JP2013253115A - アミノプロピリデン誘導体 - Google Patents
アミノプロピリデン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013253115A JP2013253115A JP2013198040A JP2013198040A JP2013253115A JP 2013253115 A JP2013253115 A JP 2013253115A JP 2013198040 A JP2013198040 A JP 2013198040A JP 2013198040 A JP2013198040 A JP 2013198040A JP 2013253115 A JP2013253115 A JP 2013253115A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- thiabenzo
- dihydro
- azulen
- oxa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本発明は優れたヒスタミン受容体拮抗作用を有するアミノプロピリデン誘導体であり、医薬組成物、特に抗ヒスタミン薬等の有効成分として有用な化合物を提供することにある。
【解決手段】
本発明アミノプロピリデン誘導体は強力なヒスタミン受容体拮抗活性を有する。さらに本発明化合物は、マウスに経口投与した脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示すことから、眠気等の中枢性副作用の軽減という点で好ましい特性を有する。従って、本発明アミノプロピリデン誘導体は眠気等の中枢性副作用が少ない新規な抗ヒスタミン薬等の医薬組成物の有効成分として非常に有用なものである。
【選択図】なし
Description
(a) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(b) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(c) アクリル酸(アルキルエステルを含む)、
R3及びR4は同一若しくは異なって水素、フェニルで置換されていてもよいアルキル、又はシクロアルキルを表すか、或いはR3及びR4がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、
Aは無置換であるか又はオキソを表し、Bは炭素又は酸素を表し、X及びYはいずれか一方が炭素で他方が硫黄を表し、破線部分は単結合又は二重結合を表し、波線はシス体及び/又はトランス体を表す。〕
アルコキシとは、好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等の炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
シクロアルキルとは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数3乃至6の環状アルキル基を表す。
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。「Aは無置換」とは置換基のない状態、すなわちAが水素であることを表し、この場合、破線部分は単結合を表す。
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル[化合物1]
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル[化合物3]
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸[化合物4]
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物5]
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル[化合物6]
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸[化合物7]
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸[化合物8]
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド[化合物9]
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸[化合物11]
(E)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド[化合物12]
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル[化合物13]
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸[化合物14]
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸[化合物15]
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸[化合物16]
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物17]
塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物18]
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物19]
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物20]
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸[化合物22]
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸[化合物23]
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル[化合物24]
(E)-{2-メチル-2-[4-(3-メチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}プロピオン酸[化合物25]
(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物26]
(Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物27]
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物28]
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物29]
(E)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物30]
(Z)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物31]
(E)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物32]
(Z)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物33]
(E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物34]
(Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物35]
(E)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸[化合物36]
(Z)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸[化合物37]
(E)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物38]
(Z)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物39]
(E)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物40]
(E)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物42]
(Z)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物43]
(E)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物44]
(Z)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物45]
(E)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物46]
(Z)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物47]
(E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物48]
(Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物49]
(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物50]
(Z)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物51]
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物52]
(Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物53]
(E)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物54]
(Z)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物55]
塩酸 (E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物56]
塩酸 (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物57]
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物58]
(Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物59]
(E)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸[化合物60]
(E)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物62]
(Z)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物63]
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物64]
塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物65]
二ギ酸 (E)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物66]
二ギ酸(Z)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物67]
(E,Z)-{4-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物68]
(E,Z)-2-メチル-2-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}プロピオン酸[化合物69]
塩酸 (E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物70]
塩酸 (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物71]
融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した。温度計の補正は行っていない。MSスペクトルはPOLARIS Q(Thermo Quest社)で測定した。1H-NMRはARX500型核磁気共鳴装置(Bruker社)で測定し、重水素化有機溶媒中で測定した場合のケミカルシフト値は内部標準として加えたTMS(δ= 0 ppm)を基準としてppmで表した。また、重水中で測定した場合は、水のピークを4.67 ppmの内部標準とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルPSQ 100Bあるいは NH-DM1020(富士シリシア化学)を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254(Merck、No.5715)またはTLCプレートNH(富士シリシア化学)を使用し、UVランプ及び5 %リンモリブデン酸−エタノール発色試薬を用いて検出した。幾何異性体混合物の分離は高速液体クロマトグラフィーにより行い、送液ポンプとして880-PU(日本分光)、検出器として875-UV(日本分光)及び分取用カラムとしてSTR PREP-ODS (20 mmI.D.×250 mm)(信和化工)を用いた。
3-(4-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)アクリル酸エチルの製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン(7.00 g)のDMF(50 mL)溶液に、トリエチルアミン(34 mL)、アクリル酸エチル(27.5 mL)、酢酸パラジウム(0.4 g)、P(o-Tol)3 (1.5 g)を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃で一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 9 : 1)で精製して、表題化合物を非晶質固体として 6.39 g(85 %)得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.19 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.59 (s, 1H).
