CN102015688A - 毒蕈碱性受体激动剂、组合物、治疗方法及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明制备了式I化合物或其药用盐：其中X、R1、R2、R3、R4、R5n、m和p如说明书中所定义，以及盐和包含所述化合物的药物组合物。它们可用于治疗，具体地，可用于治疗疼痛。

Description

毒蕈碱性受体激动剂、组合物、治疗方法及其制备方法
技术领域
本发明涉及毒蕈碱性受体(muscarinic receptors)的激动剂。本发明还提供包含该激动剂的组合物及其用于治疗毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdiscase)、青光眼(glaucoma)和/或精神分裂症(schizophrenia)的化合物。
背景技术
神经递质乙酰胆碱与两种类型的胆碱能受体结合：烟碱性受体的离子型家族(ionotropic familiy)和毒蕈碱性受体的亲代谢型家族(metabotropic family)。毒蕈碱性受体属于与质膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的大超家族，且显示出物种之间和受体亚型之间显著高度的同源性。这些M1-M5毒蕈碱性受体主导性地表达在副交感神经系统中，所述副交感神经系统对中枢组织和外周组织产生刺激性和抑制性的控制作用，并参与各种生理功能，包括心率、唤醒(arousal)、认知、感觉加工(sensory processing)和运动控制。
已经知道毒蕈碱激动剂例如毒蕈碱和皮罗卡品(pilocarpine)以及毒蕈碱拮抗剂例如阿托品一个多世纪，然而在寻找受体亚型选择性化合物方面的进展仍然不大，由此使得难以赋予单个受体特定的功能。例如，参见DeLapp，N.等人，″Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System，″J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353页(2000)；Hulme，E.C.等人，″Muscarinic Receptors Subtypes，″Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673页(1990)；Caulfield，M.P.等人，″Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function″，Pharmacol.Ther.，58，第319-379页(1993)；Caulfield，M.P.等人，International Union of Pharmacology.XVII.Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors，″Pharmacol.Rev.，50，第279-290页(1998)。
毒蕈碱性受体家族是用于各种疾病的多种药理试剂的作用靶标，所述的药理试剂包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、阿尔茨海默病(AchE抑制剂)和疼痛的前导药物(leading drug)。
例如，直接作用的毒蕈碱性受体激动剂已经在多种急性疼痛的动物模型中显示出了抗感受伤害作用(antinociceptive)(Bartolini A.，Ghelardini C.，Fantetti L.，Malcangio M.，Malmberg-Aiello P.，Giotti A.Role of Muscarinic Receptor subtypes in central antinociception.Br.J.Pharmacol.105：77-82，1992.；Capone F.，Aloisi A.M.，Carli G，Sacerdote P.，Pavone F.Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats.Brain Res.830：292-300，1999.)。
几项研究已经调查了毒蕈碱性受体激活在慢性疼痛病症或神经性疼痛病症中的作用。在这些研究中，当对神经性疼痛的大鼠脊柱结扎模型鞘内给药后，胆碱能紧张性(cholinergic tone)的直接和间接升高表明了可以改善触觉异常性疼痛，并且这些作用再次被毒蕈碱拮抗剂逆转(Hwang J.-H.，Hwang K.-S.，Leem J.-K.，Park P.-H.，Han S.-M.，Lee D.-M.The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain.Anesthesiology 90：492-494，1999；Lee E.J.，Sim J.Y，Park J.Y.，Hwang J.H.，Park P.H.，Han S.M.Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury.Can J Anaesth 49：178-84，2002.)。因此，直接或间接激活毒蕈碱性受体已经表明了，既可以引起急性止痛活性，还可以改善神经性疼痛。由于在对人给药时，毒蕈碱激动剂和ACHE-Is倾向于诱导多血症不利事件，因而毒蕈碱激动剂和ACHE-Is的临床应用并不广泛。不希望的副作用包括过度流涎症(excessive salivation)和发汗、胃肠道蠕动加强和心动过缓等不利事件。这些副作用与毒蕈碱性受体家族在整个身体内的遍在表达(ubiquitous expression)有关。
迄今为止，已经从各类物种中克隆出五种毒蕈碱性受体亚型(M1-M5)并且对它们进行了测序，它们在体内微分分布(differential distribution)。因此，需要提供可以选择性调节例如控制中枢神经功能的毒蕈碱性受体，而不激活控制心脏、胃肠道或腺功能的毒蕈碱性受体的分子。
也需要治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。
还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。
发明内容
在本说明书中的不同位置，本发明化合物的取代基在组中或在范围中披露。特别的目的是本发明包括所述组和范围的每个成员和成员的每个个体的亚组合(subcombination)。例如，术语“C1-6烷基”特别用于单独披露甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
此外还认识到为了明晰，在分开的实施方案的上下文中所述本发明的某些特征也可在单一的实施方案中以组合形式提供。相反地，为了明晰，在单一的实施方案的上下文中所述本发明的不同特征也可分开提供或在任意适当的亚组合中提供。
术语“n-元”其中n为整数，其典型地描述了在成环原子数为n的部分中的成环原子数。例如，哌啶基为6-元杂环烷基环的实例且1，2，3，4-四氢-萘为10-元环烷基的实例。
对于变量出现不止一次的本发明化合物而言，每个变量可为独立选自定义变量的基团的不同部分。例如，在描述为具有两个同时出现在相同化合物的R基团的结构中，两个R基团可表示独立选自对于R定义的基团的不同部分。在另一实例中，当任选多个取代基指定为下述形式
Figure BPA00001252549800031
时，则应该理解的是，取代基R可在环上出现p次，并且R在每次出现时可为不同的部分。应该理解的是，每个R基团可替代与环原子连接的任何氢原子，包括(CH2)n氢原子中的一个或两个。另外，在上面的实例中，如果将变量Q定义成包含氢(例如当将Q称为CH2、NH等时)，任何浮动取代基(floating substituent)如上面实例中的R可替代Q变量中的氢以及在环上任何其它非变量组分中的氢。
对于变量出现不止一次的本发明化合物而言，每个变量可为独立选自定义变量的基团的不同部分。例如，在描述为具有两个同时出现在相同化合物的R基团的结构中，两个R基团可表示独立选自对于R定义的基团的不同部分。
如在本申请所使用的，短语“任选取代的”表示未取代的或取代的。如在本申请所使用的，术语“取代的”表示氢原子被移去且被取代基替代。如在本申请所使用的，短语“经氧代取代的”表示两个氢原子从碳原子上移去且被经双键结合到碳原子上的氧键替代。可理解的是对于所给的原子的取代基的数目由其原子价限定。
在整个定义中，术语“Cn-m”是指表示C1-4、C1-6等，其中n和m为整数且表示碳的数目，其中n-m表示包括端点在内的范围。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn-m烷基”是指饱和烃基团，其可为具有n至m个碳的直链或支链。在一些实施方案中，烷基含有1至7个碳原子，1至6个碳原子，1至4个碳原子，1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于化学基团诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级的同系物诸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1，2，2-三甲基丙基、正庚基、正辛基等。
如在本申请所使用的，术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基的实例包括但不限于乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基、丁-1，3-二基、丁-1，2-二基、2-甲基-丙-1，3-二基等。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的“Cn-m烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键且具有n至m个碳的烷基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个或至2至5个碳原子。烯基的实例包括但不限于乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基等。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“亚烯基”是指二价烯基。亚烯基的实例包括但不限于乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、丙烯-1，2-二基、丁烯-1，4-二基、丁烯-1，3-二基、丁烯-1，2-二基、2-甲基-丙烯-1，3-二基等。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn-m炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键且具有n至m个碳的烷基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个或2至5个碳原子。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“亚炔基”是指二价炔基。在一些实施方案中，亚炔基部分含有2至12个碳原子。在一些实施方案中，亚炔基部分含有2至6个碳原子。亚炔基的实例包括但不限于乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3，-二基、1-丁炔-1，4-二基、1-丁炔-1，3-二基、2-丁炔-1，4-二基等。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn-m烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个碳的单环或多环的(例如，具有3或4个稠合的或共价连接的环)芳烃，诸如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子，6至10个碳原子或6至8个碳原子。在一些实施方案中，芳基为苯基。
如在本申请所使用的，术语“Cn-m芳基-Cn-m烷基”是指式芳基-亚烷基-的基团，其中烷基和芳基部分各自独立具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。在一些实施方案中，芳基烷基的烷基部分为甲基或乙基。在一些实施方案中，芳基烷基为苄基。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn-m环烷基”是指非芳香环烃部分，其可任选含有一个或多个作为环结构的部分且具有n至m个碳的亚烯基或亚炔基。环烷基可包括单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠合的或共价结合的环)环系统。在环烷基的定义中也包括具有与环烷基环稠合的(即，具有与环烷基环共同的键)一个或多个芳环的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等的苯衍生物。在一些实施方案中，环烷基为单环的且具有3至14个环成员(ring members)，3至10个环成员，3至8个环成员或3至7个环成员。环烷基的一个或多个环形成碳原子可氧化形成羰基键。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基(norbornyl)、降蒎基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基(adamantyl)等。在一些实施方案中，环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
如在本申请所使用的，术语“Cn-m环烷基-Cn-m烷基”是指式环烷基-亚烷基-的基团，其中烷基和环烷基部分各自独立具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn-m卤代烷氧基”是指具有n至m个碳原子的式-O-卤代烷基的基团。卤代烷氧基的实例为OCF3。在一些实施方案中，卤代烷氧基仅为氟化的。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn-m卤代烷基”是指具有可相同或不同的一个卤素原子至2s+1个卤素原子的烷基，其中“s”为在烷基中的碳原子数目，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基仅为氟化的。
如在本申请所使用的，术语“氟化Cn-m卤代烷基”是指Cn-m卤代烷基，其中卤素原子选自氟。在一些实施方案中，氟化Cn-m卤代烷基为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤素为氟、溴或氯。在一些实施方案中，卤素为氟或氯。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn-m杂芳基”、“Cn-m杂芳基环”或“Cn-m杂芳基”是指单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠合的或共价连接的环)芳烃部分，其具有选自氮、硫和氧的一个或多个杂原子环成员且具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2、3或4个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2或3个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。当杂芳基含有一个或多个杂原子环成员时，杂原子可为相同或不同的。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡咯基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、咪唑并[1，2-b]噻唑基等。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个碳原子。
如在本申请所使用的，术语“Cn-m杂芳基-Cn-m烷基”是指式杂芳基-亚烷基-的基团，其中烷基和杂芳基部分各自独立具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基部分具有1至4、1至3、1至2或1个碳原子。
如在本申请所使用的，单独使用或与其它术语组合使用的术语“Cn-m杂环烷基”、“Cn-m杂环烷基环”或“Cn-m杂环烷基”是指非芳环系统，其可任选含有一个或多个作为环结构部分的亚烯基或亚炔基，且其具有选自氮、硫和氧的至少一个杂原子环成员，且其具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2、3或4个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1、2或3个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1或2个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有1或2个杂原子。当杂环烷基含有多于一个杂原子时，杂原子可为相同或不同的。杂环烷基可包括单环或多环的(例如，具有2、3或4个稠合的或共价结合的环)环系统。在杂环烷基的定义中也包括具有一个或多个与非芳环稠合的(即，具有与非芳环共有的键)芳环的部分，例如，1，2，3，4-四氢-喹啉等。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至20个成环原子，3至10个成环原子或约3至8个成环原子。在杂环烷基的一个或多个环中的碳原子或杂原子可氧化形成羰基或磺酰基(或其它氧化键)或可对氮原子进行季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基为单环或二环。在一些实施方案中，杂环烷基为单环，其中该环包含3至6个碳原子和1至3个杂原子，在此是指作为C3-6杂环烷基。
杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基、吗啉代(morpholino)、硫吗啉基、硫吗啉代(thiomorpholino)和吡喃基。
五元环杂芳基为环具有五个环原子的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
代表性的五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
六元环杂芳基为环具有六个环原子的杂芳基。其中1、2或3环原子独立选自N、O和S。代表性的六元环杂芳基为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
如在本申请所使用的，术语“Cn-m杂环烷基-Cn-m烷基”是指式杂环烷基-亚烷基-的基团，其中烷基和杂环烷基部分各自独立具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基烷基的烷基部分为亚甲基。在一些实施方案中，烷基部分具有1-4、1-3、1-2或1个碳原子。
如在本申请所使用的，部分“C(O)”表示式C(＝O)的二价羰基。
如在本申请所使用的，术语“羟基-C1-6烷基”是指具有式-C1-6亚烷基-OH的基团。
如在本申请所使用的，术语“Cn-m亚烷基桥”是指具有n至m个碳原子的亚烷基，其与所述基团相连的两个碳原子桥连，由此在所述两个碳原子之间形成桥。
如在本申请所使用的，符号“*”表示乘号。
如在本申请所使用的，“分离的对映异构体(isolated enantiomer)”表示这样的化合物，即，所述化合物含有超过50％的化合物对映异构体；优选地，含有至少75％的化合物对映异构体；更优选地，含有至少90％的化合物对映异构体；甚至更优选地，含有至少95％的化合物对映异构体。
具体实施方式
化合物
在一方面，本发明提供式I化合物或其药用盐：
Figure BPA00001252549800081
其中：
X为-CR6R7-、-NR8-、-O-或-S-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、-SRe、-ORf、-O(CH2)r-ORf、-C(＝O)-Re、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、-SO2Re、-SO2NRgRh、-NRgRh或-(CH2)rNRgRh；
R2选自-C(＝O)ORa和-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；或
R4中的任意两个连接一起形成C1-4亚烷基桥(C1-4alkylene bridge)，以及如果存在其它R4，则所述其它R4各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
每个R5独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
R6、R7和R8各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
每个R9、R10和R11独立地为苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw、-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra、Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代，条件是Ra不为氢；
Re、Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry、Rz和R各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及
p为0至6的整数。
在一些实施方案中，X为-CR6R7-或-NR8-。
在一些实施方案中，X为-NR8-。
在一些实施方案中，X为-NH。
在一些实施方案中，R6、R7和R8各自独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，R6、R7和R8各自独立地为氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)OCH2CH2F、-C(＝O)OCH2-C≡CH或-C(＝O)NHCH2CH3。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)ORa；以及Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基-C1-3烷基或C3-9杂芳基-C1-3烷基。在一些进一步的实施方案中，Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-3烷基。在更进一步的实施方案中，Ra为C1-7烷基、C2-6炔基或C1-7卤代烷基。
在一些实施方案中，R2为-C(＝O)NRcRd；以及Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-3烷基。在一些进一步的实施方案中，Rc和Rd中的一个为H以及另一个为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基-C1-3烷基。在一些进一步的实施方案中，Rc和Rd中的一个为H以及另一个为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-7卤代烷基。在更进一步的实施方案中，Rc和Rd中的一个为H以及另一个为C1-7烷基或C1-7卤代烷基。
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个，2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个，2个或3个独立选择的R11基团取代。
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个或2个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个或2个独立选择的R11基团取代。
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基。
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-7卤代烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代。
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6炔基或C1-7卤代烷基。
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6炔基或氟代C1-7卤代烷基。
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、丙-2-炔基或2-氟乙基。
在一些实施方案中，Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代。
在一些实施方案中，Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个或2个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个或2个独立选择的R11基团取代。
在一些实施方案中，Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基。
在一些实施方案中，Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-7卤代烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代。
在一些实施方案中，Ra为C1-7烷基、C2-6炔基或C1-7卤代烷基。
在一些实施方案中，Ra为C1-7烷基、C2-6炔基或氟代C1-7卤代烷基。
在一些实施方案中，Ra为甲基、乙基、异丙基、丙-2-炔基或2-氟乙基。
在一些实施方案中，每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、-ORf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NRgRh。
在一些实施方案中，每个R1独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、羟基或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，每个R1独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，每个R1独立地为氢、卤素或C1-6烷基。
在一些实施方案中，每个R1独立地为氢、氟或甲基。
在一些实施方案中，R3为C1-6烷基。
在一些实施方案中，R3为甲基。
在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2。
在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为C1-6烷基。
在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为C1-3烷基。
在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为甲基。
在一些实施方案中，每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw、-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz。
在一些实施方案中，每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx、-SO2Rw、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz。
在一些实施方案中，每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx或-NRyRz。
在一些实施方案中，每个R9、R10和R11独立地为卤素、-ORx、Rx或-NRyRz。
在一些实施方案中，每个R9、R10和R11独立地为卤素、-ORx或Rx。
在一些实施方案中，r为1、2或3。在一些实施方案中，r为1或2。在一些实施方案中，r为1。在一些实施方案中，r为2、3或4。
在一些实施方案中，m为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，m为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为0、1或2。在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，m为0。
在一些实施方案中，p为0至4的整数。在一些实施方案中，p为0、1、2或3。在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。
在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。
在一些实施方案中，m和p各自独立地为0、1或2；以及n为1或2。
在一些实施方案中，m和p各自为0；以及n为1或2。
在一些实施方案中，m和p各自为0；以及n为1。
在一些实施方案中，所述化合物为式II化合物或其药用盐：
Figure BPA00001252549800131
其中R1、R2、R3、X和n如上述实施方案中的定义相同或其组合。
在一些实施方案中，所述化合物为式III化合物或其药用盐：
其中R1、R2、R3、R8、X和n如上述实施方案中的定义相同或其组合。
在一些实施方案中，所述化合物具有式IV或V的结构或其药用盐：
Figure BPA00001252549800142
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、m和p如上述实施方案中的定义相同或其组合。
在一些实施方案中，所述化合物具有式VI或VII的结构：
Figure BPA00001252549800143
或为其药用盐，其中R1、R2、R3和X如上述实施方案中的定义相同或其组合。
在一些实施方案中，所述化合物具有式VIII或IX的结构或其药用盐：
Figure BPA00001252549800151
其中R1、R2、R3和R8如上述实施方案中的定义相同或其组合。
在一些实施方案中：
X为-CR6R7-、-NR8-、-O-或-S-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、-SRe、-ORf、-O(CH2)r-ORf、-C(＝O)-Re、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、-SO2Re、-SO2NRgRh、-NRgRh或-(CH2)rNRgRh；
R2为-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4独立地为C1-6烷基；
每个R5独立地为C1-6烷基；
R6、R7和R8各自独立地为氢；
每个R9、R10和R11独立地为苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw、-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra、Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代，条件是Ra不为氢；
Re、Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry、Rz和R各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3-或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及
p为0至6的整数。
在一些实施方案中：
X为-NR8-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、-ORf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NRgRh；
R2为-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRcRd、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4和R5独立地为C1-6烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx、-SO2Rw、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
每个Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry和Rz独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；以及
p为0至4的整数。
在一些实施方案中：
X为-NR8-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、-ORf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NRgRh；
R2为-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4和R5独立地为C1-6烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx、-SO2Rw、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
每个Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry和Rz独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
m为0、1或2；以及
p为0、1或2。
在一些实施方案中：
X为-NR8-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、羟基或C1-6烷氧基；
R2为-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R8为氢或C1-6烷基；
每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx、-SO2Rw、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
每个Rw、Rx、Ry和Rz独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
m和p各自为0。
在一些实施方案中：
X为-NR8-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、羟基或C1-6烷基；
R2为-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R8为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
每个R9、R10和R11独立地为苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw、-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
每个Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry和Rz独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；以及
m和p各自为0。
在一些实施方案中：
X为-NR8-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、羟基或C1-6烷氧基；
R2为-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R8为氢；
每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx、-SO2Rw、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
每个Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry和Rz独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；以及
m和p各自为0。
在一些实施方案中：
X为-NR8-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、羟基或C1-6烷氧基；
R2为-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R8为氢；
每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx、-SO2Rw、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个或2个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R11基团取代；
每个Rt、Rw、Rx、Ry和Rz独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；以及
m和p各自为0。
在一些实施方案中：
X为-NR8-；
每个R1独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2为-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基；
R8为氢；
Ra、Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；
n为1、2、3或4；以及
m和p各自为0。
在一些实施方案中：
X为-NR8-；
每个R1独立地为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R2为-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基；
R8为氢；
Ra为C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基；
n为1或2；以及
m和p各自为0。
在一些实施方案中：
X为-NR8-；
每个R1独立地为氢、氟或甲基；
R2为-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd；
R3为甲基；
R8为氢；
Ra、Rc和Rd各自独立地为甲基、乙基、异丙基、2-氟乙基或丙-2-炔基；
n为1；以及
m和p各自为0。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
N-乙基-3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；和
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(4-叔丁基-6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(4-叔丁基-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(6′-氟-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-1′-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
