KR20110049773A - 아미노프로필리덴 유도체 - Google Patents

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KR20110049773A
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니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 식(Ⅰ)으로 나타내어지는, 뛰어난 히스타민 수용체 길항 작용을 갖는 신규의 아미노프로필리덴 유도체이며, 의약 조성물, 특히 졸음 등의 중추성 부작용이 적은 항히스타민약 등의 유효성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
Figure pct00016

[식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고 수소 또는 치환 카르보닐, 치환 카르보닐알킬, 아크릴산을 나타내고(단, 양쪽이 수소일 경우를 제외함), R3 및 R4는 동일하거나 또는 다르고 수소, 페닐로 치환되어 있어도 되는 알킬 등을 나타내며, A는 무치환이거나 또는 옥소를 나타내고, B는 탄소 또는 산소를 나타내며, X 및 Y는 어느 한쪽이 탄소이고 다른쪽이 유황을 나타내고, 파선 부분은 단결합 또는 이중결합을 나타내며, 파선은 시스체 및/또는 트랜스체를 나타낸다.]

Description

아미노프로필리덴 유도체{AMINOPROPYLIDENE DERIVATIVE}
본 발명은 의약 조성물, 특히 항히스타민약 등의 유효 성분으로서 유용한 아미노프로필리덴 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물에 관한 것이다.
히스타민(histamine)은 알레르기 반응을 유인하는 케미컬메디에이터로서 대표적인 것이며, 알레르기의 원인이 되는 물질이 체내에 들어가면 비만세포나 호염기구 등의 세포로부터 방출된다. 방출된 히스타민은 히스타민 1형 수용체(H1 수용체) 단백질과 결합하여 혈압 강하, 혈관투과성 항진, 평활근 수축, 혈관 확장, 선분비 촉진 등의 약리 작용을 발휘하고, 알레르기 반응이나 염증의 발현에 관여한다. 이와 같이, 히스타민은 인간의 여러 가지 질환에 관계되어 있고, 그 작용을 억제함으로써 알레르기 질환이나 염증을 예방 또는 치유할 수 있어 히스타민의 유리를 억제하는 약제나 수용체와의 결합을 저해하는 약제(항히스타민약)가 많이 시판되고 있고, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 화분증, 두르러기, 아토피성 피부염 등의 질환에 사용되고 있다.
그러나, 지금까지 알려져 있는 항히스타민약은 중추 작용에 의거한 진정 작용, 졸음, 현기증, 권태감 등이나, 항콜린 작용에 의거하는 구갈, 점막 건조감, 시조절 장해 등의 바람직하지 않은 부작용이 발현되기 때문에, 차의 운전 전의 복용 금지 등의 사용 제한이 되어 있어 사용하기 어려움의 원인이 되고 있다. 그 때문에 이러한 문제가 해결되고 또한 뛰어난 효과를 갖는 항히스타민약이 환자 및 의료의 현장에 있어서 요구되고 있다. 본 발명자들은 중추성 부작용이 적고 또한 강력한 항히스타민 작용을 갖는 본 발명 아미노프로필리덴 유도체를 찾아냈다.
티아벤조아줄렌 골격을 갖는 아미노프로필리덴 유도체에 대해서는 티오펜환 또는 벤젠환에 할로겐, 메톡시, 디메틸아미노술포닐이 치환된 화합물이 비특허문헌 1에 개시되어 있지만, 이것들은 합성한 것이 보고되어 있을 뿐이며, 항히스타민 작용 등의 약리 작용을 갖는 것은 구체적으로 기재되어 있지 않다.
Helvetica Chimica Acta, 49권, 26호, 214-234쪽, 1966년(220-221쪽, 표 3 참조)
본 발명의 목적은 졸음 등의 중추성의 부작용이 적고 또한 우수한 의약 조성물, 특히 항히스타민약 등의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상술한 바와 같은 특징을 갖는 항히스타민 화합물에 대해서 예의 연구를 행한 결과, 하기 구조식(Ⅰ)으로 나타내어지는 아미노프로필리덴 유도체가 뛰어난 항히스타민 작용을 갖고, 또한 졸음 등의 중추성 부작용이 경감된 의약으로서 유용한 화합물인 것을 찾아내고, 본 발명을 완성하였다.
(발명의 효과)
본 발명 아미노프로필리덴 유도체는 뛰어난 히스타민 수용체 길항 작용을 갖고, 또한 마우스에 경구 투여했을 경우의 뇌내 수용체 결합 시험에 있어서도 낮은 뇌내 이행성을 나타내는 결과, 졸음 등의 중추성 부작용의 경감 효과가 나타나기 때문에 항히스타민약 등의 의약 조성물의 유효 성분으로서 요망되는 특성을 갖는 것이며, 그 유용성은 높은 것이다.
본 발명은 항히스타민약 등의 의약으로서 유용한 하기 일반식(Ｉ)으로 나타내어지는 아미노프로필리덴 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물에 관한 것이다.
Figure pct00001
[식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고 수소 또는 하기 (a) 내지 (c)로부터 선택되는 치환기를 나타내며(단, 양쪽이 수소일 경우를 제외함),
(a) 히드록시, 알콕시 또는 히드록시알킬아미노로 치환되어 있는 카르보닐,
(b) 히드록시 또는 알콕시로 치환되어 있는 카르보닐알킬,
(c) 아크릴산(알킬에스테르를 포함함),
R3 및 R4는 동일하거나 또는 다르고 수소, 페닐로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이것들을 결합하는 질소원자와 함께 복소환을 형성해서 피롤리디노, 옥소 또는 피페리디노로 치환되어 있어도 되는 피페리디노, 알킬 또는 페닐로 치환되어 있는 피페라지닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노를 나타내고,
A는 무치환이거나 또는 옥소를 나타내고, B는 탄소 또는 산소를 나타내며, X 및 Y는 어느 한쪽이 탄소이고 다른쪽이 유황을 나타내고, 파선 부분은 단결합 또는 이중결합을 나타내며, 파선은 시스체 및/또는 트랜스체를 나타낸다.]
상기 일반식(Ｉ)에 있어서 알킬(카르보닐알킬, 아크릴산 알킬에스테르, 히드록시알킬아미노, 알킬피페라지닐 등의 상기 치환기 중의 「알킬」도 포함함)이란, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.
알콕시란, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다.
시클로알킬이란, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 탄소수 3∼6의 환상 알킬기를 나타낸다.
할로겐이란 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 나타낸다.
본 발명 화합물 중, 바람직한 화합물은 이하와 같다.