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル[化合物1]の製造
ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩 (23.5 g)の THF(100 mL)溶液に 1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(42 mL)を氷冷下に加え、室温で1時間かき混ぜた。この溶液に実施例1で得られた化合物(6.11 g)の THF(100 mL)溶液を加え、さらに一晩かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 9 : 1)で精製し、得られた精製物を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(1.1 mL)を加え室温で1時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物を E-体, Z-体の混合物として0.51 g(6 %)得た。
(E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸-t-ブチルの製造
アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジシラザン(3.53 g)に1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(14 mL)を氷冷下に滴下した。その溶液に酢酸-t-ブチル(1.2 mL)を滴下し30分間かき混ぜた。Pd(dba)2(0.30 g)、N, N'-(2,6-ジイソプロピルフェニル)ジヒドロイミダゾリウムクロリド(0.22 g)、(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキソ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(2.01 g)を加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 19 : 1)で精製して、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として0.80 g(36 %)得た。
MS (EI) : m/z 400 [M++1]. 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.35-1.42 (m, 9H), 2.07-2.66 (m, 10H), 3.51-3.55 (m, 2H), 5.05-5.12 (m, 2H), 5.84-6.06 (m, 1H), 6.77-7.53 (m, 5H).
(E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸の製造
実施例3で得られた化合物(1.53 g)にトリフルオロ酢酸(2.0 mL)を徐々に加え、室温で2時間かき混ぜた。減圧下でトリフルオロ酢酸を留去して、残渣に5%炭酸カリウム水溶液を加えた後、希塩酸を用いてpHを7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として1.20 g(91 %)得た。
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物19]及び (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物20]の製造
実施例4で得られた化合物(1.20 g)を0.2 % ギ酸水溶液/メタノール混液30 mLに溶かし、0.45μmのメンブランフィルターでろ過した試料溶液を液体クロマトグラフィー(溶離液:0.2 %ギ酸水溶液/メタノール混液(3:2))で分離精製した。流量は6.5 mL/分、測定波長は254 nmとした。化合物19は20分から24分の間に、化合物20は15分から18分の間に溶出した。各々分取した流出液の溶媒を減圧下で留去し、析出した白色結晶をろ別乾燥し、化合物19及び化合物20を各々0.53 g(44 %)及び 0.28 g(23 %)得た。
(4-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチルの製造
金属マグネシウム(2.5 g)に加熱しながらブロモシクロプロパン(8.3 mL)の無水 THF(50 mL)溶液を滴下した。滴下終了後、無水THF(20 mL)を加え、さらに2時間加熱還流してから放冷し、この溶液を氷浴で冷却した (4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチル(10.0 g)の無水 THF(30 mL)溶液に滴下した。30分かき混ぜた後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 5 : 1)で精製して、表題化合物を油状物として 9.0 g(79 %)得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.16-0.18 (m, 1H), 0.29-0.31 (m, 1H), 0.44-0.47 (m, 1H), 0.60-0.62 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 5H), 4.78 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.72-6.73 (m, 1H), 7.07-7.51 (m, 4H).
(E,Z)-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸メチルの製造
実施例6で得られた化合物(9.0 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液に室温で臭化トリメチルシラン(3.6 mL)のジクロロメタン(20 mL)溶液を滴下し、ブロモ化反応を行った。1時間かき混ぜた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1)で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 9.3 g(87 %)得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.76-3.10 (m, 2H), 3.60-3.79 (m, 7H), 5.06-5.14 (m, 2H), 5.83-6.06 (m, 1H), 6.79-7.56 (m, 5H).
(E,Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸メチルの製造
実施例7で得られた化合物(1.00 g)のTHF(20 mL)溶液にピロリジン(0.4 mL)、炭酸カリウム(0.7 g)、ヨウ化カリウム(0.9 g)を加え一晩加熱還流した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 5 : 1)で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 0.50 g(51 %)得た。
MS (EI) : m/z 383 [M+]. 1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.63-1.67 (m, 4H), 2.35-2.58 (m, 8H), 3.60-3.69 (m, 5H), 5.05-5.12 (m, 2H), 5.80-6.09 (m, 1H), 6.78-7.53 (m ,5H).