及其分离的对映异构体，及其药用盐。
应该理解，当本发明化合物含有一个或多个手性中心时，本发明化合物可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在或以外消旋混合物的形式存在，并且可被分离成对映异构体或非对映异构体的形式或分离成外消旋混合物的形式。本发明包括式I至X化合物的任意可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或它们的混合物。本发明化合物的光学活性形式可以如下制备：例如对外消旋物进行手性色谱分离、由具有旋光活性的起始原料合成或基于下面所述方法来进行不对称合成。
可以通过对本领域技术人员而言已知的标准操作来获得纯形式的旋光异构体，且所述操作包括但不限于非对映异构体盐的形成、动力学拆分(kinetic resolution)和不对称合成。例如，参见Jacques等，Enantiomers、Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)，将上述每篇文献的全部内容引入本申请作为参考。也可理解的是，本发明包括所有可能的区域异构体(regioisomers)和它们的混合物，其可以通过对本领域的技术人员而言已知的标准操作来以纯形式获得，且所述操作包括但不限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
还应该理解，本发明的某些化合物可以以几何异构体例如烯烃的E和Z异构体的形式存在。本发明包括式I至X化合物的任何几何异构体。还应该理解，本发明包括式I至X化合物的互变异构体。
还应该理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化物的形式例如水合物的形式存在，以及以非溶剂化物的形式存在。还应该理解，本发明包括式I至X化合物的上述所有溶剂化物的形式。
式I至X化合物的盐同样落入本发明的范围内。一般来说，本发明化合物的可药用盐可以使用本领域已知的标准操作来得到，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与适宜的酸(例如HCl或乙酸)反应，得到生理学上可接受的阴离子。还可以在含水介质中用1当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或者适宜碱性的有机胺(例如胆碱或甲葡胺(meglumine))处理具有适宜酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术来处理，由此得到相应的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。
在一实施方案中，可将上述式I至X化合物转化成其可药用盐或溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在一些实施方案中，式I至IX的化合物为前体药物。如在本申请所使用的，“前体药物”是指当对患者给药时释放本发明的化合物的部分。前体药物可如下制备：对化合物中存在的官能团进行修饰，使得所述修饰要么以常规操作，要么体内断裂成母体化合物。前体药物的实例包括这样的本发明化合物，其含有一个或多个附着于化合物的羟基、氨基、巯基或羧基的分子部分，且当对患者给药时，其在体内断裂分别形成游离的羟基、氨基、巯基或羧基。前体药物的实例包括但不限于在本发明化合物申的醇和胺官能基的乙酸酯或盐、甲酸酯或盐和苯甲酸酯或盐的衍生物。前体药物的制备和用途在如下所述：T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，将两者的全部内容引入本申请作为参考。
组合物、方法和用途
发明人目前已经测试发现本发明化合物中的多种具有作为药物特别是作为M1受体激动剂的活性。更具体地说，本发明化合物中的多种经测试呈现出作为M1受体激动剂的选择性活性，因而可用于治疗，特别是用于缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronic pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、急性疼痛(acute pain)、癌症疼痛(cancer pain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceral pain)等。但是上述列举不应该被解释为穷举性的。此外，本发明化合物还可用于存在或牵涉M1受体功能障碍的其它疾病状态。此外，本发明化合物还可以用于治疗癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁、肥胖、胃肠道障碍和心血管障碍。
在一些实施方案中，所述化合物可用于治疗精神分裂症或阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，所述化合物可用于治疗疼痛。
在另一个具体实施方案中，所述化合物可用于治疗神经性疼痛。
本发明化合物可用作免疫调节剂(特别是用于自身免疫性疾病例如关节炎、皮肤移植、器官移植和类似的外科需要、胶原疾病、各种变态反应)，以及可用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。
本发明化合物可用于其中存在或牵涉M1受体变性或功能障碍的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用例如正电子成像术(PET)中使用本发明化合物的同位素标记的变体。
本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关障碍(stress-related disorder)(例如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(social phobia)和强迫症(obsessive compulsive disorder))、尿失禁(urinary incontinence)、早泄、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道障碍(例如便秘、功能性胃肠道障碍例如肠易激综合征(irritable bowel syndrome)和功能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞(miocardial infarction)后的心脏保护(cardioprotection)、肥胖、脊椎伤损和药物成瘾(包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用)以及交感神经系统紊乱(例如高血压)。
本发明的化合物可在全身麻醉和监视麻醉护理(monitored anaesthesia care)中用作止痛剂。不同性质的物质的组合通常用于使保持麻醉状态(例如记忆缺失、痛觉缺失、肌肉松弛和镇静)所需要的作用达到平衡。上述组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blocker)和阿片样物质。
本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给予需要所述治疗的患者。
本发明还提供了任意上述式I化合物在制备用于治疗上述任何症状的药物中的用途，
本发明还提供了上述式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供了上述式I化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非另有相反的说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地理解。在本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状态或复发的病症。在本发明的上下文中，术语“治疗”包括(a)抑制在个体中的疾病、病症或障碍，所述个体经历或表现出此疾病、病症或障碍的病理现象或症状(即，阻止病理现象和/或症状的发展)；(b)延缓在个体中的疾病、病症或障碍，所述个体经历或表现出此疾病、病症或障碍的病理现象或症状(即，减慢病理现象和/或症状的发展)；且(c)改善疾病；例如，改善在个体中的疾病、病症或障碍，所述个体经历或表现出此疾病、病症或障碍的病理现象或症状(即，逆转病理现象和/或症状)。上述定义还包括用于防止病症复发的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。在一些实施方案中，给予了任何本发明化合物或组合物的患者、哺乳动物或人类是“需要给药的”。类似地，在一些实施方案中，患者、个体、哺乳动物或人类可能已经被诊断出患有具体疾病或病症，或可能被怀疑具有具体疾病或病症。
术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医学博士或其它临床医生所寻找的、在组织、系统、动物、个体、患者或人类中引起生物学或药物反应的本发明化合物的量。预期的生物学或药物反应可包括预防在个体中的疾病(例如，预防在个体中的疾病，所述个体易感染疾病但未经历或表现出此疾病的病理现象或症状)。预期的生物学或药物反应也可包括在个体中抑制疾病，所述个体经历或表现出此疾病的病理现象或症状(即，阻止或减慢病理现象和/或症状的额外的发展)。预期的生物学或药物反应也可包括改善在个体中的疾病，所述个体经历或表现出此疾病的病理现象或症状(即，逆转病理现象或症状)。
在治疗具体疾病中提供的治疗有效量将依照如下进行改变：待治疗的一种或多种具体疾病、个体的大小、年龄和响应方式、一种或多种疾病的严重程度、主治临床医生的判断、给药方式和给药目的诸如预防或治疗。一般而言，对于每日口服给药的有效量可为约0.01至1000mg/kg、0.01至50mg/kg、约0.1至10mg/kg且对于肠胃外给药的有效量可为约0.01至10mg/kg或约0.1至5mg/kg。
本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在具体实施方案中，所述化合物可用于治疗神经性疼痛。在更具体的实施方案中，所述化合物可用于治疗慢性神经性疼痛。
在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径来给药，包括口服给药、肌内给药、皮下给药、局部给药、鼻内给药、腹腔内给药、胸内(intrathoracially)给药、静脉内给药、硬膜外给药、鞘内给药、经皮给药、胸室内(intracerebroventricularly)给药和注入关节内。
在本发明的一个实施方案中，所述给药途径可以是口服给药、静脉内给药和肌内给药。
当针对具体的患者确定最适合的个体给药方案和剂量水平时，剂量取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常所考虑的其它因素。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，可药用的惰性载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂(table disintegrating agents)，其也可以是包封材料(encapsulating material)。
在粉剂中，载体是微细分散的固体，其可以是与微细分散的本发明化合物或者活性组分在一起的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。
为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔化的匀质混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和固化。
合适的载体可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意在包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，本发明还包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适于口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水溶液或水/丙二醇溶液可以是适于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。
用于口服给药的水性溶液剂可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。用于口服的含水混悬剂可以通过将微细分散的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如为天然胶或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它助悬剂。
基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99％w/w(重量％)更优选为0.10至50％w/w的本发明化合物，所有重量百分比都是基于总组合物。
如上所定义的任意的式I的化合物在制备药物中的用途在本发明的范围内。
本发明的范围还包括以上定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。
本发明的范围还包括以上定义的任何式I化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
此外，本发明提供任何式I化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，所述疼痛病症包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给予需要这种治疗的患者。
此外，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
特别是，本发明提供用于治疗更具体是用于治疗疼痛的药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
此外，本发明提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂可以与一种或多种具有药物活性的化合物一并、同时、先后或分开给药，所述具有药物活性的化合物选自：
(i)抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(ii)非典型抗精神病药物，包括例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和代谢物、氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂剂(lithium)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物；
(iii)抗精神病药物，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿莫沙平、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、debenzapine、双丙戊酸钠、度洛西汀、艾司佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齐拉西酮和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirone)、苯并二氮
Figure BPA00001252549800341
类(benzodiazepine)、巴比妥类(barbiturate)如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯
Figure BPA00001252549800342
酸钾(clorazepate)、氯氮
Figure BPA00001252549800343
(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(v)抗惊厥剂药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(vi)治疗阿尔茨海默病的药物，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(vii)治疗帕金森病的药物，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂(comP inhibitor)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2 inhibitor)、多巴胺再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激动剂(Nicotine agonists)、多巴胺激动剂(Dopamine agonist)和神经元氧氮化物合酶抑制剂(inhibitor of neuronal nitric oxide synthase)以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(viii)治疗偏头痛的药物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(ix)治疗中风的药物，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(x)治疗膀胱活动过度尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xi)治疗神经性疼痛的药物，包括例如加巴喷丁、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xii)治疗伤害性疼痛的药物，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xiii)治疗失眠的药物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；和
(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂剂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。
上述联用中使用的本发明化合物的量在本发明说明书中公开的剂量范围内，并且上述联用中使用的其它药物活性化合物的量在允许的剂量范围内和/或在公开参考文献所记载的剂量范围内。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂可以与一种或多种具有药物活性的化合物一并、同时、先后或分开给药，所述具有药物活性的化合物选自丁丙诺啡(buprenorphine)、地佐辛(dezocine)、海洛因(diacetylmorphine)、芬太尼(fentanyl)、左旋乙酰美沙酮(levomethadyl acetate)、美普他酚(meptazinol)、吗啡、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)和曲马多(tramadol)。
在具体实施方案中，尤其有效的是给予含有本发明化合物和第二活性化合物的组合来治疗慢性伤害性疼痛(nociceptive pain)，所述第二活性化合物选自丁丙诺啡、地佐辛、海洛因、芬太尼、左旋乙酰美沙酮、美普他酚、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲马多。可使用下述大鼠SNL热性痛觉过敏(heat hyperalgesia)测定来证实上述治疗的效力。
方法、用途、在治疗中使用的化合物和药物组合物可利用式I至IX的化合物或它们的任意组合的任意实施方案。
在另一方面，本发明提供了通过给予需要所述治疗的患者式I化合物之一来治疗高眼压症或青光眼的方法，所述式I化合物之一任选与以下物质组合：肾上腺素能阻滞剂如噻吗洛尔、碳酸酐酶抑制剂如多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺或布林佐胺、钾通道阻滞剂、前列腺素如拉坦前列素、乌诺前列酮异丙酯、S1033或前列腺素衍生物如衍生自PGF2α前列腺素类的降血压性脂质。降血压性脂质(在基本前列腺素结构的α-链连接上的羧基被电化学中性取代基取代)的实例是这样的降血压性脂质，即，其中所述羧基被CH2-OR基团取代，例如CH2OCH3基团(PGF2a 1-OCH3)或CH2OH基团(PGF2a 1-OH)。与所述M1激动剂组合使用的优选的钾通道阻滞剂是钙活化钾通道阻滞剂。更优选的钾通道阻滞剂是高传导性钙活化钾(maxi-K)通道阻滞剂。
黄斑水肿是在眼睛的后极处的极其重要的中心视区中的视网膜中的隆起。在视网膜中流体的累积倾向于使神经元件与其它神经元件和它们的局部血液供给分离，导致所述区域中的视觉功能的休眠。
青光眼的特征在于视神经的进行性萎缩，以及经常与升高的眼内压(IOP)有关。然而，通过使用给予神经保护作用的药物在非必须影响IOP的情况下治疗青光眼是可能的。参见Arch.Ophthalmol.Vol.112，January 1994，pp.37-44；Investigative Ophthalmol.& Visual Science，32，5，April 1991，pp.1593-99。降低IOP的M1激动剂被认为可用于提供神经保护作用。它们还被认为通过降低IOP可有效用于治疗黄斑水肿和/或黄斑变性，提高视网膜和视神经头的血液流速以及提高视网膜和视神经的氧张力，这些结合在一起时有益于视神经健康。结果，本发明还涉及治疗黄斑水肿和/或黄斑变性，提高视网膜和视神经头的血液流速，提高视网膜和视神经的氧张力以及提供神经保护作用或其组合的方法。
任何上述式I化合物用于制备治疗任何上述病症的药物的用途也在本发明范围内。
本发明的又一方面是治疗患有任何上述病症的受试者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给予需要该治疗的患者。
因此，本发明提供如上定义的式I化合物或其药用盐或溶剂化物，其用于治疗。
在又一方面，本发明提供如上定义的式I化合物或其药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非存在相反的明确指示，在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”。应该相应地解释术语“治疗的”和“治疗地”。术语“治疗”在本发明上下文中还包括：给药有效量的本发明化合物以减轻原有疾病状态(急性的或慢性的)或复发病症。该定义也包括防止复发病症的预防性治疗和慢性障碍的持续治疗。
在另一方面，本发明提供了含有有效量式I化合物的眼用药物组合物(ophthalmic pharmaceutical composition)。可调整所述眼用药物组合物，使其适于以溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂的形式或作为固体植入物(solid insert)局部给药至眼睛。该化合物的眼用制剂可以含有0.01至5％的药物，尤其为0.1至2％的药物。也可以使用较高剂量(例如，约10％)或较低剂量，条件是这些剂量可有效地降低眼内压，治疗青光眼，提高血液流速或氧张力。对于单剂量，可以将0.001至5.0mg化合物，优选为0.005至2.0mg化合物并且尤其为0.005至1.0mg化合物施用至人眼。
含有所述化合物的药物制剂可便利地与无毒药用有机载体或无毒药用无机载体混合。药用载体的典型实例是例如水、水和水混溶性溶剂(如低级烷醇或芳烷醇)的混合物、植物油、聚亚烷基二醇、石油基胶(petroleum based jelly)、乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯和其它便利使用的可接受载体。所述药物制剂也可以含有无毒辅助物质如乳化剂、防腐剂、湿润剂和增稠剂(bodying agents)等，例如，聚乙二醇200、300、400和600，碳蜡1,000、1,500、4,000、6,000和10,000，抗菌组分如季铵化合物、已知具有低温杀菌性质和在使用中无害的苯基汞盐、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、苯基乙醇，缓冲成分如硼酸钠、乙酸钠、葡糖酸盐缓冲剂，以及其它常规成分如单月桂酸脱水山梨糖醇酯、三乙醇胺、油酸酯、脱水山梨糖醇聚氧乙烯醚单棕榈酸酯、琥珀酸二辛酯磺酸钠、单硫代甘油、硫代山梨糖醇和乙二胺四乙酸等。另外，可使用适合的眼用赋形剂作为用于本发明目的的载体介质，所述适合的眼用赋形剂包括常规的磷酸盐缓冲剂赋形剂系统、等渗硼酸赋形剂、等渗氯化钠赋形剂和等渗硼酸钠赋形剂等。所述药物制剂也可以呈微粒制剂的形式。所述药物制剂也可以呈固体植入物的形式。例如，可以使用固体的水溶性聚合物作为药物载体。用于形成植入物的聚合物可为任何水溶性无毒聚合物，例如，纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、(羟基低级烷基纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；丙烯酸类(acrylates)如聚丙烯酸盐、乙基丙烯酸类(ethylacrylates)、聚乙酰胺；天然产物如明胶、藻酸盐、果胶类、黄蓍胶、梧桐胶、角叉菜胶、琼脂、阿拉伯树胶；淀粉衍生物如乙酸淀粉酯、羟甲基淀粉醚、羟丙基淀粉以及其它合成衍生物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯、中和的卡巴普和黄原胶、胞外多糖胶和所述聚合物的混合物。
用于给药本发明制剂的适合的受试者包括灵长类、人类和其它动物，特别是人类和驯养动物如猫和狗。
所述药物制剂可以含有无毒辅助物质如在使用中无害的抗菌组分，例如，硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苄基十二烷基二甲基溴化铵(benzyldodecinium bromide)、苄醇、氯己定或苯基乙醇；缓冲成分如硼酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠或葡糖酸盐缓冲剂；和其它常规成分如氯化钠、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、三乙醇胺、脱水山梨糖醇聚氧乙烯醚单棕榈酸酯和乙二胺四乙酸等。
所述眼用溶液剂或混悬剂可以每当需要时给药，以在眼中维持可接受的IOP水平。预期的是，给药至哺乳动物眼睛将为每日一次至三次。
对于眼睛局部给药，本发明的新制剂可以采取溶液剂、凝胶剂、软膏剂、混悬剂或固体植入物的形式，配制所述制剂使得单位剂量包含治疗有效量的所述活性组分或在联合治疗情况中的多种活性组分。
合成和方法
本发明的化合物可由有机合成领域的技术人员已知的各种方法来制备。可以使用下述方法，以及本领域技术人员所理解的合成有机化学领域已知的合成方法来合成本发明的化合物。
可根据下述方案中概述的操作，利用本领域的技术人员已知的标准合成方法和操作，由可商购的起始物质、在文献中已知的化合物或容易制备的中间体便利地合成本发明化合物。用于制备有机分子的标准合成方法和操作以及官能团转化和操作可容易地从相关的科学文献或本领域的标准教材中获得。应当理解的是，在给定了典型的或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)情况时，也可使用其它的工艺条件，除非另作说明。最适宜的反应条件可根据所用的具体反应物或溶剂来改变，但这些条件可由本领域的技术人员通过常规最优化操作来确定。有机合成领域的技术人员将认识到，为了优化本发明的化合物的形成的目的，可改变所描述的合成步骤的性质和顺序。
可根据本领域已知的任意适当的方法来监控本申请描述的方法。例如，产物形成可通过光谱方法来监控，诸如核磁共振光谱(例如，1H或13C NMR)红外光谱，分光光度法(例如，紫外可见)或质谱或通过色谱诸如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱。
化合物的制备可包括各种化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要以及适当的保护基团的选择可由本领域的技术人员容易地确定。保护基团的化学作用可出现在，例如，Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，4d.Ed.，Wiley & Sons，2007，将其全部内容通过引用的方式并入此处。本申请描述的保护基团的调整和形成以及断裂方法可依照各种取代基进行必要的调整。
本申请描述的方法的反应可在适当的溶剂中进行，所述溶剂可容易地被有机合成领域的技术人员选择。适当的溶剂可为本质上不与起始物质(反应物)、中间体或产物在反应进行的温度反应，即所述温度可在范围为从溶剂冷冻温度至溶剂煮沸温度。给定的反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。依照具体的反应步骤，可以选择适于具体反应步骤的溶剂。
本发明的化合物可通过如在此所述各种方法来制备。例如，式I化合物(其中X为-NR8-)可以如方案I中所示进行制备。相应地，使适当保护(例如使用BOC作为胺保护基团，即，RP为叔丁基)的4-氧代哌啶、3-氧代吡咯烷或4-氧代氮杂环庚烷(1)与4-羟基哌啶(2)在异丙氧基钛的存在下在溶剂中于室温反应约24小时。然后，可以将产物用氰化二乙基铝在溶剂如甲苯中原位处理约24小时。可通过使前述反应的产物与具有式R3MgBr的格式试剂在溶剂如醚(例如乙醚、丁醚或THF)中反应来添加R3基团，得到羟基化合物(3)。然后例如通过Swern氧化将羟基化合物氧化，得到酮(4)(例如与草酰二氯在溶剂如二氯甲烷中在较低温度如-78℃反应，接着用碱如叔胺(如三乙胺)淬灭)。然后可使酮(4)与未取代或取代的苯-1，2-二胺(5)在溶剂如二氯甲烷中反应，并添加三乙氧基硼氢化钠，接着添加乙酸，得到胺(6)。然后可使胺(6)与光气或光气等价物如三光气反应，得到被保护的化合物(7)。然后通过以下方法形成式I化合物：从化合物(7)除去BOC保护基团以得到胺(8)。可使胺(8)原位反应或在分离后反应，以通过如方案I-A和I-B中所示的方法添加R2基团。所述方法取决于R2基团的类型而不同。在添加R2基团后，如果需要，可通过制备性HPLC纯化所述化合物，以使期望的区域异构体与其它区域异构体分离。
在方案I-A中，可使用式“RaOC(O)-L”化合物[例如RaOC(O)Cl](其中L为离去基团如卤素或-ORa)，通常在碱如叔胺(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)、咪唑或N，N-二甲基-4-氨基吡啶等的存在下，在溶剂如二氯甲烷(DCM)中将胺(8)转化成氨基甲酸酯(10)。
方案I
Figure BPA00001252549800411
可通过有机合成领域技术人员已知的方法将胺(8)转化成脲(11)。例如，如方案I-B中所示，可使胺(8)与具有式R’OC(＝O)-L(其中L为离去基团如卤素或-OR’)的化合物反应以形成氨基甲酸酯(其中R’为甲基或乙基等)。可使所述氨基甲酸酯与具有式“HNRcRd”的胺反应以形成脲(11)。可选择地，脲(11)(其中Rd为氢)可通过使(8)与具有式“Rc-N＝C＝O”的异氰酸酯反应而形成。
方案I-B
Figure BPA00001252549800421
可选择地，式I化合物(其中X为-NR8-)可以如方案II中所示制备(例如R1为C1-6烷基的那些)。相应地，通过以下方法将酮(14)转化成胺(15)：与氨和异丙氧基钛(IV)反应，接着在室温添加硼氢化钠。然后可以使胺(15)在碱如碳酸钾的存在下与未取代或取代的1-氟-2-硝基苯(16)反应以形成硝基化合物(17)。然后在催化氢化条件(例如，钯/碳和氢气)下将硝基化合物(17)还原成胺(18)。如果需要的话，可以使用保护基，以在氢化之前保护任何取代基。然后使胺(18)与光气或光气等价物(例如，三光气)反应，得到化合物(19)。在除去BOC保护基后，R2基团可以通过与方案I-A至I-B和上下文中所述的方法相似的方法添加。在添加了R2基团后，如果需要，可通过制备性HPLC纯化所述化合物，以使期望的区域异构体与其它区域异构体分离。
方案II
Figure BPA00001252549800431
可选择地，式I化合物(其中X为-NR8-)可如方案III中所示制备(例如R1为C1-6烷基的那些)。可例如使用一缩二碳酸二(叔丁基)酯保护未取代或取代的二胺(20)的氨基之一，得到BOC保护的胺(21)。然后可使保护的胺(21)在氰基硼氢化钠和氯化锌的存在下与化合物(22)反应，得到化合物(23)。然后可使化合物(23)在碱如叔丁醇钾的存在下环化，得到化合物(24)。在除去BOC保护基后，R2基团可以通过与方案I-A至I-B和上下文中所述的方法相似的方法添加。在添加了R2基团后，如果需要，可通过制备性HPLC纯化所述化合物，以使期望的区域异构体与其它区域异构体分离。
方案III
Figure BPA00001252549800441
式I化合物(其中X为-NR8-以及R8不为氢)可通过以下方法形成：在DMF中使化合物(9)、(10)或(11)与氢化钠反应，接着添加式“R8-L”化合物，其中L为离去基团如卤素原子(例如，溴或碘)。可按需使用保护基团，以保护具体的取代基。
可选择地，式I化合物(其中X为-NR8-以及R8不为氢)可通过以下方法形成：用保护基如BOC基团保护未取代或取代的苯-1，2-二胺(例如，方案I的化合物(5))，以形成化合物(5a)，如方案III-A中所示。然后如果需要可通过制备性HPLC分离正确的区域异构体。然后可通过使(5a)与式“R8-L”化合物(例如R8I，例如碘甲烷)(其中L为离去基团如卤素原子)反应而将R8基团添加至化合物(5a)的另一氨基。然后可在标准脱保护条件下如HCl/二氧六环除去保护基，得到化合物(5b)。然后可以用化合物(5b)代替方案I中的化合物(5)。可选择地，可将式“R8-L”化合物直接添加至化合物(5)，并通过制备性HPLC分离区域异构体。
类似地，式I化合物(其中X为-NR8-并且R8不为氢)可通过以下方法形成：使方案I的化合物(6)或方案II的化合物(18)与式“R8-L”化合物反应，并通过制备性HPLC与任何非期望的区域异构体分离。然后可用所得的化合物代替方案I的化合物(6)或方案II的化合物(18)以得到期望的化合物。
方案III-A
Figure BPA00001252549800451
式I化合物(其中X为-O-)可通过例如方案IV中所示的方法形成。可使苄基化的化合物(25)与化合物(26)反应以形成化合物(27)。所述苄基化的化合物(25)可以通过在标准条件下苄基化相应的羟基化合物来形成(Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis，4th Ed.(2007))。可除去化合物(27)的苄基保护基以形成化合物(28)，接着通过使化合物(28)与三光气反应而环化形成化合物(29)。在除去化合物(29)的BOC保护基后，R2基团可以通过与方案I-A至I-B和上下文中所述的方法相似的方法添加。
式I化合物(其中X为-S-)可通过与方案IV和上下文中所示的方法相似的方法形成，不同的是从被保护的硫醇化合物开始。巯基的适合保护基总结在Greene’s Protecting Groups in Organic Synthesis，4th Ed.(2007)，chapter 6中。可选择地，所述化合物可由方案IV的化合物(28)通过合适的取代化学合成。例如，首先可将(28)的氨基保护起来。然后可通过与氢硫化钠反应将被保护的(28)的羟基转化成巯基。
方案IV
Figure BPA00001252549800461
式I化合物(其中X为-CR6R7-)可通过例如方案V中所示的方法形成。首先可通过将羟基转化成较好的离去基团如甲磺酰基而将BOC保护的化合物(30)反应形成化合物(31)。然后可使化合物(31)与氰离子反应以形成腈(32)。BOC保护的化合物(30)可从相应的未保护胺化合物开始，通过与一缩二碳酸二(叔丁基)酯反应合成。未保护的胺化合物又可以通过以下方法合成：在标准酯化条件下将相应的2-氨基-苯-1-甲酸转化成甲酯或乙酯，接着用还原剂如氢化铝锂还原。如果需要，可在还原之前通过例如Greene(上述)中所述的方法保护取代基。可使腈(32)与化合物(33)反应以提供化合物(34)。然后可将化合物(34)的氰基在碱性条件下水解以提供羧酸(35)。然后可将羧酸(35)环化以提供化合物(36)。在除去BOC保护基后，R2基团可以通过与方案I-A至I-B和上下文中所述的方法相似的方法添加。
方案V
Figure BPA00001252549800471
方案V-A
根据上面和在实施例中所述的合成，本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
因此，本发明还提供了制备式I化合物或其药用盐的方法：
Figure BPA00001252549800481
所述方法包括使式X化合物或其药用盐与式RaOC(O)-L1化合物或其盐(其中L1为离去基团)在一定条件下反应足以形成式I化合物的时间，
式X化合物为：
Figure BPA00001252549800482
其中：
X为-CR6R7-、-NR8-、-O-或-S-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、-SRe、-ORf、-O(CH2)r-ORf、-C(＝O)-Re、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、-SO2Re、-SO2NRgRh、-NRgRh或-(CH2)rNRgRh；
R2为-C(＝O)ORa；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；或
R4中的任意两个连接在一起形成C1-4亚烷基桥，如果存在其它R4，则所述其它R4各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
每个R5独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
R6、R7和R8各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
每个R9、R10和R11独立地为苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw、-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；
Re、Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry、Rz和R各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及
p为0至6的整数。
在一些实施方案中，L1为卤素。在一些实施方案中，L1为氯。在一些实施方案中，所述条件包括使用碱如叔胺(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)、咪唑或N，N-二甲基-4-氨基吡啶等。所述方法可用于制备式I化合物(其中R2为-C(＝O)ORa)中的任何前述实施方案。
本发明还提供了式X化合物或其药用盐：
Figure BPA00001252549800501
其中：
X为-CR6R7-、-NR8-、-O-或-S-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、-SRe、-ORf、-O(CH2)r-ORf、-C(＝O)-Re、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、-SO2Re、-SO2NRgRh、-NRgRh或-(CH2)rNRgRh；
R2为-C(＝O)ORa；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；或
R4中的任意两个连接在一起形成C1-4亚烷基桥，如果存在其它R4，则所述其它R4各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
