CN102083812A - 用于治疗疼痛、阿尔茨海默病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明制备了式I的化合物或其药用盐以及所述化合物的盐和包括所述化合物的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、m、n、q、s、t、X和Y如说明书中所定义。它们可用于治疗，尤其是用于控制疼痛。
Description
技术领域
本发明涉及毒蕈碱性受体(muscarinic receptor)的激动剂。本发明还提供包含所述激动剂的组合物以及用所述激动剂治疗毒蕈碱性受体介导的疾病(muscarinic receptor mediated diseases)的方法。具体地，本发明涉及可有效治疗疼痛、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和/或精神分裂症的化合物。
背景技术
神经递质乙酰胆碱与两种类型的胆碱能受体结合：烟碱性受体的离子型家族(ionotropic familiy)和毒蕈碱性受体的亲代谢型家族(metabotropic family)。毒蕈碱性受体属于与质膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的大超家族，且显示出物种之间和受体亚型之间显著高度的同源性。这些M1-M5毒蕈碱性受体主导性地表达在副交感神经系统中，所述副交感神经系统对中枢组织和外周组织产生刺激性和抑制性的控制作用，并参与各种生理功能，包括心率、唤醒(arousal)、认知、感觉加工(sensory processing)和运动控制。
已经知道毒蕈碱激动剂例如毒蕈碱和皮罗卡品(pilocarpine)以及毒蕈碱拮抗剂例如阿托品一个多世纪，然而在寻找受体亚型选择性化合物方面的进展仍然不大，由此使得难以赋予单个受体特定的功能。例如，参见DeLapp，N.等人，″Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System，″J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353页(2000)；Hulme，E.C.等人，″Muscarinic Receptors Subtypes，″Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673页(1990)；Caulfield，M.P.等人，″Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function″，Pharmacol.Ther.，58，第319-379页(1993)；Caulfield，M.P.等人，International Union of Pharmacology.XVII.Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors，″Pharmacol.Rev.，50，第279-290页(1998)。
毒蕈碱性受体家族是用于各种疾病的多种药理试剂的作用靶标，所述的药理试剂包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、阿尔茨海默病(AchE抑制剂)和疼痛的前导药物(leading drug)。
例如，直接作用的毒蕈碱性受体激动剂已经在多种急性疼痛的动物模型中显示出了抗感受伤害作用(antinociceptive)(Bartolini A.，Ghelardini C.，Fantetti L.，Malcangio M.，Malmberg-Aiello P.，Giotti A.Role of Muscarinic Receptor subtypes in central antinociception.Br.J.Pharmacol.105：77-82，1992.；Capone F.，Aloisi A.M.，Carli G.，Sacerdote P.，Pavone F.Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats.Brain Res.830：292-300，1999.)。
几项研究已经调查了毒蕈碱性受体激活在慢性疼痛病症或神经性疼痛病症中的作用。在这些研究中，当对神经性疼痛的大鼠脊柱结扎模型鞘内给药后，胆碱能紧张性(cholinergic tone)的直接和间接升高表明了可以改善触觉异常性疼痛，并且这些作用再次被毒蕈碱拮抗剂逆转(Hwang J.-H.，Hwang K.-S.，Leem J.-K.，Park P.-H.，Han S.-M.，Lee D.-M.The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain.Anesthesiology 90：492-494，1999；Lee E.J.，Sim J.Y，Park J.Y.，Hwang J.H.，Park P.H.，Han S.M.Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury.Can J Anaesth 49：178-84，2002.)。因此，直接或间接激活毒蕈碱性受体已经表明了，既可以引起急性止痛活性，还可以改善神经性疼痛。由于在对人给药时，毒蕈碱激动剂和ACHE-Is倾向于诱导多血症不利事件，因而毒蕈碱激动剂和ACHE-Is的临床应用并不广泛。不希望的副作用包括过度流涎症(excessive salivation)和发汗、胃肠道蠕动加强和心动过缓等不利事件。这些副作用与毒蕈碱性受体家族在整个身体内的遍在表达(ubiquitous expression)有关。
发明内容
迄今为止，已经从各类物种中克隆出五种毒蕈碱性受体亚型(M1-M5)并且对它们进行了测序，它们在体内微分分布(differential distribution)。
因此，需要提供可以选择性调节例如控制中枢神经功能的毒蕈碱性受体，而不激活控制心脏、胃肠道或腺功能的毒蕈碱性受体的分子。
也需要治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。
还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。
术语″Cm-n″或″Cm-n基团″是指任何具有m至n个碳原子的基团。
术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和一价直链或支链烃基。烷基的示例性实例包括但不限于C1-6烷基诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-丙-1-基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基以及具有更长链的烷基诸如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或取代有一个或两个适当的取代基。
术语“亚烷基”在单独使用或作为前缀或后缀时是指包含1至约12个碳原子的二价直链或支链的烃基，其用作将两个结构连接在一起。
术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键且包含至少2个且至多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。烯基的双键可以是非共轭的或与另一不饱和基团共轭。适当的烯基包括但不限于C2-6烯基诸如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯基)-戊烯基。烯基可以是未取代的或取代有一个或两个适当的取代基。
术语“环烷基”是指包含至少3个且至多约12个碳原子的饱和一价含环烃基。环烷基的实例包括但不限于C3-7环烷基诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及饱和环状萜类基团和饱和二环萜类基团。环烷基可以是未取代的或取代有一个或两个适当的取代基。优选地，环烷基为单环或二环。
术语“芳基”是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环且包含5个且至多约14个碳原子的一价烃基。
术语“杂环”是指具有作为环结构部分的一个或多个独立选自N、O、P和S的多价杂原子且包括至少3个且至多约20个环原子的含环结构或分子。杂环可以是饱和或不饱和的(含有一个或多个双键)，且杂环可以含有多于一个环。当杂环含有多于一个环时，环可以是稠合或未稠合的。稠环通常是指至少两个环共享其间的两个原子。杂环可以具有或不具有芳香性。
术语“杂环基”是指通过从杂环中除去一个氢而由杂环得到的一价基团。
杂环基包括例如单环杂环基，诸如氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧杂环戊烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂
基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂
基和氧杂环庚烷基。
此外，杂环基包括芳杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、
唑基、吡唑基、异噻唑基、异
唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-
二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-
二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-
二唑基。
此外，杂环基涵盖多环杂环基(包括芳族多环杂环基或非芳族多环杂环基)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二氧杂环己烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨基、吩噻
基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并异
唑基、苯并噻吩基、苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯里西啶基(pyrolizidinyl)和喹诺里西啶基(quinolizidinyl)。
除上述多环杂环基外，杂环基还包括这样的多环杂环基，其中两个或更多个环之间的环稠合包括多于一个两环所共有的键和多于两个两环所共有的原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环基、二氮杂二环[2.2.1]庚基和7-氧杂二环[2.2.1]庚基。
术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基。
术语“杂环烷基”是指包含碳原子和氢原子以及至少1个且优选1～3个选自氮、氧和硫的杂原子且不具有任何不饱和度的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫吗啉基、硫吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或取代有一个或两个适当的取代基。优选地，杂环烷基为单环或二环，更优选为单环，其中所述环包含3至6个碳原子以及1至3个杂原子，其在本申请中称为C3-6杂环烷基。
术语“六元”是指具有含有六个环原子的环的基团。
术语“五元”是指具有含有五个环原子的环的基团。
五元环杂芳基是具有含有五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
示例性的五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、
唑基、吡唑基、异噻唑基、异
唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-
二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-
二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-
二唑基。
六元环杂芳基是具有含有六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
示例性的六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
术语“烷氧基”是指具有通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙基氧基和炔丙基氧基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
“HATU”是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
六氟磷酸盐。
“DCC”是指N，N’-二环己基碳二亚胺。
“EDC”是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
“CDI”是指1，1’-羰基二咪唑。
“DIPEA”是指二异丙基乙基胺。
在某些实施方案中，本发明的一个或多个化合物可以以两个或多个非对映异构体(也称为“非对映体”)或对映异构体存在。即使可能未查明或确定这些非对映异构体或对映异构体的绝对结构和构型，可使用本发明所述一种或多种方法分离所述的两个或多个非对映异构体或对映异构体。为了鉴别和/或相互区分这些非对映异构体或对映异构体，可使用如下名称以指定分离的异构体，诸如“非对映体1”、“非对映体2”、“非对映异构体1”、“非对映异构体2”或“对映异构体1”、“对映异构体2”。
在一方面，本发明的一个实施方案提供式I的化合物或其药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：
其中
每个R1独立选自氟、C3-7环烷基、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C3-7环烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-6烯基氧基、C2-6烯基氧基-C1-6烷基、C2-6炔基氧基、C2-6炔基氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷氧基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基-C1-3烷氧基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷氧基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷氧基和C3-7环烷基-C1-3烷氧基-C1-3烷基，其中所述的C3-7环烷基、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C3-7环烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-6烯基氧基、C2-6烯基氧基-C1-6烷基、C2-6炔基氧基、C2-6炔基氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷氧基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基-C1-3烷氧基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷氧基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷氧基和C3-7环烷基-C1-3烷氧基-C1-3烷基任选取代有选自下述的一个或多个基团：苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NRR’、卤素、-NO2、-NRR’、-(CH2)pNRR’和-C(＝O)-NRR’；
每个R2独立选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
每个R3独立选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；或两个R3一起形成C1-6亚烷基、C1-6亚烷基氧基或卤代C1-6亚烷基；
R4为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
q为1、2、3或4；
p为2、3或4；s为0、1、2、3或4；t为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；m为0、1、2、3或4；
Y为-CR5R6-、-O-或-S-；
X为-CR5R6-、-NR7-、-O-或-S-；
R5、R6和R7各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和卤代C1-6烷基；且
R和R’各自独立为C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基，条件是X和Y中至少一个为-CR5R6-，进一步的条件是化合物不是(4aS，8aS)-4-(1-(4-(乙氧基甲基)-1-甲基环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮。
在某些实施方案中：
Y为-CR5R6-或-O-；且
X为-CR5R6-或-NR7-。
在某些实施方案中，Y为-CR5R6-。在某些实施方案中，Y为-O-。在某些实施方案中，Y为-S-。
在某些实施方案中，X为-CR5R6-。在某些实施方案中，X为-NR7-。在某些实施方案中，X为-S-。
在某些实施方案中，X不为-O-。
在某些实施方案中，X为-CH2-或-NH-。
在某些实施方案中，Y不为-S-。
在某些实施方案中，当Y为-CR5R6-时，则X不为-CR5R6-；且当X为-CR5R6-时，则Y不为-CR5R6-。
在某些实施方案中，当X为-CR5R6-时，则Y不为-CR5R6-；且当Y为-CR5R6-时，则X不为-CR5R6-。
在某些实施方案中，X不为-S-；Y不为-S-；当X为-CR5R6-时，则Y不为-CR5R6-；且当Y为-CR5R6-时，则X不为-CR5R6-。
在另-个实施方案中，其中R1选自C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-6烯基氧基、C3-6炔基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基-C1-3烷氧基或卤代C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，R1选自乙基、乙炔基氧基、丙基氧基、丙氧基甲基、乙氧基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、环丙基甲氧基和异丙基氧基。
在另一个实施方案中，每个R2独立选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、C1-3烷氧基和氟。
在另一个实施方案中，每个R3独立选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、C1-3烷氧基和氟。
在某些实施方案中，R4为氢或C1-6烷基。
在某些实施方案中，R4为氢、C1-6烷基或氟化C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，R4为氢或C1-4烷基。
在某些实施方案中，R4为氢、C1-4烷基或氟化C1-4卤代烷基。
在某些实施方案中，R4为氢或C1-3烷基。
在某些实施方案中，R4为氢、C1-3烷基或氟化C1-3卤代烷基。
在某些实施方案中，R4为氢或甲基。
在某些实施方案中，R4为氢、甲基或氟化甲基。
在某些实施方案中，R4为氢、C1-3烷基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在某些实施方案中，R4为氢、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在某些实施方案中，R4为氢。
在另一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，n为2。
在另一个实施方案中，n为3。
在另一个实施方案中，m为1。
在另一个实施方案中，t为0。
在另一个实施方案中，s为0。
在另一个实施方案中，q为2。
在另一个实施方案中，q为1。
在另一个实施方案中，X选自NH和N-R，其中R为C2-3烯基、C1-3烷基、FCH2CH2-、F2CHCH2-或CF3CH2-。
在另一个实施方案中，Y为CH2或O。
在另一个实施方案中，Y为O。
在另一个实施方案中，Y为CH2。
在另一个实施方案中，X为O。
在另一个实施方案中，X为NH。
在另一个实施方案中，X为CH2。
在另一个实施方案中，本发明提供选自以下的化合物及其对映异构体、其非对映异构体、其药用盐和它们的混合物：
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-丙氧基环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-异丙氧基环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(丙-2-炔基氧基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-环戊基哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-乙基环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-环己基哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-丙氧基环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(环丙基甲氧基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((2-氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((环丁基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(乙氧基甲基)-4-甲基环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aR)-4-(1-((1s，4S)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮；
(顺式)-4-(1-((1s，4S)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aR)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(3-(乙氧基甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(3-((环丁基甲氧基)甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(3-((环丙基甲氧基)甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-((1S，3R)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aR)-4-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，7aR)-4-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢环戊[b][1，4]嗪-3(2H)-酮；
4-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢环戊[b][1，4]
嗪-3(2H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮。
应该理解的是，当本发明化合物含有一个或多个手性中心时，本发明化合物可以按对映异构体或非对映异构体的形式存在或按外消旋混合物的形式存在，且可以被分离成对映异构体或非对映异构体的形式或分离成外消旋混合物的形式。本发明包括式I的化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物。本发明化合物的光学活性形式可以如下制备：例如对外消旋体进行手性色谱分离、由具有光学活性的起始原料合成或基于下述方法进行不对称合成。
还应该理解的是，某些本发明化合物可以按几何异构体例如烯烃的E和Z异构体的形式存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还应该理解的是，本发明涵盖式I的化合物的互变异构体。
还应该理解的是，某些本发明化合物可以按溶剂化物例如水合物的形式存在以及按非溶剂化的形式存在。还应该理解的是，本发明涵盖式I的化合物的上述所有溶剂化的形式。
式I的化合物的盐也在本发明范围内。一般来说，本发明化合物的药用盐可使用本领域熟知的标准操作来得到，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与适当的酸(例如HCl或乙酸)反应，得到生理学上可接受的阴离子。还可以在含水介质中用1当量的碱金属氢氧化物或烷氧化物(诸如乙醇盐或甲醇盐)或碱土金属氢氧化物或烷氧化物(诸如乙醇盐或甲醇盐)或适当碱性的有机胺(诸如胆碱或葡甲胺)处理具有合适酸性的质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着进行常规纯化技术，由此得到相应的碱金属盐(诸如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(诸如钙盐)。
在一个实施方案中，可将上述式I的化合物转化成其药用盐或溶剂化物，具体是酸加成盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明人现已发现本发明化合物具有作为药物具体是作为M1受体激动剂的活性。更具体地，本发明化合物显示出作为M1受体激动剂的选择性活性，且可用于治疗，尤其是用于缓解各种疼痛病症，诸如慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛、内脏痛等。然而，上述列举不应该被解释成是穷举性的。此外，本发明化合物还可用于其中存在或牵涉M1受体功能障碍的其它疾病状态。此外，本发明化合物还可用于治疗癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁、肥胖、胃肠障碍和心血管障碍。
在一个具体实施方案中，所述化合物可用于治疗精神分裂症或阿尔茨海默病。
在另一个实施方案中，所述化合物可用于治疗疼痛。
在另一个具体实施方案中，所述化合物可用于治疗神经性疼痛(neuropathic pain)。
本发明化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫性疾病(诸如关节炎)，用于皮肤移植、器官移植和类似的外科需要，用于胶原疾病和各种变态反应，以及用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。
本发明化合物可用于其中存在或牵涉M1受体变性或功能障碍的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用诸如正电子成像术(PET)中使用本发明化合物的同位素标记的变体。