(E,Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸の製造
実施例8で得られた化合物(2.80 g)のエタノール(30 mL)溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム(22 mL)を加え室温で2時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残渣に水を加え、その水溶液を希塩酸で pHを7とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた油状物をジエチルエーテルから固化して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として2.21 g(82 %)得た。
(E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物26]及び (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物27]の製造
実施例9で得られた E-体, Z-体の混合物(1.99 g)を用い、実施例5と同様の操作により分離精製し、化合物26及び化合物27を各々白色結晶として1.09 g(55 %)及び0.31 g(16 %)得た。
塩酸 (E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)-プロピル]ジメチルアミン[化合物2]の製造
6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン(5.10 g)を用い、実施例6、7の順に同様の操作を行い得られた化合物と50 %ジメチルアミン水溶液から実施例8と同様の操作により [3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミンを E-体, Z-体の混合物の油状物として3.62 g(58 %)を得た。この得られた異性体混合物(1.0 g)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、4 mol/L 塩化水素−ジオキサン溶液(3.0 mL)を加え室温で1時間かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、析出した結晶をろ別乾燥して表題化合物であるE-体, Z-体の混合物の塩酸塩を0.85 g(77 %)得た。
(E,Z)-[6-シアノ-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン]の製造
化合物2(11.6 g)の DMF(150 mL)溶液に青酸亜鉛(2.27 g)、Pd2(dba)3(1.14 g)、DPPF(3.47 g)を加え、アルゴン雰囲気下、120℃で一晩かき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、不溶物をろ去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1)で精製して表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状として1.70 g(17 %)得た。
MS(EI): m/z 311 [M++1]. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.09-2.13 (m, 6H), 2.31-2.58 (m, 4H), 5.16-5.23 (m, 2H), 6.13-6.16 (m, 1H), 6.81-7.96 (m, 5H).
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸[化合物4]の製造
実施例12で得られた化合物(1.70 g)のエタノール(25 mL)溶液に1 mol/L水酸化ナトリウム(27 mL)を加え、6時間加熱還流した。以下、実施例9と同様の処理により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 1.26 g(70 %)得た。
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-カルボン酸エチル[化合物3]の製造
化合物4(0.50 g)のエタノール(50 mL)溶液を氷浴で冷却した後、塩化チオニル(1.1 mL)を加え、 80℃で一晩かき混ぜた。反応混合物を放冷後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1)で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 0.37 g(64 %)得た。
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物5]の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例11と同様の操作により得られた (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(2.00 g)を用い、実施例3と同様の操作により[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸の E-体, Z-体の混合物を油状物として 0.30 g(20 %)得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として0.15 g(45 %)得た。
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸エチル[化合物6]の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例11と同様の操作により得られた遊離の (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(2.82 g)の DMF (60 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、アクリル酸エチル(8.5 mL)、トリエチルアミン(11 mL)、酢酸パラジウム(0.14 g)、P(o-Tol)3(0.47 g)を加え一晩80℃でかき混ぜた。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン−酢酸エチル = 9 : 1) で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 2.29 g (77 %) 得た。この異性体混合物(0.76 g)を用いて、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物として 0.57 g(68 %)得た。
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸[化合物7]の製造
実施例16得られた遊離の化合物(1.53 g)を用い、実施例9と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.94 g(66 %)得た。
(E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸[化合物8]の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例11と同様の操作により得られた (E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(6.33 g)を用い、実施例12、13の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として2.12 g(37 %)得た。
塩酸 (E,Z)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド[化合物9]の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例18と同様の操作で得られた E-体, Z-体の混合物である (E,Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸(0.70 g)、N-ヒドロキシスクシンイミド(0.25 g)及び塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.41 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液を室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、2-ヒドロキシエチルアミン(0.13 mL)を加え、室温で一晩かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール = 19 : 1)で精製して遊離の表題化合物を E-体, Z-体の混合物の油状物として 0.50 g(56 %)得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として 0.29 g(34 %)得た。
塩酸 (E,Z)-2-ブロモ-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,9-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-10-オン[化合物10]の製造