每个R5独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
R6、R7和R8各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
每个R9、R10和R11独立地为苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw、-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；
Re、Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry、Rz和R各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及
p为0至6的整数。
本发明还提供了与每个式I化合物实施方案相对应的式X化合物，或其适合的组合。式X化合物可用作制备式I化合物的中间体。
本发明的其它实施方案是可通过本申请披露的一种或多种方法和/或具体实施例得到的产物。
生物学评价
人类M1、大鼠M1、人类M3和人类M5钙动员FLIPR TM 测定
本发明的化合物活性(EC50或IC50)使用基于384板成像测定来测量，所述测定监控在全细胞中的药物诱导的细胞内Ca2释放。在Molecular Devices FLIPR IITM仪器中，将表达在CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞，ATCC)中的hM1(人类毒蕈碱性受体亚型1，Gene Bank登录号NM_000738)、rM1(大鼠毒蕈碱性受体亚型1，Gene Bank登录号NM_080773)、hM3(人类毒蕈碱性受体亚型3，Gene Bank登录号NM_000740NM_000740)和hM5(人类毒蕈碱性受体亚型5，Gene Bank登录号NM_0121258)受体的激活作用量化为荧光信号的增加。化合物对hM3和hM5的抑制作用通过荧光信号响应于2nM乙酰胆碱激活作用的降低来确定。
在增湿的培养箱(5％CO2和37℃)中，于无选择性试剂(selection agent)的DMEM/F12培养基(Wisent 319-075-CL)中，将CHO细胞以8000细胞/孔/50μl铺板在384孔-黑色聚D-赖氨酸涂覆的培养板(Costar)上24小时。在实验前，将细胞培养基通过倒转从培养板中弃去。将含有2μM钙指示剂染料(FLUO-4AM，分子探针F14202)和Pluronic酸F-1270.002％(Invitrogen P3000MP)的25μl Hank’s平衡盐溶液1X(Wisent 311-506-CL)、10mM Hepes(Wisent 330-050-EL)和2.5mM pH为7.4的丙磺舒(Sigma Aldrich Canada P8761-100g)的载样溶液(loading solution)加入至每个孔中。在开始试验前将培养板在37℃培养60分钟。通过在测定缓冲液中洗涤细胞四次终止培养，每孔留下残余的25μl缓冲液。然后将培养板转移至FLIPR中，准备加入化合物。
在试验当天，将乙酰胆碱和化合物在测定缓冲液中以三倍浓度范围(10点连续稀释)稀释以通过FLIPR仪器加入。对于所有的钙测定而言，基线读数进行10秒，接着加入12.5μl化合物，得到总的孔内容积为37.5μl。在加入激动剂之前每秒收集数据共60张图然后每6秒收集数据共20张图。对于hM3和hM5，在加入激动剂之前，第二次基线读数进行10秒，接着加入12.5μl激动剂或缓冲液，产生终体积为50μl。在激动剂刺激作用之后，FLIPR继续每秒收集数据共60张图然后每6秒收集数据共20张图。使用滤光片1通过FLIPR自带的CCD相机上读取荧光发射(发射波长510-570nm)。
将钙动员输出数据计算为最大相对荧光单位(RFU，relative fluorescence unit)减去对于化合物和激动剂读数框(reading frame)的最小值(除了hM1和rM1之外，仅使用最大RFU之外)。使用非线性曲线拟合程序(XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18)的S形拟合对数据进行分析。所有pEC50和pIC50值报告为‘n’次独立试验的算术平均值±平均值的标准误差。
hM2受体GTPγS结合
由表达克隆的人类M2受体(人类毒蕈碱性受体亚型2，Gene Bank登录号NM_000739)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)制备的细胞膜(RBHM2M)获自由Perkin-Elmer。将膜在37℃解冻，经过3次23-口径的钝头针头，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mMMgCl2、pH 7.4的100μM DTT)中稀释。本发明化合物的EC50、IC50和Emax由10-点剂量响应曲线(三倍浓度范围)评估，所述剂量响应曲线在384-孔非特异性结合表面培养板(Corning)中以60μl的体积完成。将取自剂量响应曲线板(5X浓度)的十微升转移至另一个含有25μl下述物质的384孔板中：5μg hM2膜、500μg Flashblue珠子(Perkin-Elmer)和GDP 25μM。将额外的15μl含有3.3X(60,000dpm)的GTPγ35S(0.4nM最终浓度)的[35S]GTPγS结合缓冲液加入至孔中，得到总的孔内容积为50μl。基线[35S]GTPγS结合和最大刺激的[35S]GTPγS结合在存在和不存在30μM最终乙酰胆碱激动剂的情况下确定。在分布培养板(12.5μM最终浓度)中之前，将细胞膜/珠子混合物预先在室温与25μM GDP培养15分钟。逆转[35S]GTPγS结合的乙酰胆碱诱导刺激作用(最终为2μM)，用于测定化合物的拮抗剂性质(IC50)。将培养板在室温培养60分钟，然后在400rpm离心5分钟。放射性(cpm)在Trilux(Pcrkin-Elmer)中计算。
EC50、IC50和Emax的值使用刺激[35S]GTPγS结合百分数对(vs.)对数(摩尔浓度配体)的非线性曲线拟合程序(XLfit version 4.2.2 Excel add-in version4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18)的S形拟合来得到。所有pEC50和pIC50值报告为‘n’次独立试验的算术平均值±平均值的标准误差。
hM4受体GTPγS结合
由表达克隆人类M4受体(人类毒蕈碱性受体亚型4，Gene Bank登录号NM_000741)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)制备的细胞膜(RBHM4M)获自Perkin-Elmer。将膜在37℃解冻，经过3次23-口径的钝头针头，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mMMgCl2、pH 7.4的100μM DTT)中稀释。本发明化合物的EC50、IC50和Emax由10-点剂量响应曲线(三倍浓度范围)评估，所述剂量响应曲线在384-孔非特异性结合表面板(Corning)中以60μl的体积完成。将取自剂量响应曲线板(5X浓度)的十微升转移至另一个含有25μl下述物质的384孔板中：10μghM4膜、500μg Flashblue珠子(Perkin-Elmer)和GDP 40μM。将额外的含有3.3X(60,000dpm)的GTPγ35S(0.4nM最终浓度)的15μl加入至孔中，得到总的孔内容积为50μl。基本的和最大的刺激的[35S]GTPγS结合在30μM最终的乙酰胆碱激动剂的缺失和存在的情况下确定。在板(20μM最终浓度)中分布之前，膜/珠子混合物预先在室温与40μM GDP培养15分钟。逆转[35S]GTPγS结合的乙酰胆碱诱导刺激作用(最终为10μM)，用于测定化合物的拮抗剂性质(IC50)。将培养板在室温培养60分钟，然后在400rpm离心5分钟。放射性(cpm)在Trilux(Perkin-Elmer)中计算。
EC50、IC50和Emax的值使用刺激[35S]GTPγS结合百分数对(vs.)对数(摩尔浓度配体)的非线性曲线拟合程序(XLfit version 4.2.2Excel add-in version4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18)的S形拟合来得到。所有pEC50和pIC50值报告为‘n’次独立试验的算术平均值±平均值的标准误差。
使用一种或多种上述测定来测量的本发明的某些化合物的某些生物学性质在下面表1中列出。
表1本发明化合物的某些生物性质
Figure BPA00001252549800541
Figure BPA00001252549800561
Figure BPA00001252549800571
大鼠SNL热性痛觉过敏(heat hyperalgesia)测定
使大鼠经历脊神经结扎手术(spinal nerve ligation surgery)，如在Kim和Chung(1992)(参考文献1)中所述。简单来说，将大鼠用异氟烷麻醉，分离左L5和L6并用4-0丝线紧密结扎。将伤口通过缝合并应用组织粘合剂进行闭合。在术后第9天至第36天进行化合物测试。
对于行为测试，将动物适应测试室内环境最少为30分钟。为了评价痛觉过敏程度，将动物置于玻璃表面上(保持在30℃)，并将热源集中到左爪的跖面上。记录从热性起始到动物抽回爪的时间。每个动物测试两次(两次测试间间隔10分钟)。关于未试验的动物的在爪抽回潜伏状态(PWL两次测试的平均)中的减少表示痛觉过敏状态。选择具有小于未试验组的平均PWL至少2秒的PWL的大鼠用于化合物测试。
每个独立的试验包括几个SNL大鼠组，一个组接收媒介物而其它组接收不同剂量的测试物。在所有试验中，在给药或给予媒介物之前，使用跖肌测试对动物进行热性痛觉过敏测试，以保证稳定的热性痛觉过敏基线并将大鼠平均地分为用于化合物测试的组。在给予媒介物或给药之后，在适当的间隔，进行另一个测试以测量PWL。一般而言，将来自2个独立试验的结果汇集在一起，并且将数据表示为一个或多个平均爪抽回潜伏状态(PWL)±均数的标准误差(SEM)。
含有预定比例(例如，0.64∶1)的本发明化合物和吗啡的组合可使用这种即时模型(instant model)进行测试。组合药物可经皮下、口服或它们的组合方法同时或先后对大鼠进行给药。对于所述组合的结果(表示为ED50)可与在相同或类似剂量范围内的单一地即用的本发明化合物和吗啡的结果进行比较。如果组合的ED50显著地低于理论的ED50，所述理论的ED50基于使用单一地本发明的化合物和吗啡测量的ED50来计算，那么证明了组合的协同作用。
用于测量本发明化合物对兔和猴中的眼内压(IOP)和瞳孔直径(PD)的影响的预示测定(Prophetic Assays)
药物制备和给药
将待测化合物溶解在生理盐水中，对于兔研究，浓度为0.1％，0.3％，1.0％，对于猴研究，浓度为0.5％，1.0％。将药物或媒介物的等分试样(25μl)单侧或双侧局部给药。在单侧施用中，对侧眼睛接受等体积的盐水。在进行眼压测量之前将丙美卡因(0.5％)施用至角膜，以将不舒适最小化。使用气压眼压计(Alcon Applanation Pneumatonograph)或类似物记录眼内压(IOP)。
分析
结果表示为IOP从即将给予药物或媒介物之前测量的基线水平的变化并且表示平均值(加上或减去标准偏差)。对于在药物处理动物和媒介物处理动物的响应之间的非成对数据和对于在同侧和对侧眼睛之间的成对数据，以相当的时间间隔使用学生t-测验进行统计比较。接着使用Dunnett′s″t″测验测定数据的显著性为与″t-0″值的差。星号表示p＜0.05的显著性水平。
兔中的眼内压测量
基于12小时明/暗循环和兔饲料维持重2.5-4.0kg的雄性荷兰黑带兔(Male Dutch Belted rabbits)。所有实验在同一天的同一时间进行，以最小化与每日节律有关的差异。在处理之前测量IOP，然后将测试化合物或媒介物(盐水)滴入(一滴25μl)一个或两个眼睛中，并且在滴注后的30，60，120，180，240，300和360分钟时测量IOP。在一些情况中，作为平行对照，评价仅用媒介物双侧处理的等量的动物并与药物处理的动物进行对比。
兔中的瞳孔直径(PD)测量
基于12小时明/暗循环和兔饲料维持重2.5-4.0kg的雄性荷兰黑带兔。所有实验在同一天的同一时间进行，以最小化与每日节律有关的差异。在处理之前测量PD，然后将测试化合物或媒介物(盐水)滴入(一滴25μl)一个或两个眼睛中，并且在滴注后的30，60，120，180，240，300和360分钟时测量PD。在一些情况中，作为平行对照，评价仅用媒介物双侧处理的等量的动物并与药物处理的动物进行对比。
猴中的眼内压测量
通过使用Lee等人(1985)的方法将小梁网用氩激光器系统(Coherent NOVUS 2000，Palo Alto，USA)光凝固，在重2kg至3kg的雌性食蟹猴中诱发右眼的单侧高眼压症。眼内压(IOP)的长期增加导致转变为与在青光眼患者中发现的视神经头相似的视神经头。
对于IOP测量，在实验的持续期间使猴在束缚椅中保持坐姿。在每一IOP测量之前约五分钟时通过肌内注射盐酸氯胺酮(3-5mg/kg)轻微麻醉动物，并且在记录IOP之前滴注一滴0.5％丙美卡因。使用气压眼压计(Alcon Applanation Tonometer)或Digilab pneumatonometer(Bio-Rad Ophthalmic Division，Cambridge，Mass.，USA)测量IOP。
在处理之前和通常在处理之后30，60，124，180，300和360分钟时测量IOP。基线值也在这些时间点获得(通常在处理之前两天或三天时进行)。处理由滴注一滴25μl的测试化合物(0.5％和1.0％)或媒介物(盐水)组成。在测试同一动物之前，使用至少一周的清除期(wash-out period)。以与高血压眼睛严格相似的方式处理血压正常(高血压对侧)的眼睛。将双眼的IOP测量值与相同时间点的对应的基线值进行对比。结果表示为以mm Hg计的平均值(加上或减去标准偏差)。
猴中的瞳孔直径(PD)测量
所有实验在同一天的同一时间进行，以最小化与每日节律有关的差异。在处理之前用瞳孔计测量PD，然后将测试化合物或媒介物(盐水)滴入(一滴25μl)一个或两个眼睛中，并且在滴注后的30，60，120，180，240，300和360分钟时测量PD。在一些情况中，作为平行对照，评价仅用媒介物双侧处理的等量的动物并与药物处理的动物进行对比。
实施例
为了可以更有效地理解本申请披露的本发明，下面提供了实施例。应该理解的是，这些实施例仅用于说明目的，不应理解为以任何方式限制本发明。
本申请使用以下缩写：
“RT”或“rt”表示室温。
制备性LCMS条件：在Xbridge柱上进行高pH LCMS纯化，Xbridge柱的规格：XBridge Prep C18 OBD，30x50，5μm，运行时间：10分钟，高pH制备性LCMS的流动相为pH～10的水和乙腈。pH～10的水用以下方式制备：每4L水中溶解有3.16g NH4HCO3(最终浓度为10mM)和15mL浓氨水。实验部分中的梯度描述，例如“高pH，30-50％CH3CN”，表示：所述运行的起始梯度为30％CH3CN/70％水并保持1分钟，然后在7分钟内变为50％CH3CN/50％水，接着用100％CH3CN洗涤2分钟。
本申请中所述的化合物可用ChembridgeSoft命名程序(Chemoffice 9.0.7)命名。
手性超临界流体色谱法(Chiral Super Critical Fluid Chromatography)条件：手性SFC在具有以下规格的ChiralPak AD-H或ChiralPak AS-H上运行：尺寸为10x250mm，粒度为5μm，主洗脱剂为CO2，并混合有辅洗脱剂如甲醇、异丙醇和二甲基乙基胺(dMEA)。柱温：35℃，反压100Bar。通过UV在215nM波长检测。
“HRMS”表示高分辨质谱。
“HATU”表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基铄六氟磷酸盐。
“CDI”表示1，1′-羰基二咪唑。
“DIPEA”表示二异丙基乙基胺。
实施例1：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549800601
步骤A：制备3-氰基-3-(4-羟基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549800602
向哌啶-4-醇(5.06g，0.05mol)和3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.72g，0.04mol)在ClCH2CH2Cl(200mL)中的混合物添加四异丙氧基钛(0.012kg，0.04mol)。将反应混合物在室温搅拌24小时。添加氰化二乙基铝(100mL，0.10mol)在甲苯中的1M溶液，并将混合物在室温搅拌24小时。然后将溶液用二氯甲烷(250mL)稀释并在0℃用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。通过硅藻土小垫过滤混合物，并真空浓缩滤液，得到标题产物，为浅黄色固体，其没有进一步纯化就用于后续步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.47(s，9H)1.55-1.70(m，4H)1.87-2.12(m，3H)2.29-2.53(m，3H)2.65-2.77(m，1H)2.88(d，J＝8.59Hz，1H)3.28(d，J＝9.37Hz，1H)3.48-3.84(m，2H)3.99(dd，J＝42.77，10.74Hz，1H)。
步骤B：制备3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃向3-氰基-3-(4-羟基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，3.39mmol)在无水THF(20mL)中的溶液添加溴化甲基镁(13.5mL，13.54mmol)在丁醚中的1.0M溶液。在室温搅拌反应混合物4小时。将反应在0℃用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤，真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.069g)，其没有进一步纯化就用于后续步骤。
步骤C：制备3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549800612
在-78℃，在氮气气氛下，向草酰二氯(2M，2.5mL，5.09mmol)在二氯甲烷中的溶液中，滴加DMSO(0.722mL，10.17mmol)。使反应烧瓶保持在-78℃浴中，在搅拌10分钟后，添加3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.964g，3.39mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，然后再搅拌10分钟。添加三乙胺(1.890mL，13.56mmol)并在-78℃搅拌30分钟，然后历时30分钟使反应混合物温热至0℃。将反应用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.856g，89％)，为浅黄色固体，其没有进一步纯化就用于后续步骤。
步骤D：制备3-(4-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，5.31mmol)和苯-1，2-二胺(0.574g，5.31mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.38g，15.94mmol)，接着添加乙酸(1.520mL，26.56mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。将反应用水淬灭并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经高pH制备性HPLC(40-60％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.838g，42.1％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.08(s，3H)1.39-1.55(m，12H)1.79-1.92(m，2H)2.04(d，J＝12.50Hz，2H)2.38(t，J＝11.13Hz，1H)2.47(t，J＝11.33Hz，1H)2.62-2.73(m，1H)2.82-2.91(m，1H)3.14(t，J＝9.96Hz，1H)3.18-3.31(m，2H)3.31-3.36(m，2H)3.44-3.53(m，1H)6.51-6.56(m，1H)6.59-6.67(m，2H)6.69(d，J＝7.42Hz，1H)。MS(m+1)：375.33。
步骤E：制备3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549800631
向3-(4-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.838g，2.24mmol)和三乙胺(0.468mL，3.36mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，滴加碳酸二(三氯甲基)酯(0.199g，0.67mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。在0℃搅拌反应混合物30分钟。将反应用水淬灭并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.12(s，3H)1.44(s，9H)1.70-1.80(m，2H)1.87-1.96(m，2H)2.39-2.62(m，4H)2.81(t，J＝8.79Hz，1H)2.94-3.06(m，1H)3.16-3.25(m，1H)3.29-3.41(m，2H)3.46-3.57(m，1H)4.17-4.32(m，1H)6.98-7.07(m，3H)7.33-7.40(m，1H)。MS(m+1)：401.3。
步骤F：制备3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549800632
将3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(37.1mg，0.09mmol)和2，2，2-三氟乙酸(0.5mL，6.73mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温搅拌30分钟并真空浓缩。添加三乙胺(0.065mL，0.46mmol)和二氯甲烷(3mL)，接着在0℃添加氯甲酸乙酯(8.83μL，0.09mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。将反应用水淬灭并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。向残余物添加叔丁基胺(94μl，0.9mmol)和MeOH(5mL)并将混合物在60℃加热1小时。真空浓缩，残余物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(35.0mg，92％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.13(s，3H)1.20-1.27(m，3H)1.72-1.82(m，2H)1.87-2.02(m，2H)2.38-2.62(m，4H)2.78-2.88(m，1H)2.97-3.08(m，1H)3.24(dd，J＝10.16，5.08Hz，1H)3.32-3.48(m，2H)3.51-3.64(m，1H)4.10(q，J＝6.77Hz，2H)4.19-4.33(m，1H)6.98-7.07(m，3H)7.33-7.40(m，1H)。MS(m+1)：373.3，HRMS(m+1)：373.2236。
实施例2：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549800641
制备3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549800642
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(42.5mg，0.11mmol)和氯甲酸甲酯(8.20μL，0.11mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为白色固体(39.6mg，95％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.12(s，3H)1.69-1.82(m，2H)1.88-2.04(m，2H)2.36-2.63(m，4H)2.82(t，J＝8.20Hz，1H)2.94-3.09(m，1H)3.24(d，J＝10.16Hz，1H)3.31-3.47(m，2H)3.52-3.61(m，1H)3.67(d，J＝1.56Hz，3H)4.18-4.32(m，1H)6.98-7.08(m，3H)7.32-7.40(m，1H)。MS(m+1)：359.2，HRMS(m+1)：359.2075。
实施例3：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯
制备3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001252549800652
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(42.5mg，0.11mmol)和氯甲酸异丙酯(13.00mg，0.11mmol)制备标题化合物。在经高pH 制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为白色固体(41.5mg，92％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.12(s，3H)1.19-1.28(m，6H)1.70-1.81(m，2H)1.88-1.98(m，2H)2.38-2.64(m，4H)2.77-2.87(m，1H)2.96-3.07(m，1H)3.23(dd，J＝10.16，1.95Hz，1H)3.31-3.45(m，2H)3.50-3.61(m，1H)4.17-4.33(m，1H)4.76-4.92(m，1H)6.98-7.07(m，3H)7.34-7.40(m，1H)。MS(m+1)：387.2，HRMS(m+1)：387.2387。
实施例4：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
Figure BPA00001252549800661
制备3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(42.5mg，0.11mmol)和氯甲酸2-氟乙基酯(10.02μL，0.11mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为白色固体(40.5mg，89％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.13(s，3H)1.70-1.82(m，2H)1.88-1.99(m，2H)2.38-2.63(m，4H)2.78-2.90(m，1H)3.02(dd，J＝3.91，1.95Hz，1H)3.34-3.52(m，3H)3.53-3.69(m，1H)4.19-4.36(m，3H)4.47-4.53(m，1H)4.60-4.67(m，1H)6.97-7.09(m，3H)7.33-7.39(m，1H)。MS(m+1)：391.2，HRMS(m+1)：391.2142。
实施例5：N-乙基-3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001252549800671
制备N-乙基-3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BPA00001252549800672
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(42.5mg，0.11mmol)和异氰酸乙酯(8.40μL，0.11mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为白色固体(27.2mg，62.8％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.09(t，J＝7.23Hz，3H)1.12(s，3H)1.70-1.83(m，2H)1.91-2.02(m，2H)2.39-2.62(m，4H)2.85(dd，J＝10.74，2.15Hz，1H)2.96-3.08(m，1H)3.12-3.24(m，3H)3.29-3.45(m，2H)3.46-3.59(m，1H)4.19-4.34(m，1H)6.96-7.10(m，3H)7.33-7.43(m，1H)。MS(m+1)：372.3，HRMS(m+1)：372.2389。
实施例6(异构体1)和实施例7(异构体2)：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(对映异构体)
Figure BPA00001252549800681
步骤A：制备3-氰基-3-(4-羟基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549800682
遵循类似于实施例1的步骤A中所述的操作，由哌啶-4-醇(4.68g，46.27mmol)和3-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯(5.81g，37mmol)制备标题化合物。粗产物没有进一步纯化就用于后续步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-D)
Figure BPA00001252549800683
1.27(t，J＝7.03Hz，3H)1.55-1.71(m，2H)1.89-2.16(m，3H)2.28-2.51(m，3H)2.73(d，J＝5.47Hz，1H)2.83-2.96(m，1H)3.33(dd，J＝10.55，3.52Hz，1H)3.53-3.90(m，4H)4.04(dd，J＝27.93，10.74Hz，1H)4.15(q，J＝7.03Hz，2H)。MS(m+1)：268.22。
步骤B：制备3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549800684
遵循类似于实施例1的步骤B中所述的操作，由3-氰基-3-(4-羟基哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(1g，3.74mmol)制备标题化合物。得到标题化合物，其为无色油状物(0.853g，89％收率)，其没有进一步纯化就用于后续步骤。MS(m+1)：257.28。
步骤C：制备3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549800691
遵循类似于实施例1的步骤C中所述的操作，由3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(0.853g，3.33mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(10-30％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为无色油状物(12.6mg.1.5％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.99-1.10(m，3H)1.16-1.30(m，3H)1.74-2.05(m，4H)2.37-2.46(m，2H)2.65-2.76(m，1H)2.77-2.89(m，1H)3.19-3.69(m，6H)4.02-4.23(m，2H)。MS(m+1)：255.26。
步骤D：制备3-(4-(2-氨基-4-氟苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549800692
遵循类似于实施例1的步骤D中所述的操作，由3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(75.6mg，0.30mmol)和4-氟苯-1，2-二胺(37.5mg，0.30mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化后，得到作为区域异构体混合物的标题化合物(区域异构体：3-(4-(2-氨基-5-氟苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯)，其为浅黄色固体(66.7mg，61.7％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝1.95Hz，3H)1.26(t，J＝7.03Hz，3H)1.38-1.56(m，2H)1.76-2.14(m，4H)2.26-2.51(m，2H)2.66(dd，J＝6.45，4.49Hz，1H)2.76-2.93(m，1H)3.05-3.15(m，1H)3.22(t，J＝9.96Hz，1H)3.29-3.75(m，6H)4.02-4.22(m，2H)6.39-6.50(m，2H)6.53-6.68(m，1H)。MS(m+1)：365.3。
步骤E：制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
在0℃向3-(4-(2-氨基-4-氟苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(96mg，0.26mmol)(其也含有区域异构体3-(4-(2-氨基-5-氟苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯)和三乙胺(0.066mL，0.47mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，滴加在二氯甲烷(1mL)中的碳酸二(三氯甲基)酯(31.0mg，0.10mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。将反应用水淬灭并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物经高pH制备性HPLC(40-60％MeCN/水)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(72mg，59.5％收率)(也含有区域异构体)。
步骤F：手性分离外消旋3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549800702
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体(异构体1和异构体2)(72mg，0.184mmol)通过手性柱色谱法(Chiralpak AD柱，含有0.1％二乙胺的50/50的异丙醇/甲醇的20％己烷溶液)进行分离。
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的异构体1(实施例6)是第一级份(0.030g)。保留时间：13.62分钟(ChiralPak AD，7.5％EtOH/7.5％MeOH/85％己烷)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.09-1.15(m，3H)1.17-1.28(m，3H)1.75(d，J＝8.59Hz，2H)1.84-2.00(m，2H)2.34-2.62(m，4H)2.75-2.86(m，1H)3.00(d，J＝5.47Hz，1H)3.23(dd，J＝9.96，4.88Hz，1H)3.31-3.48(m，2H)3.50-3.62(m，1H)4.09(q，J＝7.03Hz，2H)4.17-4.30(m，1H)6.73-6.84(m，2H)7.31(dd，J＝8.79，4.49Hz，1H)。MS(m+1)：391.2。
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的异构体2(实施例7)是第二级份(0.034g)。保留时间：21.5分钟(ChiralPak AD，7.5％EtOH/7.5％MeOH/85％己烷)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.12(s，3H)1.20-1.27(m，3H)1.68-1.80(m，2H)1.85-1.99(m，2H)2.35-2.61(m，4H)2.72-2.89(m，1H)2.94-3.06(m，1H)3.23(dd，J＝9.96，4.88Hz，1H)3.30-3.48(m，2H)3.50-3.63(m，1H)4.09(q，J＝7.03Hz，2H)4.17-4.32(m，1H)6.72-6.84(m，2H)7.31(dd，J＝8.59，4.30Hz，1H)。MS(m+1)：391.2。
实施例8：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549800711
步骤A：制备3-(4-(2-氨基-4-氟苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549800721
遵循类似于实施例1的步骤D中所述的操作，由3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.618g，5.73mmol)和4-氟苯-1，2-二胺(0.723g，5.73mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为白色固体(0.894g，39.8％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝3.52Hz，3H)1.46(s，9H)1.54-1.73(m，2H)1.75-1.93(m，2H)2.03(d，J＝12.89Hz，2H)2.23-2.48(m，2H)2.67(d，J＝10.94H z，1H)2.82(dd，J＝10.16，2.73Hz，1H)3.04-3.22(m，2H)3.25-3.38(m，1H)3.40-3.69(m，3H)6.38-6.49(m，2H)6.60(dd，J＝7.81，5.86Hz，1H)。MS(m+1)：393.34。
步骤B：制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549800722
遵循类似于实施例7的步骤E中所述的操作，由3-(4-(2-氨基-4-氟苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.894g，2.28mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为白色固体(0.478g，50.1％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.12(s，3H)1.44(s，9H)1.76(d，J＝8.98Hz，2H)1.86-1.97(m，2H)2.32-2.62(m，3H)2.75-2.87(m，1H)2.95-3.08(m，1H)3.20(t，J＝11.13Hz，1H)3.29-3.42(m，3H)3.45-3.60(m，1H)4.13-4.34(m，1H)6.73-6.85(m，2H)7.33(dd，J＝8.59，4.30Hz，1H)。MS(m+1)：419.15。
步骤C：制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549800731
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(95.5mg，0.23mmol)和氯甲酸甲酯(0.018mL，0.23mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为白色固体(81mg，86％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.07-1.17(m，3H)1.68-1.80(m，2H)1.85-1.98(m，2H)2.31-2.60(m，4H)2.81(t，J＝8.59Hz，1H)3.00(dd，J＝7.42，1.95Hz，1H)3.23(d，J＝10.55Hz，1H)3.32-3.46(m，2H)3.52-3.61(m，1H)3.66(d，J＝1.95Hz，3H)4.09-4.32(m，1H)6.72-6.86(m，2H)7.31(dd，J＝8.59，4.30Hz，1H)。MS(m+1)：377.2，HRMS(m+1)：377.1985。
实施例9：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001252549800732
制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001252549800741
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(95.5mg，0.23mmol)和氯甲酸异丙酯(28.0mg，0.23mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为白色固体(86mg，85％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.11(s，3H)1.18-1.28(m，6H)1.67-1.83(m，2H)1.87-2.01(m，2H)2.34-2.62(m，4H)2.74-2.87(m，1H)2.97-3.06(m，1H)3.22(dd，J＝10.35，2.54Hz，1H)3.31-3.45(m，2H)3.50-3.63(m，1H)4.16-4.31(m，1H)4.78-4.90(m，1H)6.73-6.84(m，2H)7.31(dd，J＝8.59，4.30Hz，1H)。MS(m+1)：405.2，HRMS(m+1)：405.2294。
实施例10：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
Figure BPA00001252549800742
制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
Figure BPA00001252549800751
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(95.5mg，0.23mmol)和氯甲酸2-氟乙基酯(0.022ml，0.23mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为白色固体(100mg，99％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.12(s，3H)1.70-1.81(m，2H)1.86-2.02(m，2H)2.35-2.62(m，4H)2.76-2.86(m，1H)3.01(dd，J＝7.42，1.95Hz，1H)3.22-3.31(m，1H)3.33-3.51(m，2H)3.53-3.66(m，1H)4.15-4.28(m，2H)4.32(dd，J＝5.08，3.12Hz，1H)4.47-4.53(m，1H)4.59-4.65(m，1H)6.73-6.85(m，2H)7.31(dd，J＝8.79，4.49Hz，1H)。MS(m+1)：409.2，HRMS(m+1)：409.2042。
实施例11：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯
制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯
Figure BPA00001252549800761
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(95.5mg，0.23mmol)和氯甲酸丙-2-炔基酯(27mg，0.23mmol)制备标题化合物。在经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化后，得到标题化合物，其为白色固体(59.2mg，64.8％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.13(s，3H)1.71-1.80(m，2H)1.85-2.05(m，2H)2.31-2.63(m，4H)2.82(d，J＝10.94Hz，1H)2.89(s，1H)3.01(dd，J＝7.23，2.15Hz，1H)3.22-3.31(m，1H)3.33-3.51(m，2H)3.52-3.67(m，1H)4.11-4.30(m，1H)4.67(d，J＝1.95Hz，2H)6.72-6.84(m，2H)7.31(dd，J＝8.59，4.30Hz，1H)。MS(m+1)：401.2，HRMS(m+1)：401.1981。
实施例12(异构体1)和实施例13(异构体2)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯(对映异构体)
Figure BPA00001252549800762
步骤A：制备3-(4-氨基哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549800771
向3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，3.54mmol)在乙醇(15mL)中的溶液添加异丙氧基钛(IV)(2.075mL，7.08mmol)和氨水(5.31mL，10.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加硼氢化钠(0.201g，5.31mmol)并在室温搅拌过夜。添加2N NaOH水溶液(4mL)，搅拌1小时，并通过硅藻土垫过滤沉淀物。真空浓缩滤液，得到标题化合物(1.480g)，其没有进一步纯化就用于后续步骤。MS(m+1)：284.3。
步骤B：制备3-甲基-3-(4-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将1-氟-4-甲基-2-硝基苯(411mg，2.65mmol)、3-(4-氨基哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.76mmol)和K2CO3(244mg，1.76mmol)在乙腈和水(3∶1，7mL)中的混合物在60℃加热24小时，然后再在80℃加热过夜。真空浓缩，残余物经快速色谱法(60％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(17.0mg，2.3％)。MS(m+1)：419.4。
步骤C：制备3-(4-(2-氨基-4-甲基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549800781
将3-甲基-3-(4-(4-甲基-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(17mg，0.04mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用氮气吹洗并添加10％Pd/C(过量)。将反应混合物用H2吹洗并在40psi H2气氛下于室温搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤以除去固体，并真空浓缩滤液，得到标题化合物(36.1mg)，其没有进一步纯化就用于后续步骤。MS(m+1)：388.9。
步骤D：制备3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549800782
在0℃向3-(4-(2-氨基-4-甲基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(36.1mg，0.09mmol)和DIPEA(催化量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液添加三光气(13.82mg，0.05mmol)。历时2.5小时使反应混合物在搅拌下温热至室温。添加另外量的三光气(13.82mg，0.05mmol)，然后再在室温搅拌2小时。添加NaOH水溶液(2mL，2M)，搅拌10分钟并倒入Hydrometrix varian chem elut柱中。用二氯甲烷洗涤柱并真空浓缩，得到标题化合物，其没有进一步纯化就用于后续步骤(43.0mg)。MS(m+1)：414.8。
步骤E：制备5-甲基-1-(4-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BPA00001252549800791
向3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(43mg，0.10mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加4MHCl/二氧六环(0.156mL，0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加另外量的4N HCl/二氧六环(0.5mL)，然后再搅拌5小时。真空浓缩，得到标题化合物(HCl盐，66.9mg)，其没有进一步纯化就用于后续步骤。MS(m+1)：314.9。
步骤F：制备3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549800792
向5-甲基-1-(4-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和碳酸钾(0.029g，0.21mmol)在水(2.000mL)中的溶液添加氯甲酸乙酯(0.02mL，0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加NaOH水溶液(2mL，2M)并搅拌10分钟。倒入Hydrometrix varian chem elut柱中，用二氯甲烷洗涤并真空浓缩。残余物经低pH制备性LC/MS(15％-35％MeCN/水)纯化，得到标题化合物的外消旋混合物(TFA盐，76.4mg)。对映异构体(异构体1和异构体2)经手性制备性HPLC(ChiralpakAD柱，1∶140％异丙醇/甲醇和庚烷)分离。两种对映异构体进一步经低pH制备性LC/MS(15％-35％MeCN/水)纯化。
标题产物的异构体1(实施例12)(TFA盐，3.20mg，6.09％)1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.18-1.36(m，5H)，1.53(s，3H)，2.05-2.19(m，2H)，2.20-2.34(m，2H)，2.35(s，3H)，2.75-2.95(m，2H)，3.38-3.80(m，8H)，4.15(q，J＝7.03Hz，2H)，4.55(tt，J＝12.01，4.30，4.10Hz，1H)，6.84-6.96(m，2H)，7.16(d，J＝8.59Hz，1H)MS(m+1)：387.2[M+H]+：387.23991。
标题产物的异构体2(实施例13)(TFA盐，3.83mg，7.29％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.15(s，3H)，1.21-1.33(m，5H)，1.78(d，J＝9.37Hz，2H)，1.91-2.04(m，2H)，2.34(s，3H)，2.39-2.47(m，1H)，2.49(d，J＝8.59Hz，2H)，2.51-2.63(m，1H)，2.79-2.90(m，1H)，2.96-3.08(m，1H)，3.37-3.44(m，1H)，3.47(dd，J＝9.96，5.66Hz，1H)，3.52-3.72(m，2H)，4.12(q，J＝7.03Hz，2H)，4.20-4.34(m，1H)，6.81-6.97(m，2H)，7.26(d，J＝8.59Hz，1H)MS(m+1)：387.2HRMS：387.23995。
实施例14(异构体1)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯(对映异构体1)
Figure BPA00001252549800801
步骤A：手性分离3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的对映异构体(异构体1和异构体2)(72mg，0.184mmol)通过手性超临界流体色谱法(AS柱，使用30％EtOH+0.1％N，N-二甲基乙胺，主洗脱剂：CO2，流速：10mL/min，柱温：35℃)分离。
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体1(保留时间：2.93分钟)：(26.8mg，83％)。MS(m+1)：414.8。
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体2(保留时间4.08分钟)：(25.2mg，78％)。MS(m+1)：414.8。
步骤B：制备3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯(异构体1)
Figure BPA00001252549800811
向3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体1(26.8mg，0.06mmol)在MeOH(1mL)中的溶液添加4N HCl/二氧六环(2mL，8.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并真空浓缩。添加溶解在水(1.0mL)和K2CO3(17.87mg，0.13mmol)中的残余物。添加1M氯甲酸异丙酯/甲苯(0.065mL，0.06mmol)和二氯甲烷(1.0mL)的溶液，并在室温搅拌24小时。添加NaOH水溶液(2mL，2M)并在室温搅拌1小时。倒入Hydrometrix varian chem elut柱中，用二氯甲烷洗涤并真空浓缩。残余物经低pH制备性LC/MS(25％-45％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(TFA盐，31.1mg，93％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.26(d，J＝6.25Hz，6H)，1.54(s，3H)，2.00-2.19(m，2H)，2.20-2.37(m，2H)，2.39(s，3H)，2.88(qd，J＝13.22，4.10Hz，2H)，3.39-3.57(m，5H)，3.56-3.81(m，4H)，4.58(tt，J＝12.21，4.10，3.91Hz，1H)，6.88-6.93(m，1H)，6.93-6.98(m，1H)，7.12(s，1H)MS(m+1)：401.2，HRMS(m+1)：401.25473。
实施例15(异构体2)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯(对映异构体2)
Figure BPA00001252549800821
制备3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯(对映异构体2)
Figure BPA00001252549800822
遵循类似于实施例14的步骤B中所述的操作，由3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体2(25.2mg，0.06mmol)和氯甲酸异丙酯(0.061mL，0.06mmol，浓度为1M的甲苯溶液)制备标题化合物。残余物经低pH制备性LC/MS(25％-45％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(TFA盐，24.30mg，78％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.27(d，J＝6.25Hz，6H)，1.54(s，3H)，2.13(d，J＝7.81Hz，2H)，2.27(s，2H)，2.39(s，3H)，2.78-2.98(m，2H)，3.39-3.81(m，9H)，4.49-4.63(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.93-7.00(m，1H)，7.12(s，1H)。MS(m+1)：401.2，HRMS(m+1)：401.25432。
实施例16：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549800823
步骤A：制备3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549800831
将三乙酰氧基硼氢化钠(37.5mg，0.18mmol)添加至3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.18mmol)和4-甲基苯-1，2-二胺(108mg，0.89mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物。将所得混合物在室温搅拌过夜。添加2N NaOH水溶液(2mL)并搅拌5分钟。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷(10mL)和DIPEA(0.046mL，0.27mmol)中。将溶液冷却至0℃。将三光气(26.3mg，0.09mmol)添加至所述溶液并搅拌2小时。使反应混合物温热至室温并向反应混合物添加另外量的三光气(26.3mg，0.09mmol)。将所得混合物再在室温搅拌2小时。将2N NaOH水溶液添加至反应混合物并倒入Hydrometrix柱中。减压浓缩洗脱液。粗产物经快速色谱法纯化，得到3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(24.2mg)。混合物进一步经手性HPLC(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％己烷)纯化，得到标题化合物。
步骤B：制备6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BPA00001252549800832
将4N HCl/二氧六环(0.6mL，2.40mmol)添加至3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(159.7mg，0.39mmol)在甲醇(3mL)中的混合物。将所得的混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩，得到标题化合物(HCl盐，174mg)。粗产物没有进一步纯化就用于后续步骤。MS(m+1)：314.9。
步骤C：制备3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549800841
遵循类似于实施例12的步骤F中所述的操作，由6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐，87mg，0.25mmol)和氯甲酸乙酯(0.035mL，0.37mmol，浓度为1M的甲苯溶液)制备标题化合物。残余物经低pH制备性LC/MS(15％-35％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(TFA盐，7.20mg，5.80％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.28(t，J＝7.23Hz，3H)，1.55(s，3H)，2.01-2.19(m，2H)，2.20-2.33(m，2H)，2.36(s，3H)，2.78-2.96(m，2H)，3.41-3.57(m，5H)，3.57-3.81(m，4H)，4.16(q，J＝7.03Hz，2H)，4.48-4.63(m，1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.16(d，J＝8.59Hz，1H)。MS(m+1)：387.2，HRMS(m+1)：387.23876。
实施例17：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549800842
制备3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯
遵循类似于实施例12的步骤F中所述的操作，由6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐，87mg，0.25mmol)和氯甲酸甲酯(0.029mL，0.37mmol)制备标题化合物。残余物经低pH制备性LC/MS(15％-35％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(TFA盐，62.3mg，51.6％)。1H NMR(400MHz，MeOD4)δppm 1.53(s，3H)，2.05-2.15(m，2H)，2.19-2.29(m，1H)，2.31-2.47(m，1H)，2.34(s，3H)，2.74-2.99(m，2H)，3.38-3.58(m，4H)，3.59-3.79(m，4H)，3.71(s，3H)，4.49-4.68(m，1H)，6.84-6.93(m，2H)，7.20(d，J＝7.81Hz，1H)。MS(m+1)：373.3，HRMS(m+1)：373.22394。
实施例18(异构体1)、实施例19(异构体2)、实施例20(异构体3)和实施例21(异构体4)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体(异构体1和异构体3)和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二.氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体(异构体2和异构体4)
步骤A：制备2-氨基-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯和2-氨基-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001252549800861
将一缩二碳酸二叔丁酯(3.39g，15.55mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液缓慢添加至4-甲基苯-1，2-二胺(2g，16.37mmol)在水(40.0mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜。分离各层，并用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机萃取物干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱法(20％乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到作为区域异构体混合物的标题产物(2.53g，69.5％)。MS(m+1)：223。
步骤B：制备3-(4-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和3-(4-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(混合物)
将2-氨基-4-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯和2-氨基-5-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(两种异构体的混合物)(2.53g，11.38mmol)和3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.21g，11.38mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在室温搅拌5分钟。然后添加氰基硼氢化钠(0.755g，12.01mmol)和氯化锌(0.786g，5.77mmol)在甲醇(20.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加另外量的氰基硼氢化钠(0.755g，12.01mmol)并在室温搅拌6小时。减压浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用2N NaOH洗涤。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机萃取物干燥，过滤并减压浓缩，得到作为两种异构体混合物的标题化合物(5.84g)，其没有进一步纯化就用于后续步骤。MS(m+1)：489.3。
步骤C：制备3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(混合物)
Figure BPA00001252549800871
将叔丁醇钾(4g，35.65mmol)添加至粗3-(4-(2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和3-(4-(2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(得自前述步骤的异构体混合物)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物在回流状态下加热5小时。添加另外量的叔丁醇钾(4g，35.65mmol)并在回流状态下加热5小时。将反应冷却至室温。添加水(20mL)并在室温搅拌5分钟。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机萃取物干燥，过滤并减压浓缩。残余物经快速色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到作为两种异构体混合物的标题化合物(2.103g，44.6％)。MS(m+1)：415.4。
步骤D：制备6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮和5-甲基-1-(4-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(混合物)
Figure BPA00001252549800872
将4N HCl/二氧六环(15.26mL，61.02mmol)添加至3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(得自前述步骤的异构体混合物)(2.108g，5.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩，得到标题化合物混合物(HCl盐，2.82g，158％)，其没有进一步纯化就用于后续步骤。MS(m+1)：315.3。
步骤E：制备外消旋的3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯(混合物)
Figure BPA00001252549800881
在氮气下，将粗6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐)和5-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐)(6∶4)(0.4819g，1.37mmol)和K2CO3(0.190g，1.37mmol)在水(3.00mL)中的混合物在40℃搅拌5分钟。滴加氯甲酸丁-2-炔基酯(0.171mL，1.51mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时并分离各相。用二氯甲烷萃取水相。将有机相合并，干燥，过滤并减压浓缩。残余物经制备性LC/MS(高pH，35-55％CH3CN)纯化，得到3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的混合物(6∶4)(0.182g，32.2％)MS(m+1)：411.4。
步骤F：分离3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体(异构体1和3)和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体(异构体2和4)
异构体混合物经手性SFC(OJ柱，15％EtOH/0.1％DMEA/CO2)分离，得到4种异构体：
异构体1(实施例18)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体1(0.036g)。保留时间：3.05分钟(手性SFC，OJ柱，20％EtOH/0.1％DMEA/CO2)(1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.17(s，3H)，1.73-1.86(m，5H)，1.92-2.07(m，2H)，2.38(s，3H)，2.43-2.66(m，4H)，2.87(d，J＝10.16Hz，1H)，3.05(s，1H)，3.35-3.54(m，3H)，3.55-3.69(m，1H)，4.21-4.36(m，1H)，4.64(d，J＝1.95Hz，2H)，6.87(d，J＝7.80Hz 1H)，6.93(d，J＝7.80Hz，1H)，7.27(s，1H)。HRMS[M+1]：411.23860。
异构体2(实施例19)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体1(0.025g)。保留时间：3.29分钟(手性SFC，OJ柱，20％EtOH/0.1％DMEA/CO2)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.22(s，3H)，1.73-1.91(m，5H)，1.95-2.08(m，2H)，2.34(s，3H)，2.43-2.80(m，4H)，2.87-2.99(m，1H)，3.05-3.21(m，1H )，3.37-3.57(m，3H)，3.58-3.68(m，1H)，4.29(s，1H)，4.65(s，2H)，6.84-6.93(m，2H)，7.24(d，J＝8.20Hz，1H)。HRMS[M+1]：411.23848。
异构体3(实施例20)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体2(0.044g)。保留时间：3.60分钟(手性SFC，OJ柱，20％EtOH/0.1％DMEA/CO2)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.17(s，3H)，1.71-1.85(m，5H)，1.93-2.03(m，2H)，2.38(s，3H)，2.43-2.67(m，4H)，2.87(d，J＝10.16Hz，1H)，3.05(s，1H)，3.34-3.53(m，3H)，3.56-3.67(m，1H)，4.16-4.36(m，1H)，4.64(d，J＝1.95Hz，2H)，6.87(d，J＝8.20Hz，1H)，6.93(d，J＝8.20Hz，1H)，7.27(s，1H)。HRMS[M+1]：411.23927。
异构体4(实施例21)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体2(0.028g)。保留时间：4.25分钟(手性SFC，OJ柱，20％EtOH/0.1％DMEA/CO2)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.16(s，3H)，1.70-1.86(m，5H)，1.91-2.05(m，2H)，2.34(s，3H)，2.40-2.65(m，4H)，2.85(d，J＝10.16Hz，1H)，3.01-3.09(m，1H)，3.35-3.53(m，3H)，3.54-3.72(m，1H)，4.15-4.35(m，1H)，4.64(s，2H)，6.82-6.95(m，2H)，7.26(d，J＝8.59Hz，1H)。HRMS[M+1]：411.23886。
实施例22(异构体1)：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯
Figure BPA00001252549800901
步骤A：分离3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的对映异构体
Figure BPA00001252549800902
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的外消旋混合物(0.892g，2.13mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，10％iPrOH/10％MeOH/80％庚烷)分离。
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体1(0.400g，44.8％)是第一洗脱物。保留时间：8.20分钟(Chiralpak AD柱，10％iPrOH/10％MeOH/80％庚烷)。
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体2(0.360g，40.4％)是第二级份。保留时间：14.03分钟(Chiralpak AD柱，10％iPrOH/10％MeOH/80％庚烷)。
步骤B：制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯
Figure BPA00001252549800911
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体1(100mg，0.24mmol)和氯甲酸丁-2-炔基酯(0.027mL，0.24mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(76mg，76％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm1.08-1.13(m，3H)1.67-1.82(m，5H)1.85-2.01(m，2H)2.34-2.58(m，4H)2.81(d，J＝10.94Hz，1H)2.94-3.07(m，1H)3.21-3.30(m，1H)3.33-3.49(m，2H)3.50-3.65(m，1H)4.16-4.30(m，1H)4.61(d，J＝2.34Hz，2H)6.71-6.86(m，2H)7.31(dd，J＝8.59，4.30Hz，1H)。HRMS[M+1]：415.2146。
实施例23：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549800912
制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549800921
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体1(100mg，0.24mmol)和氯甲酸甲酯(0.018mL，0.24mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(61.9mg，68.8％)，其为固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.11(s，3H)1.69-1.80(m，2H)1.87-1.97(m，2H)2.34-2.61(m，4H)2.81(t，J＝8.40Hz，1H)2.94-3.06(m，1H)3.23(d，J＝10.16Hz，1H)3.31-3.47(m，2H)3.51-3.60(m，1H)3.66(d，J＝1.95Hz，3H)4.14-4.30(m，1H)6.73-6.83(m，2H)7.31(dd，J＝8.79，4.49Hz，1H)。HRMS[M+1]：377.1984。
实施例24：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
Figure BPA00001252549800922
制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
Figure BPA00001252549800931
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体1(100mg，0.24mmol)和氯甲酸2-氟乙基酯(0.020mL，0.22mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(70.1mg，80％)，其为固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.12(s，3H)1.69-1.81(m，2H)1.87-1.98(m，2H)2.34-2.61(m，4H)2.82(d，J＝10.94Hz，1H)3.00(dd，J＝7.62，1.76Hz，1H)3.22-3.31(m，1H)3.33-3.51(m，2H)3.54-3.66(m，1H)4.17-4.28(m，2H)4.30-4.35(m，1H)4.47-4.54(m，1H)4.58-4.65(m，1H)6.73-6.84(m，2H)7.28-7.34(m，J＝8.98，4.30Hz，1H)。HRMS[M+1]：409.2047。
实施例25：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯
制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯
Figure BPA00001252549800941
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体1(100mg，0.24mmol)和氯甲酸丙-2-炔基酯(0.023mL，0.24mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(52.2mg，54.6％)，其为固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.13(s，3H)1.70-1.81(m，2H)1.89-2.02(m，2H)2.35-2.61(m，4H)2.82(d，J＝10.94Hz，1H)2.89(t，J＝2.93Hz，1H)2.95-3.07(m，1H)3.22-3.31(m，1H)3.33-3.50(m，2H)3.53-3.68(m，1H)4.16-4.31(m，1H)4.67(d，J＝1.95Hz，2H)6.71-6.84(m，2H)7.31(dd，J＝8.79，4.49Hz，1H)。HRMS[M+1]：401.1987。
实施例26(异构体1)、实施例27(异构体2)、实施例28(异构体3)和实施例29：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体(实施例26和实施例28)和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体(实施例27和实施例29)
