JP2011513394A - ムスカリン受容体アゴニスト、組成物、処置方法及びその製造方法 - Google Patents

ムスカリン受容体アゴニスト、組成物、処置方法及びその製造方法 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）
【化１】
Figure 2011513394

（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ、ｍ、及びｐは、明細書中に定義されている通りである）の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、並びに塩及びこれらの化合物を含む医薬組成物が調製される。これらは治療、特に疼痛の管理において有用である。

Description

この発明は、ムスカリン(性)受容体(muscarinic receptors)のアゴニストに関するものである。この発明は、またこうしたアゴニストを含む組成物、及びそれを用いてムスカリン受容体が介在する疾患を処置する方法を提供する。特に、この発明は、疼痛、アルツハイマー病、緑内障及び／又は統合失調症の処置において有効でありうる化合物に関連している。
神経伝達物質であるアセチルコリンは、二つの型のコリン作動性受容体に結合する：ニコチン性受容体のイオンチャネル型ファミリーと、ムスカリン受容体の代謝調節型ファミリー。ムスカリン受容体は細胞膜結合型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の大きなスーパーファミリーに属し、種及び受容体サブタイプ間で顕著に高度のホモロジーを示す。こうしたＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、中枢及び末梢組織に興奮性かつ阻害性制御を及ぼす副交感神経系内で大部分発現され、そして心拍数、覚醒、認知、感覚処理、及び運動制御を含む、いくつかの生理学的機能に参画している。
ムスカリン及びピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、並びにアトロピンのようなアンタゴニストは、１世紀を超えて知られてきたが、受容体のサブタイプに選択的な化合物の発見ではほとんど進展がなく、その結果特定の機能を個々の受容体に割り当てることを困難にしている。例えば、非特許文献１〜４参照。
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病（ＡｃｈＥ阻害剤）、及び疼痛のための有力な薬物を含んで、様々な疾患に使用されている多くの薬理作用をもつ物質の標的である。
例えば、直接作動するムスカリン受容体アゴニストは、急性疼痛の様々な動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されている（非特許文献５、６）。
若干の研究によって、慢性又は神経障害性疼痛状態においてムスカリン受容体活性化の役割がが検討されてきた。こうした研究では、コリン作動性緊張(cholinergic tone)の直接的及び間接的上昇は、ラットにおける神経障害性疼痛の脊椎結紮モデルで髄腔内投与の後の接触性アロディニアを改善することが示され、そしてこうした作用は、この場合もムスカリンアンタゴニストによって覆された（非特許文献７、８)。従って、ムスカリン受容体が直接的又は間接的に活性化すると、双方とも急性的鎮痛活性を引き起こし、そして神経障害性疼痛を改善することが示された。ムスカリンアゴニスト及びＡＣＨＥ−Ｉｓは、ヒトに投与された場合、その過剰の不都合な事象の誘発の傾向のため臨床的に広く用いられていない。望ましくない副作用には、他の不都合な事象の間で特に、過剰の唾液分泌及び発汗、消化管運動の亢進、及び徐脈が含まれる。こうした副作用は、体中の受容体のムスカリンファミリーの偏在する発現に関連している。
これまで、五つのサブタイプのムスカリン受容体（Ｍ１−Ｍ５）が、クローニングされてきており、そして体内に特異的分布する種々の種から配列が決定されてきた。それ故、例えば、心臓、消化管又は分泌腺機能を制御するムスカリン受容体をも同様に活性化することなく、中枢神経機能を制御するムスカリン受容体を選択的にモジュレートすることを可能にする分子を提供することが望ましかった。
また、ムスカリン受容体が介在する疾患を処置する方法に対するニーズもある。
また、サブタイプＭ１−Ｍ５に対して選択的であるムスカリン受容体のモジュレータのニーズもある。
DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000) Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990) Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993) Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998） Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992 Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999. Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999 Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002
実施形態の説明
この明細書の様々な場所で、本発明の化合物の置換基は群又は範囲で開示されている。本発明は、こうした群及び範囲のメンバーのそれぞれ及びあらゆる個々のサブコンビネーションを含むことを、具体的に意図している。例えば、“Ｃ1-6アルキル”という用語は、具体的には、個々にメチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキル、及びＣ6アルキルを開示する意図である。
更に、明確にするために別々の実施態様との文脈において述べられている、本発明のいくつかの特徴はまた、単独の実施態様内で組み合わせて提供されうることは理解されるところである。反対に、簡潔にするために単独の実施態様の文脈において述べられている本発明の種々の特徴はまた、別個に又は任意の適切なサブコンビネーション内も提供されうる。
ｎが整数である場合、“ｎ員の（n-membered）”という用語は、通例、環を形成している原子の数がｎである場合、一つのモイエティにおける環を形成する原子の数を述べている。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、そして１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の例である。
変化しうるものが１回より多く出現する本発明化合物の場合、それぞれの変化しうるものは、変化しうるものを定義している基から、独立して選択される異なったモイエティでありうる。例えば、同時に同じ化合物上に存在する二つのＲ基を有する構造が述べられている場合は、この二つのＲ基は、Ｒに対して定義されている基から、独立して選択される異なったモイエティを表すことができる。
別の例では、場合により、多くの置換基このような形で指定されている場合は：
Figure 2011513394
 置換基Ｒは、環上でｐの回数生じることができ、そしてＲはそれぞれの出現で相異なったモイエティであってもよいことが理解される。
それぞれのＲ基によって、（ＣＨ2）nの水素原子の一つ又は双方を含む、環原子に結合している任意の水素原子が置き換えられうることが理解される。更に上記の実施態様では、変化しうるＱが水素を含んでいると定義されている場合［例えば、ＱがＣＨ2、ＮＨなどである場合］、上記の例におけるＲのような流動的な置換基によって、環の他の任意の変化しえない構成要素と同様に、変化するＱの水素が置き換えられうる。
変化しうるものが１回より多く現れる本発明の化合物の場合、それぞれの変化しうるものは、変化しうるものを定義している基から独立して選択される異なったモイエティでありうる。例えば、同じ化合物に同時に存在している二つのＲ基を有している構造が述べられている場合、この二つのＲ基はＲに定義されている基から独立して選択される異なったモイエティを表すことができる。
“場合により置換されていることもあり(optionally substituted)”という表現が、本明細書中で使用されている場合は、非置換であるか、又は置換されていることを意味する。“置換されている(substituted)”という用語は、本明細書で使用されている場合は、水素原子が除去され、置換基に置き換えられることを意味する。“オキソによって置換された(substituted by oxo)”という表現が本明細書中で使用されている場合は、二つの水素原子が炭素原子から除去され、二重結合によって炭素原子に結合している酸素に置き換えられることを意味する。所与の原子の置換基の数は、その原子価によって制限されるということが理解される。
定義を通じて、“Ｃn-m”という用語は、Ｃ1-4、Ｃ1-6などを示していることを意味しており、上記において、ｎ及びｍは整数であり、そして炭素の数を示しており、ｎ−ｍは、端点を含む範囲を示している。
“Ｃn-mアルキル”という用語が、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、ｎ〜ｍ個の炭素を有している直鎖又は分枝鎖でありうる飽和炭化水素基を意味している。いくつかの実施態様では、アルキル基は、１〜７個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、又は１〜２個の炭素原子を含む。アルキルモイエティーの例には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの高級ホモログが含まれるが、これらに限定されない。
“アルキレン”という用語は、本明細書中で使用されている場合、二価のアルキル連結基を意味する。アルキレン基の例には、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが含まれるがこれらに限定されない。
“Ｃn-mアルケニル”は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、一つ又はそれより多い二重炭素−炭素結合を有し、そしてｎ〜ｍ個の炭素を有しているアルキル基を意味する。いくつかの実施態様では、アルキニルモイエティは、２〜６個又は２〜５個の炭素原子を含む。アルケニル基の例には、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが含まれるが、それらに限定されない。
“アルケニレン”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、二価のアルケニル基を意味する。アルケニレン基の例には、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、ブテン−１，４−ジイル、ブテン−１，３−ジイル、ブテン−１，２−ジイル、２−メチル−プロペン−１，３−ジイルなどが含まれるが、それらには限定されない。
“Ｃn-mアルキニル”は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、一つ又はそれより多い三重炭素−炭素結合を有し、そしてｎ〜ｍ個の炭素を有しているアルキル基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施態様では、アルキニルモイエティは、２〜６個又は２〜５個の炭素原子を含む。
“アルキニレン”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、二価のアルキニル基を意味する。いくつかの実施態様では、アルキニレンモイエティは、２〜１２個の炭素原子を含む。いくつかの実施態様では、アルキニレンモイエティは、２〜６個の炭素原子を含む。アルキニレン基の例には、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル、１−ブチン−１，４−ジイル、１−ブチン−１，３−ジイル、２−ブチン−１，４−ジイルなどが含まれるが、それらに限定されない。
“Ｃn-mアルコキシ”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、式−Ｏ−アルキルの基を意味し、上記においてアルキル基は、ｎ〜ｍ個の炭素を有している。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
“Ｃn-mアリール”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、ｎ〜ｍ個の炭素を有する単環式又は多環式（例えば、２、３又は４個の縮合又は共有結合で結合した環を有する）、芳香族式炭化水素を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどがあるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１０個の炭素原子、又は６〜８個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様では、アリール基はフェニルである。
“Ｃn-mアリール−Ｃn-mアルキル”という用語は、本明細書中で使用されている場合、式−アルキレン−アリールの基を意味し、上記においてアルキル及びアリール部分は、それぞれ、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有している。いくつかの実施態様では、このアルキル部分は、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個の炭素原子を有している。いくつかの実施態様では、アリールアルキル基のこのアルキル部分は、メチル又はエチルである。いくつかの実施態様では、このアリールアルキル基はベンジルである。
“Ｃn-mシクロアルキル”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、非芳香族式環である炭化水素モイエティを意味し、これは、場合により、環構造の一部として一つ又はそれより多いアルケニレン又はアルキニレン基を含んでいることもあり、そしてｎ〜ｍ個の炭素を有する。シクロアルキル基は、単環又は多環式（例えば、２、３若しくは４個の縮合又は共有結合で連結された環を有する）環系を含むことができる。また、シクロアルキルの定義には、一つ又はそれより多い芳香族式環がシクロアルキル環と縮合している（すなわち、結合を共有している）モイエティが含まれる（例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾ誘導体）。いくつかの実施態様では、シクロアルキル基は、単環式であり、そして３〜１４個の環員、３〜１０個の環員、３〜８個の環員、又は３〜７個の環員を有する。シクロアルキル基の一つまたはそれより多い環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成することができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが含まれる。いくつかの実施態様では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
“Ｃn-mシクロアルキル−Ｃn-mアルキル”という用語は、本明細書中で使用されている場合、式−アルキレン−シクロアルキル基を意味し、上記においてアルキル及びシクロアルキル部分は、それぞれ、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様では、このアルキル部分は、１〜４個、１〜３個、１〜２個又は１個の炭素原子を有する。
“Ｃn-mハロアルコキシ”は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を意味する。ハロアルコキシ基の例はＯＣＦ3である。いくつかの実施態様では、このハロアルコキシ基は、もっぱらフッ素化されているだけである。
“Ｃn-mハロアルキル”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、同一又は相異なっていてもよい、１個のハロゲン原子〜２ｓ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基［ここで、“ｓ”は、アルキル基中の炭素原子の数であり、このアルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する］を意味する。いくつかの実施態様では、このハロアルキル基は、もっぱらフッ素化されているだけである。
“フッ素化されているＣn-mハロアルキル”という用語は、本明細書中で使用されている場合、ハロゲン原子がフッ素から選択されるＣn-mハロアルキルを意味する。いくつかの実施態様では、フッ素化されているＣn-mハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
“ハロ”及び“ハロゲン”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。いくつかの実施態様では、ハロゲンは、フルオロ、ブロモ、又はクロロである。いくつかの実施態様では、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。
“Ｃn-mヘテロアリール”、“Ｃn-mヘテロアリール環”、又は“Ｃn-mヘテロアリール基”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、窒素、硫黄及び酸素から選択される一つ又はそれより多いヘテロ原子環員を有し、そしてｎ〜ｍ個の炭素原子を有する、単環式又は多環式（例えば、２、３若しくは４個の縮合又は共有結合した環を有する）芳香族炭化水素モイエティを意味する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１又は２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基が、一つより多いヘテロ原子環員を含む場合は、ヘテロ原子は、同一でも、又は相異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリルなどが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、５〜１０個の炭素原子を有する。
“Ｃn-mヘテロアリール−Ｃn-mアルキル”という用語は，本明細書中で使用されている場合、式−アルキレン−ヘテロアリール基［ここで、アルキル及びヘテロアリール部分は、それぞれ、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する］を意味する。いくつかの実施態様では、アルキル部分は、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個の炭素原子を有する。
“Ｃn-mヘテロシクロアルキル”、“Ｃn-mヘテロシクロアルキル環”、又は“Ｃn-mヘテロシクロアルキル基”という用語は、単独又は他の用語と組み合わせて用いられて、本明細書中で使用されている場合、非芳香族式環系を意味し、この非芳香族式環系は、環構造の一部として、場合により、一つ又はそれより多いアルケニレン又はアルキニレン基を含んでいてもよく、そして窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子環員を有しており、そしてｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１又は２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様では、このヘテロアリール基は、１又は２個のヘテロ原子を有する。このヘテロシクロアルキル基が、一つより多いヘテロ原子を含む場合は、このヘテロ原子は、同一又は相異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は多環式（例えば、２、３若しくは４個の縮合又は共有結合した環を有する）環系を含むことができる。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族式環と縮合した一つ又はそれより多い芳香族式環が非芳香族式環を有するモイエティ（すなわち、結合を共有している）、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンなどが含まれる。いくつかの実施態様では、このヘテロシクロアルキル基は、３〜２０個の環を形成する原子、３〜１０個の環を形成する原子、又は約３〜８個の環を形成する原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化されて、カルボニル基又はスルホニル基（又は他の酸化結合）を形成しうるか、又は窒素原子は四級化することができる。いくつかの実施態様では、このヘテロシクロアルキル基は、単環式又は二環式環である。いくつかの実施態様では、このヘテロシクロアルキル基は、この環が３〜６個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書ではＣ3-6ヘテロシクロアルキルと称される単環式環である。
ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モロホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、及びピラニルが含まれる。
５員環のヘテロアリールは、５個の環原子［ここで、１、２又は３個の環原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される］を持っている環を有するヘテロアリールである。
５員環のヘテロアリールの例示的な例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルがある。
６員環のヘテロアリールは、６個の環原子［ここで、１、２又は３個の環原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される］を持っている環を有するヘテロアリールである。６員環のヘテロアリールの例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルがある。
“Ｃn-mヘテロシクロアルキル−Ｃn-mアルキル”という用語は、本明細書中で使用されている場合、式−アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を意味し、上記においてアルキル及びヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有している。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、メチレンである。いくつかの実施態様では、アルキル部分は、１〜４個、１〜３個、１〜２個、又は１個の炭素原子を有する。
モイエティ“Ｃ（Ｏ）”は、本明細書中で使用されている場合、式Ｃ（＝Ｏ）の二価のカルボニル基を指す。
“ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル”という用語は、本明細書中で使用されている場合、式−Ｃ1-6アルキレン−ＯＨの基を意味する。
“Ｃn-mアルキレン架橋”という用語は、本明細書中で使用されている場合、二つの炭素原子に架橋している（この基は二つの炭素原子に結合している）ｎ〜ｍ個の炭素原子を有しているアルキレン基を意味し、それによって二つの炭素原子の間にブリッジが形成される。
符号“*”は本明細書中で使用されている場合、乗算記号を示す。
“単離されたエナンチオマー(isolated enantiomer)”という用語は、本明細書中で使用されている場合、５０％より多い化合物のエナンチオマーを含んでいる、好ましくは少なくとも７５％の化合物のエナンチオマーを含んでいる、より好ましくは少なくとも９０％の化合物のエナンチオマーを含んでいる、更により好ましくは少なくとも９５％の化合物のエナンチオマーを含んでいる化合物を意味する。
化合物
一つの局面では、この発明は、式Ｉ：
Figure 2011513394
 ｛式中、
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、−ＳＲe、−ＯＲf、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲgＲh、−ＮＲgＲh、又は−（ＣＨ2）rＮＲgＲhであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdから選択され；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であるか；又は
Ｒ4の任意の二つは一緒に連結してＣ1-4アルキレン架橋を形成し、そしてもしあれば、他のＲ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
Ｒ5は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
Ｒa、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり［但しＲaは水素であることはない］；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、Ｒz、及びＲは、それぞれ、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；そして
ｐは、０〜６の整数である｝
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施態様では、Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−又は−ＮＲ8−である。
いくつかの実施態様では、Ｘは−ＮＲ8−である。
いくつかの実施態様では、Ｘは−ＮＨである。
いくつかの実施態様では、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様では、Ｒ2は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；そしてＲaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、又はＣ3―9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルである。いくつかの更なる実施態様では、Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルである。なおかつ更なる実施態様では、ＲaはＣ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-7ハロアルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；そしてＲc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルである。いくつかの更なる実施態様では、Ｒc及びＲdの一つは、Ｈであり、そして他は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はＣ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキルである。いくつかの更なる実施態様では、Ｒc及びＲdの一つは、Ｈであり、そして他は、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-7ハロアルキルである。なおかつ更なる実施態様では、Ｒc及びＲdの一つは、Ｈであり、そして他は、Ｃ1-7アルキル又はＣ1-7ハロアルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもある。
いくつかの実施態様では、Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもある。
いくつかの実施態様では、Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-7ハロアルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもある。
いくつかの実施態様では、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-7ハロアルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、又はフッ素化されているＣ1-7ハロアルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロパ−２−イニル、又は２−フルオロエチルである。
いくつかの実施態様では、Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもある。
いくつかの実施態様では、Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもある。
いくつかの実施態様では、Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-7ハロアルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもある。
いくつかの実施態様では、Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-7ハロアルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、又はフッ素化されているＣ1-7ハロアルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒaはメチル、エチル、イソプロピル、プロパ−２−イニル、又は２−フルオロエチルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲhである。
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、ヒドロキシル、又はＣ1-6アルコキシである。
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシル、又はＣ1-6アルコキシである。
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、又はメチルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ3はメチルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2である。
いくつかの実施態様では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1-3アルキルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ、独立して、メチルである。
いくつかの実施態様では、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzである。
いくつかの実施態様では、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲx、Ｒx、−ＳＯ2Ｒw、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzである。
いくつかの実施態様では、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲx、Ｒx、又は−ＮＲyＲzである。
いくつかの実施態様では、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＯＲx、Ｒx、又は−ＮＲyＲzである。
いくつかの実施態様では、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＯＲx、又はＲxである。
いくつかの実施態様では、ｒは、１、２、又は３である。いくつかの実施態様では、ｒは、１又は２である。いくつかの実施態様では、ｒは１である。いくつかの実施態様では、ｒは２、３、又は４である。
いくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２、３、又は４である。いくつかの実施態様では、ｍは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施態様では、ｍは、０、１又は２である。いくつかの実施態様では、ｍは、０又は１である。いくつかの実施態様では、ｍは０である。
いくつかの実施態様では、ｐは、０〜４の整数である。いくつかの実施態様では、ｐは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施態様では、ｐは、０、１又は２である。いくつかの実施態様では、ｐは、０又は１である。いくつかの実施態様では、ｐは０である。
いくつかの実施態様では、ｎは、１、２、又は３である。いくつかの実施態様では、ｎは、１又は２である。いくつかの実施態様では、ｎは１である。
いくつかの実施態様では、ｍ及びｐは、それぞれ、独立して、０、１、又は２であり；そしてｎは、１又は２である。
いくつかの実施態様では、ｍ及びｐは、それぞれ、０であり；そしてｎは、１又は２である。
いくつかの実施態様では、ｍ及びｐは、それぞれ、０であり；そしてｎは１である。
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩ：
Figure 2011513394
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、上記の実施態様のいずれか、又はその組み合わせ中と同様に定義される］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＩＩ:
Figure 2011513394
 ［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｘ、及びｎは、上記の実施態様のいずれか、又はその組み合わせ中と同様に定義される］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＩＶ又はＶ：
Figure 2011513394
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、ｍ、及びｐは、上記の実施態様のいずれか、又はその組み合わせ中と同様に定義される］の構造を有するか、又はその製薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＶＩ又はＶＩＩ：
Figure 2011513394
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＸは、上記の実施態様のいずれか、又はその組み合わせ中と同様に定義される］の構造を有するか、又はその製薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では、化合物は、式ＶＩＩＩ又はＩＸ：
Figure 2011513394
 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ8は、上記の実施態様のいずれか、又はその組み合わせ中と同様に定義される］
の構造を有するか、又はその製薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施態様では：
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、−ＳＲe、−ＯＲf、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲgＲh、−ＮＲgＲh、又は−（ＣＨ2）rＮＲgＲhであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素であり；
Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
Ｒa、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり［但し、Ｒaは水素ではない］；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、Ｒz、及びＲは、それぞれ、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；そして
ｐは、０〜６の整数である。
いくつかの実施態様では：
Ｘは、−ＮＲ8−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲhであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲx、Ｒx、−ＳＯ2Ｒw、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、及びＲzは、それぞれ、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；そして
ｐは、０〜４の整数である。
いくつかの実施態様では：
Ｘは、−ＮＲ8−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲhであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲx、Ｒx、−ＳＯ2Ｒw、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、及びＲzは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
ｍは、０、１、又は２であり；そして
ｐは、０、１、又は２である。
いくつかの実施態様では：
Ｘは、−ＮＲ8−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、ヒドロキシル、又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ8は、水素又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲx、Ｒx、−ＳＯ2Ｒw、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒw、Ｒx、Ｒy、及びＲzは、それぞれ、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
ｍ及びｐは、それぞれ、０である。
いくつかの実施態様では：
Ｘは、−ＮＲ8−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、ヒドロキシル、又はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ8は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、及びＲzは、それぞれ、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；そして
ｍ及びｐは、それぞれ、０である。
いくつかの実施態様では：
Ｘは、−ＮＲ8−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、ヒドロキシル、又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ8は水素であり；
Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲx、Ｒx、−ＳＯ2Ｒw、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、及びＲzは、それぞれ、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；そして
ｍ及びｐは、それぞれ、０である。
いくつかの実施態様では：
Ｘは、−ＮＲ8−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、又はＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ8は水素であり；
Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲx、Ｒx、−ＳＯ2Ｒw、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１又は２個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒt、Ｒw、Ｒx、Ｒy、及びＲzは、それぞれ、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；そして
ｍ及びｐは、それぞれ、０である。
いくつかの実施態様では：
Ｘは、−ＮＲ8−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；
Ｒ3はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ8は水素であり；
Ｒa、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；そして
ｍ及びｐは、それぞれ、０である。
いくつかの実施態様では：
Ｘは−ＮＲ8−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ8は、水素であり；
Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｎは、１又は２であり；そして
ｍ及びｐは、それぞれ、０である。
いくつかの実施態様では：
Ｘは、−ＮＲ8−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、又はメチルであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；
Ｒ3はメチルであり；
Ｒ8は水素であり；
Ｒa、Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、メチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル、又はプロパ−２−イニルであり；
ｎは、１であり；そして
ｍ及びｐは、それぞれ、０である。
いくつかの実施態様では、化合物は：
エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−エチル−３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；及び
メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
ブタ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
ブタ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
プロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
２−フルオロエチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
プロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
メチル ３−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
エチル ３−（４−（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
及びその単離されたエナンチオマー、及びその製薬学的に許容される塩から選択される。
この発明の化合物が一つ又それより多いキラル中心を含む場合は、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、あるいはラセミ混合物として存在することができ、そしてそうしたものとして単離することができるということは理解されるところである。この発明は、式Ｉ〜Ｘのあらゆる可能性のあるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はその混合物を含む。光学的活性形態の本発明の化合物は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離によって、光学的活性な出発物質からからの合成によって、あるいは後に記載されている手順に基づく不斉合成によって調製することができる。
光学異性体は、当技術分野の当業者に知られている標準的な手順によって純粋な形態で得ることができ、そしてジオステレオマー塩形成、速度論的分割、及び不斉合成を含みうるが、これらには限定されない。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照されたいが、これらはそれぞれ、それらの全体として引用によって本明細書に組み込まれる。この発明は、また可能性のある位置異性体、及びその混合物をすべて包含し、これは、当技術分野の当業者に知られている標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができ、そしてカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー及び高性能液体クロマトグラフィーを含みうるが、それらには限定されない。
この発明のある化合物は、幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺとして存在することができるということも理解されるところである。この発明は、式Ｉ〜Ｘの化合物のあらゆる幾何異性体を含む。更に、この発明は式Ｉ〜Ｘの化合物の互変異性体を包含する。
この発明のある化合物は、例えば、水和した形である溶媒和、及び非溶媒和の形で存在することができるということも理解されるところである。更にこの発明は、式Ｉ〜Ｘの化合物のこうした溶媒和した形態をすべて包含することも理解されるところである。
式Ｉ〜Ｘの化合物の塩も本発明の範囲内に存在する。一般的に、本発明化合物の製薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準的な手順を用いて、例えば、十分に塩基性である化合物、例えば、アルキルアミンを適切な酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸を反応させることによって生理学的に許容されるアニオンを生ぜしめることによって得ることができる。また該当するアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作製することが、カルボン酸又はフェノールなどの適切に酸性であるプロトンを有するこの発明の化合物を、１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属又はアルコキシド（エトキシド又はメトキシドなど）、又は適切に塩基性である有機アミン（コリン又はメグルミンなど）で水溶性媒体中処理することにより、そして引き続いて従来の精製手法によって可能でありうる。
一つの実施態様では、上記の式Ｉ〜Ｘの化合物は、その製薬学的に許容される塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換することができる。
いくつかの実施態様では、式Ｉ〜ＩＸの化合物には、プロドラッグ類が存在する。“プロドラッグ”が、本明細書中で使用されている場合、患者に投与された場合に本発明化合物を放出するモイエティを意味する。プロドラッグは、この改変がルーチン操作又はインビボで切断されて親化合物になるように化合物中に存在する官能基を改変することによって調製することができる。プロドラッグの例には、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフィドリル、又はカルボキシル基に付加された一つ又はそれより多い分子モイエティが含まれ、そして患者に投与された場合に、インビボで切断されて、それぞれ、遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフィドリル、又はカルボキシル基を形成する、本明細書に記載されている本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体が含まれるが、それらには限定されない。プロドラッグの調製及び使用については、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中で議論されているが、この両方ともそれらの全体として、引用によって本明細書中に組み込まれている。