本发明化合物可用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关障碍(stress-related disorder)(诸如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(social phobia)和强迫症(obsessive compulsive disorder))、尿失禁(urinary incontinence)、早泄、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠障碍(例如便秘、功能性胃肠障碍诸如肠易激综合征(irritable bowel syndrome)和功能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞后的心脏保护(cardioprotection)、肥胖、脊椎伤损和药物成瘾(包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用)以及交感神经系统紊乱(例如高血压)。
本发明化合物可在全身麻醉和受监测的麻醉护理中用作止痛剂。具有不同性质的药物的组合通常用于使保持麻醉状态(例如记忆缺失、痛觉缺失、肌肉松弛和镇静)所需要的作用达到平衡。在上述组合中包括吸入性麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻断剂和阿片样物质。
任何上述式I的化合物在制备用于治疗任何上述病症的药物中的用途也在本发明范围内。
本发明另一方面是治疗患有任何上述病症的受试者的方法，其中对需要所述治疗的患者给予有效量的上述式I的化合物。
因此，本发明提供上述式I的化合物或其药用盐或溶剂化物，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供上述式I的化合物或其药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
除非有相反的具体说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地理解。在本发明上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物以减轻预先存在的急性或慢性疾病状态或复发的病症。上述定义还包括用于防止病症复发的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
本发明化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在一个具体实施方案中，所述化合物可用于治疗神经性疼痛。在更具体实施方案中，所述化合物可用于治疗慢性神经性疼痛。
在用于治疗温血动物诸如人类中，本发明化合物可以按常规药物组合物的形式通过任何途径来给药，包括口服给药、肌内给药、皮下给药、局部给药、鼻内给药、腹膜内给药、胸内给药、静脉内给药、硬膜外给药、鞘内给药、经皮给药、脑室内给药和注射到关节中。
在本发明一个实施方案中，所述给药途径可以是口服给药、静脉内给药或肌内给药。
当针对具体患者确定最适合的个体给药方案和剂量水平时，剂量将取决于给药的途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重以及主治医师所通常考虑的其它因素。
就由本发明化合物制备药物组合物而言，惰性、药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂；其也可以是包封材料。
就粉末剂而言，载体是微细分散的固体，其可以是与微细分散的本发明化合物或活性组分在一起的混合物。就片剂而言，将活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。
就制备栓剂组合物而言，首先使低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化，然后活性成分通过例如搅拌而分散在其中。然后将熔化的匀质混合物倒入适当尺寸的模具中并使其冷却和固化。
适当的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”还意在包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(含有或不含有其它载体)被与之结合的载体所包围。相似地，本发明还包括扁囊剂。
片剂、粉末剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适于口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水溶液或水/丙二醇溶液可以是适于肠胃外给药的液体制剂。也可以将液体组合物配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
用于口服给药的水性溶液剂可以通过将活性组分在水中溶解并根据需要加入适当的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。用于口服使用的水性混悬剂可以通过将微细分散的活性组分与粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料诸如天然/合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它助悬剂。
基于给药模式，所述药物组合物可优选包含0.05至99％w(重量百分比)且更优选为0.10至50％w的本发明化合物，其中所有重量百分比都是基于总组合物。
本领域技术人员可以通过使用已知的标准(包括个体患者的年龄、体重和应答)来确定用于实施本发明的治疗有效量，并可以根据所治疗或预防的疾病来解释。
本发明范围还包括以上定义的任何式I的化合物在制备药物中的用途。
本发明范围还包括以上定义的任何式I的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
此外，本发明提供任何式I的化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，所述疼痛病症包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
本发明另一方面为治疗患有任何上述病症的受试者的方法，其中对需要所述治疗的患者给予有效量的上述式I的化合物。
此外，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药用盐以及药用载体。
具体地，本发明提供用于治疗且更具体用于治疗疼痛的药物组合物，其包含式I的化合物或其药用盐以及药用载体。
此外，本发明提供用于治疗任何上述病症的药物组合物，其包含式I的化合物或其药用盐以及药用载体。
在另一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂可以与一种或多种药物活性化合物共同、同时、先后或分开给药，所述药物活性化合物选自以下：
(i)抗抑郁药，诸如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(dcsipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(ii)非典型抗精神病药，包括例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和代谢物、氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂剂(lithium)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutly哌啶)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物；
(iii)抗精神病药，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿莫沙平、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、debenzapine、双丙戊酸钠、度洛西汀、艾司佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齐拉西酮和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆(azapirone)、苯并二氮
(benzodiazepine)、巴比妥(barbiturate)诸如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯
酸钾(clorazepate)、氯氮
(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(v)抗惊厥药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(vi)治疗阿尔茨海默病的药物，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(vii)治疗帕金森病的药物，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂诸如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂(comP inhibitor)诸如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2 inhibitor)、多巴胺再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激动剂(Nicotine agonists)、多巴胺激动剂(Dopamine agonist)和神经元氮氧化物合酶抑制剂(inhibitor of neuronal nitric oxide synthase)以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(viii)治疗偏头痛的药物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(溴criptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(ix)治疗中风的药物，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(x)治疗膀胱活动过度尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xi)治疗神经性疼痛的药物，包括例如加巴喷丁、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xii)治疗伤害性疼痛的药物，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；
(xiii)治疗失眠的药物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(羟基zine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；和
(xiv)心境稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂剂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。
在上述联用中使用的本发明化合物的量在本文所描述的剂量范围内，且在上述联用中使用的其它药物活性化合物的量在所批准的剂量范围内和/或在参考文献所描述的剂量范围内。
在另一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂可以与一种或多种药物活性化合物共同、同时、先后或分开给药，所述药物活性化合物选自丁丙诺啡(buprenorphine)、地佐辛(dezocine)、二乙酰吗啡(diacetylmorphine)、芬太尼(fentanyl)、左旋乙酰美沙酮(levomethadyl acetate)、美普他酚(meptazinol)、吗啡、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)和曲马多(tramadol)。
在一个具体实施方案中，尤其有效的可以是给药含有本发明化合物和第二活性化合物的组合以治疗慢性伤害性疼痛，所述第二活性化合物选自丁丙诺啡、地佐辛、二乙酰吗啡、芬太尼、左旋乙酰美沙酮、美普他酚、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲马多。可使用下述大鼠SNL热痛觉过敏(heat hyperalgesia)测定来证实这种治疗的功效。
在另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明提供制备式I的化合物的方法：
所述方法包括使式II的化合物与式的化合物反应，所述的式II的化合物如下所示：
其中R4为氢，且R1、R2、R3、m、n、q、s、t、Y和X如上定义。
任选地，使式II的化合物与式
的化合物反应的步骤在还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或其等同物)的存在下进行。
在另一个实施方案中，本发明的某些化合物可根据下述方案制备，其中R1、R2、R3、R4、m、n、t、X和Y如上定义。
生物学评价
人M1、大鼠M1、人M3和人M5钙动员FLIPR
TM
测定
本发明的化合物活性(EC50或IC50)使用基于384孔板的成像测定来测量，所述测定对全细胞中药物诱导的细胞内Ca2+释放进行监测。在Molecular Devices FLIPR IITM装置中将对表达在CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞，ATCC)中的hM1(人毒蕈碱性受体亚型1，Gene Bank登录号NM_000738)、rM1(大鼠毒蕈碱性受体亚型1，Gene Bank登录号NM_080773)、hM3(人毒蕈碱性受体亚型3，Gene Bank登录号NM_000740)和hM5(人毒蕈碱性受体亚型5，Gene Bank登录号NM_0121258)受体的活化作用量化为荧光信号的增强。化合物对hM3和hM5的抑制作用通过荧光信号在响应于2nM乙酰胆碱活化作用中的降低来确定。
在增湿的培养箱(5％CO2和37℃)中在不含有选择剂(selection agent)的DMEM/F12培养基(Wisent 319-075-CL)中将CHO细胞以8000个细胞/孔/50μl铺在384孔黑色/透明底聚D-赖氨酸培养板(Becton Dickinson，4663)中并保持24小时。在实验之前，通过倒置(inversion)从培养板中除去细胞培养基。向各孔中加入含有25μl汉克(Hank’s)平衡盐溶液1×(Wisent 311-506-CL)、10mM Hepes(Wisent 330-050-EL)和2.5mM丙磺舒(Probenicid)(pH为7.4)(Sigma Aldrich Canada P8761-100g)的载样溶液(带有2μM钙指示剂染料(FLUO-4AM，Molecular Probes F14202)和Pluronic Acid F-127 0.002％(Invitrogen P3000MP))。将板在37℃孵育60分钟，然后开始实验。通过将细胞在测定缓冲液中洗涤4次来终止孵育，其中每孔留下剩余的25μl缓冲液。然后将细胞培养板转移至FLIPR中以供加入化合物。
在实验当天，将乙酰胆碱和化合物以3倍浓度范围稀释在测定缓冲液中(10点连续稀释)以通过FLIPR装置加入。就所有钙测定而言，历时10秒进行基线读取，然后加入12.5μl化合物，由此得到的总孔体积为37.5μl。每秒收集1次数据而得到60幅图片，然后每6秒收集1次数据而得到20幅图片，然后加入激动剂。就hM3和hM5而言，在加入激动剂之前，历时10秒进行第二基线读取，然后加入12.5μl激动剂或缓冲液，由此得到的最终体积为50μl。在激动剂刺激后，FLIPR继续每秒收集1次数据而得到60幅图片，然后每6秒收集1次数据而得到20幅图片。使用滤光片1(发射波长为510-570nm)通过FLIPR自带的CCD照相机(FLIPR on board CCD camera)来读取荧光发射。
针对化合物和激动剂读取框(both compound and agonist reading frame)，将钙动员输出数据计算为最大相对荧光单位(relative fluorescence unit，RFU)减去最小相对荧光单位(不同的是，hM1和rM1仅使用最大RFU)。使用非线性曲线拟合程序(XL fit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18)中的S形拟合对数据进行分析。将所有pEC50和pIC50值报告为“n”次独立实验的算术平均值±平均值的标准误差。
hM2受体GTPγS结合
由表达克隆的人M2受体(人毒蕈碱性受体亚型2，Gene Bank登录号NM_000739)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)制备的膜得自Perkin-Elmer(RBHM2M)。在37℃将膜解冻，3次通过23号钝头针，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM MgCl2，pH 7.4，100μM DTT)中稀释。由10点剂量-响应曲线(3倍浓度范围)评价本发明化合物的EC50、IC50和Emax，所述曲线是在384孔非特异性结合表面培养板(Corning)中以60μl得到的。由剂量-响应曲线培养板转移10微升(5×浓度)至含有下述物质的另一个384孔培养板中：5μg hM2膜、500μgFlashblue珠子(Perkin-Elmer)和25μM GDP，其中这些物质的体积为25μl。向各孔中再加入15μl含有3.3×(60000dpm)GTPγ35S(最终为0.4nM)的溶液，由此得到的总孔体积为50μl。在不存在和存在最终浓度为30μM的乙酰胆碱激动剂的情况下确定基线的[35S]GTPγS结合和最大刺激的[35S]GTPγS结合。将膜/珠子混合物在室温与25μM GDP预先培养15分钟，然后分发到培养板中(最终为12.5μM)。对乙酰胆碱(最终为2μM)诱导的对[35S]GTPγS结合的刺激作用的逆转用于测定化合物的拮抗剂性质(IC50)。将培养板在室温培养60分钟，然后以400rpm离心5分钟。在Trilux(Perkin-Elmer)中对放射性(cpm)进行计数。
使用非线性曲线拟合程序(XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18)中的S形拟合由[35S]GTPγS结合刺激百分比与log(配体摩尔浓度)(log(molar ligand))得到EC50、IC50和Emax值。将所有pEC50和pIC50值报告为“n”次独立实验的算术平均值±平均值的标准误差。
hM4受体GTPγS结合
由表达克隆的人M4受体(人毒蕈碱性受体亚型4，Gene Bank登录号NM_000741)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)制备的膜得自Perkin-Elmer(RBHM4M)。在37℃将膜解冻，3次通过23号钝头针，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM MgCl2，pH 7.4，100μM DTT)中稀释。由10点剂量-响应曲线(3倍浓度范围)评价本发明化合物的EC50、IC50和Emax，所述曲线是在384孔非特异性结合表面培养板(Corning)中以60μl得到的。由剂量-响应曲线培养板转移10微升(5×浓度)至含有下述物质的另一个384孔培养板中：10μg hM4膜、500μg Flashblue珠子(Perkin-Elmer)和40μM GDP，其中这些物质的体积为25μl。向各孔中再加入15μl含有3.3×(60000dpm)GTPγ35S(最终为0.4nM)的溶液，由此得到的总孔体积为50μl。在不存在和存在最终浓度为30μM的乙酰胆碱激动剂的情况下确定基线的[35S]GTPγS结合和最大刺激的[35S]GTPγS结合。将膜/珠子混合物在室温与40μM GDP预先培养15分钟，然后分发到培养板中(最终为20μM)。对乙酰胆碱(最终为10μM)诱导的对[35S]GTPγS结合的刺激作用的逆转用于测定化合物的拮抗剂性质(IC50)。将培养板在室温培养60分钟，然后以400rpm离心5分钟。在Trilux(Perkin-Elmer)中对放射性(cpm)进行计数。
使用非线性曲线拟合程序(XLfit version 4.2.2 Excel add-in version 4.2.2 build 18 math 1Q version 2.1.2 build 18)中的S形拟合由[35S]GTPγS结合刺激百分比与log(配体摩尔浓度)得到EC50、IC50和Emax值。将所有pEC50和pIC50值报告为“n”次独立实验的算术平均值±平均值的标准误差。
使用上述一种或多种测定来测量的某些本发明化合物的某些生物学性质列于下表1中。
表1.某些本发明化合物的某些生物学性质
| 实施例27 | 4.2 | 870 | ＞40000 | ＞90000 | ＞40000 |
| 实施例28 | 51 | ＞90000 | ＞40000 | ＞40000 | |
| 实施例29 | 150 | ＞90000 | ＞40000 | ＞40000 | |
| 实施例30 | 200 | ||||
| 实施例31 | 190 | ||||
| 实施例32 | 190 | ||||
| 实施例33 | 110 | ||||
| 实施例34 | 80 | ||||
| 实施例35 | 180 | ||||
| 实施例36 | 310 |
| 实施例37 | 34 | ＞13000 | ＞40000 | ＞90000 | ＞40000 |
| 实施例38 | 18 | ＞10000 | ＞40000 | ＞90000 | ＞40000 |
| 实施例39 | 33 | 5000 | ＞40000 | ＞90000 | ＞40000 |
| 实施例40 | 57 | 4400 | ＞90000 | ||
| 实施例41 | 52 | ＞15000 | |||
| 实施例42 | 4.2 | 1600 | ＞2100 | 4237 | ＞4220 |
| 实施例43 | 12 | ＞3900 | ＞40000 | ＞28150 | ＞40000 |
| 实施例44 | 0.97 | 1600 | ＞10000 | 5355 | 2920 |
| 实施例45 | 48 | 6100 | ＞40000 | ＞14720 | ＞40000 |
| 实施例46 | 290 | ||||
| 实施例47 | 93 | ||||
| 实施例48 | 15 | 2200 | ＞40000 | ＞11740 | ＞40000 |
| 实施例49 | 110 | ||||
| 实施例50 | 0.76 | 340 | |||
| 实施例51 | 23 | 3000 | ＞40000 | ＞90000 | ＞15700 |
大鼠SNL热痛觉过敏测定
如Kim和Chung(1992)中所述(参考文献1)，对大鼠进行脊椎神经结扎手术。简言之，大鼠用异氟烷麻醉，分离左L5和L6，并用4-0丝线紧紧结扎。伤口通过缝合和施用组织粘合剂来闭合。化合物测试在手术后第9天至第36天进行。
就行为测试而言，使动物适应测试房间环境最少30分钟。为了评价痛觉过敏的程度，将动物置于玻璃表面(保持在30℃)上，并将热源集中到左爪的足底表面(plantar surface)上。记录从开始加热到动物收回爪的时间。每只动物测试两次(两次测试之间的间隔为10分钟)。爪收回等待时间(Paw Withdrawal Latency，PWL，两次测试的平均值)相对于未经处置的动物(native animal)的缩短表明痛觉过敏状态(hyperalgesic state)。选择PWL比未经处置的组群的平均PWL少至少2秒的大鼠以供化合物测试。
各项实验各自由几组SNL大鼠组成，其中一组接受媒介物而其它组接受不同剂量的测试制品。在所有实验中，在给药药物或媒介物之前使用足底测试对动物的热痛觉过敏进行测试以确保稳定的热痛觉过敏基线，且将大鼠平均分到各组中以供化合物测试。在给药媒介物或药物后的合适间隔进行另一测试来测量PWL。一般而言，对来自2次单独实验的结果进行汇总，并将数据表示为平均爪收回等待时间(PWL)(s)±平均值的标准误差(SEM)。
含有预定比例(例如0.64∶1)的本发明化合物和吗啡的组合可使用这种即时模型(instant model)来测试。所述组合中的药物可经由皮下方式、口服方式或其组合方式而同时或先后给药于大鼠。可将所述组合的结果(以ED50表示)与以相同或相似的剂量范围单独使用本发明化合物和吗啡而得到的结果进行比较。如果所述组合的ED50显著低于基于当单独使用本发明化合物和吗啡时测量到的ED50而计算到的理论ED50，则表明所述组合具有协同作用。
具体实施方式
实施例
通过以下实施例来进一步更详细地描述本发明，所述实施例描述了可用于制备、纯化、分析和生物学测试本发明化合物的方法，但所述实施例不应该被解释为限制本发明。
制备性LCMS条件：高pH LCMS纯化在Xbridge色谱柱上进行，使用下述说明：XBridge Prep C18 OBD，30x50，5μm，运行时间：10分钟，对于高pH制备性LCMS的流动相为pH为10的水和乙腈。pH为10的水以如下方式制备：溶解3.16g NH4HCO3(终浓度为10mM)，每4L水含有15mL浓缩的氢氧化铵。在实验部分中的梯度描述，诸如“高pH，30-50％ CH3CN”表示进行1分钟的起始梯度(30％CH3CN/70％水)，然后变为进行7分钟的梯度(50％CH3CN/50％水)，接着进行2分钟的洗涤(100％CH3CN)。
在本申请中所述的化合物可用ChembridgeSoft命名程序(Chemoffice 9.0.7)命名。
手性超临界流体色谱(Chiral Super Critical Fluid Chromatography)条件：手性SFC在ChiralPak AD-H或ChiralPak AS-H上进行，使用下述说明：尺寸10x250mm，粒度5uM，主要洗脱剂为CO2与助洗脱剂(co-eluent)诸如甲醇、异丙醇和二甲基乙胺的混合物。柱温：35℃，反压100巴。经紫外在215nM波长检测。
中间体合成
中间体1：(4aR，8aS)-1-(哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮
步骤A.甲磺酸((1S，2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)甲酯的制备
在0℃向(1S，2S)-2-(羟基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(10g，43.67mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(4mL，52mmol)。然后加入三乙胺(7.35mL，52mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用冰淬灭并用二氯甲烷稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并干燥。真空浓缩，得到了标题化合物，其为棕色固体(15g)，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS(M+1)：308.16.