2-ブロモ-10-メトキシ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オン(2.04 g)を用い、実施例11と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.31 g(50 %)得た。
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]アクリル酸[化合物11]の製造
実施例2で得られた化合物1(0.99 g)を用い、実施例9と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.60g(71 %)得た。
(E)-4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-2-カルボン酸-(2-ヒドロキシエチル)アミド[化合物12]の製造
実施例18で得られた化合物8(0.50 g)を用い、実施例19と同様の操作により表題化合物を白色結晶として0.14 g(25 %)得た。
塩酸 (E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸エチル[化合物13]の製造
実施例11で得られた化合物2(3.05 g)を用い、実施例16と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として3.03 g(86 %)得た。
(E,Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]アクリル酸[化合物14]の製造
化合物13(1.92 g)を用い、実施例9と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.25 g(77 %)得た。
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸[化合物15]及び (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]カルボン酸[化合物16]の製造
2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例11、12、13の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.20 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物15及び化合物16を各々白色結晶として0.53 g(44 %)及び0.28 g(23 %)得た。
塩酸 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物17]及び塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸[化合物18]の製造
(E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(6.0 g)を用い、実施例3、4の順に同様の操作を行い得られた遊離の表題化合物の E-体, Z-体の混合物である油状物をジエチルエーテルから固化した。得られた E-体, Z-体の混合物につき、酢酸エチル−エタノール混液で再結晶し、 (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸を1.02 g(18 %)得た。また、再結晶後のろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を実施例5と同様の操作により分離精製し、(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]酢酸を油状物として0.25 g(4 %)得た。この分離精製した各化合物を用い、以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により化合物17及び化合物18を各々白色結晶として0.80 g(73 %)及び0.21 g(75 %)得た。
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル[化合物21]の製造
アルゴン雰囲気下、ジシクロヘキシルアミン(1.45 g)を氷冷し、1.6 mol/L n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(5.0 mL)を滴下した。その溶液にイソ酪酸エチル(0.9 mL)を滴下し30分間かき混ぜた。Pd(dba)2(0.26 g)、10 % P(t-Bu)3−ヘキサン溶液(1.0 mL)、(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキソ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチルアミン(1.60 g)を加え、混合物を室温まで昇温し、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル = 19 : 1)で精製した。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.24 g(65 %)得た。
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]-2-メチルプロピオン酸[化合物22]の製造
化合物21(0.98 g)を用い、実施例9と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.32g(39 %)得た。
(E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸[化合物23]の製造
(E,Z)-[3-(2-ブロモ-9,10-ジヒドロ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ジメチアミンから実施例27と同様のパラジウム触媒を用いる反応により得られた (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル(1.03 g)を用い、実施例9と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.32 g(33 %)得た。
塩酸 (E,Z)-2-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-10-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル[化合物24]の製造
2-ブロモ-10-メトキシ-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例6と同様の操作により得られた2-ブロモ-4-シクロプロピル-10-メトキシ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-4-オール(3.20 g)を用いて、実施例27と同様の操作により(2-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-10-メトキシ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチルを E-体, Z-体の混合物の油状物として1.78 g(50 %)得た。以下、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を E-体, Z-体の混合物の非晶質固体として 0.67 g(33 %)得た。
(E)-{2-メチル-2-[4-(3-メチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]}プロピオン酸[化合物25]の製造
(E,Z)-[3-(6-ブロモ-10H-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]メチルアミンから実施例27と同様の操作を行い得られた化合物(2.74 g)につき、実施例9と同様な操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物として1.68 g(66 %)得た。この異性体混合物を用い、実施例5と同様の操作により分離精製して表題化合物を0.60 g(34 %)得た。
(Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物28]及び (E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物29]の製造
(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸メチルから実施例11、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.63 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物28及び化合物29を各々白色結晶として0.39 g(23 %)及び0.58 g(36 %)得た。
(E)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物30]及び (Z)-[4-(3-エチルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物31]の製造