Figure BPA00001252549800942
步骤A：制备外消旋3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯和外消旋3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯(混合物)
遵循类似于实施例18的步骤E中所述的操作：由粗6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐)和5-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐)(0.4962g，1.41mmol)、K2CO3(0.280g，2.03mmol)和氯甲酸2-氟乙基酯(0.2mL，2.12mmol)制备外消旋3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯和外消旋3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的混合物(151mg)。MS(m+1)：405.3。
步骤B：手性分离3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体
异构体混合物经手性SFC(AS手性柱，50％MeOH/0.1％DMEA)/CO2)分离。最初的两种异构体(异构体1和异构体2)作为混合物收集在一起，异构体3和异构体4分开收集。异构体1和异构体2的混合物通过第二纯化(通过手性SFC(AS手性柱，30％MeOH/0.1％DMEA)/CO2))分离为单独的异构体。
异构体1(实施例26)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体1(0.038g)。保留时间：2.09分钟(手性SFC，AS柱，60％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.17(s，3H)，1.77(d，J＝9.37Hz，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.38(s，3H)，2.43-2.65(m，4H)，2.87(d，J＝10.94Hz，1H)，3.06(d，J＝4.30Hz，1H)，3.35-3.57(m，3H)，3.57-3.71(m，1H)，4.23-4.32(m，2H)，4.33-4.38(m，1H)，4.51-4.55(m，1H)，4.63-4.66(m，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(s，1H)。HRMS[M+1]：405.23037。
异构体2(实施例27)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体1(0.025g，81％)。保留时间：2.26分钟(手性SFC，AS柱，60％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.16(s，3H)，1.74-1.81(m，2H)，1.93-2.04(m，H)，2.34(s，3H)，2.39-2.64(m，4H)，2.86(d，J＝10.94Hz，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.35-3.54(m，3H)，3.56-3.70(m，1H)，4.20-4.31(m，2H)，4.32-4.37(m，1H)，4.46-4.58(m，1H)，4.60-4.71(m，1H)，6.78-6.99(m，2H)，7.26(d，J＝8.59Hz，1H)。HRMS[M+1]：405.23012。
异构体3(实施例28)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体2(0.043g)。保留时间：3.29分钟(手性SFC，AS柱，60％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.17(s，3H)1.77(d，J＝9.37Hz，2H)1.98(t，J＝6.25Hz，2H)2.38(s，3H)2.44-2.65(m，4H)2.87(d，J＝10.55Hz，1H)3.05(s，1H)3.35-3.57(m，3H)3.57-3.70(m，1H)4.22-4.32(m，2H)4.32-4.39(m，1H)4.52(d，J＝2.73Hz，1H)4.64(d，J＝3.13Hz，1H)6.87(d，J＝7.80Hz，1H)6.93(d，J＝8.20Hz，1H)7.27(s，1H)。HRMS[M+1]：405.22992。
异构体4(实施例29)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体2(0.029g)。保留时间：4.01分钟(手性SFC，AS柱，60％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.16(s，3H)，1.72-1.83(m，2H)，1.93-2.08(m，2H)，2.34(s，3H)，2.39-2.64(m，4H)，2.79-2.92(m，1H)，3.04(d，J＝7.03Hz，1H)，3.36-3.54(m，3H)，3.57-3.70(m，1H)，4.18-4.31(m，2H)，4.31-4.41(m，1H)，4.48-4.55(m，1H)，4.60-4.72(m，1H)，6.78-7.03(m，2H)，7.26(d，J＝8.59Hz，1H)。HRMS[M+1]：405.22970。
实施例30(异构体1)：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的外消旋混合物(实施例2)(175.8mg，0.49mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，40％EtOH/60％己烷)分离，得到标题化合物的异构体1和异构体2。
异构体1(实施例30)是第一级份：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体1(81mg)。保留时间：10.7分钟(手性HPLC，Chiralpak AD柱，40％EtOH/60％己烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.03(s，3H)1.71-2.02(m，4H)2.28-2.52(m，4H)2.65-2.80(m，1H)2.85-3.00(m，1H)3.20(t，J＝11.13Hz，1H)3.26-3.61(m，3H)3.64(d，J＝3.52Hz，3H)4.17-4.34(m，1H)6.94-7.07(m，3H)7.18-7.29(m，1H)9.02(s，1H)。HRMS[M+1]：359.2079。
实施例31(异构体1)和实施例32(异构体2)：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的外消旋混合物(实施例4)(200mg，0.51mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，20％iPrOH/80％己烷)分离，得到标题化合物的异构体1和异构体2。
异构体1(实施例31)是第一级份：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体1(62.0mg)。保留时间：18.48分钟(Chiralpak AD柱，20％iPrOH/80％己烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.04(s，3H)1.70-1.97(m，4H)2.27-2.54(m，4H)2.68-2.78(m，1H)2.89(t，J＝7.03Hz，1H)3.23(d，J＝9.77Hz，1H)3.30-3.48(m，2H)3.52-3.67(m，1H)4.19-4.36(m，3H)4.45-4.53(m，1H)4.58-4.64(m，1H)6.92-7.04(m，3H)7.15-7.30(m，1H)8.10(s，1H)。HRMS[M+1]：391.2135。
异构体2(实施例32)是第二级份：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体2(74.4mg)。保留时间：23.99分钟(Chiralpak AD柱，20％iPrOH/80％己烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.04(s，3H)1.70-1.97(m，4H)2.27-2.54(m，4H)2.68-2.78(m，1H)2.89(t，J＝7.03Hz，1H)3.23(d，J＝9.77Hz，1H)3.30-3.48(m，2H)3.52-3.67(m，1H)4.19-4.36(m，3H)4.45-4.53(m，1H)4.58-4.64(m，1H)6.92-7.04(m，3H)7.15-7.30(m，1H)8.10(s，1H)。HRMS[M+1]：391.2142。
实施例33(异构体1)和实施例34(异构体2)：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯
Figure BPA00001252549800981
步骤A：制备3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯
Figure BPA00001252549800991
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(237mg，0.59mmol)和氯甲酸丁-2-炔基酯(0.067mL，0.59mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(204mg，87％)，其为固体。
步骤B：分离3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的外消旋混合物(204mg，0.51mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，20％iPrOH/80％己烷)分离，得到标题化合物的异构体1和异构体2。
异构体1(实施例33)是第一级份：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体1(98mg)。保留时间：18.48分钟(Chiralpak AD柱，20％iPrOH/80％己烷)。1H NMR(400MHz，氯方-D)δppm 1.00-1.12(m，3H)1.69-2.06(m，7H)2.21-2.59(m，4H)2.69-3.08(m，2H)3.15-3.72(m，4H)4.30(s，1H)4.64(s，2H)6.90-7.16(m，3H)7.24(d，J＝8.59Hz，1H)。HRMS[M+1]：397.2236。
异构体2(实施例34)是第二级份：3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯的对映异构体2。保留时间：21.41分钟(Chiralpak AD柱，20％iPrOH/80％己烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.00-1.12(m，3H)1.69-2.06(m，7H)2.21-2.59(m，4H)2.69-3.08(m，2H)3.15-3.72(m，4H)4.30(s，1H)4.64(s，2H)6.90-7.16(m，3H)7.24(d，J＝8.59Hz，1H)。HRMS[M+1]：397.2230。
实施例35：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯
Figure BPA00001252549801001
制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯
Figure BPA00001252549801002
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体2(实施例22，步骤A)(90mg，0.22mmol)和氯甲酸丁-2-炔基酯(0.024mL，0.22mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(61.7mg，69.2％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.07(s，3H)1.71-2.10(m，7H)2.27-2.54(m，4H)2.77(d，J＝10.94Hz，1H)2.89-2.99(m，1H)3.26(d，J＝10.16Hz，1H)3.33-3.51(m，2H)3.54-3.69(m，1H)4.29(t，J＝10.94Hz，1H)4.57-4.72(m，2H)6.70-6.78(m，1H)6.86(d，J＝8.20Hz，1H)7.14(dd，J＝8.79，4.49Hz，1H)10.54(s，1H)。HRMS[M+1]：415.2141。
实施例36(异构体2)：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯
Figure BPA00001252549801011
制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体2(90mg，0.22mmol)和氯甲酸丙-2-炔基酯(0.021mL，0.22mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(48.7mg，56.6％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.07(d，J＝2.34Hz，3H)1.69-2.10(m，5H)2.26-2.54(m，4H)2.71-2.82(m，1H)2.93(dd，J＝6.25，3.12Hz，1H)3.27(d，J＝9.77Hz，1H)3.32-3.51(m，2H)3.55-3.69(m，1H)4.21-4.38(m，1H)4.56-4.82(m，2H)6.68-6.78(m，1H)6.85(d，J＝8.59Hz，1H)7.15(dd，J＝8.59，4.30Hz，1H)10.40(s，1H)。HRMS[M+1]：401.1981。
实施例37(异构体2)：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801021
制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体2(90mg，0.22mmol)和氯甲酸甲酯(0.017mL，0.22mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(50.8mg，62.8％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.07(s，3H)1.72-2.00(m，5H)2.26-2.55(m，4H)2.68-2.83(m，1H)2.94(d，J＝2.73Hz，1H)3.24(t，J＝11.33Hz，1H)3.30-3.65(m，3H)3.68(d，J＝3.52Hz，3H)4.29(t，J＝11.72Hz，1H)6.70-6.79(m，1H)6.85(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)7.15(dd，J＝8.98，4.30Hz，1H)10.27(s，1H)。HRMS[M+1]：377.1979。
实施例38(异构体2)：3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
Figure BPA00001252549801031
制备3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
Figure BPA00001252549801032
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体2(90mg，0.22mmol)和氯甲酸2-氟乙基酯(0.020mL，0.22mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(66.3mg，75％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.08(s，3H)1.76-2.03(m，5H)2.27-2.55(m，4H)2.78(d，J＝10.55Hz，1H)2.88-3.00(m，1H)3.27(d，J＝10.16Hz，1H)3.34-3.51(m，2H)3.61(q，J＝9.24Hz，1H)4.21-4.41(m，3H)4.49-4.56(m，1H)4.61-4.68(m，1H)6.69-6.78(m，1H)6.82-6.90(m，1H)7.14(dd，J＝8.59，4.30Hz，1H)10.49(d，J＝3.52Hz，1H)。HRMS[M+1]：409.2041。
实施例39(异构体1)和实施例40(异构体3)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001252549801041
步骤A：制备外消旋3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯和外消旋3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯(混合物)
Figure BPA00001252549801042
遵循类似于实施例18的步骤E中所述的操作，由粗6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐)和5-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐)(0.4927g，1.40mmol)和氯甲酸异丙酯(1M，1.40mL，1.40mmol)制备3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯和外消旋3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯的混合物(241mg)。MS(m+1)：401.2。
步骤B：分离3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯的对映异构体和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯的对映异构体
异构体混合物经手性SFC(AS柱，40％MeOH/0.1％DMEA/CO2)分离，得到4种异构体(异构体1(2.37min)、异构体2(2.58min)、异构体3(3.73min)、异构体4(4.48min))。
异构体1(实施例39)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯的对映异构体1(57.7mg，)。保留时间：2.37分钟(手性SFC，AS柱，40％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.16(s，3H)，1.25(d，J＝6.25Hz，6H)，1.73-1.85(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，2.38(s，3H)，2.42-2.66(m，4H)，2.82-2.93(m，1H)，3.04(s，1H)，3.20-3.52(m，4H)，3.54-3.66(m，1H)，4.22-4.37(m，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)。HRMS[M+1]：401.25464。
异构体3(实施例40)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯的对映异构体2(60.9mg)。保留时间：3.73分钟(手性SFC，AS柱，40％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)
Figure BPA00001252549801051
1.16(s，3H)，1.25(d，J＝6.25Hz，6H)，1.78(s，2H)，1.88-2.09(m，2H)，2.38(s，3H)，2.42-2.66(m，4H)，2.86(s，1H)，3.05(s，1H)，3.22-3.51(m，4H)，3.52-3.67(m，1H)，4.05-4.35(m，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz 1H)，7.28(s，1H)。HRMS[M+1]：401.25478。
异构体2和异构体4与实施例14和15相同，其是实施例39和实施例40的区域异构体。
实施例41(异构体1)、实施例42(异构体2)、实施例43(异构体3)和实施例44(异构体4)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯的对映异构体和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯的对映异构体
Figure BPA00001252549801052
步骤A：制备外消旋3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯和外消旋3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯的混合物
Figure BPA00001252549801061
遵循类似于实施例18的步骤E中所述的操作：由6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐)的混合物(40％的5-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐))(0.5g，1.42mmol)和氯甲酸丙-2-炔基酯(0.338g，2.85mmol)制备外消旋3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯和外消旋3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯的混合物(0.216g)。MS(m+1)：397.2。
步骤B：分离3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯的对映异构体和3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯的对映异构体
异构体混合物经手性SFC(AS柱，50％MeOH/0.1％DMEA/CO2)分离。
异构体1(实施例41)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯的对映异构体1(37.3mg)。保留时间：2.76分钟(AS柱，50％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.17(s，1H)2.38(s，3H)2.44-2.55(m，4H)2.53-2.67(m，2H)2.81-2.97(m，2H)3.00-3.09(m，J＝6.25Hz，2H)3.12(d，J＝4.69Hz，2H)3.39-3.56(m，J＝21.68，11.91Hz，2H)3.56-3.70(m，2H)4.22-4.34(m，2H)4.66-4.73(m，J＝2.34Hz，3H)6.86(d，J＝11.33Hz，1H)6.93(d，J＝10.94Hz，1H)7.27(s，1H)。HRMS[M+1]：397.22366。
异构体2(实施例42)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯的对映异构体1(34.6mg)。保留时间：3.05分钟(AS柱，50％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.14(s，1H)1.68-1.84(m，2H)1.89-2.04(m，2H)2.32(s，3H)2.39-2.52(m，2H)2.51-2.64(m，2H)2.78-2.93(m，2H)2.98-3.08(m，2H)3.35-3.52(m，2H)3.53-3.67(m，2H)4.15-4.33(m，2H)4.68(s，3H)6.82-6.91(m，2H)7.23(d，J＝8.59Hz，1H)。HRMS[M+1]：397.22359。
异构体3(实施例43)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯的对映异构体2(43.2mg)。保留时间：4.39分钟(AS柱，50％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.17(s，1H)1.71-1.84(m，2H)1.92-2.06(m，2H)2.38(s，3H)2.45-2.55(m，J＝8.20Hz，2H)2.54-2.65(m，J＝13.28，13.28Hz，2H)2.83-2.94(m，2H)3.02-3.08(m，2H)3.35-3.55(m，2H)3.57-3.72(m，2H)4.21-4.36(m，2H)4.70(s，3H)6.87(d，1H)6.93(d，1H)7.27(s，1H)。HRMS[M+1]：397.22310。
异构体4(实施例44)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯的对映异构体2(35.7mg)。保留时间：5.26分钟(AS柱，50％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.14(s，1H)1.75(d，J＝7.81Hz，2H)1.88-2.01(m，2H)2.32(s，3H)2.38-2.51(m，2H)2.50-2.63(m，2H)2.77-2.92(m，2H)2.97-3.09(m，2H)3.36-3.51(m，2H)3.54-3.66(m，2H)4.15-4.32(m，2H)4.68(s，3H)6.82-6.89(m，2H)7.23(d，J＝8.59Hz，1H)。HRMS[M+1]：397.22296。
实施例45(异构体1)、实施例46(异构体2)、实施例47(异构体3)和实施例48(异构体4)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体和3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体
步骤A：制备外消旋3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯和外消旋3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的混合物
遵循类似于实施例18的步骤E中所述的操作，由6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐)的混合物(40％的5-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(HCl盐))(0.403g，1.15mmol)和氯甲酸甲酯(0.106mL，1.38mmol)制备外消旋3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯和外消旋3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的混合物(115mg)。MS(m+1)：373.1。
异构体混合物经手性SFC(Chiralpak AD柱，40％iPrOH/0.1％DMEA/CO2)分离。
异构体1(实施例45)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体1(0.031g)。保留时间：3.07分钟(Chiralpak AD柱，40％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.11(s，3H)1.85(宽单峰，2H)1.89(d，J＝7.42Hz，1H)1.92-2.02(m，1H)2.40-2.41(m，3H)2.41-2.46(m，2H)2.48-2.58(m，1H)2.80(t，J＝13.48Hz，1H)2.97(宽单峰，1H)3.25-3.33(m，1H)3.33-3.49(m，1H)3.52(d，J＝9.77Hz，1H)3.54-3.61(m，1H)3.61-3.69(m，1H)3.71(d，J＝3.12Hz，3H)4.31(t，1H)6.86(d，1H)6.94(d，1H)7.08(s，1H)8.25(d，1H)。HRMS[M+1]：373.22355。
异构体2(实施例46)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体1(0.019g，16.43％)。保留时间：4.09分钟(Chiralpak AD柱，40％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.09(s，3H)1.21(d，J＝6.25Hz，2H)1.60(宽单峰，1H)1.78-1.90(m，4H)1.90-2.02(m，1H)2.37(s，3H)2.39-2.46(m，2H)2.51(t，J＝10.74Hz，1H)2.72-2.86(m，1H)2.95(宽单峰，1H)3.21-3.32(m，1H)3.32-3.47(m，1H)3.51(d，J＝10.16Hz，1H)3.56(t，1H)3.64(t，J＝9.57Hz，0H)3.71(d，J＝3.52Hz，3H)4.32(t，1H)6.87(d，J＝8.20Hz，1H)6.90(s，1H)7.16(d，J＝7.81Hz，1H)8.47(d，J＝4.69Hz，1H)。HRMS[M+1]：373.22423。
异构体3(实施例47)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体2(0.032g，92％)。保留时间：3.32分钟(Chiralpak AD柱，40％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)
Figure BPA00001252549801091
1.10(s，3H)1.61(宽单峰，2H)1.79-1.92(m，3H)1.92-2.04(m，1H)2.41(s，3H)2.42-2.46(m，2H)2.47-2.59(m，1H)2.80(t，J＝12.89Hz，1H)2.97(宽单峰，1H)3.24-3.36(m，1H)3.36-3.49(m，1H)3.52(d，J＝9.77Hz，0H)3.54-3.61(m，1H)3.65(t，J＝9.96Hz，1H)3.71(d，J＝3.52Hz，3H )4.24-4.38(m，1H)6.86(d，1H)6.95(d，1H)7.08(s，1H)8.52(d，J＝5.47Hz，1H)。HRMS[M+1]：373.22372。
异构体4(实施例48)：3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体2(0.021g，93％)。保留时间：4.63分钟(Chiralpak AD柱，40％MeOH/0.1％DMEA/CO2)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.10(s，3H)1.78-1.90(m，3H)1.90-2.03(m，1H)2.37(s，3H)2.42(d，J＝8.59Hz，2H)2.46-2.59(m，1H)2.73-2.86(m，1H)2.96(宽单峰，1H)3.27(t，1H)3.33-3.46(m，1H)3.51(d，J＝10.16Hz，1H)3.57(t，1H)3.65(t，1H)3.71(d，J＝3.91Hz，3H)4.31(t，1H)6.87(d，1H)6.89(s，1H)7.18(d，1H)8.43(d，1H)。HRMS[M+1]：373.22381。
实施例49(异构体1)和实施例50(异构体2)：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801101
步骤A：制备3-(4-(肟基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在60℃将3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.35mmol)一次性添加至羟胺(HCl盐，37.7mg，0.54mmol)和乙酸钠(32.5mg，0.40mmol)在水(2mL)中的混合物。将混合物在80℃搅拌2小时。添加固体K2CO3以中和反应，接着添加二氯甲烷。将水层用二氯甲烷(3X10mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物没有进一步纯化就用于后续步骤。MS(m+1)：318.2。
步骤B：制备3-(4-氨基哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549801103
将3-(4-(肟基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(87mg，0.29mmol)在2M NH3/MeOH(10ml)中的溶液用兰尼镍(17.17mg，0.29mmol)处理并在50psi压力的氢气气氛下摇晃12小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液。残余物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(52.5mg，63.3％)，其为固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.05(s，3H)，1.35-1.50(m，10H)，1.77-1.93(m，4H)，2.18-2.44(m，2H)，2.59-2.76(m，2H)，2.84(d，J＝11.33Hz，1H)，3.11(t，J＝10.55Hz，1H)，3.22-3.37(m，3H)，3.41-3.53(m，1H)。MS(m+1)：284.3。
步骤C：制备3-(4-(5-氟-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-氨基哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(56mg，0.20mmol)、2，4-二氟-1-硝基苯(31.4mg，0.20mmol)和碳酸钠(62.8mg，0.59mmol)在DMF(5mL)中的混合物在70℃加热12小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物吸收在水中并用二氯甲烷(3x20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物经高pH制备性HPLC(50-70％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(41.5mg，49.7％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(d，J＝3.52Hz，3H)，1.36-1.48(m，9H)，1.55-1.70(m，3H)，1.73-1.92(m，2H)，2.05(d，J＝10.55Hz，2H)，2.31-2.53(m，2H)，2.61-2.71(m，1H)，2.77-2.90(m，1H)，3.15(t，J＝9.77Hz，1H)，3.23-3.36(m，2H)，3.37-3.61(m，2H)，6.28-6.35(m，1H)，6.45(d，J＝11.33Hz，1H)，8.14-8.31(m，2H)。MS(m+1)：423.4。
步骤D：制备3-(4-(2-氨基-5-氟苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549801121
将3-(4-(5-氟-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(41.5mg，0.10mmol)在MeOH(10mL)中的混合物用10％钯/炭(Charcoal)(10.45mg，0.10mmol)处理并在50psi压力的氢气气氛下摇晃6小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液。粗产物(40.0mg，104％)没有进一步纯化就用于后续步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.83(q，J＝15.49Hz，1H)，1.04(d，J＝3.12Hz，3H)，1.37-1.53(m，9H)，1.73-1.92(m，3H)，2.05(d，J＝10.55Hz，2H)，2.26-2.49(m，2H)，2.63(d，J＝3.12Hz，1H)，2.80(dd，J＝10.74，4.49Hz，1H)，2.94-3.22(m，3H)，3.23-3.36(m，2H)，3.38-3.65(m，3H)，6.20-6.36(m，2H)，6.56-6.68(m，1H)。MS(m+1)393.3。
步骤E：制备3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549801122
在0℃将碳酸二(三氯甲基)酯(8.90mg，0.03mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液缓慢添加至3-(4-(2-氨基-5-氟苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.039g，0.1mmol)和三乙胺(0.021mL，0.15mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。将水添加至混合物并用二氯甲烷(3X10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物经高pH制备性HPLC(50-70％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.036g，85％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.06(d，J＝4.30Hz，3H)，1.39-1.51(m，9H)，1.72-1.94(m，4H)，2.23-2.54(m，4H)，2.77(d，J＝10.55Hz，1H)，2.94(d，J＝7.81Hz，1H)，3.19(t，J＝9.96Hz，1H)，3.27-3.39(m，1H)，3.40-3.64(m，2H)，4.164.38(m，1H)，6.74(t，J＝8.98Hz，1H)，6.93-7.08(m，2H)，9.95(s，1H)。MS(m+1)：419.3。
步骤F：制备3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(外消旋物)
Figure BPA00001252549801131