步骤B.(1S，2R)-2-(叠氮基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
向甲磺酸((1S，2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)环己基)甲酯(3g，9.76mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入叠氮化钠(1.27g，19.54mmol)。将混合物在120℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并用冰淬灭。真空除去溶剂。将残留物在乙酸乙酯(100mL)中溶解并用1N NaOH(10mL)洗涤。干燥有机萃取物并真空浓缩，得到了标题化合物(2.48g)，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS(M+1)：255.21.
步骤C.(1S，2R)-2-(叠氮基甲基)环己烷胺的制备
向(1S，2R)-2-(叠氮基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.482g，9.76mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入4M HCl在二
烷(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩，得到了标题化合物(2.2g)，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
步骤D.4-((1S，2R)-2-(叠氮基甲基)环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向(1S，2R)-2-(叠氮基甲基)环己烷胺(盐酸盐，7.53mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.53mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(3g，14.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用1N NaOH淬灭并用二氯甲烷稀释。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取几次。干燥合并的有机萃取物并真空浓缩，得到了标题化合物(2.48g，98％)，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。MS(M+1)：338.3.
步骤E：4-((1S，2R)-2-(氨基甲基)环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-[4-[[(1S，2R)-2-(叠氮基甲基)环己基]氨基]-哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入锌粉(6.5g，100mmol)，接着加入NH4Cl(1.36g，25mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液真空浓缩，得到了标题化合物，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。MS(M+1)：312.3.
步骤F.4-((4aR，8aS)-2-氧代八氢喹唑啉-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-((1S，2R)-2-(氨基甲基)环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(1.22g，7.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。真空除去溶剂。将水(10mL)加至残留物中，接着加入二氯甲烷(80mL)。分离各相并将水相用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤(标准水性溶液后处理)。真空浓缩并将残留物经高pH制备性LC/MS纯化，得到了标题化合物，其为白色固体(648mg，38％两步的收率)。MS(M+1)：338.2.
步骤G.(4aR，8aS)-1-(哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备
将4-((4aR，8aS)-2-氧代八氢喹唑啉-1(2H)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(421mg，1.25mmol)在4N HCl在二烷(5mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，得到了标题化合物(338mg，99％)，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。MS(M+1)：238.2.
中间体2：(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮
步骤A.4-((1S，2S)-2-(苄基氧基)环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
按照与在中间体1的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由(1S，2S)-2-(苄基氧基)环己烷胺(3.75g，18.3mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.44g，18.3mmol)制备。粗产物(6.45g，91％)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS(M+1)：389.3.
步骤B.4-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-((1S，2S)-2-(苄基氧基)环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.6mmol)在EtOH(80mL)中的溶液中加入环己烯(20mL)，接着加入20％Pd(OH)2/C(0.5g)。将反应混合物回流加热12小时。将固体物质滤出并将滤液真空浓缩，得到了标题化合物，其为白色固体(5.24g，98％)，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。MS(M+1)：299.1.
步骤C.4-(2-氯-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
向4-((1S，2S)-2-羟基环己基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(895mg，3.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入2-氯乙酰氯(0.32mL，4.1mmoD，接着加入三乙胺(0.46mL，3.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。在标准水性溶液后处理后，标题化合物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用(1.08g，96％)。MS(M+1)：375.2.
步骤D.4-((4aS，8aS)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在0℃向4-(2-氯-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.08g，2.88mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中加入tBuOK(5.76mmol)。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌12小时。在标准后处理后，粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用(0.81g，83％)。MS(M+1)：339.3.
步骤E.(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的制备
将4-((4aS，8aS)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4mmol)在4N HCl(2mL)中的混合物在室温搅拌5小时。真空浓缩，得到了标题化合物，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。MS(M+1)：239.2.
中间体3：4-(丙氧基甲基)环己酮
步骤A：1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯的制备
将4-氧代环己烷羧酸乙酯(5.4755g，32.17mmol)、乙二醇(4.13mL，73.99mmol)和浓硫酸(0.1mL，1.88mmol)在甲苯(55mL)中的混合物回流加热16小时，同时经Dean Stark脱水器除去水。在标准后处理后，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(5.51g，80％)，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。
步骤B：1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇的制备
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(5.5053g，25.69mmol)在乙醚(50mL)中的溶液在冰浴中冷却。历时15分钟将氢化铝锂(1.336g，35.20mmol)分批加至溶液中。将混合物温热至室温并在室温搅拌27小时。缓慢地将水(1.3mL)、15％NaOH(1.3mL)和水(3.9mL)先后加至反应混合物中。将Na2SO4加至混合物中，并将反应混合物经硅藻土垫过滤。将固体用Et2O洗涤干净，并将滤液真空浓缩，得到了标题化合物(4.15g，94％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.14-1.32(m，2H)，1.45-1.59(m，3H)，1.67(s，1H)，1.71-1.81(m，4H)，3.47(d，J＝6.6Hz，2H)，3.86-3.98(m，4H).
步骤C：8-(丙氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(0.4879g，2.83mmol)、1-碘丙烷(1.105mL，11.33mmol)和粉碎的氢氧化钾(0.636g，11.33mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在室温搅拌69小时。将盐水(15mL)和乙醚(20mL)加至反应混合物中。分离各层，并将水层用额外的乙醚(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到了标题化合物(0.584g，96％)，其为淡黄色油状物，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。
步骤D：4-(丙氧基甲基)环己酮的制备
向8-(丙氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.5842g，2.73mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入3M HCl(2.5mL，7.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌19小时。将反应混合物真空浓缩。将乙醚(10mL)加至残留物中并将混合物载入至固相萃取柱上。将柱用乙醚(3x8mL)洗脱。将洗脱液真空浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(3-30％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题化合物(0.229g，49.3％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，1.37-1.53(m，2H)，1.53-1.71(m，2H)，1.94-2.20(m，3H)，2.25-2.50(m，4H)，3.33(d，J＝6.2Hz，2H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H).
中间体4：4-(乙氧基甲基)环己酮
步骤A：8-(乙氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
按照与在中间体3的步骤C中所述的类似操作，标题化合物由1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(0.3131g，1.82mmol)和碘乙烷(0.582mL，7.27mmol)制备。得到标题化合物(0.340g，93％)，其为淡黄色油状物，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.11-1.30(m，5H)，1.43-1.67(m，3H)，1.68-1.84(m，4H)，3.23(d，J＝6.6Hz，2H)，3.44(q，J＝6.8Hz，2H)，3.84-3.99(m，4H).
步骤B：4-(乙氧基甲基)环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-(乙氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.364g，1.82mmol)制备。得到标题化合物(0.211g，74.5％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34-1.50(m，2H)，1.94-2.06(m，1H)，2.06-2.16(m，2H)，2.25-2.43(m，4H)，3.31(d，J＝6.6Hz，2H)，3.47(q，J＝7.0Hz，2H).
中间体5：4-(异丙氧基甲基)环己酮
步骤A：8-(异丙氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
将1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(0.4374g，2.54mmol)、2-碘丙烷(1.977ml，19.81mmol)和氧化银(I)(1.104g，4.76mmol)的混合物在室温避光搅拌141小时。将Et2O(5mL)加至反应混合物中并过滤。将固体用Et2O洗涤干净，并将滤液真空浓缩。将残留物在水(20mL)和己烷(20mL)之间分配。分离各层，将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到了标题化合物(0.476g，87％)，其为无色液体，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。
步骤B：4-(异丙氧基甲基)环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-(异丙氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.4757g，2.22mmol)制备。粗产物经快速色谱法纯化(3-30％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题化合物(0.251g，66.5％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.16(d，J＝6.2Hz，6H)，1.35-1.51(m，2H)，1.92-2.07(m，1H)，2.08-2.19(m，2H)，2.28-2.45(m，4H)，3.32(d，J＝6.6Hz，2H)，3.48-3.61(m，1H).
中间体6：4-丙氧基环己酮
步骤A：4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的制备
将4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(5.0134g，32.10mmol)在甲醇(100mL)中的溶液在冰浴中冷却。历时20分钟将硼氢化钠(3.64g，96.30mmol)分批加至溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌1小时。在标准后处理后，得到标题化合物(5.56g，109％)，其为黄色油状物，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.47-1.70(m，5H)，1.72-1.92(m，4H)，3.70-3.83(m，1H)，3.85-3.96(m，4H).
步骤B：8-丙氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
按照与在中间体3的步骤C中所述的类似操作，标题化合物由1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(0.3865g，2.44mmol)和1-碘丙烷(0.953mL，9.77mmol)制备。得到标题化合物(0.346g，70.6％)，其为淡黄色油状物，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46-1.62(m，4H)，1.62-1.75(m，2H)，1.74-1.85(m，4H)，3.32-3.40(m，3H)，3.86-3.97(m，4H).
步骤C：4-丙氧基环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-丙氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.3456g，1.73mmol)制备。粗产物经快速色谱法纯化(3-30％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题化合物(0.162g，60.0％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.54-1.68(m，2H)，1.85-1.97(m，2H)，1.99-2.13(m，2H)，2.18-2.30(m，2H)，2.50-2.63(m，2H)，3.44(t，J＝6.6Hz，2H)，3.64-3.72(m，1H).
中间体7：4-异丙氧基环己酮
步骤A：8-异丙氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
按照与在中间体5的步骤A中所述的类似操作，标题化合物由1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(0.4401g，2.78mmol)和2-碘丙烷(2.166ml，21.70mmol)制备。得到标题化合物(0.449g，81％)，其为浅黄色液体，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.12(d，J＝6.2Hz，6H)，1.45-1.57(m，2H)，1.57-1.72(m，2H)，1.72-1.85(m，4H)，3.38-3.50(m，1H)，3.58-3.70(m，1H)，3.86-3.97(m，4H).
步骤B：4-异丙氧基环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-异丙氧基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.4489g，2.24mmol)制备。粗产物经快速色谱法纯化(3-30％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题化合物(0.278g，80％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.17(d，J＝6.2Hz，6H)，1.81-2.05(m，4H)，2.16-2.31(m，2H)，2.50-2.65(m，2H)，3.67-3.75(m，1H)，3.75-3.81(m，1H).
中间体8：4-(丙-2-炔基氧基)环己酮
步骤A：8-(丙-2-炔基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
按照与在中间体3的步骤C中所述的类似操作，标题化合物由1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(0.4080g，2.58mmol)和3-溴丙-1-炔(80wt％的二甲苯溶液)(0.286mL，2.58mmol)制备。粗产物经快速色谱法纯化(3-30％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题化合物(0.085g，16.75％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.46-1.62(m，2H)，1.64-1.92(m，6H)，2.38(t，J＝2.3Hz，1H)，3.56-3.70(m，1H)，3.83-3.99(m，4H)，4.15(d，J＝2.3Hz，2H).
步骤B：4-(丙-2-炔基氧基)环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-(丙-2-炔基氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.3009g，1.53mmol)制备。得到标题化合物(0.214g，92％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.88-2.01(m，2H)，2.04-2.17(m，2H)，2.21-2.36(m，2H)，2.43(t，J＝2.5Hz，1H)，2.50-2.69(m，2H)，3.88-4.02(m，1H)，4.24(d，J＝2.3Hz，2H).
中间体9：4-(环丙基甲氧基)环己酮
步骤A：8-(环丙基甲氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
按照与在中间体3的步骤C中所述的类似操作，标题化合物由1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(0.411g，2.60mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.3mL，3.09mmol)制备。粗产物(0.544g，99％)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。
步骤B：4-(环丙基甲氧基)环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-(环丙基甲氧基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.5440g，2.56mmol)制备。粗产物经硅胶柱色谱纯化(3-30％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题化合物(0.196g，45.5％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.14-0.33(m，2H)，0.47-0.64(m，2H)，0.98-1.18(m，1H)，1.88-2.01(m，2H)，2.02-2.16(m，2H)，2.27(dt，J＝14.6，6.2Hz，2H)，2.59(ddd，J＝14.8，9.8，5.9Hz，2H)，3.35(d，J＝7.0Hz，2H)，3.74(tt，J＝5.9，2.9Hz，1H).
中间体10：4-((环丙基甲氧基)甲基)环己酮
步骤A：8-((环丙基甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
按照与在中间体3的步骤C中所述的类似操作，标题化合物(0.599g，102％)由1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(0.447g，2.60mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.3mL，3.09mmol)制备。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。
步骤B：4-((环丙基甲氧基)甲基)环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-((环丙基甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.599g，2.65mmol)制备。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到了标题化合物(0.148g，30.6％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.16-0.25(m，2H)，0.46-0.60(m，2H)，1.36-1.52(m，2H)，1.97-2.26(m，4H)，2.28-2.46(m，4H)，3.28(d，J＝7.0Hz，2H)，3.35(d，J＝6.2Hz，2H).
中间体11：4-((2-氟乙氧基)甲基)环己酮
步骤A：8-((2-氟乙氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
将氢化钠(60％在矿物油中)(0.087g，2.18mmol)用戊烷洗涤然后在氮气气氛下在无水DMSO(2mL)中混悬。加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(0.3407g，1.98mmol)在无水DMSO(3mL)中的溶液，并将所得的混合物在室温搅拌10分钟。然后加入4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(0.432g，1.98mmol)，并将反应混合物在75℃搅拌2小时。小心地加入水(5mL)，接着加入Et2O(50mL)。分离各层，并将有机层用盐水(3x10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(EtOAc/庚烷混合物)，得到了标题化合物(0.137g，31.7％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.18-1.36(m，2H)，1.47-1.87(m，7H)，3.35(d，J＝6.6Hz，2H)，3.59-3.77(m，2H)，3.88-4.00(m，4H)，4.46-4.65(m，2H).
步骤B：4-((2-氟乙氧基)甲基)环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-((2-氟乙氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.1246g，0.57mmol)制备。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(5-60％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题化合物(0.074g，73.9％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.38-1.54(m，2H)，1.98-2.22(m，3H)，2.28-2.51(m，4H)，3.43(d，J＝6.2Hz，2H)，3.62-3.81(m，2H)，4.44-4.69(m，2H).
中间体12：4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己酮
步骤A：甲磺酸1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲酯的制备
在氮气气氛下将1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(0.767g，4.46mmol)和三乙胺(0.7mL，4.90mmol)在二氯甲烷(23mL)中的溶液在冰浴中冷却。将甲磺酰氯(0.35mL，4.68mmol)缓慢地加至溶液中并将混合物在0℃搅拌1小时并在室温搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释然后接着用1N NaOH(20mL)和盐水(20mL)洗涤。分离各层并将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到了标题化合物(1.126g，101％)，其无需进一步纯化即可在接下来的反应中使用。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.22-1.47(m，2H)，1.56(td，J＝13.4，4.5Hz，2H)，1.71-1.89(m，5H)，3.01(s，3H)，3.88-4.01(m，4H)，4.07(d，J＝6.2Hz，2H).