実施例7で得られた化合物及びN-エチルメチルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.00 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物30及び化合物31を各々白色結晶として0.21 g(21 %)及び0.09 g(9 %)得た。
(E)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物32]及び (Z)-{4-[3-(モルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物33]の製造
実施例7で得られた化合物及びモルホリンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.52 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物32及び化合物33を各々白色結晶として0.42 g(28 %)及び0.15 g(10 %)得た。
(E)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物34]及び (Z)-{4-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物35]の製造
実施例7で得られた化合物及びピペリジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.25 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物34及び化合物35を各々白色結晶として0.70 g(56 %)及び0.08 g(6 %)得た。
(E)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸[化合物36]及び(Z)-4-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酪酸[化合物37]の製造
4-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルから実施例6、7、8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.31 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物36及び化合物37を各々非晶質固体として0.60 g(46 %)及び0.16 g(12 %)得た。
(E)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物38]及び (Z)-[4-(3-エチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物39]の製造
実施例7で得られた化合物及びエチルアミン塩酸塩から実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.66 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物38及び化合物39を各々白色結晶として0.46 g(70 %)及び0.08 g(12 %)得た。
(E)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物40]及び (Z)-[4-(3-ベンジルメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物41]の製造
実施例7で得られた化合物及びN-ベンジルメチルアミンから実施例8及び9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.54 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物40及び化合物41を各々白色結晶として0.65 g(42 %)及び0.10 g(6 %)得た。
(E)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物42]及び (Z)-[4-(3-ベンジルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物43]の製造
実施例7で得られた化合物及びベンジルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.51 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物42を非晶質固体として0.62 g(41 %)及び化合物43を白色結晶として0.23 g(15 %)得た。
(E)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物44]及び (Z)-[4-(3-シクロペンチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物45]の製造
実施例7で得られた化合物及びシクロペンチルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.00 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物44及び化合物45を各々白色結晶として0.54 g(54 %)及び0.10 g(10 %)得た。
(E)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物46]及び (Z)-[4-(3-イソプロピルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物47]の製造
実施例7で得られた化合物及びイソプロピルアミンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(2.02 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物46及び化合物47を各々白色結晶として0.38 g(19 %)及び0.05 g(2 %)得た。
(E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物48]及び (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物49]の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例6、7と同様の操作を行い、(E,Z)-3-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.32 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物48を非晶質固体として0.33 g(25 %)及び化合物49を白色結晶として0.06 g(5 %)得た。
(E)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物50]及び (Z)-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物51]の製造
実施例7で得られた化合物及び1-メチルピペラジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.61 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物50及び化合物51を各々白色結晶として0.25 g(41 %)及び0.03 g(5 %)得た。
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物52]及び (Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物53]の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例6、7、8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.21 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物52を白色結晶として0.33 g(27 %)及び化合物53を非晶質固体として0.06 g(5 %)得た。
(E)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物54]及び (Z)-{4-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物55]の製造
実施例7で得られた化合物及び1-フェニルピペラジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.08 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物54及び化合物55を各々白色結晶として0.11 g(10 %)及び0.05 g(5 %)得た。
塩酸 (E)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物56]及び塩酸 (Z)-3-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]プロピオン酸[化合物57]の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例6、7と同様の操作を行い、(E,Z)-3-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.89 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製し、非晶質固体である遊離の化合物56及び化合物57を得た。次いで、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により、化合物56及び化合物57を各々白色結晶として0.10 g(11 %)及び0.08 g(9 %)得た。