組成物、方法及び使用
我々は、試験された本発明の化合物の多くが、医薬として、特にＭ１受容体のアゴニストとしての活性を有していることを今や見出した。より詳細には、試験された本発明の化合物の多くが、Ｍ１受容体のアゴニストとしての選択的活性を示し、治療において、殊に慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、がん疼痛、関節リウマチによって引き起こされる疼痛、偏頭痛、内臓痛などのような様々な疼痛状態の軽減に有用である。しかしながら、この列挙は網羅的であるとは解釈してはならない。加えて、この発明の化合物は、Ｍ１受容体の機能不全が存在するか、あるいは関与している他の疾患状態において有用でありうる。更に、本発明化合物は、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、アルツハイマー病、不安障害、うつ病、肥満症、消化管障害及び心臓血管障害を処置するのに使用されうる。
いくつかの実施態様では、この化合物は、統合失調症又はアルツハイマー病を処置するのに使用することができる。
別の実施態様では、この化合物は、疼痛を処置するのに使用することができる。
別の特別な実施態様では、この化合物は、神経障害性疼痛を処置するのに使用することができる。
本発明化合物は、免疫調節薬(immunomodulators)として、殊に関節炎のような自己免疫疾患のため、皮膚移植、臓器移植及び同様な手術的ニーズのため、膠原病、種々のアレルギーのため、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としての使用のために有用でありうる。
本発明化合物は、Ｍ１受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムにおいて存在するか、又は関与している疾患状態において有用でありうる。これは、診断手法における本発明化合物の同位体標識タイプを使用すること及び陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）のような画像適用を含みうる。
本発明化合物は、下痢、うつ病、外傷後のストレス障害のような不安及びストレス関連障害、パニック障害、全身性不安障害、社会恐怖症、及び強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神疾患、咳、肺浮腫、種々の消化管障害（例えば、便秘、過敏性腸症候群及び機能性消化不良のような機能性消化管障害）、パーキンソン病及び他の運動障害、外傷性脳損傷、心筋梗塞後の心臓保護、肥満症、脊髄損傷並びにアルコール、ニコチン、オピオイド及び他の薬物乱用を含む薬物耽溺、及び交感神経障害（例えば、高血圧症）の処置に有用である。
本発明化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理(monitored anaesthesia care)の間に使用する鎮痛剤として有用でありうる。異なった特性を有する薬剤との組み合わせは、麻酔状態（例えば、記憶喪失(amnesia)、鎮痛、筋弛緩及び鎮静）を維持するのに必要である作用のバランスを達成するのにしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安薬、神経筋遮断薬、及びオピオイドが含まれる。
本発明の更なる局面は、上記で論じたのいずれかに罹患している対象を処置する方法であって、有効な量の上記式Ｉの化合物による化合物をこうした処置を必要としている患者に投与する方法である。
この発明は、更に上記で論じた状態のいずれかの処置する薬剤を製造するための、上記式Ｉによる任意の化合物に使用を提供する。
この発明は、更に治療において使用するために上記に定義されている式Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
更なる局面では、この発明は、治療において使用する薬剤の製造における、上記で定義されている式Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用を提供する。
この明細書の文脈において、“治療(therapy)”という用語は、それとは反対の具体的な指示がない限り、また“予防(prophylaxis)”を含む。“治療的(therapeutic)” 及び“治療的に(therapeutically)”という用語は、それに沿って解釈されるべきである。この発明の文脈内での“治療”という用語は、更に有効な量のこの発明の化合物を投与することを、急性であれ、慢性であれ、前から存在する疾患状態又は再発性状態を軽減することを包含する。この発明の文脈内での“治療”という用語は、（ａ）疾患、状態又は障害の病状又は兆候が起こっているか、あるいは生じている個体(individual)における疾患、状態又は障害を抑制すること（すなわち、病状及び／又は兆候の進展を阻むこと）；（ｂ）疾患、状態又は障害の病状又は兆候が起こっているか、あるいは生じている個体における疾患、状態又は障害を遅延させること（すなわち、病状及び／又は兆候の進展を遅らせること）；（ｃ）疾患を改善させること；例えば、疾患、状態又は障害の病状又は兆候が起こっているか、あるいは生じている個体における疾患、状態又は障害を改善すること（すなわち、病状及び／又は兆候を回復に向かわせること）を包含する。この定義は、また慢性障害の場合の状態の再発及び連続治療を防止する予防的治療を包含する。
いくつかの実施態様では、本発明の任意の化合物又は組成物を投与される患者、哺乳類又はヒトは、“それを必要とする(in need thereof)”。同様に、いくつかの実施態様では、患者、個体、哺乳類又はヒトは、特定の疾患又は状態を持っていると診断されるか、又は特定の疾患又は状態を持っていると疑われうる。
“治療的に有効な量(therapeutically effective amount)”という表現は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、器官、動物、個体、患者、又はヒトにおける生物学的又は医薬的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。所望の生物学的又は医学的応答は、個体の疾患を防止することを含みうる（例えば、疾患の状態の下地がありうるが、疾患の病状又は兆候が未だ起こっていないか、または生じていない個体における疾患を防止する）。所望の生物学的又は医薬的応答は、また疾患の病状または兆候が起こっているか、又は生じている個体における疾患を抑制することも含みうる（すなわち、病状及び／又は兆候の更なる進展を阻むか又は遅延させること）。所望の生物学的又は医薬的応答は、また疾患の病状または兆候が起こっているか、又は生じている個体における疾患を改善することも含みうる（すなわち、病状及び／又は兆候を回復に向かわせること）。
具体的な疾患の処置において提供される治療的に有効な量は、処置される具体的な疾患、個体の大きさ、年齢、及び応答パターン、疾患の重症度、治療する医師の判断、投与方式、及び予防であるか、又は治療であるかなどの投与目的に左右されるところである。一般的に、一日の経口投与の場合の有効量は、約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇでありえ、非経口投与の場合の有効量は、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇでありうる。
この発明の化合物は、治療において、殊に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部疼痛、がん疼痛、及び内臓疼痛を含む（これらには限定されない）様々な疼痛状態の治療のために有用でありうる。特別な実施態様では、この化合物は、神経障害性疼痛のための治療に有用でありうる。更に特別な実施態様では、この化合物は、慢性神経障害性疼痛のための治療に有用でありうる。
ヒトなどの温血動物における治療の場合の使用では、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、髄腔内、経皮的、脳室内及び関節への注入によることを含むあらゆる経路によって従来の医薬組成物の形で投与することができる。
本発明の一つの実施態様では、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内でありうる。
特定の患者のために最も適切に個体の投与計画及び投与レベルを決定する際は、投与量は、投与経路、患者の疾患の重症度、年齢及び体重並びに治療している医師によって通常考慮される他のファクターに左右されるであろう。
この発明の化合物に起源して医薬組成物を調製する場合は、不活性な、製薬学的に許容される担体は、固体であっても、液体であってもどちらでもよい。固体形態製剤には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤が含まれる。
固体の担体は、また希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として機能を果たしうる一つ又はそれより多い物質でありうる；これは、またカプセル封入物質でもありうる。
粉末剤では、担体は微細に分割された固体であり、これを微細に分割した本発明の化合物、又は活性成分と混和する。錠剤では、活性成分を適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混和し、そして所望の形及び大きさに圧縮成型する。
坐剤組成物を調製する場合は、脂肪酸グリセリド及びカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを、まず融解し、そして有効成分を例えば、撹拌によってその中に分散させる。次いで融解した均質の混合物を利便性のよい大きさの鋳型に注ぎ、そして冷却・固化させる。
適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、ショ糖、ペクチン、デキストリン、でんぷん、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などがある。
組成物という用語は、またカプセルを提供する担体としてカプセル封入剤を加えた活性成分の製剤をも含む意図であり、カプセル内では活性成分（他の担体を加えるか、加えない）が担体と一緒になって担体によって包囲されている。同様にカシェ剤も含まれる。
錠剤、粉末剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適切な固体投与形態として使用することができる。
液体形態組成物は、溶液、懸濁液、及びエマルションを含む。例えば、活性成分の滅菌水又は水・プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適切な液体製剤になりうる。液体組成物は、またポリエチレングリコール水溶液中の溶液内で製剤化しうる。
経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解させ、そして所望のように適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、及び増粘剤を加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微細に分割した活性成分を水中に、医薬製剤分野に知られている天然・合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の懸濁剤と共に分散させることによって作製することができる。
投与方式次第であるが、この医薬組成物は、好ましくは、０．０５％〜９９％ｗ／ｗ（重量パーセント）、より好ましくは０．１０〜５０％ｗ／ｗの本発明の化合物を含むことになる［重量パーセントは、すべて、全組成物を基準にしている］。
医薬を製造する場合の任意の式Ｉの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。
また、疼痛を治療する医薬を製造する場合の上記に定義されている任意の式Ｉの化合物の使用も、本発明の範囲内にある。
加えて、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背部疼痛、がん疼痛、及び内臓疼痛を含む（これらには限定されない）様々な疼痛状態を治療する医薬を製造するための式Ｉによる任意の化合物の使用が提供される。
本発明の更なる局面は、上記で論じられているいずれかの状態に罹患している対象の治療方法であって、有効な量の上記の式Ｉによる化合物をこうした治療を必要とする患者に投与する方法である。
加えて、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
特に、治療のため、より特別には、疼痛の治療のための式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
更に、上記に論じられているあらゆる状態における使用のための式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
更なる実施態様では、この発明の化合物、又はこの発明の化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤は、次のものから選択される一つ又はそれより多い医薬的に活性をもつ化合物（複数の化合物も含む）と、共に(concurrently)、同時に(simultaneously)、順に、又は分離して投与することができる：
（ｉ）抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物；
（ｉｉ）例えば、クエチアピン及びその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む非定型抗精神病薬；アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン(debenzapine)、ダイバルプロエックス(divalproex)、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、リチウム(lithium)、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン(phenylbutlypiperidine)、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン及びその等価物；
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ダイバルプロエックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン(phenylbutlypiperidine)、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、アジナゾラムのようなバルビツール酸系、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
（ｖ）鎮痙剤、例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトロジン、ガバペンチン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
（ｖｉ）アルツハイマー治療、例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
（ｖｉｉ）パーキンソン治療、例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、リキップ(Requip)、ミラペックス、セレギン及びラサギリンのようなＭＡＯＢ阻害剤、タスマールのようなｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及び神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、並びにその等価物及びその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む：
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療、例えば、アルモトリプタン(almotriptan)、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン並びにその等価物及びその医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
（ｉｘ）脳卒中治療、例えば、アブシキシマブ、アクティベース、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
（ｘ）過活動膀胱尿失禁治療、例えば、ダラフェナシン(darafenacin)、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナチン、トルテロジン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療、例えば、ガバペンチン、リドデルム、プレガブリン並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛の治療、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物；
（ｘｉｉｉ）不眠症治療、例えば、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート（clorethate）、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール（mephobarbital）、メタクアロン、ミダフルル、ニソバメート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ソルピデム並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む；そして
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム（lithium）、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにその等価物及び医薬的に活性な異性体及び代謝物を含む。
こうした組み合わせは、本明細書中に述べられている投与量範囲内のこの発明の化合物と、承認されている投与量範囲内及び／又は出版文献中に述べられている投与量内の他の医薬的に活性な化合物又は複数の化合物を使用する。
なおかつ、更なる実施態様では、この発明の化合物、又はこの発明化合物を含んでなる医薬組成物又は製剤は、ブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルヒネ；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルフィネのようなオピオイド；オキシコドン；オキシモルフォン；レミフェンタニル；スフェンタニル；及びトラマドールから選択される一つ又はそれより多い医薬的に活性な化合物（複数の化合物も含む）と共に(concurrently)、同時に(simultaneously)、順に(sequentially)又は分離して投与することができる。
特別な実施態様では、慢性侵害受容性疼痛を処置するのに、本発明の化合物と、ブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルヒネ；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルフィネのようなオピオイド類；オキシコドン；オキシモルフォン；レミフェンタニル；スフェンタニル；及びトラマドールから選択される第二の活性な化合物を含んでいる組み合わせ物(combination)を投与することが特に有効でありうる。この治療の有効性は、下記に述べられているラットＳＮＬ熱痛覚過敏アッセイを用いて証明することができる。
方法、使用、治療における使用のための化合物、及び医薬組成物には、式Ｉ〜ＩＸ、又はその任意の組み合わせの化合物の任意の実施態様が利用されうる。
別の局面では、本発明は、高眼圧又は緑内障を処置する方法であって、それを必要とする患者に式Ｉの化合物の一つを、所望により、チモロールのようなβアドレナリン遮断薬、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害薬、カリウムチャネル遮断薬、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、Ｓ１０３３のようなプロスタグランジン、又はＰＧＦ２αプロスタグランジン類から誘導される降圧脂質のようなプロスタグランジン誘導体と組み合わせて、投与することによる方法を提供する。降圧脂質（プロスタグランジンの基本構造のα−鎖結合のカルボン酸基が電気化学的に中性な置換基に取り替えられる）の例には、カルボン酸基がＣＨ2ＯＣＨ3（ＰＧＦ2a １−ＯＣＨ3）、又はＣＨ2ＯＨ基（ＰＧＦ2a １−ＯＨ）のようなＣＨ2−ＯＲ基に置き換えられる構造がある。Ｍ１アゴニストと組み合わせて使用する場合の好ましいカリウムチャネル遮断薬には、カルシウム活性化カリウムチャネル遮断薬がある。より好ましいカリウムチャネル遮断薬には、高コンダクタンスのカルシウム活性化カリウム（Maxi-K）チャネル遮断薬がある。
黄斑浮腫は、眼の後極の非常に重要な中心視覚帯内の網膜中で腫れを起こしている。網膜内の液体が蓄積すると、神経要素が互いから、そして局所的な血液供給から切り離され、周辺の視覚機能の活動停止状態を招く。
緑内障は、視神経の進行性萎縮によって特徴付けられ、そして高い頻度で眼圧（ＩＯＰ）の上昇に関連している。しかしながら、神経保護作用を与える薬物を使用することによって、ＩＯＰに必ずしも悪影響を与えずに緑内障を処置することが可能である。Arch. Ophthalmol. Vol. 112, January 1994, pp. 37-44; Investigative Ophthalmol. & Visual Science, 32, 5, April 1991, pp. 1593-99参照。ＩＯＰを低下させるＭ１アゴニストは、神経保護作用を提供することに有用であることが信じられている。それらは、また黄斑浮腫及び／又は黄斑変性症を処置するのに有効であり、網膜及び視神経頭血流速度を増加させ、そしてＩＯＰを低下させることによって網膜及び視神経酸素を増加させ、これらが結び付けられると視神経の健康状態に利益を与えると信じられている。結果として、この発明は更に黄斑浮腫及び／又は黄斑変性症を処置する方法に関連し、網膜及び視神経頭血流速度を増加させ、網膜及び視神経酸素圧を増加させ、並びに神経保護作用又はその組み合わせを提供する。
上記に議論されている状態のいずれかを処置する医薬の製造のための上記の式Ｉによる任意の化合物の使用もまた、本発明の範囲内に存在する。
本発明の更なる局面は、上記に議論されている状態のいずれかに罹患している対象を処置する方法であって、有効な量の上記の式Ｉの化合物がそうした処置を必要とする患者に投与される方法である。
従って、本発明は、治療において使用するための、上記で定義されている式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
更なる局面では、この発明は、治療において使用するための医薬の製造における、上記で定義されている式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用を提供する。
この明細書の文脈において、“治療(therapy)”という用語は、それとは反対の具体的な指示がない限り、また“予防(prophylaxis)”を含む。“治療的(therapeutic)” 及び“治療的に(therapeutically)”という用語は、それに沿って解釈されるべきである。この発明の文脈内での“治療”という用語は、更に有効な量のこの発明の化合物を投与することを、急性であれ、慢性であれ、前から存在する疾患状態又は再発性状態を軽減することを包含する。この定義は、また再発状態を防止する予防的治療、及び慢性疾患の場合の継続する治療を包含する。
別の局面では、本発明は、有効な量の式Ｉの化合物を含む眼科用医薬組成物を提供する。眼科用医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形で、又は固体挿入薬（solid insert）として眼に局所投与用に適合させることができる。この化合物の眼科用製剤は、０．０１〜５％及び殊に０．１〜２％の医薬を含むことができる。それより高い投与量、例えば、約１０％、又はそれより低い投与量も、投与量が眼圧を低下させ、緑内障を処置し、血流速度又は酸素圧を増加させるのに有効であるという条件で使用されうる。単回用量の場合は、０．００１〜５．０ｍｇ、好ましくは０．００５〜２．０ｍｇ、そして殊に０．００５〜１．０ｍｇの間の化合物がヒトの眼に適用されうる。
この化合物を含む医薬製剤は、非毒性医薬有機担体と、又は非毒性医薬無機担体と混和することが好都合でありうる。通例の製薬学的に許容される担体には、例えば、水、水と水と混和しうる溶媒との混合物（例えば、低級アルカノール又はアラルカノール、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ベースゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の従来から使用されている許容される担体がある。医薬製剤は、また乳化剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤などのような非毒性補助物質を含むことができ、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００及び６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００及び１０，０００、第四級アンモニウム化合物などの抗菌成分、低温殺菌特性を有すると知られており、そして使用時に無害であるフェニル水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような緩衝成分、グルコン酸バッファー、及びソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレアート（oleate）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ジオクチルソジウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などの他の従来から使用されている成分がある。加えて、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクルなどの従来から使用されているリン酸緩衝液ビヒクル系を含めて、適切な眼科用ビヒクルがこの目的のために担体媒体として使用されうる。この医薬製剤は、また微小粒子製剤の形であることもできる。この医薬製剤は、また固体挿入物の形であることもできる。例えば、医薬のための担体として固体の水溶性ポリマーを使用することができる。挿入物を形成するのに使用されるポリマーには、任意の水溶性非毒性ポリマー、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；アクリレート、例えば、ポリアクリル酸塩、アクリル酸エチル、ポリアクリルアミド(polyactylamides)；天然物、例えば、ゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、ツノマタ（chondrus）、寒天、アカシア；澱粉誘導体、例えば、酢酸澱粉、ヒドロキシメチル澱粉エーテル、ヒドロキシプロピル澱粉、並びに他の合成誘導体、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カーボポール及びキサンタンガム、ジェランガム、及び前記ポリマーの混合物がある。
この発明の製剤を投与する適切な対象は、霊長類、ヒト及び他の動物、特にヒト並びにネコ及びイヌなどの飼いならされている動物を含む。
この医薬製剤は、使用する際無害である抗菌成分などの非毒性の補助物質を含むことができ、例えば、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチル及びプロピルパラベン、ベンジルドデシニウムブロミド（benzyl dodecinium bromide）、ベンジルアルコール、クロルヘキシジン、又はフェニルエタノール；ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム又はグルコン酸バッファーのような緩衝成分；及び塩化ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、エチレンジアミン四酢酸などの他の従来から使用されている成分がある。
眼科用溶液又は懸濁液は、眼の許容されるＩＯＰレベルを維持するために必要に応じてしばしば投与することができる。哺乳類の眼には、投与は一日１回〜３回であることが意図されている。
局所的眼への投与の場合には、この発明の新規な製剤は単位投与量が治療的に有効な量の活性な成分、あるいは組み合わせ療法の場合には、そのいくつかの複数成分(some multiple)を含んでなるように製剤化された溶液、ジェル、軟膏、懸濁液又は固体挿入物の形をとることができる。
合成及びプロセス
この発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に知られている様々な方法で製造することができる。この発明の化合物は、合成有機化学の分野で知られている合成方法又は当技術分野の当業者によって理解されているその変形とともに、下文中下記に述べられている方法を用いて合成することができる。
この発明の化合物は、商業上入手可能な出発物質、文献で知られている化合物、又は容易に製造される中間体から、当技術分野の当業者に知られている標準的な合成方法及び手順を用いることによって、下記のスキームで概説されている手順に従って好都合に製造されうる。有機分子の調製及び官能基変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、この分野における関連する科学文献から、又は標準的なテキストブックから容易に得ることができる。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段記載しない限り、他のプロセス条件も、また使用することができるということが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変化しうるが、こうした条件は当技術分野の当業者により所定の最適化手順によって決定することができる。有機合成の分野の当業者は、示されている合成工程の特性及び順序は、本発明の化合物の形成を最適化する目的のためには変化しうることを認識するであろう。
本明細書中で述べられているプロセスは、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、1Ｈ又は13Ｃ ＮＭＲ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）又は質量分析法などの分光器による手段によって、又は高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによってモニタリングすることができる。
化合物の製造は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴いうる。保護及び脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択は、当技術分野の当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学については、例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007中に見出すことができ、これはその全体が引用によって本明細書中に組み込まれる。本明細書中に述べられている保護基の調整及び形成及び切断方法は、必要に応じて種々の置換基に照らして調整することができる。
本明細書中で述べられているプロセスの反応は、有機合成の分野の当業者によって容易に選択できる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度（すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲でありうる温度）で出発物質（反応物）、中間体又は生成物と実質的に反応しえないものである。所与の反応は、一つの溶媒又は複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程により特定の反応工程の適切な溶媒を選択することができる。
この発明の化合物は、本明細書中で述べられているように種々の方法によって製造することができる。例えば、Ｘが−ＮＲ8−である式Ｉの化合物は、スキームＩ中に示されている通りに製造することができる。従って、適切に保護された（例えば、アミン保護基としてＢＯＣを用いる、すなわちＲpはｔ−ブチルである）４−オキソピペリジン、３−オキソピロリジン、又は４−オキソアゼパン（１）を、室温でおよそ２４時間、溶媒中のチタンイソプロポキシドの存在下で、４−ヒドロキシピペリジン（２）と反応させる。次いでこの生成物をイン・サイチュでトルエンのような溶媒中、およそ２４時間シアノジエチルアルミニウムで処理することができる。Ｒ3基は、エーテル（エチルエーテル、ブチルエーテル、又はＴＨＦなど）のような溶媒中で、前の反応の生成物を式Ｒ3ＭｇＢｒのグリニャール試薬と反応させ、ヒドロキシル化合物（３）を生ぜしめることによって加えることができる。次いでこのヒドロキシル化合物を、例えば、スワン酸化（Swern oxidation）によって酸化すると、ケトン（４）が生じる（例えば、より低い温度、例えば、−７８℃でジクロロメタンのような溶媒中のオキサリルジクロリドと反応させ、引き続いてトリエチルアミンなどの第三級アミンのような塩基でクエンチする）。次いでこのケトン（４）を、ジクロロメタンのような溶媒中でナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（sodium triacetoxyhydroboarate）を添加し、引き続いて酢酸を添加して、非置換又は置換ベンゼン−１，２−ジアミン（５）と反応させ、アミン（６）を生ぜしめることができる。次いでこのアミン（６）を、ホスゲン又はトリホスゲンなどのホスゲン等価体と反応させ、保護された化合物（７）を生ぜしめることができる。次いで式Ｉの化合物が、化合物（７）からＢＯＣ保護基を除去することによって形成され、アミン（８）が生じる。このアミン（８）は、イン・サイチュ又は単離の後に、反応させてスキームＩ−Ａ及びＩ−ＢのようなプロセスによってＲ2基を加えることができる。このプロセスは、Ｒ2基の種類によって変化する。Ｒ2基を加えた後、この化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製し、必要に応じて他の位置異性体から所望の位置異性体を分離することができる。
スキームＩ−Ａでは、アミン（８）は、通例、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのような塩素の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶媒中、式“ＲaＯＣ（Ｏ）−Ｌ”［例えば、ＲaＯＣ（Ｏ）Ｃｌ］｛式中、Ｌは、ハロゲン又は−ＯＲaのような脱離基である｝の化合物を用いて、カルバマート（１０）に変換することができる。
スキームＩ
Figure 2011513394
スキームＩ−Ａ
Figure 2011513394
このアミン（８）は、有機合成における当業者に知られている方法によって尿素（１１）に変換することができる。例えば、スキームＩ−Ｃ中に示されているように、アミン（８）をＲ’ＯＣ（＝Ｏ）−Ｌ［式中、Ｌは、ハロゲン又は−ＯＲ’のような脱離基である］の式を有する化合物と反応させて、カルバマートを形成することができる（ここで、上記Ｒ’はメチル、エチルなどである）。このカルバマートは、式“ＨＮＲcＲd”のアミンと反応させて、尿素（１１）を形成することができる。あるいは、Ｒdが水素である尿素（１１）は、（８）を式“Ｒc−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ”のイソシアネートと反応させることによっ
て形成することができる。
スキームＩ−Ｂ
Figure 2011513394
あるいは、Ｘが−ＮＲ8−である式Ｉの化合物は、スキームＩＩ中に示されているように製造することができる（例えば、スキームＩＩにおいてＲ1がＣ1-6アルキルである）。それに沿って、ケトン（１４）は、室温でアンモニア及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシドと反応させ、引き続いて水素化ホウ素ナトリウムを添加することによって、アミン（１５）に変換される。次いでこのアミン（１５）を非置換又は置換１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１６）と、炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させニトロ化合物（１７）を形成することができる。次いでこのニトロ化合物（１７）を、触媒的水素化条件（例えば、パラジウム・炭素及び水素ガス）のもとでアミン（１８）に還元される。必要に応じて、水素化の前にいずれかの置換基を保護するために保護基を使用することができる。次いでこのアミン（１８）をホスゲン又はホスゲン等価体（例えば、トリホスゲン(triphosphene)）と反応させると、化合物（１９）が生じる。ＢＯＣ保護基を除去した後、スキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｂ及び周辺にあるテキスト中に説明されている方法と同様な方法によってＲ2基を加えることができる。Ｒ2基の添加後、この化合物は分取ＨＰＬＣによって精製し、必要に応じて所望の位置異性体を他の位置異性体から分離することができる。
スキームＩＩ
Figure 2011513394
あるいは、Ｘが−ＮＲ8−である式Ｉの化合物は、スキームＩＩＩ中に示されているように製造することができる（例えば、スキームＩＩＩにおいてＲ1がＣ1-6アルキルである）。非置換又は置換ジアミン（２０）のアミノ基の一つは、保護することができ、例えば、ジ（ｔ−ブチル）ジカルボナートを用いるとＢＯＣによって保護されたアミン（２１）が生じる。次いでこの保護されたアミン（２１）を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び塩化亜鉛の存在下で化合物（２２）と反応させると化合物（２３）を生ぜしめることができる。次いで化合物（２３）を、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下で環化し、化合物（２４）を生ぜしめることができる。ＢＯＣ保護基を除去後、スキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｂ及び周辺にあるテキスト中に説明されている方法と同様な方法によってＲ2基を加えることができる。Ｒ2基を加えた後、この化合物は、分取ＨＰＬＣによって精製し、必要に応じて他の位置異性体から所望の位置異性体を分離することができる。
スキームＩＩＩ
Figure 2011513394
Ｘが−ＮＲ8−であり、そしてＲ8が水素以外である式Ｉの化合物は、化合物（９）、（１０）、又は（１１）を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムと反応させ、引き続いて式“Ｒ8−Ｌ”［式中、Ｌは、ハロゲン原子（例えば、臭素又はヨウ素）のような脱離基である］の化合物を添加することによって形成することができる。保護基は、必要に応じて特定の置換基を保護するのに使用される。
あるいは、Ｘが−ＮＲ8−であり、そしてＲ8が水素以外である式Ｉの化合物は、非置換又は置換ベンゼン−１，２−ジアミン（例えば、スキームＩの化合物（５））を、ＢＯＣ基のような保護基で保護することによって形成することができ、その結果スキームＩＩＩ−Ａ中に示されているように化合物（５ａ）を形成することができる。次いで適切な(correct)位置異性体を、必要に応じて分取ＨＰＬＣによって単離することができる。次いでＲ8基を、（５ａ）を式“Ｒ8−Ｌ”（Ｒ8Ｉ、例えば、メチルヨージドなど）［式中、Ｌはハロゲン原子のような脱離基である］の化合物と反応させることによって、化合物（５ａ）の他のアミン基に加えることができる。次いで保護基をジオキサン中のＨＣｌのような標準的な脱保護条件のもとで除去し、化合物（５ｂ）を生ぜしめることができる。次いで化合物（５ｂ）は、スキームＩ中の化合物（５）の代わりに用いることができる。あるいは、式“Ｒ8−Ｌ”の化合物を、化合物（５）及び分取ＨＰＬＣによって分離された位置異性体に直接加えることができる。
同様に、Ｘが−ＮＲ8−であり、そしてＲ8が水素以外である式Ｉの化合物は、スキームＩの化合物（６）又はスキームＩＩの化合物（１８）を、式“Ｒ8−Ｌ”の化合物と反応させ、そして分取ＨＰＬＣによっていずれかの所望しない位置異性体から分離することによって形成することができる。次いでこの結果生じた化合物をスキームＩの化合物（６）又はスキームＩＩの化合物（１８）の代わりに用い、所望の化合物を生ぜしめることができる。
スキームＩＩＩ−Ａ
Figure 2011513394
Ｘが−Ｏ−である式Ｉの化合物は、スキームＩＶ中に示されている方法のような方法によって形成することができる。ベンジル化化合物（２５）を、化合物（２６）と反応させ、化合物（２７）を形成することができる。このベンジル化化合物（２５）は、対応するヒドロキシル化合物を標準的な条件下で(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007))べンジル化させることによって形成することができる。化合物（２７）のベンジル保護基を除去し、化合物（２８）を形成し、引き続いて化合物（２８）をトリホスゲンと反応させることによって環化し、化合物（２９）を形成することができる。化合物（２９）のＢＯＣ保護基を除去した後、スキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｂ及び周辺にあるテキスト中に説明されている方法と同様な方法によってＲ2基を加えることができる。
Ｘが−Ｓ−である式Ｉの化合物は、スキームＩＶ及び周辺にあるテキスト中に示されている方法と同様な方法によって形成することができる。但し、保護されたチオール化合物から出発する。チオール基の適切な保護基は、Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007), chapter 6にまとめられている。あるいは、この化合物は、適切な置換化学によってスキームＩＶの化合物（２８）から合成することができる。例えば、（２８）のアミン基は、最初に保護することができる。次いで保護された（２８）のヒドロキシル基は、硫化水素ナトリウムの反応によってチオール基に変換することができる。
スキームＩＶ
Figure 2011513394
Ｘが−ＣＲ6Ｒ7−である式Ｉの化合物は、スキームＶ中に示されている方法のような方法によって形成することができる。ＢＯＣによって保護された化合物（３０）を、最初に反応させ、ヒドロキシル基をメシル基のようなより優れた脱離基に変換することによって化合物（３１）を形成することができる。次いで化合物（３１）を、シアニドイオンと反応させ、ニトリル（３２）を形成することができる。ＢＯＣによって保護された化合物（３０）は、これをジ（ｔ−ブチル）ジカルボナートと反応させることによって、対応する保護されていないアミン化合物から出発して合成することができる。次にこの保護されていないアミン化合物は、対応する２−アミノ−ベンゼン−１−カルボン酸を、標準的なエステル化条件のもとでメチル又はエチルエステルに変換し、引き続いて水素化リチウムアルミニウムのような還元剤で還元することによって合成することができる。置換基は、必要に応じて還元前にGreene(上記参照）中の方法のような方法によって保護することができる。このニトリル（３２）は、化合物（３３）と反応させ、化合物（３４）を生ぜしめることができる。次いで化合物（３４）のシアノ基は、塩基性条件のもとで加水分解され、カルボン酸（３５）を生ぜしめることができる。次いでカルボン酸（３５）は、環化せしめて化合物（３６）を生ぜしめることができる。ＢＯＣ保護基を除去した後、スキームＩ−Ａ〜Ｉ−Ｂ及び周辺にあるテキスト中に説明されている方法と同様な方法によってＲ2基を加えることができる。
スキームＶ
Figure 2011513394
スキームＶ−Ａ
Figure 2011513394
上記に、及び実施例中に述べられている合成に従って、この発明は更に本発明の化合物を製造する方法を提供する。
それ故、この発明は更に式Ｉ：
Figure 2011513394
 の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、
式Ｘ：
Figure 2011513394
 ｛上記の式中：
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、−ＳＲe、−ＯＲf、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲgＲh、−ＮＲgＲh、又は−（ＣＨ2）rＮＲgＲhであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であるか；又は
Ｒ4の任意の二つが一緒に連結してＣ1-4アルキレン架橋を形成し、そしてもしあれば、他のＲ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
Ｒ5は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、Ｒz、及びＲは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｒは、１、２、３又は４であり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり；そして
ｐは、０〜６の整数である｝
の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、式ＲaＯＣ（Ｏ）−Ｌ1の化合物、又はその塩［式中、Ｌ1は脱離基である］と、式Ｉの化合物を形成するのに十分な条件下、及び時間、反応させることを含んでなる、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
いくつかの実施態様では、Ｌ1はハロゲンである。いくつかの実施態様では、Ｌ1はクロロである。いくつかの実施態様では、条件は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどのような塩基の使用を含んでなる。この方法は、Ｒ2が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaである式Ｉの化合物の先行する実施態様のいずれかを製造するのに使用することができる。
この発明は、更に式Ｘ：
Figure 2011513394
 ｛式中、
Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、−ＳＲe、−ＯＲf、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲgＲh、−ＮＲgＲh、又は−（ＣＨ2）rＮＲgＲhであり；
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であるか；又は
Ｒ4の任意の二つが一緒に連結してＣ1-4アルキレン架橋を形成し、そしてもしあれば、他のＲ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
Ｒ5は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
それぞれ、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、Ｒz、及びＲは、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
ｒは、１、２、３、又は４であり；
ｎは、１、２、３、又は４であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；そして
ｐは、０〜６の整数である｝
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を提供する。
この発明は、更に式Ｉの化合物、又はその適切な組み合わせの実施態様のそれぞれに対応する式Ｘの化合物を提供する。式Ｘの化合物は式Ｉの化合物を製造するための中間体として有用でありうる。
本発明の更なる実施態様は、本明細書中で開示されている、方法／複数の方法（process/es）及び／又は特定の実施例／複数の実施例（Example/s）によって得ることが可能である生成物である。
生物学的評価
ヒトＭ１、ラットＭ１、ヒトＭ３及びヒトＭ５カルシウム動員FLIPR TM アッセイ
この発明の化合物活性（ＥＣ50又はＩＣ50）が、全細胞における薬物誘導細胞内Ｃａ2
放出をモニタリングする３８４プレートベースイメージングアッセイを用いて測定された。ＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞、ＡＴＣＣ）中で発現された受容体、ｈＭ１（ヒトムスカリン受容体サブタイプ１、ジーンバンクアクセス NM_000738）、ｒＭ１（ラットムスカリン受容体サブタイプ１、ジーンバンクアクセス NM_080773）、ｈＭ３（ヒトムスカリン受容体サブタイプ３、ジーンバンクアクセス NM_000740NM_000740）及びｈＭ５（ヒトムスカリン受容体サブタイプ５、ジーンバンクアクセス NM_0121258）の活性化が、蛍光シグナルの増加としてMolecular Devices FLIPR IITM機器で定量された。化合物によるｈＭ３及びｈＭ５の阻害を、２ｎＭアセチルコリン活性化に応答する蛍光シグナルの減少によって決定した。
ＣＨＯ細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Wisent 319-075-CL）中、加湿インキュベーター（５％ＣＯ2及び３７℃）内で８０００細胞／ウェル／５０μｌ、２４時間、選択剤（selection agent）なしで３８４−ウェル黒色／透明底ポリ−Ｄ−リシンプレート（Becton Dickinson, 4663）にプレーティングした。実験前に、逆さにして細胞培養培地をプレートから除去した。２μＭ カルシウム指示薬色素（FLUO-4AM, Molecular Probes F14202）及びプルロニック酸（Pluronic acid）Ｆ−１２７ ０．００２％（Invitrogen P3000MP）を加えた、２５μｌのハンクスの平衡塩類溶液（Hank's balanced salt solution）１Ｘ（Wisent 311-506-CL）、１０ｍＭ ヘペス（Hepes）（Wisent 330-050-EL）及び２．５ｍＭ プロベネシド（Probenicid）（ｐＨ７．４）（Sigma Aldrich Canada P8761-100g）のローディング溶液を各ウェルに加えた。実験開始前、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。インキュベーションは、アッセイバッファーで細胞を４回洗浄することによって終結させた（ウェル当たり２５μｌのバッファーを残したままとした）。次いで細胞プレートを化合物添加の準備が整っているFLIPRに移した。
実験の日、アセチルコリンと化合物を、FLIPR機器によって添加するために３倍濃度範囲（１０ポイント段階希釈）でアッセイバッファーに希釈した。すべてのカルシウムアッセイについて、ベースラインの読み取りを１０秒間行い、引き続いて１２．５μｌの化合物を添加し、その結果総ウェル容量は３７．５μｌとなった。データを、アゴニスト添加前、毎秒６０画像（pictures）を、次いで６秒毎に２０画像を集めた。ｈＭ３及びｈＭ５については、アゴニスト添加前、第二のベースラインの読み取りを１０秒間行い、引き続いて１２．５μｌのアゴニスト又はバッファーを添加し、最終容量を５０μｌとした。アゴニストによる刺激の後、FLIPRは、毎秒６０画像を、次いで６秒毎に２０画像データ集め続けた。蛍光発光は、ボードＣＣＤカメラ上FLIPRによりフィルター１（発光５１０−５７０ｎｍ）を用いて読みとった。
カルシウム動員アウトプットデータは、化合物とアゴニストのリーディングフレームの双方について最大相対蛍光単位（ＲＦＵ）−最小値として算出された（最大ＲＦＵだけを用いるｈＭ１及びｒＭ１は除く）。データは、非線形カーブフィッティングプログラムのシグモイドフィット（XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math
1Q version 2.1.2 build 18）を用いて解析した。ｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値は、すべて、“ｎ”個の独立した実験の算術平均±平均標準誤差として報告した。
ｈＭ２受容体ＧＴＰγＳ結合
クローン化ヒトＭ２受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ２、ジーンバンクアクセス NM_000739）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産した膜（membranes）を、Perkin-Elmer（ＲＢＨＭ２Ｍ）から得た。この膜を、３７℃で解凍し、２３ゲージ平滑末端ニードル（23-gauge blunt-end needle）を３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合バッファー（５０ｍＭ ヘペス（Hepes），２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４，１００μＭ ＤＴＴ）に希釈した。本発明化合物のＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxを、３８４ウェル非特異的結合表面プレート（Corning）中６０μｌでなされた１０点の用量反応曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量反応曲線プレート（５×濃度）からの１０マイクロリットルを２５μｌの次のもの：５μｇのｈＭ２膜，５００μｇのフラッシュブルービーズ（Flashblue beads）（Perkin-Elmer）及びＧＤＰ ２５μＭ：を含んでいる別の３８４ウェルプレートに移した。更にＧＴＰγ35Ｓ［３．３×（６０，０００ｄｐｍ）］を含んでいる１５μｌ（０．４ｎＭ(最終）)を、ウェルに加え、全ウェル容量を５０μｌにした。基底及び最大刺激［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、アセチルコリンアゴニストの３０μＭ（最終）の非存在及び存在下で測定した。膜／ビーズミックスを、プレートに分配する前に、２５μＭのＧＤＰと共に、室温で１５分間プレインキュベートした（１２．５μＭ（最終））。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン誘導刺激（２μＭ（最終））の逆行(reversal)を、化合物のアンタゴニスト特性（ＩＣ50）をアッセイするのに使用した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、次いで４００ｒｐｍで５分間遠心分離した。Trilux（Perkin-Elmer）で放射能活性（cpm）をカウントした。
ＥＣ50、ＩＣ50及びＥmax値は、刺激された［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合パーセント対対数（リガンドのモル数）の非線形カーブフィッティングプログラムのシグモイドフィット（XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18）を用いて得た。ｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値は、すべて、‘ｎ’個の独立した実験の算術平均±平均標準誤差として報告した。
ｈＭ４受容体ＧＴＰγＳ結合
クローン化ヒトＭ４受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ４，ジーンバンクアクセス NM_000741）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産した膜を、Perkin-Elmer（ＲＢＨＭ４Ｍ）から得た。膜を、３７℃で解凍し、２３ゲージ平滑末端ニードル（23-gauge blunt-end needle）に３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合バッファー（５０ｍＭ ヘペス，２０ｍＭ ＮａＯＨ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，ｐＨ７．４，１００μＭ ＤＴＴ）に希釈した。本発明化合物のＥＣ50、ＩＣ50及びＥmaxを、３８４ウェル非特異的結合表面プレート（Corning）中６０μｌでなされた１０点の用量反応曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量反応曲線プレート（５×濃度）からの１０マイクロリットルを２５μｌの次のもの：１０μｇのｈＭ４膜，５００μｇのフラッシュブルービーズ（Flashblue beads）（Perkin-Elmer）及びＧＤＰ ４０μＭ：を含んでいる別の３８４ウェルプレートに移した。更にＧＴＰγ35Ｓ［３．３×（６０，０００ｄｐｍ）］を含んでいる１５μｌ（０．４ｎＭ(最終）)を、ウェルに加え、全ウェル容量を５０μｌにした。基底および最大刺激［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、アセチルコリンアゴニストの３０μＭ（最終）の非存在及び存在下で測定した。膜／ビーズミックスを、プレートに分配する前に、４０μＭのＧＤＰと共に、室温で１５分間プレインキュベートした（２０μＭ（最終））。［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン誘導刺激（１０μＭ（最終））の逆行(reversal)を、化合物のアンタゴニスト特性（ＩＣ50）をアッセイするのに使用した。プレートを室温で６０分間インキュベートし、次いで４００ｒｐｍで５分間遠心分離した。Trilux（Perkin-Elmer）で放射能活性（cpm）をカウントした。
ＥＣ50、ＩＣ50及びＥmax値は、刺激された［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合パーセント対対数（リガンドのモル数）の非線形カーブフィッティングプログラムのシグモイドフィット（XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18）を用いて得た。ｐＥＣ５０及びｐＩＣ５０値は、すべて、‘ｎ’個の独立した実験の算術平均±平均標準誤差として報告した。
上述の一つ又はそれより多いアッセイを用いて測定した本発明の特定の化合物の特定の生物学的特性を下記の表１に掲記する。
Figure 2011513394
Figure 2011513394
Figure 2011513394
ラットＳＮＬ熱痛覚過敏アッセイ
ラットにKim and Chung(1992)（参考文献１）に記載されている通り脊髄神経結紮手術を行った。簡潔に述べれば、ラットを、イソフルランを用いて麻酔し、左Ｌ５及びＬ６を摘出し、そして４−０絹糸でしっかり結紮した。傷を縫合し、そして組織接着剤を塗布することによって閉じた。化合物試験は、手術後９日目〜３６日目に行われた。
行動試験のために、動物を試験する部屋の環境に最低３０分間慣れさせた。痛覚過敏の程度を評価するために、動物をガラス表面上に置き（３０℃に維持）、そして熱源を左足蹠の足底面に集中させた。熱の開始から動物が 足蹠を引っ込めるまでの時間を記録した。各動物を２回試験した（２回の試験の間１０分の間隔を持った）。未処置の動物と比較して足蹠引っ込め潜時（ＰＷＬ、２回の試験の平均）の減少が痛覚過敏状態を示す。未処置の群の平均ＰＷＬと比較して少なくとも２秒少ないＰＷＬを有するラットが化合物試験に選択された。
それぞれの個々の実験は、ＳＮＬラットのいくつかの群から成り、一つの群は、ビヒクルを投与し、一方他の群は様々な用量の被試験物質を投与した。すべての実験において、動物を薬物又はビヒクル投与の前に足底試験を用いて熱痛覚過敏の有無を試験し、安定な熱痛覚過敏ベースラインを確保し、そしてラットを化合物試験のための群に等しく分割した。ビヒクル又は薬物投与の後適切な間隔を置いて、もう一回試験を行い、ＰＷＬを測定した。一般に、２回の個々の実験からの結果を一緒にプールし、そしてそのデータを平均足蹠引っ込め潜時（ＰＷＬ）(s)±平均標準誤差（ＳＥＭ）として示した。
本発明化合物とモルヒネを所定の比率（例えば、０．６４：１）で含む組み合わせが、結果のすぐでる本モデルを用いて試験することができる。組み合わせ薬物は、ラットに、皮下に、経口で、又はそれらを組み合わせて、同時にまたは逐次的に投与することができる。組み合わせについての結果（ＥＤ50として表わした）を、同じ又は同様な投与量範囲で、本発明の化合物、そしてモルヒネ単独で得られた結果と比較することができる。本発明の化合物、そしてモルヒネを単独に用いて測定されたＥＤ50に基づいて算出された理論的ＥＤ50と比較して、組み合わせのＥＤ50が顕著に低い場合は、組み合わせの相乗効果を示している。
ウサギ及びサルにおける眼圧（ＩＯＰ）、瞳孔径（ＰＤ）に対する化合物の作用を測定するための理論アッセイ（prophetic assay）
薬物調製及び投与
被験化合物をウサギの試験用に０．１、０．３、１．０％、そしてサルの試験用に０．５、１．０％で生理食塩水に溶解した。薬物又はビヒクルのアリコート（２５μｌ）を局所的に片眼あるいは両眼に投与した。片眼投与では、反対側の眼には等量の生理食塩水を投与した。プロパラカイン（０．５％）を、不快感を最小にするために眼圧測定の前に角膜に投与した。眼圧（ＩＯＰ）を空気眼圧計（Alcon Applanation Pneumatonograph）又はその等価物を用いて記録した。
分析
この結果は、薬物又はビヒクルを投与する直前に測定された基底レベルからのＩＯＰの変化として表わされ、そして平均値±標準偏差を示した。統計的比較は、比較可能な時間的間隔で薬物処理した動物の反応とビヒクル処理した動物の反応間の対応なしのデータ、及び同側の眼と反対側の眼との間の対応ありのデータのスチューデントのｔ検定（Student's t-test）を用いて行った。また、データの有意性については、ダネット検定（Dunnett's “t” test）を用いて“ｔ−０”値からの差として判定した。アステリスクは、ｐ＜０．０５の有意水準を表す。
ウサギにおける眼圧測定
２．５−４．０ｋｇの体重の雄性オランダベルトウサギ（Dutch Belted rabbits）を１２時間の明暗サイクルとウサギ餌料で維持した。実験は、すべて一日の同じ時間に行い、日周リズムに関連するばらつきを最小限にした。ＩＯＰは処理前に測定し、次いで試験化合物又はビヒクル（生理食塩水）を一方又は両方の眼に点眼し（一滴２５μｌ）、そして点眼の３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００、及び３６０分後に測定した。いくつかのケースでは、ビヒクルだけで両眼を処理した同じ数の動物を評価し、そして並行する対照群として薬物処置動物と比較した。
ウサギにおける瞳孔径（ＰＤ）測定
２．５−４．０ｋｇの体重の雄性オランダベルトウサギを１２時間の明暗サイクルとウサギ餌料で維持した。実験は、すべて一日の同じ時間に行い、日周リズムに関連するばらつきを最小限にした。ＰＤは処置前に測定し、次いで試験化合物又はビヒクル（生理食塩水）を一つ又は両方の眼に点眼し（一滴２５μｌ）、そしてＰＤを点滴の３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００、及び３６０分後に測定した。いくつかのケースでは、ビヒクルだけで両眼を処理した同じ数の動物を評価し、そして並行する対照群として薬物処置動物と比較した。
サルにおける眼圧測定
Lee at al. (1985）の方法を使用して、アルゴン・レーザーシステム（Coherent NOVUS
2000, Palo Alto, USA）を用いる小柱網の光凝固術によって右眼の片側高眼圧を、体重２ｋｇと３ｋｇの間の雌性のカニクイザルに誘発させた。眼圧（ＩＯＰ）の持続的な増大は、緑内障患者に見出されるものと同様な視神経頭の変化をもたらす。
ＩＯＰ測定では、サルを実験の間中、拘束椅子に座位で保持する。動物を、各ＩＯＰ測定の約５分前にケタミン・塩酸塩（３−５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射によって軽く麻酔し、そしてＩＯＰ記録の前に一滴の０．５％プロパラカインを点眼した。ＩＯＰを空気眼圧計(Alcon Applanation Tonometer)又は Digilab 空気眼圧計(Bio-Rad Ophthalmic Division, Cambridge, Mass., USA)を用いて測定した。
ＩＯＰは、処置前と、通例処置の３０、６０、１２４、１８０、３００、及び３６０分後に測定する。また、ベースライン値は、通例処置の２又は３日前にこれらの時点で得る。処置は、試験化合物（０．５及び１．０％）又はビヒクル（生理食塩水）の一滴２５μｌを点眼することから成る。同じ動物を試験する前には、少なくとも１週間のウォッシュアウト（washout）期間を採用する。正常眼圧（高眼圧の反対側）の眼は高眼圧の眼と正確に同様な方法で処置した。双方の眼のＩＯＰ測定を、同時点での対応するベースライン値と比較する。結果はｍｍＨｇで平均値±標準偏差として表わされる。
サルにおける瞳孔径（ＰＤ）測定
実験は、すべて一日の同じ時間に行い、日周リズムに関連するばらつきを最小限にした。ＰＤは処置前に瞳孔計で測定し、次いで試験化合物又はビヒクル（生理食塩水）を一方又は両方の眼に点眼し（一滴２５μｌ）、そしてＰＤを点滴の３０、６０、１２０、１８０、２４０、３００、及び３６０分後に測定した。いくつかのケースでは、ビヒクルだけで両眼を処理した同じ数の動物を評価し、そして並行する対照群として薬物処置動物と比較した。
〔実施例〕
本明細書中で開示されている本発明を、より効率的に理解できるように、実施例を以下に提供する。こうした実施例は例証目的のみのためであり、いかなる方法であっても本発明を限定するものとして解釈すべきではないことは当然のことと理解すべきである。
次の略語が本明細書中で使用されている；
“ＲＴ”又は“ｒｔ”は室温を意味する。
分取ＬＣＭＳ条件：高ｐＨ ＬＣＭＳ精製は、Xbridgeカラムで次の仕様で行われる：XBridge Prep C18 OBD，３０×５０，５μｍ，稼動時間：１０分，高ｐＨ分取ＬＣＭＳの場合の移動相は、水（ｐＨ約１０）及びアセトニトリルである。水（ｐＨ約１０）は、次の方法で調製する：４Ｌの水毎に、３．１６ｇのＮＨ4ＨＣＯ3（終濃度１０ｍＭ）、１５ｍＬの濃水酸化アンモニウムを溶解する。“高ｐＨ，３０−５０％ＣＨ3ＣＮ”のような実験の部のグラジエントの説明は、稼動の開始グラジエントが３０％ＣＨ3ＣＮ／７０％水で１分間であり、次いでこれを７分で５０％ＣＨ3ＣＮ／５０％水とし、引き続いて１０
０％ＣＨ3ＣＮで２分洗浄することを意味する。
この出願で開示した化合物は、ChembridgeSoft naming program (Chemoffice 9.0.7)で命名しうる。
キラル超臨界液体クロマトグラフィー条件：キラルＳＦＣは、キラルパックＡＤ−Ｈ又はキラルパックＡＳ−Ｈで、次の仕様：寸法 １０×２５０ｍｍ，粒子径 ５μＭ、主溶離剤（co-eluent）は、メタノール、イソプロパノール及びジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）などの共溶離剤の混合物を加えたＣＯ2，カラム温度：３５℃，背圧（back pressure）１００バール，２１５ｎＭ波長でのＵＶによる検出。
“ＨＲＭＳ”は、高分解能質量スペクトルを意味する。
“ＨＡＴＵ”は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味する。
“ＣＤＩ”は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味する。
“ＤＩＰＥＡ”は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
実施例１：エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：tｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（２００ｍＬ）中のピペリジン−４−オール（５．０６ｇ，０．０５ｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（７．７２ｇ，０．０４ｍｏｌ）の混合物に、テトライソプロポキシチタン（tetraisopropoxytitanium）（０．０１２ｋｇ，０．０４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。トルエン中のシアノジエチルアルミニウム１Ｍ溶液（１００ｍＬ，０．１０ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで溶液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、そして０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物を小さいセライト・パッドに通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮すると、表題生成物が淡黄色固形物として生じ、これは更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.47 (s, 9H) 1.55 - 1.70 (m, 4H) 1.87 - 2.12 (m, 3H) 2.29 - 2.53 (m, 3 H) 2.65 - 2.77 (m, 1H) 2.88 (d, J=8.59 Hz, 1H) 3.28 (d, J=9.37 Hz, 1H) 3.48 - 3.84 (m, 2H) 3.99 (dd, J=42.77, 10.74 Hz, 1H)。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ブチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド１．０Ｍ溶液（１３．５ｍＬ，１３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を用いてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空で濃縮すると表題化合物が生じ（１．０６９ｇ）、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ジクロロメタン中のオキサリルジクロリド（２Ｍ，２．５ｍＬ，５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気のもと、−７８℃でＤＭＳＯ（０．７２２ｍＬ，１０．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応フラスコを−７８℃浴に維持し、そして１０分間撹拌後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．９６４ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして更に１０分間撹拌した。トリエチルアミン（１．８９０ｍＬ，１３．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして−７８℃で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を３０分かけて０℃に温まるにまかせた。反応液を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水（１０ｍＬ）を用いてクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮すると、表題化合物が淡黄色固形物として生じ（０．８５６ｇ，８９％）、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）とベンゼン−１，２−ジアミン（０．５７４ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（sodium triacetoxyhydroborate）（３．３８ｇ，１５．９４ｍｍｏｌ）、引き続いて酢酸（１．５２０ｍＬ，２６．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を、水を用いてクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（４０−６０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると、表題化合物が淡黄色固形物として生じた（０．８３８ｇ，４２．１％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.08 (s, 3 H) 1.39 - 1.55 (m, 12 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 2.04 (d, J=12.50 Hz, 2 H) 2.38 (t, J=11.13 Hz, 1 H) 2.47 (t, J=11.33 Hz, 1 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 2.82 - 2.91 (m, 1 H) 3.14 (t, J=9.96 Hz, 1 H) 3.18 - 3.31 (m, 2 H) 3.31 - 3.36 (m, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 6.51 - 6.56 (m, 1 H) 6.59 - 6.67 (m, 2 H) 6.69 (d, J=7.42 Hz, 1 H)。MS (M+1): 375.33。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．８３８ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４６８ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（０．１９９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応液を、水を用いてクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そしてこのろ液を真空で濃縮した。残留物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製すると（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））表題化合物が白色固形物として生じた。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.12 (s, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.87 - 1.96 (m, 2 H) 2.39 - 2.62 (m, 4 H) 2.81 (t, J=8.79 Hz, 1 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.29 - 3.41 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 1 H) 4.17 - 4.32 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 3 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H)。 MS (M+1): 401.3。
工程Ｆ：エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３７．１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，６．７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、そして真空で濃縮した。０℃でトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）を、引き続いてエチル カルボノクロリダート（ethyl carbonochloridate）（８．８３μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応液を、水を用いてクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物に、ｔ−ブチルアミン（９４μＬ，０．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、そして混合物を６０℃で１時間加熱した。真空で濃縮し、そしてこの残留物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製すると（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））表題化合物が白色固形物として生じた（３５．０ｍｇ，９２％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.13 (s, 3 H) 1.20 - 1.27 (m, 3 H) 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 2.38 - 2.62 (m, 4 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 2.97 - 3.08 (m, 1 H) 3.24 (dd, J=10.16, 5.08 Hz, 1 H) 3.32 - 3.48 (m, 2 H) 3.51 - 3.64 (m, 1 H) 4.10 (q, J=6.77 Hz, 2 H) 4.19 - 4.33 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 3 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H)。 MS (M+1): 373.3, HRMS (M+1): 373.2236。
実施例２：３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４２．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びメチル カルボノクロリダート（８．２０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を白色固形物として得た（３９．６ｍｇ，９５％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.12 (s, 3 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 2 H) 2.36 - 2.63 (m, 4 H) 2.82 (t, J=8.20 Hz, 1 H) 2.94 - 3.09 (m, 1 H) 3.24 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.31 - 3.47 (m, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.67 (d, J=1.56 Hz, 3 H) 4.18 - 4.32 (m, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 3 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H)。 MS (M+1): 359.2, HRMS (M+1): 359.2075。
実施例３：イソプロピル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
イソプロピル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４２．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びイソプロピル カルボノクロリダート（１３．００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を白色固形物として得た（４１．５ｍｇ，９２％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.12 (s, 3 H) 1.19 - 1.28 (m, 6 H) 1.70 - 1.81 (m, 2 H) 1.88 - 1.98 (m, 2 H) 2.38 - 2.64 (m, 4 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 2.96 - 3.07 (m, 1 H) 3.23 (dd, J=10.16, 1.95 Hz, 1 H) 3.31 - 3.45 (m, 2 H) 3.50 - 3.61 (m, 1 H) 4.17 - 4.33 (m, 1 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 3 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H)。MS (M+1): 387.2, HRMS (M+1): 387.2387。
実施例４：２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−
１−カルボキシラート
Figure 2011513394
２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４２．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチル カルボノクロリダート（１０．０２μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を白色固形物として得た（４０．５ｍｇ，８９％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.13 (s, 3 H) 1.70 - 1.82 (m, 2 H) 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 2.38 - 2.63 (m, 4 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 3.02 (dd, J=3.91, 1.95 Hz, 1 H) 3.34 - 3.52 (m, 3 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 4.19 - 4.36 (m, 3 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 4.60 - 4.67 (m, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 3 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H)。MS (M+1): 391.2, HRMS (M+1): 391.2142。
実施例５：Ｎ−エチル−３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Figure 2011513394
Ｎ−エチル−３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４２．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びイソシアナートエタン（isocyanatoethane）（８．４０μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（２０−４０％ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を白色固形物として得た（２７．２ｍｇ，６２．８％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.09 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 1.12 (s, 3 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 2.39 - 2.62 (m, 4 H) 2.85 (dd, J=10.74, 2.15 Hz, 1 H) 2.96 - 3.08 (m, 1 H) 3.12 - 3.24 (m, 3 H) 3.29 - 3.45 (m, 2 H) 3.46 - 3.59 (m, 1 H) 4.19 - 4.34 (m, 1 H) 6.96 - 7.10 (m, 3 H) 7.33 - 7.43 (m, 1 H)。 MS (M+1): 372.3, HRMS (M+1): 372.2389。
実施例６（異性体１）及び実施例７（異性体２）：エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（エナンチオマー）
Figure 2011513394
工程Ａ：エチル ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ａに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をピペリジン−４−オール（４．６８ｇ，４６．２７ｍｍｏｌ）及びエチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（５．８１ｇ，３７ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物は更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.27 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.55 - 1.71 (m, 2 H) 1.89 - 2.16 (m, 3 H) 2.28 - 2.51 (m, 3 H) 2.73 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.33 (dd, J=10.55, 3.52 Hz, 1 H) 3.53 - 3.90 (m, 4 H) 4.04 (dd, J=27.93, 10.74 Hz, 1 H) 4.15 (q, J=7.03 Hz, 2 H)。MS (M+1): 268.22。
工程Ｂ：エチル ３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をエチル ３−シアノ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）から製造した。表題化合物を無色油状物として得（０．８５３ｇ，８９％（収率）））、これは更に精製することなく次の工程で使用した。MS (M+1): 257.28。
工程Ｃ：エチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｃに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をエチル ３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．８５３ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（１０−３０％ ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を無色油状物として得た（１２．６ｍｇ．１．５％（収率））。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.99 - 1.10 (m, 3 H) 1.16 - 1.30 (m, 3 H) 1.74 - 2.05 (m, 4 H) 2.37 - 2.46 (m, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.77 - 2.89 (m, 1 H) 3.19 - 3.69 (m, 6 H) 4.02 - 4.23 (m, 2 H)。 MS (M+1): 255.26。
工程Ｄ：エチル ３−（４−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｄに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をエチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７５．６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（３７．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を位置異性体（位置異性体：３−（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート）の混合物として得た（淡黄色固形物として）（６６．７ｍｇ，６１．７％（収率））。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (d, J=1.95 Hz, 3 H) 1.26 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.38 - 1.56 (m, 2 H) 1.76 - 2.14 (m, 4 H) 2.26 - 2.51 (m, 2 H) 2.66 (dd, J=6.45, 4.49 Hz, 1 H) 2.76 - 2.93 (m, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.22 (t, J=9.96 Hz, 1 H) 3.29 - 3.75 (m, 6 H) 4.02 - 4.22 (m, 2 H) 6.39 - 6.50 (m, 2 H) 6.53 - 6.68 (m, 1 H)。MS (M+1): 365.3。
工程Ｅ：エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル ３−（４−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（９６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）（位置異性体 ３−（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートも含む）及びトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジクロロメタン（１ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（３１．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応液を、水を用いてクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製すると（４０−６０％ＭｅＣＮ（水中））、この表題化合物が白色固形物として生じた（７２ｍｇ，５９．５％（収率））（位置異性体も含む）。
工程Ｆ：ラセミ体のエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのキラル分離
Figure 2011513394
 エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（７２ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のエナンチオマー（異性体１及び異性体２）を、キラルカラムクロマトグラフィーによって分離した［キラルパックＡＤカラム（chiralpak AD column），２０％イソプロピルアルコール／メタノール ５０／５０（ヘキサン中の０．１％ジエチルアミンを含む）］。
エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの異性体１（実施例６）は、第一画分(first fraction)であった（０．０３０ｇ）。保持時間：１３．６２分（キラルパックＡＤ，７．５％ ＥｔＯＨ／７．５％ ＭｅＯＨ／８５％ ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.09 - 1.15 (m, 3 H) 1.17 - 1.28 (m, 3 H) 1.75 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 2 H) 2.34 - 2.62 (m, 4 H) 2.75 - 2.86 (m, 1 H) 3.00 (d, J=5.47 Hz, 1 H) 3.23 (dd, J=9.96, 4.88 Hz, 1 H) 3.31 - 3.48 (m, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.17 - 4.30 (m, 1 H) 6.73 - 6.84 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.79, 4.49 Hz, 1 H)。 MS (M+1): 391.2。
エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの異性体２（実施例７）は、第二画分(second fraction)であった（０．０３４ｇ）。保持時間：２１．５分（キラルパックＡＤ，７．５％ ＥｔＯＨ／７．５％ ＭｅＯＨ／８５％ ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.12 (s, 3 H) 1.20 - 1.27 (m, 3 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.85 - 1.99 (m, 2 H) 2.35 - 2.61 (m, 4 H) 2.72 - 2.89 (m, 1 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.23 (dd, J=9.96, 4.88 Hz, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 2 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.17 - 4.32 (m, 1 H) 6.72 - 6.84 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.59, 4.30 Hz, 1 H)。 MS (M+1): 391.2。
実施例８：メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｄに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．６１８ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（０．７２３ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を白色固形物として得た（０．８９４ｇ，３９．８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (d, J=3.52 Hz, 3 H) 1.46 (s, 9 H) 1.54 - 1.73 (m, 2 H) 1.75 - 1.93 (m, 2 H) 2.03 (d, J=12.89 Hz, 2 H) 2.23 - 2.48 (m, 2 H) 2.67 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 2.82 (dd, J=10.16, 2.73 Hz, 1 H) 3.04 - 3.22 (m, 2 H) 3.25 - 3.38 (m, 1 H) 3.40 - 3.69 (m, 3 H) 6.38 - 6.49 (m, 2 H) 6.60 (dd, J=7.81, 5.86 Hz, 1 H)。 MS (M+1): 393.34。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例７の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．８９４ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（３０−５０％ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を白色固形物として得た（０．４７８ｇ，５０．１％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.12 (s, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.76 (d, J=8.98 Hz, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 2.32 - 2.62 (m, 3 H) 2.75 - 2.87 (m, 1 H) 2.95 - 3.08 (m, 1 H) 3.20 (t, J=11.13 Hz, 1 H) 3.29 - 3.42 (m, 3 H) 3.45 - 3.60 (m, 1 H) 4.13 - 4.34 (m, 1 H) 6.73 - 6.85 (m, 2 H) 7.33 (dd, J=8.59, 4.30 Hz, 1 H)。 MS (M+1): 419.15。
工程Ｃ：メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（９５．５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びメチル カルボノクロリダート（０．０１８ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を白色固形物として得た（８１ｍｇ，８６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.07 - 1.17 (m, 3 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H) 2.31 - 2.60 (m, 4 H) 2.81 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=7.42, 1.95 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.32 - 3.46 (m, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.66 (d, J=1.95 Hz, 3 H) 4.09 - 4.32 (m, 1 H) 6.72 - 6.86 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.59, 4.30 Hz, 1 H）。 MS (M+1): 377.2, HRMS (M+1): 377.1985。
実施例９：イソプロピル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
イソプロピル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（９５．５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びイソプロピル カルボノクロリダート（２８．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））、白色固形物として表題化合物を得た（８６ｍｇ，８５％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.11 (s, 3 H) 1.18 - 1.28 (m, 6
H) 1.67 - 1.83 (m, 2 H) 1.87 - 2.01 (m, 2 H) 2.34 - 2.62 (m, 4 H) 2.74 - 2.87 (m, 1 H) 2.97 - 3.06 (m, 1 H) 3.22 (dd, J=10.35, 2.54 Hz, 1 H) 3.31 - 3.45 (m, 2 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 4.16 - 4.31 (m, 1 H) 4.78 - 4.90 (m, 1 H) 6.73 - 6.84 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.59, 4.30 Hz, 1 H)。 MS (M+1): 405.2, HRMS (M+1): 405.2294。
実施例１０：２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（９５．５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチル カルボノクロリダート（０．０２２ｍｌ，０．２３ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（２０−４０％ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を白色固形物として得た（１００ｍｇ，９９％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.12 (s, 3 H) 1.70 - 1.81 (m, 2 H) 1.86 - 2.02 (m, 2 H) 2.35 - 2.62 (m, 4 H) 2.76 - 2.86 (m, 1 H) 3.01 (dd, J=7.42, 1.95 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.33 - 3.51 (m, 2 H) 3.53 - 3.66 (m, 1 H) 4.15 - 4.28 (m, 2 H) 4.32 (dd, J=5.08, 3.12 Hz, 1 H) 4.47 - 4.53 (m, 1 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 6.73 - 6.85 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.79, 4.49 Hz, 1 H)。 MS (M+1): 409.2, HRMS (M+1): 409.2042。
実施例１１：プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（９５．５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イニル カルボノクロリダート（２７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）から製造した。高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製後（３０−５０％ＭｅＣＮ（水中））、表題化合物を白色固形物として得た（５９．２ｍｇ，６４．８％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.13 (s, 3 H) 1.71 - 1.80 (m, 2 H) 1.85 - 2.05 (m, 2 H) 2.31 - 2.63 (m, 4 H) 2.82 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 2.89 (s, 1 H) 3.01 (dd, J=7.23, 2.15 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.33 - 3.51 (m, 2 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 4.11 - 4.30 (m, 1 H) 4.67 (d, J=1.95 Hz, 2 H) 6.72 - 6.84 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.59, 4.30 Hz, 1 H）。MS (M+1): 401.2, HRMS (M+1): 401.1981。
実施例１２（異性体１）及び実施例１３（異性体２）：エチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（エナンチオマー）
Figure 2011513394
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 エタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．０７５ｍＬ，７．０８ｍｍｏｌ）及びアンモニア（５．３１ｍＬ，１０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２０１ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で終夜撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ）を加え、１時間撹拌し、そして沈澱をセライト・パッドろ過した。ろ液を真空で濃縮すると、表題化合物が生じ（１．４８０ｇ）、これは更に精製することなく次の工程で使用した。MS (M+1): 284.3。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 アセトニトリルと水（３：１，７ｍＬ）中の１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（４１１ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（２４４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間加熱し、そして更に８０℃で終夜加熱した。真空で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６０％〜７０％酢酸エチル（ヘキサン中））によって精製して、表題化合物を得た（１７．０ｍｇ，２．３％）。 MS (M+1): 419.4。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（過剰）を加えた。反応混合物をＨ2でパージし、そして室温で終夜、Ｈ2雰囲気（４０psi）のもとで撹拌した。セライト・パッドろ過して固形物を取り除き、そしてろ液を真空で濃縮すると、表題化合物が生じ（３６．１ｍｇ）、これは更に精製することなく次の工程で使用した。MS (M+1): 388.9。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（３６．１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（触媒量）の溶液に、０℃でトリホスゲン（１３．８２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら２．５時間かけて室温に温まるにまかせた。更なる量のトリホスゲン（１３．８２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で更に２時間撹拌した。ＮａＯＨ（２ｍＬ，２Ｍ）の水溶液を加え、１０分間撹拌し、そしてHydrometrix varian chem elut column中に注いだ。カラムをジクロロメタンでリンスし、そして真空で濃縮すると表題化合物が生じ（４３．０ｍｇ）、これは更に精製することなく次の工程で使用した。MS (M+1): 414.8。
工程Ｅ：５−メチル−１−（４−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
Figure 2011513394
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（０．１５６ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。更なる量のジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、そして更に５時間撹拌した。真空で濃縮すると、表題化合物が生じ（ＨＣｌ塩，６６．９ｍｇ）、これは更に精製することなく次の工程で使用した。MS (M+1): 314.9。
工程Ｆ：エチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 水（２．０００ｍＬ）中の５−メチル−１−（４−（３−メチルピロリジン−３−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び炭酸カリウム（０．０２９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のエチル カルボノクロリダート（０．０２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ，２Ｍ）を加え、そして１０分間撹拌した。Hydrometrix varian chem elut column中に注ぎ、ジクロロメタンでリンスし、そして真空で濃縮した。残留物を低ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（１５％−３５％ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると、表題化合物のラセミ混合物が生じた（ＴＦＡ塩，７６．４ｍｇ）。エナンチオマー（異性体１及び異性体２）を、キラル分取ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム，１：１ ４０％イソプロパノール（メタノール及びヘプタン中））によって分離した。双方のエナンチオマーは、更に低ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（１５％−３５％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製した。
表題生成物の異性体１（実施例１２）（ＴＦＡ塩，３．２０ｍｇ，６．０９％） 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.18 - 1.36 (m, 5H), 1.53 (s, 3H), 2.05 - 2.19 (m, 2H), 2.20 - 2.34 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.75 - 2.95 (m, 2H), 3.38 - 3.80 (m, 8H), 4.15 (q, J=7.03 Hz, 2H), 4.55 (tt, J=12.01, 4.30, 4.10 Hz, 1H), 6.84 - 6.96 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.59 Hz, 1H)。MS (M+1): 387.2 [M+H]+:387.23991。
表題生成物の異性体２（実施例１３）（ＴＦＡ塩、３．８３ｍｇ、７．２９％） 1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.15 (s, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 5H), 1.78 (d, J=9.37 Hz, 2H), 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.39 -2.47 (m, 1H), 2.49 (d, J=8.59 Hz, 2H), 2.51 - 2.63 (m, 1H), 2.79 - 2.90 (m, 1H), 2.96 - 3.08 (m, 1H), 3.37 - 3.44 (m, 1H), 3.47 (dd, J=9.96, 5.66 Hz, 1H), 3.52 - 3.72 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.03 Hz, 2H), 4.20 - 4.34 (m, 1H), 6.81 - 6.97 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.59 Hz, 1H)。MS (M+1): 387.2 HRMS: 387.23995。
実施例１４（異性体１）：イソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（エナンチオマー１）
Figure 2011513394
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのキラル分離
Figure 2011513394
 イソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７２ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）のエナンチオマー（異性体１及び異性体２）を、キラル超臨界液体クロマトグラフィー（ＡＳカラム（３０％ＥｔＯＨ＋０．１％Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンで），主溶離剤：ＣＯ2、流速：１０ｍＬ／分，カラム温度：３５℃）によって分離した。
イソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの異性体１（保持時間：２．９３分）：（２６．８ｍｇ，８３％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４．８。
イソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの異性体２（保持時間４．０８分）：（２５．２ｍｇ，７８％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１４．８。
工程Ｂ：イソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（異性体１）の製造
Figure 2011513394
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２６．８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の異性体１の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、そして真空で濃縮した。残留物を水（１．０ｍＬ）に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3（１７．８７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。トルエン（０．０６５ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ イソプロピルカルボノクロリダート、及びジクロロメタン（１．０ｍＬ）の溶液を加え、そして室温で２４時間撹拌した。ＮａＯＨ（２ｍＬ，２Ｍ）の水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。Hydrometrix varian chem elut column中に注ぎ、ジクロロメタンでリンスし、そして真空で濃縮した。残留物を低ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（２５％−４５％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると、表題化合物が生じた（ＴＦＡ塩，３１．１ｍｇ，９３％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.26 (d, J=6.25 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H), 2.00 - 2.19 (m, 2H), 2.20 - 2.37 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.88 (qd, J=13.22, 4.10 Hz, 2H), 3.39 - 3.57 (m, 5H), 3.56 - 3.81 (m, 4H), 4.58 (tt, J=12.21, 4.10, 3.91 Hz, 1H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 7.12 (s, 1H)。MS (M+1): 401.2, HRMS (M+1): 401.25473。
実施例１５（異性体２）：イソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（エナンチオマー２）
Figure 2011513394
イソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（エナンチオマー２）の製造
Figure 2011513394
 実施例１４の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２５．２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の異性体２及びイソプロピル カルボノクロリダート（０．０６１ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ，トルエン中１Ｍ ）から製造した。残留物を低ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（２５％−４５％ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が生じた（ＴＦＡ塩，２４．３０ｍｇ，７８％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.27 (d, J=6.25 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H), 2.13 (d, J=7.81 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.78 -2.98 (m, 2H), 3.39 - 3.81 (m, 9H), 4.49 - 4.63 (m, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 6.93 - 7.00 (m, 1H), 7.12 (s, 1H)。 MS (M+1): 401.2, HRMS (M+1): 401.25432。
実施例１６：エチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１０８ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、そして５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固（concentrated to dryness）した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を０℃に冷却した。トリホスゲン（２６．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、そして２時間撹拌した。反応混合物を室温に温まるにまかせ、そして更なる量のトリホスゲン（２６．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。この結果生じた混合物を室温で更に２時間撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を反応混合物に加え、そしてHydrometrix column中に注いだ。溶離液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２４．２ｍｇ）の混合物が生じた。混合物を更にキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘキサン）によって精製すると表題化合物が生じた。
工程Ｂ：６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
Figure 2011513394
 ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．６ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１５９．７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で濃縮すると表題化合物が生じた（ＨＣｌ塩，１７４ｍｇ）。粗生成物は更に精製することなく次の工程で使用した。MS (M+1): 314.9。
工程Ｃ：エチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１２の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩，８７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びエチル カルボノクロリダート（０．０３５ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ，トルエン中１Ｍ）から製造した。残留物を低ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（１５％−３５％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が生じた（ＴＦＡ塩，７．２０ｍｇ，５．８０％）。1H NMR
(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.28 (t, J=7.23 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.01 - 2.19 (m, 2H), 2.20 - 2.33 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.78 - 2.96 (m, 2H), 3.41 - 3.57 (m, 5H), 3.57 - 3.81 (m, 4H), 4.16 (q, J=7.03 Hz, 2H), 4.48 - 4.63 (m, 1H), 6.88 - 6.97 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.59 Hz, 1H)。 MS (M+1):387.2, HRMS (M+1): 387.23876。
実施例１７：メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１２の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩，８７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びメチル カルボノクロリダート（０．０２９ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）から製造した。残留物を低ｐＨ分取ＬＣ／ＭＳ（１５％−３５％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が生じた（ＴＦＡ塩，６２．３ｍｇ，５１．６％）。1H NMR (400 MHz, MeOD4) δ ppm 1.53 (s, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.19 - 2.29 (m, 1H), 2.31 - 2.47 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.74 - 2.99 (m, 2H), 3.38 - 3.58 (m, 4H), 3.59 - 3.79 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.49 - 4.68 (m, 1H), 6.84 - 6.93 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.81 Hz, 1H)。 MS (M+1): 373.3, HRMS (M+1): 373.22394。
実施例１８（異性体１）、実施例１９（異性体２）、実施例２０（異性体３）及び実施例２１（異性体４）：ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー（異性体１及び異性体３）及びブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー（異性体２及び異性体４）
Figure 2011513394
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−４−メチルフェニルカルバマート及びｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−５−メチルフェニルカルバマートの製造
Figure 2011513394
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート（３．３９ｇ，１５．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４０．０ｍＬ）中の４−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２ｇ，１６．３７ｍｍｏｌ）の混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル（ヘプタン中））によって精製すると、表題生成物が位置異性体の混合物として生じた（２．５３ｇ，６９．５％）。MS (M+1): 223。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（混合物）の製造
Figure 2011513394
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−４−メチルフェニルカルバマート及びｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノ−５−メチルフェニルカルバマート（二つの異性体の混合物）（２．５３ｇ，１１．３８ｍｍｏｌ）並びにｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３．２１ｇ，１１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間撹拌した。次いでメタノール（２０．０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５５ｇ，１２．０１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（０．７８６ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。更なる量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５５ｇ，１２．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で６時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして２Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮すると、表題化合物が二つの異性体の混合物として生じ（５．８４ｇ）、これは更に精製することなく次の工程で使用した。MS (M+1): 489.3。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及び３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（混合物）の製造
Figure 2011513394
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４ｇ，３５．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（前の工程からの異性体の混合物）の溶液に加えた。反応混合物を５時間加熱・還流した。更なる量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４ｇ，３５．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして５時間加熱・還流した。反応物を室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、そして室温で５分間撹拌した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ メタノール（ジクロロメタン中））によって精製すると、表題化合物が二つの異性体の混合物として生じた（２．１０３ｇ，４４．６％）。 MS (M+1): 415.4。
工程Ｄ：６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン及び５−メチル−１−（４−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（混合物）の製造
Figure 2011513394
 ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５．２６ｍＬ，６１．０２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及び３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（前の工程からの異性体の混合物）（２．１０８ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で濃縮すると、表題化合物の混合物が生じ（ＨＣｌ塩，２．８２ｇ，１５８％）、これは更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１５．３。
工程Ｅ．ラセミ体のブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（混合物）の製造
Figure 2011513394
 水（３．００ｍＬ）中の粗６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）及び５−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（６：４）（０．４８１９ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（０．１９０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、４０℃で５分間撹拌した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のブタ−２−イニル カルボノクロリダート（０．１７１ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を分取ＬＣ／ＭＳ（高ｐＨ，３５−５５％ ＣＨ3ＣＮ）によって精製すると、ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６：４）の混合物が生じた（０．１８２ｇ，３２．２％）。MS (M+1):411.4。
工程Ｆ．ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー（異性体１及び３）及びブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー（異性体２及び４）の分離
異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＯＪカラム，１５％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＭＥＡ／ＣＯ2）によって分離し、四つの異性体が生じた：
異性体１（実施例１８）：ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（０．０３６ｇ）。保持時間：３．０５分（キラルＳＦＣ，ＯＪカラム，２０％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.17 (s, 3H), 1.73 - 1.86 (m, 5H), 1.92 -
2.07 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.43 - 2.66 (m, 4H), 2.87 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.05
(s, 1H), 3.35 - 3.54 (m, 3H), 3.55 - 3.69 (m, 1H), 4.21 - 4.36 (m, 1H), 4.64 (d, J=1.95 Hz, 2H), 6.87 (d, J= 7.80 Hz 1H), 6.93 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H）。 HRMS [M+1]: 411.23860。
異性体２（実施例１９）：ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（０．０２５ｇ）。保持時間：３．２９分（キラルＳＦＣ，ＯＪカラム，２０％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。
1HNMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.22 (s, 3H), 1.73 - 1.91 (m, 5H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.43 - 2.80 (m, 4H), 2.87 - 2.99 (m, 1H), 3.05 - 3.21 (m, 1H), 3.37 - 3.57 (m, 3H), 3.58 - 3.68 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.84 - 6.93 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.20 Hz, 1H)。HRMS [M+1]: 411.23848。
異性体３（実施例２０）：ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（０．０４４ｇ）。保持時間：３．６０分（キラルＳＦＣ，ＯＪカラム，２０％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。
1HNMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.17 (s, 3H), 1.71 - 1.85 (m, 5H), 1.93 - 2.03 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.43 - 2.67 (m, 4H), 2.87 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.34 - 3.53 (m, 3H), 3.56 - 3.67 (m, 1H), 4.16 - 4.36 (m, 1H), 4.64 (d,
J=1.95 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.20 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H)。 HRMS [M+1]: 411.23927。
異性体４（実施例２１）：ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（０．０２８ｇ）。保持時間：４．２５分（キラルＳＦＣ，ＯＪカラム，２０％ＥｔＯＨ／０．１％ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。
1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.16 (s, 3H), 1.70 - 1.86 (m, 5H), 1.91 -
2.05 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.40 - 2.65 (m, 4H), 2.85 (d, J=10.16 Hz, 1H), 3.01
- 3.09 (m, 1H), 3.35 - 3.53 (m, 3H), 3.54 - 3.72 (m, 1H), 4.15 - 4.35 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 6.82 - 6.95 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.59 Hz, 1H）。 HRMS [M+1]: 411.23886。
実施例２２（異性体１）：ブタ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．８９２ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，１０％ ｉＰｒＯＨ／１０％ ＭｅＯＨ／８０％ ヘプタン）によって分離した。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．４００ｇ，４４．８％）の異性体１は、最初の溶離液(first
eluent)であった。保持時間：８．２０分（キラルパックＡＤカラム，１０％ ｉＰｒＯＨ／１０％ ＭｅＯＨ／８０％ ヘプタン）。
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン
−１−カルボキシラート（０．３６０ｇ，４０．４％）の異性体２は、第二画分（second
fraction）であった。保持時間：１４．０３分（キラルパックＡＤカラム，１０％ ｉＰｒＯＨ／１０％ ＭｅＯＨ／８０％ ヘプタン）。
工程Ｂ：ブタ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの異性体１（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びブタ−２−イニル カルボノクロリダート（０．０２７ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が白色固形物として生じた（７６ｍｇ，７６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.08 - 1.13 (m, 3 H) 1.67 - 1.82 (m, 5 H) 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 2.34 - 2.58 (m, 4 H) 2.81 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 2.94 - 3.07 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 3.33 - 3.49 (m, 2 H) 3.50 - 3.65 (m, 1 H) 4.16 - 4.30 (m, 1 H) 4.61 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 6.71 - 6.86 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.59, 4.30 Hz, 1 H)。HRMS [M+1]: 415.2146。
実施例２３：メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の異性体１及びメチル カルボノクロリダート（０．０１８ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（６１．９ｍｇ，６８．８％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.11 (s, 3 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.34 - 2.61 (m, 4 H) 2.81 (t, J=8.40 Hz, 1 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.23 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.31 - 3.47 (m, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.66 (d, J=1.95 Hz, 3 H) 4.14 - 4.30 (m, 1 H) 6.73 - 6.83 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.79, 4.49 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 377.1984。
実施例２４：２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの異性体１（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチル カルボノクロリダート（０．０２０ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると固形物として表題化合物が生じた（７０．１ｍｇ，８０％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.12 (s, 3 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 1.87 - 1.98 (m, 2 H) 2.34 - 2.61 (m, 4 H) 2.82 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=7.62, 1.76 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.33 - 3.51 (m, 2 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 4.17 - 4.28 (m, 2 H) 4.30 - 4.35 (m, 1 H) 4.47 - 4.54 (m, 1 H) 4.58 - 4.65 (m, 1 H) 6.73 - 6.84 (m, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, J=8.98, 4.30 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 409.2047。