步骤B：8-((2，2-二氟乙氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
将氢化钠(60％在矿物油中)(0.180g，4.50mmol)用戊烷洗涤然后在氮气气氛下在无水THF(2mL)中混悬。加入2，2-二氟乙醇(0.369g，4.50mmol)在无水THF(4mL)中的溶液，并将所得的混合物在室温搅拌30分钟。然后加入甲磺酸1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲酯(0.5627g，2.25mmol)在无水THF(4mL)中的溶液，并将反应混合物回流加热50小时。将反应混合物冷却至室温，并缓慢地加入饱和NH4Cl(10mL)溶液。将混合物减压浓缩以除去THF。将乙酸乙酯(15mL)加至水性残留物中，并将混合物载入至Hydromatrix固相萃取柱上。将产物用乙酸乙酯(3x12mL)洗脱并将滤液减压浓缩。将残留物经硅胶柱色谱纯化(0-100％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题产物(0.314g，59.1％)，其为微黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.19-1.36(m，2H)，1.46-1.88(m，7H)，3.38(d，J＝6.6Hz，2H)，3.64(td，J＝14.0，4.1Hz，2H)，3.86-4.02(m，4H)，5.86(tt，J＝55.5，4.2Hz，1H).
步骤C：4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-((2，2-二氟乙氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.313g，1.33mmol)制备。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(5-60％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题化合物(0.235g，92％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.37-1.55(m，2H)，1.98-2.17(m，3H)，2.29-2.50(m，4H)，3.47(d，J＝6.2Hz，2H)，3.67(td，J＝14.0，4.1Hz，2H)，5.87(tt，J＝55.4，4.0Hz，1H).
中间体13：4-((环丁基甲氧基)甲基)环己酮
步骤A：8-((环丁基甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
按照与在中间体3的步骤C中所述的类似操作，标题化合物由1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(0.5168g，3.00mmol)和(溴甲基)环丁烷(0.405mL，3.60mmol)制备。粗产物(0.475g，65.9％)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。
步骤B：4-((环丁基甲氧基)甲基)环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-((环丁基甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.4752g，1.98mmol)制备。将粗产物经硅胶快速色谱法纯化(用EtOAc和庚烷的混合物洗脱)，得到了标题化合物(0.106g，27.4％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.36-1.51(m，2H)，1.66-2.18(m，9H)，2.28-2.46(m，4H)，2.51-2.64(m，1H)，3.33(d，J＝6.6Hz，2H)，3.41(d，J＝6.6Hz，2H).
中间体14：4-(乙氧基甲基)-4-甲基环己酮
步骤A：8-甲基-l，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯的制备
将二异丙氨基锂(1.666mL，3.33mmol)在THF(10mL)中的溶液用-78℃浴冷却。缓慢地加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(0.3569g，1.67mmol)在THF(10mL)中的溶液并将混合物搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.26mL，4.16mmol)，并在-78℃将混合物再搅拌2小时。加入水(10mL)，并将反应混合物温热至室温。加入Et2O(15mL)，分离各层，并将水层用额外的Et2O(2x15mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物经快速色谱法纯化(5-50％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题化合物(0.327g，86％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.19(s，3H)，1.23-1.29(m，3H)，1.44-1.74(m，6H)，2.09-2.19(m，2H)，3.94(s，4H)，4.15(q，J＝7.3Hz，2H).
步骤B：(8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇的制备
按照与在中间体3的步骤B中所述的类似操作，标题化合物由8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(0.327g，1.43mmol)制备。粗产物(0.264g，99％)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.97(s，3H)，1.35-1.46(m，2H)，1.48-1.76(m，7H)，3.41(d，J＝6.2Hz，2H)，3.77-4.05(m，4H).
步骤C：8-(乙氧基甲基)-8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷的制备
按照与在中间体3的步骤C中所述的类似操作，标题化合物由(8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇(0.254g，1.36mmol)制备。粗产物(0.304g，104％)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.97(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34-1.46(m，2H)，1.50-1.73(m，6H)，3.17(s，2H)，3.47(q，J＝7.0Hz，2H)，3.94(s，4H).
步骤D：4-(乙氧基甲基)-4-甲基环己酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由8-(乙氧基甲基)-8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(0.3g，1.39mmol)制备。将粗产物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/庚烷)，得到了标题化合物(0.175g，74.2％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.11(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.61-1.73(m，2H)，1.83(ddd，J＝14.3，8.8，6.2Hz，2H)，2.24-2.50(m，4H)，3.26(s，2H)，3.49(q，J＝7.0Hz，2H).
中间体15：3-(乙氧基甲基)环戊酮
步骤A：1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸乙酯的制备
将3-氧代环戊烷羧酸(0.6402g，5.00mmol)、乙二醇(0.557mL，9.99mmol)、原甲酸三乙酯(0.416mL，2.50mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.048g，0.25mmol)在甲苯(7mL)中的混合物回流加热24小时，同时经Dean Stark脱水器除去水。将反应混合物减压浓缩，并将残留物在乙醚(30mL)和饱和NaHCO3(10mL)溶液之间分配。将有机层用水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。
步骤B：1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基甲醇的制备
按照与在中间体3的步骤B中所述的类似操作，标题化合物由1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-羧酸乙酯(0.8631g，4.31mmol)制备。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(25-100％ EtOAc/庚烷)，得到了标题化合物(0.293g，43.0％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.39-1.54(m，1H)，1.55-1.67(m，2H)，1.74-1.95(m，3H)，1.96-2.09(m，1H)，2.19-2.41(m，1H)，3.50-3.67(m，2H)，3.83-4.01(m，4H).
步骤C：7-(乙氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷的制备
按照与在中间体3的步骤C中所述的类似操作，标题化合物由1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基甲醇(0.2855g，1.80mmol)制备。粗产物(0.361g，107％)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.36-1.49(m，1H)，1.50-1.60(m，1H)，1.72-1.94(m，3H)，2.00(dd，J＝13.7，8.6Hz，1H)，2.23-2.40(m，1H)，3.29-3.39(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.84-3.96(m，4H).
步骤D：3-(乙氧基甲基)环戊酮的制备
按照与在中间体3的步骤D中所述的类似操作，标题化合物由7-(乙氧基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷(0.335g，1.8mmol)制备。将粗产物经硅胶柱色谱纯化(3-30％ EtOAc∶庚烷)，得到了标题化合物(0.202g，79％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.20(t，3H)，1.67-1.81(m，1H)，2.02(ddd，J＝18.4，8.6，1.6Hz，1H)，2.08-2.24(m，2H)，2.25-2.42(m，2H)，2.44-2.59(m，1H)，3.41-3.46(m，2H)，3.49(q，J＝7.0Hz，2H).
中间体16：((1s，4s)-4-(4，4-二乙氧基哌啶-1-基)环己基)甲醇
步骤A：(1s，4s)-4-(4-氧代哌啶-1-基)环己烷羧酸乙酯的制备
将(1s，4s)-4-氨基环己烷羧酸乙酯(12.07g，70.5mmol)和碳酸钾(9.72g，70.05mmol)在乙醇(150mL)中的混合物回流搅拌15分钟。加入1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶
碘化物在(75mL)中的溶液，将所得的混合物回流搅拌3小时。将混合物减压浓缩。将二氯甲烷(100mL)和NaHCO3水溶液(5％，100mL)加至反应混合物中并分离各相。将水相用二氯甲烷(3X 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶快速色谱法纯化(0-10％的甲醇(含有1％NH4OH)在二氯甲烷中的溶液)，得到了标题化合物(11.78g，66％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.26(t，J＝7.12Hz，3H)，1.44-1.72(m，6H)，2.13-2.21(m，2H)，2.40-2.59(m，2H)，2.42(t，J＝5.99Hz，4H)，2.82(t，J＝6.00Hz，4H)，4.14(q，J＝7.12Hz，2H).
步骤B：(1s，4s)-4-(4，4-二乙氧基哌啶-1-基)环己烷羧酸乙酯的制备
将(1s，4s)-4-(4-氧代哌啶-1-基)环己烷羧酸乙酯(11.3g，44.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在0℃搅拌。将原甲酸三乙酯(37.09mL，22.30mmol)加至混合物中，接着在0℃加入对甲苯磺酸并将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物加至NaHCO3(5％，150mL)中，并分离各相。将水相用二氯甲烷(3X 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到了标题产物(11.4g，78％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.16(t，J＝7.06Hz，6H)，1.25(t，J＝7.11Hz，3H)，1.43-1.80(m，11H)，2.14-2.55(m，3H)，2.46-2.55(m，4H)，3.45(q，J＝7.07Hz，4H)，4.13(q，J＝7.13Hz，2H).
步骤C：((1s，4s)-4-(4，4-二乙氧基哌啶-1-基)环己基)甲醇的制备
在氮气气氛下将氢化铝锂(2.84g，74.8mmol)在四氢呋喃中的混合物在0℃搅拌。加入(1s，4s)-4-(4，4-二乙氧基哌啶-1-基)环己烷羧酸乙酯(14.4g，44.0mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液，并将所得的混合物在室温搅拌过夜。在0℃将水(2.8mL)、氢氧化钠(15％，8.4mL)和水(8.4mL)的溶液接连加至反应混合物中，并将反应混合物搅拌15分钟。然后将硫酸镁(25g)加至反应混合物中，并搅拌30分钟。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到了标题产物(10.6g，85％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.15(t，J＝7.05Hz，6H)，1.38-1.78(m，12H)，1.96-2.00(m，1H)，2.19-2.26(m，1H)，2.45-2.52(m，4H)，3.43(t，J＝7.05Hz，4H)，3.50-3.55(m，2H).MS m/z286.47[M+H]+(ESI).
中间体17：(4aR，8aR)-6，6-二氟-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮
步骤A：反式-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的制备
在氮气气氛下将7-氧杂螺[二环[4.1.0]庚烷-3，2′-[1，3]二氧戊环](4.81g，30.80mmol)(由已知的方法制备：C.Y.Cheng，S.C.Wu，L.W.Hsin，S.W.Tam；Journal of Medicinal Chemistry(1992)，35(12)，2243-7)和苯基甲烷胺(3.92g，36.58mmol)在iPrOH(60mL)中的混合物回流搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩。将残留物经硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷和MeOH)，得到了标题产物(4.85g，60％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.24-1.40(m，1H)，1.41-1.84(m，5H)，1.84-2.04(m，1H)，2.15(dt，J＝12.79，3.56Hz，1H)，2.60(ddd，J＝11.91，9.57，4.30Hz，1H)，3.12-3.33(m，1H)，3.60-3.74(m，1H)，3.79-4.04(m，5H)，6.79-7.51(m，5H).13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 29.26(s，1C)，32.83(s，1C)，39.07(s，1C)，51.01(s，1C)，60.48(s，1C)，64.52(s，1C)，64.59(s，1C)，72.75(s，1C)，108.76(s，1C)，127.28(s，1C)，128.30(s，2C)，128.66(s，2C)，140.49(s，1C).
步骤B：(7R，8R)-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的制备
在室温将反式-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(4.14g，15.72mmol)在乙酸乙酯(40mL)和iPrOH(10mL)的混合物中溶解。加入D-扁桃酸((R)-(-)-扁桃酸)(1.196g，7.86mmol)，并将所得的混悬液在80℃搅拌30分钟。然后将混合物冷却至室温并经过滤收集固体(3.09g)。将固体在异丙醇/MeOH(1∶1，40mL)中重结晶，然后在MeOH(20mL)中重结晶，得到了(7R，8R)-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的(R)-(-)-扁桃酸盐(1.350g，20.67％)。经(7R，8R)-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的(R)-(-)-扁桃酸盐的X射线确定绝对构型。通过用1N NaOH处理(7R，8R)-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的(R)-扁桃酸盐，得到了(7R，8R)-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的游离碱形式。[α]D 22-63.7(c 1.31，MeOH，游离碱)。
步骤C：(7R，8R)-7-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的制备
将(7R，8R)-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(2.00g，7.59mmol)和10％Pd/C(0.6g，0.56mmol)在MeOH(60mL)中的混合物在40psi的氢气气氛和室温氢化2天。将催化剂滤出并将滤液减压浓缩，得到了标题化合物(1.130g，86％)。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 174.2[M+H]+(ESI)。
步骤D：4-((7R，8R)-8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在氮气气氛下将(7R，8R)-7-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(0.93g，5.37mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(1.252g，5.37mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.422g，6.71mmol)，并将所得的混合物在室温搅拌16小时。将饱和NaHCO3(20mL)和二氯甲烷(50mL)加至反应混合物中，并分离各相。将水相用二氯甲烷(3X30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶快速色谱法纯化(二氯甲烷/MeOH)，得到了标题化合物(1.720g，82％)。MS m/z 391.3[M+H]+(ESI).
步骤E：4-(2-溴-N-((7R，8R)-8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在氮气气氛下将4-((7R，8R)-8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.762g，4.51mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.8mL，4.51mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物在-45℃搅拌10分钟。逐滴加入2-溴乙酰氯(0.710g，4.51mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液，并将所得的混合物在-45℃搅拌2小时。将饱和NaHCO3(10mL)溶液加至反应混合物中，并分离各相。将水相用EtOAc(3X 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水、2N HCl(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到了标题化合物(1.85g)。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用.MS m/z 511.3，513.3[M+H]+(ESI).
步骤F：4-((4aR，8aR)-3-氧代六氢螺[苯并[b][1，4]
嗪-6，2′-[1，3]二氧戊环]-4(7H)-基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
将4-(2-溴-N-((7R，8R)-8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.85g)在无水THF(40mL)中的溶液冷却至-45℃。将一批2-甲基丙-2-醇钾(1M在THF中，9.02mL，9.02mmol)溶液加至反应混合物中。将混合物在-45℃搅拌15分钟并温热至室温。将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)溶液淬灭。将EtOAc(100mL)加至混合物中并分离各相。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/庚烷)，得到了标题化合物(0.450g，23.2％，两步)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.39-1.73(m，6H)，1.79(dd，J＝12.30，2.54Hz，1H)，1.87-1.99(m，1H)，2.08-2.27(m，2H)，2.74(宽单峰，2H)，3.06-3.42(m，1H)，3.50(宽单峰，1H)，3.72-4.03(m，5H)，4.03-4.39(m，4H)，5.08(d，J＝2.34Hz，2H)，6.78-7.67(m，5H).MS m/z 431.3[M+H]+(ESI).
步骤G：4-((4aR，8aR)-3，6-二氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在氮气气氛下将4-((4aR，8aR)-3-氧代六氢螺[苯并[b][1，4]
嗪-6，2′-[1，3]二氧戊环]-4(7H)-基)哌啶-1-羧酸苄酯(450mg，1.05mmol)和HCl(3N，2mL，6.00mmol)在THF(5mL)中的水溶液的混合物在60℃搅拌1小时。将二氯甲烷(30mL)加至反应混合物中，并分离各相。将水相用二氯甲烷(3X 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物(265mg)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z387.26[M+H]+(ESI).
步骤H：4-((4aR，8aR)-6，6-二氟-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在0℃将二乙基氨基三氟化硫(240mg，1.49mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液逐滴加至4-((4aR，8aR)-3，6-二氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-羧酸苄酯(265mg，0.69mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时然后在室温搅拌2小时。将饱和NaHCO3(20mL)溶液加至混合物中，搅拌30分钟并用二氯甲烷(30mL)稀释。分离有机萃取物并将水相用二氯甲烷(20mL)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残留物经制备的LC/MS纯化(高pH，40-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题化合物(176mg，62.8％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.36-1.93(m，5H)，1.94-2.32(m，4H)，2.51-2.94(m，3H)，3.19-3.62(m，2H)，3.65-3.95(m，1H)，4.00-4.43(m，4H)，5.07(宽单峰，2H)，6.87-7.59(m，5H).MS m/z 409.3[M+H]+(ESI).
步骤I：(4aR，8aR)-6，6-二氟-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的制备
将4-((4aR，8aR)-6，6-二氟-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-羧酸苄酯(172mg，0.42mmol)和Pd/C(10％)(30mg，0.03mmol)在iPrOH(30mL)中的混合物在30psi压力氢化30分钟。将催化剂滤出并将滤液减压浓缩，得到了标题产物(112mg，97％)。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 275.3[M+H]+(ESI).