(E)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物58]及び (Z)-3-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}プロピオン酸[化合物59]の製造
3-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-1-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)プロピオン酸メチルから実施例6、7、8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.20 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物58及び化合物59を各々非晶質固体として0.37 g(31 %)及び0.22 g(18 %)得た。
(E)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸[化合物60]及び (Z)-4-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酪酸[化合物61]の製造
4-(4-オキソ-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルから実施例6、7と同様の操作を行い、(E,Z)-4-[4-(3-ブロモプロピリデン)-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酪酸メチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及びジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(1.52 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物60を白色結晶として0.33 g(22 %)及び化合物61を非晶質固体として0.09 g(6 %)得た。
(E)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物62]及び (Z)-{4-[3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物63]の製造
実施例7で得られた化合物及び4-ピペリドンから実施例8、9の順に同様の操作により得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.60 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物62及び化合物63を各々白色結晶として0.28 g(47 %)及び0.10 g(17 %)得た。
(E)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物64]及び 塩酸 (Z)-[4-(3-ジメチルアミノプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸[化合物65]の製造
(4-オキソ-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル)酢酸エチルから実施例6、7と同様の操作を行い、(E,Z)-[4-(3-ブロモプロピリデン)-9,10-ジヒドロ-4H-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル]酢酸エチルを得た。このE-体, Z-体の混合物及び50 %ジメチルアミン水溶液を用い、実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.91 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物64を白色結晶として0.35 g(38 %)及び遊離の化合物65を非晶質固体として0.20 g(22 %)得た。遊離の化合物65から実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作を行い、表題化合物65を白色結晶として0.15 g(68 %)得た。
二ギ酸 (E)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物66]及び二ギ酸(Z)-{4-[3-([1,4']ビピペリジン-1'-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物67]の製造
実施例7で得られた化合物及び4-ピペリジノピペリジンから実施例8、9の順に同様の操作を行い得られた表題化合物の E-体, Z-体の混合物(0.83 g)につき、実施例5と同様の操作により分離精製して化合物66及び化合物67を各々非晶質固体として0.44 g(53 %)及び0.14 g(16 %)得た。
(E,Z)-{4-[3-(チオモルホリン-4-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物68]の製造
実施例7で得られた化合物(2.00 g)及びチオモルホリンから実施例8、9の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として0.83 g(37 %)得た。
(E,Z)-2-メチル-2-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-9,10-ジヒドロ-4H-1-チアベンゾ[f]アズレン-2-イル}プロピオン酸[化合物69]の製造
6-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-オンから実施例6、7、8の順に同様の操作を行い得られた (E,Z)-1-[3-(6-ブロモ-9,10-ジヒドロ-3-チアベンゾ[f]アズレン-4-イリデン)プロピル]ピロリジン(3.01g)を用い、実施例27、9の順に同様の操作を行い、表題化合物を E-体, Z-体の混合物の結晶として1.53 g(51 %)得た。
塩酸 (E)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物70]の製造
実施例10で得られた化合物26(1.09 g)を用い、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として 1.10 g(92 %)得た。
塩酸 (Z)-{4-[3-(ピロリジン-1-イル)プロピリデン]-4,10-ジヒドロ-9-オキサ-3-チアベンゾ[f]アズレン-6-イル}酢酸[化合物71]の製造
実施例10で得られた化合物27(0.31 g)を用い、実施例11の塩酸塩の調製法と同様の操作により表題化合物を白色結晶として 0.31 g(90 %)得た。
In vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験
リコンビナントヒトヒスタミンH1受容体プラスミド(インビトロジェン社にて作製)はLipofectamine2000(インビトロジェン社)を用いてHEK293A細胞へトランスフェクトした。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞はジェネティシン(インビトロジェン社)を用いて選別した。細胞は10%ウシ胎仔血清、0.1 mmol/L MEM Non-Essential Amino Acids Solution、2 mmol/L L-グルタミン及び0.7 mg/mL ジェネティシンを含むDulbecco's Modified Eagle Mediumを用いて、37℃の5% CO2インキュベーターで培養を続けた。ヒトヒスタミンH1受容体安定発現細胞は0.1%牛血清アルブミンを含む50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)(以下、緩衝液)を用いて3×106個/mLとなるように調製し、細胞標本とした。96ウェルプレートの各ウェルに50 μLの緩衝液、50 μLの種々の濃度の被験物質溶液及び50 μLの[3H]ピリラミン溶液(最終濃度3 nmol/L)を添加して攪拌した後、100 μLの細胞標本(3×105個/ウェル)を加えて反応を開始した。
結果の一例を表9に示す。本発明化合物はIn vitroヒトヒスタミンH1受容体結合実験において、非常に強力な活性を示した。
ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応(in vivo 抗ヒスタミン作用)
180 gのSD系雄性ラット(SPF)を、温度22℃、湿度55%及び1日12時間(明期午前8時〜午後8時)の人工照明を設定した環境下で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。ヒスタミン・2塩酸塩(以下、ヒスタミン)及びエバンスブルーは、使用時に生理食塩液に溶解して用いた。被験物質は注射用水で溶解又は 0.5 % カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、ラットに経口投与(投与容量 5 mL/kg 体重)した。投与1時間後、エーテル麻酔下にて電気バリカンで剪毛したラットの背部に生理食塩液及びヒスタミン溶液(20μg/0.05 mL/箇所)をそれぞれ2ヶ所ずつ皮内に注射した。0.5% エバンスブルー生理食塩溶液(1 mL/200 g 体重)はヒスタミンの皮内注射直前に尾静脈内に注入した。