遵循类似于实施例1的步骤F中所述的操作，由3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(36mg，0.09mmol)和氯甲酸乙酯(8.20μL，0.09mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(19.30mg，57.5％)，其为固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.13(s，3H)1.20-1.27(m，3H)1.76(d，J＝10.55Hz，2H)1.88-2.02(m，2H)2.35-2.64(m，4H)2.76-2.89(m，1H)3.02(dd，J＝7.42，2.34Hz，1H)3.20-3.30(m，1H)3.33-3.48(m，2H)3.52-3.65(m，1H)4.10(q，J＝7.03Hz，2H)4.18-4.32(m，1H)6.73-6.80(m，1H)6.97(dd，J＝8.59，4.30Hz，1H)7.25(dd，J＝9.77，2.34Hz，1H)。HRMS[M+1]：391.2138。
步骤G：分离3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体(异构体1和异构体2)
Figure BPA00001252549801141
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的外消旋混合物(105mg，0.27mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)分离。
异构体1(实施例49)是第一级份：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体1(35.5mg)。保留时间：12.35分钟(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.07(d，J＝3.12Hz，3H)1.24(td，J＝7.13，2.15Hz，3H)1.73-2.06(m，4H)2.25-2.56(m，4H)2.73-2.85(m，1H)2.89-3.04(m，1H)3.24(t，J＝10.35Hz，1H)3.30-3.68(m，3H)4.03-4.18(m，2H)4.27(dddd，J＝12.01，8.11，4.10，3.91Hz，1H)6.74(t，J＝8.98Hz，1H)6.93-7.06(m，2H)。HRMS[M+1]：391.2145。
异构体2(实施例50)是第二级份：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体2(34.2mg)。保留时间：21.20分钟(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.07(d，J＝3.12Hz，3H)1.24(td，J＝7.13，2.15Hz，3H)1.73-2.06(m，4H)2.25-2.56(m，4H)2.73-2.85(m，1H)2.89-3.04(m，1H)3.24(t，J＝10.35Hz，1H)3.30-3.68(m，3H)4.03-4.18(m，2H)4.27(dddd，J＝12.01，8.11，4.10，3.91Hz，1H)6.74(t，J＝8.98Hz，1H)6.93-7.06(m，2H)。HRMS[M+1]：391.2143。
实施例51(异构体1)和实施例52(异构体2)：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801151
步骤A：制备6-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BPA00001252549801152
将3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.028g，2.46mmol)和2，2，2-三氟乙酸(5mL，67.31mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物在室温搅拌0.5小时。减压浓缩反应混合物，残余物没有进一步纯化就用于后续反应。
步骤B：制备3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801153
在0℃将氯甲酸甲酯(0.024mL，0.31mmol)添加至6-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(TFA盐，0.133g，0.307mmol)和三乙胺(0.428mL，3.07mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。将水添加至混合物并用二氟甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将2-氨基-2-甲基丙烷(0.323mL，3.07mmol)在MeOH(5ml)中的溶液添加至残余物并将混合物在60℃加热1小时。减压浓缩反应混合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.110g，95％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝1.95Hz，3H)1.70-2.07(m，4H)2.23-2.55(m，4H)2.77(t，J＝11.33Hz，1H)2.94(d，J＝7.03Hz，1H)3.24(dd，J＝12.70，10.35Hz，1H)3.29-3.75(m，6H)4.27(t，J＝11.72Hz，1H)6.69-6.81(m，1H)6.99(dd，J＝8.59，3.52Hz，2H)10.30(s，1H)。
步骤C：分离3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的外消旋混合物(110mg，0.29mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)分离。
异构体1(实施例51)是第一级份：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体1(36.6mg)。保留时间：13.70分钟(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝1.95Hz，3H)1.70-2.07(m，4H)2.23-2.55(m，4H)2.77(t，J＝11.33Hz，1H)2.94(d，J＝7.03Hz，1H)3.24(dd，J＝12.70，10.35Hz，1H)3.29-3.75(m，6H)4.27(t，J＝11.72Hz，1H)6.69-6.81(m，1H)6.99(dd，J＝8.59，3.52Hz，2H)10.30(s，1H)。HRMS[M+1]：377.1979。
异构体2(实施例52)是第二级份：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体2(36.5mg，33.2％)保留时间：24.28分钟(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝1.95Hz，3H)1.70-2.07(m，4H)2.23-2.55(m，4H)2.77(t，J＝11.33Hz，1H)2.94(d，J＝7.03Hz，1H)3.24(dd，J＝12.70，10.35Hz，1H)3.29-3.75(m，6H)4.27(t，J＝11.72Hz，1H)6.69-6.81(m，1H)6.99(dd，J＝8.59，3.52Hz，2H)10.30(s，1H)。HRMS[M+1]：377.1976。
实施例53(异构体1)和实施例54(异构体2)：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
Figure BPA00001252549801171
步骤A：制备3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯(外消旋物)
Figure BPA00001252549801172
遵循类似于实施例51和实施例52的步骤B中所述的操作，由6-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(TFA盐，0.133g，0.307mmol)和氯甲酸2-氟乙基酯(0.029mL，0.31mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.115g，92％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.04(d，J＝1.95Hz，3H)1.67-1.99(m，4H)2.23-2.52(m，4H)2.67-2.80(m，1H)2.91(d，J＝9.77Hz，1H)3.24(d，J＝10.16Hz，1H)3.31-3.48(m，2H)3.58(q，J＝9.37Hz，1H)4.15-4.36(m，3H)4.44-4.53(m，1H)4.58-4.67(m，1H)6.64-6.77(m，1H)6.90-7.01(m，2H)10.19(宽单峰，1H)
步骤B：分离3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的外消旋混合物(115mg，0.28mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，20％iPrOH/80％庚烷)分离。
异构体1(实施例53)是第一级份：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体1(37.4mg)。保留时间：15.75分钟(Chiralpak AD柱，40％EtOH/60％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.04(d，J＝1.95Hz，3H)1.67-1.99(m，4H)2.23-2.52(m，4H)2.67-2.80(m，1H)2.91(d，J＝9.77Hz，1H)3.24(d，J＝10.16Hz，1H)3.31-3.48(m，2H)3.58(q，J＝9.37Hz，1H)4.15-4.36(m，3H)4.44-4.53(m，1H)4.58-4.67(m，1H)6.64-6.77(m，1H)6.90-7.01(m，2H)10.19(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：409.2038。
异构体2(实施例54)是第二级份：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体2(40.5mg)。保留时间：11.57分钟(Chiralpak AD柱，40％EtOH/60％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.04(d，J＝1.95Hz，3H)1.67-1.99(m，4H)2.23-2.52(m，4H)2.67-2.80(m，1H)2.91(d，J＝9.77Hz，1H)3.24(d，J＝10.16Hz，1H)3.31-3.48(m，2H)3.58(q，J＝9.37Hz，1H)4.15-4.36(m，3H)4.44-4.53(m，1H)4.58-4.67(m，1H)6.64-6.77(m，1H)6.90-7.01(m，2H)10.19(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：409.2039。
实施例55(异构体1)和实施例56(异构体2)：3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801191
步骤A：制备3-(4-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549801192
遵循类似于实施例49和实施例50的步骤C中所述的操作，由3-(4-氨基哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.71mmol)和1，4-二氟-2-甲基-5-硝基苯(122mg，0.71mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(50-70％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(278mg，90％)，其为固体。MS(m+1)：437.3。
步骤B：制备3-(4-(2-氨基-4-氟-5-甲基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549801193
遵循类似于实施例49和实施例50的步骤D中所述的操作，由3-(4-(4-氟-5-甲基-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。粗产物没有进一步纯化就用于后续反应。MS(m+1)：407.3。
步骤C：制备3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549801201
遵循类似于实施例49和实施例50的步骤E中所述的操作，由3-(4-(2-氨基-4-氟-5-甲基苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.142g，0.35mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(40-60％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.117g，77％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.07(d，J＝3.52Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.72-1.99(m，4H)，2.22-2.58(m，7H)，2.78(d，J＝10.55Hz，1H)，2.96(d，J＝19.14Hz，1H)，3.16-3.25(m，1H)，3.27-3.68(m，3H)，4.16-4.39(m，1H)，6.76(dd，J＝8.98，1.95Hz，1H)，6.93-7.07(m，1H)，8.83(宽单峰，1H)。MS(m+1)：433.3。
步骤D：制备5-氟-6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BPA00001252549801202
遵循类似于实施例51和实施例52的步骤A中所述的操作，由3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.117g，0.27mmol)制备标题化合物。粗产物没有进一步纯化就用于后续反应。
步骤E：制备3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801211
遵循类似于实施例51和实施例52的步骤B中所述的操作，由5-氟-6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(TFA盐，0.121g，0.27mmol)和氯甲酸乙酯(0.026mL，0.27mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.057g，52.2％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.08(d，J＝2.34Hz，3H)1.24(td，J＝7.03，1.56Hz，3H)1.68-2.07(m，4H)2.21-2.58(m，7H)2.72-2.85(m，1H)2.95(d，J＝8.98Hz，1H)3.26(t，J＝9.96Hz，1H)3.31-3.68(m，3H)4.03-4.17(m，2H)4.20-4.35(m，1H)6.80(d，J＝9.37Hz，1H)6.99(d，J＝6.25Hz，1H)10.03(宽单峰，1H)。
步骤F：分离3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体
3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的外消旋混合物(57mg，0.14mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)分离。
异构体1(实施例55)是第一级份：3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体1(10.00mg)。保留时间：8.70分钟(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.08(d，J＝2.34Hz，3H)1.24(td，J＝7.03，1.56Hz，3H)1.68-2.07(m，4H)2.21-2.58(m，7H)2.72-2.85(m，1H)2.95(d，J＝8.98Hz，1H)3.26(t，J＝9.96Hz，1H)3.31-3.68(m，3H)4.03-4.17(m，2H)4.20-4.35(m，1H)6.80(d，J＝9.37Hz，1H)6.99(d，J＝6.25Hz，1H)10.03(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：405.2296。
异构体2(实施例56)是第二级份：3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体2(18.30mg)。保留时间：13.59分钟(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.08(d，J＝2.34Hz，3H)1.24(td，J＝7.03，1.56Hz，3H)1.68-2.07(m，4H)2.21-2.58(m，7H)2.72-2.85(m，1H)2.95(d，J＝8.98Hz，1H)3.26(t，J＝9.96Hz，1H)3.31-3.68(m，3H)4.03-4.17(m，2H)4.20-4.35(m，1H)6.80(d，J＝9.37Hz，1H)6.99(d，J＝6.25Hz，1H)10.03(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：405.2296。
实施例57(异构体1)和实施例58(异构体2)：3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801221
步骤A：制备3-(4-(2-氨基-4，5-二氟苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549801231
将三乙酰氧基硼氢化钠(2.252g，10.62mmol)添加至3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，3.54mmol)和4，5-二氟苯-1，2-二胺(0.510g，3.54mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物，接着添加乙酸(1.01mL，17.71mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将水添加至混合物并用二氯甲烷(3X10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经高pH制备性HPLC(40-60％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.560g，38.5％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(d，J＝3.91Hz，3H)，1.42(s，10H)，1.74-1.87(m，3H)，2.01(d，J＝10.16Hz，2H)，2.31(td，J，＝，11.23，2.54Hz，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.63(dt，J＝9.47，2.10Hz，1H)，2.79(dd，J＝10.16，5.08Hz，1H)，3.08(d，J＝1.95Hz，1H)，3.14(t，J＝9.37Hz，2H)，3.20-3.32(m，3H)，3.38-3.49(m，2H)，6.34-6.45(m，1H)，6.50(ddd，J＝10.84，7.91，2.34Hz，1H)；MS(m+1)：411.3。
步骤B：制备3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001252549801232
遵循类似于实施例49和实施例50的步骤E中所述的操作，由3-(4-(2-氨基-4，5-二氟苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.56g，1.36mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.437g，73.4％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06(d，J＝4.30Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.73-1.96(m，4H)，2.20-2.55(m，4H)，2.77(d，J＝11.72Hz，1H)，2.95(d，J＝7.03Hz，1H)，3.19(t，J＝10.35Hz，1H)，3.28-3.39(m，2H)，3.39-3.65(m，1H)，4.14-4.36(m，1H)，6.89(t，J＝8.40Hz，1H)，7.04-7.14(m，1H)，8.92(s，1H)。MS(m+1)：437.2。
步骤C：制备5，6-二氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BPA00001252549801241
遵循类似于实施例51和实施例52的步骤A中所述的操作，由3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.437g，1.00mmol)制备标题化合物。粗产物没有进一步纯化就用于后续反应。
步骤D：制备3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
遵循类似于实施例51和实施例52的步骤B中所述的操作，由5，6-二氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(TFA盐，0.150g，0.333mmol)和氯甲酸乙酯(0.032mL，0.33mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.127g，93％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.07(d，J＝2.73Hz，3H)1.23(td，J＝7.13，2.15Hz，3H)1.68-1.99(m，4H)2.21-2.54(m，4H)2.78(宽单峰，1H)2.95(d，J＝10.16Hz，1H)3.23(t，J＝10.35Hz，1H)3.29-3.70(m，3H)4.04-4.17(m，2H)4.24(dddd，J＝12.26，8.25，4.10，3.91Hz，1H)6.94(dd，J＝9.37，7.42Hz，1H)7.07(dd，J＝8.98，7.03Hz，1H)10.70(宽单峰，1H)。
步骤E：分离3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体
Figure BPA00001252549801251
3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的外消旋混合物(127mg)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，20％iPrOH/80％庚烷)分离。
异构体1(实施例57)是第一级份：3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体1(17.60mg)。保留时间：11.72分钟(Chiralpak AD柱，20％iPrOH/80％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.07(d，J＝2.73Hz，3H)1.23(td，J＝7.13，2.15Hz，3H)1.68-1.99(m，4H)2.21-2.54(m，4H)2.78(宽单峰，1H)2.95(d，J＝10.16Hz，1H)3.23(t，J＝10.35Hz，1H)3.29-3.70(m，3H)4.04-4.17(m，2H)4.24(dddd，J＝12.26，8.25，4.10，3.91Hz，1H)6.94(dd，J＝9.37，7.42Hz，1H)7.07(dd，J＝8.98，7.03Hz，1H)10.70(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：409.2047。
异构体2(实施例58)是第二级份：3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体2(10.60mg)。保留时间：16.10分钟(Chiralpak AD柱，20％iPrOH/80％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.07(d，J＝2.73Hz，3H)1.23(td，J＝7.13，2.15Hz，3H)1.68-1.99(m，4H)2.21-2.54(m，4H)2.78(宽单峰，1H)2.95(d，J＝10.16Hz，1H)3.23(t，J＝10.35Hz，1H)3.29-3.70(m，3H)4.04-4.17(m，2H)4.24(dddd，J＝12.26，8.25，4.10，3.91Hz，1H)6.94(dd，J＝9.37，7.42Hz，1H)7.07(dd，J＝8.98，7.03Hz，1H)10.70(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：409.2041。
实施例59(异构体1)和实施例60(异构体2)：3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801261
步骤A：制备3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801262
遵循类似于实施例51和实施例52的步骤B中所述的操作，由5，6-二氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(TFA盐，0.150g，0.333mmol)和氯甲酸甲酯(0.026mL，0.33mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.110g，84％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝1.56Hz，3H)1.73-1.99(m，4H)2.21-2.57(m，4H)2.77(t，J＝11.91Hz，1H)2.94(d，J＝10.55Hz，1H)3.24(dd，J＝13.09，10.35Hz，1H)3.29-3.73(m，6H)4.24(t，J＝12.11Hz，1H)6.94(dd，J＝9.77，7.03Hz，1H)7.07(dd，J＝10.35，6.84Hz，1H)10.72(s，1H)。
步骤B：分离3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体
3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的外消旋混合物(110mg，0.28mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，30％EtOH/70％庚烷)分离。
异构体1(实施例59)是第一级份：3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体1(36.1mg)。保留时间：8.05分钟(Chiralpak AD柱，30％EtOH/70％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝1.56Hz，3H)1.73-1.99(m，4H)2.21-2.57(m，4H)2.77(t，J＝11.91Hz，1H)2.94(d，J＝10.55Hz，1H)3.24(dd，J＝13.09，10.35Hz，1H)3.29-3.73(m，6H)4.24(t，J＝12.11Hz，1H)6.94(dd，J＝9.77，7.03Hz，1H)7.07(dd，J＝10.35，6.84Hz，1H)10.72(s，1H)。HRMS[M+1]：395.1884。
异构体2(实施例60)是第二级份：3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体2(38.5mg)。保留时间：12.22分钟(Chiralpak AD柱，30％EtOH/70％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝1.56Hz，3H)1.73-1.99(m，4H)2.21-2.57(m，4H)2.77(t，J＝11.91Hz，1H)2.94(d，J＝10.55Hz，1H)3.24(dd，J＝13.09，10.35Hz，1H)3.29-3.73(m，6H)4.24(t，J＝12.11Hz，1H)6.94(dd，J＝9.77，7.03Hz，1H)7.07(dd，J＝10.35，6.84Hz，1H)10.72(s，1H)。HRMS[M+1]：395.1883。
实施例61(异构体1)和实施例62(异构体2)：3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
Figure BPA00001252549801281
步骤A：制备3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯
Figure BPA00001252549801282
遵循类似于实施例51和实施例52的步骤B中所述的操作，由5，6-二氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(TFA盐，0.150g，0.333mmol)和氯甲酸2-氟乙基酯(0.031mL，0.33mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.102g，72.6％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.05(s，3H)1.68-2.08(m，4H)2.18-2.53(m，4H)2.69-2.81(m，1H)2.92(d，J＝10.55Hz，1H)3.24(d，J＝10.16Hz，1H)3.31-3.48(m，2H)3.58(q，J＝9.11Hz，1H)4.14-4.28(m，2H)4.29-4.38(m，1H)4.45-4.54(m，1H)4.57-4.69(m，1H)6.91(dd，J＝9.57，6.84Hz，1H)7.05(dd，J＝10.35，6.84Hz，1H)10.60(宽单峰，1H)。
步骤B：分离3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体
Figure BPA00001252549801291
3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的外消旋混合物(102mg，0.24mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，30％iPrOH/70％庚烷)分离。
异构体1(实施例61)是第一级份：3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体1(44.5mg)。保留时间：10.73分钟(Chiralpak AD柱，30％iPrOH/70％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.05(s，3H)1.68-2.08(m，4H)2.18-2.53(m，4H)2.69-2.81(m，1H)2.92(d，J＝10.55Hz，1H)3.24(d，J＝10.16Hz，1H)3.31-3.48(m，2H)3.58(q，J＝9.11Hz，1H)4.14-4.28(m，2H)4.29-4.38(m，1H)4.45-4.54(m，1H)4.57-4.69(m，1H)6.91(dd，J＝9.57，6.84Hz，1H)7.05(dd，J＝10.35，6.84Hz，1H)10.60(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：427.1949。
异构体2(实施例62)是第二级份：3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯的对映异构体2(41.3mg，40.5％)。保留时间：16.30分钟(Chiralpak AD柱，30％iPrOH/70％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.05(s，3H)1.68-2.08(m，4H)2.18-2.53(m，4H)2.69-2.81(m，1H)2.92(d，J＝10.55Hz，1H)3.24(d，J＝10.16Hz，1H)3.31-3.48(m，2H)3.58(q，J＝9.11Hz，1H)4.14-4.28(m，2H)4.29-4.38(m，1H)4.45-4.54(m，1H)4.57-4.69(m，1H)6.91(dd，J＝9.57，6.84Hz，1H)7.05(dd，J＝10.35，6.84Hz，1H)10.60(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：427.1948。
实施例63(异构体1)和实施例64(异构体2)：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙酯
Figure BPA00001252549801301
步骤A：制备3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙酯(外消旋物)
Figure BPA00001252549801302
遵循类似于实施例51和实施例52的步骤B中所述的操作，由6-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(TFA盐，0.133g，0.307mmol)和氯甲酸丙酯(0.035mL，0.31mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.054g，43.4％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.92(td，J＝7.42，2.73Hz，3H)1.07(d，J＝3.12Hz，3H)1.56-1.70(m，2H)1.74-2.08(m，4H)2.26-2.57(m，4H)2.78(t，J＝8.20Hz，1H)2.94(d，J＝6.25Hz，1H)3.24(t，J＝9.57Hz，1H)3.30-3.69(m，3H)3.94-4.11(m，2H)4.27(dddd，J＝12.06，8.06，4.30，4.10Hz，1H)6.74(t，J＝9.18Hz，1H)6.92-7.08(m，2H)10.12(宽单峰，1H)。
步骤B：分离3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙酯的对映异构体
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙酯的外消旋混合物(54mg，0.13mmol)经手性色谱法(ChiralpakAD柱，20％EtOH/80％庚烷)分离。
异构体1(实施例63)是第一级份：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙酯的对映异构体1(17.30mg)。保留时间：11.46分钟(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.92(td，J＝7.42，2.73Hz，3H)1.07(d，J＝3.12Hz，3H)1.56-1.70(m，2H)1.74-2.08(m，4H)2.26-2.57(m，4H)2.78(t，J＝8.20Hz，1H)2.94(d，J＝6.25Hz，1H)3.24(t，J＝9.57Hz，1H)3.30-3.69(m，3H)3.94-4.11(m，2H)4.27(dddd，J＝12.06，8.06，4.30，4.10Hz，1H)6.74(t，J＝9.18Hz，1H)6.92-7.08(m，2H)10.12(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：405.2295。
异构体2(实施例64)是第二级份：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙酯的对映异构体2(17.80mg)。保留时间：23.36分钟(Chiralpak AD柱，20％EtOH/80％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.92(td，J＝7.42，2.73Hz，3H)1.07(d，J＝3.12Hz，3H)1.56-1.70(m，2H)1.74-2.08(m，4H)2.26-2.57(m，4H)2.78(t，J＝8.20Hz，1H)2.94(d，J＝6.25Hz，1H)3.24(t，J＝9.57Hz，1H)3.30-3.69(m，3H)3.94-4.11(m，2H)4.27(dddd，J＝12.06，8.06，4.30，4.10Hz，1H)6.74(t，J＝9.18Hz，1H)6.92-7.08(m，2H)10.12(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：405.2301。
实施例65(异构体1)和实施例66(异构体2)：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001252549801321
步骤A：制备3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯
Figure BPA00001252549801322
在0℃将氯甲酸异丙酯(0.038g，0.31mmol)添加至6-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(TFA盐，0.133g，0.307mmol)和三乙胺(0.428mL，3.07mmol)在二氯甲烷(3.000mL)中的溶液。将所得的混合物在0℃搅拌0.5小时。将水添加至混合物并用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经高pH制备性HPLC(20-40％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.100g，80％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝2.73Hz，3H)1.21(d，J＝5.86Hz，6H)1.71-2.09(m，4H)2.24-2.56(m，4H)2.78(d，J＝10.94Hz，1H)2.88-3.02(m，1H)3.22(dd，J＝14.45，10.16Hz，1H)3.28-3.67(m，3H)4.18-4.37(m，1H)4.79-5.01(m，1H)6.73(t，J＝9.18Hz，1H)6.91-7.07(m，2H)10.19(宽单峰，1H)。
步骤B：分离3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯的对映异构体
Figure BPA00001252549801331
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯的外消旋混合物(100mg，0.25mmol)经手性色谱法(Chiralpak AD柱，12％EtOH/88％庚烷)分离。
异构体1(实施例65)是第一级份：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯的对映异构体1(26.8mg)。保留时间：7.85分钟(Chiralpak AD柱，30％EtOH/70％庚烷)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝2.73Hz，3H)1.21(d，J＝5.86Hz，6H)1.71-2.09(m，4H)2.24-2.56(m，4H)2.78(d，J＝10.94Hz，1H)2.88-3.02(m，1H)3.22(dd，J＝14.45，10.16Hz，1H)3.28-3.67(m，3H)4.18-4.37(m，1H)4.79-5.01(m，1H)6.73(t，J＝9.18Hz，1H)6.91-7.07(m，2H)10.19(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：405.2298。
异构体2(实施例66)是第二级份：3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯的对映异构体2(26.0mg)。保留时间：9.56分钟(Chiralpak AD柱，30％EtOH/70％庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝2.73Hz，3H)1.21(d，J＝5.86Hz，6H)1.71-2.09(m，4H)2.24-2.56(m，4H)2.78(d，J＝10.94Hz，1H)2.88-3.02(m，1H)3.22(dd，J＝14.45，10.16Hz，1H)3.28-3.67(m，3H)4.18-4.37(m，1H)4.79-5.01(m，1H)6.73(t，J＝9.18Hz，1H)6.91-7.07(m，2H)10.19(宽单峰，1H)。HRMS[M+1]：405.2301。
实施例67(异构体1)和实施例68(异构体2)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯
步骤A：制备2-(4-甲基-2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801341
在0℃将氢化钠(2.160g，90.00mmol)添加至丙二酸二叔丁酯(9.73g，45.00mmol)在DMF(50mL)中的混合物。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。在室温将1-氟-4-甲基-2-硝基苯(6.98g，45mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加至混合物。将混合物在室温搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂并向混合物添加水。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质经柱色谱法(使用1∶10的EtOAc/庚烷作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(10.36g，65.5％)，其为油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.49(s，18H)，2.43(s，3H)，5.06(s，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.84(d，J＝7.03Hz，1H)。
步骤B：制备2-(2-氨基-4-甲基苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801342
将2-(4-甲基-2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯(6g，17.07mmol)在MeOH(100mL)中的溶液用10％钯(0.6g，5.64mmol)/炭处理并在50psi压力的氢气气氛下摇晃20小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液。粗产物经高pH制备性HPLC(60-80％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(3.32g，60.4％)，其为固体。MS(m+1)：322.3。
步骤C：制备2-(2-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)-4-甲基苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801351
将三乙酰氧基硼氢化钠(6.42g，30.30mmol)添加至2-(2-氨基-4-甲基苯基)丙二酸二叔丁酯(3.246g，10.10mmol)和3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.85g，10.10mmol)在ClCH2CH2Cl(15mL)中的混合物，接着添加乙酸(2.89ml，50.50mmol)。将所得的混合物在室温搅拌12小时。将水添加至混合物并用二氯甲烷萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。粗产物经高pH制备性HPLC(70-90％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(3.63g，61.2％)。
步骤D：制备6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001252549801352
将2-(2-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)-4-甲基苯基)丙二酸二叔丁酯(3.385g，5.76mmol)和4-甲基苯磺酸(9.92g，57.59mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在回流状态下加热3小时。将反应混合物减压浓缩并直接用于后续步骤。
步骤E：制备3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801361
在0℃将氯甲酸甲酯(0.890mL，11.52mmol)添加至6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮(得自上述步骤，约1.805g，5.76mmol)和三乙胺(16.06mL，115.20mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物。在0℃搅拌反应混合物。将水添加至反应混合物并用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经高pH制备性HPLC(40-60％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(1.290g，60.3％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.09(s，3H)，1.65-1.79(m，2H)，1.81-2.02(m，2H)，2.33-2.59(m，7H)，2.69-2.85(m，1H)，2.95(d，J＝2.34Hz，1H)，3.28(dd，J＝13.09，9.96Hz，1H)，3.33-3.68(m，5H)，3.71(d，J＝3.12Hz，3H)，4.19-4.34(m，1H)，6.83(d，J＝7.42Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.11(d，J＝7.42Hz，1H)。MS(m+1)：372.3。
步骤F：分离3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的外消旋混合物(1.29g，3.47mmol)经手性HPLC(Chiracel Chiralpak AD柱，使用20％EtOH/0.1％DEA/庚烷)分离。
异构体1(实施例67)是第一洗脱级份：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体1(0.446g)。保留时间：6.25分钟(Chiracel OD柱，40％EtOH/0.1％DEA/庚烷)。在25℃和在MeOH中，[α]D为-15.4。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.59-1.71(m，2H)，1.76-2.00(m，2H)，2.28-2.48(m，7H)，2.73(t，J＝10.94Hz，1H)，2.91(宽单峰，1H)，3.23(t，J＝10.74Hz，1H)，3.28-3.63(m，5H)，3.65(d，J＝3.52Hz，3H)，4.12-4.27(m，1H)，6.77(d，J＝7.42Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝7.42Hz，1H)。HRMS[M+1]：372.2281。
异构体2(实施例68)是第二洗脱级份。3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体2(0.227g)。保留时间：9.23分钟(Chiracel OD柱，40％EtOH/0.1％DEA/庚烷)。在25℃和在MeOH中，[α]D为+19.75。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.59-1.71(m，2H)，1.76-2.00(m，2H)，2.28-2.48(m，7H)，2.73(t，J＝10.94Hz，1H)，2.91(宽单峰，1H)，3.23(t，J＝10.74Hz，1H)，3.28-3.63(m，5H)，3.65(d，J＝3.52Hz，3H)，4.12-4.27(m，1H)，6.77(d，J＝7.42Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.06(d，J＝7.42Hz，1H)。HRMS[M+1]：372.2285。
实施例69(异构体1)和实施例70(异构体2)：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801371
步骤A：制备3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801381
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤E中所述的操作，由6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮(43.6mg，0.15mmol)和氯甲酸乙酯(0.014mL，0.15mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(外消旋物混合物)(23.70mg，43.8％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.06(d，J＝2.34Hz，3H)1.24(td，J＝7.03，2.34Hz，3H)1.63-1.75(m，2H)1.77-1.97(m，2H)2.27-2.53(m，4H)2.70-2.81(m，1H)2.86-3.02(m，1H)3.22(t，J＝10.16Hz，1H)3.28-3.42(m，2H)3.44-3.65(m，3H)4.01-4.18(m，2H)4.20-4.36(m，1H)6.99(t，J＝7.42Hz，1H)7.13(d，J＝8.20Hz，1H)7.18-7.27(m，2H)。HRMS[M+1]：372.2284。
步骤B：分离3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体
Figure BPA00001252549801382
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯的外消旋混合物(0.232g，0.60mmol)经手性HPLC(Chiralpak AD柱，使用20％EtOH/0.1％DEA/庚烷)分离。
异构体1(实施例69)是第一级份。3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体1(0.103g)。保留时间：6.18分钟(Chiracel OD柱，40％EtOH/0.1％DEA/庚烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02(d，J＝2.34Hz，3H)，1.19(t，J＝7.23Hz，3H)，1.65(宽单峰，2H)，1.72-1.97(m，2H)，2.24-2.54(m，7H)，2.71(d，J＝7.03Hz，1H)，2.88(d，J＝2.34Hz，1H)，3.21(t，J＝9.37Hz，1H)，3.26-3.63(m，5H)，4.07(qd，J＝7.03，3.12Hz，2H)，4.19(d，J＝4.69Hz，1H)，6.75(d，J＝7.42Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.04(d，J＝7.81Hz，1H)。HRMS[M+1]：386.2438。
异构体2(实施例70)是第二级份：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体2(0.108g)。保留时间：8.28分钟(Chiracel OD柱，40％EtOH/0.1％DEA/庚烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02(d，J＝2.34Hz，3H)，1.19(t，J＝7.23Hz，3H)，1.65(宽单峰，2H)，1.72-1.97(m，2H)，2.24-2.54(m，7H)，2.71(d，J＝7.03Hz，1H )，2.88(d，J＝2.34Hz，1H)，3.21(t，J＝9.37Hz，1H)，3.26-3.63(m，5H)，4.07(qd，J＝7.03，3.12Hz，2H)，4.19(d，J＝4.69Hz，1H)，6.75(d，J＝7.42Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.04(d，J＝7.81Hz，1H)。HRMS[M+1]：386.2437。
实施例71：3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801391
步骤A：制备2-(2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801392
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤A中所述的操作，由1-氟-2-硝基苯(0.423g，3.00mmol)和丙二酸二叔丁酯(0.672mL，3mmol)制备标题化合物(0.437g，43.3％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.47(s，18H)，5.08(s，1H)，7.46(t，J＝7.62Hz，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.61(t，J＝7.42Hz，1H)，8.01(d，J＝8.20Hz，1H)。
步骤B：制备2-(2-氨基苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801401
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤B中所述的操作，由2-(2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯(437mg，1.30mmol)制备标题化合物(214mg，53.8％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.44(s，18H)4.08(宽单峰，2H)4.44(s，1H)6.65-6.70(m，1H)6.73(td，J＝7.62，1.17Hz，1H)7.08(td，J＝7.71，1.37Hz，1H)7.14(dd，J＝7.62，1.37Hz，1H)。
步骤C：制备2-(2-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801402
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤C中所述的操作(使用二氯甲烷代替二氯乙烷作为溶剂)，由2-(2-氨基苯基)丙二酸二叔丁酯(214mg，0.70mmol)和3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(197mg，0.70mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(60-80％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(88mg，22.03％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(d，J＝2.73Hz，3H)，1.31-1.64(m，28H)，1.69-1.91(m，2H)，1.94-2.10(m，2H)，2.24-2.47(m，2H)，2.64(d，J＝4.30Hz，1H)，2.79(d，J＝5.86Hz，1H)，3.14(t，J＝9.18Hz，1H)，3.22-3.36(m，3H)，3.37-3.59(m，2H)，4.40(s，1H)，4.62(宽单峰，1H)，6.59-6.69(m，2H)，7.06-7.17(m，2H)；MS(m+1)：574.4。
步骤D：制备1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
将2-(2-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)苯基)丙二酸二叔丁酯(88mg，0.15mmol)和4-甲基苯磺酸(264mg，1.53mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在回流状态下加热3小时。将1N NaOH溶液添加至反应混合物并用二氯甲烷(3X10mL)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。粗产物经高pH制备性HPLC(10-30％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(43.6mg，95％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(s，3H)，1.57-1.73(m，3H)，1.76-1.88(m，1H)，2.24-2.50(m，4H)，2.69-2.91(m，3H)，2.92-3.15(m，3H)，3.48(s，2H)，4.17-4.39(m，1H)，6.98(t，J＝7.42Hz，1H)，7.12-7.30(m，3H)。MS(m+1)：300.2。
步骤E：制备3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801421
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤E中所述的操作，由1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮和氯甲酸甲酯(0.024g，0.26mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.024g，51.6％)，其为固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm1.05(s，3H)，1.61-1.76(m，2H)，1.77-1.99(m，2H)，2.28-2.52(m，4H)，2.68-2.81(m，1H)，2.84-2.99(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，3.29-3.64(m，5H)，3.67(d，J＝3.52Hz，3H)，4.27(t，J，＝10.16Hz，1H)，6.99(t，J＝7.42Hz，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.18-7.27(m，2H)。HRMS[M+1]：358.2124。
实施例72(异构体1)和实施例73(异构体2)：3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801422
步骤A：制备3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤E中所述的操作，由1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮和氯甲酸乙酯制备标题化合物。
步骤B：分离3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体
3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯的外消旋混合物(186mg，0.50mmol)经手性SFC(AS柱，40％MeOH/0.1％DMEA/CO2)分离。
异构体1(实施例72)是第一级份。3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体1(76mg)。保留时间：2.06分钟(手性SFC，AS柱，40％EtOH/0.1％DEA/CO2)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.10(s，3H)，1.23(td，J＝7.23，1.95Hz，3H)，1.60-1.72(m，2H)，1.84-2.01(m，2H)，2.37-2.56(m，4H)，2.77(t，J＝6.25Hz，1H)，2.97(dd，J＝7.42，2.73Hz，1H)，3.21(dd，J＝9.96，6.05Hz，1H)，3.30-3.49(m，3H)，3.50-3.59(m，1H)，4.09(q，J＝7.03Hz，2H)，4.13-4.24(m，1H)，6.96-7.04(m，1H)，7.17-7.28(m，3H)。HRMS[M+1]：372.2278。
异构体2(实施例73)是第二级份。3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体2(84mg)。保留时间：3.26分钟(手性SFC，AS柱，40％EtOH/0.1％DEA/CO2)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.10(s，3H)，1.23(td，J＝7.23，1.95Hz，3H)，1.60-1.72(m，2H)，1.84-2.01(m，2H)，2.37-2.56(m，4H)，2.77(t，J＝6.25Hz，1H)，2.97(dd，J＝7.42，2.73Hz，1H)，3.21(dd，J＝9.96，6.05Hz，1H)，3.30-3.49(m，3H)，3.50-3.59(m，1H)，4.09(q，J＝7.03Hz，2H)，4.13-4.24(m，1H)，6.96-7.04(m，1H)，7.17-7.28(m，3H)。HRMS[M+1]：372.2283。
实施例74(异构体1)和实施例75：3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801441
步骤A：制备2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801442
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤A中所述的操作，由1，4-二氟-2-硝基苯(2.386g，15mmol)和丙二酸二叔丁酯(3.24g，15.00mmol)制备标题化合物(2.76g，51.8％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.46(s，18H)，5.05(s，1H)，7.29-7.38(m，1H)，7.54(dd，J＝8.79，5.27Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.59，2.73Hz，1H)。
步骤B：制备2-(2-氨基-4-氟苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801443
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤B中所述的操作，由2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯(2.76g，7.77mmol)制备标题化合物(1.253g，49.6％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.44(s，18H)，4.24(s，2H)，4.38(s，1H)，6.31-6.49(m，2H)，7.07(dd，J＝8.20，6.25Hz，1H)。
步骤C：制备2-(2-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)-4-氟苯基)丙二酸二叔丁酯
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤C中所述的操作，由2-(2-氨基-4-氟苯基)丙二酸二叔丁酯(0.63g，1.92mmol)和3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.54g，1.92mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(60-80％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.51g，44.5％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(d，J＝3.12Hz，3H)，1.36-1.55(m，29H)，1.72-1.93(m，2H)，1.96-2.08(m，2H)，2.25-2.49(m，2H)，2.57-2.70(m，1H)，2.80(d，J＝10.94Hz，1H)，3.10-3.61(m，5H)，4.33(s，1H)，4.85-5.03(m，1H)，6.25-6.36(m，2H)，7.02(t，J＝7.62Hz，1H)。MS(m+1)：592.5。
步骤D：制备6-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
Figure BPA00001252549801452
遵循类似于实施例67和68的步骤D中所述的操作，由2-(2-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)-4-氟苯基)丙二酸二叔丁酯(0.59g，1.00mmol)制备标题化合物。粗产物没有进一步纯化就用于后续反应。MS(m+1)：318.2。
步骤E：制备3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801461
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤E中所述的操作，由6-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮(60.3mg，0.19mmol)和氯甲酸乙酯(36.2μl，0.38mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(31.0mg，41.9％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(宽单峰，3H)，1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，1.58-2.01(m，5H)，2.22-2.51(m，4H)，2.66-2.82(m，1H)，2.91(宽单峰，1H)，3.22(t，J＝10.16Hz，1H)，3.28-3.67(m，4H)，4.01-4.35(m，3H)，6.67(t，J＝8.79Hz，1H)，6.86(d，J＝9.77Hz，1H)，7.12(t，J＝6.84Hz，1H)。MS(m+1)：390.32。
步骤F：分离3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体
3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的外消旋混合物(235mg，0.60mmol)经手性SFC(AS柱，40％EtOH/0.1％DMEA/CO2)分离。
异构体1(实施例74)是第一级份：3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体1(68.2mg)。保留时间：1.89分钟(手性SFC，AS柱，40％EtOH/0.1％DEA/CO2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.03(d，3H)，1.21(td，J＝7.03，1.95Hz，3H)，1.65(d，J＝10.16Hz，2H)，1.75-1.97(m，2H)，2.08-2.49(m，4H)，2.73(t，J＝7.62Hz，1H)，2.85-2.96(m，1H)，3.20(t，J＝9.77Hz，1H)，3.26-3.64(m，5H)，4.01-4.26(m，3H)，6.65(t，J＝8.79Hz，1H)，6.85(d，J＝9.77Hz，1H)，7.06-7.15(m，1H)。HRMS[M+1]：390.2176。
异构体2(实施例75)是第二级份。3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体2(69.9mg)。保留时间：2.73分钟(手性SFC，AS柱，40％EtOH/0.1％DEA/CO2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.03(d，3H)，1.21(td，J＝7.03，1.95Hz，3H)，1.65(d，J＝10.16Hz，2H)，1.75-1.97(m，2H)，2.08-2.49(m，4H)，2.73(t，J＝7.62Hz，1H)，2.85-2.96(m，1H)，3.20(t，J＝9.77Hz，1H)，3.26-3.64(m，5H)，4.01-4.26(m，3H)，6.65(t，J＝8.79Hz，1H)，6.85(d，J＝9.77Hz，1H)，7.06-7.15(m，1H)。HRMS[M+1]：390.2181。
实施例76(异构体1)和实施例(77)：3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801471
步骤A：制备3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯(外消旋物)
Figure BPA00001252549801481
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤E中所述的操作，由6-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮(60.3mg，0.19mmol)和氯甲酸甲酯(0.053mL，0.68mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(71.7mg，56.2％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.08(s，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.79-2.10(m，2H)，2.26-2.54(m，4H)，2.70-2.86(m，1H)，2.87-3.02(m，1H)，3.19-3.31(m，1H)，3.32-3.68(m，5H)，3.71(d，J＝3.12Hz，3H)，4.24(t，J＝11.52Hz，1H)，6.65-6.76(m，1H)，6.89(dd，J＝9.77，1.56Hz，1H)，7.10-7.21(m，1H)。MS(m+1)：376.2。
步骤B：分离3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体
Figure BPA00001252549801482
3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的外消旋混合物(71mg，0.19mmol)经手性SFC(AS柱，使用40％EtOH/0.1％DMEA/CO2)分离。
异构体1(实施例76)是第一级份：3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体1(66.2mg)。保留时间：2.32分钟(手性SFC，AS柱，30％EtOH/0.1％DEA/CO2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.08(s，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.79-2.10(m，2H)，2.26-2.54(m，4H)，2.70-2.86(m，1H)，2.87-3.02(m，1H)，3.19-3.31(m，1H)，3.32-3.68(m，5H)，3.71(d，J＝3.12Hz，3H)，4.24(t，J＝11.52Hz，1H)，6.65-6.76(m，1H)，6.89(dd，J＝9.77，1.56Hz，1H)，7.10-7.21(m，1H)。HRMS[M+1]：376.2024。
异构体2(实施例77)是第二级份：3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体2。保留时间：4.02分钟(手性SFC，AS柱，40％EtOH/0.1％DEA/CO2)。NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.08(s，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.79-2.10(m，2H)，2.26-2.54(m，4H)，2.70-2.86(m，1H)，2.87-3.02(m，1H)，3.19-3.31(m，1H)，3.32-3.68(m，5H)，3.71(d，J＝3.12Hz，3H)，4.24(t，J＝11.52Hz，1H)，6.65-6.76(m，1H)，6.89(dd，J＝9.77，1.56Hz，1H)，7.10-7.21(m，1H)。HRMS[M+1]：376.2029。
实施例78：3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯(外消旋物)
Figure BPA00001252549801491
步骤A：制备2-(2-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)-5-氟苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801501
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤C中所述的操作，由2-(2-氨基-5-氟苯基)丙二酸二叔丁酯(0.6g，1.84mmol)和3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.52g，1.84mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(60-80％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.77g，70％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.00(d，J＝3.12Hz，3H)，1.30-1.51(m，28H)，1.67-1.87(m，2H)，1.95(d，J＝9.37Hz，2H)，2.16-2.42(m，2H)，2.53-2.65(m，1H)，2.74(d，J＝5.86Hz，1H)，3.05-3.31(m，4H)，3.32-3.56(m，2H)，4.20(宽单峰，1H)，4.39(s，1H)，6.55(dd，J＝8.79，4.88Hz，1H)，6.76-6.85(m，1H)，6.92(dd，J＝9.57，2.93Hz，1H)。MS(ESI)：592.4。
步骤B：制备5-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤D中所述的操作，由2-(2-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)-5-氟苯基)丙二酸二叔丁酯(769mg，1.30mmol)制备标题化合物。粗产物没有进一步纯化就用于后续反应。MS(m+1)：318.2。
步骤C：制备3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801511
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤E中所述的操作，由5-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮(0.024g，0.0755mmol)和氯甲酸甲酯(0.012mL，0.15mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(外消旋物混合物)(0.020g，69.9％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.05(s，3H)，1.67(d，J＝6.25Hz，3H )，1.76-1.98(m，2H)，2.25-2.52(m，3H)，2.74(t，J＝11.72Hz，1H)，2.84-2.97(m，1H)，3.22(t，J＝11.13Hz，1H)，3.28-3.64(m，5H)，3.67(d，J＝3.52Hz，3H)，4.25(t，J＝10.16Hz，1H)，6.85-6.99(m，2H)，7.04(dd，J＝8.79，4.10Hz，1H)。HRMS[M+1]：376.2022。
实施例79(异构体1)和实施例80(异构体2)：3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801512
步骤A：制备3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(外消旋物)
Figure BPA00001252549801521
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤E中所述的操作，由5-氟-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮(0.413g，1.3mmol)和氯甲酸乙酯(0.248mL，2.60mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.380g，75％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BPA00001252549801522
1.01(d，J＝2.34Hz，3H)，1.19(td，J＝7.03，1.95Hz，3H)，1.63(d，J＝9.77Hz，2H)，1.72-1.95(m，2H)，2.17-2.49(m，4H)，2.65-2.78(m，1H)，2.81-2.95(m，1H)，3.17(t，J＝8.79Hz，1H)，3.24-3.62(m，5H)，3.99-4.14(m，2H)，4.15-4.30(m，1H)，6.81-6.97(m，2H)，7.01(dd，J＝8.59，3.91Hz，1H)。1H C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 15.0，28.8，36.2，37.6，38.3，45.2，47.2，48.2，50.3，58.5，61.2，63.4，64.2，110.7，112.6，113.8，126.6，139.7，157.6，160.0，174.6。
步骤B：分离3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体
Figure BPA00001252549801523
3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的外消旋混合物(380mg，0.98mmol)经手性SFC(AS柱，40％EtOH/0.1％DMEA/CO2)分离。
异构体1(实施例79)是第一级份：3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体1(120mg)。保留时间：2.01分钟(手性SFC，AS柱，40％EtOH/0.1％DEA/CO2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.01(d，J＝2.34Hz，3H)，1.19(td，J＝7.03，1.95Hz，3H)，1.63(d，J＝9.77Hz，2H)，1.72-1.95(m，2H)，2.17-2.49(m，4H)，2.65-2.78(m，1H)，2.81-2.95(m，1H)，3.17(t，J＝8.79Hz，1H)，3.24-3.62(m，5H)，3.99-4.14(m，2H)，4.15-4.30(m，1H)，6.81-6.97(m，2H)，7.01(dd，J＝8.59，3.91Hz，1H)。HRMS[M+1]：390.2181。
异构体2(实施例80)是第二级份：3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体2(130mg)。保留时间：3.21分钟(手性SFC，AS柱，40％EtOH/0.1％DEA/CO2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.01(d，J＝2.34Hz，3H)，1.19(td，J＝7.03，1.95Hz，3H)，1.63(d，J＝9.77Hz，2H)，1.72-1.95(m，2H)，2.17-2.49(m，4H)，2.65-2.78(m，1H)，2.81-2.95(m，1H)，3.17(t，J＝8.79Hz，1H)，3.24-3.62(m，5H)，3.99-4.14(m，2H)，4.15-4.30(m，1H)，6.81-6.97(m，2H)，7.01(dd，J＝8.59，3.91Hz，1H )。HRMS[M+1]：390.2182。
实施例81(异构体1)和实施例82(异构体2)：3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801531
步骤A：制备2-(5-氟-4-甲基-2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801541
在氮气气氛下，在0℃，将氢化钠(0.384g，16.00mmol)添加至丙二酸二叔丁酯(1.730g，8.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物。将所得的混合物在0℃搅拌20分钟。添加1，5-二氟-2-甲基-4-硝基苯(1.385g，8mmol)，并将混合物在室温搅拌12小时。减压浓缩反应混合物。将水和二氯甲烷添加至残余物并分离各相。用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经高pH制备性HPLC(60-80％MeCN/水)纯化，得到比率为3：1的2-(5-氟-4-甲基-2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯(标题化合物)和2-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯的混合物(1.399g，47％收率)。分离出少量纯的2-(5-氟-4-甲基-2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯，其为白色固体。1H H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，18H)，2.32(d，J＝1.56Hz，3H)，5.10(s，1H)，7.18(d，J＝9.77Hz，1H)，7.94(d，J＝7.03Hz，1H)。
步骤B：制备2-(2-氨基-5-氟-4-甲基苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801542
将2-(5-氟-4-甲基-2-硝基苯基)丙二酸二叔丁酯(1.40g，3.79mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用钯(10％，在炭上)(140mg，1.32mmol)处理并在50psi压力的氢气气氛下摇晃8小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液。粗产物经高pH制备性HPLC(50-70％MeCN/水)纯化，得到标题产物(0.697g，54.2％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，18H)，2.12(d，J＝1.56Hz，3H)，3.81(宽单峰，2H)，4.39(s，1H)，6.46(d，J＝6.64Hz，1H)，6.89(d，J＝10.55Hz，1H)。
得到区域异构体2-(4-氨基-5-氟-2-甲基苯基)丙二酸二叔丁酯(0.305g，79％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.44(s，18H)，2.15(s，3H)，3.63(s，2H)，4.51(s，1H)，6.53(d，J＝9.37Hz，1H)，7.06(d，J＝12.50Hz，1H)。
步骤C：制备2-(2-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)-5-氟-4-甲基苯基)丙二酸二叔丁酯
Figure BPA00001252549801551
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤C中所述的操作，由2-(2-氨基-5-氟-4-甲基苯基)丙二酸二叔丁酯(447mg，1.32mmol)和3-甲基-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(372mg，1.32mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(70-90％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(365mg，45.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.03(d，3H)，1.41(s，29H)，1.70-1.89(m，2H)，1.97(d，J＝8.98Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.23-2.46(m，2H)，2.61(d，J＝5.86Hz，1H)，2.77(d，J＝5.47Hz，1H)，3.04-3.61(m，5H)，4.14(宽单峰，1H)，4.37(s，1H)，6.42(d，J＝6.64Hz，1H)，6.87(d，J，＝，10.16Hz，1H)。
步骤D：制备5-氟-6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤D中所述的操作，由2-(2-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基氨基)-5-氟-4-甲基苯基)丙二酸二叔丁酯(365.3mg，0.60mmol)制备标题化合物。粗产物没有进一步纯化就用于后续反应。
步骤E：制备3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801562
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤E中所述的操作，由5-氟-6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮(0.099g，0.3mmol)和氯甲酸乙酯(0.057mL，0.60mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.112g，93％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06(d，J＝1.95Hz，3H)，1.23(td，J＝7.03，1.56Hz，3H)，1.67(d，J＝10.94Hz，2H)，1.76-2.01(m，3H)，2.20-2.52(m，6H)，2.75(t，J＝7.23Hz，1H)，2.84-2.99(m，1H)，3.23(t，J＝10.16Hz，1H)，3.29-3.67(m，5H)，4.10(qd，J＝7.03，2.34Hz，2H)，4.16-4.30(m，1H)，6.81-6.95(m，2H)。MS(m+1)：404.3。
步骤F：分离3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体
Figure BPA00001252549801571
3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的外消旋混合物(112mg，0.28mmol)经手性HPLC(Chiralpak AD柱，20％EtOH/0.1％DEA/庚烷)分离。
异构体1(实施例81)是第一级份：3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体1(54.6mg)。保留时间：6.50分钟(Chiracel OD柱，40％EtOH/0.1％DEA/庚烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06(d，J＝1.95Hz，3H)，1.23(td，J＝7.03，1.56Hz，3H)，1.67(d，J＝10.94Hz，2H)，1.76-2.01(m，3H)，2.20-2.52(m，6H)，2.75(t，J＝7.23Hz，1H)，2.84-2.99(m，1H)，3.23(t，J＝10.16Hz，1H)，3.29-3.67(m，5H)，4.10(qd，J＝7.03，2.34Hz，2H)，4.16-4.30(m，1H)，6.81-6.95(m，2H)。HRMS[M+1]：404.2350。
异构体2(实施例82)是第二级份：3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯的对映异构体2(52.7mg)以固体的形式得到。保留时间：10.27分钟(Chiracel OD柱，40％EtOH/0.1％DEA/庚烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06(d，J＝1.95Hz，3H)，1.23(td，J＝7.03，1.56Hz，3H)，1.67(d，J＝10.94Hz，2H)，1.76-2.01(m，3H)，2.20-2.52(m，6H)，2.75(t，J＝7.23Hz，1H)，2.84-2.99(m，1H)，3.23(t，J＝10.16Hz，1H)，3.29-3.67(m，5H)，4.10(qd，J＝7.03，2.34Hz，2H)，4.16-4.30(m，1H)，6.81-6.95(m，2H)。HRMS[M+1]：404.2353。
实施例83(异构体1)和实施例84(异构体2)：3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
Figure BPA00001252549801581
步骤A：制备3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯(外消旋物)
Figure BPA00001252549801582
遵循类似于实施例67和实施例68的步骤E中所述的操作，由5-氟-6-甲基-1-(1-(3-甲基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基)二氢吲哚-2-酮(0.099g，0.3mmol)和氯甲酸甲酯(0.046mL，0.60mmol)制备标题化合物。粗产物经高pH制备性HPLC(30-50％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(0.113g，97％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.56-1.74(m，2H)，1.75-1.99(m，2H)，2.20-2.50(m，7H)，2.73(t，J＝10.94Hz，1H)，2.89(宽单峰，1H)，3.16-3.27(m，1H)，3.27-3.63(m，5H)，3.65(d，J＝3.12Hz，3H)，4.19(t，J＝11.13Hz，1H)，6.78-6.93(m，2H)。MS(m+1)：390.3。
步骤B：分离3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体
Figure BPA00001252549801591
3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的外消旋混合物(113mg，0.29mmol)经手性HPLC(Chiralpak AD柱，20％EtOH/0.1％DEA/庚烷)分离。
异构体1(实施例83)是第一级份：3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体1(40.3mg)。保留时间：6.69分钟(Chiracel OD柱，40％EtOH/0.1％DEA/庚烷)1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.56-1.74(m，2H)，1.75-1.99(m，2H)，2.20-2.50(m，7H)，2.73(t，J＝10.94Hz，1H)，2.89(宽单峰，1H)，3.16-3.27(m，1H)，3.27-3.63(m，5H)，3.65(d，J＝3.12Hz，3H)，4.19(t，J＝11.13Hz，1H)，6.78-6.93(m，2H)。HRMS[M+1]：390.2188。
异构体2(实施例84)是第二级份：3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯的对映异构体2(39.0mg)。保留时间：12.27分钟(Chiracel OD柱，40％EtOH/0.1％DEA/庚烷)NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.04(s，3H)，1.56-1.74(m，2H)，1.75-1.99(m，2H)，2.20-2.50(m，7H)，2.73(t，J＝10.94Hz，1H)，2.89(宽单峰，1H)，3.16-3.27(m，1H)，3.27-3.63(m，5H)，3.65(d，J＝3.12Hz，3H)，4.19(t，J＝11.13Hz，1H)，6.78-6.93(m，2H)。HRMS[M+1]：390.2193。
实施例85：3-(4-(4-叔丁基-6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801601
标题化合物作为实施例74和实施例75的步骤E的副产物得到，以及由步骤E中的氯甲酸乙酯与从步骤D带来的副产物反应形成(42.6mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.08(d，J＝2.73Hz，3H)，1.27(td，J＝7.13，2.15Hz，3H)，1.36(s，9H)，1.55-1.78(m，2H)，1.80-2.02(m，2H)，2.25-2.54(m，4H)，2.78(t，J＝10.55Hz，1H)，2.89-3.00(m，1H)，3.25(t，J＝10.35Hz，1H)，3.32-3.72(m，5H)，4.06-4.33(m，3H)，6.86(dd，J＝12.89，1.95Hz，1H)，7.16(d，J＝8.20Hz，1H)。HRMS[M+1]：446.2809。
实施例86：3-(4-(4-叔丁基-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯
标题化合物作为实施例67和实施例68的步骤E的副产物得到，以及由步骤E中的氯甲酸乙酯与从步骤D带来的副产物反应形成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.09(s，3H)，1.38-1.44(m，9H)，1.63-1.77(m，2H)，1.81-2.07(m，2H)，2.30-2.56(m，4H)，2.59(s，3H)，2.71-2.84(m，1H)，2.87-3.03(m，1H)，3.23-3.69(m，6H)，3.71(d，J＝3.12Hz，3H)，4.25(t，J＝10.94Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.28(s，1H)。HRMS[M+1]：428.2902。
实施例87：3-(4-(6′-氟-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-1′-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯
Figure BPA00001252549801611
在室温将氢化钠(12.32mg，0.51mmol)添加至3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯(20mg，0.05mmol)和1，2-二溴乙烷(8.85μL，0.10mmol)在DMF(3mL)中的混合物。将所得的混合物在室温搅拌3天。减压浓缩反应混合物并将水添加至残余物。将水层用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经高pH制备性HPLC(40-60％MeCN/水)纯化，得到标题化合物(15.50mg，72.6％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.09(d，J＝2.34Hz，3H)，1.22-1.32(m，3H)，1.43-1.54(m，2H)，1.67-1.80(m，4H)，1.81-1.99(m，2H)，2.30-2.55(m，4H)，2.72-2.85(m，1H)，2.90-3.03(m，1H)，3.26(t，J＝10.16Hz，1H)，3.33-3.69(m，3H)，4.05-4.22(m，2H)，4.25-4.40(m，1H)，6.60-6.81(m，2H)，6.99(dt，J＝9.77，2.73Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 2.10(s，1C)，14.87(s，1C)，15.03(s，1C)，19.81(s，1C)，26.74(s，1C)，29.09(s，1C)，37.62(s，1C)，38.35(s，1C)，44.93(s，1C)，45.27(s，1C)，47.23(s，1C)，48.23(s，1C)，50.79(d，J＝5.16Hz，1C)，58.62(d，J＝11.05Hz，1C)，61.24(宽单峰，1C)，99.17(s，1C)，99.45(s，1C)，107.70(s，1C)，107.92(s，1C)，119.08(s，1C)，119.18(s，1C)，163.35(s，1C)，177.39(s，1C)。HRMS[M+1]：416.2342。
根据前面的描述，除了本申请所述的那些之外，本发明的各种变型对于本领域技术人员将是显而易见的。这些变型也意图落在所附权利要求的范围内。将每个文献(包括本申请中引用的所有专利、专利申请、公开文本和基因库序列)的全部内容通过引用的方式并入本文。

Claims (53)

1.式I化合物或其药用盐：
Figure FPA00001252549700011
其中：
X为-CR6R7-、-NR8-、-O-或-S-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、-SRe、-ORf、-O(CH2)r-ORf、-C(＝O)-Re、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、-SO2Re、-SO2NRgRh、-NRgRh或-(CH2)rNRgRh；
R2选自-C(＝O)ORa和-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；或者
R4中的任意两个连接在一起形成C1-4亚烷基桥，以及如果存在其它R4，则所述其它R4各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
每个R5独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
R6、R7和R8各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
每个R9、R10和R11独立地为苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw、-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra选自C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；
Re、Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry、Rz和R各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及
p为0至6的整数，
条件是所述化合物不为3-甲基-3-(4-(2-氧代苯并[d]噁唑-3(2H)-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为-CR6R7-或-NR8。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为-NR8-。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中X为-NH。
5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药用盐，其中R6、R7和R8各自独立地为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其药用盐，其中R6、R7和R8各自独立地为氢或C1-6烷基。
7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中R2为-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)OCH2CH2F、-C(＝O)OCH2-C≡CH、-C(＝O)OCH2-C≡C-CH3或-C(＝O)NHCH2CH3。
8.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；和
Ra选自C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7卤代烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基。
9.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C2-6炔基或C1-7卤代烷基；以及Ra选自C1-7烷基、C2-6炔基或C1-7卤代烷基。
10.权利要求1至6中任一项的化合物或其药用盐，其中Rc和Rd各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、丙-2-炔基或2-氟乙基；以及Ra选自甲基、乙基、异丙基、丙-2-炔基或2-氟乙基。
11.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、-ORf、-C(＝O)ORf或-C(＝O)NRgRh。
12.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、羟基或C1-6烷氧基。
13.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基或C1-6烷氧基。
14.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、卤素或C1-6烷基。
15.权利要求1至10中任一项的化合物或其药用盐，其中每个R1独立地为氢、氟或甲基。
16.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为C1-6烷基。
17.权利要求1至15中任一项的化合物或其药用盐，其中R3为甲基。
18.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2。
19.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
20.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为C1-6烷基。
21.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为C1-3烷基。
22.权利要求1至17中任一项的化合物或其药用盐，其中R4和R5各自独立地为甲基。
23.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中：
每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw、-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz。
24.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中：
每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx、-SO2Rw、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz。
25.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中：
每个R9、R10和R11独立地为卤素、氰基、硝基、-ORx、Rx或-NRyRz。
26.权利要求1至22中任一项的化合物或其药用盐，其中：
每个R9、R10和R11独立地为卤素、-ORx或Rx。
27.权利要求1至26中任一项的化合物或其药用盐，其中m和p各自独立地为0、1或2。
28.权利要求1至26中任一项的化合物或其药用盐，其中m和p各自为0。
29.权利要求1至28中任一项的化合物或其药用盐，其中n为1或2。
30.权利要求1至28中任一项的化合物或其药用盐，其中n为1。
31.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式II化合物或其药用盐：
Figure FPA00001252549700051
32.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式III化合物或其药用盐：
Figure FPA00001252549700052
33.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式IV化合物或式V化合物或其药用盐：
Figure FPA00001252549700053
34.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式VI化合物或式VII化合物或其药用盐：
Figure FPA00001252549700061
35.权利要求1至30中任一项的化合物或其药用盐，其中所述化合物为式VIII化合物或式IX化合物或其药用盐：
Figure FPA00001252549700062
36.权利要求1的化合物或其药用盐，其中：
X为-CR6R7-、-NR8-、-O-或-S-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、-SRe、-ORf、-O(CH2)r-ORf、-C(＝O)-Re、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、-SO2Re、-SO2NRgRh、-NRgRh或-(CH2)rNRgRh；
R2为-C(＝O)ORa或-C(＝O)NRcRd；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4独立地为C1-6烷基；
每个R5独立地为C1-6烷基；
R6、R7和R8各自独立地为氢；
每个R9、R10和R11独立地为苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；
Re、Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry、Rz和R各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及
p为0至6的整数。
37.选自以下的化合物：
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
N-乙基-3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丁-2-炔基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸丙-2-炔基酯；
3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5，6-二氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸2-氟乙基酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸丙酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸异丙酯；
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-甲基-3-(4-(2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(5-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(5-氟-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(4-叔丁基-6-氟-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
3-(4-(4-叔丁基-6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸甲酯；
3-(4-(6′-氟-2′-氧代螺[环丙烷-1，3′-二氢吲哚]-1′-基)哌啶-1-基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯；
其分离的对映异构体和其药用盐。
38.选自以下的化合物：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯、其分离的对映异构体和其药用盐。
39.在实施例68中指定的3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯的异构体2或其药用盐。
40.(+)3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯或其药用盐。
41.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐，所述化合物或其药用盐用作药物。
42.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
43.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
44.权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
45.一种药物组合物，其包含权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐和药用载体。
46.用于温血动物中的疼痛治疗的方法，所述方法包括以下步骤：给予需要该治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
47.用于温血动物中的阿尔茨海默病治疗的方法，所述方法包括以下步骤：给予需要该治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
48.用于温血动物中的精神分裂症治疗的方法，所述方法包括以下步骤：给予需要该治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
49.用于温血动物中的焦虑症治疗的方法，所述方法包括以下步骤：给予需要该治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
50.用于温血动物中的抑郁症治疗的方法，所述方法包括以下步骤：给予需要该治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1至40中任一项的化合物或其药用盐。
51.制备式I化合物或其药用盐的方法：
Figure FPA00001252549700121
所述方法包括在一定条件下使式X化合物或其药用盐与式RaOC(O)-L1化合物或其盐反应足以形成式I化合物的时间，其中L1为离去基团，式X化合物为
Figure FPA00001252549700131
其中：
X为-CR6R7-、-NR8-、-O-或-S-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、-SRe、-ORf、-O(CH2)r-ORf、-C(＝O)-Re、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、-S O2Re、-S O2NRgRh、-NRgRh或-(CH2)rNRgRh；
R2为-C(＝O)ORa；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；或
R4中的任意两个连接在一起形成C1-4亚烷基桥，以及如果存在其它R4，则所述其它R4各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
每个R5独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
R6、R7和R8各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
每个R9、R10和R11独立地为苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw、-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；
Re、Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry、Rz和R各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及
p为0至6的整数。
52.式X化合物或其药用盐：
Figure FPA00001252549700141
其中：
X为-CR6R7-、-NR8-、-O-或-S-；
每个R1独立地为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、-SRe、-ORf、-O(CH2)r-ORf、-C(＝O)-Re、-C(＝O)ORf、-C(＝O)NRgRh、-SO2Re、-SO2NRgRh、-NRgRh或-(CH2)rNRgRh；
R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；或
R4中的任意两个连接在一起形成C1-4亚烷基桥，以及如果存在其它R4，则所述其它R4各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2；
每个R5独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基-、-CH2-OR或-C(＝O)NR2，
R6、R7和R8各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
每个R9、R10和R11独立地为苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、卤素、氰基、硝基、-SRw、-ORx、-O(CH2)r-ORx、Rx、-C(＝O)-Rw、-C(＝O)ORx、-C(＝O)NRyRz、-SO2Rw、-SO2NRyRz、-NRyRz或-(CH2)rNRyRz；
Ra为C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-3烷基；其中所述C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-7卤代烷基各自任选被1个、2个或3个独立选择的R9基团取代；其中所述C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基和C3-7杂环烷基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R10基团取代；以及其中所述C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基和C3-9杂芳基-C1-3烷基各自任选被1个、2个、3个或4个独立选择的R11基团取代；
Re、Rf、Rg、Rh、Rw、Rx、Ry、Rz和R各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；
r为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及
p为0至6的整数。
53.用于治疗高眼压症或青光眼的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的患者治疗有效量的权利要求1-40中任一项的化合物。
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