中间体18：(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮
步骤A：(7S，8S)-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的制备
将反式-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(2.63g，9.99mmol)在室温在乙醇(40mL)中溶解。在50℃缓慢加入(S)-2-羟基-2-苯基乙酸(0.760g，4.99mmol)在乙醇(10mL)中的溶液，并将所得的混悬液在50℃搅拌30分钟然后在室温搅拌过夜。收集固体并由MeOH重结晶两次，得到了(7S，8S)-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的(S)-扁桃酸盐(1.650g，39.8％)。将该盐转化为其游离碱。[α]D22+63.9(c 1.05，MeOH).
步骤B：(7S，8S)-7-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇的制备
将(7S，8S)-7-(苄基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(1.15g，4.37mmol)和10％Pd/C(0.3g，0.28mmol)在MeOH(40mL)中的混合物在40psi压力在室温氢化2天。将催化剂滤出并将滤液减压浓缩，得到了标题化合物(0.745g，98％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)
ppm 1.41(t，J＝12.30Hz，1H)，1.46-1.60(m，2H)，1.63-2.02(m，6H)，2.56-2.75(m，1H)，3.04-3.25(m，1H)，3.72-4.11(m，4H).
步骤C：4-((7S，8S)-8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在氮气气氛下将(7S，8S)-7-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(0.735g，4.24mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(0.990g，4.24mmol)在CH2Cl2(25mL)中的混合物在室温搅拌20分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.124，5.30mmol)，并将所得的混合物在室温搅拌2天。将饱和NaHCO3(15mL)溶液加至反应混合物中，并分离各相。将水相用二氯甲烷(3X 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶快速色谱法纯化(MeOH/二氯甲烷)，得到了标题化合物(1.313g，79％)。MS m/z 391.3[M+H]+(ESI).
步骤D：4-(2-溴-N-((7S，8S)-8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在氮气气氛下将4-((7S，8S)-8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.06g，2.71mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.529mL，2.99mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物在-40℃搅拌10分钟。逐滴加入溴乙酰氯(0.427g，2.71mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，并将所得的混合物在-40℃搅拌1小时。将HCl(1N，3mL)溶液加至反应混合物中，并分离各相。将水相用CH2Cl2(3X 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到了标题化合物(1.260g，91％)。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 511.2，514.2[M+H]+(ESI).
步骤E：4-((4aS，8aS)-3-氧代六氢螺[苯并[b][1，4]嗪-6，2′-[1，3]二氧戊环]-4(7H)-基)哌啶-1-羧酸苄酯
在氮气气氛下将4-(2-溴-N-((7S，8S)-8-羟基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-基)乙酰氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.26g，2.46mmol)在THF(30mL)中的混合物在-40℃搅拌。快速加入叔丁醇钾(1M在THF中)(5mL，5.00mmol)，并将所得的混合物在-40℃搅拌30分钟。将饱和NaHCO3(10mL)溶液加至反应混合物中，接着加入乙酸乙酯(50mL)并分离各相。将水相用乙酸乙酯(3X30mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶快速色谱法纯化(EtOAc/庚烷)，得到了标题化合物(0.420g，39.6％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ.ppm1.46-1.72(m，6H)，1.73-1.83(m，1H)，1.84-1.96(m，1H)，2.01-2.31(m，3H)，2.73(宽单峰，2H)，3.16-3.37(m，1H)，3.44-3.57(m，1H)，3.72-4.02(m，5H)，4.15-4.39(m，3H)，5.03-5.12(m，2H)，7.09-7.48(m，5H).MS m/z431.38[M+H]+(ESI).
步骤F：4-((4aS，8aS)-3，6-二氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在氮气气氛下将4-((4aS，8aS)-3-氧代六氢螺[苯并[b][1，4]
嗪-6，2′-[1，3]二氧戊环]-4(7H)-基)哌啶-1-羧酸苄酯(405mg，0.94mmol)和3N HCl水溶液(2mL，6.00mmol)在THF(5mL)中的混合物在60℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并用二氯甲烷(30mL)稀释。将饱和NaHCO3(10mL)溶液加至反应混合物中，并分离各相。将水相用二氯甲烷(3X 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 387.3[M+H]+(ESI).
步骤G：4-((4aS，8aS)-6，6-二氟-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在氮气气氛下将4-((4aS，8aS)-3，6-二氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-羧酸苄酯(320mg，0.83mmol)和二乙基氨基三氟化硫(267mg，1.66mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(10mL)溶液，并将所得的混合物搅拌30分钟。将二氯甲烷(20mL)加至反应混合物中，并分离各相。将水相用二氯甲烷(3X 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经制备性LCMS纯化(高pH，40-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题化合物(221mg，65.3％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.57-1.95(m，5H)，1.96-2.34(m，4H)，2.55-2.87(m，3H)，3.29-3.60(m，2H)，3.86(d，J＝11.72Hz，1H)，4.06-4.40(m，4H)，5.10(宽单峰，2H)，7.25-7.40(m，5H).
步骤H：(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的制备
将4-((4aS，8aS)-6，6-二氟-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-羧酸苄酯(205mg，0.42mmol)和Pd/C(10％)(50mg，0.05mmol)在iPrOH(60mL)中的混合物在30psi压力氢化30分钟。将催化剂滤出并将滤液减压浓缩，得到了标题化合物(130mg，94％)。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 275.29[M+H]+(ESI).
实施例1(非对映异构体1)和实施例2(非对映异构体2)：(4aR，8aS)-1-(1-(4-(丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的非对映异构体
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的非对映异构体的制备
向(4aR，8aS)-1-(哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮(盐酸盐，0.2424g，0.89mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入微孔性碳酸酯树脂(3.07mmol/g，1.2g，3.7mmol)并在室温搅拌1小时。将混合物过滤并将固体用MeOH洗涤干净。将滤液真空浓缩并将残留物在二氯甲烷(10mL)中溶解。将4-(丙氧基甲基)环己酮(0.151g，0.89mmol)和乙酸(10.14μL，0.18mmol)加至溶液中。将混合物在室温搅拌40分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.263g，1.24mmol)加至混合物中并在室温搅拌120小时。将饱和NaHCO3(10mL)水溶液加至混合物中并载入至Varian ChemElut萃取柱上。将柱用二氯甲烷(3x 12mL)洗涤。将洗脱液真空浓缩并将残留物经高pH制备性LC/MS纯化(梯度35-55％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题化合物，其为非对映异构体的混合物(31.0％)。将非对映异构体的混合物经手性超临界流体色谱纯化(条件：ChiralPak AS色谱柱(250x 10mm)，10mL/分钟。主要洗脱剂：CO2，助洗脱剂：35％(0.1％二甲基乙胺在异丙醇中的溶液))，得到了标题化合物的相应的两个非对映异构体(非对映异构体1和非对映异构体2)。第一个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体1(实施例1)(0.0249g)，其作为白色固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，0.95-2.57(m，28H)，2.84-3.09(m，4H)，3.20(d，J＝6.6Hz，2H)，3.35(t，J＝6.8Hz，2H)，3.68-3.97(m，1H)，4.58-4.70(m，1H).MS(M+1)：392.3.对于C23H41N3O2+H具体质量的计算值：392.3272。实测值：392.3268。
第二个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体2(实施例2)(0.0597g)，其作为浅黄色固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.01-1.93(m，23H)，2.02-2.51(m，5H)，2.85-3.12(m，4H)，3.31-3.43(m，4H)，3.61-3.85(m，1H)，4.56-4.70(m，1H).MS(M+1)：392.3.对于C23H41N3O2+H具体质量的计算值：392.3272。实测值：392.3264。
实施例03(非对映异构体1)和实施例04(非对映异构体2)：(4aR，8aS)-1-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的非对映异构体
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备
按照与在实施例1和实施例2中所述的类似操作，标题化合物由(4aR，8aS)-1-(哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮(盐酸盐，0.2569g，0.94mmol)和4-(异丙氧基甲基)环己酮(0.160g，0.94mmol)制备。将粗产物经高pH制备性LC/MS纯化(梯度35-55％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题化合物，其为非对映异构体的混合物(0.142g，38.6％)。非对映异构体的混合物经手性超临界流体色谱纯化，得到了标题化合物的相应的两个非对映异构体(非对映异构体1和非对映异构体2)。
第一个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体1(实施例3)(0.0168g)，其作为白色固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.84-1.11(m，3H)，1.14(d，J＝6.2Hz，6H)，1.16-1.94(m，18H)，2.09-2.37(m，4H)，2.41-2.51(m，1H)，2.85-3.05(m，4H)，3.19(d，J＝6.6Hz，2H)，3.43-3.57(m，1H)，3.75-3.89(m，1H)，4.62(d，J＝4.7Hz，1H).MS(M+1)：392.3.对于C23H41N3O2+H具体质量的计算值：392.3272。实测值：392.3266。
第二个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体2(实施例4)(0.0340g)，其作为白色固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)
ppm 0.98-1.13(m，1H)，1.15(d，J＝6.2Hz，6H)，1.18-1.91(m，20H)，2.04-2.36(m，4H)，2.37-2.49(m，1H)，2.84-3.11(m，4H)，3.34(d，J＝7.0Hz，2H)，3.46-3.61(m，1H)，3.64-3.81(m，1H)，4.62(d，J＝4.3Hz，1H).MS(M+1)：392.3.对于C23H41N3O2+H具体质量的计算值：392.3272。实测值：392.3267。
实施例5(非对映异构体1)和实施例6(非对映异构体2)：(4aR，8aS)-1-(1-(4-丙氧基环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的非对映异构体
(4aR，8aS)-1-(1-(4-丙氧基环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备
按照与在实施例1和实施例2中所述的类似操作，标题化合物由(4aR，8aS)-1-(哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮(盐酸盐，0.1263g，0.46mmol)和4-丙氧基环己酮(0.072g，0.46mmol)制备。将粗产物经高pH制备性LC/MS纯化(梯度45-65％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题化合物的相应的两个非对映异构体(非对映异构体1和非对映异构体2)。
第一个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体1(实施例5)(0.024g，13.49％)，其作为白色固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.75-0.85(m，1H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，0.98-1.41(m，8H)，1.47-2.61(m，18H)，2.78-3.21(m，5H)，3.37(t，J＝6.6Hz，2H)，3.58-3.94(m，1H)，4.65(s，1H).MS(M+1)：378.3.对于C22H39N3O2+H具体质量的计算值：378.3115。实测值：378.3107。
第二个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体2(实施例6)(0.020g，11.48％)，其作为白色固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.67-0.85(m，1H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98-1.44(m，7H)，1.46-2.60(m，19H)，2.81-3.12(m，4H)，3.30(t，J＝6.6Hz，2H)，3.39-3.52(m，1H)，3.65-4.06(m，1H)，4.67(d，J＝2.7Hz，1H).MS(M+1)：378.3.对于C22H39N3O2+H具体质量的计算值：378.3115。实测值：378.3109。
实施例7(非对映异构体1)：(4aR，8aS)-1-(1-(4-异丙氧基环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的非对映异构体1
(4aR，8aS)-1-(1-(4-异丙氧基环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备
按照与在实施例1和实施例2中所述的类似操作，标题化合物由(4aR，8aS)-1-(哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮(盐酸盐，0.1207g，0.44mmol)和4-异丙氧基环己酮(0.069g，0.44mmol)制备。将粗产物经高pH制备性LC/MS纯化(梯度45-65％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题化合物的相应的两个非对映异构体(非对映异构体1和非对映异构体2)。
第一个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体1(0.0235g，14.12％)，其作为白色固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.74-1.09(m，3H)，1.11(d，J＝6.2Hz，6H)，1.15-1.40(m，6H)，1.45-2.51(m，17H)，2.80-3.06(m，4H)，3.14-3.33(m，1H)，3.56-3.72(m，1H)，4.52-4.74(m，1H).MS(M+1)：378.3.对于C22H39N3O2+H具体质量的计算值：378.3115。实测值：378.3103。
第二个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体2(实施例7)(0.0268g，16.10％)，其作为白色固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.68-1.06(m，2H)，1.09(d，J＝6.2Hz，6H)，1.12-1.43(m，5H)，1.44-2.60(m，18H)，2.77-3.14(m，4H)，3.46-3.65(m，2H)，3.65-4.02(m，1H)，4.67(d，J＝3.9Hz，1H).MS(M+1)：378.3.对于C22H39N3O2+H具体质量的计算值：378.3115。
实测值：378.3115。当使用一种或多种上述的生物学测定测试时，非对映异构体2不显示效能。
实施例8：(4aR，8aS)-1-(1-(4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮(非对映异构体的混合物)
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮(非对映异构体的混合物)的制备
按照与在实施例1和实施例2中所述的类似操作，标题化合物由(4aR，8aS)-1-(哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮(盐酸盐，0.1248g，0.46mmol)和4-(乙氧基甲基)环己酮(0.071g，0.46mmol)制备。将粗产物经高pH制备性LC/MS纯化(梯度35-55％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题化合物，其为非对映异构体的混合物(0.0344g，19.99％)(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.70-2.59(m，28H)，2.77-3.12(m，5H)，3.15-3.37(m，2H)，3.39-3.53(m，2H)，3.58-3.91(m，1H)，4.70(d，J＝3.9Hz，1H).MS(M+1)：378.3.对于C22H39N3O2+H具体质量的计算值：378.3115。实测值：378.3121。
实施例9：(4aR，8aS)-1-(1-(4-(丙-2-炔基氧基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮(非对映异构体的混合物)
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(丙-2-炔基氧基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的制备
按照与在实施例1和实施例2中所述的类似操作，标题化合物由(4aR，8aS)-1-(哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮(盐酸盐，0.1221g，0.45mmol)和4-(丙-2-炔基氧基)环己酮(0.068g，0.45mmol)制备。将粗产物经高pH制备性LC/MS纯化(梯度35-55％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题化合物，其为非对映异构体的混合物(浅黄色固体)(0.0398g，23.89％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.74-2.64(m，25H)，2.78-3.12(m，5H)，3.33-3.89(m，2H)，4.10-4.17(m，2H)，4.57-4.76(m，1H).MS(M+1)：374.2.对于C22H35N3O2+H具体质量的计算值：374.2802。实测值：374.2802。
表1：实施例10-实施例12：下表中所有实施例按照与在实施例1和实施例2中所述的类似操作制备。
实施例13(非对映异构体1)和实施例14(非对映异构体2)：(4aS，8aS)-4-(1-(4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮的非对映异构体
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮的制备
将(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(盐酸盐，0.2402g，0.87mmol)、三乙胺(0.097mL，0.70mmol)和4-(乙氧基甲基)环己酮(0.150g，0.96mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.278g，1.31mmol)加至溶液中。将反应混合物在室温搅拌94小时。将饱和NaHCO3(10mL)水溶液加至混合物中并载入至Varian ChemElut萃取柱上。将该柱用二氯甲烷(3x12mL)洗涤。将洗脱液真空浓缩并将残留物经高pH制备性LC/MS纯化(梯度40-60％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题化合物，其为非对映异构体的混合物(0.083g，24.93％)。将非对映异构体的混合物经手性超临界流体色谱纯化(条件：ChiralPak AD色谱柱(250x10mm)，10mL/分钟。主要洗脱剂：CO2，助洗脱剂：55％(0.1％二甲基乙胺在甲醇中的溶液)，得到了标题化合物的相应的两个非对映异构体(非对映异构体1和非对映异构体2)。
第一个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体1(实施例13)，其作为黄色固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.80-1.08(m，2H)，1.19(t，J＝7.0Hz，3H)，1.22-2.57(m，22H)，2.97(宽单峰，2H)，3.15-3.33(m，4H)，3.45(q，J＝7.0Hz，2H)，3.99(宽单峰，1H)，4.11-4.33(m，2H).MS(M+1)：379.2.对于C22H38N2O3+H具体质量的计算值：379.2955。实测值：379.2953。
第二个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体2(实施例14)，其作为黄色固体得到(0.0369g，44.5％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23-1.92(m，17H)，1.95-2.34(m，6H)，2.39-2.51(m，1H)，2.91-3.10(m，2H)，3.15-3.32(m，2H)，3.36(d，J＝7.0Hz，2H)，3.47(q，J＝7.0Hz，2H)，3.83-4.01(m，1H)，4.10-4.30(m，2H).MS(M+1)：379.2.对于C22H38N2O3+H具体质量的计算值：379.2955。实测值：379.2952。
实施例15：(4aS，8aS)-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(非对映异构体的混合物)
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的制备
按照与在实施例13和实施例14中所述的类似操作，标题化合物由(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮(盐酸盐，0.2482g，0.90mmol)和4-(异丙氧基甲基)环己酮(0.169g，0.99mmol)制备。将粗产物经高pH制备性LC/MS纯化(梯度50-70％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题化合物，其为非对映异构体的混合物(0.236g，66.6％)(浅黄色固体)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.84-1.03(m，1H)，1.09-1.18(m，6H)，1.18-1.93(m，16H)，1.96-2.37(m，6H)，2.38-2.55(m，1H)，2.87-3.10(m，2H)，3.12-3.40(m，4H)，3.44-3.64(m，1H)，3.81-4.07(m，1H)，4.10-4.34(m，2H).MS(M+1)：393.2.对于C23H40N2O3+H具体质量的计算值：393.3112。实测值：393.3105。
实施例16(非对映异构体1)和实施例17(非对映异构体2)：(4aS，8aS)-4-(1-(4-丙氧基环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮的非对映异构体
(4aS，8aS)-4-(1-(4-丙氧基环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的制备
按照与在实施例1和实施例2中所述的类似操作，标题化合物由(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(盐酸盐，0.1385g，0.50mmol)和4-丙氧基环己酮(0.079g，0.50mmol)制备。将粗产物经高pH制备性LC/MS纯化(梯度45-65％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题化合物的相应的两个非对映异构体(非对映异构体1和非对映异构体2)。
第一个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体1(实施例16)(3.80mg，1.992％)，其作为棕色胶状物得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.72-0.85(m，1H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-3.06(m，25H)，3.10-3.34(m，3H)，3.38(t，J＝6.6Hz，2H)，3.42-3.67(m，1H)，4.03-4.36(m，2H)，4.69(s，1H).MS(M+1)：379.2.对于C22H38N2O3+H具体质量的计算值：379.2955。实测值：379.2954。
第二个洗脱组分为标题化合物的非对映异构体2(实施例17)(8.80mg，4.61％)，其作为棕色胶状物得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.72-0.87(m，1H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)，1.05-2.61(m，24H)，2.98(s，2H)，3.15-3.29(m，2H)，3.31(t，J＝6.6Hz，2H)，3.45(s，1H)，3.99(s，1H)，4.11-4.34(m，J＝16.4，16.4，16.4Hz，2H).MS(M+1)：379.2.对于C22H38N2O3+H具体质量的计算值：379.2955。实测值：379.2960。
实施例18(非对映异构体1)和实施例19(非对映异构体2)：(4aS，8aS)-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体1和非对映异构体2的制备
将(4aS，8aS)-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(实施例15)的非对映异构体的混合物(0.236g，0.60mmol)经SFC在手性固定相上纯化(条件：ChiralCel AD色谱柱，25％(iPrOH+0.1％二甲基乙胺)∶CO2)，得到了标题化合物的非对映异构体1和非对映异构体2。将第一个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体1)进一步经高pH制备性LC/MS纯化(梯度50-70％CH3CN在H2O中的溶液)。(实施例18)(盐酸盐，0.082g，31.7％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.16(d，J＝6.2Hz，6H)，1.20-2.07(m，19H)，2.31-2.49(m，1H)，2.71-2.99(m，2H)，3.03-3.29(m，4H)，3.33-3.77(m，6H)，4.14(s，2H).对于C23H40N2O3+H具体质量的计算值：393.3112。实测值：393.3110。
将第二个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体2)进一步经制备性LC/MS纯化(梯度50-70％CH3CN在H2O中的溶液)。(实施例19)(盐酸盐，0.030g，11.55％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.13(d，J＝6.2Hz，6H)，1.15-1.63(m，10H)，1.76-2.19(m，9H)，2.32-2.50(m，1H)，2.73-2.99(m，2H)，3.04-3.41(m，6H)，3.44-3.60(m，3H)，3.61-3.75(m，J＝12.0，12.0，3.7，3.5Hz，1H)，4.14(s，2H).对于C23H40N2O3+H具体质量的计算值：393.3112。实测值：393.3110。
实施例20(非对映异构体1)和实施例21(非对映异构体2)：(4aS，8aS)-4-(1-(4-(环丙基甲氧基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮的非对映异构体
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(环丙基甲氧基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体1和非对映异构体2的制备
按照与在实施例13和实施例14中所述的类似操作，标题化合物由(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(0.209g，0.76mmol)和4-(环丙基甲氧基)环己酮(0.1281g，0.76mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(梯度45-65％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题化合物的非对映异构体1和非对映异构体2。
第一个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体1)(实施例20)(0.046g，15.47％)作为固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.13-0.22(m，2H)，0.43-0.58(m，2H)，0.98-1.10(m，1H)，1.12-1.51(m，8H)，1.62-2.37(m，15H)，2.41-2.52(m，1H)，2.87-3.02(m，2H)，3.11-3.26(m，2H)，3.28(d，J＝6.6Hz，2H)，3.97(tt，J＝12.1，3.8Hz，1H)，4.13-4.31(m，2H).对于C23H38N2O3+H具体质量的计算值：391.2955。实测值：391.2957。
第二个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体2)(实施例21)(0.057g，19.23％)作为固体得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.12-0.26(m，2H)，0.44-0.59(m，2H)，0.97-1.10(m，1H)，1.11-1.89(m，14H)，1.89-2.39(m，8H)，2.42-2.57(m，1H)，2.86-3.08(m，2H)，3.13-3.38(m，4H)，3.51(五重峰，J＝3.4Hz，1H)，3.92-4.08(m，1H)，4.12-4.32(m，2H).对于C23H38N2O3+H具体质量的计算值：391.2955。实测值：391.2950。
实施例22(非对映异构体1)和实施例23(非对映异构体2)：(4aS，8aS)-4-(1-(4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮的非对映异构体
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体1和非对映异构体2的制备
按照与在实施例13和实施例14中所述的类似操作，标题化合物由(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(盐酸盐)(0.114g，0.48mmol)和4-((环丙基甲氧基)甲基)环己酮(0.0869g，0.48mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(梯度50-70％CH3CN在H2O中的溶液)，接着经SFC在手性固定相上纯化(ChiralPak AD色谱柱，30％(iPrOH+0.1％DMEA)∶CO2)，得到了标题化合物的非对映异构体1和非对映异构体2。
第一个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体1)(实施例22)(0.045g，23.48％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.10-0.30(m，2H)，0.39-0.63(m，2H)，0.97-2.34(m，24H)，2.38-2.52(m，1H)，2.91-3.10(m，2H)，3.14-3.33(m，4H)，3.38(d，J＝7.4Hz，2H)，3.78-4.02(m，1H)，4.08-4.34(m，2H).对于C24H40N2O3+H具体质量的计算值：405.3112。实测值：405.3114。
第二个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体2)(实施例23)(9.80mg，5.08％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.16-0.22(m，2H)，0.47-0.56(m，2H)，0.83-2.37(m，24H)，2.42-2.52(m，1H)，2.88-3.04(m，2H)，3.15-3.33(m，6H)，3.99(tt，J＝12.3，3.9Hz，1H)，4.12-4.30(m，2H).对于C24H40N2O3+H具体质量的计算值：405.3112。实测值：405.3108。
实施例24(非对映异构体1)和实施例25(非对映异构体2)：(4aS，8aS)-4-(1-(4-((2-氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((2-氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮非对映异构体1和非对映异构体2的制备
按照与在实施例13和实施例14中所述的类似操作，标题化合物由(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(盐酸盐)(0.111g，0.40mmol)和4-((2-氟乙氧基)甲基)环己酮(0.0703g，0.40mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(梯度40-60％ CH3CN在H2O中的溶液)，接着经SFC在手性固定相上纯化(ChiralPak AD色谱柱，55％(MeOH+0.1％DMEA)∶CO2)，得到了标题化合物的非对映异构体1和非对映异构体2。
第一个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体1)(实施例24)(0.018g，11.44％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87-1.05(m，2H)，1.11-1.94(m，14H)，1.97-2.37(m，7H)，2.40-2.53(m，1H)，2.86-3.04(m，2H)，3.16-3.28(m，2H)，3.29(d，J＝6.6Hz，2H)，3.57-3.76(m，2H)，3.97(tt，J＝12.3，4.1Hz，1H)，4.12-4.32(m，2H)，4.44-4.65(m，2H).对于C22H37FN2O3+H具体质量的计算值：397.2861。实测值：397.2860。
第二个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体2)(实施例25)(0.038g，23.62％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.10-2.32(m，23H)，2.44(d，J＝12.5Hz，1H)，2.91-3.11(m，2H)，3.15-3.33(m，2H)，3.44(d，J＝7.4Hz，2H)，3.58-3.76(m，2H)，3.82-3.96(m，J＝11.8，7.7，3.9，3.9，3.9Hz，1H)，4.11-4.30(m，2H)，4.45-4.66(m，2H).对于C22H37FN2O3+H具体质量的计算值：397.2861。实测值：397.2858。
实施例26(非对映异构体1)和实施例27(非对映异构体2)：(4aS，8aS)-4-(1-(4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体1和非对映异构体2的制备
按照与在实施例13和实施例14中所述的类似操作，标题化合物由(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(盐酸盐)(0.218g，0.79mmol)和4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己酮制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(梯度50-70％CH3CN在H2O中的溶液)，接着经SFC在手性固定相上纯化(ChiralPak AD色谱柱，55％(MeOH+0.1％DMEA)∶CO2)，得到了标题化合物的非对映异构体1和非对映异构体2。
第一个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体1)为(实施例26)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87-1.06(m，2H)，1.11-1.94(m，15H)，1.98-2.38(m，6H)，2.47(d，J＝12.1Hz，1H)，2.81-3.04(m，2H)，3.14-3.31(m，2H)，3.33(d，J＝6.6Hz，2H)，3.63(td，J＝14.0，4.1Hz，2H)，3.98(tt，J＝12.3，4.0Hz，1H)，4.09-4.33(m，2H)，5.85(tt，J＝55.6，4.3，4.1Hz，1H).对于C22H36F2N2O3+H具体质量的计算值：415.2767。实测值：415.2764。
第二个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体2)(实施例27)(0.075g，22.73％)作为黄色胶状物得到。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.09-1.94(m，17H)，1.97-2.33(m，6H)，2.43(dd，J＝12.3，2.5Hz，1H)，2.92-3.11(m，2H)，3.14-3.35(m，2H)，3.47(d，J＝7.4Hz，2H)，3.65(td，J＝14.1，4.3Hz，2H)，3.80-3.98(m，1H)，4.10-4.32(m，2H)，5.87(tt，J＝55.6，4.1，3.9Hz，1H).对于C22H36F2N2O3+H具体质量的计算值：415.2767。实测值：415.2769。
实施例28(非对映异构体1)和实施例29(非对映异构体2)：(4aS，8aS)-4-(1-(4-((环丁基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((环丁基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体1和非对映异构体2的制备
按照与在实施例13和实施例14中所述的类似操作，标题化合物由(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(盐酸盐)(0.134g，0.49mmol)和4-((环丁基甲氧基)甲基)环己酮(0.0955g，0.49mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(高pH，60-80％乙腈在水中的溶液)，接着经SFC在手性固定相上纯化(ChiralPak AD色谱柱，35％(iPrOH+0.1％DMEA)∶CO2)，得到了标题化合物的非对映异构体1和非对映异构体2。
第一个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体1)为(实施例28)(0.020g，9.92％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.02-2.70(m，31H)，2.91-3.29(m，4H)，3.33(d，J＝7.4Hz，2H)，3.35(d，J＝6.6Hz，2H)，3.94(宽单峰，1H)，4.09-4.28(m，2H).对于C25H42N2O3+H具体质量的计算值：419.3268。实测值：419.3271。
第二个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体2)为(实施例29)(0.013g，6.48％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.76-2.64(m，31H)，3.00(宽单峰，2H)，3.20(d，J＝6.6Hz，2H)，3.23-3.33(m，2H)，3.37(d，J＝7.0Hz，2H)，4.00(宽单峰，1H)，4.11-4.33(m，2H).对于C25H42N2O3+H具体质量的计算值：419.3268。实测值：419.3268。
实施例30(非对映异构体1)和实施例31(非对映异构体2)：(4aS，8aS)-4-(1-(4-(乙氧基甲基)-4-甲基环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(乙氧基甲基)-4-甲基环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体1和非对映异构体2的制备
按照与在实施例13和实施例14中所述的类似操作，标题化合物由(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮盐酸盐(0.273g，0.99mmol)和4-(乙氧基甲基)-4-甲基环己酮(0.169g，0.99mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(高pH，50-70％乙腈在水中的溶液)，接着经SFC在手性固定相上纯化(ChiralPak AD色谱柱，40％(EtOH+0.1％DMEA)∶CO2)，得到了标题化合物的非对映异构体1和非对映异构体2。
第一个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体1)为(实施例30)(0.049g，12.65％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.90(s，3H)，1.02-1.92(m，19H )，1.97-2.33(m，6H)，2.47(d，J＝12.1Hz，1H)，2.89-3.08(m，2H)，3.14-3.34(m，4H)，3.46(q，J＝7.0Hz，2H)，3.87-4.05(m，1H)，4.11-4.34(m，2H).对于C23H40N2O3+H具体质量的计算值：393.3112，实测值：393.3114。
第二个洗脱出的非对映异构体(非对映异构体2)为(实施例31)(0.027g，7.01％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.91(s，3H)，1.08-1.89(m，19H)，1.97-2.37(m，6H)，2.48(d，J＝12.1Hz，1H)，2.90-3.04(m，2H)，3.05(s，2H)，3.15-3.35(m，2H)，3.46(q，J＝7.0Hz，2H)，3.99(tt，J＝12.3，4.1Hz，1H)，4.12-4.32(m，2H).对于C23H40N2O3+H具体质量的计算值：393.3112，实测值：393.3115。
实施例32：(4aR，8aR)-4-(1-((1s，4S)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮
步骤A：(4aR，8aR)-4-(1-((1s，4S)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的制备
在氮气气氛下在0℃将叔丁醇钾(1M在THF中的溶液，2.74ml，2.74mmol)加至2-溴-N-(1-((1s，4S)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)乙酰胺(665mg，1.37mmol)在THF(11.0ml)中的溶液中。将所得的混合物在0℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠(10mL)和二氯甲烷(30mL)并分离各相。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(高pH，50-70％乙腈在水中的溶液)，得到了标题产物(180mg)，其为油状物。1H NMR(盐酸盐)(400MHz，氯仿-D)δppm 0.14-0.25(m，2H)，0.48-0.58(m，2H)，1.01-1.11(m，1H)，1.13-1.60(m，10H)，1.60-1.74(m，5H)，1.75-1.92(m，3H)，2.03(d，J＝10.94Hz，1H)，2.07-2.30(m，4H)，2.40-2.50(m，1H)，2.96-3.10(m，2H)，3.16-3.33(m，4H)，3.38(d，J＝7.42Hz，2H)，3.84-3.97(m，1H)，4.13-4.21(m，1H)，4.21-4.30(m，1H).对于C24H40N2O3具体质量的计算值：405.3112。实测值：405.3106。
步骤B：1-((1s，4s)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)-4，4-二乙氧基哌啶的制备
在氮气气氛下将氢化钠(1.069g，26.74mmol)在DMF(44.6ml)中的混悬液逐滴加至((1s，4s)-4-(4，4-二乙氧基哌啶-1-基)环己基)甲醇(4.24g，13.37mmol)在DMF(22.28ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将碘化钠(2.004g，13.37mmol)加至所得的混合物中，接着加入(溴甲基)环丙烷(5.00g，37.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。加入额外量的(溴甲基)环丙烷(4.30g，31.8mmol)并将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温。将水(10mL)缓慢地加至反应混合物中并将混合物减压浓缩。将残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中溶解并分离各相。将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶快速色谱法纯化(甲醇/EtOAc(8-12％))，得到了标题化合物(2.380g，52.4％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.15-0.26(m，2H)0.47-0.57(m，2H)1.01-1.11(m，1H)1.18(t，J＝7.03Hz，6H)1.43-1.71(m，9H)1.81(宽单峰，3H)1.84-1.92(m，1H)2.28(宽单峰，1H)2.54(宽单峰，4H)3.26(d，J＝7.03Hz，2H)3.38(d，J＝7.03Hz，2H)3.47(q，4H)；MS m/z 340.34(ES+).
步骤C：1-((1s，4s)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-酮的制备
将1-((1s，4s)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)-4，4-二乙氧基哌啶(2.38g，7.01mmol)在THF(58.4ml)中溶解并加入HCl(6N在水中的溶液，11.68ml，70.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物减压浓缩。将残留物(2.15g)经制备性HPLC纯化(高pH，30-50％乙腈在水中的溶液)，得到了标题化合物(0.500g，26.9％)，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 266.30[M+H]+(ES+).
步骤D：(1R，2R)-2-(1-((1s，4S)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基氨基)环己醇的制备
在氮气气氛下将冰醋酸(9.5μl，0.17mmol)加至(1R，2R)-2-氨基环己醇(191mg，1.66mmol)和1-((1s，4s)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶4-酮(500mg，1.66mmol)在二氯甲烷(13.100ml)中的溶液中。将所得的混合物在室温搅拌4小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(527mg，2.48mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将固体NaHCO3(150mg)加至反应混合物中。将混合物在室温搅拌10分钟并减压浓缩。将残留物经制备性LC/MS纯化(高pH，40-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题产物(500mg，83％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.20(q，J＝4.82Hz，2H)，0.47-0.58(m，2H)，0.94(宽单峰，1H)，1.06(s，1H)，1.17-1.40(m，4H)，1.40-1.63(m，7H)，1.69(宽单峰，4H)，1.83-2.21(m，9H)，2.21-2.35(m，2H)，2.58-2.69(m，1H)，2.95(d，2H)，3.11(d，J＝4.69Hz，1H)，3.25(d，J＝6.64Hz，2H)，3.38(d，J＝7.42Hz，2H).MSm/z 365.26[M+H]+(ES+).
步骤E：2-溴-N-(1-((1s，4S)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)乙酰胺的制备
在-45℃在氮气气氛下将DIPEA(0.240ml，1.37mmol)和2-溴乙酰氯(227mg，1.37mmol)加至(1R，2R)-2-(1-((1s，4S)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基氨基)环己醇(500mg，1.37mmol)在二氯甲烷(13.50ml)中的溶液中。将所得的混合物在-45℃搅拌10分钟并在室温搅拌1小时。将乙酸乙酯(25mL)和水(5mL)加至反应混合物中并分离各相。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物无需纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 487.32[M+H]+(ES+).
实施例33(对映异构体1)和实施例34(对映异构体2)：(顺式)-4-(1-((1s，4S)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的对映异构体
步骤A：(顺式)-4-(1-((1s，4S)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的对映异构体1和对映异构体2的制备
按照与在实施例32的步骤A中所述的类似操作，标题化合物由2-溴-N-(1-((1s，4S)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)-N-((反式)-2-羟基环己基)乙酰胺(1553mg，3.38mmol)制备。将粗产物经制备性HPLC纯化(高pH，50-70％乙腈在水中的溶液)并接着经LCMS纯化(低pH，30-50％乙腈在水中的溶液)，得到了标题产物，其为对映异构体的混合物(TFA盐，300mg)。将对映异构体经手性制备性HPLC分离(ChiralPakAD色谱柱，15∶85(乙醇(含有0.1％二乙胺)∶庚烷)，得到了标题化合物的对映异构体1和对映异构体2。
第一个洗脱组分为对映异构体1(实施例33)(98mg，6.99％)。保留时间：15.0分钟(ChiralPak AD色谱柱，15∶85(乙醇(含有0.1％二乙胺)∶庚烷)。1HNMR(盐酸盐，400MHz，氯仿-D)δppm 1.20(t，J＝7.03Hz，3H)，1.38(dd，J＝12.30，3.32Hz，1H)，1.48(t，J＝7.23Hz，2H)，1.51-1.64(m，3H)，1.64-1.79(m，4H)，1.79-1.87(m，1H)，1.92-2.12(m，7H)，2.69-2.96(m，5H)，3.00-3.12(m，1H)，3.36(d，J＝11.72Hz，1H)，3.42(d，J＝7.03Hz，2H)，3.48(q，J＝6.77Hz，2H)，3.54(宽单峰，2H)，3.77(宽单峰，1H)，4.22(d，J＝17.19Hz，1H)，4.34(d，J＝17.19Hz，1H)，4.63(t，J＝12.30Hz，1H)，11.82(宽单峰，1H).对于C22H38N2O3具体质量的计算值：379.2955[M+H]+，实测值：379.2958。
第二个洗脱组分为对映异构体2(实施例34)(110mg，7.84％)。保留时间：20.3分钟(ChiralPak AD色谱柱，15∶85(乙醇(含有0.1％二乙胺)∶庚烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.20(t，3H)，1.36(d，J＝4.30Hz，1H)，1.48(t，J＝7.23Hz，2H)，1.51-1.79(m，7H)，1.79-1.88(m，1H)，1.91-2.12(m，7H)，2.62-2.97(m，5H)，2.99-3.13(m，1H)，3.35(d，J＝10.55Hz，1H)，3.42(d，J＝7.03Hz，2H)，3.48(q，J＝7.03Hz，2H)，3.55(宽单峰，2H)，3.77(宽单峰，1H)，4.22(d，J＝17.19Hz，1H)，4.34(d，J＝17.19Hz，1H)，4.63(t，J＝12.89Hz，1H)，11.88(宽单峰，1H).对于C22H38N2O3具体质量的计算值：379.2955[M+H]+，实测值：379.2952。
步骤B：4，4-二乙氧基-1-((1s，4s)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶的制备
将((1s，4s)-4-(4，4-二乙氧基哌啶-1-基)环己基)甲醇(5.00g，17.52mmol)、碘乙烷(5.60ml，70.07mmol)和粉碎的氢氧化钾(3.93g，70.07mmol)在DMSO(38.2ml)中的混合物在室温搅拌5天。将盐水(90mL)和乙醚(120mL)加至反应混合物中。分离各层，并将水层用乙醚(2x120mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(90mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到了标题化合物，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。1H NMR(400MHz，氯仿-D)
ppm 1.13-1.24(m，9H)，1.41-1.71(m，8H)，1.79(t，J＝5.47Hz，4H)，1.81-1.88(m，1H)，2.21-2.31(m，1H)，2.52(宽单峰，4H)，3.35(d，J＝7.42Hz，2H)，3.42-3.51(m，6H).MS m/z 314.35[M+H]+(ES+).
步骤C：1-((1s，4s)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-酮的制备
将HCl(1N在水中的溶液，20mL，658.24mmol)加至4，4-二乙氧基-1-((1s，4s)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶(4.00g，12.76mmol)在甲醇(5mL)中溶液。将所得的混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将残留物在水中溶解并加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入1N NaOH溶液。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。1H NMR(盐酸盐)(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.13-1.23(m，3H)，1.56-1.79(m，4H)，1.84-2.03(m，7H)，2.06-2.31(m，2H)，3.03-3.29(m，3H)，3.41-3.55(m，6H).MS m/z 240.28[M+H]+(ES+).
步骤D：(顺式)-2-(1-((1s，4S)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基氨基)环己醇(外消旋化合物)的制备
在氮气气氛下将(顺式)-2-氨基环己醇(513mg，3.38mmol)(外消旋化合物)、1-((1s，4s)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-酮(810mg，3.38mmol)和DIPEA(0.473ml，2.71mmol)在二氯甲烷(26.500ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将三乙酰氧基硼氢化钠(1076mg，5.08mmol)加至所得的混合物中并在室温搅拌5天。加入饱和碳酸氢钠(10mL)溶液和NaOH(1N，5mL)溶液并将混合物用二氯甲烷(25mL)稀释。将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 339.39[M+H]+(ES+).
步骤E：2-溴-N-(1-((1s，4S)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)-N-((反式)-2-羟基环己基)乙酰胺的制备
按照与在实施例32的步骤E中所述的类似操作，标题化合物由2-(1-((1s，4S)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基氨基)环己醇制备。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。
实施例35和实施例36：(4aR，8aR)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(非对映异构体1，实施例35)和(4aR，8aR)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(非对映异构体2，实施例36)
在氮气气氛下将(4aR，8aR)-6，6-二氟-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(112mg，0.41mmol)和4-(异丙氧基甲基)环己酮(87mg，0.51mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物在室温搅拌5分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(108mg，0.51mmol)，并将所得的混合物在室温搅拌过夜。将饱和NaHCO3(3mL)溶液加至反应混合物中，并分离各相。将水相用CH2Cl2(3X10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经制备性LCMS纯化(高pH，40-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题化合物，其为非对映异构体的混合物(顺式/反式混合物)(106mg，60％)。将非对映异构体的混合物经SFC纯化(ChiralCel OD-H，20％MeOH，含有0.1％DMEA，超临界CO2)，得到了标题产物的非对映异构体1和非对映异构体2。
非对映异构体1(实施例35)(54mg)。保留时间：3.80分钟。1H NMR(400MHz，乙腈-D3)δppm 1.09(d，J＝5.86Hz，6H)，1.28-1.74(m，12H)，1.77-2.09(m，4H)，2.11-2.35(m，6H)，2.62-2.79(m，J＝13.21，6.53，6.53，3.08，3.08Hz，1H)，2.99(d，J＝10.94Hz，2H)，3.25-3.40(m，3H)，3.41-3.59(m，2H)，4.03-4.11(m，2H).对于C23H38F2N2O3具体质量的计算值：429.2923[M+H]+，实测值：429.2927。
非对映异构体2(实施例36)(28mg)。保留时间：4.85分钟。1H NMR(400MHz，乙腈-D3)δppm 0.84-1.00(m，2H)，1.07(d，J＝5.86Hz，6H)，1.15-1.31(m，2H)，1.31-1.46(m，J＝15.06，5.99，5.99，3.08，3.08Hz，1H)，1.47-1.69(m，3H)，1.72-1.92(m，6H)，1.95-2.06(m，2H)，2.17-2.35(m，6H)，2.64-2.77(m，1H)，2.79-2.95(m，2H)，3.17(d，J＝6.25Hz，2H)，3.25-3.41(m，1H)，3.41-3.57(m，2H)，3.97-4.14(m，2H).对于C23H38F2N2O3具体质量的计算值：429.2923[M+H]+，实测值：429.2929。
实施例37和38：(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(非对映异构体1，实施例37)和(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(非对映异构体2，实施例38)
在氮气气氛下将(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮(130mg，0.47mmol)和4-(异丙氧基甲基)环己酮(130mg，0.47mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物在室温搅拌5分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(126mg，0.59mmol)，并将所得的混合物在室温搅拌过夜。将饱和NaHCO3(3mL)溶液加至反应混合物中，并分离各相。将水相用CH2Cl2(3X10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经制备性LCMS纯化(高pH，40-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题化合物，其为非对映异构体的混合物(108mg，53％)。将非对映异构体的混合物经SFC分离(ChiralPak AD-H色谱柱，20％MeOH，含有0.1％DMEA，超临界CO2)，得到了标题化合物的非对映异构体1和非对映异构体2。
非对映异构体1(实施例37)(12.00mg)：保留时间：6.63分钟。1H NMR(400MHz，乙腈-D3)δppm 0.84-1.00(m，2H)，1.07(d，J＝5.86Hz，6H)，1.15-1.31(m，2H)，1.31-1.46(m，J＝15.06，5.99，5.99，3.08，3.08Hz，1H)，1.47-1.69(m，3H)，1.72-1.92(m，6H)，1.95-2.06(m，2H)，2.17-2.35(m，6H)，2.64-2.77(m，1H)，2.79-2.95(m，2H)，3.17(d，J＝6.25Hz，2H)，3.25-3.41(m，1H)，3.41-3.57(m，2H)，3.97-4.14(m，2H).MS m/z 429.2[M+H]+(ESI).基于NMR结果，在非对映异构体1的末端己基环上的取代基可具有反式构型。
非对映异构体2(实施例38)(48.0mg)：保留时间：7.93分钟。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 1.09(d，J＝5.86Hz，6H)，1.28-1.74(m，12H)，1.77-2.09(m，4H)，2.11-2.35(m，6H)，2.62-2.79(m，J＝13.21，6.53，6.53，3.08，3.08Hz，1H)，2.99(d，J＝10.94Hz，2H)，3.25-3.40(m，3H)，3.41-3.59(m，2H)，4.03-4.11(m，2H).MS m/z 429.2[M+H]+(ESI).基于NMR结果，在非对映异构体2的末端己基环上的取代基可具有顺式构型。
实施例39：(4aS，8aS)-4-(1-(3-(乙氧基甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体2
步骤A：(4aS，8aS)-4-(1-(3-(乙氧基甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体2的制备
在氮气气氛下将(4aS，8aS)-4-(1-(3-(羟基甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(48mg，0.15mmol)的非对映异构体2、氢氧化钾(40.0mg，0.71mmol)和碘乙烷(0.06mL，0.75mmol)在无水DMSO(5.00mL)中的混合物在室温搅拌14小时。将混合物低压冻干。将残留物经制备性HPLC纯化(高pH，30-50％乙腈在水中的溶液)，得到了标题产物(8.8mg，17％)，其为固体。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.16(t，J＝7.03Hz，3H)，1.21-1.50(m，5H)，1.55-1.70(m，4H)，1.76-1.90(m，4H)，1.94-2.05(m，1H)，2.12-2.25(m，3H)，2.31-2.48(m，3H)，2.59-2.71(m，1H)，2.89-3.00(m，2H)，3.18-3.27(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.39(d，J＝5.47Hz，2H)，3.48(q，J＝7.03Hz，1H)，3.68(tt，J＝12.26，3.95Hz，1H)，4.12(s，2H).对于C20H35N2O3具体质量的计算值：351.26422[M+H]+，实测值：351.25453。
步骤B：3-(4-((4aS，8aS)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-基)环丁烷羧酸乙酯(非对映异构体的混合物)的制备
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.827g，8.19mmol)加至(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮(1.5g，5.46mmol)、3-氧代环丁烷羧酸乙酯(0.854g，6.00mmol)和三乙胺(0.913mL，6.55mmol)在二氯甲烷(55mL)中的混合物中。将所得的混合物在室温搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠(80mL)溶液加至混合物中，并分离各相。将水相用二氯甲烷(2x 80mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到了标题产物(2.180g，110％)，其为油状物。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 365.4[M+H]+(ES+).
步骤C：3-(4-((4aS，8aS)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-基)环丁烷羧酸的非对映异构体2的制备
将2N氢氧化钠(11.80mL，23.60mmol)溶液加至3-(4-((4aS，8aS)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-基)环丁烷羧酸乙酯(1.83g，4.72mmol)在甲醇(55mL)中的溶液中。将所得的混合物在100℃搅拌2小时，冷却至室温并将挥发物减压除去。将残留的水溶液酸化至pH为1然后减压浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(高pH，10-30％乙腈在水中的溶液)，得到了标题产物的非对映异构体1和非对映异构体2(0.746g，47.0％)，其为固体。
第一个洗脱出的非对映异构体为标题产物的非对映异构体1(未表征)。第二个洗脱出的非对映异构体为标题化合物的非对映异构体2。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.41(s，4H)，1.81(宽单峰，4H)，1.95-2.01(m，1H)，2.22-2.35(m，2H)，2.35-2.53(m，3H)，2.69(宽单峰，5H)，3.30(dt，J＝3.42，1.61Hz，5H)，3.68-3.82(m，1H)，4.13(s，2H).MS m/z 337.3[M+H]+(ES+).
步骤D：(4aS，8aS)-4-(1-(3-(羟基甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮的非对映异构体2的制备
在0℃将氯甲酸异丙酯在甲苯(1.886ml，1.89mmol)中的溶液加至3-(4-((4aS，8aS)-3-氧代-2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基)哌啶-1-基)环丁烷羧酸的非对映异构体2(334mg，0.94mmol)和三乙胺(0.394ml，2.83mmol)在THF中的混合物中。将混合物在0℃搅拌60分钟，然后加入四氢硼酸钠(143mg，3.77mmol)在水(1.2ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌90分钟并缓慢温热至室温。加入水(10mL)并将混合物用CH2Cl2(3x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(高pH，30％to 50％乙腈在水中的溶液)，得到了标题产物(144mg，47.4％)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.13-1.51(m，4H)，1.61-1.90(m，9H)，1.98-2.36(m，6H)，2.44(d，J＝11.72Hz，1H)，2.62(五重峰，J＝6.74Hz，1H)，2.93-3.11(m，2H)，3.17-3.33(m，2H)，3.61(d，J＝4.69Hz，2H)，4.08(tt，J＝12.50，4.10Hz，1H)，4.14-4.30(m，2H).MS m/z 323.32[M+H]+(ES+).