マウス脳内H1受容体占有率(ex vivo)
6週齢のICR系雄性マウスを、温度22℃、湿度55%及び1日12時間の人工照明を設定した環境化で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。被験物質は注射用水に溶解するか、又は 0.5 % カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁して、マウスに経口投与(投与容量 0.1 mL/10g 体重)した。経口投与1時間後に断頭し、すみやかに小脳及び延髄を除く全脳を摘出した。摘出した脳組織は、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液(pH7.4、100 mg/1.9 mL)中でポリトロン(Kinematica社)を用いてホモジナイズした。
Claims (1)
- 下記一般式(I)で表されるアミノプロピリデン誘導体、その薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
(a) ヒドロキシ、アルコキシ又はヒドロキシアルキルアミノで置換されているカルボニル、
(b) ヒドロキシ又はアルコキシで置換されているカルボニルアルキル、
(c) アクリル酸(アルキルエステルを含む)、
R3及びR4は同一若しくは異なって水素、フェニルで置換されていてもよいアルキル、又はシクロアルキルを表すか、或いはR3及びR4がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成してピロリジノ、オキソ若しくはピペリジノで置換されていてもよいピペリジノ、アルキル若しくはフェニルで置換されているピペラジニル、モルホリノ又はチオモルホリノを表し、
Aは無置換を表し、Bは酸素を表し、Xは硫黄を表し、Yは炭素を表し、破線部分は単結合を表し、波線はシス体及び/又はトランス体を表す。〕
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013198040A JP5503793B2 (ja) | 2008-08-01 | 2013-09-25 | アミノプロピリデン誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008199648 | 2008-08-01 | ||
JP2008199648 | 2008-08-01 | ||
JP2009127385 | 2009-05-27 | ||
JP2009127385 | 2009-05-27 | ||
JP2013198040A JP5503793B2 (ja) | 2008-08-01 | 2013-09-25 | アミノプロピリデン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010522760A Division JP5379139B2 (ja) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | アミノプロピリデン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013253115A true JP2013253115A (ja) | 2013-12-19 |
JP2013253115A5 JP2013253115A5 (ja) | 2014-04-03 |
JP5503793B2 JP5503793B2 (ja) | 2014-05-28 |
Family
ID=41610499
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010522760A Active JP5379139B2 (ja) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | アミノプロピリデン誘導体 |
JP2013198040A Active JP5503793B2 (ja) | 2008-08-01 | 2013-09-25 | アミノプロピリデン誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010522760A Active JP5379139B2 (ja) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | アミノプロピリデン誘導体 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8653285B2 (ja) |
EP (1) | EP2319840B1 (ja) |
JP (2) | JP5379139B2 (ja) |
KR (1) | KR101375680B1 (ja) |
CN (2) | CN102112462B (ja) |
AU (1) | AU2009277496B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0917550A2 (ja) |
CA (1) | CA2732282C (ja) |
DK (1) | DK2319840T3 (ja) |
ES (1) | ES2561227T3 (ja) |
HK (2) | HK1159612A1 (ja) |
PL (1) | PL2319840T3 (ja) |
PT (1) | PT2319840E (ja) |
RU (1) | RU2483063C2 (ja) |
TW (1) | TWI457341B (ja) |
WO (1) | WO2010013805A1 (ja) |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1502857A (fr) * | 1965-10-01 | 1967-11-24 | Sandoz Sa | Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène et leur préparation |
CH531000A (de) * | 1970-03-11 | 1972-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene |
JPS522393Y2 (ja) * | 1971-02-15 | 1977-01-19 | ||
CH568312A5 (ja) * | 1972-01-24 | 1975-10-31 | Sandoz Ag | |
SE388858B (sv) | 1972-09-20 | 1976-10-18 | Sandoz Ag | Analogiforfarande for framstellning av nya 2-alkyl-4(1-alkyl-4-piperidyliden)bensocykloheptatiofenderivat |
JPS6310784A (ja) | 1986-03-03 | 1988-01-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗アレルギー剤 |
US4882351A (en) * | 1987-10-14 | 1989-11-21 | Roussel Uclaf | Tricyclic compounds |
JPH06310784A (ja) | 1993-04-22 | 1994-11-04 | Olympus Optical Co Ltd | 半導体レーザの駆動装置 |
JP3338913B2 (ja) * | 1993-06-29 | 2002-10-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | テトラゾール誘導体 |
US6613905B1 (en) * | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
NZ572901A (en) | 2003-06-27 | 2010-06-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tricyclic delta opioid modulators |
NZ564181A (en) * | 2005-06-17 | 2010-02-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives containing a cyclic amine side chain |
JP2008019121A (ja) | 2006-07-12 | 2008-01-31 | Babcock Hitachi Kk | 水素製造装置 |
US8222419B2 (en) | 2006-09-29 | 2012-07-17 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxepin derivative |
AU2008349239B2 (en) | 2008-01-30 | 2012-12-06 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidine derivative |
-
2009
- 2009-07-31 DK DK09803043.0T patent/DK2319840T3/en active