염산 (E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아크릴산 에틸[화합물 1]
염산 (E,Z)-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-카르복실산 에틸[화합물 3]
(E,Z)-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-카르복실산[화합물 4]
염산 (E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아세트산[화합물 5]
염산 (E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아크릴산 에틸[화합물 6]
(E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아크릴산[화합물 7]
(E,Z)-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-카르복실산[화합물 8]
염산 (E,Z)-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-카르복실산-(2-히드록시에틸)아미드[화합물 9]
(E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아크릴산[화합물 11]
(E)-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-카르복실산-(2-히드록시에틸)아미드[화합물 12]
염산 (E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아크릴산 에틸[화합물 13]
(E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아크릴산[화합물 14]
(E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]카르복실산[화합물 15]
(Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]카르복실산[화합물 16]
염산 (E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아세트산[화합물 17]
염산(Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아세트산[화합물 18]
(E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 19]
(Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 20]
염산 (E,Z)-2-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]-2-메틸프로피온산 에틸[화합물 21]
(E,Z)-2-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]-2-메틸프로피온산[화합물 22]
(E,Z)-2-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]-2-메틸프로피온산[화합물 23]
염산 (E,Z)-2-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-10-옥소-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]-2-메틸프로피온산 에틸[화합물 24]
(E)-{2-메틸-2-[4-(3-메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]}프로피온산[화합물 25]
(E)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 26]
(Z)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 27]
(Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 28]
(E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 29]
(E)-[4-(3-에틸메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 30]
(Z)-[4-(3-에틸메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 31]
(E)-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 32]
(Z)-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 33]
(E)-{4-[3-(피페리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 34]
(Z)-{4-[3-(피페리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 35]
(E)-4-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}부티르산[화합물 36]
(Z)-4-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}부티르산[화합물 37]
(E)-[4-(3-에틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 38]
(Z)-[4-(3-에틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 39]
(E)-[4-(3-벤질메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 40]
(Z)-[4-(3-벤질메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 41]
(E)-[4-(3-벤질아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 42]
(Z)-[4-(3-벤질아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 43]
(E)-[4-(3-시클로펜틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 44]
(Z)-[4-(3-시클로펜틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 45]
(E)-[4-(3-이소프로필아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 46]
(Z)-[4-(3-이소프로필아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 47]
(E)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]프로피온산[화합물 48]
(Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]프로피온산[화합물 49]
(E)-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 50]
(Z)-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 51]
(E)-3-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}프로피온산[화합물 52]
(Z)-3-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}프로피온산[화합물 53]
(E)-{4-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 54]
(Z)-{4-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 55]
염산 (E)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일]프로피온산[화합물 56]
염산 (Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일]프로피온산[화합물 57]
(E)-3-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일}프로피온산[화합물 58]
(Z)-3-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일}프로피온산[화합물 59]
(E)-4-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]부티르산[화합물 60]
(Z)-4-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]부티르산[화합물 61]
(E)-{4-[3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 62]
(Z)-{4-[3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 63]
(E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 64]
염산 (Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 65]
이포름산 (E)-{4-[3-([1,4']비피페리딘-1'-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 66]
이포름산 (Z)-{4-[3-([1,4']비피페리딘-1'-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 67]
(E,Z)-{4-[3-(티오모르폴린-4-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 68]
(E,Z)-2-메틸-2-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일}프로피온산[화합물 69]
염산 (E)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 70]
염산 (Z)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 71]
상기 본 발명 화합물 중, 보다 바람직한 화합물로서 후기 표 9 및 표 10에 기재되어 있는 화합물을 들 수 있고, 또한, 항히스타민 작용이 우수하고, 또한 낮은 뇌내 이행성을 갖는 표 12에 기재되어 있는 화합물이 특히 바람직하다.
이하에 본 발명 화합물의 일반적 제법을 나타낸다. 상기 일반식(Ｉ)으로 나타내어지는 본 발명 화합물은 이하에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 당업자에 있어서는 특정 화합물의 제조에 사용되는 정확한 방법은, 그 화학 구조에 따라 바뀔 수 있는 것은 명확하다.
상기 일반식(Ｉ)으로 나타내어지는 본 발명 화합물 중, 4-(아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌 화합물은 Helvetica Chimica Acta, Vol.49, Fasc. Emile Cherbuliez, No.26, 214-233(1966) 또는 Collect. Czech. Chem. Commum. Vol.59, 667-674(1994)에 기재된 방법을, 4-(아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌 화합물은 Helvetica Chimica Acta, Vol.54, Fasc.1, 277-282(1971)에 기재된 방법을, 4-(아미노프로필리덴)-4H-1-티아벤조[f]아줄렌 화합물 및 4-(아미노프로필리덴)-4H-3-티아벤조[f]아줄렌 화합물은 Helvetica Chimica Acta, Vol.49, Fasc. Emile Cherbuliez No.26, 214-233(1966)에 기재된 방법을, 4-(아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌 화합물 및 4-(아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌 화합물은 일본 특허 공개 소63-10784 또는 WO2005/003131에 기재된 방법을, 4-(아미노프로필리덴)-10-옥소-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌 화합물은 Helvetica Chimica Acta, Vol.59, Fasc.3, 866-877(1976)에 기재된 방법을 바탕으로 제조할 수 있다. 또한, 치환기의 도입은 미리 대응하는 위치에 임의의 치환기를 갖는 출발 원료를 선택함으로써 달성된다.
일반식(Ｉ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물의 위티그 반응(Wittig reaction), 위티그-호너 반응(Wittig-Horner reaction), 맥머리 반응(McMurry reaction)에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 위티그 반응을 사용하는 경우에는 J. Org. Chem. Vol.44, 22, 3760-3765(1979), J. Med. Chem. Vol.35, 2074-2084(1992) 등에 기재된 방법에 준해서 행할 수 있다. 즉, 일반식(Ｉ)의 화합물은 대응하는 3-아미노프로필포스포늄염 등을 사용하고, n-부틸리튬, 칼륨부톡시드 등의 염기존재 하, THF(테트라히드로푸란), 톨루엔, 디에틸에테르, CPME(시클로펜틸 메틸에테르) 등의 무수용매 중, 바람직하게는 0℃로부터 용매의 비점과의 사이의 바람직한 온도에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00002
또한, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 그리냐르 반응(Grignard reaction)을 행한 후에 생성하는 일반식(Ⅲ)으로 나타내어지는 화합물의 탈수반응에 의해 일반식(Ⅰ)의 화합물로 변환될 수 있다. 이 제법은 Helvetica Chimica Acta, Vol 54, Fasc.1, 277-283(1971)에 기재된 방법에 준해서 행할 수 있다. 예를 들면, 그리냐르 반응은 대응하는 3-아미노프로필마그네슘할라이드 등의 그리냐르 시약(grignard reagent)을 사용하고, THF, 톨루엔, 디에틸에테르, CPME 등의 무수용매 중, 용매의 융점으로부터 비점까지의 바람직한 온도에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴으로써 행하여진다. 계속되는 탈수반응은 염산, 트리플루오로아세트산, 염화티오닐 등을 이용하여 무용매 또는 물, 에탄올, 디클로로메탄 등의 바람직한 용매 중, 용매의 융점으로부터 비점까지의 최적인 반응온도에서 행할 수 있다.
또한 별도의 방법으로서, Collect. Czech. Chem. Commum. Vol.59, 667-674(1994)에 기재된 방법을 사용할 수도 있다. 즉, 마그네슘과 브로모시클로프로판 등으로부터 조제한 그리냐르 시약을 THF, 톨루엔, CPME 등의 무수용매 중, 용매의 융점으로부터 비점까지의 바람직한 온도에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 브롬화수소산, 브롬화트리메틸실란, 염화티오닐 등을 이용하여 물, 아세트산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산 등의 바람직한 용매 중, 0℃로부터 용매의 비점과의 사이의 바람직한 온도에서 할로겐화 반응을 행하고, 일반식(Ⅴ)으로 나타내어지는 화합물로 변환한다. 계속해서 얻어진 할로겐화체를 아세톤, 메탄올, 에탄올, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴 등의 용매 중, 대응하는 아민 화합물과 바람직하게는 실온으로부터 용매의 비점과의 사이의 바람직한 온도 하에서 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ)을 제조할 수 있다. 이 아미노화 반응에 있어서는, 염기로서 탄산칼륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민 등을 필요에 따라 적당하게 사용할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은, 일본 특허 공개 소49-69677, Helvetica Chimica Acta, Vol.54, Fasc.1, 214-233(1966), Helvetica Chimica Acta, Vol.54, Fasc.1, 277-282(1971), WO2005/003131, 일본 특허출원 2008-019121 등에 기재된 방법에 준해서 제조할 수 있다.
방향환의 관능기화는, 일반식(Ｉ)의 화합물, 일반식(Ⅱ)의 화합물, 상술한 그리냐르 시약을 사용하여 합성한 일반식(Ⅲ) 또는 일반식(Ⅳ)의 화합물과의 알킬리튬 시약을 사용하는 리티오화 반응, 프리텔-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화 반응, 빌스마이어(Vilsmeier) 포르밀화 반응 등에 의해 달성할 수 있다. 또한, 방향환이 브롬화된 화합물은 출발원료로서 선택되고, 팔라듐 등의 전이금속 촉매를 이용하거나 또는 카르보닐화 반응, 헤크(Heck) 반응, 시아노화 반응, 포르밀화 반응, 울만(Ullmann) 반응, 스즈키 커플링 반응 등에 의해 소망의 관능기로 변환할 수도 있다. 이러한 종류의 반응에는 J. Am. Chem. Soc., Vol.124, 12557-12565(2002), Tetrahedron Lett., Vol.40, 8193-8195(1991) 등에 기재된 방법도 이용할 수 있다.
예를 들면, 알킬화 반응으로서는 아세트산 에틸, 아세트산-t-부틸, 이소부티르산 에틸 등의 에스테르 유도체를 사용하고, 염기로서 칼륨부톡시드, 수소화칼륨, LiHMDS(리튬헥사메틸디실라지드), LiNCy2(리튬디시클로헥실아미드) 등을 사용하고, Pd(dba)2(비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)), Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)), Pd(OAc)2(아세트산 팔라듐(Ⅱ)), Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 등의 전이금속 촉매의 존재 하, DPPF(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), PPh3(트리페닐포스핀), P(o-Tol)3(트리스(2-메틸페닐)포스핀), P(t-Bu)3(트리-t-부틸포스핀), N,N'-(2,6-디이소프로필페닐)디히드로이미다졸륨 클로라이드 등의 리간드를 이용하여 방향환이 브롬화된 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은, 톨루엔, 벤젠, 펜탄, 시클로헥산 또는 그들의 혼합물 등의 용매 중, 바람직하게는 실온으로부터 용매의 비점과의 사이의 바람직한 온도에서 행할 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 시스-트랜스 이성체의 혼합물도 포함하지만, 이것들은 액체 크로마토그래프법 또는 바람직한 카운터 이온을 사용하거나 또는 사용하지 않는 우선정출법 등에 의해 분리를 행할 수 있다. 예를 들면, 고속 액체 크로마토그래프법을 사용할 경우로서는, 옥타데실실릴화 실리카겔 등을 충전한 컬럼에서, 용리액으로서 메탄올, 아세토니트릴 등의 유기용매와 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 필요에 따라서 첨가한 수용액을 적합하게 배합한 혼합물을 사용함으로써 달성된다.
상기 일반식(Ⅰ)으로 나타내어지는 화합물은 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 존재할 경우는 그것들 각종의 염을 포함하고, 예를 들면 염산, 옥살산, 푸말산, p-톨루엔술폰산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 주석산, 탄산, 질산, 포름산 등과의 산과의 부가염을 들 수 있다. 또한, 카르복실기의 염도 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 적당한 알칼리 금속염을 포함할 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해 유리의 각 화합물로부터 제조할 수 있거나, 또는 상호 변환할 수 있다. 또한, 시스-트랜스 이성체, 광학 이성체, 배좌 이성체 등의 입체 이성체 또는 수화물 또는 금속 착화합물의 상태에서 존재할 경우에 있어서도, 그 어느 입체 이성체, 수화물 및 착화합물도 본 발명은 포함한다.
본 발명 화합물은 적당한 의약용의 담체 또는 희석제와 조합시켜서 의약으로 할 수 있고, 통상의 어떠한 방법에 의해서도 제제화 가능하며, 정제, 캡슐제, 분말제, 물약 등의 경구제로서, 또는 피하, 근육내, 직장내, 비강내 투여용의 비경구제로서 제제화할 수 있다. 처방시에는, 본 발명 화합물을 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 형태로 사용해도 좋고, 단독 또는 적당하게 조합시켜서 사용할 수 있으며, 또한, 다른 의약 활성 성분과의 배합제로 해도 된다.
경구투여 제제로서는, 그대로 또는 적당한 첨가제, 예를 들면 유당, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분 등의 관용의 부형제와 함께, 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 젤라틴 등의 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨 등의 붕괴제, 탤크, 스테아린산 마그네슘 등의 활택제, 기타 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당하게 조합하여 정제, 가루약, 과립제 또는 캡슐제로 할 수 있다.
또한 질환의 종류나 환자에 따라, 그 치료에 최적인 상기 이외의 제형, 예를 들면 주사제, 좌제, 흡입제, 에어로졸제, 시럽제, 점안제, 연고 등의 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여량은 투여 대상, 제형, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 바뀌지만, 소망의 효과를 얻기 위해서는 일반적으로 성인에 대하여 본 발명 화합물 0.5 내지 1000㎎, 바람직하게는 1 내지 500을 하루 1 내지 수회로 나누어서 경구 투여할 수 있다. 비경구 투여(예를 들면 주사제)의 경우, 하루 투여량은 상기 각각의 투여량의 3 내지 10분의 1의 용량 레벨이 바람직하다.
실시예
다음에 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 조금도 한정되는 것은 아니다.
융점은 시료를 유리 캐피러리에 넣고, 야마토 MP-21형 융점 측정기로 측정했다. 온도계의 보정은 행하고 있지 않다. MS 스펙트럼은 POLARIS Q(Thermo Quest사)로 측정했다. 1H-NMR은 ARX500형 핵자기 공명 장치(Bruker사)로 측정하고, 수소화 유기용매 중에서 측정한 경우의 케미컬 쉬프트값은 내부 표준으로서 첨가한 TMS(δ=0ppm)를 기준으로 해서 ppm으로 나타냈다. 또한, 중수 중에서 측정한 경우는 물의 피크를 4.67ppm의 내부 표준으로 했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 크로마토그래피용 실리카 겔 PSQ 100B 또는 NH-DM1020(후지시리시아 카가쿠)을 사용하여 행하였다. 박층 크로마토그래피는 실리카 겔 F254(Merck, No.5715) 또는 TLC 플레이트 NH(후지시리시아 카가쿠)를 사용하고, UV 램프 및 5% 인몰리브덴산-에탄올 발색 시약을 이용하여 검출했다. 기하 이성체 혼합물의 분리는 고속 액체 크로마토그래피에 의해 행하고, 송액 펌프로서 880-PU(니혼분코), 검출기로서 875-UV(니혼분코) 및 분취용 컬럼으로서 STR PREP-ODS(20mml.D.×250mm)(신와카코)를 사용했다.
실시예 1.
3-(4-옥소-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-일)아크릴산 에틸의 제조
2-브로모-9,10-디히드로-3-티아벤조[f]아줄렌-4-온(7.00g)의 DMF(50mL) 용액에 트리에틸아민(34mL), 아크릴산 에틸(27.5mL), 아세트산 팔라듐(0.4g), P(o-Tol)3(1.5g)을 첨가하여 아르곤 분위기 하, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=9:1)로 정제하여, 표제 화합물을 비정질 고체로서 6.39g(85%) 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 3.10-3.19(m, 4H), 4.19(q, J=7.1Hz, 2H), 6.55(d, J=16.1Hz, 1H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.55-7.59(m, 2H), 7.80-7.82(m, 1H), 8.59(s, 1H).
실시예 2.
염산 (E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아크릴산 에틸[화합물 1]의 제조
디메틸아미노프로필 트리페닐포스포늄 브로마이드 브롬화수소산염(23.5g)의 THF(100mL) 용액에 1.6mol/L n-부틸리튬-헥산 용액(42mL)을 빙냉 하에 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 실시예 1에서 얻어진 화합물(6.11g)의 THF(100mL) 용액을 첨가하여 밤새 더 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=9:1)로 정제하고, 얻어진 정제물을 1,4-디옥산(20mL)에 용해하여 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(1.1mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 석출한 결정을 여과 선별 건조해서 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물로서 0.51g(6%) 얻었다.
실시예 3.
(E,Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산-t-부틸의 제조
아르곤 분위기 하, 헥사메틸디실라잔(3.53g)에 1.6mol/L n-부틸리튬-헥산 용액(14mL)을 빙냉 하에 적하했다. 그 용액에 아세트산-t-부틸(1.2mL)을 적하해 30분간 교반하였다. Pd(dba)2(0.30g), N,N'-(2,6-디이소프로필페닐)디히드로이미다졸륨 클로라이드(0.22g), (E,Z)-[3-(6-브로모-10H-9-옥소-3-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)프로필]디메틸아민(2.01g)을 첨가하여 혼합물을 실온까지 승온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=19:1)로 정제하고, 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 유상물로서 0.80g(36%) 얻었다.
MS(EI): m/z 400[M++1]. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35-1.42(m, 9H), 2.07-2.66(m, 10H), 3.51-3.55(m, 2H), 5.05-5.12(m, 2H), 5.84-6.06(m, 1H), 6.77-7.53(m, 5H).
실시예 4.
(E,Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산의 제조
실시예 3에서 얻어진 화합물(1.53g)에 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 서서히 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 감압 하에서 트리플루오로아세트산을 증류 제거하고, 잔사에 5% 탄산칼륨 수용액을 첨가한 후 희염산을 이용하여 pH를 7로 해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 유상물로서 1.20g(91%) 얻었다.
실시예 5.
(E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 19] 및 (Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 20]의 제조
실시예 4에서 얻어진 화합물(1.20g)을 0.2% 포름산 수용액/메탄올 혼합액 30mL에 녹이고, 0.45㎛의 멤브레인 필터로 여과한 시료 용액을 액체 크로마토그래피(용리액:0.2% 포름산 수용액/메탄올 혼합액(3:2))로 분리 정제했다. 유량은 6.5mL/분, 측정 파장은 254nm로 했다. 화합물 19는 20분에서 24분 사이에, 화합물 20은 15분에서 18분 사이에 용출되었다. 각각 분취한 유출액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 석출된 백색 결정을 여과 건조하여 화합물 19 및 화합물 20을 각각0.53g(44%) 및 0.28g(23%) 얻었다.
실시예 6.
(4-시클로프로필-4-히드록시-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일)아세트산 메틸의 제조
금속 마그네슘(2.5g)에 가열하면서 브로모시클로프로판(8.3mL)의 무수 THF(50mL) 용액을 적하했다. 적하 종료 후, 무수 THF(20mL)를 첨가하고, 또한 2시간 가열 환류하고나서 방냉하고, 이 용액을 빙욕에서 냉각한 (4-옥소-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일)아세트산 메틸(10.0g)의 무수 THF(30mL) 용액에 적하했다. 30분 교반한 후, 반응 혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=5:1)로 정제하여 표제 화합물을 유상물로서 9.0g(79%) 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.16-0.18(m, 1H), 0.29-0.31(m, 1H), 0.44-0.47(m, 1H), 0.60-0.62(m, 1H), 1.74-1.78(m, 1H), 3.60-3.65(m, 5H), 4.78(d, J=15.4Hz, 1H), 5.36(d, J=15.4Hz, 1H), 6.10(s, 1H), 6.72-6.73(m, 1H), 7.07-7.51(m, 4H).
실시예 7.
(E,Z)-[4-(3-브로모프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산 메틸의 제조
실시예 6에서 얻어진 화합물(9.0g)의 디클로로메탄(100mL) 용액에 실온에서 브롬화트리메틸실란(3.6mL)의 디클로로메탄(20mL) 용액을 적하하고, 브로모화 반응을 행했다. 1시간 교반 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=9:1)로 정제해서 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 유상물로서 9.3g(87%) 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.76-3.10(m, 2H), 3.60-3.79(m, 7H), 5.06-5.14(m, 2H), 5.83-6.06(m, 1H), 6.79-7.56(m, 5H) .
실시예 8.
(E,Z)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산 메틸의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물(1.00g)의 THF(20mL) 용액에 피롤리딘(0.4mL), 탄산칼륨(0.7g), 요오드화칼륨(0.9g)을 첨가하여 밤새 가열 환류했다. 방냉 후, 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=5:1)로 정제해서 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 유상물로서 0.50g(51%) 얻었다.
MS(EI): m/z 383[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.63-1.67(m, 4H), 2.35-2.58(m, 8H), 3.60-3.69(m, 5H), 5.05-5.12(m, 2H), 5.80-6.09(m, 1H), 6.78-7.53(m, 5H).
실시예 9.
(E,Z)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산의 제조
실시예 8에서 얻어진 화합물(2.80g)의 에탄올(30mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨(22mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후 잔사에 물을 첨가하고, 그 수용액을 희염산으로 pH를 7로 해서 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 얻어진 유상물을 디에틸에테르로부터 고화해서 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 2.21g(82%) 얻었다.
실시예 10.
(E)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 26] 및 (Z)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 27]의 제조
실시예 9에서 얻어진 E-체, Z-체의 혼합물(1.99g)을 사용하고, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제하여 화합물 26 및 화합물 27을 각각 백색 결정으로서 1.09g(55%) 및 0.31g(16%) 얻었다.
실시예 11.
염산 (E,Z)-[3-(6-브로모-10H-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)-프로필]디메틸아민[화합물 2]의 제조
6-브로모-10H-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-4-온(5.10g)을 사용하고, 실시예 6, 실시예 7의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 화합물과 50% 디메틸아민 수용액으로부터 실시예 8과 같은 조작에 의해 [3-(6-브로모-10H-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)프로필]디메틸아민을 E-체, Z-체의 혼합물의 유상물로서 3.62g(58%)을 얻었다. 이 얻어진 이성체 혼합물(1.0g)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해하고, 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(3.0mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 석출된 결정을 여과 선별 건조해서 표제 화합물인 E-체, Z-체의 혼합물의 염산염을 0.85g(77%) 얻었다.
실시예 12.
(E,Z)-[6-시아노-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌]의 제조
화합물 2(11.6g)의 DMF(150mL) 용액에 청산 아연(2.27g), Pd2(dba)3(1.14g), DPPF(3.47g)을 첨가하고, 아르곤 분위기 하 120℃에서 밤새 교반하였다 방냉 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=9:1)로 정제해서 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 유상으로서 1.70g(17%) 얻었다.
MS(EI): m/z 311[M++1]. 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.09-2.13(m, 6H), 2.31-2.58(m, 4H), 5.16-5.23(m, 2H), 6.13-6.16(m, 1H), 6.81-7.96(m, 5H).
실시예 13.
(E,Z)-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-카르복실산[화합물 4]의 제조
실시예 12에서 얻어진 화합물(1.70g)의 에탄올(25mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨(27mL)을 첨가하여 6시간 가열 환류했다. 이하, 실시예 9와 같은 처리에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 1.26g(70%) 얻었다.
실시예 14.
염산 (E,Z)-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-카르복실산 에틸[화합물 3]의 제조
화합물 4(0.50g)의 에탄올(50mL) 용액을 빙욕에서 냉각한 후, 염화티오닐(1.1mL)을 첨가하여 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉 후 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아세트산 에틸에 용해하여 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=9:1)로 정제해서 유리의 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 유상물로서 얻었다. 이하, 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 0.37g(64%) 얻었다.
실시예 15.
염산 (E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아세트산[화합물 5]의 제조
2-브로모-9,10-디히드로-3-티아벤조[f]아줄렌-4-온으로부터 실시예 11과 같은 조작에 의해 얻어진 (E,Z)-[3-(2-브로모-9,10-디히드로-3-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)프로필]디메틸아민(2.00g)을 사용하고, 실시예 3과 같은 조작에 의해 [4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아세트산의 E-체, Z-체의 혼합물을 유상물로서 0.30g(20%) 얻었다. 이하, 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작에 의해 표제 화합물을 백색 결정으로서 0.15g(45%) 얻었다.
실시예 16.
염산 (E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아크릴산 에틸[화합물 6]의 제조
2-브로모-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-온으로부터 실시예 11과 같은 조작에 의해 얻어진 유리의 (E,Z)-[3-(2-브로모-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)프로필]디메틸아민(2.82g)의 DMF(60mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서 아크릴산 에틸(8.5mL), 트리에틸아민(11mL), 아세트산 팔라듐(0.14g), P(o-Tol)3(0.47g)을 첨가하여 밤새 80℃에서 교반하였다. 방냉 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=9:1)로 정제해서 유리의 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 유상물로서 2.29g(77%) 얻었다. 이 이성체 혼합물(0.76g)을 이용하여 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물로서 0.57g(68%) 얻었다.
실시예 17.
(E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아크릴산[화합물 7]의 제조
실시예 16에서 얻어진 유리의 화합물(1.53g)을 사용하고, 실시예 9와 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 0.94g(66%) 얻었다.
실시예 18.
(E,Z)-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-카르복실산[화합물 8]의 제조
2-브로모-9,10-디히드로-3-티아벤조[f]아줄렌-4-온으로부터 실시예 11과 같은 조작에 의해 얻어진 (E,Z)-[3-(2-브로모-9,10-디히드로-3-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)프로필]디메틸아민(6.33g)을 사용하고, 실시예 12, 실시예 13의 순서로 같은 조작을 행하여 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 2.12g(37%) 얻었다.
실시예 19.
염산 (E,Z)-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-카르복실산-(2-히드록시에틸)아미드[화합물 9]의 제조
2-브로모-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-온으로부터 실시예 18과 같은 조작으로 얻어진 E-체, Z-체의 혼합물인 (E,Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]카르복실산(0.70g), N-히드록시숙신이미드(0.25g) 및 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(0.41g)의 디클로로메탄(20mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 디클로로메탄(20mL)에 용해하고, 2-히드록시에틸아민(0.13mL)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화염화암모늄 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=19:1)로 정제해서 유리의 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 유상물로서 0.50g(56%) 얻었다. 이하, 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 0.29g(34%) 얻었다.
실시예 20.
염산 (E,Z)-2-브로모-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,9-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-10-온[화합물 10]의 제조
2-브로모-10-메톡시-1-티아벤조[f]아줄렌-4-온(2.04g)을 사용하고, 실시예 11과 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 1.31g(50%) 얻었다.
실시예 21.
(E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아크릴산[화합물 11]의 제조
실시예 2에서 얻어진 화합물 1(0.99g)을 사용하고, 실시예 9와 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 0.60g(71%) 얻었다.
실시예 22.
(E)-4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-2-카르복실산-(2-히드록시에틸)아미드[화합물 12]의 제조
실시예 18에서 얻어진 화합물 8(0.50g)을 사용하고, 실시예 19와 같은 조작에 의해 표제 화합물을 백색 결정으로서 0.14g(25%) 얻었다.
실시예 23.
염산 (E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아크릴산 에틸[화합물 13]의 제조
실시예 11에서 얻어진 화합물 2(3.05g)를 사용하고, 실시예 16과 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 3.03g(86%) 얻었다.
실시예 24.
(E,Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아크릴산[화합물 14]의 제조
화합물 13(1.92g)을 사용하고, 실시예 9와 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 1.25g(77%) 얻었다.
실시예 25.
(E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]카르복실산[화합물 15] 및 (Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]카르복실산[화합물 16]의 제조
2-브로모-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-온으로부터 실시예 11, 실시예 12, 실시예 13의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.20g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 15 및 화합물 16을 각각 백색 결정으로서 0.53g(44%) 및 0.28g(23%) 얻었다.
실시예 26.
염산 (E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아세트산[화합물 17] 및 염산 (Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아세트산[화합물 18]의 제조
(E,Z)-[3-(2-브로모-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)프로필]디메틸아민(6.0g)을 사용하고, 실시예 3, 실시예 4의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 유리의 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물인 유상물을 디에틸에테르로부터 고화했다. 얻어진 E-체, Z-체의 혼합물에 대해 아세트산 에틸-에탄올 혼합액으로 재결정하여 (E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아세트산을 1.02g(18%) 얻었다. 또한, 재결정 후의 액의 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제하고, (Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아세트산을 유상물로서 0.25g(4%) 얻었다. 이 분리 정제한 각 화합물을 사용하고, 이하, 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작에 의해 화합물 17 및 화합물 18을 각각 백색 결정으로서 0.80g(73%) 및 0.21g(75%) 얻었다.
실시예 27.
염산 (E,Z)-2-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]-2-메틸프로피온산 에틸[화합물 21]의 제조
아르곤 분위기 하, 디시클로헥실아민(1.45g)을 빙냉하고, 1.6mol/L n-부틸리튬-헥산 용액(5.0mL)을 적하했다. 그 용액에 이소부티르산 에틸(0.9mL)을 적하해 30분간 교반하였다. Pd(dba)2(0.26g), 10% P(t-Bu)3-헥산 용액(1.0mL), (E,Z)-[3-(6-브로모-10H-9-옥소-3-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)프로필]디메틸아민(1.60g)을 첨가하여 혼합물을 실온까지 승온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화염화암모늄 수용액을 첨가해 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=19:1)로 정제했다. 이하, 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 1.24g(65%) 얻었다.
실시예 28.
(E,Z)-2-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]-2-메틸프로피온산[화합물 22]의 제조
화합물 21(0.98g)을 사용하고, 실시예 9와 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 0.32g(39%) 얻었다.
실시예 29.
(E,Z)-2-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]-2-메틸프로피온산[화합물 23]의 제조
(E,Z)-[3-(2-브로모-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)프로필]디메틸아민으로부터 실시예 27과 같은 팔라듐 촉매를 사용하는 반응에 의해 얻어진 (E,Z)-2-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]-2-메틸프로피온산 에틸(1.03g)을 사용하고, 실시예 9와 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 0.32g(33%) 얻었다.
실시예 30.
염산 (E,Z)-2-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-10-옥소-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]-2-메틸프로피온산 에틸[화합물 24]의 제조
2-브로모-10-메톡시-1-티아벤조[f]아줄렌-4-온으로부터 실시예 6과 같은 조작에 의해 얻어진 2-브로모-4-시클로프로필-10-메톡시-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-4-올(3.20g)을 이용하여, 실시예 27과 같은 조작에 의해 (2-시클로프로필-4-히드록시-10-메톡시-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)-2-메틸프로피온산 에틸을 E-체, Z-체의 혼합물의 유상물로서 1.78g(50%) 얻었다. 이하, 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작에 의해 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 비정질 고체로서 0.67g(33%) 얻었다.
실시예 31.
(E)-{2-메틸-2-[4-(3-메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]}프로피온산[화합물 25]의 제조
(E,Z)-[3-(6-브로모-10H-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)프로필]메틸아민으로부터 실시예 27과 같은 조작을 행해 얻어진 화합물(2.74g)에 대해, 실시예 9와 같은 조작을 행하고, 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물로서 1.68g(66%) 얻었다. 이 이성체 혼합물을 사용하고, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 표제 화합물을 0.60g(34%) 얻었다.
실시예 32.
(Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 28] 및 (E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 29]의 제조
(4-옥소-4,10-디히드로-9-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일)아세트산 메틸로부터 실시예 11, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.63g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 28 및 화합물 29를 각각 백색 결정으로서 0.39g(23%) 및 0.58g(36%) 얻었다.
실시예 33.
(E)-[4-(3-에틸메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 30] 및 (Z)-[4-(3-에틸메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 31]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 N-에틸메틸아민으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.00g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 30 및 화합물 31을 각각 백색 결정으로서 0.21g(21%) 및 0.09g(9%) 얻었다.
실시예 34.
(E)-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 32] 및 (Z)-{4-[3-(모르폴린-4-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 33]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 모르폴린으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.52g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 32 및 화합물 33을 각각 백색 결정으로서 0.42g(28%) 및 0.15g(10%) 얻었다.
실시예 35.
(E)-{4-[3-(피페리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 34] 및 (Z)-{4-[3-(피페리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 35]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 피페리딘으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.25g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 34 및 화합물 35을 각각 백색 결정으로서 0.70g(56%) 및 0.08g(6%) 얻었다.
실시예 36.
(E)-4-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}부티르산[화합물 36] 및 (Z)-4-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}부티르산[화합물 37]의 제조
4-(4-옥소-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일)부티르산 메틸로부터 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.31g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 36 및 화합물 37을 각각 비정질 고체로서 0.60g(46%) 및 0.16g(12%) 얻었다.
실시예 37.
(E)-[4-(3-에틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 38] 및 (Z)-[4-(3-에틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 39]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 에틸아민염산염으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(0.66g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 38 및 화합물 39를 각각 백색 결정으로서 0.46g(70%) 및 0.08g(12%) 얻었다.
실시예 38.
(E)-[4-(3-벤질메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 40] 및 (Z)-[4-(3-벤질메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 41]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 N-벤질메틸아민으로부터 실시예 8 및 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.54g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 40 및 화합물 41을 각각 백색 결정으로서 0.65g(42%) 및 0.10g(6%) 얻었다.
실시예 39.
(E)-[4-(3-벤질아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 42] 및 (Z)-[4-(3-벤질아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 43]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 벤질아민으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.51g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 42를 비정질 고체로서 0.62g(41%) 및 화합물 43을 백색 결정으로서 0.23g(15%) 얻었다.
실시예 40.
(E)-[4-(3-시클로펜틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 44] 및 (Z)-[4-(3-시클로펜틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 45]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 시클로펜틸아민으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.00g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 44 및 화합물 45를 각각 백색 결정으로서 0.54g(54%) 및 0.10g(10%) 얻었다.
실시예 41.
(E)-[4-(3-이소프로필아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 46] 및 (Z)-[4-(3-이소프로필아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 47]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 이소프로필아민으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(2.02g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 46 및 화합물 47을 각각 백색 결정으로서 0.38g(19%) 및 0.05g(2%) 얻었다.
실시예 42.
(E)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]프로피온산[화합물 48] 및 (Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]프로피온산[화합물 49]의 제조
3-(4-옥소-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일)프로피온산 메틸로부터 실시예 6, 실시예 7과 같은 조작을 행하여 (E,Z)-3-[4-(3-브로모프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일)프로피온산 메틸을 얻었다. 이 E-체, Z-체의 혼합물 및 디메틸아민염산염을 사용하고, 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.32g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 48을 비정질 고체로서 0.33g(25%) 및 화합물 49를 백색 결정으로서 0.06g(5%) 얻었다.
실시예 43.
(E)-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 50] 및 (Z)-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 51]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(0.61g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 50 및 화합물 51을 각각 백색 결정으로서 0.25g(41%) 및 0.03g(5%) 얻었다.
실시예 44.
(E)-3-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}프로피온산[화합물 52] 및 (Z)-3-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}프로피온산[화합물 53]의 제조
3-(4-옥소-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일)프로피온산 메틸로부터 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.21g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 52를 백색 결정으로서 0.33g(27%) 및 화합물 53을 비정질 고체로서 0.06g(5%) 얻었다.
실시예 45.
(E)-{4-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 54] 및 (Z)-{4-[3-(4-페닐피페라진-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 55]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 1-페닐피페라진으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.08g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 54 및 화합물 55를 각각 백색 결정으로서 0.11g(10%) 및 0.05g(5%) 얻었다.
실시예 46.
염산 (E)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일]프로피온산[화합물 56] 및 염산 (Z)-3-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일]프로피온산[화합물 57]의 제조
3-(4-옥소-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일)프로피온산 메틸로부터 실시예 6, 실시예 7과 같은 조작을 행하여 (E,Z)-3-[4-(3-브로모프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일)프로피온산 메틸을 얻었다. 이 E-체, Z-체의 혼합물 및 디메틸아민염산염을 사용하고, 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(0.89g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제하여 비정질 고체인 유리의 화합물 56 및 화합물 57을 얻었다. 이어서, 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작에 의해 화합물 56 및 화합물 57을 각각 백색 결정으로서 0.10g(11%) 및 0.08g(9%) 얻었다.
실시예 47.
(E)-3-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일}프로피온산[화합물 58] 및 (Z)-3-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일}프로피온산[화합물 59]의 제조
3-(4-옥소-4,10-디히드로-9-옥사-1-티아벤조[f]아줄렌-6-일)프로피온산 메틸로부터 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.20g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 58 및 화합물 59를 각각 비정질 고체로서 0.37g(31%) 및 0.22g(18%) 얻었다.
실시예 48.
(E)-4-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]부티르산[화합물 60] 및 (Z)-4-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]부티르산[화합물 61]의 제조
4-(4-옥소-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일)부티르산 메틸로부터 실시예 6, 실시예 7과 같은 조작을 행하여 (E,Z)-4-[4-(3-브로모프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일)부티르산 메틸을 얻었다. 이 E-체, Z-체의 혼합물 및 디메틸아민염산염을 사용하고, 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(1.52g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 60을 백색 결정으로서 0.33g(22%) 및 화합물 61을 비정질 고체로서 0.09g(6%) 얻었다.
실시예 49.
(E)-{4-[3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 62] 및 (Z)-{4-[3-(4-옥소피페리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 63]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 4-피페리돈으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작에 의해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(0.60g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 62 및 화합물 63을 각각 백색 결정으로서 0.28g(47%) 및 0.10g(17%) 얻었다.
실시예 50.
(E)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 64] 및 염산 (Z)-[4-(3-디메틸아미노프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산[화합물 65]의 제조
(4-옥소-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일)아세트산 에틸로부터 실시예 6, 실시예 7과 같은 조작을 행하여 (E,Z)-[4-(3-브로모프로필리덴)-9,10-디히드로-4H-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산 에틸을 얻었다. 이 E-체, Z-체의 혼합물 및 50% 디메틸아민 수용액을 사용하고, 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(0.91g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 64를 백색 결정으로서 0.35g(38%) 및 유리의 화합물 65를 비정질 고체로서 0.20g(22%) 얻었다. 유리의 화합물 65로부터 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작을 행하여 표제 화합물 65를 백색 결정으로서 0.15g(68%) 얻었다.
실시예 51.
이포름산 (E)-{4-[3-([1,4']비피페리딘-1'-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 66] 및 이포름산 (Z)-{4-[3-([1,4']비피페리딘-1'-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 67]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물 및 4-피페리디노피페리딘으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 표제 화합물의 E-체, Z-체의 혼합물(0.83g)에 대해, 실시예 5와 같은 조작에 의해 분리 정제해서 화합물 66 및 화합물 67을 각각 비정질 고체로서 0.44g(53%) 및 0.14g(16%) 얻었다.
실시예 52.
(E,Z)-{4-[3-(티오모르폴린-4-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 68]의 제조
실시예 7에서 얻어진 화합물(2.00g) 및 티오모르폴린으로부터 실시예 8, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행하여 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 0.83g(37%) 얻었다.
실시예 53.
(E,Z)-2-메틸-2-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일}프로피온산[화합물 69]의 제조
6-브로모-9,10-디히드로-3-티아벤조[f]아줄렌-4-온으로부터 실시예 6, 실시예 7, 실시예 8의 순서로 같은 조작을 행해 얻어진 (E,Z)-1-[3-(6-브로모-9,10-디히드로-3-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)프로필]피롤리딘(3.01g)을 사용하고, 실시예 27, 실시예 9의 순서로 같은 조작을 행하여 표제 화합물을 E-체, Z-체의 혼합물의 결정으로서 1.53g(51%) 얻었다.
실시예 54.
염산 (E)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 70]의 제조
실시예 10에서 얻어진 화합물 26(1.09g)을 사용하고, 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작에 의해 표제 화합물을 백색 결정으로서 1.10g(92%) 얻었다.
실시예 55.
염산 (Z)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산[화합물 71]의 제조
실시예 10에서 얻어진 화합물 27(0.31g)을 사용하고, 실시예 11의 염산염의 조제법과 같은 조작에 의해 표제 화합물을 백색 결정으로서 0.31g(90%) 얻었다.
상기 실시예에서 제조해서 얻어진 본 발명 화합물의 물성 데이터를 표 1 내지 표 8에 나타낸다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
실시예 56.
인비트로(In vitro) 인간 히스타민 H1 수용체 결합 실험
재조합 인간 히스타민 H1 수용체 플러스미드(인비트로젠사에서 제작)는 Lipofectamine2000(인비트로젠사 제)을 이용하여 HEK293A 세포로 전이되었다. 인간 히스타민 H1 수용체 안정 발현 세포는 제네티신(Geneticin, 인비트로젠사 제)을 이용하여 선별했다. 세포는 10% 소 태아 혈청, 0.1mmol/L MEM Non-Essential Amino Acids Solution, 2mmol/L L-글루타민 및 0.7mg/mL 제네티신을 함유하는 Dulbecco's Modified Eagle Medium을 이용하여, 37℃의 5% CO2 인큐베이터에서 배양을 계속했다. 인간 히스타민 H1 수용체 안정 발현 세포는 0.1% 소혈청 알부민을 함유하는 50mmol/L Tris-HCl(pH7.5)(이하, 완충액)을 이용하여 3×106개/mL가 되도록 조제하고, 세포 표본으로 했다. 96웰 플레이트의 각 웰에 50μL의 완충액, 50μL의 여러 가지 농도의 피검물질 용액 및 50μL의 [3H]피릴아민 용액(최종 농도 3nmol/L)을 첨가해서 교반한 후, 100μL의 세포 표본(3×105개/웰)을 첨가해서 반응을 개시했다.
실온에서 60분간 인큐베이션한 후, 0.5% 폴리에틸렌이민에 담근 UniFilter GF/C 플레이트(패커드사 제) 상에 세포 수집기(cell harvester)(IH-110, 이노테크사 제)를 이용하여 여과해서 반응을 정지하고, 완충액으로 세정했다. 세정 후의 플레이트는 충분히 건조시킨 후, 각 웰에 20μL의 신틸레이터(MaxiLight, Hidex사 제)를 첨가하고, Count per minute(cpm)을 멀티라벨 마이크로플레이트 리더(Plate Chameleo Ⅱ, Hidex사 제)로 계측했다. 비특이적 결합은 30μmol/L의 피릴아민을 첨가했을 때의 cpm으로 했다. 실험은 n=3으로 실시하고, 적어도 3회 반복했다.
결과의 일례를 표 9에 나타낸다. 본 발명 화합물은 인비트로 인간 히스타민 H1 수용체 결합 실험에 있어서 매우 강력한 활성을 나타냈다.
Figure pct00011
실시예 57.
래트 히스타민 유발 혈관 투과성 항진반응[인비보(in vivo) 항히스타민 작용]
180g의 SD계 웅성 래트(SPF)를, 온도 22℃, 습도 55% 및 1일 12시간[광주기(photoperiod) 오전 8시∼오후 8시]의 인공 조명을 설정한 환경 하에서, 고형 사료 및 수도수를 자유롭게 섭취시켜서 1주간 이상 예비 사육하고, 하룻밤 절식시켜서 실험에 사용했다. 히스타민·2염산염(이하, 히스타민) 및 에반스 블루는 사용시에 생리식염액에 용해해서 사용했다. 피검물질은 주사용 물로 용해 또는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨에 현탁하고, 래트에 경구 투여(투여 용량 5mL/kg 체중)했다. 투여 1시간 후, 에테르 마취 하에서 전기 바리캉으로 전모(剪毛)한 래트의 등부에 생리식염액 및 히스타민 용액(20μg/0.05mL/개소)을 각각 2개소씩 피부 내에 주사했다. 0.5% 에반스 블루 생리식염용액(1mL/200g 체중)은 히스타민의 피부 내 주사 직전에 꼬리정맥 내에 주입했다.
30분 후, 동물을 단두해서 방혈 치사시켜서 피부를 박리하고, 청염부의 누출 색소량을 측정했다. 누출 색소량의 측정은 색소 누출 부위의 피부 2개소를 잘라내어 시험관 내에서 2mol/L의 수산화칼륨 용액 1mL를 첨가하고, 37℃에서 하룻밤 방치해서 용해한 후, 0.67mol/L의 인산과 아세톤의 1:3 혼합액을 6mL 첨가하여 10분간 격렬하게 진탕했다. 그 후 여과하고, 여과액의 620㎚에 있어서의 흡광도를 측정했다. 블랭크 값으로서 생리식염액을 주사한 부위 2개소로부터 얻은 흡광도를 보정에 사용했다. 색소 누출량은 620㎚에 있어서의 에반스 블루의 검량선으로부터 산출했다.
결과의 일례를 표 10에 나타낸다. 본 발명 화합물은 래트 히스타민 유발 혈관 투과성 항진반응에 있어서 매우 강력한 길항 활성을 나타냈다.
Figure pct00012
실시예 58.
마우스 뇌내 H1 수용체 점유율(ex vivo)
6주령의 ICR계 웅성 마우스를 온도 22℃, 습도 55% 및 1일 12시간의 인공 조명을 설정한 환경 하에서 고형 사료 및 수도수를 자유롭게 섭취시켜서 1주간 이상 예비 사육하고, 하룻밤 절식시켜서 실험에 사용했다. 피검물질은 주사용 물에 용해하거나, 또는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 마우스에 경구 투여(투여 용량 0.1mL/10g 체중)했다. 경구 투여 1시간 후에 단두하고, 신속하게 소뇌 및 숨골을 제외한 전체 뇌를 적출했다. 적출한 뇌조직은 빙냉한 50mmol/L 인산완충 생리식염액(pH7.4, 100㎎/1.9mL) 속에서 폴리트롬(Kinematica사 제)을 이용하여 호모지나이즈했다.
반응용 시험관(TPX-튜브)에 뇌 호모지나이즈액 180μL 및 3H-피릴아민 용액(최종 농도 2nmol/L) 10μL와, 비표식 피릴아민 용액(최종 농도 200μmol/L) 또는 50mmol/L 인산완충 생리식염액을 10μL 첨가하고, 실온에서 45분간 인큐베이트한 후 빙냉한 50mmol/L 인산완충 생리식염액 2.0mL을 첨가하여 반응을 정지했다. 반응 액은 GF/B filter(ADVANTEC사 제)로 여과하고, 바이알에 넣어서 60℃에서 하룻밤 건조했다. 건조 후, 신틸레이터(AL-1, 톨루엔 베이스, 도우진 카가쿠 켄큐소사 제) 10mL를 첨가해서 Disintegration per minute(dpm)을 액체 신틸레이션 카운터(미국 패커드사 제, TRI-CARB 2700TR)로 계측(5분간/바이알)했다.
결과의 일례를 표 11에 나타낸다. 본 실험에 있어서 본 발명 화합물은 뇌내 수용체를 점유하기 위해서는 고농도를 필요로 하고, 뇌내 이행성이 낮은 것을 나타냈다. 이 결과로부터, 본 발명 화합물은 뇌내에 이행하지 않고 말초 선택적으로 항히스타민 작용을 나타내는 것으로, 졸음 등의 중추성 부작용이 경감될 수 있는 것이 명확하게 되었다.
Figure pct00013
상기 실시예 57 및 58의 결과로부터, 뇌내 수용체 결합 시험의 ID50값(표 11)을 히스타민 유발 혈관 투과성 항진반응 시험의 ED50값(표 10)으로 나눈 값을 표 12에 나타낸다. 뇌내 수용체 결합 시험의 ID50값(표 11)은 클수록 뇌내 이행성이 낮은 것, 즉 졸음 등의 중추성 부작용이 적은 것을 나타내고, 히스타민 유발 혈관 투과성 항진반응 시험의 ED50값(표 10)은 작을수록 항히스타민 작용이 강한 것을 나타낸다. 따라서, ID50값÷ED50값의 값은 클수록 강한 항히스타민 작용을 갖고, 또한 졸음 등의 중추성 부작용이 적은 것을 나타내는 지표라고 할 수 있다. 표 12에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물은 기존의 항히스타민약인 케토티펜과 비교해도 ID50값÷ED50값은 큰 값을 나타내기 때문에, 본 발명 화합물은 강한 항히스타민 작용을 갖고, 또한 졸음 등의 중추성 부작용이 적다고 하는 의약 조성물, 특히 항히스타민약의 유효 성분으로서 바람직한 특성을 갖고 있다고 할 수 있다.
Figure pct00014
(산업상의 이용 가능성)
본 발명 아미노프로필리덴 유도체는, 표 9에 나타내어지는 바와 같이, 강력한 히스타민 H1 수용체 결합능을 갖고, 또한 표 10에 나타내어지는 바와 같이, 래트 히스타민 유발 혈관 투과성 항진반응에 있어서 강력한 히스타민 수용체 길항 활성을 나타냈다. 또한, 표 11으로부터 분명하게 나타나 있는 바와 같이, 마우스에 경구 투여한 뇌내 수용체 결합 시험에 있어서도 낮은 뇌내 이행성을 나타내고, 본 발명 아미노프로필리덴 유도체는 졸음 등의 중추성 부작용의 경감이라고 하는 점에서 바람직한 것이다. 이들 히스타민 수용체 길항 활성과 뇌내 이행성의 양자를 아울러 평가하는 표 12의 값으로부터도 분명하게 나타나 있는 바와 같이, 본 발명 아미노프로필리덴 유도체는 강력한 히스타민 수용체 길항 물질이며, 또한 졸음 등의 중추성 부작용이 적기 때문에 소망되는 항히스타민약 등의 의약 조성물의 유효 성분에 적합한 특성을 갖고 있어, 그 유용성은 매우 높다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ｉ)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 아미노프로필리덴 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
    Figure pct00015

    [식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고 수소 또는 하기 (a) 내지 (c)로부터 선택되는 치환기를 나타내며(단, 양쪽이 수소일 경우를 제외함),
    (a) 히드록시, 알콕시 또는 히드록시알킬아미노로 치환되어 있는 카르보닐,
    (b) 히드록시 또는 알콕시로 치환되어 있는 카르보닐알킬,
    (c) 아크릴산(알킬에스테르를 포함함),
    R3 및 R4는 동일하거나 또는 다르고 수소, 페닐로 치환되어 있어도 되는 알킬, 또는 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이것들을 결합하는 질소원자와 함께 복소환을 형성해서 피롤리디노, 옥소 또는 피페리디노로 치환되어 있어도 되는 피페리디노, 알킬 또는 페닐로 치환되어 있는 피페라지닐, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노를 나타내고,
    A는 무치환이거나 또는 옥소를 나타내고, B는 탄소 또는 산소를 나타내며, X 및 Y는 어느 한쪽이 탄소이고 다른쪽이 유황을 나타내고, 파선 부분은 단결합 또는 이중결합을 나타내며, 파선은 시스체 및/또는 트랜스체를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 A는 무치환인 것을 특징으로 하는 아미노프로필리덴 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 B는 산소인 것을 특징으로 하는 아미노프로필리덴 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 아미노프로필리덴 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 X는 탄소이고, 상기 Y는 유황인 것을 특징으로 하는 아미노프로필리덴 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 히드록시로 치환되어 있는 카르보닐알킬인 것을 특징으로 하는 아미노프로필리덴 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
  7. (E)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산, (Z)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산, (E)-[4-(3-에틸메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산, (Z)-[4-(3-에틸메틸아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산, (E)-{4-[3-(피페리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산, (Z)-{4-[3-(피페리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산, (Z)-[4-(3-벤질아미노프로필리덴)-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일]아세트산, (E)-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산, (E)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산, 및 (Z)-{4-[3-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]-4,10-디히드로-9-옥사-3-티아벤조[f]아줄렌-6-일}아세트산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 아미노프로필리덴 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 1종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 제 8 항에 있어서,
    항히스타민약인 것을 특징으로 하는 의약.
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Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1502857A (fr) * 1965-10-01 1967-11-24 Sandoz Sa Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène et leur préparation
CH531000A (de) * 1970-03-11 1972-11-30 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene
JPS522393Y2 (ko) * 1971-02-15 1977-01-19
CH568312A5 (ko) * 1972-01-24 1975-10-31 Sandoz Ag
SE388858B (sv) 1972-09-20 1976-10-18 Sandoz Ag Analogiforfarande for framstellning av nya 2-alkyl-4(1-alkyl-4-piperidyliden)bensocykloheptatiofenderivat
JPS6310784A (ja) 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
US4882351A (en) * 1987-10-14 1989-11-21 Roussel Uclaf Tricyclic compounds
JPH06310784A (ja) 1993-04-22 1994-11-04 Olympus Optical Co Ltd 半導体レーザの駆動装置
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EA015491B1 (ru) 2003-06-27 2011-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ
MX2007016247A (es) * 2005-06-17 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos novedosos que contienen una cadena lateral de amida ciclica.
JP2008019121A (ja) 2006-07-12 2008-01-31 Babcock Hitachi Kk 水素製造装置
AU2007301145B2 (en) 2006-09-29 2012-12-13 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Oxepin derivative
WO2009096080A1 (ja) * 2008-01-30 2009-08-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. ピペリジン誘導体

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