実施例２５：プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの異性体１（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イニル カルボノクロリダート（０．０２３ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（５２．２ｍｇ，５４．６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.13 (s, 3 H) 1.70 - 1.81 (m, 2 H) 1.89 - 2.02 (m, 2 H) 2.35 - 2.61 (m, 4 H) 2.82 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 2.89 (t, J=2.93 Hz, 1 H) 2.95 - 3.07 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 1 H) 3.33 - 3.50 (m, 2 H) 3.53 - 3.68 (m, 1 H) 4.16 - 4.31 (m, 1 H) 4.67 (d, J=1.95 Hz, 2 H) 6.71 - 6.84 (m, 2 H) 7.31 (dd, J=8.79, 4.49 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 401.1987。
実施例２６（異性体１）、実施例２７（異性体２）、実施例２８（異性体３）及び実施例２９：２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー（実施例２６及び実施例２８）並びに２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー（実施例２７及び実施例２９）
Figure 2011513394
工程Ａ．ラセミ体の２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びラセミ体の２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（混合物）の製造
Figure 2011513394
 実施例１８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、ラセミ体の２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びラセミ体の２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１５１ｍｇ）の混合物を、粗６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）及び５−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（０．４９６２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２８０ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、２−フルオロエチル カルボノクロリダート（０．２ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）から製造した。MS (M+1): 405.3。
工程Ｂ．２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー及び２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーのキラル分離
異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＡＳキラルカラム，５０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ）／ＣＯ2）によって分離した。まず二つの異性体（異性体１及び異性体２）を混合物として一緒に集め、そして異性体３及び異性体４を別に収集した。異性体１及び異性体２の混合物は、キラルＳＦＣ（ＡＳキラルカラム，３０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ）／ＣＯ2）によって二回目の精製により個々の異性体として分離した。
異性体１（実施例２６）：２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（０．０３８ｇ）。保持時間：２．０９分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，６０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。
1HNMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.17 (s, 3 H), 1.77 (d, J=9.37 Hz, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.43 - 2.65 (m, 4H), 2.87 (d, J=10.94 Hz, 1H), 3.06 (d, J=4.30 Hz, 1H), 3.35 - 3.57 (m, 3H), 3.57 - 3.71 (m, 1H), 4.23 - 4.32 (m, 2H), 4.33 - 4.38 (m, 1H), 4.51 - 4.55 (m, 1H), 4.63 - 4.66 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H）。 HRMS [M+1]: 405.23037。
異性体２（実施例２７）：２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（０．０２５ｇ，８１％）。保持時間：２．２６分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，６０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。
1HNMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.16 (s, 3H), 1.74 - 1.81 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, H), 2.34 (s, 3 H), 2.39 - 2.64 (m, 4H), 2.86 (d, J=10.94 Hz, 1H), 3.00 - 3.09 (m, 1H), 3.35 - 3.54 (m, 3H), 3.56 - 3.70 (m, 1H), 4.20 - 4.31 (m, 2H), 4.32 - 4.37 (m, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 4.60 - 4.71 (m, 1H), 6.78 - 6.99 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.59 Hz, 1H）。 HRMS [M+1]: 405.23012。
異性体３（実施例２８）：２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（０．０４３ｇ）。保持時間：３．２９分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，６０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。
1HNMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.17 (s, 3H) 1.77 (d, J=9.37 Hz, 2H) 1.98 (t, J=6.25 Hz, 2H) 2.38 (s, 3H) 2.44 - 2.65 (m, 4H) 2.87 (d, J=10.55 Hz, 1H) 3.05 (s, 1H) 3.35 - 3.57 (m, 3H) 3.57 - 3.70 (m, 1H) 4.22 - 4.32 (m, 2H) 4.32 - 4.39 (m, 1H) 4.52 (d, J=2.73 Hz, 1H) 4.64 (d, J=3.13 Hz, 1H) 6.87 (d, J=7.80 Hz, 1H) 6.93 (d, J=8.20 Hz, 1H) 7.27 (s, 1H）。 HRMS [M+1]: 405.22992。
異性体４（実施例２９）：２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（０．０２９ｇ）。保持時間：４．０１分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，６０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。
1HNMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.16 (s, 3H), 1.72 - 1.83 (m, 2H), 1.93 - 2.08 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.39 - 2.64 (m, 4H), 2.79 - 2.92 (m, 1H), 3.04 (d, J=7.03 Hz, 1H), 3.36 - 3.54 (m, 3H), 3.57 - 3.70 (m, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 2H), 4.31 - 4.41 (m, 1H), 4.48 - 4.55 (m, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 1H), 6.78 - 7.03 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.59 Hz, 1H)。 HRMS [M+1]: 405.22970。
実施例３０（異性体１）：メチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
 メチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのラセミ混合物（実施例２）（１７５．８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，４０％ ＥｔＯＨ／６０％ ヘキサン）によって分離すると、表題化合物の異性体１及び異性体２が生じた。
異性体１（実施例３０）は第一画分であった：メチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（８１ｍｇ）。保持時間：１０．７分（キラルＨＰＬＣ，キラルパックＡＤカラム，４０％ ＥｔＯＨ／６０％ ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.03 (s, 3 H) 1.71 - 2.02 (m, 4 H) 2.28 - 2.52 (m, 4 H) 2.65 - 2.80 (m, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.20 (t, J=11.13 Hz, 1 H) 3.26 - 3.61 (m, 3 H) 3.64 (d, J=3.52 Hz, 3 H) 4.17 - 4.34 (m, 1 H) 6.94 - 7.07 (m, 3 H) 7.18 - 7.29 (m, 1 H) 9.02 (s, 1 H)。 HRMS [M+1]: 359.2079。
実施例３１（異性体１）及び実施例３２（異性体２）：２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
 ２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例４）（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，２０％ iＰｒＯＨ／ ８０％ヘキサン）によって分離すると、表題化合物の異性体１及び異性体２が生じた。
異性体１（実施例３１）は第一画分であった：２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（６２．０ｍｇ）。保持時間：１８．４８分（キラルパックＡＤカラム，２０％ iＰｒＯＨ／８０％
ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 (s, 3 H) 1.70 - 1.97 (m, 4 H) 2.27 - 2.54 (m, 4 H) 2.68 - 2.78 (m, 1 H) 2.89 (t, J=7.03 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 2 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 4.19 - 4.36 (m, 3 H) 4.45 - 4.53 (m, 1 H) 4.58 - 4.64 (m, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 3 H) 7.15 - 7.30 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H)。 HRMS [M+1]: 391.2135。
異性体２（実施例３２）は第二画分であった：２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（７４．４ｍｇ）。保持時間：２３．９９分（キラルパックＡＤカラム，２０％ iＰｒＯＨ／８０％
ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 (s, 3 H) 1.70 - 1.97 (m, 4 H) 2.27 - 2.54 (m, 4 H) 2.68 - 2.78 (m, 1 H) 2.89 (t, J=7.03 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.30 - 3.48 (m, 2 H) 3.52 - 3.67 (m, 1 H) 4.19 - 4.36 (m, 3 H) 4.45 - 4.53 (m, 1 H) 4.58 - 4.64 (m, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 3 H) 7.15 - 7.30 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H）。 HRMS [M+1]: 391.2142。
実施例３３（異性体１）及び実施例３４（異性体２）：ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２３７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及びブタ−２−イニル カルボノクロリダート（０．０６７ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（２０４ｍｇ，８７％）。
工程Ｂ：ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのラセミ混合物（２０４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，２０％ iＰｒＯＨ／８０％ ヘキサン）によって分離すると表題化合物の異性体１及び異性体２が生じた。
異性体１（実施例３３）は、第一画分であった：ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（９８ｍｇ）。保持時間：１８．４８分（キラルパックＡＤカラム，２０％ iＰｒＯＨ／８０％ ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.00 - 1.12 (m, 3 H) 1.69 - 2.06 (m, 7 H) 2.21 - 2.59 (m, 4 H) 2.69 - 3.08 (m, 2 H) 3.15 - 3.72 (m, 4 H) 4.30 (s, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 6.90 - 7.16 (m, 3 H) 7.24 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 397.2236。
異性体２（実施例３４）は第二画分であった：ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２。保持時間：２１．４１分（キラルパックＡＤカラム，２０％ iＰｒＯＨ／８０％ ヘキサン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.00 - 1.12 (m, 3 H) 1.69 - 2.06 (m, 7 H) 2.21 - 2.59 (m, 4 H) 2.69 - 3.08 (m, 2 H) 3.15 - 3.72 (m, 4 H) 4.30 (s, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 6.90 - 7.16 (m, 3 H) 7.24 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 397.2230。
実施例３５：ブタ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
ブタ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの異性体２（実施例２２，工程Ａ）（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びブタ−２−イニル カルボノクロリダート（０．０２４ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（６１．７ｍｇ，６９．２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 (s, 3 H) 1.71 - 2.10 (m, 7 H) 2.27 - 2.54 (m, 4 H) 2.77 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 3.26 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.33 - 3.51 (m, 2 H) 3.54 - 3.69 (m, 1 H) 4.29 (t, J=10.94 Hz, 1 H) 4.57 - 4.72 (m, 2 H) 6.70 - 6.78 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.79, 4.49 Hz, 1 H) 10.54 (s, 1 H)。 HRMS [M+1]: 415.2141。
実施例３６（異性体２）：プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの異性体２（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イニル カルボノクロリダート（０．０２１ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（４８．７ｍｇ，５６．６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 (d, J=2.34 Hz, 3 H) 1.69 - 2.10 (m, 5 H) 2.26 - 2.54 (m, 4 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.93 (dd, J=6.25, 3.12 Hz, 1 H) 3.27 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.32 - 3.51 (m, 2 H) 3.55 - 3.69 (m, 1 H) 4.21 - 4.38 (m, 1 H) 4.56 - 4.82 (m, 2 H) 6.68 - 6.78 (m, 1 H) 6.85 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.59, 4.30 Hz, 1 H) 10.40 (s, 1 H)。 HRMS [M+1]: 401.1981。
実施例３７（異性体２）：メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの異性体２（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びメチル カルボノクロリダート（０．０１７ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（５０．８ｍｇ，６２．８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 (s, 3 H) 1.72 - 2.00 (m, 5 H) 2.26 - 2.55 (m, 4 H) 2.68 - 2.83 (m, 1 H) 2.94 (d, J=2.73 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=11.33 Hz, 1 H) 3.30 - 3.65 (m, 3 H) 3.68 (d, J=3.52 Hz, 3 H) 4.29 (t, J=11.72 Hz, 1 H) 6.70 - 6.79 (m, 1 H) 6.85 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.98, 4.30 Hz, 1 H) 10.27 (s, 1 H）。 HRMS [M+1]: 377.1979。
実施例３８（異性体２）：２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの異性体２（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチル カルボノクロリダート（０．０２０ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（６６．３ｍｇ，７５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.08 (s, 3 H) 1.76 - 2.03 (m, 5 H) 2.27 - 2.55 (m, 4 H) 2.78 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 2.88 - 3.00 (m, 1 H) 3.27 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.61 (q, J=9.24 Hz, 1 H) 4.21 - 4.41 (m, 3 H) 4.49 - 4.56 (m, 1 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 6.69 - 6.78 (m, 1 H) 6.82 - 6.90 (m, 1 H) 7.14 (dd, J=8.59, 4.30 Hz, 1 H) 10.49 (d, J=3.52 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 409.2041。
実施例３９（異性体１）及び実施例４０（異性体３）：イソプロピル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ．ラセミ体のイソプロピル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びラセミ体のイソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（混合物）の製造
Figure 2011513394
 実施例１８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、イソプロピル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びラセミ体のイソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの混合物（２４１ｍｇ）を、粗６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）及び５−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（０．４９２７ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、及びイソプロピル カルボノクロリダート（１Ｍ，１．４０ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）から製造した。MS (M+1): 401.2。
工程Ｂ．イソプロピル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー及びイソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＡＳカラム，４０％ ＭｅＯＨ／０．１％ＤＭＥＡ／ＣＯ2）によって分離すると、４個の異性体（異性体１（２．３７分）、異性体２（２．５８分）、異性体３（３．７３分）、異性体４（４．４８分）が生じた。
異性体１（実施例３９）：イソプロピル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（５７．７ｍｇ）。保持時間：２．３７分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，４０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.16 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.25 Hz, 6H), 1.73 - 1.85 (m, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.42 - 2.66 (m, 4H), 2.82 - 2.93 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.20 - 3.52 (m, 4H), 3.54 - 3.66 (m, 1H), 4.22 - 4.37 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H)。HRMS [M+1]: 401.25464。
異性体３（実施例４０）：イソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（６０．９ｍｇ）。保持時間：３．７３分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，４０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.16 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.25 Hz, 6H), 1.78 (s, 2H), 1.88 - 2.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.42 - 2.66 (m, 4H), 2.86 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.22 - 3.51 (m, 4H), 3.52 - 3.67 (m, 1H), 4.05 - 4.35 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz 1H), 7.28 (s, 1H)。 HRMS [M+1]: 401.25478。
異性体２及び異性体４は、実施例１４及び１５と同一であったが、これらは実施例３９及び実施例４０の位置異性体である。
実施例４１（異性体１）、実施例４２（異性体２）、実施例４３（異性体３）及び実施例４４（異性体４）：プロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー及びプロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー
Figure 2011513394
工程Ａ．ラセミ体のプロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びラセミ体のプロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの混合物の製造
Figure 2011513394
 実施例１８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って：ラセミ体のプロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びラセミ体のプロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．２１６ｇ）の混合物を、６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）の混合物（４０％の５−メチル−１−（１−（４−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩））（０．５ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、及びプロパ−２−イニル カルボノクロリダート（０．３３８ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）から製造された。MS (M+1): 397.2。
工程Ｂ．プロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー及びプロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
異性体の混合物をキラルＳＦＣ（ＡＳカラム，５０％ＭｅＯＨ／０．１％ＤＭＥＡ／ＣＯ2）によって分離した。
異性体１（実施例４１）：プロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（３７．３ｍｇ）。保持時間：２．７６分（ＡＳカラム，５０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.17 (s, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.44 - 2.55 (m, 4 H) 2.53 - 2.67 (m, 2 H) 2.81 - 2.97 (m, 2 H) 3.00 - 3.09 (m, J=6.25 Hz, 2 H) 3.12 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 3.39 - 3.56 (m, J=21.68, 11.91 Hz, 2 H) 3.56 - 3.70 (m, 2 H) 4.22 - 4.34 (m, 2 H) 4.66 - 4.73 (m, J=2.34 Hz, 3 H) 6.86 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H)。 HRMS [M+1]: 397.22366。
異性体２（実施例４２）：プロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（３４．６ｍｇ）。保持時間：３．０５分（ＡＳカラム，５０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.14 (s, 1 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 1.89 - 2.04 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 2.51 - 2.64 (m, 2 H) 2.78 - 2.93 (m, 2 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 3.35 - 3.52 (m, 2 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 4.15 - 4.33 (m, 2 H) 4.68 (s, 3 H) 6.82 - 6.91 (m, 2 H) 7.23 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 397.22359。
異性体３（実施例４３）：プロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（４３．２ｍｇ）。保持時間：４．３９分（ＡＳカラム，５０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.17 (s, 1 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.45 - 2.55 (m, J=8.20 Hz, 2 H) 2.54 - 2.65 (m, J=13.28, 13.28 Hz, 2 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 3.02 - 3.08 (m, 2 H) 3.35 - 3.55 (m, 2 H) 3.57 - 3.72 (m, 2 H) 4.21 - 4.36 (m, 2 H) 4.70 (s, 3 H) 6.87 (d, 1 H) 6.93 (d, 1 H) 7.27 (s, 1 H)。 HRMS [M+1]: 397.22310。
異性体４（実施例４４）：プロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（３５．７ｍｇ）。保持時間：５．２６分（ＡＳカラム，５０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.14 (s, 1 H) 1.75 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 2.97 - 3.09 (m, 2 H) 3.36 - 3.51 (m, 2 H) 3.54 - 3.66 (m, 2 H) 4.15 - 4.32 (m, 2 H) 4.68 (s, 3 H) 6.82 - 6.89 (m, 2 H) 7.23 (d, J=8.59 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 397.22296。
実施例４５（異性体１）、実施例４６（異性体２）、実施例４７（異性体３）及び実施例４８（異性体４）：メチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー及びメチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー
Figure 2011513394
工程Ａ．ラセミ体のメチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びラセミ体のメチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの混合物の製造
実施例１８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、ラセミ体のメチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びラセミ体のメチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの混合物（１１５ｍｇ）を、６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）の混合物（４０％の５−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩））（０．４０３ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、及びメチル カルボノクロリダート（０．１０６ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）から製造した。 MS (M+1): 373.1。
異性体の混合物をキラルＳＦＣ（キラルパックＡＤカラム，４０％ iＰｒＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）によって分離した。
異性体１（実施例４５）：メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（０．０３１ｇ）。保持時間：３．０７分（キラルパックＡＤカラム，４０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11(s, 3 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.89 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.40 - 2.41 (m, 3 H) 2.41 - 2.46 (m, 2 H) 2.48 - 2.58 (m, 1 H) 2.80 (t, J=13.48 Hz, 1 H) 2.97 (br. s., 1 H) 3.25 - 3.33 (m, 1 H) 3.33 - 3.49 (m, 1 H) 3.52 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.54 - 3.61 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 3.71 (d, J=3.12 Hz, 3 H) 4.31 (t, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 8.25 (d, 1 H)。 HRMS [M+1]: 373.22355。
異性体２（実施例４６）：メチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（０．０１９ｇ，１６．４３％）。保持時間：４．０９分（キラルパックＡＤカラム，４０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.09 (s, 3 H) 1.21 (d, J=6.25 Hz, 2 H) 1.60 (br. s., 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 4 H) 1.90 - 2.02 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.39 - 2.46 (m, 2 H) 2.51 (t, J=10.74 Hz, 1 H) 2.72 - 2.86 (m, 1 H) 2.95 (br. s., 1 H) 3.21 - 3.32 (m, 1 H) 3.32 - 3.47 (m, 1 H) 3.51 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.56 (t, 1 H) 3.64 (t, J=9.57 Hz, 0 H) 3.71 (d, J=3.52 Hz, 3 H) 4.32 (t, 1 H) 6.87 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=4.69 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 373.22423。
異性体３（実施例４７）：メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（０．０３２ｇ，９２％）。保持時間：３．３２分（キラルパックＡＤカラム，４０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (s, 3 H) 1.61 (br. s., 2 H) 1.79 - 1.92 (m, 3 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.42 - 2.46 (m, 2 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 2.80 (t, J=12.89 Hz, 1 H) 2.97 (br. s., 1 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.36 - 3.49 (m, 1 H) 3.52 (d, J=9.77 Hz, 0 H) 3.54 - 3.61 (m, 1 H) 3.65 (t, J=9.96 Hz, 1 H) 3.71 (d, J=3.52 Hz, 3 H) 4.24 - 4.38 (m, 1 H) 6.86 (d, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 8.52 (d, J=5.47 Hz, 1H)。 HRMS [M+1]: 373.22372。
異性体４（実施例４８）：メチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（０．０２１ｇ，９３％）。保持時間：４．６３分（キラルパックＡＤカラム，４０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.10 (s, 3 H) 1.78 - 1.90 (m, 3 H) 1.90 - 2.03 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.42 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 2.46 - 2.59 (m, 1 H) 2.73 - 2.86 (m, 1 H) 2.96 (br. s., 1 H) 3.27 (t, 1 H) 3.33 - 3.46 (m, 1 H) 3.51 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.57 (t, 1 H) 3.65 (t, 1 H) 3.71 (d, J=3.91 Hz, 3 H) 4.31 (t, 1 H) 6.87 (d, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 8.43 (d, 1 H）。HRMS [M+1]: 373.22381。
実施例４９（異性体１）及び実施例５０（異性体２）：エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（ＨＣｌ塩，３７．７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３２．５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に６０℃で、１回で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。固体Ｋ2ＣＯ3を加え、反応液を中性にし、引き続いてジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで３回抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物は更に精製することなく次の工程で使用した。MS (M+1) : 318.2。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ２Ｍ ＮＨ3／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（８７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ラニーニッケル（１７．１７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、そして水素雰囲気下で（５０psi圧）１２時間振とうした。混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残留物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると固形物として表題化合物が生じた（５２．５ｍｇ，６３．３％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.35-1.50 (m, 10 H), 1.77-1.93 (m, 4 H), 2.18-2.44 (m, 2 H), 2.59-2.76 (m, 2 H), 2.84 (d, J = 11.33 Hz, 1 H), 3.11 (t, J = 10.55 Hz, 1 H), 3.22-3.37 (m, 3 H), 3.41-3.53 (m, 1 H)。 MS(M+1) : 284.3。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（５６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（３１．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６２．８ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１２時間加熱した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、そしてジクロロメタンで３回抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で
乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（５０−７０％ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（４１．５ｍｇ，４９．７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (d, J = 3.52 Hz, 3 H), 1.36-1.48 (m, 9 H), 1.55-1.70 (m, 3 H), 1.73-1.92 (m, 2 H), 2.05 (d, J = 10.55 Hz, 2 H), 2.31-2.53 (m, 2 H), 2.61-2.71 (m, 1 H), 2.77-2.90 (m, 1 H), 3.15 (t, J = 9.77 Hz, 1 H), 3.23-3.36 (m, 2 H), 3.37-3.61 (m, 2 H), 6.28-6.35 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 11.33 Hz, 1 H), 8.14-8.31 (m, 2 H）。 MS (M+1): 423.4。
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（４１．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、パラジウム／炭（１０％）（１０．４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、そして水素雰囲気下で（５０psi圧）６時間振とうした。混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物は（４０．０ｍｇ，１０４％）、更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 (q, J = 15.49 Hz, 1 H), 1.04 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 1.37-1.53 (m, 9 H), 1.73-1.92 (m, 3 H), 2.05 (d, J = 10.55 Hz, 2 H), 2.26-2.49 (m, 2 H), 2.63 (d, J = 3.12 Hz, 1 H), 2.80 (dd, J = 10.74, 4.49 Hz, 1 H), 2.94-3.22 (m, 3 H), 3.23-3.36 (m, 2 H), 3.38-3.65 (m, 3 H), 6.20-6.36 (m, 2 H), 6.56-6.68 (m, 1 H）。 MS (M+1) 393.3。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（８．９０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノ−５−フルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．０３９ｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で徐々に加えた。反応混合物を室温で０．５時間時間撹拌した。水を混合物に加え、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（５０−７０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．０３６ｇ，８５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (d, J = 4.30 Hz, 3 H), 1.39-1.51 (m, 9 H), 1.72-1.94 (m, 4 H), 2.23-2.54 (m, 4 H), 2.77 (d, J = 10.55 Hz, 1 H), 2.94 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 3.19 (t, J = 9.96 Hz, 1 H), 3.27-3.39 (m, 1 H), 3.40-3.64 (m, 2 H), 4.16 4.38 (m, 1 H), 6.74 (t, J = 8.98 Hz, 1 H), 6.93-7.08 (m, 2 H), 9.95 (s, 1 H)。MS (M+1): 419.3。
工程Ｆ：エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ体）の製造
Figure 2011513394
 実施例１の工程Ｆに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びエチル カルボノクロリダート（８．２０μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（１９．３０ｍｇ，５７．５％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.13 (s, 3 H) 1.20 - 1.27 (m, 3 H) 1.76 (d, J=10.55 Hz, 2 H) 1.88 - 2.02 (m, 2 H) 2.35 - 2.64 (m, 4 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.02 (dd, J=7.42, 2.34 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 1 H) 3.33 - 3.48 (m, 2 H) 3.52 - 3.65 (m, 1 H) 4.10 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.18 - 4.32 (m, 1 H) 6.73 - 6.80 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=8.59, 4.30 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=9.77, 2.34 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 391.2138。
工程Ｇ：エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー（異性体１及び異性体２）の分離
Figure 2011513394
 エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１０５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）によって分離した。
異性体１（実施例４９）は、第一画分であった：エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（３５．５ｍｇ）。保持時間：１２．３５分（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 (d, J=3.12 Hz, 3 H) 1.24 (td, J=7.13, 2.15 Hz, 3 H) 1.73 - 2.06 (m, 4 H) 2.25 - 2.56 (m, 4 H) 2.73 - 2.85 (m, 1 H) 2.89 - 3.04 (m, 1 H) 3.24 (t, J=10.35 Hz, 1 H) 3.30 - 3.68 (m, 3 H) 4.03 - 4.18 (m, 2 H) 4.27 (dddd, J=12.01, 8.11, 4.10, 3.91 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=8.98 Hz, 1 H) 6.93 - 7.06 (m, 2 H)。 HRMS [M+1]: 391.2145。
異性体２（実施例５０）は、第二画分であった：エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（３４．２ｍｇ）。保持時間：２１．２０分（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 (d, J=3.12 Hz, 3 H) 1.24 (td, J=7.13, 2.15 Hz, 3 H) 1.73 - 2.06 (m, 4 H) 2.25 - 2.56 (m, 4 H) 2.73 - 2.85 (m, 1 H) 2.89 - 3.04 (m, 1 H) 3.24 (t, J=10.35 Hz, 1 H) 3.30 - 3.68 (m, 3 H) 4.03 - 4.18 (m, 2 H) 4.27 (dddd, J=12.01, 8.11, 4.10, 3.91 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=8.98 Hz, 1 H) 6.93 - 7.06 (m, 2 H）。HRMS [M+1]: 391.2143。
実施例５１（異性体１）及び実施例５２（異性体２）：メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：６−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
Figure 2011513394
 ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１．０２８ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６７．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物は更に精製することなく次の反応に使用した。
工程Ｂ：メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 メチル カルボノクロリダート（０．０２４ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩，０．１３３ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４２８ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を、室内、０℃で０．５時間撹拌した。水を混合物に加え、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン（０．３２３ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、残留物に加え、そして混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．１１０ｇ，９５％）。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (d, J=1.95 Hz, 3 H) 1.70 - 2.07 (m, 4 H) 2.23 - 2.55 (m, 4 H) 2.77 (t, J=11.33 Hz, 1 H) 2.94 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.24 (dd, J=12.70, 10.35 Hz, 1 H) 3.29 - 3.75 (m, 6 H) 4.27 (t, J=11.72 Hz, 1 H) 6.69 - 6.81 (m, 1 H) 6.99 (dd, J=8.59, 3.52 Hz, 2 H) 10.30 (s, 1 H)。
工程Ｃ：メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）によって分離した。
異性体１（実施例５１）は第一画分であった：メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（３６．６ｍｇ）。保持時間：１３．７０分（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (d, J=1.95 Hz, 3 H) 1.70 - 2.07 (m, 4 H) 2.23 - 2.55 (m, 4 H) 2.77 (t, J=11.33 Hz, 1 H) 2.94 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.24 (dd, J=12.70, 10.35 Hz, 1 H) 3.29 - 3.75 (m, 6 H) 4.27 (t, J=11.72 Hz, 1 H) 6.69 - 6.81 (m, 1 H) 6.99 (dd, J=8.59, 3.52 Hz, 2 H) 10.30 (s, 1 H）。 HRMS [M+1]: 377.1979。
異性体２（実施例５２）は第二画分であった：メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（３６．５ｍｇ，３３．２％）。保持時間：２４．２８分（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (d, J=1.95 Hz, 3 H) 1.70 - 2.07 (m, 4 H) 2.23 - 2.55 (m, 4 H) 2.77 (t, J=11.33 Hz, 1 H) 2.94 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 3.24 (dd, J=12.70, 10.35 Hz, 1 H) 3.29 - 3.75 (m, 6 H) 4.27 (t, J=11.72 Hz, 1 H) 6.69 - 6.81 (m, 1 H) 6.99 (dd, J=8.59, 3.52 Hz, 2 H) 10.30 (s, 1 H）。 HRMS [M+1]: 377.1976。
実施例５３（異性体１）及び実施例５４（異性体２）：２−フルオロエチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：２−フルオロエチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ体）の製造
Figure 2011513394
 実施例５１及び実施例５２の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を６−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩，０．１３３ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチル カルボノクロリダート（０．０２９ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．１１５ｇ，９２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 (d, J=1.95 Hz, 3 H) 1.67 - 1.99 (m, 4 H) 2.23 - 2.52 (m, 4 H) 2.67 - 2.80 (m, 1 H) 2.91 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.24 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.31 - 3.48 (m, 2 H) 3.58 (q, J=9.37 Hz, 1 H) 4.15 - 4.36 (m, 3 H) 4.44 - 4.53 (m, 1 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 6.64 - 6.77 (m, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 2 H) 10.19 (br. s., 1 H)。
工程Ｂ：２−フルオロエチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 ２−フルオロエチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１１５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，２０％ iＰｒＯＨ／８０％ ヘプタン）によって分離した。
異性体１（実施例５３）は第一画分であった：２−フルオロエチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（３７．４ｍｇ）。保持時間：１５．７５分（キラルパックＡＤカラム，４０％ ＥｔＯＨ／６０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 (d, J=1.95 Hz, 3 H) 1.67 - 1.99 (m, 4 H) 2.23 - 2.52 (m, 4 H) 2.67 - 2.80 (m, 1 H) 2.91 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.24 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.31 - 3.48 (m, 2 H) 3.58 (q, J=9.37 Hz, 1 H) 4.15 - 4.36 (m, 3 H) 4.44 - 4.53 (m, 1 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 6.64 - 6.77 (m, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 2 H) 10.19 (br. s., 1 H）。HRMS [M+1]: 409.2038。
異性体２（実施例５４）は第二画分であった：２−フルオロエチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（４０．５ｍｇ）。保持時間：１１．５７分（キラルパックＡＤカラム，４０％ ＥｔＯＨ／６０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.04 (d, J=1.95 Hz, 3 H) 1.67 - 1.99 (m, 4 H) 2.23 - 2.52 (m, 4 H) 2.67 - 2.80 (m, 1 H) 2.91 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 3.24 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.31 - 3.48 (m, 2 H) 3.58 (q, J=9.37 Hz, 1 H) 4.15 - 4.36 (m, 3 H) 4.44 - 4.53 (m, 1 H) 4.58 - 4.67 (m, 1 H) 6.64 - 6.77 (m, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 2 H) 10.19 (br. s., 1 H)。 HRMS [M+1]: 409.2039。
実施例５５（異性体１）及び実施例５６（異性体２）：エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例４９及び実施例５０の工程Ｃに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（１２２ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（５０−７０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（２７８ｍｇ，９０％）。MS (M+1): 437.3。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例４９及び実施例５０の工程Ｄに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（４−フルオロ−５−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートから製造した。粗生成物は更に精製することなく次の反応に使用した。MS (M+1): 407.3。
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例４９及び実施例５０の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．１４２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（４０−６０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．１１７ｇ，７７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (d, J = 3.52 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.72-1.99 (m, 4 H), 2.22-2.58 (m, 7 H), 2.78 (d, J = 10.55 Hz, 1 H), 2.96 (d, J = 19.14 Hz, 1 H), 3.16-3.25 (m, 1 H), 3.27-3.68 (m, 3 H), 4.16-4.39 (m, 1 H), 6.76 (dd, J = 8.98, 1.95 Hz, 1 H), 6.93-7.07 (m, 1 H), 8.83 (br. s., 1 H)。 MS (M+1): 433.3。
工程Ｄ：５−フルオロ−６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
Figure 2011513394
 実施例５１及び実施例５２の工程Ａに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．１１７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物は更に精製することなく次の反応に使用した。
工程Ｅ：エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例５１及び実施例５２の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を５−フルオロ−６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩，０．１２１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及びエチルカルボノクロリダート（０．０２６ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．０５７ｇ，５２．２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.08 (d, J=2.34 Hz, 3 H) 1.24 (td, J=7.03, 1.56 Hz, 3 H) 1.68 - 2.07 (m, 4 H) 2.21 - 2.58 (m, 7 H) 2.72 - 2.85 (m, 1 H) 2.95 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 3.26 (t, J=9.96 Hz, 1 H) 3.31 - 3.68 (m, 3 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 6.80 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=6.25 Hz, 1 H) 10.03 (br. s., 1 H）。
工程Ｆ：エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（５７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）によって分離した。
異性体１（実施例５５）は第一画分であった：エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（１０．００ｍｇ）。保持時間：８．７０分（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.08 (d, J=2.34 Hz, 3 H) 1.24 (td, J=7.03, 1.56 Hz, 3 H) 1.68 - 2.07 (m, 4 H) 2.21 - 2.58 (m, 7 H) 2.72 - 2.85 (m, 1 H) 2.95 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 3.26 (t, J=9.96 Hz, 1 H) 3.31 - 3.68 (m, 3 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 6.80 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=6.25 Hz, 1 H) 10.03 (br. s., 1 H)。 HRMS [M+1]: 405.2296。
異性体２（実施例５６）は第二画分であった：エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（１８．３０ｍｇ）。保持時間：１３．５９分（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.08 (d, J=2.34 Hz, 3 H) 1.24 (td, J=7.03, 1.56 Hz, 3 H) 1.68 - 2.07 (m, 4 H) 2.21 - 2.58 (m, 7 H) 2.72 - 2.85 (m, 1 H) 2.95 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 3.26 (t, J=9.96 Hz, 1 H) 3.31 - 3.68 (m, 3 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 6.80 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=6.25 Hz, 1 H) 10.03 (br. s., 1 H）。 HRMS [M+1]: 405.2296。
実施例５７（異性体１）及び実施例５８（異性体２）：エチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（２．２５２ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）及び４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（０．５１０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、引き続いて酢酸（１．０１ｍＬ，１７．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を混合物に加え、そして水層をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（４０−６０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．５６０ｇ，３８．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (d, J = 3.91 Hz, 3 H), 1.42 (s, 10 H), 1.74-1.87 (m, 3 H), 2.01 (d, J = 10.16 Hz, 2 H), 2.31 (td, J,=,11.23, 2.54 Hz, 1 H), 2.35-2.45 (m, 1 H), 2.63 (dt, J = 9.47, 2.10 Hz, 1 H), 2.79 (dd, J = 10.16, 5.08 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 1.95 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 9.37 Hz, 2 H), 3.20-3.32 (m, 3 H), 3.38-3.49 (m, 2 H), 6.34-6.45 (m, 1 H), 6.50 (ddd, J = 10.84, 7.91, 2.34 Hz, 1 H); MS (M+1): 411.3。
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例４９及び実施例５０の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（２−アミノ−４，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．５６ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．４３７ｇ，７３．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (d, J = 4.30 Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.73-1.96 (m, 4 H), 2.20-2.55 (m, 4 H), 2.77 (d, J = 11.72 Hz, 1 H), 2.95 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 3.19 (t, J = 10.35 Hz, 1 H), 3.28-3.39 (m, 2 H), 3.39-3.65 (m, 1 H), 4.14-4.36 (m, 1 H), 6.89 (t, J = 8.40 Hz, 1 H), 7.04-7.14 (m, 1 H), 8.92 (s, 1 H)。 MS (M+1): 437.2。
工程Ｃ：５，６−ジフルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
Figure 2011513394
 実施例５１及び実施例５２の工程Ａに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．４３７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を更に精製することなく次の反応に使用した。
工程Ｄ：エチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例５１及び実施例５２の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を５，６−ジフルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩，０．１５０ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）及びエチル カルボノクロリダート（０．０３２ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が生じた（０．１２７ｇ，９３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 (d, J=2.73 Hz, 3 H) 1.23 (td, J=7.13, 2.15 Hz, 3 H) 1.68 - 1.99 (m, 4 H) 2.21 - 2.54 (m, 4 H) 2.78 (br. s., 1 H) 2.95 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.23 (t, J=10.35 Hz, 1 H) 3.29 - 3.70 (m, 3 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 4.24 (dddd, J=12.26, 8.25, 4.10, 3.91 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=9.37, 7.42 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.98, 7.03 Hz, 1 H) 10.70 (br. s., 1 H)。
工程Ｅ：エチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 エチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１２７ｍｇ）のラセミ混合物を、（キラルパックＡＤカラム，２０％ iＰｒＯＨ／８０％ヘプタン）を用いるキラルクロマトグラフィーによって分離した。
異性体１（実施例５７）は第一画分であった：エチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（１７．６０ｍｇ）。保持時間：１１．７２分（キラルパックＡＤカラム，２０％ iＰｒＯＨ／８０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 (d, J=2.73 Hz, 3 H) 1.23 (td, J=7.13, 2.15 Hz, 3 H) 1.68 - 1.99 (m, 4 H) 2.21 - 2.54 (m, 4 H) 2.78 (br. s., 1 H) 2.95 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.23 (t, J=10.35 Hz, 1 H) 3.29 - 3.70 (m, 3 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 4.24 (dddd, J=12.26, 8.25, 4.10, 3.91 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=9.37, 7.42 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.98, 7.03 Hz, 1 H) 10.70 (br. s., 1 H)。 HRMS [M+1]: 409.2047。
異性体２（実施例５８）は第二画分であった：エチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（１０．６０ｍｇ）。保持時間：１６．１０分（キラルパックＡＤカラム，２０％ iＰｒＯＨ／８０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.07 (d, J=2.73 Hz, 3 H) 1.23 (td, J=7.13, 2.15 Hz, 3 H) 1.68 - 1.99 (m, 4 H) 2.21 - 2.54 (m, 4 H) 2.78 (br. s., 1 H) 2.95 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.23 (t, J=10.35 Hz, 1 H) 3.29 - 3.70 (m, 3 H) 4.04 - 4.17 (m, 2 H) 4.24 (dddd, J=12.26, 8.25, 4.10, 3.91 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=9.37, 7.42 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=8.98, 7.03 Hz, 1 H) 10.70 (br. s., 1 H)。 HRMS [M+1]: 409.2041。
実施例５９（異性体１）及び実施例６０（異性体２）：メチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：メチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例５１及び実施例５２の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を５，６−ジフルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩，０．１５０ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）及びメチル カルボノクロリダート（０．０２６ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．１１０ｇ，８４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (d, J=1.56 Hz, 3 H) 1.73 - 1.99 (m, 4 H) 2.21 - 2.57 (m, 4 H) 2.77 (t, J=11.91 Hz, 1 H) 2.94 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.24 (dd, J=13.09, 10.35 Hz, 1 H) 3.29 - 3.73 (m, 6 H) 4.24 (t, J=12.11 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=9.77, 7.03 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=10.35, 6.84 Hz, 1 H) 10.72 (s, 1 H）。
工程Ｂ：メチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 メチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，３０％ ＥｔＯＨ／７０％ ヘプタン）によって分離した。
異性体１（実施例５９）は第一画分であった：メチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（３６．１ｍｇ）。保持時間：８．０５分（キラルパックＡＤカラム，３０％ ＥｔＯＨ／７０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (d, J=1.56 Hz, 3 H) 1.73 - 1.99 (m, 4 H) 2.21 - 2.57 (m, 4 H) 2.77 (t, J=11.91 Hz, 1 H) 2.94 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.24 (dd, J=13.09, 10.35 Hz, 1 H) 3.29 - 3.73 (m, 6 H) 4.24 (t, J=12.11 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=9.77, 7.03 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=10.35, 6.84 Hz, 1 H) 10.72 (s, 1 H）。 HRMS [M+1]: 395.1884。
異性体２（実施例６０）は第二画分であった：メチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（３８．５ｍｇ）。保持時間：１２．２２分（キラルパックＡＤカラム，３０％ ＥｔＯＨ／７０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (d, J=1.56 Hz, 3 H) 1.73 - 1.99 (m, 4 H) 2.21 - 2.57 (m, 4 H) 2.77 (t, J=11.91 Hz, 1 H) 2.94 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.24 (dd, J=13.09, 10.35 Hz, 1 H) 3.29 - 3.73 (m, 6 H) 4.24 (t, J=12.11 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=9.77, 7.03 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=10.35, 6.84 Hz, 1 H) 10.72 (s, 1 H)。 HRMS [M+1]: 395.1883。
実施例６１（異性体１）及び実施例６２（異性体２）：２−フルオロエチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：２−フルオロエチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例５１及び実施例５２の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を５，６−ジフルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩，０．１５０ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチル カルボノクロリダート（０．０３１ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％
ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．１０２ｇ，７２．６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.05 (s, 3 H) 1.68 - 2.08 (m, 4 H) 2.18 - 2.53 (m, 4 H) 2.69 - 2.81 (m, 1 H) 2.92 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.24 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.31 - 3.48 (m, 2 H) 3.58 (q, J=9.11 Hz, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 2 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 4.45 - 4.54 (m, 1 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 6.91 (dd, J=9.57, 6.84 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=10.35, 6.84 Hz, 1 H) 10.60 (br. s., 1 H）。
工程Ｂ：２−フルオロエチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 ２−フルオロエチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１０２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，３０％ iＰｒＯＨ／７０％ ヘプタン）によって分離した。
異性体１（実施例６１）は第一画分であった：２−フルオロエチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（４４．５ｍｇ）。保持時間：１０．７３分（キラルパックＡＤカラム，３０％ iＰｒＯＨ／７０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.05 (s, 3 H) 1.68 - 2.08 (m, 4 H) 2.18 - 2.53 (m, 4 H) 2.69 - 2.81 (m, 1 H) 2.92 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.24 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.31 - 3.48 (m, 2 H) 3.58 (q, J=9.11 Hz, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 2 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 4.45 - 4.54 (m, 1 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 6.91 (dd, J=9.57, 6.84 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=10.35, 6.84 Hz, 1 H) 10.60 (br. s., 1 H）。 HRMS [M+1]: 427.1949。
異性体２（実施例６２）は第二画分であった：２−フルオロエチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（４１．３ｍｇ，４０．５％）。保持時間：１６．３０分（キラルパックＡＤカラム，３０％ iＰｒＯＨ／７０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ
ppm 1.05 (s, 3 H) 1.68 - 2.08 (m, 4 H) 2.18 - 2.53 (m, 4 H) 2.69 - 2.81 (m, 1 H) 2.92 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.24 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 3.31 - 3.48 (m, 2 H) 3.58 (q, J=9.11 Hz, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 2 H) 4.29 - 4.38 (m, 1 H) 4.45 - 4.54 (m, 1 H) 4.57 - 4.69 (m, 1 H) 6.91 (dd, J=9.57, 6.84 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=10.35, 6.84 Hz, 1 H) 10.60 (br. s., 1 H）。 HRMS [M+1]: 427.1948。
実施例６３（異性体１）及び実施例６４（異性体２）：プロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：プロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ体）の製造
Figure 2011513394
 実施例５１及び実施例５２の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を６−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩，０．１３３ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）及びプロピル カルボノクロリダート（０．０３５ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると固形物として表題化合物が生じた（０．０５４ｇ，４３．４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.92 (td, J=7.42, 2.73 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=3.12 Hz, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.74 - 2.08 (m, 4 H) 2.26 - 2.57 (m, 4 H) 2.78 (t, J=8.20 Hz, 1 H) 2.94 (d, J=6.25 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=9.57 Hz, 1 H) 3.30 - 3.69 (m, 3 H) 3.94 - 4.11 (m, 2 H) 4.27 (dddd, J=12.06, 8.06, 4.30, 4.10 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=9.18 Hz, 1 H) 6.92 - 7.08 (m, 2 H) 10.12 (br. s., 1 H）。
工程Ｂ：プロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 プロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（５４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）によって分離した。
異性体１（実施例６３）は第一画分であった：プロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（１７．３０ｍｇ）。保持時間：１１．４６分（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.92 (td, J=7.42, 2.73 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=3.12 Hz, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.74 - 2.08 (m, 4 H) 2.26 - 2.57 (m, 4 H) 2.78 (t, J=8.20 Hz, 1 H) 2.94 (d, J=6.25 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=9.57 Hz, 1 H) 3.30 - 3.69 (m, 3 H) 3.94 - 4.11 (m, 2 H) 4.27 (dddd, J=12.06, 8.06, 4.30, 4.10 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=9.18 Hz, 1 H) 6.92 - 7.08 (m, 2 H) 10.12 (br. s., 1 H）。 HRMS [M+1]: 405.2295。
異性体２（実施例６４）は第二画分であった：プロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（１７．８０ｍｇ）。保持時間：２３．３６分（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／８０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.92 (td, J=7.42, 2.73 Hz, 3 H) 1.07 (d, J=3.12 Hz, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.74 - 2.08 (m, 4 H) 2.26 - 2.57 (m, 4 H) 2.78 (t, J=8.20 Hz, 1 H) 2.94 (d, J=6.25 Hz, 1 H) 3.24 (t, J=9.57 Hz, 1 H) 3.30 - 3.69 (m, 3 H) 3.94 - 4.11 (m, 2 H) 4.27 (dddd, J=12.06, 8.06, 4.30, 4.10 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=9.18 Hz, 1 H) 6.92 - 7.08 (m, 2 H) 10.12 (br. s., 1 H）。 HRMS [M+1]: 405.2301。
実施例６５（異性体１）及び実施例６６（異性体２）：イソプロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：イソプロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 イソプロピル カルボノクロリダート（０．０３８ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．０００ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩，０．１３３ｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４２８ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。この結果生じた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。水を混合物に加え、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（２０−４０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．１００ｇ，８０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (d, J=2.73 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=5.86 Hz, 6 H) 1.71 - 2.09 (m, 4 H) 2.24 - 2.56 (m, 4 H) 2.78 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 2.88 - 3.02 (m, 1 H) 3.22 (dd, J=14.45, 10.16 Hz, 1 H) 3.28 - 3.67 (m, 3 H) 4.18 - 4.37 (m, 1 H) 4.79 - 5.01 (m, 1 H) 6.73 (t, J=9.18 Hz, 1 H) 6.91 - 7.07 (m, 2 H) 10.19 (br. s., 1 H）。
工程Ｂ：イソプロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 イソプロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルクロマトグラフィー（キラルパックＡＤカラム，１２％ ＥｔＯＨ／８８％ ヘプタン）によって分離した。
異性体１（実施例６５）は第一画分であった：イソプロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（２６．８ｍｇ）。保持時間：７．８５分（キラルパックＡＤカラム，３０％ ＥｔＯＨ／７０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.06 (d, J=2.73 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=5.86 Hz, 6 H) 1.71 - 2.09 (m, 4 H) 2.24 - 2.56 (m, 4 H) 2.78 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 2.88 - 3.02 (m, 1 H) 3.22 (dd, J=14.45, 10.16 Hz, 1 H) 3.28 - 3.67 (m, 3 H) 4.18 - 4.37 (m, 1 H) 4.79 - 5.01 (m, 1 H) 6.73 (t, J=9.18 Hz, 1 H) 6.91 - 7.07 (m, 2 H) 10.19 (br. s., 1 H）。 HRMS [M+1]: 405.2298。
異性体２（実施例６６）は第二画分であった：イソプロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（２６．０ｍｇ）。保持時間：９．５６分（キラルパックＡＤカラム，３０％ ＥｔＯＨ／７０％ ヘプタン）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (d, J=2.73 Hz, 3 H) 1.21 (d, J=5.86 Hz, 6 H) 1.71 - 2.09 (m, 4 H) 2.24 - 2.56 (m, 4 H) 2.78 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 2.88 - 3.02 (m, 1 H) 3.22 (dd, J=14.45, 10.16 Hz, 1 H) 3.28 - 3.67 (m, 3 H) 4.18 - 4.37 (m, 1 H) 4.79 - 5.01 (m, 1 H) 6.73 (t, J=9.18 Hz, 1 H) 6.91 - 7.07 (m, 2 H) 10.19 (br. s., 1 H）。 HRMS [M+1]: 405.2301。
実施例６７（異性体１）及び実施例６８（異性体２）：メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
工程Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メチル−２−ニトロフェニル）マロナート（malonate)の製造
Figure 2011513394
 水素化ナトリウム（２．１６０ｇ，９０．００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル マロナート（９．７３ｇ，４５．００ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（６．９８ｇ，４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で混合物に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして水を混合物に加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１０を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が油状物として生じた（１０．３６ｇ，６５．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
1.49 (s, 18 H), 2.43 (s, 3 H), 5.06 (s, 1 H), 7.38-7.47 (m, 2 H), 7.84 (d, J = 7.03 Hz, 1 H)。
工程Ｂ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アミノ−４−メチルフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−メチル−２−ニトロフェニル）マロナート（６ｇ，１７．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム（０．６ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）／炭で処理し、水素雰囲気下（５０psi圧）で２０時間振とうさせた。混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（６０−８０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（３．３２ｇ，６０．４％）。MS (M+1): 322.3。
工程Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（６．４２ｇ，３０．３０ｍｍｏｌ）を、ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（１５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アミノ−４−メチルフェニル）マロナート（３．２４６ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２．８５ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、引き続いて酢酸（２．８９ｍｌ，５０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。水を混合物に加え、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（７０−９０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が生じた（３．６３ｇ，６１．２％）。
工程Ｄ：６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オンの製造
Figure 2011513394
 トルエン（４０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル）マロナート（３．３８５ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（９．９２ｇ，５７．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱・還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、それを次の工程で直接使用した。
工程Ｅ：メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 メチル カルボノクロリダート（０．８９０ｍＬ，１１．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（前の工程から，およそ１．８０５ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．０６ｍＬ，１１５．２０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃で撹拌した。水を反応混合物に加え、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（４０−６０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（１．２９０ｇ，６０．３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (s, 3 H), 1.65-1.79 (m, 2 H), 1.81-2.02 (m, 2 H), 2.33-2.59 (m, 7 H), 2.69-2.85 (m, 1 H), 2.95 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J = 13.09, 9.96 Hz, 1 H), 3.33-3.68 (m, 5 H), 3.71 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 4.19-4.34 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 7.42 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 7.42 Hz, 1 H)。 MS (M+1) : 372.3。
工程Ｆ：メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．２９ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（ChiracelキラルパックＡＤカラム（２０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）によって分離した。
異性体１（実施例６７）は第一溶離画分であった：メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（０．４４６ｇ）。保持時間：６．２５分（Chiracel ODカラム，４０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）。［α］Ｄ（２５℃（ＭｅＯＨ中））−１５．４。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.59-1.71 (m, 2 H), 1.76-2.00 (m, 2 H), 2.28-2.48 (m, 7 H), 2.73 (t, J = 10.94 Hz, 1 H), 2.91 (br. s., 1 H), 3.23 (t, J = 10.74 Hz, 1 H), 3.28-3.63 (m, 5 H), 3.65 (d, J = 3.52 Hz, 3 H), 4.12-4.27 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 7.42 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 7.42 Hz, 1 H）。 HRMS [M+1]: 372.2281。
異性体２（実施例６８）は第二溶離画分であった。メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（０．２２７ｇ）。保持時間：９．２３分（Chiracel ODカラム，４０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）。［α］Ｄ（２５℃（ＭｅＯＨ中））＋１９．７５。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.04 (s, 3 H), 1.59-1.71 (m, 2 H), 1.76-2.00 (m, 2 H), 2.28-2.48 (m, 7 H), 2.73 (t, J = 10.94 Hz, 1 H), 2.91 (br. s., 1 H), 3.23 (t, J = 10.74 Hz, 1 H), 3.28-3.63 (m, 5 H), 3.65 (d, J = 3.52 Hz, 3 H), 4.12-4.27 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 7.42 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.06 (d, J = 7.42 Hz, 1 H）。 HRMS [M+1]: 372.2285。
実施例６９（異性体１）及び実施例７０（異性体２）：エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（４３．６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びエチル カルボノクロリダート（０．０１４ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物（ラセミ体の混合物）が固形物として生じた（２３．７０ｍｇ，４３．８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.06 (d, J=2.34 Hz, 3 H) 1.24 (td, J=7.03, 2.34 Hz, 3 H) 1.63 - 1.75 (m, 2 H) 1.77 - 1.97 (m, 2 H) 2.27 - 2.53 (m, 4 H) 2.70 - 2.81 (m, 1 H) 2.86 - 3.02 (m, 1 H) 3.22 (t, J=10.16 Hz, 1 H) 3.28 - 3.42 (m, 2 H) 3.44 - 3.65 (m, 3 H) 4.01 - 4.18 (m, 2 H) 4.20 - 4.36 (m, 1 H) 6.99 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H)。HRMS [M+1]: 372.2284。
工程Ｂ：エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 エチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．２３２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム（２０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ））によって分離した。
異性体１（実施例６９）は第一画分であった。エチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（０．１０３ｇ）。保持時間：６．１８分（Chiracel ODカラム，４０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (d, J = 2.34 Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.65 (br. s., 2 H), 1.72-1.97 (m, 2 H), 2.24-2.54 (m, 7 H), 2.71 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 2.88 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 3.21 (t, J = 9.37 Hz, 1 H), 3.26-3.63 (m, 5 H), 4.07 (qd, J =
7.03, 3.12 Hz, 2 H), 4.19 (d, J = 4.69 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.42 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 7.81 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 386.2438。
異性体２（実施例７０）は第二画分であった：エチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（０．１０８ｇ）。保持時間：８．２８分（Chiracel ODカラム，４０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 (d, J = 2.34 Hz, 3 H), 1.19 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.65 (br. s., 2 H), 1.72-1.97 (m, 2 H), 2.24-2.54 (m, 7 H), 2.71 (d, J = 7.03 Hz, 1 H), 2.88 (d, J = 2.34 Hz, 1 H), 3.21 (t, J = 9.37 Hz, 1 H), 3.26-3.63 (m, 5 H), 4.07 (qd, J =
7.03, 3.12 Hz, 2 H), 4.19 (d, J = 4.69 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 7.42 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 7.81 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 386.2437。
実施例７１：メチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ａに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物（０．４３７ｇ，４３．３％）を１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．４２３ｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル マロナート（０．６７２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）から製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.47 (s, 18 H), 5.08 (s, 1 H), 7.46 (t, J=7.62 Hz, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 7.61 (t, J=7.42 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.20 Hz, 1 H）。
工程Ｂ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アミノフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物（２１４ｍｇ，５３．８％）をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−ニトロフェニル）マロナート（４３７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）から製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44 (s, 18 H) 4.08 (br. s., 2 H) 4.44 (s, 1 H) 6.65 - 6.70 (m, 1 H) 6.73 (td, J=7.62, 1.17 Hz, 1 H) 7.08 (td, J=7.71, 1.37 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.62, 1.37 Hz, 1 H）。
工程Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｃに記載した手順と同様な手順に従って（但し、ジクロロエタンの代わりに溶媒としてジクロロメタンを使用した）、表題化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アミノフェニル）マロナート（２１４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１９７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（６０−８０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が淡黄色固形物として生じた（８８ｍｇ，２２．０３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
ppm 1.05 (d, J=2.73 Hz, 3 H), 1.31-1.64 (m, 28 H), 1.69-1.91 (m, 2 H), 1.94-2.10 (m, 2 H), 2.24-2.47 (m, 2 H), 2.64 (d, J = 4.30 Hz, 1 H), 2.79 (d, J = 5.86 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 9.18 Hz, 1 H), 3.22-3.36 (m, 3 H), 3.37-3.59 (m, 2 H), 4.40 (s, 1 H), 4.62 (br. s., 1 H), 6.59-6.69 (m, 2 H), 7.06-7.17 (m, 2 H); MS (M+1) : 574.4。
工程Ｄ：１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オンの製造
Figure 2011513394
 トルエン（１５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）マロナート（８８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（２６４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間加熱・還流した。ＮａＯＨの１Ｎ溶液を、反応混合物に加え、そしてジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そしてろ過した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（１０−３０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（４３．６ｍｇ，９５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.57-1.73 (m, 3 H), 1.76-1.88 (m, 1 H), 2.24-2.50 (m, 4 H), 2.69-2.91 (m, 3 H), 2.92-3.15 (m, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 4.17-4.39 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 7.42 Hz, 1 H), 7.12-7.30 (m, 3 H)。MS (M+1) : 300.2。
工程Ｅ：メチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン及びメチル カルボノクロリダート（０．０２４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．０２４ｇ，５１．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.61-1.76 (m, 2 H), 1.77-1.99 (m, 2 H), 2.28-2.52 (m, 4 H), 2.68-2.81 (m, 1 H), 2.84-2.99 (m, 1 H), 3.17-3.28 (m, 1 H), 3.29-3.64 (m, 5 H), 3.67 (d, J = 3.52 Hz, 3 H), 4.27 (t, J,= 10.16 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 7.42 Hz, 1 H), 7.10-7.16 (m, 1 H), 7.18-7.27 (m, 2 H)。 HRMS [M+1]: 358.2124。
実施例７２（異性体１）及び実施例７３（異性体２）：エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ．エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの製造
実施例６７及び実施例６８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン、及びエチルカルボノクロリダート
から製造した。
工程Ｂ．エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１８６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のラセミ混合物をキラルＳＦＣ（ＡＳカラム，４０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）に
よって分離した。
異性体１（実施例７２）は第一画分であった。エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（７６ｍｇ）。保持時間：２．０６分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，４０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (s, 3 H), 1.23 (td, J = 7.23, 1.95 Hz, 3 H), 1.60-1.72 (m, 2 H), 1.84-2.01 (m, 2 H), 2.37-2.56 (m, 4 H), 2.77 (t, J = 6.25 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 7.42, 2.73 Hz,
1 H), 3.21 (dd, J = 9.96, 6.05 Hz, 1 H), 3.30-3.49 (m, 3 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.13-4.24 (m, 1 H), 6.96-7.04 (m, 1 H), 7.17-7.28 (m, 3 H）。 HRMS [M+1]: 372.2278。
異性体２（実施例７３）は第二画分であった。エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（８４ｍｇ）。保持時間：３．２６分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，４０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (s, 3 H), 1.23 (td, J = 7.23, 1.95 Hz, 3 H), 1.60-1.72 (m, 2 H), 1.84-2.01 (m, 2 H), 2.37-2.56 (m, 4 H), 2.77 (t, J = 6.25 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 7.42, 2.73 Hz,
1 H), 3.21 (dd, J = 9.96, 6.05 Hz, 1 H), 3.30-3.49 (m, 3 H), 3.50-3.59 (m, 1 H), 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.13-4.24 (m, 1 H), 6.96-7.04 (m, 1 H), 7.17-7.28 (m, 3 H）。 HRMS [M+1]: 372.2283。
実施例７４（異性体１）及び実施例７５：エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ａに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物（２．７６ｇ，５１．８％）を、１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（２．３８６ｇ，１５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル マロナート（３．２４ｇ，１５．００ｍｍｏｌ）から製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 18 H), 5.05 (s, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 7.54 (dd, J=8.79, 5.27 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=8.59, 2.73 Hz, 1 H)。
工程Ｂ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｂに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物（１．２５３ｇ，４９．６％）をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロナート（２．７６ｇ，７．７７ｍｍｏｌ）から製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.44 (s, 18 H), 4.24 (s, 2 H), 4.38 (s, 1 H), 6.31 -
6.49 (m, 2 H), 7.07 (dd, J=8.20, 6.25 Hz, 1 H)。
工程Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｃに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）マロナート（０．６３ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．５４ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（６０−８０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．５１ｇ，４４．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 1.36-1.55 (m, 29 H), 1.72-1.93 (m, 2 H), 1.96-2.08 (m, 2 H), 2.25-2.49 (m, 2 H), 2.57-2.70 (m, 1 H), 2.80 (d, J = 10.94 Hz, 1 H), 3.10-3.61 (m, 5 H), 4.33 (s, 1 H), 4.85-5.03 (m, 1 H), 6.25-6.36 (m, 2 H), 7.02 (t, J = 7.62 Hz, 1 H)。 MS (M+1) : 592.5。
工程Ｄ：６−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オンの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び６８の工程Ｄに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−４−フルオロフェニル）マロナート（０．５９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物は更に精製することなく次の反応に使用した。MS (M+1) : 318.2。
工程Ｅ：エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を６−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（６０．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びエチル カルボノクロリダート（３６．２μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（３１．０ｍｇ，４１．９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (br. s., 3 H), 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.58-2.01 (m, 5 H), 2.22-2.51 (m, 4 H), 2.66-2.82 (m, 1 H), 2.91 (br. s., 1 H), 3.22 (t, J = 10.16 Hz, 1 H), 3.28-3.67 (m, 4 H), 4.01-4.35 (m, 3 H), 6.67 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 9.77 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 6.84 Hz, 1 H). MS (M+1): 390.32。
工程Ｆ：エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（２３５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＳカラム，４０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）によって分離した。
異性体１（実施例７４）は第一画分であった：エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（６８．２ｍｇ）。保持時間：１．８９分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，４０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (d, 3 H), 1.21 (td, J = 7.03, 1.95 Hz, 3 H), 1.65 (d, J = 10.16 Hz, 2 H), 1.75-1.97 (m, 2 H), 2.08-2.49 (m, 4 H), 2.73 (t, J = 7.62 Hz, 1 H), 2.85-2.96 (m, 1 H), 3.20 (t, J = 9.77 Hz, 1 H), 3.26-3.64 (m, 5 H), 4.01-4.26 (m, 3 H), 6.65 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 9.77 Hz, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H)。 HRMS [M+1]: 390.2176。
異性体２（実施例７５）は第二画分であった。エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（６９．９ｍｇ）。保持時間：２．７３分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，４０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (d, 3 H), 1.21 (td, J = 7.03, 1.95 Hz, 3 H), 1.65 (d, J = 10.16 Hz, 2 H), 1.75-1.97 (m, 2 H), 2.08-2.49 (m, 4 H), 2.73 (t, J = 7.62 Hz, 1 H), 2.85-2.96 (m, 1 H), 3.20 (t, J = 9.77 Hz, 1 H), 3.26-3.64 (m, 5 H), 4.01-4.26 (m, 3 H), 6.65 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 9.77 Hz, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H)。 HRMS [M+1]: 390.2181。
実施例７６（異性体１）及び実施例（７７）：メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ体）の製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を６−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（６０．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びメチル カルボノクロリダート（０．０５３ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物（７１．７ｍｇ，５６．２％）が固形物として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (s, 3 H), 1.62-1.78 (m, 2 H), 1.79-2.10 (m, 2 H), 2.26-2.54 (m, 4 H), 2.70-2.86 (m, 1 H), 2.87-3.02 (m, 1 H), 3.19-3.31 (m, 1 H), 3.32-3.68 (m, 5 H), 3.71 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 4.24 (t, J = 11.52 Hz, 1 H), 6.65-6.76 (m, 1 H), 6.89 (dd, J = 9.77, 1.56 Hz, 1 H), 7.10-7.21 (m, 1 H)。 MS (M+1): 376.2。
工程Ｂ：メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（７１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＳカラム（４０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2を含む））によって分離した。
異性体１（実施例７６）は第一画分であった：メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（６６．２ｍｇ）。保持時間：２．３２分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，３０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, CD
Cl3) δ ppm 1.08 (s, 3 H), 1.62-1.78 (m, 2 H), 1.79-2.10 (m, 2 H), 2.26-2.54 (m,
4 H), 2.70-2.86 (m, 1 H), 2.87-3.02 (m, 1 H), 3.19-3.31 (m, 1 H), 3.32-3.68 (m,
5 H), 3.71 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 4.24 (t, J = 11.52 Hz, 1 H), 6.65-6.76 (m, 1 H), 6.89 (dd, J = 9.77, 1.56 Hz, 1 H), 7.10-7.21 (m, 1 H)。 HRMS [M+1]: 376.2024。
異性体２（実施例７７）は第二画分であった：メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２。保持時間：４．０２分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，４０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＥＡ／ＣＯ2）。
1NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (s, 3 H), 1.62-1.78 (m, 2 H), 1.79-2.10 (m, 2 H), 2.26-2.54 (m, 4 H), 2.70-2.86 (m, 1 H), 2.87-3.02 (m, 1 H), 3.19-3.31 (m, 1 H), 3.32-3.68 (m, 5 H), 3.71 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 4.24 (t, J = 11.52 Hz, 1 H),
6.65-6.76 (m, 1 H), 6.89 (dd, J = 9.77, 1.56 Hz, 1 H), 7.10-7.21 (m, 1 H)。 HRMS [M+1]: 376.2029。
実施例７８：メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ体）
Figure 2011513394
工程Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｃに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）マロナート（０．６ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．５２ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（６０−８０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が淡黄色固形物として生じた（０．７７ｇ，７０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 1.30-1.51 (m, 28 H), 1.67-1.87 (m, 2 H), 1.95 (d, J = 9.37 Hz, 2 H), 2.16-2.42 (m, 2 H), 2.53-2.65 (m, 1 H), 2.74 (d, J = 5.86 Hz, 1 H), 3.05 - 3.31 (m, 4 H), 3.32-3.56 (m, 2 H), 4.20 (br. s., 1 H), 4.39 (s, 1 H), 6.55 (dd, J = 8.79, 4.88 Hz, 1 H), 6.76-6.85 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 9.57, 2.93 Hz, 1 H）。 MS (ESI): 592.4。
工程Ｂ：５−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オンの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｄに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロフェニル）マロナート（７６９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物は更に精製することなく次の反応に使用した。MS (M+1) : 318.2。
工程Ｃ：メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を５−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（０．０２４ｇ，０．０７５５ｍｍｏｌ）及びメチル カルボノクロリダート（０．０１２ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物（ラセミ体の混合物）が生じた（０．０２０ｇ，６９．９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6.25 Hz, 3 H), 1.76-1.98 (m, 2 H), 2.25-2.52 (m, 3 H), 2.74 (t, J = 11.72 Hz, 1 H), 2.84-2.97 (m, 1 H), 3.22 (t, J = 11.13 Hz, 1 H), 3.28-3.64 (m, 5 H), 3.67 (d, J = 3.52 Hz, 3 H), 4.25 (t, J = 10.16 Hz, 1 H), 6.85-6.99 (m, 2 H), 7.04 (dd, J = 8.79, 4.10 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 376.2022。
実施例７９（異性体１）及び実施例８０（異性体２）：エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ体）の製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を５−フルオロ−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（０．４１３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及びエチル カルボノクロリダート（０．２４８ｍＬ，２．６０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．３８０ｇ，７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (d, J = 2.34 Hz, 3 H), 1.19 (td, J = 7.03, 1.95 Hz, 3 H), 1.63 (d, J = 9.77 Hz, 2 H), 1.72-1.95 (m, 2 H), 2.17-2.49 (m, 4 H), 2.65-2.78 (m, 1 H), 2.81-2.95 (m, 1 H), 3.17 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 3.24-3.62 (m, 5 H), 3.99-4.14 (m, 2 H), 4.15-4.30 (m, 1 H), 6.81-6.97 (m, 2 H), 7.01 (dd, J = 8.59, 3.91 Hz, 1 H). 1H C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 15.0, 28.8, 36.2, 37.6, 38.3, 45.2, 47.2, 48.2, 50.3, 58.5, 61.2, 63.4, 64.2, 110.7, 112.6, 113.8, 126.6, 139.7, 157.6, 160.0, 174.6.