- 2009-07-31 BR BRPI0917550A patent/BRPI0917550A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-07-31 US US13/055,780 patent/US8653285B2/en active Active
- 2009-07-31 CN CN200980130369.1A patent/CN102112462B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-31 PL PL09803043T patent/PL2319840T3/pl unknown
- 2009-07-31 ES ES09803043.0T patent/ES2561227T3/es active Active
- 2009-07-31 PT PT98030430T patent/PT2319840E/pt unknown
- 2009-07-31 JP JP2010522760A patent/JP5379139B2/ja active Active
- 2009-07-31 TW TW098125787A patent/TWI457341B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-07-31 AU AU2009277496A patent/AU2009277496B2/en not_active Ceased
- 2009-07-31 CN CN201510017600.3A patent/CN104693215B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-07-31 KR KR1020117000685A patent/KR101375680B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-31 WO PCT/JP2009/063645 patent/WO2010013805A1/ja active Application Filing
- 2009-07-31 EP EP09803043.0A patent/EP2319840B1/en active Active
- 2009-07-31 RU RU2011107744/04A patent/RU2483063C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-31 CA CA2732282A patent/CA2732282C/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-12-28 HK HK11113986.6A patent/HK1159612A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-09-25 JP JP2013198040A patent/JP5503793B2/ja active Active
-
2015
- 2015-08-03 HK HK15107411.9A patent/HK1206742A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110124856A1 (en) | 2011-05-26 |
CN102112462B (zh) | 2015-02-18 |
CN102112462A (zh) | 2011-06-29 |
KR20110049773A (ko) | 2011-05-12 |
PL2319840T3 (pl) | 2016-03-31 |
EP2319840A4 (en) | 2012-05-16 |
RU2011107744A (ru) | 2012-09-10 |
JPWO2010013805A1 (ja) | 2012-01-12 |
TW201011038A (en) | 2010-03-16 |
HK1159612A1 (en) | 2012-09-21 |
PT2319840E (pt) | 2016-02-10 |
WO2010013805A1 (ja) | 2010-02-04 |
ES2561227T3 (es) | 2016-02-25 |
EP2319840A1 (en) | 2011-05-11 |
JP5503793B2 (ja) | 2014-05-28 |
AU2009277496A1 (en) | 2010-02-04 |
CA2732282C (en) | 2016-03-29 |
AU2009277496B2 (en) | 2013-09-26 |
HK1206742A1 (en) | 2016-01-15 |
CN104693215B (zh) | 2017-09-01 |
CN104693215A (zh) | 2015-06-10 |
TWI457341B (zh) | 2014-10-21 |
DK2319840T3 (en) | 2016-01-25 |
KR101375680B1 (ko) | 2014-03-19 |
CA2732282A1 (en) | 2010-02-04 |
US8653285B2 (en) | 2014-02-18 |
JP5379139B2 (ja) | 2013-12-25 |
EP2319840B1 (en) | 2015-12-16 |
RU2483063C2 (ru) | 2013-05-27 |
BRPI0917550A2 (pt) | 2015-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2172513C (en) | Aminocyclohexylesters and uses thereof | |
SU969164A3 (ru) | Способ получени производных фталимидина или их солей | |
EA018412B1 (ru) | Производные изоксазола и их применение в качестве потенциирующих средств для метаботропных глутаматных рецепторов | |
TWI529171B (zh) | 1,7-萘啶衍生物 | |
JP2011513394A (ja) | ムスカリン受容体アゴニスト、組成物、処置方法及びその製造方法 | |
JP5096500B2 (ja) | ピペリジン誘導体 | |
RU2038355C1 (ru) | Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов | |
JP5503793B2 (ja) | アミノプロピリデン誘導体 | |
JP5460620B2 (ja) | アミノプロピリデン誘導体を含有する医薬 | |
JP5044562B2 (ja) | オキセピン誘導体 | |
JP5083989B2 (ja) | ピペリジン誘導体を含有する医薬 | |
WO2019163865A1 (ja) | 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 | |
CA2143449A1 (en) | Optically active carboxamide derivative | |
CA2768948A1 (en) | Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative | |
JP2005529867A (ja) | 腫瘍壊死因子産生抑制剤としての1−オキサ−3−アザ−ジベンゾアズレン及びその製造のための中間体 | |
KR20240051859A (ko) | Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
US3981876A (en) | 1-Alkyl-4-(10[1-piperidyl]-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-ylidene)piperidine compounds | |
CZ2000947A3 (cs) | Substituované chromanové deriváty |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131025 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140213 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20140213 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20140304 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140311 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140314 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5503793 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S802 | Written request for registration of partial abandonment of right |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R311802 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |