意旨称作运动系统障碍的一组疾患，其为产生多巴胺的脑细胞缺失的结果。PD的四种主要症状为颤动或手，臂，腿，颚和面部震颤；四肢和躯干僵直或僵硬；运动迟缓或运动缓慢；和体位不稳定性或平衡和协调受损。当这些症状变得更显著时，患者可能存在步行，交谈或完成其它简单工作困难。PD通常影响超过50岁年龄的人。PD的早期症状为细微的并且逐步发生。在某些人中，该病发展的速度快于在其他人中。当该病发展时，影响大部分PD患者的摇动或颤动可能开始干扰每日的活动。其它症状可能包括抑郁症和其它情绪改变；吞咽，咀嚼和谈话困难；泌尿问题或便秘；皮肤问题；和睡眠破坏。
本文所用的术语“唐氏综合征”意旨通常因第21条染色体的额外拷贝导致的染色体异常。这种症状通常，但并非始终导致精神发育迟滞和其它情况。本文所用的术语“精神发育迟滞”意旨与发生在18岁前的适应行为缺陷相关的低于平均水平的一般智力功能。
本文所用的术语“轻度-认知损害”意旨正常衰老与早期阿尔茨海默病之间的认知损害的过渡阶段。它特别意旨记忆受损，而功能良好且不满足痴呆临床标准的个体的临床状态。
本文所用的术语“肥胖”意旨超过30kg/m2的体重指数(BMI)。
本文所用的术语“痴呆”意旨涉及脑功能进行性受损的一组症状。美国老年医学会意旨作为心理能力，尤其是记忆衰退的情况的痴呆。这种人在从事他或她过去能够做，如保持查阅书籍，安全开车或计划膳食的事情中存在问题。他或她通常在发现正确的词语方面存在问题并且在得到许多的需要即刻做的事情时可能会弄错。具有痴呆的人还可能在人格方面改善改变，从而变得具有攻击性，妄想狂或抑郁。
本文所用的术语“精神分裂症”意旨一组精神病，其特征在于持续6个月以上的思维，感觉，注意力，行为和交流障碍。其为难以使人告知真实与不真实经历之间的差异，逻辑思考，对其他人具有正常的情绪反应和在社会环境中正常行为的疾病。
本文所用的术语“焦虑”意旨忧惧或害怕感。焦虑通常伴随身体症状，包括颤搐或震颤，肌紧张，头痛，发汗，口干，吞咽困难和/或腹痛。
本文所用的术语“发作性睡病”意旨与无法控制的睡意和频繁日间睡眠相关的睡眠障碍。
本文所用的术语“抑郁症”意旨心境紊乱且特征在于在正常每日活动中失去兴趣或愉快。抑郁症患者可以每次感觉“抑郁衰弱”数周，数月乃至数年。下列症状中的某些可以为抑郁症的症状：持续性悲哀，焦虑或“空洞”情感；绝望，悲观感；内疚，无价值，无助感；在曾经享受的爱好和活动中失去兴趣或愉快，包括性；为“减缓”的精力减弱，疲劳；集中，记住，作出决断困难；失眠，晨间早醒或睡过头；食欲缺乏和/或体重减轻或进食过量和体重增加；死亡或自杀想法；自杀企图；烦乱不安，易怒；对治疗无反应的持续性身体症状，诸如头痛，消化紊乱和慢性痛。
本文所用的术语“癫痫症”意旨脑功能障碍，其中脑中的神经细胞或神经元簇有时信号传导异常。在癫痫症中，神经元活动的正常模式变紊乱，导致奇怪的感觉，情感和行为或有时惊厥，肌痉挛和意识丧失。癫痫症为具有许多可能的原因的病症。破坏神经元活动的正常模式的任何情况-从脑损害疾病到脑发育异常-均可以导致癫痫发作。癫痫症可以因脑栓结术，称作神经递质的神经信号传导化学物质失衡或这些因素的某些组合而发生。癫痫发作不一定意味着人患有癫痫症。仅在人具有两次或两次以上癫痫发作时，他或她才被视为患有癫痫症。
本文所用的术语“癫痫发作”意旨因脑神经元群体紊乱，同步和有节律地发放而导致的行为暂时改变。
本文所用的术语“偏头痛”意旨特征在于在强度，频率和期限方面广泛改变的头痛反复发作的病症。偏头痛的疼痛通常被描述为头的一个区域中强烈脉冲发生性或搏动性痛。它通常伴随对光和声音极度敏感，恶心和呕吐。某些个体可以预测偏头痛发作，因为此前存在表现为闪光，之字线或暂时性目盲的“有先兆样”视觉障碍。具有偏头痛的人倾向于具有因缺乏食物或睡眠，接触光或激素失调(仅在女性中)引起的反复发作。焦虑，应激或应激后的松弛也可以为触发物。许多年来，科学家认为偏头痛与头部内的血管扩张和收缩相关。研究人员目前认为偏头痛因控制大脑内某些细胞群活动的基因的遗传不正常性所导致。国际偏头痛协会(IHS，1988)将有先兆的偏头痛(典型偏头痛)和无先兆的偏头痛(普通型偏头痛)分类为主要类型的偏头痛。
本文所用的术语“多发性硬化”(MS)为中枢神经系统的慢性病，其中髓磷脂的逐步破坏在整个脑或脊髓或它们两者中出现斑，从而干扰了神经通路。当越来越多的神经受到影响时，患者发生进行性干扰受神经系统控制的功能，诸如视觉，言语，步行，写作和记忆。
上述适应征中任意种的活动当然可以通过按照相关领域普通技术人员对具体适应征和/或一般临床试验设计中公知的方式进行合适的临床试验来确定。
为了治疗疾病，式(I)或(I′)的化合物或其药学上可接受的盐可以以有效每日剂量使用并且以药物组合物形式给药。
因此，本发明的另一个实施方案涉及包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体的组合的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将式(I)或(I′)的化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐与药用稀释剂或载体按照本领域技术人员公知的常用药物混合技术紧密混合。
合适的稀释剂和载体可以采用各种形式，这取决于期望的给药途径，例如口服，直肠，非肠道或鼻内。
例如，可以通过口服，非肠道，即静脉内，肌内或皮下，鞘内，吸入或鼻内给予包含本发明化合物的药物组合物。
适合于口服给药的药物组合物可以为固体或液体，并且例如可以为片剂，丸剂，锭剂，胶囊，溶液，糖浆剂，口香糖等形式。
为了这一目的，可以将活性组分与惰性稀释剂或无毒性药学上可接受的载体，诸如淀粉或乳糖混合。这些药物组合物还可以任选包含粘合剂，诸如微晶纤维素，黄蓍树胶或明胶，崩解剂，诸如藻酸，润滑剂，诸如硬脂酸镁，助流剂，诸如胶态二氧化硅，甜味剂，诸如蔗糖或糖精，或着色剂或矫味剂，诸如薄荷或水杨酸甲酯。
本发明还关注可以以受控方式释放活性物质的组合物。可以用于非肠道给药的药物组合物为诸如一般包含在安瓿，一次性注射器或塑料小瓶或输注容器内的水或油溶液或混悬液这类常用形式。
除活性组分外，这些溶液或混悬液还可以任选包含无菌稀释剂，诸如注射用水，生理盐水溶液，油，聚乙二醇类，甘油，丙二醇或其它合成溶剂，抗菌剂，诸如苄醇，抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂，诸如乙二胺-四-乙酸，缓冲剂，诸如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和调节渗透性的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。
使用药剂师常用的方法制备这些药剂。
药物组合物中活性组分的量可以落入宽浓度范围并且取决于各种因素，诸如患者的性别，年龄，体重和医学情况以及给药方法。因此，口服给药用的组合物中式(I)或(I′)化合物的量至少为0.5％重量且至多可以占组合物总重的80％重量。
就优选的口服组合物而言，每日剂量在3-3000毫克(mg)的式(I)或(I′)的化合物。
在用于非肠道给药的组合物中，式(I)或(I′)化合物的存在量至少为0.5％重量且至多可以占组合物总重的33％重量。就优选的非肠道用组合物而言，剂量单位在3mg-3000mg式(I)或(I′)的化合物。
每日剂量可以落入宽范围的式(I)或(I′)化合物的剂量单位并且一般在3-3000mg。然而，应理解具体剂量可以根据个体需要的不同在临床医师判断下适合于具体病例。
下列实施例例证了如何合成式(I)或(I′)覆盖的化合物。提供它们仅为了例证性目的，但并不指定，也不应用于以任何方式限定本发明。本领域技术人员可以理解可以在不脱离本发明精神或范围的情况下对下列实施例进行常规的变化和变型。
用安装了Linux工作站运行XWIN NMR 3.5软件和5mm反向1H/BB探头的BRUKER AVANCE 400NMR光谱仪或安装了SG Fuel运行XWIN NMR2.6软件和5mm反向几何1H/13C/19F三联探头的BRUKER DRX 400 NMR记录NMR光谱。在313K或300K的探头温度和10mg/ml浓度下在d6-二甲亚砜(或d3-氯仿)溶液中研究化合物。将仪器锁定在d6-二甲亚砜(或d3-氯仿)的氘信号。以来自作为内标物的TMS(四甲基硅烷)的低场的ppm给出化学位移。
使用下列系统之一进行HPLC分析：
-安装了INERTSIL ODS 3C18，DP 5μm，250X 4.6mm柱的Agilent 1100系列HPLC系统。梯度从100％溶剂A(乙腈，水，磷酸(5/95/0.001，v/v/v))-100％溶剂B(乙腈，水，磷酸(95/5/0.001，v/v/v))在6min内运行，保持100％B 4min。将流速设定在2.5ml/min。在35℃下进行色谱。
-安装了HPLC Waters Symetry C18，250X 4.6mm柱的HP 1090系列HPLC系统。梯度从100％溶剂A(甲醇，水，磷酸(15/85/0.001M，v/v/M))-100％溶剂B(甲醇，水，磷酸(85/15/0.001M，v/v/M))在10min内运行，保持100％B 10min。将流速设定在1ml/min。在40℃下进行色谱。
如下进行LC/MS模式的质谱测定：
HPLC条件
使用安装了INERTSIL ODS 3，DP 5μm，250X 4.6mm柱的WATERSAlliance HPLC系统进行分析。
梯度从100％溶剂A(乙腈，水，三氟乙酸(10/90/0.1，v/v/v))-100％B(乙腈，水，三氟乙酸(90/10/0.1，v/v/v)))在7min内运行，保持100％溶剂B 4min。将流速设定在2.5ml/min并且恰在API源前使用1/25的分流。
MS条件
将样品溶于乙腈/水，70/30，v/v，浓度约为250μg/ml。使用FINNIGAN LCQ离子收集质谱仪进行API光谱(+或-)测定。APCI源在450℃下并且毛细管加热器在160℃下运行。ESI源在3.5kV下并且毛细管加热器在210℃下运行。
如下进行DIP/EI模式的质谱测定：通过将探头在5min内从50℃加热至250℃汽化样品。使用FINNIGAN TSQ 700四极质谱仪记录EI(电子碰撞)光谱。将源温度设定在150℃。
使用来自J&W Scientific的安装了分流/无分流注射器注射器和DB-5MS熔融石英柱(15mx0.25mm I.D.，1μm)的3400型气相色谱仪(Varian)在TSQ 700四极质谱仪(Finnigan MAT)上以GC/MS模式进行质谱测定。将氦(纯度99.999％)用作载气。注射器(CTC A200S自动采样器)和转运线路分别在290和250℃下运行。以无分流模式注射样品(1μl)注入并且烘箱温度按照如下程序运行：50℃，5min，增加至280℃(23℃/min)并且保持10min。TSQ 700光谱仪以电子碰撞(EI)或化学电离(CI/CH4)模式(质量范围33-800，扫描时间1.00秒)运行。将源温度设定在150℃。
用Perkin-Elmer 341偏光计记录比旋光。在25℃下，1％在甲醇中的溶液中，在589nm处记录旋光角。
Büchi 535或545 Tottoli-型fusionometre测定熔点且未校准或根据Perkin Elmer DSC 7上的启动温度确定。
使用硅胶60Merck，粒度15-40μm，参比物1.15111.9025，使用Novasep轴压缩柱(80mm i.d.)，流速70-150ml/min进行制备型色谱分离。硅胶和溶剂混合物的量如各操作中所述。
使用DAICEL Chiralpak AD 20μm，100*500mm柱，应用带有低级醇和C5-C8直链，支链或环状烷类的不同混合物的内部构造仪器以±350ml/min进行制备型手性色谱分离。溶剂混合物如各操作中所述。
实验
实施例1：(5S)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]-苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮1的合成。
Figure A20088001264600551
1.13-哌啶-1-基环丁-2-烯-1-酮a2的合成。
在10分钟内将三氟乙酸(64ml，0.825mol，1.1eq)加入到搅拌的3-氧代环丁-1-烯-1-醇N-环己基环己铵a1(200g，0.75mol，1eq)在二噁烷(1升)中的混悬液中。在室温下搅拌4小时后，过滤所得混悬液并且用二噁烷(300ml)洗涤。然后在室温下搅拌滤液并且用哌啶(96ml，0.975mol，1.3eq)逐滴处理，同时在添加的自始至终用水浴维持温度低于30℃(20分钟)。在室温下将该混合物搅拌过夜。然后在减压下除去二噁烷并且将所得油状物溶于二氯甲烷(400ml)。用1N盐酸水溶液(400ml)，水(400ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)和盐水(400ml)洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机层并且浓缩至得到90.7g红色固体，将其通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨98∶1.8∶0.2)而得到74.8g 3-哌啶-1-基环丁-2-烯-1-酮a2。
产率：66％。
1H NMRδ(CDCl3)：4.47(s，1H)，3.22(m，4H)，2.95(s，2H)，1.53(m，6H)。
可以按照相同方法合成下列化合物：
  a16   3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁-2-烯-1-酮   1H NMRδ(CDCl3)：4.55(2s，J＝6.8Hz，1H)，3.94 & 3.81(2m，1H)，3.53(m，1H)，3.32(m，1H)，3.16(m，1H)，2.10(m，3H)，1.92(m，1H)，1.74(m，1H)，1.26(2d，J＝6.6Hz，3H)。
  a17   3-吗啉-4-基环丁-2-烯-1-酮   LC-MS(MH+)：154
  a18   3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁-2-烯-1-酮   LC-MS(MH+)：195
  a19   3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁-2-烯-1-酮   LC-MS(MH+)：188
  a20   3-吡咯烷-1-基环丁-2-烯-1-酮   LC-MS(MH+)：138
  a21   3-氮杂庚环-1-基环丁-2-烯-1-酮   LC-MS(MH+)：166
  a22   3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁-2-烯-1-酮   LC-MS(MH+)：181
  a23   3-硫代吗啉-4-基环丁-2-烯-1-酮   LC-MS(MH+)：170
1.2顺式-3-哌啶-1-基环丁醇a3的合成。
用多个部分的硼氢化钠(8.76g，231mmol，3.5eq)处理3-哌啶-1-基环丁-2-烯-1-酮a2(10g，66.1mmol，1eq)在乙醇(200ml)中的溶液。在添加结束时，将该混合物在50℃下搅拌12h，冷却至20℃并且用丙酮(20ml)处理。在减压下除去溶剂而得到黄色油状物，用乙酸乙酯(200ml)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，水(100ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留的油状物(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨95∶4.5∶0.5)而得到8g顺式-3-哌啶-1-基环丁醇a3，为白色固体。
产率：78％。
1H NMRδ(CDCl3)：3.81(m，3H)，2.38(m，2H)，2.06(m，4H)，1.69(m，2H)，1.43(m，4H)，1.29(bs，2H)。
 a24   顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁醇   1H NMRδ(CDCl3)：3.98(m，1H)，2.97(m，1H)，2.48(m，4H)，2.20(q，J＝8.8Hz，1H)，1.93(m，3H)，1.71(m，3H)，1.43(m，1H)，1.08(d，J＝6.2Hz，3H)。
  a25   顺式-3-吗啉-4-基环丁醇   LC-MS(MH+)：158
  a26   顺式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁醇   LC-MS(MH+)：199
  a27   顺式-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁醇   LC-MS(MH+)：192
  a28   顺式-3-吡咯烷-1-基环丁醇   LC-MS(MH+)：142
  a29   顺式-3-氮杂庚环-1-基环丁醇   LC-MS(MH+)：170
  a30   顺式-3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁醇   LC-MS(MH+)：185
  a31   顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁醇   LC-MS(MH+)：174
1.3顺式-3-哌啶-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯a4的合成
用对-甲苯磺酰氯(2.1g，10.95mmol，1.7eq)处理顺式-3-哌啶-1-基环丁醇a3(1.0g，6.44mmol，1.0eq)和N-甲基咪唑(1.03ml，12.88mmol，2.0eq)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。将该混合物在20℃下搅拌48h。用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤所得混合物，用硫酸镁干燥并且浓缩而得到1.8g红色油状物。通过硅胶色谱法纯化该油(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/氨99∶0.9∶0.1)而得到1.1g顺式-3-哌啶-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯a4，为橙色固体。
产率：55％。
LC-MS(MH+)：310。
  a32   顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基4-甲基苯磺酸酯   LC-MS(MH+)：310
  a33   顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基4-溴苯磺酸酯
  a34   顺式-3-吗啉-4-基环丁基4-甲基苯磺酸酯   LC-MS(MH+)：312
  a35   顺式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁基4-甲基苯磺酸酯   LC-MS(MH+)：353
  a36   顺式-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁基4-甲基苯磺酸酯   LC-MS(MH+)：346
  a37   顺式-3-吡咯烷-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯   LC-MS(MH+)：296
  a38   顺式-3-氮杂庚环-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯   LC-MS(MH+)：324
  a39   顺式-3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁基4-甲基苯磺酸酯   LC-MS(MH+)：339
a40 顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁基4-甲基苯磺酸酯 LC-MS(MH+)：328
1.4式II化合物的合成
1.4.1 1-[反式-3-(4-溴苯氧基)环丁基]哌啶a5的合成。
在氩气环境中用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，0.21g，5.16mmol，2eq)处理4-溴苯酚(0.45g，2.58mmol，1eq)在干N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液。15分钟后，加入顺式-3-哌啶-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯a4(0.80g，2.58mmol，1eq)并且将该混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下浓缩该混合物，用乙酸乙酯(20ml)稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。然后用硫酸镁干燥有机层并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇98∶2)而得到1-[反式-3-(4-溴苯氧基)环丁基]哌啶a5，为橙色油状物(0.415g)。
产率：52％。
LC-MS(MH+)：310/312。
可以按照相同方法合成1-[反式-3-(3-溴苯氧基)环丁基]哌啶a41(LC-MS(MH+)：310/312)。
1.4.21-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a42的合成。
在氩气环境中用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，2.0g，84.3mmol，1.8eq)处理4-碘苯酚(15.4g，70.3mmol，1.5eq)在干N，N-二甲基甲酰胺(65ml)中的溶液。30分钟后，加入顺式-3-哌啶-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯a4(14.5g，46.9mmol，1eq)并且将该混合物在70℃下搅拌2天。用乙酸乙酯稀释该混合物并且用盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥有机层并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：二氯甲烷100％-二氯甲烷/乙醇/氨97∶2.7∶0.3)而得到1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a42，为橙色固体(11.5g)。
产率：69％。
LC-MS(MH+)：358。
可以按照相同方法合成1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷a43(LC-MS(MH+)：358)。可以通过手性色谱法分离其对映异构体(Chiralcel OJ-H柱；异丙醇/苯/二乙胺10/90/0.1)
  a43   1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷   LC-MS(MH+)：358
  a44   1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷对映异构体1   LC-MS(MH+)：358
  a45   1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷对映异构体2   LC-MS(MH+)：358
1.5吡咯烷-2-酮衍生物的合成。
1.5.1(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a7的合成。
Figure A20088001264600591
将哌啶(0.7g，8.3mmol，1.5eq)加入到[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯a6(1.5g，5.56mmol，1eq)和碳酸钾(1.5g，11.1mmol，2eq)在乙腈(50ml)中的混悬液中并且将该混合物在回流状态下搅拌过夜。过滤碳酸钾并且在真空中除去溶剂。将残余物溶于少量二氯甲烷，超声处理有机层并且加热以沉淀白色固体，将其过滤。在真空中浓缩滤液而得到1g(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a7，为黄色油状物。
产率：100％。
LC-MS(MH+)：183。
可以按照相同方法合成下列化合物：
  a8   (5S)-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮   LC-MS(MH+)：169
  a9   (5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮   LC-MS(MH+)：185
  a10   (5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮   LC-MS(MH+)：219
  a11   5-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}吡咯烷-2-酮   LC-MS(MH+)：205
  a12   (5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮   LC-MS(MH+)：197
1.5.2(5S)-5-(环己基甲基)吗啉-3-酮a15的合成。
Figure A20088001264600601
(i)将(2S)-2-氨基-3-环己基丙-1-醇盐酸盐a13(1.25g，6.45mmol，1.0eq)加入到搅拌的碳酸钾(2.67g，19.35mmol，3.0eq)在1∶1四氢呋喃和水的混合物(24ml)中的溶液中。用冰浴将该混合物冷却至0℃并且滴加氯乙酰氯(720μl，9.03mmol，1.4eq)。除去冰浴并且将该混合物在20℃下搅拌30分钟。然后将该混合物倾入乙酸乙酯(30ml)并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯(30ml)反萃取水层。用硫酸镁干燥有机层并且浓缩而得到1.53g 2-氯-N-[(1S)-2-环己基-1-(羟甲基)乙基]乙酰胺a14，为无色油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。
产率：100％。
LC-MS(MH+)：234/236。
(ii)将2-氯-N-[(1S)-2-环己基-1-(羟甲基)乙基]乙酰胺a14(1.53g，6.45mmol，1.0eq)在异丙醇(5ml)中的溶液滴加到搅拌的叔丁醇钾(1.81g，16.12mmol，2.5eq)在异丙醇(10ml)中的混悬液中。将该混合物在20℃下搅拌1h并且储存在4℃下过夜(1h后反应完成)，然后用1N氯化氢水溶液(5.2ml)处理并且在减压下浓缩。用水(20ml)稀释所得含水混悬液并且用二氯甲烷(2x30ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层并且浓缩至得到1.05g(5S)-5-(环己基甲基)吗啉-3-酮a15，为白色固体。
产率：83％。
LC-MS(MH+)：198。
可以按照相同方法制备(5R)-5-(环己基甲基)吗啉-3-酮a46。
LC-MS(MH+)：198。
1.5.3(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮a9和吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯a47的合成。
Figure A20088001264600611
将吗啉(2.43g，27.85mmol，1.5eq)加入到[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯a6(5g，18.57mmol，1eq)和碳酸钾(5.13g，37.13mmol，2eq)在乙腈(200ml)中的混悬液中并且将该混合物在回流状态下搅拌过夜。过滤碳酸钾并且在真空中除去溶剂。将残余物溶于少量二氯甲烷，超声处理有机层并且加热以沉淀白色固体，将其过滤。在真空中浓缩滤液而得到6g(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮a9和吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯a47的混合物。
将该混合物溶于四氢呋喃(50ml)和5N盐酸水溶液(5ml)的混合物。沉淀形成并且过滤。将固体溶于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液处理。用硫酸镁干燥有机层并且浓缩至得到3.5g(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮a9。将滤液溶于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层并且浓缩至得到0.2g吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯a47。
(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮a9：
产率(粗品)：96％。
LC-MS(MH+)：185。
吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯a47：
产率(粗品)：4％。
LC-MS(MH+)：229。
1.6(5S)-1-{4-[(3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮1的合成。
将1-[反式-3-(4-溴苯氧基)环丁基]哌啶a5(0.41g，1.32mmol，1eq)，磷酸钾(0.56g，2.64mmol，2eq)，碘化亚铜(5.0mg，0.01mmol，1mol％)，反式-1，2-二氨基环己烷(8.0mg，0.07mmol，10mol％)和(5S)-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮a7(0.20g，1.59mmol，1.2eq)在二噁烷(15ml)中的混悬液放入在氩气环境中的密闭试管中并且在110℃下加热3天。用二氯甲烷稀释该混合物并且用1M氢氧化钠水溶液洗涤两次。用硫酸镁干燥有机层并且在真空中浓缩而得到279mg棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化该油(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇/氨95∶5∶0.5)而得到(5S)-1-{4-[(3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮1(102mg)，为淡黄色固体。
产率：17％。LC-MS(MH+)：412。
可以按照系统方法合成化合物2，3，4，5，6，7，8，10，11，21，22和23。
实施例2.(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮13的合成。
Figure A20088001264600621
2.1(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a49的合成。
将碳酸钾(406mg，2.94mmol，2eq)吗啉(195μl，2.21mmol，1.5eq)加入到4-甲基苯磺酸[(4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]甲酯a48(400mg，1.47mmol，1eq)在乙腈(15ml)中的溶液中并且将该混合物在回流温度下加热过夜。过滤该混合物并且在真空中浓缩。将残余物溶于热二氯甲烷。过滤出剩余的未溶解的固体并且在真空中浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷/乙醚/己烷的热混合物并且再次弃去固体级分。在真空中浓缩滤液而得到251mg(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a49，为黄色油状物。
产率：92％。
LC-MS(MH+)：187。
2.3(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮13的合成。
将磷酸钾(573mg，2.7mmol，2eq)，碘化亚铜(3mg，0.014mmol，1mol％)，反式-1，2-二氨基环己烷(16mg，0.14mmol，10mol％)，1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a42(482mg，1.35mmol，1eq)和(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a 49(251mg，1.35mmol，1eq)在二噁烷(7ml)中的混悬液放入在氩气环境中的密闭试管中并且在100℃下加热2天。用乙酸乙酯稀释该混合物并且用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次。用乙酸乙酯萃取水相并且用硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩而得到615mg棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化该油(二氯甲烷/甲醇/氨94∶6∶0.6)而得到390mg(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮13，为黄色油状物。
产率：70％。
LC-MS(MH+)：416。
可以按照相同方法合成化合物12和15。
实施例3.5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮9的合成。
3.1(2S)-2-[(氯乙酰基)氨基]-3-羟基丙酸苄酯a51的合成。
在0℃下将氯乙酰氯(2.9ml，36mmol，1.7eq)滴加到碳酸钾(8.95g，65mmol，3eq)和L-丝氨酸苄酯盐酸盐a50(5g，21mmol，1eq)在1∶1四氢呋喃-水混合物(80ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯萃取水相，用硫酸镁干燥合并的有机相并且在真空中浓缩而得到5.59g(2S)-2-[(氯乙酰基)氨基]-3-羟基丙酸苄酯a51，为白色固体。
产率：98％。
LC-MS(MH+)：272/274。
3.25-氧代吗啉-3-甲酸丙-2-基酯a52的合成。
将(2S)-2-[(氯乙酰基)氨基]-3-羟基丙酸苄酯a51的溶液(30ml)滴加到叔丁醇钾(5.77g，50mmol，2.5eq)在异丙醇(32ml)中的混悬液中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在0℃下加入5N盐酸水溶液(17.4ml)并且在减压下除去醇。加入水并且用乙酸乙酯萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相并且在真空中浓缩而得到3.33g橙色油状物。用己烷溶解残余物并且加热。用移液管除去己烷并且在高度真空中干燥残余物而得到2.55g 5-氧代吗啉-3-甲酸丙-2-基酯a52，为橙色油状物。
产率：68％。
LC-MS(MH+)：188。
3.35-(羟甲基)吗啉-3-酮a53的合成。
在0℃下用多个部分硼氢化钠(297mg，7.85mmol，1.05eq)处理5-氧代吗啉-3-甲酸丙-2-基酯a 52(1.4g，7.48mmol，1eq)在乙醇(15ml)中的溶液。在添加结束时，将该混合物在室温下搅拌5小时并且加入氯化铵饱和溶液(439mg，8.22mmol，1.1eq)。将该混合物搅拌30分钟。过滤出沉淀并且在真空中浓缩滤液而得到1.36g 5-(羟甲基)吗啉-3-酮a53为半固体。
LC-MS(MH+)：132。
3.4(5-氧代吗啉-3-基)甲基4-甲基苯磺酸a54的合成。
在0℃下将对-甲苯磺酰氯(2.2g，11.52mmol，1.54eq)加入到粗5-(羟甲基)吗啉-3-酮a53(1.36g，7.48mmol理论值，1eq)在吡啶(3ml)中的溶液中。加入二氯甲烷以便获得澄清溶液并且将该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷并且用1N盐酸水溶液洗涤两次。用二氯甲烷萃取水相并且用硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩而得到563mg棕色油状物。用二氯甲烷溶解该油并且加入己烷。过滤沉淀并且干燥而得到300mg(5-氧代吗啉-3-基)甲基4-甲基苯磺酸a54，为棕色固体。
产率：14％(2步内)。
LC-MS(MH+)：286。
3.55-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吗啉-3-酮a55的合成。
将碳酸钾(363mg，2.62mmol，2，5eq)和4，4-二氟哌啶盐酸盐(247mg，1.58mmol，1.5eq)加入到(5-氧代吗啉-3-基)甲基4-甲基苯磺酸a54(300mg，1.05mmol，1eq)在乙腈(10ml)中的溶液中并且将该混合物在回流状态下加热过夜。过滤该混合物并且在真空中浓缩。用二氯甲烷溶解残余物，加热，过滤并且在真空中浓缩而得到180mg 5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吗啉-3-酮a55，为棕色油状物。
产率：73％。
LC-MS(MH+)：235。
3.65-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮9的合成。
将磷酸钾(327mg，1.54mmol，2eq)，碘化亚铜(1mg，0.008mmol，1mol％)，反式-1，2-二氨基环己烷(9mg，0.08mmol，10mol％)，1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a42(274mg，0.77mmol，1eq)和5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吗啉-3-酮a55(180mg，0.77mmol，1eq)在二噁烷(4ml)中的混悬液放入在氩气环境中的密闭试管中并且在100℃下加热2天。用乙酸乙酯稀释该混合物并且用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次。用乙酸乙酯萃取水相并且用硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩而得到412mg棕色油状物。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨94∶4∶0.4然后95∶5∶0.5)且然后通过反相色谱法(乙腈/水/三氟乙酸5∶95∶0.1)纯化该油而得到140mg 5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮9，为三氟乙酸盐和无色漆状物。将该盐溶于0.5N氢氧化钠水溶液并用二氯甲烷萃取3次。用硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩而得到50mg 5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}吗啉-3-酮9，为白色固体。
产率：14％。
LC-MS(MH+)：464。
实施例4.(4R)-4-(环己基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮14的合成。
Figure A20088001264600661
将磷酸钾(753mg，3.55mmol，2eq)，碘化亚铜(4mg，0.018mmol，1mol％)，反式-1，2-二氨基环己烷(20mg，0.18mmol，10mol％)，1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶a42(634mg，1.77mmol，1eq)和(4R)-4-(环己基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮a56(325mg，1.77mmol，1eq)在二噁烷(10ml)中的混悬液放入在氩气环境中的密闭试管中并且在110℃下加热6天。用乙酸乙酯稀释该混合物并且用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次。用乙酸乙酯萃取水相并且用硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩而得到842mg棕色油状物。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨94∶6∶0.6)纯化该油而得到180mg(4R)-4-(环己基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮14，为橙色漆状物。
产率：29％。
LC-MS(MH+)：413。
实施例5.(5S)-5-(吗啉-1-基甲基)-1-{4-[(3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯基}吡咯烷-2-酮16的合成。
Figure A20088001264600671
5.11-[反式-3-(三苯甲基硫烷基)环丁基]哌啶a57的合成。
在氩气环境中用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，620mg，15.50mmol，1.2eq)处理三苯基甲硫醇(4.60g，16.64mmol，1.3eq)在干N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液。15分钟后，加入顺式-3-哌啶-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯a4(4.0g，12.93mmol，1eq)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液并且将该混合物在50℃下搅拌过夜。加入水并且用二氯甲烷萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层并且在加压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(二氯甲烷/甲醇/氨98.5∶1.35∶0.15)而得到4.25g 1-[反式-3-(三苯甲基硫烷基)环丁基]哌啶a57，为棕色油状物。
产率：79％。
LC-MS(MH+)：414。
5.2反式-3-[丁基(乙基)氨基]环丁烷硫醇a58的合成。
在5℃下将三乙基甲硅烷(1.8ml，11.27mmol，1.1eq)和三氟乙酸(20ml，269mmol，26eq)依次加入到1-[反式-3-(三苯甲基硫烷基)环丁基]哌啶a57(4.25g，10.27mmol，1eq)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h 30，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤并且用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸钠干燥有机层并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(二氯甲烷/甲醇/氨97∶2.7∶0.3)而得到800mg反式-3-[丁基(乙基)氨基]环丁烷硫醇a58，为橙色油状物。
产率：45％。
1H NMR(CDCl3)δ3.50(m，1H)，3.09(quint，J＝7.3Hz，1H)，2.50(m，1H)，2.24(m，4H)，2.06(m，2H)，1.86(d，J＝6.1Hz，2H)，1.58(m，4H)，1.45(m，2H)。
5.3 1-{反式-3-[(4-碘苯基)硫烷基]环丁基}哌啶a59的合成。
在氩气环境中用氢化钠(60％在矿物油中的分散液，200g，5.0mmol，1.1eq)处理反式-3-[丁基(乙基)氨基]环丁烷硫醇a58(774mg，4.52mmol，1eq)在于N，N-二甲基甲酰胺(14ml)中的溶液。15分钟后，加入4-氟-1-碘苯(1.0ml，8.67mmol，1.9eq)并且将该混合物在60℃下搅拌3小时。加入水并且用二氯甲烷萃取该混合物。用硫酸镁干燥有机层并且在加压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗产物(二氯甲烷/甲醇/氨98∶2∶0.2)而得到680mg1-{反式-3-[(4-碘苯基)硫烷基]环丁基}哌啶a 59，为浅褐色固体。
产率：40％。
1H NMR(DMSO)δ7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，3.83(m，1H)，2.94(m，1H)，2.39(m，2H)，2.17(m，4H)，1.96(m，2H)，1.47(m，4H)，1.35(m，2H)。
5.4(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯基}吡咯烷-2-酮16的合成。
将1-{反式-3-[(4-碘苯基)硫烷基]环丁基}哌啶a59(300mg，0.80mmol，1eq)，磷酸钾(761mg，3.60mmol，4.5eq)，碘化亚铜(29mg，0.15mmol，1.9mol％)，反式-1，2-二氨基环己烷(20μL，0.17mmol，2.1mol％)和(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-2-酮a9(327mg，1.77mmol，2eq)在二噁烷(15ml)中的混悬液放入在氩气环境中的密闭试管中并且在100℃下加热过夜。用二氯甲烷稀释该混合物，用1M氢氧化钠水溶液洗涤并且用二氯甲烷萃取两次。用硫酸镁干燥有机层并且在真空中浓缩而得到600mg棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化该油(二氯甲烷/甲醇96∶4-94∶6)而得到280mg(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯基}吡咯烷-2-酮16，为浅褐色固体。
产率：81％。
LC-MS(MH+)：430。
可以按照系统方法合成(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯基}吡咯烷-2-酮17。
实施例6.(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮18的合成。
Figure A20088001264600701
6.1(4S)-3-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-甲酸a61的合成。
将氢氧化锂(277mg，11.5mmol，1eq)加入到甲基3-叔丁基4-甲基(4S)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3，4-二甲酸酯a60(3g，11.5mmol，1eq)在四氢呋喃/水混合物(23ml/11ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2天，用1N盐酸水溶液酸化至pH 4并且用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸镁干燥合并的有机相并且在真空中浓缩而得到2.79g(4S)-3-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-甲酸a61，为黄色油状物。
产率：99％。
LC-MS(MH+)：246。
6.2(4S)-2，2-二甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯a62的合成。
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(740mg，3.86mmol，1.1eq)和1-羟基苯并三唑水合物(522mg，3.86mmol，1.1eq)加入到(4S)-3-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-4-甲酸a61(860mg，3.50mmol，1eq)吗啉(336μl，3.86mmol，1.1eq)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的冷溶液(0℃)中。将该混合物在室温下搅拌6小时并且浓缩至干。将残余物溶于0.5N盐酸水溶液并且用二氯甲烷萃取三次。用碳酸氢钠饱和溶液洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩而得到991mg(4S)-2，2-二甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯a62，为黄色固体。
产率：90％。
LC-MS(MH+)：315。
可以按照系统方法合成下列化合物：
  a63   (4S)-2，2-二甲基-4-(哌啶-1-基羰基)-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯   LC-MS(MH+)：313
  a64   (4S)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯   LC-MS(MH+)：349
6.3(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮盐酸盐a65的合成。
在0℃下将三氟乙酸(1.97ml，26.5mmol，10eq)加入到(4S)-2，2-二甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯a62(833mg，2.65mmol，1eq)在二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩至干。将残余物溶于5N盐酸水溶液并且将该混合物在65℃下加热过夜。在真空中浓缩该混合物而得到444mg(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮盐酸盐a65。
产率：79％。
LC-MS(MH+)：175。
可以按照相同方法合成下列化合物：
  a66   (2S)-2-氨基-3-羟基-1-(哌啶-1-基)丙-1-酮盐酸盐  LC-MS(MH+)：173
  a67   (2S)-2-氨基-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮盐酸盐  LC-MS(MH+)：209
6.4(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑烷-2-酮a68的合成。
在0℃下将三光气(311mg，1.05mmol，0.5eq)加入到(2S)-2-氨基-3-羟基-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮盐酸盐a65(444mg，2.1mmol，1eq)和二异丙基乙胺(1.56ml，8.96mmol，4.25eq)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中并且将该混合物搅拌过夜。加入水(0.5ml)并且将该混合物搅拌1小时且用硅胶和硫酸镁过滤(二氯甲烷100％，然后二氯甲烷/甲醇/氨90∶10∶1)而得到1.64g粗的(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑烷-2-酮a 68，为包含二异丙基乙胺盐的黄色固体。保持该混合物用于下一步。
LC-MS(MH+)：201。
可以按照相同方法合成下列化合物：
  a69   (4S)-4-(哌啶-1-基羰基)-1，3-噁唑烷-2-酮   LC-MS(MH+)：199
  a70   (4S)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮   LC-MS(MH+)：235
6.5(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮18的合成。
将磷酸钾(2.10g，9.9mmol，4.7eq)，碘化亚铜(10mg，0.05mmol，2mol％)，反式-1，2-二氨基环己烷(57mg，0.5mmol，20mol％)，4-碘-1-[(3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯(1.77g，4.95mmol，2.3eq)和粗的(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑烷-2-酮a68(1.64g，2.1mmol理论值，1eq)在二噁烷(20ml)中的混悬液放入在氩气环境中的密闭试管中并且在100℃下加热5天。用乙酸乙酯稀释该混合物并且用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次。用乙酸乙酯萃取水相并且用硫酸镁干燥合并的有机相且在真空中浓缩而得到2.21g棕色固体。通过硅胶色谱法纯化该固体(二氯甲烷/甲醇/氨97∶3∶0.3)而得到360mg(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮18，为黄色固体。
产率：40％(2步内)。
LC-MS(MH+)：430。
可以按照相同方法合成化合物19和20。
表I中给出了式(I)的某些化合物的特征。该表在栏标题“构型”中表示了立体化学信息：第一栏表示化合物是否不具有立体中心(非手性)，为纯对映异构体(纯)，外消旋物(rac)或可能比例不等(混合物)的两种立体异构体的混合物；第二栏中包含了按照“IUPAC名称”栏中使用的IUPAC编号的公认的中心的立体化学排布。单独的编号表示在该中心上存在两种构型。编号后面的“R”或“S”表示在该中心上的已知绝对构型。编号后面的“！”表示在该中心上存在唯一，但未知的绝对构型。在前部的字母(A，B)为区别相同结构的不同对映异构体的方式。
表I还表示化合物的IUPAC名称，在质谱法中测定的离子峰和对映异构体纯的化合物的1H NMR描述和旋光度。本文所用的表达方式“对映异构体纯”意旨具有大于95％的对映异构体过量的(ee)的化合物。
Figure A20088001264600741
Figure A20088001264600751
Figure A20088001264600771
Figure A20088001264600781
实施例7：组胺H3-受体亲和力；反向激动，拮抗和激动活性：[35S]GTPγS-结合测定人组胺H3-受体。
材料和方法
试剂
试剂和参比化合物属于分析级并且可以获自各种商业来源。[3H]-N-α-甲基组胺(80-85Ci/mmol)和[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)购自Perkin Elmer(比利时)。细胞培养试剂购自Cambrex(比利时)。
将测试和参比化合物溶于100％DMSO而得到1mM储备溶液。本测定中的最终DMSO浓度不超过1％。
表达未接合(unspliced)全长(445AA)人H3组胺受体的CHO细胞系可以获自例如Euroscreen S.A.(比利时)。
细胞培养
使细胞生长在包含10％胎牛血清，100IU/ml青霉素，100μg/ml链霉素，1％丙酮酸钠和400μg/ml庆大霉素的HAM-F12培养基中。将细胞维持在37℃下和95％和5％CO2组成的加湿气体中。
膜制备
通过在37℃下的PBS/EDTA 0.02％中孵育10min分离融合细胞。在4℃下以1,500xg将细胞混悬液离心10min。在包含2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA的15mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.5)(缓冲液A)中匀化沉淀。将粗匀化物冷冻在液氮中并且融化。然后加入DNAse(1μl/ml)并且将匀化物在25℃下进一步孵育10min，此后在4℃下以40,000xg离心25min。将沉淀重新悬浮于缓冲液A中并且在相同条件下洗涤一次以上。以1-3mg/ml的蛋白质浓度将最终的膜沉淀重新悬浮于富集了12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA和250mM蔗糖的7.5mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.5)中并且储存在液氮中至使用为止。
结合测定
[ 3 H]-N-α-甲基组胺结合测定
可以通过于[3H]-N-α-甲基组胺竞争测定化合物对人组胺H3受体的亲和力。对任意人或非-人的H3序列进行这种结合测定。简言之，在25℃下的包含2mM MgCl2，0.2nM[3H]-N-α-甲基-组胺和递增浓度的药物的0.5ml 50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中孵育表达人H3组胺受体的膜(20-40μg蛋白质)。将非特异性结合(NSB)定义为在有10μM噻普酰胺或组胺存在下观察到的残留结合。通过经预浸入0.1％PEI的玻璃纤维滤膜快速过滤分离膜-结合和游离的放射性配体。用至少6ml冰冷50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)冲洗样品和滤膜。整个过滤操作不超过10秒/样品。通过用β-计数器的液体闪烁计数滤膜上俘获的放射性。
[ 35 S]-GTPγS结合测定
如Lorenzen等(Mol.Pharmacol.1993，44，115-123)所述并且稍加改进测定[35S]-GTPγS结合表达人H3组胺受体的膜的刺激(激动剂)或抑制(反向激动剂)。简言之，在25℃下的包含3mM MgCl2，50mMNaCl，1μM GDP，2μg皂苷和递增浓度的药物的0.2ml 50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中孵育表达人H3组胺受体的膜(10-20μg蛋白质)。15min预孵育后，将0.2nM[35S]-GTPγS加入到样品中。将非特异性结合(NSB)定义为在有100μM Gpp(NH)p存在下观察到的残留结合。通过玻璃纤维滤膜快速过滤分离膜-结合和游离的放射性配体。用至少6ml冰冷50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)冲洗样品和滤膜。整个过滤操作不超过10秒/样品。通过用β-计数器的液体闪烁计数滤膜上俘获的放射性。
数据分析
pIC50/pKi/pEC50/pEC50INV的测定
分析
通过非线性回归，使用XLfitTM(IDBS，United Kingdom)，按照下列一般方程分析原始数据
B＝MIN+[(MAX-MIN)/(1+(((10X)/(10-pX50))nH))]
其中：
B为在有未标记化合物存在下结合的放射性配体(dpm)，
MIN为观察到的最小结合(dpm)
MAX为观察到的最大结合(dpm)，
X为未标记化合物的浓度(log M)，
pX50(-log M)为产生其最大作用的50％未标记化合物浓度(放射性配体结合的抑制或刺激)。它表示在使用[3H]-N-α-甲基组胺的结合研究中测定化合物对受体的亲和力时的pIC50，化合物刺激[35S]-GTPγS(激动剂)结合的pEC50和化合物抑制[35S]-GTPγS(反向激动剂)结合的pEC50INV。
nH为希尔系数。
可以通过应用下列方程获得pKi(Cheng和Prusoff，1973，Biochem.Pharmacol.，22：3099-3108)：
pKi＝pIC50+log(1+L/Kd)
其中：
pKi为未标记化合物的平衡解离常数(-log M)，
L为放射性配体浓度(nM)，
Kd为放射性配体平衡解离常数(nM)。
本发明式(I)的化合物就组胺H3受体而言表现出至少6.5，更优选至少8或9，一般大于7.5的pIC50值。
本发明式(I)的化合物就组胺H3受体而言表现出一般大于7.5的pEC50INV值。
实施例8：拮抗活性：起博分离(Paced isolated)的豚鼠肠肌丛-电场刺激测定
材料和方法
试剂
用DMSO新近制备测试化合物的储备溶液(10-2M)和额外的稀释液(WNR，Leuven，比利时)。所有其它试剂(R(-)-α-甲基组胺，美吡拉敏，雷尼替丁，普萘洛尔，育亨宾和克雷布斯液成分)属于分析级并且获自常规的商业来源。
动物
4周龄雄性Dunkin-Hartley豚鼠(200-300g)由Charles River(Sultfeld，Germany)提供。在UCB Pharma伦理委员会批准的方案“orgisol-GP”中将所有动物安置好并且使用。使动物以12只的组寄居在UCB动物设施中的不锈钢笼(75x50x30cm)中并且使其适应环境最少1周，此后包括在研究中。将室温维持在20-24℃与40-70％相对湿度。施加12h光照和黑暗循环。动物可自由取食和饮水。
器官制备
该方法采取自Menkveld等在Eur.J.Pharmacol.1990，186，343-347中所述的方法。由分离的豚鼠回肠制备纵向肠肌丛。将组织固定在包含10-7M美吡拉敏，10-5M雷尼替丁，10-5M普萘洛尔和10-6M育亨宾的改变的克雷布斯液与20ml器官浴中。将浸浴溶液维持在37℃下并且充95％O2-5％CO2气体。使组织在0.5g静止张力下平衡60min期限和电场刺激(在整个实验过程中施加5-20V，1ms和0.1Hz脉冲)。这类刺激诱导稳定和可再现的骤然收缩。通过与计算机系统(EMKA Technologies)连接的放大器偶联的压力移动传感器测定等长收缩，所述的计算机系统能够控制(i)自动数据获取，(ii)通过在预定时间时经电子阀的自动流体循环或信号稳定性的浴清洗和(iii)在预定时间时浴中药物的自动稀释/注射或信号稳定性。
方案
在60min-稳定期限后，用10-6M R(-)-α-甲基组胺在30min间隔将组织刺激两次。在有溶剂或拮抗剂测试化合物存在下60min孵育期限后，引起对R(-)-α-甲基组胺的蓄积浓度-响应(10-10 à10-4M)。对每一组织仅测试一种浓度的拮抗剂。
数据分析
可以通过在没有或有递增拮抗剂浓度存在下研究观察到的曲线家族对激动剂与拮抗剂之间的相互作用进行适当评估。用使实验数据与4参数逻辑方程拟合的迭代计算机软件(XLfit，IDBS，Guildford，UK)计算每一浓度-响应曲线的每一相关参数值(pD2和Emax)。通过按照VanRossum等在Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.1963，143，299和/或Arunlakshana & Schild在Br.J.Pharmacol 1959，14，48中所述的方法计算pD′2和/或pA2值评估测试物质的拮抗活性。
将结果表示为平均值±SD。将观察次数表示为n。
本发明式(I)的化合物就组胺H3受体而言表现出一般大于或等于7.5的pA2值。
实施例9：hERG研究
本研究为评价测试化合物对从hERG cDNA用稳定转染的HEK293细胞中记录的人体ether-a-go-go-相关基因(hERG)-编码的通道尾电流的潜在作用的体外电生理膜片钳研究。将接种细胞上的盖玻片固定在记录室内并且超灌注(superfused)生理盐水。以电压膜片钳模式记录尾电流。参比物，例如E-4031用于证实观察到的电流可以受到已知hERG通道阻滞剂抑制(Zhou，Z.等，Biophys.J.，1998，74，230-241)。
本发明的化合物一般表现出弱的hERG通道亲和力(一般大于或等于1μM)。

Claims (18)

1.式(I′)的化合物，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A2008800126460002C1
其中
A1为CH，C-卤素或N；
A2为氧或硫；
X为O，S，NH或N(C1-4烷基)；
R1为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2a为氢，C1-6烷基，C1-6-烷基环烷基，芳基，C2-6烯基，杂芳基，C3-8环烷基，3-8-元杂环烷基，酰基，C1-6-烷基芳基，C1-6-烷基杂芳基，C1-6-烷基杂环烷基，烷氧羰基，氨基羰基，C1-6-烷基酰基，C1-6-烷基烷氧基，C1-6-烷基烷氧羰基，C1-6-烷基氨基羰基，C1-6-烷基酰基氨基，C1-6-烷基脲基，C1-6-烷基氨基羰基氧基，C1-6-烷基氨基羰基硫基，C1-6-烷基氨基甲酸酯，C1-6-烷基氨基，C3-8-环烷基氨基，C1-6-烷基羟基或氰基；
R2b为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基；
或R2a和R2b共同连接成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
A为取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环状氨基；
L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
R9a为氢或C1-8烷基；
R9b为C1-6-烷基芳基或C1-8烷基；
n为等于0或1的整数；
v为等于0或1的整数；
m为等于0或1的整数；
z为等于0，1，2或3的整数。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，
其中
A1为CH，C-卤素或N；
A2为氧或硫；
X为O，S，NH或N(C1-4烷基)；
R1为氢，卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2a为氢，C1-6烷基，C1-6-烷基环烷基，芳基，C2-6烯基，杂芳基，C3-8环烷基，3-8-元杂环烷基，酰基，C1-6-烷基芳基，C1-6-烷基杂芳基，C1-6-烷基杂环烷基，烷氧羰基，氨基羰基，C1-6-烷基酰基，C1-6-烷基烷氧基，C1-6-烷基烷氧羰基，C1-6-烷基氨基羰基，C1-6-烷基酰基氨基，C1-6-烷基脲基，C1-6-烷基氨基羰基氧基，C1-6-烷基氨基羰基硫基，C1-6-烷基氨基甲酸酯，C1-6-烷基氨基，C3-8-环烷基氨基，C1-6-烷基羟基或氰基；
R2b为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基；
或R2a和R2b共同连接成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
A为取代或未取代的通过氨基氮与环丁基连接的脂族或环状氨基；
L1为-(O)v-(CR9aR9b)m-(CH2)z；
R9a为氢或C1-8烷基；
R9b为C1-6-烷基芳基或C1-8烷基；
n为等于0或1的整数；
v为等于0或1的整数；
m为等于0或1的整数；
z为等于0，1，2或3的整数。
3.根据权利要求1或2中任意项的化合物，其中A1为CH，C-F或N。
4.根据上述权利要求中任意项的化合物，其中A2为氧。
5.根据上述权利要求中任意项的化合物，其中X为O或S。
6.根据上述权利要求中任意项的化合物，其中R1为氢或卤素。
7.根据上述权利要求中任意项的化合物，其中R2b为氢。
8.根据上述权利要求中任意项的化合物，其中R2a为氢，C1-6烷基，C1-6-烷基环烷基，C1-6-烷基杂环烷基，C1-6-烷基氨基，氨基羰基，C1-6-烷基脲基或C1-6-烷基氨基羰基氧基。
9.根据上述权利要求中任意项的化合物，其中A为通过氮原子与环丁基连接的3-8元杂环烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其中A为选自哌啶-1-基，吗啉-4-基，吡咯烷-1-基和哌嗪-1-基的3-8元杂环烷基。
11.根据权利要求10的化合物，其中A为哌啶-1-基，2-甲基吡咯烷-1-基，(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基和(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基。
12.根据权利要求1或2的式(Ib)的化合物：
Figure A2008800126460005C1
其中A1，A2，X，R1，R2a，R2b，A和v如权利要求1中所定义。
13.根据上述权利要求中任意项的化合物，选自：
(5S)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(环己基甲基)-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]-苯基}吗啉-3-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]-苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]-苯基}吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-{[(2，2，2-三氟乙基)-氨基]甲基}-吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-吡咯烷-2-酮；
(5S)-1-{3-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-5-(哌啶-1-基甲基)吡咯烷-2-酮；
5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)-氧基]苯基}吗啉-3-酮；
(5R)-5-(环己基甲基)-4-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-吗啉-3-酮；
吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}吡咯烷-2-基]甲酯；
(4R)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)-氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-4-(环己基甲基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4R)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-4-(哌啶-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-(吗啉-4-基甲基)-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)硫基]苯基}-吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)-硫基]苯基}吡咯烷-2-酮；
(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]-苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4S)-4-(哌啶-1-基羰基)-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4S)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-3-{4-[(反式-3-哌啶-1-基环丁基)-氧基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-(4-{[反式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基]氧基}苯基)吡咯烷-2-酮；
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-(4-{[反式-3-((2R)-2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基]氧基}苯基)吡咯烷-2-酮；和
(5S)-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-(4-{[反式-3-((2S)-2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基]氧基}苯基)吡咯烷-2-酮。
14.药物组合物，包含有效量的上述权利要求中任意项的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体。
15.根据权利要求1-13中任意项的化合物，用作药物。
16.根据权利要求1-13中任意项的化合物，用于治疗和预防轻度认知损害，阿尔茨海默病，学习记忆障碍，注意缺陷多动障碍，帕金森病，精神分裂症，痴呆，抑郁症，癫痫症，癫痫发作，惊厥，睡眠/觉醒障碍，认知功能障碍，发作性睡病，睡眠过度，肥胖，上呼吸道过敏性疾患，唐氏综合征，焦虑，应激，心血管疾患，炎症和疼痛。
17.式(II)的合成中间体，其几何异构体，对映异构体，非对映异构体，药学上可接受的盐和所有可能的混合物，
Figure A2008800126460007C1
其中A，A1，X和R1如权利要求1中所定义且Hal1为卤素。
18.根据权利要求17的合成中间体，特别选自：
3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁-2-烯-1-酮；
3-吗啉-4-基环丁-2-烯-1-酮；
3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁-2-烯-1-酮；
3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁-2-烯-1-酮；
3-氮杂庚环-1-基环丁-2-烯-1-酮；
3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁-2-烯-1-酮；
3-硫代吗啉-4-基环丁-2-烯-1-酮；
顺式-3-哌啶-1-基环丁醇；
顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁醇；
顺式-3-吗啉-4-基环丁醇；
顺式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁醇；
顺式-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁醇；
顺式-3-吡咯烷-1-基环丁醇；
顺式-3-氮杂庚环-1-基环丁醇；
顺式-3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁醇；
顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁醇；
顺式-3-哌啶-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基4-溴苯磺酸酯；
顺式-3-吗啉-4-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-(4，4-二氟哌啶-1-基)环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-吡咯烷-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-氮杂庚环-1-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]环丁基4-甲基苯磺酸酯；
顺式-3-硫代吗啉-4-基环丁基4-甲基苯磺酸酯；
1-[反式-3-(4-溴苯氧基)环丁基]哌啶；
1-[反式-3-(3-溴苯氧基)环丁基]哌啶；
1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]哌啶；
1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷；
(2R)-1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷；
(2S)-1-[反式-3-(4-碘苯氧基)环丁基]-2-甲基吡咯烷；
(5S)-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
2-氯-N-[(1S)-2-环己基-1-(羟甲基)乙基]乙酰胺；
(5S)-5-(环己基甲基)吗啉-3-酮；
(5R)-5-(环己基甲基)吗啉-3-酮；
吗啉-4-甲酸[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲酯；
(4R)-4-(吗啉-4-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
5-氧代吗啉-3-甲酸丙-2-酯；
5-(羟甲基)吗啉-3-酮；
(5-氧代吗啉-3-基)甲基4-甲基苯磺酸；
5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吗啉-3-酮；
1-[反式-3-(三苯甲基硫烷基)环丁基]哌啶；
反式-3-[丁基(乙基)氨基]环丁硫醇；
1-{反式-3-[(4-碘苯基)硫烷基]环丁基}哌啶；
(4S)-2，2-二甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯；
(4S)-2，2-二甲基-4-(哌啶-1-基羰基)-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯；
(4S)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯；
(2S)-2-氨基-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3-羟基丙-1-酮盐酸盐；
(4S)-4-(吗啉-4-基羰基)-1，3-噁唑烷-2-酮；
(4S)-4-(哌啶-1-基羰基)-1，3-噁唑烷-2-酮；和
(4S)-4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
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