工程Ｂ：エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（３８０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＳカラム，４０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＭＥＡ／ＣＯ2）によって分離した。
異性体１（実施例７９）は第一画分であった：エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（１２０ｍｇ）。保持時間：２．０１分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，４０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (d, J = 2.34 Hz, 3 H), 1.19 (td, J = 7.03, 1.95 Hz, 3 H), 1.63 (d, J = 9.77 Hz, 2 H), 1.72-1.95 (m, 2 H), 2.17-2.49 (m, 4 H), 2.65-2.78 (m, 1 H), 2.81-2.95 (m, 1 H), 3.17 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 3.24-3.62 (m, 5 H), 3.99-4.14 (m, 2 H), 4.15-4.30 (m, 1 H), 6.81-6.97 (m, 2 H), 7.01 (dd, J = 8.59, 3.91 Hz, 1 H）。 HRMS [M+1]: 390.2181。
異性体２（実施例８０）は第二画分であった：エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（１３０ｍｇ）。保持時間：３．２１分（キラルＳＦＣ，ＡＳカラム，４０％ ＥｔＯＨ／０．１％ ＤＥＡ／ＣＯ2）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 (d, J = 2.34 Hz, 3 H), 1.19 (td, J = 7.03, 1.95 Hz, 3 H), 1.63 (d, J = 9.77 Hz, 2 H), 1.72-1.95 (m, 2 H), 2.17-2.49 (m, 4 H), 2.65-2.78 (m, 1 H), 2.81-2.95 (m, 1 H), 3.17 (t, J = 8.79 Hz, 1 H), 3.24-3.62 (m, 5 H), 3.99-4.14 (m, 2 H), 4.15-4.30 (m, 1 H), 6.81-6.97 (m, 2 H), 7.01 (dd, J = 8.59, 3.91 Hz, 1 H）。 HRMS [M+1]: 390.2182。
実施例８１（異性体１）及び実施例８２（異性体２）：エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 水素化ナトリウム（０．３８４ｇ，１６．００ｍｍｏｌ）を、０℃、窒素雰囲気のもと、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル マロナート（１．７３０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。この結果生じた混合物を０℃で２０分間撹拌した。１，５−ジフルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（１．３８５ｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水及びジクロロメタンを残留物に加えて、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（６０−８０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロフェニル）マロナート（表題化合物）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）マロナートの混合物が３：１の比率で生じた（１．３９９ｇ，４７％（収率））。純粋なジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロフェニル）マロナートを、少量の白色固形物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 18 H), 2.32 (d, J = 1.56 Hz, 3 H), 5.10 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 9.77 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.03 Hz, 1 H)。
工程Ｂ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロフェニル）マロナート（１．４０ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％ パラジウム／炭（１４０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）で処理し、そして水素雰囲気（５０psi圧）のもとで８時間振とうした。混合物を、ろ過し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（５０−７０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製するとこの表題生成物が淡黄色油状物として生じた（０．６９７ｇ，５４．２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 18 H), 2.12 (d, J = 1.56 Hz, 3 H), 3.81 (br. s., 2 H), 4.39 (s, 1 H), 6.46 (d, J = 6.64 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 10.55 Hz, 1 H）。
位置異性体 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）マロナート（０．３０５ｇ，７９％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.44 (s, 18 H), 2.15 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 4.51 (s, 1 H), 6.53
(d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 12.50 Hz, 1 H)。
工程Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−４−メチルフェニル）マロナートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｃに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−アミノ−５−フルオロ−４−メチルフェニル）マロナート（４４７ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３７２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（７０−９０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が生じた（３６５ｍｇ，４５．８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (d, 3 H), 1.41 (s, 29 H), 1.70-1.89 (m, 2 H), 1.97 (d, J = 8.98 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.23-2.46 (m, 2 H), 2.61 (d, J = 5.86 Hz, 1 H), 2.77 (d, J = 5.47 Hz, 1 H), 3.04-3.61 (m, 5 H), 4.14 (br. s., 1 H), 4.37 (s, 1 H), 6.42 (d, J = 6.64 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 10.16 Hz, 1 H)。
工程Ｄ：５−フルオロ−６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オンの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｄに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−４−メチルフェニル）マロナート（３６５．３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物は、更に精製することなく次の反応のために使用した。
工程Ｅ：エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を５−フルオロ−６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（０．０９９ｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びエチル カルボノクロリダート（０．０５７ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．１１２ｇ，９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (d, J = 1.95 Hz, 3 H), 1.23 (td, J = 7.03, 1.56 Hz, 3 H), 1.67 (d, J = 10.94 Hz,
2 H), 1.76-2.01 (m, 3 H), 2.20-2.52 (m, 6 H), 2.75 (t, J = 7.23 Hz, 1 H), 2.84-2.99 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 10.16 Hz, 1 H), 3.29-3.67 (m, 5 H), 4.10 (qd, J = 7.03, 2.34 Hz, 2 H), 4.16-4.30 (m, 1 H), 6.81-6.95 (m, 2 H）。 MS (M+1): 404.3。
工程Ｆ：３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１１２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）によって分離した。
異性体１（実施例８１）は第一画分であった：エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（５４．６ｍｇ）。保持時間：６．５０分（Chiracel ODカラム，４０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (d, J = 1.95 Hz, 3 H), 1.23 (td, J = 7.03, 1.56 Hz, 3 H), 1.67 (d, J = 10.94 Hz, 2 H), 1.76-2.01 (m, 3 H), 2.20-2.52 (m, 6 H), 2.75 (t, J = 7.23 Hz, 1 H), 2.84-2.99 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 10.16 Hz, 1 H), 3.29-3.67 (m, 5 H), 4.10 (qd, J = 7.03, 2.34 Hz, 2 H), 4.16-4.30 (m, 1 H), 6.81-6.95 (m, 2 H)。HRMS [M+1]: 404.2350。
異性体２（実施例８２）は第二画分であった：エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（５２．７ｍｇ）が固形物として得られた。保持時間：１０．２７分（Chiracel ODカラム，４０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (d, J = 1.95 Hz, 3 H), 1.23 (td, J = 7.03, 1.56 Hz, 3 H), 1.67 (d, J = 10.94 Hz, 2 H), 1.76-2.01 (m, 3 H), 2.20-2.52 (m, 6 H), 2.75 (t, J = 7.23 Hz, 1 H), 2.84-2.99 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 10.16 Hz, 1 H), 3.29-3.67 (m, 5 H), 4.10 (qd, J = 7.03, 2.34 Hz, 2 H), 4.16-4.30 (m, 1 H), 6.81-6.95 (m, 2 H)。 HRMS [M+1]: 404.2353。
実施例８３（異性体１）及び実施例８４（異性体２）：メチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
工程Ａ：メチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（ラセミ体）の製造
Figure 2011513394
 実施例６７及び実施例６８の工程Ｅに記載した手順と同様な手順に従って、表題化合物を５−フルオロ−６−メチル−１−（１−（３−メチルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オン（０．０９９ｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びメチル カルボノクロリダート（０．０４６ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）から製造した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（３０−５０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（０．１１３ｇ，９７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.56-1.74 (m, 2 H), 1.75-1.99 (m, 2 H), 2.20-2.50 (m, 7 H), 2.73 (t, J
= 10.94 Hz, 1 H), 2.89 (br. s., 1 H), 3.16-3.27 (m, 1 H), 3.27-3.63 (m, 5 H), 3.65 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 4.19 (t, J = 11.13 Hz, 1 H), 6.78-6.93 (m, 2 H）。 MS (M+1): 390.3。
工程Ｂ：メチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマーの分離
Figure 2011513394
 メチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−カルボキシラートのラセミ混合物（１１３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム，２０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）によって分離した。
異性体１（実施例８３）は第一画分であった：メチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー１（４０．３ｍｇ）。保持時間：６．６９分（Chiracel ODカラム，４０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）。1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.56-1.74 (m, 2 H), 1.75-1.99 (m, 2 H), 2.20-2.50 (m, 7 H), 2.73 (t, J = 10.94 Hz, 1 H), 2.89 (br. s., 1 H), 3.16-3.27 (m, 1 H), 3.27-3.63 (m, 5 H), 3.65 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 4.19 (t, J = 11.13 Hz, 1 H),
6.78-6.93 (m, 2 H）。 HRMS [M+1]: 390.2188。
異性体２（実施例８４）は第二画分であった：メチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートのエナンチオマー２（３９．０ｍｇ）。保持時間：１２．２７分（Chiracel ODカラム，４０％ ＥｔＯＨ／ヘプタン中０．１％ ＤＥＡ）。1NMR (400
MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (s, 3 H), 1.56-1.74 (m, 2 H), 1.75-1.99 (m, 2 H), 2.20-2.50 (m, 7 H), 2.73 (t, J = 10.94 Hz, 1 H), 2.89 (br. s., 1 H), 3.16-3.27 (m, 1 H), 3.27-3.63 (m, 5 H), 3.65 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 4.19 (t, J = 11.13 Hz, 1 H),
6.78-6.93 (m, 2 H）。 HRMS [M+1]: 390.2193。
実施例８５：エチル ３−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
 表題化合物は、実施例７４及び実施例７５の工程Ｅの副生成物として得られ、そして工程Ｅ中のエチル カルボノクロリダートと、工程Ｄから持ち越された副生成物との反応によって形成された（４２．６ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (d, J = 2.73 Hz, 3 H), 1.27 (td, J = 7.13, 2.15 Hz, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.55-1.78 (m, 2 H), 1.80-2.02 (m, 2 H), 2.25-2.54 (m, 4 H), 2.78 (t, J = 10.55 Hz, 1 H), 2.89-3.00 (m, 1 H), 3.25 (t, J = 10.35 Hz, 1 H), 3.32-3.72 (m, 5 H), 4.06-4.33 (m, 3 H), 6.86 (dd, J = 12.89, 1.95 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.20 Hz, 1 H)。 HRMS [M+1]: 446.2809。
実施例８６：メチル ３−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
 表題化合物は、実施例６７及び実施例６８の工程Ｅの副生成物として得られ、そして工程Ｅ中のエチル カルボノクロリダートと、工程Ｄから持ち越された副生成物との反応によって形成された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (s, 3 H), 1.38-1.44 (m, 9 H), 1.63-1.77 (m, 2 H), 1.81-2.07 (m, 2 H), 2.30-2.56 (m, 4 H), 2.59 (s, 3 H), 2.71-2.84 (m, 1 H), 2.87-3.03 (m, 1 H), 3.23-3.69 (m, 6 H), 3.71 (d, J = 3.12 Hz, 3 H), 4.25 (t, J = 10.94 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H)。HRMS [M+1]: 428.2902。
実施例８７：エチル ３−（４−（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
Figure 2011513394
 水素化ナトリウム（１２．３２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（８．８５μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に室温で加えた。この結果生じた混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を残留物に加えた。水層をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を高ｐＨ分取ＨＰＬＣ（４０−６０％ ＭｅＣＮ（水中））によって精製すると表題化合物が固形物として生じた（１５．５０ｍｇ，７２．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (d, J = 2.34 Hz, 3 H), 1.22-1.32 (m, 3 H), 1.43-1.54 (m, 2 H), 1.67-1.80 (m, 4 H), 1.81-1.99 (m, 2 H), 2.30-2.55 (m, 4 H), 2.72-2.85 (m, 1 H), 2.90-3.03 (m, 1 H), 3.26 (t, J = 10.16 Hz, 1 H), 3.33-3.69 (m, 3 H), 4.05-4.22 (m, 2 H), 4.25-4.40 (m, 1 H), 6.60-6.81 (m, 2 H), 6.99 (dt, J = 9.77, 2.73 Hz, 1 H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 2.10 (s, 1 C), 14.87 (s, 1 C), 15.03 (s, 1 C), 19.81 (s, 1 C), 26.74 (s, 1 C), 29.09 (s, 1 C), 37.62 (s, 1 C), 38.35 (s, 1 C), 44.93 (s, 1 C), 45.27 (s, 1 C), 47.23 (s, 1 C), 48.23 (s, 1 C), 50.79 (d, J = 5.16 Hz, 1 C), 58.62 (d, J = 11.05 Hz, 1 C), 61.24 (br. s., 1 C), 99.17 (s, 1 C), 99.45 (s, 1 C), 107.70 (s, 1 C), 107.92 (s, 1 C), 119.08 (s, 1 C), 119.18 (s, 1 C), 163.35 (s, 1 C), 177.39 (s, 1 C)。HRMS [M+1]: 416.2342。
本明細書中に記載したものに加えて、本発明の様々な改変は前記の説明から当技術分野の当業者にとって明らかであるところである。こうした改変は、また、添付する特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。この出願中に引用した特許、特許出願、刊行物、及びジーンバンク配列のすべてを含む、それぞれの参考文献は、参照によりその全体が、本明細書中に組み込まれる。

Claims (53)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2011513394
     ｛式中、
    Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
    Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、−ＳＲe、−ＯＲf、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲgＲh、−ＮＲgＲh、又は−（ＣＨ2）rＮＲgＲhであり；
    Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdから選択され；
    Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    Ｒ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であるか；又は
    Ｒ4の任意の二つは一緒に連結してＣ1-4アルキレン架橋を形成し、そしてもしあれば、他のＲ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
    Ｒ5は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
    Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルから選択され；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
    Ｒc及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
    Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、Ｒz、及びＲは、それぞれ、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    ｒは、１、２、３、又は４であり；
    ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
    ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；そして
    ｐは、０〜６の整数であり、
    但し、該化合物は、エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートではない｝
    の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  2. Ｘが、−ＣＲ6Ｒ7−又は−ＮＲ8−である、請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  3. Ｘが−ＮＲ8−である、請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  4. Ｘが−ＮＨである、請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、それぞれ、独立して、水素又はＣ1-6アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ2が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3である、請求項１〜６のいずれ
    か１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  8. Ｒc、及びＲdが、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；そして
    Ｒaが、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  9. Ｒc及びＲdが、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-7ハロアルキルであり；そしてＲaが、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルキニル、又はＣ1-7ハロアルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  10. Ｒc及びＲdが、それぞれ、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロパ−２−イニル、又は２−フルオロエチルであり；そしてＲaが、メチル、エチル、イソプロピル、プロパ−２−イニル、又は２−フルオロエチルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ1が、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲhである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ1が、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、ヒドロキシル、又はＣ1-6アルコキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ1が、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ヒドロキシル、又はＣ1-6アルコキシである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ1が、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ1が、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、又はメチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ3がＣ1-6アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ3がメチルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ4及びＲ5が、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、
    Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ4及びＲ5が、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ4及びＲ5が、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ4及びＲ5が、それぞれ、独立して、Ｃ1-3アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ4及びＲ5が、それぞれ、独立して、メチルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11が、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11が、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲx、Ｒx、−ＳＯ2Ｒw、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11が、それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲx、Ｒx、又は−ＮＲyＲzである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11が、それぞれ、独立して、ハロゲン、−ＯＲx、又はＲxである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  27. ｍ及びｐが、それぞれ、独立して、０、１、又は２である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  28. ｍ及びｐが、それぞれ、０である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  29. ｎが、１又は２である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  30. ｎが１である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  31. 化合物が式ＩＩ：
    Figure 2011513394
     の化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  32. 化合物が式ＩＩＩ：
    Figure 2011513394
     の化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  33. 化合物が式ＩＶ又はＶ：
    Figure 2011513394
     の化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  34. 化合物が式ＶＩ又はＶＩＩ：
    Figure 2011513394
     の化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  35. 化合物が式ＶＩＩＩ又はＩＸ：
    Figure 2011513394
     の化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  36. Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
    Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、−ＳＲe、−ＯＲf、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲgＲh、−ＮＲgＲh、又は−（ＣＨ2）rＮＲgＲhであり；
    Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲdであり；
    Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    Ｒ4は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルであり；
    Ｒ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1-6アルキルであり；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素であり；
    Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
    Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
    Ｒc、及びＲdは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
    Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、Ｒz、及びＲは、それぞれ、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    ｒは、１、２、３、又は４であり；
    ｎは、１、２、３、又は４であり；
    ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；そして
    ｐは、０〜６の整数である、
    請求項１に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  37. 次のものから選択される化合物：
    エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    イソプロピル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    ２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    Ｎ−エチル−３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
    エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    イソプロピル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    ２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    イソプロピル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    ブタ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    ２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    ２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    ２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    ２−フルオロエチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    ブタ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    ブタ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    プロパ−２−イニル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
    Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    ２−フルオロエチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    イソプロピル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    プロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    プロパ−２−イニル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−メチル−３−（４−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    ２−フルオロエチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    ２−フルオロエチル ３−（４−（５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    プロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    イソプロピル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−メチル−３−（４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−（４−（６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−（４−（５−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−（４−（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    メチル ３−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    エチル ３−（４−（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−１’−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート；
    それらの単離されたエナンチオマー、及びそれらの製薬学的に許容される塩。
  38. メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート、その単離されたエナンチオマー、及びそれらの製薬学的に許容される塩から選択される化合物。
  39. 実施例６８に特定されているメチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートの異性体２、又はその製薬学的に許容される塩。
  40. （＋）メチル ３−メチル−３−（４−（６−メチル−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート、又はその製薬学的に許容される塩。
  41. 医薬として使用するための、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  42. 疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  43. アルツハイマー病の処置のための医薬の製造における、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  44. 統合失調症の処置のための医薬の製造における、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  45. 請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  46. 温血動物における疼痛を治療する方法であって、こうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
  47. 温血動物におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、こうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
  48. 温血動物における統合失調症を治療する方法であって、こうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
  49. 温血動物における不安を治療する方法であって、こうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
  50. 温血動物におけるうつ病を治療する方法であって、こうした治療を必要とする該動物に、治療的に有効な量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、上記方法。
  51. 式Ｘ：
    Figure 2011513394
    の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、式ＲaＯＣ（Ｏ）−Ｌ1［式中、Ｌ1は脱離基である］の化合物、又はその塩と、式Ｉ：
    Figure 2011513394
     ｛式中、
    Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
    Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、−ＳＲe、−ＯＲf、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲgＲh、−ＮＲgＲh、又は−（ＣＨ2）rＮＲgＲhであり；
    Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲaであり；
    Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    Ｒ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であるか；又は
    Ｒ4の任意の二つが一緒に連結してＣ1-4アルキレン架橋を形成し、そしてもしあれば、他のＲ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
    Ｒ5は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は−（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
    Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
    Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、Ｒz、及びＲは、それぞれ、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    ｒは、１、２、３、又は４であり；
    ｎは、１、２、３、又は４であり；
    ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；そして
    ｐは、０〜６の整数である｝
    の化合物を形成するのに十分な条件下及び時間、反応させることを含む、式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造方法。
  52. 式Ｘ：
    Figure 2011513394
     ｛式中、
    Ｘは、−ＣＲ6Ｒ7−、−ＮＲ8−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
    Ｒ1は、それぞれ、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、Ｃ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル、−ＳＲe、−ＯＲf、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲgＲh、−ＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲgＲh、−ＮＲgＲh、又は−（ＣＨ2）rＮＲgＲhであり；
    Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    Ｒ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であるか；又は
    Ｒ4の任意の二つは一緒に連結してＣ1-4アルキレン架橋を形成し、そしてもしあれば、他のＲ4は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
    Ｒ5は、それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-6アルキル−、−ＣＨ2−ＯＲ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2であり；
    Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、それぞれ、独立して、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-5ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＳＲw、−ＯＲx、−Ｏ（ＣＨ2）r−ＯＲx、Ｒx、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒw、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲx、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲyＲz、−ＳＯ2Ｒw、−ＳＯ2ＮＲyＲz、−ＮＲyＲz、又は（ＣＨ2）rＮＲyＲzであり；
    Ｒaは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ1-7ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、又はＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルであり；ここで、上記Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ1-7ハロアルキルは、それぞれ、場合により、１、２、又は３個の、独立して選択されるＲ9基によって置換されていることもあり；ここで、上記Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、及びＣ3-7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ10基によって置換されていることもあり；そしてここで、上記Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-9ヘテロアリール、及びＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは、それぞれ、場合により、１、２、３、又は４個の、独立して選択されるＲ11基によって置換されていることもあり；
    Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒw、Ｒx、Ｒy、Ｒz、及びＲは、それぞれ、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、又はＣ1-6ハロアルキルであり；
    ｒは１、２、３、又は４であり；
    ｎは１、２、３、又は４であり；
    ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；そして
    ｐは、０〜６の整数である｝
    の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  53. 高眼圧又は緑内障を処置する方法であって、こうした処置を必要とする患者に、治療的に有効な量の請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
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