实施例40：(4aS，8aS)-4-(1-(3-((环丁基甲氧基)甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体2
在氮气气氛下将(4aS，8aS)-4-(1-(3-(羟基甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮(95mg，0.29mmol)的非对映异构体2在DMF(3.0mL)中的溶液在0℃搅拌。然后加入氢化钠(35.4mg，0.88mmol)并将所得的混合物在0℃搅拌20分钟。然后逐滴加入(溴甲基)环丁烷(226mg，1.47mmol)并将混合物在160℃微波加热10分钟。将反应混合物浓缩并将水(5mL)和CH2Cl2(5mL)加至残留物中。分离各相并将水相用CH2Cl2(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(高pH，50％-70％乙腈在水中的溶液)，得到了标题产物(26.0mg，20.67％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)ppm0.83-0.93(m，1H)，1.28(s，7H)，1.69-2.10(m，11H)，2.28-2.45(m，4H)，2.68-2.92(m，4H)，3.30(dt，J＝3.22，1.71Hz，3H)，3.40-3.44(m，3H)，3.45-3.55(m，2H)，3.64(宽单峰，1H)，4.13(s，2H).对于C23H38N2O3具体质量的计算值：391.2955[M+H]+，实测值：391.2950。
实施例41：(4aS，8aS)-4-(1-(3-((环丙基甲氧基)甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体2
(4aS，8aS)-4-(1-(3-((环丙基甲氧基)甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮的非对映异构体2的制备
在氮气气氛下在0℃将氢化钠(27.9mg，0.70mmol)加至(4aS，8aS)-4-(1-(3-(羟基甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(45mg，0.14mmol)的非对映异构体2在DMF(1.5mL)中的溶液中。将所得的混合物在0℃搅拌20分钟。然后逐滴加入(溴甲基)环丙烷(0.108mL，1.12mmol)并将混合物在50℃搅拌3天。将溶液减压浓缩并将水(5mL)和CH2Cl2(5mL)加至残留物中。分离各相并将水相用CH2Cl2(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(高pH，40％-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题产物(20.80mg，36.1％)，其为固体。1H NMR(400MHz，METANOL-D4)δppm 0.18-0.23(m，2H)，0.49-0.56(m，2H)，1.00-1.11(m，1H)，1.20-1.50(m，5H)，1.79-1.86(m，2H)，1.86-1.97(m，2H)，1.96-2.08(m，3H)，2.31-2.46(m，4H)，2.70-2.93(m，4H)，3.22-3.38(m，3H)，3.43-3.56(m，5H)，3.59-3.71(m，1H)，4.13(s，2H).对于C22H36N2O3具体质量的计算值：376.2726[M+H]+，实测值：377.2799。
实施例42：(4aS，8aS)-4-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮
步骤A：(4aS，8aS)-4-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮的制备
将氢化钠(22.74mg，0.57mmol)缓慢加至2-氯-N-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)乙酰胺(110mg，0.27mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将所得的混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物用冰浴冷却并小心地用饱和NH4Cl(5mL)溶液淬灭。加入EtOAc(25mL)并分离各相。将有机层用水(2x50mL)和盐水(2x50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物经制备性LC/MS纯化(高pH，40-60％MeCN在水中的溶液)，得到了标题产物，其为固体(盐酸盐，37.0mg，33.6％)。1H NMR(盐酸盐)(400MHz，氯仿-D)δppm 1.04(q，J＝10.94Hz，1H)1.14(t，J＝7.03Hz，3H)1.17-1.32(m，1H)1.32-1.50(m，4H)1.54-1.88(m，6H)1.88-2.08(m，5H)2.08-2.28(m，3H)2.35-2.55(m，2H)3.04(dd，J＝14.45，12.50Hz，2H)3.11-3.33(m，4H)3.42(q，J＝7.03Hz，2H)3.87-3.98(m，1H)4.06-4.25(m，2H).对于C21H36N2O3具体质量的计算值：365.27918，[M+H]+365.27987。
步骤B：(1S，3R)-3-(4，4-二乙氧基哌啶-1-基)环戊烷羧酸乙酯的制备
将(1S，3R)-3-氨基环戊烷羧酸(1.3g，10.07mmol)和碳酸钾(3.48g，25.16mmol)在乙醇(25mL)中的混合物回流加热。历时10分钟将1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶碘化物(4.06g，15.10mmol)在水(10mL)中的溶液逐滴加至混合物中。将反应混合物用2N HCl酸化直到溶液达到pH＝1且减压浓缩。将残留物吸收在乙醇(100mL)中并将固体物质滤出。将滤液减压浓缩并将残留物吸收在乙醇(100mL)中。将浓H2SO4(1ml)加至混合物中并回流加热过夜。将反应混合物缓慢加至饱和碳酸氢钠(200mL)溶液中。将挥发物减压除去并将水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经制备性LC/MS纯化(高pH，50-70％MeCN)，得到了标题产物(0.6g，19％)。MS m/z 314.27[M+H]+(ES+).
步骤C：((1S，3R)-3-(4，4-二乙氧基哌啶-1-基)环戊基)甲醇的制备
历时5分钟将氢化铝锂(2M在THF中的溶液，1.196ml，2.39mmol)溶液逐滴加至(1S，3R)-3-(4，4-二乙氧基哌啶-1-基)环戊烷羧酸乙酯(0.6g，1.91mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将水(0.1mL)、15％NaOH(0.1mL)和水(0.3mL)接连缓慢加至反应混合物中。将Na2SO4加至混合物中，并过滤。将固体用Et2O洗涤干净，并将滤液减压浓缩，得到了标题化合物(0.51g，98％)，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 272.31[M+H]+(ES+).
步骤D：4，4-二乙氧基-1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶的制备
将碘乙烷(0.607mL，7.52mmol)加至((1S，3R)-3-(4，4-二乙氧基哌啶-1-基)环戊基)甲醇(0.51g，1.88mmol)和粉碎的氢氧化钾(0.422g，7.52mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物中。将所得的混合物在室温搅拌过夜。将盐水(15mL)和乙醚(20mL)加至反应混合物中。分离各层，并将水层用额外的乙醚(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩，得到了标题化合物(0.5g，89％)，其无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 300.35[M+H]+(ES+).
步骤E：1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-酮的制备
将盐酸(2N，15mL，30.00mmol)加至4，4-二乙氧基-1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶(0.5g，1.67mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中。将所得的混合物在80℃加热3小时。将挥发物减压除去。将饱和碳酸氢钠溶液缓慢加至残留的溶液中直到pH＞8并用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到了标题化合物。粗产物(0.220g，58％)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 226.06[M+H]+(ES+).
步骤F：(1S，2S)-2-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基氨基)环己醇的制备
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.310g，1.46mmol)加至(1S，2S)-2-氨基环己醇(0.112g，0.98mmol)和1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-酮(0.22g，0.98mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并将所得的混合物在室温搅拌过夜。将二氯甲烷(10mL)加至反应混合物中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残留物经制备性LC/MS纯化(高pH，40-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题化合物(0.150g，47.3％)。MS m/z 325.23[M+H]+(ES+).
步骤G：2-氯-N-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)-N-((1S，2S)-2-羟基环己基)乙酰胺的制备
将2-氯乙酰氯(0.057g，0.51mmol)加至(1S，2S)-2-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基氨基)环己醇(0.15g，0.46mmol)和三乙胺(0.129mL，0.92mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并将所得的混合物在室温搅拌3小时。将盐水(10mL)加至反应混合物中，并分离各相。经MgSO4干燥有机萃取物，过滤并减压浓缩。粗产物(0.130g，70.1％)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 401.21[M+H]+(ES+).
实施例43：(4aS，8aS)-4-(1-((1S，3R)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮
按照与在实施例42(步骤A至步骤G)中所述的类似操作，标题化合物由(1R，3S)-3-氨基环戊烷羧酸制备。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.96-1.10(m，1H)1.13(t，J＝7.03Hz，3H)1.16-1.31(m，2H)1.31-1.48(m，4H)1.51-1.87(m，7H)1.88-2.05(m，3H)2.05-2.27(m，3H)2.31-2.54(m，2H)2.93-3.10(m，2H)3.10-3.32(m，4H)3.41(q，J＝6.77Hz，2H)3.89(tt，J＝12.30，3.91Hz，1H)4.03-4.26(m，2H).对于C21H36N2O3具体质量的计算值：364.27259，实测值：365.27987。
实施例44(非对映异构体3)和实施例45(非对映异构体4)：(4aS，8aS)-4-(1-(3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体3和非对映异构体4
步骤A：(4aS，8aS)-4-(1-(3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(非对映异构体的混合物)的制备
按照与在实施例13和实施例14中所述的类似操作，标题化合物由(4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(盐酸盐)(0.319g，1.16mmol)和3-(乙氧基甲基)环戊酮(0.1815g，1.28mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(梯度30-50％CH3CN在H2O中的溶液)，得到了标题产物的非对映异构体的混合物(0.305g，72.1％)。
步骤B：(4aS，8aS)-4-(1-(3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体3和非对映异构体4的制备
将(4aS，8aS)-4-(1-(3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(0.288g，0.79mmol)的非对映异构体经手性相HPLC分离(ChiralPak AD色谱柱，20％(EtOH+0.1％二乙胺)∶80％ 庚烷)，接着经另一个手性相HPLC分离(ChiralPak AD色谱柱，10％(EtOH+0.1％ 二乙胺)∶10％(MeOH+0.1％二乙胺)∶80％庚烷，如果必要)。
在第一个HPLC条件(ChiralPak AD色谱柱，20％(EtOH+0.1％二乙胺)∶80％庚烷)下的第一个洗脱出的异构体(0.040g，13.82％)为标题化合物的非对映异构体1且与实施例43相同。
在第一个HPLC条件(ChiralPak AD色谱柱，20％(EtOH+0.1％二乙胺)∶80％庚烷)下的第二个洗脱出的异构体(6.60mg，2.292％)为标题化合物的非对映异构体2且与实施例42相同。
在第一个HPLC条件(ChiralPak AD色谱柱，20％(EtOH+0.1％二乙胺)∶80％庚烷)下的第三个洗脱出的异构体(4.70mg，1.632％)为标题化合物的非对映异构体3(实施例44)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.12-1.51(m，9H，包括在1.19的三重峰)，1.58-2.38(m，14H)，2.41-2.63(m，2H)，3.00-3.35(m，6H)，3.47(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93-4.09(m，1H)，4.13-4.30(m，2H).对于C21H36N2O3+H具体质量的计算值：365.2799。实测值：365.2801。
在第一个HPLC条件(ChiralPak AD色谱柱，20％(EtOH+0.1％二乙胺)∶80％庚烷)下的第四个洗脱出的异构体(0.012g，4.27％)为标题化合物的非对映异构体4(实施例45)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.07-1.54(m，9H，包括在1.19的三重峰)，1.57-2.39(m，14H)，2.41-2.65(m，2H)，2.98-3.35(m，6H)，3.46(q，J＝7.0Hz，2H)，3.94-4.09(m，1H)，4.13-4.31(m，2H).
实施例46：(4aR，8aR)-4-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮
步骤A：(4aR，8aR)-4-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H -苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的制备
按照与在实施例42的步骤A中所述的类似操作，标题化合物由2-氯-N-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)乙酰胺(0.125g，0.31mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(高pH，40-60％MeCN)，得到了标题产物(0.060g，48.0％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.95-1.08(m，1H)1.08-1.14(m，3H)1.14-1.48(m，5H)1.52-1.85(m，6H)1.86-2.05(m，5H)2.04-2.28(m，3H)2.31-2.52(m，2H)3.02(dd，J＝19.92，10.94Hz，2H)3.09-3.31(m，4H)3.40(q，J＝6.38Hz，2H)3.79-3.95(m，1H)4.03-4.23(m，2H).MS m/z 365.2[M+H]+(ES+).
步骤B：(1R，2R)-2-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基氨基)环己醇的制备
按照与在实施例42的步骤F中所述的类似操作，标题化合物由(1R，2R)-2-氨基环己醇(0.082g，0.71mmol)和1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-酮(0.16g，0.71mmol)制备。粗产物(0.11g，47％)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 325.4[M+H]+(ES+).
步骤C：2-氯-N-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)-N-((1R，2R)-2-羟基环己基)乙酰胺的制备
按照与在实施例42的步骤G中所述的类似操作，标题化合物由(1R，2R)-2-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基氨基)环己醇制备。粗产物(0.125g，92％)无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 401.36[M+H]+(ES+).
实施例47：(4aS，7aR)-4-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢环戊[b][1，4]
嗪-3(2H)-酮
步骤A：(4aS，7aR)-4-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢环戊[b][1，4]
嗪-3(2H)-酮的制备
按照与在实施例32的步骤A中所述的类似操作，标题化合物由2-溴-N-(1-((1s，4R)-4-(((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)-N-((1S，2R)-2-羟基环戊基)乙酰胺(60mg，0.13mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(高pH，40-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题产物。经加入草酸在水中的溶液制备其草酸盐。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.16-0.25(m，2H)0.45-0.60(m，2H)0.99-1.13(m，1H)1.41-1.92(m，18H)1.91-2.06(m，1H)2.06-2.32(m，3H)2.98-3.10(m，2H)3.26(d，J＝7.03Hz，2H)3.39(d，J＝7.42Hz，2H)3.41-3.48(m，1H)3.99(t，J＝3.91Hz，1H)4.09-4.15(m，J＝16.41Hz，1H)4.19-4.27(m，J＝16.80Hz，1H)4.28-4.38(m，1H)；MS m/z 391.2[M+H]+(ES+).对于C23H38N2O3具体质量的计算值：391.29552[M+H]+，实测值：391.29515。
步骤B：(1R，2S)-2-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基氨基)环戊醇的制备
在氮气气氛下将三乙胺(0.156ml，1.12mmol)加至(1R，2S)-2-氨基环戊醇(63.0mg，0.62mmol)和1-((1s，4s)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-酮(188mg，0.62mmol)在二氯甲烷(3.996ml)中的溶液在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(198mg，0.93mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将固体NaHCO3(15mg)加至反应混合物中。将混合物在室温搅拌10分钟并减压浓缩。将残留物经LC/MS纯化(高pH，40-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题产物(20mg，9％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.17-0.23(m，2H)0.49-0.57(m，2H)1.01-1.11(m，1H)1.29-1.98(m，21H)2.04-2.14(m，2H)2.23(宽单峰，1H)2.39-2.49(m，1H)2.95(d，J＝9.77Hz，2H)3.02-3.09(m，1H)3.26(d，J＝7.03Hz，2H)3.38(d，J＝7.42Hz，2H)3.84-3.89(m，1H)；MS m/z 351.27[M+H]+(ES+).
步骤C：2-溴-N-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)-N-((1S，2R)-2-羟基环戊基)乙酰胺的制备
按照与在实施例32的步骤E中所述的类似操作，标题化合物由(1R，2S)-2-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基氨基)环戊醇制备。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 473.33[M+H]+(ES+).
实施例48(对映异构体1)和实施例49(对映异构体2)：4-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢环戊[b][1，4]
嗪-3(2H)-酮的对映异构体1和对映异构体2
步骤A：4-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢环戊[b][1，4]
嗪-3(2H)-酮的对映异构体1和对映异构体2的制备
按照与在实施例32的步骤A中所述的类似操作，标题化合物由2-溴-N-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)-N-(反式-2-羟基环戊基)乙酰胺(702mg，1.49mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(高pH，40-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题化合物的对映异构体的混合物(42mg，7.22％)。
标题化合物的对映异构体1和对映异构体2经手性SFC分离(ChiralPak OD-H色谱柱，25∶75(异丙醇(含有0.1％二甲基乙胺)∶超临界CO2)。
第一个洗脱出的组分为标题化合物的对映异构体1(实施例48)(15.0mg，2.4％)，保留时间：5.02分钟(ChiralPak OD-H色谱柱，25∶75(异丙醇(含有0.1％二甲基乙胺)∶超临界CO2)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.17-0.23(m，2H)，0.50-0.57(m，2H)，1.01-1.12(m，1H)，1.40-1.62(m，8H)，1.62-1.72(m，4H)，1.73-1.90(m，4H)，1.96(五组双重峰，J＝11.91，4.30Hz，2H)，2.17(td，J＝11.62，2.15Hz，2H)，2.21-2.31(m，2H)，2.93-3.07(m，J＝24.22，10.94，2.73Hz，2H)，3.26(d，J＝6.64Hz，2H)，3.37(d，J＝7.42Hz，2H)，3.39-3.46(m，1H)，3.73(ddd，1H)，4.23-4.31(m，1H)，4.33(d，J＝4.69Hz，2H).对于C23H38N2O3具体质量的计算值：391.29552[M+H]+，实测值：391.29544。
第二个洗脱出的组分为标题化合物的对映异构体2(实施例49)。保留时间：5.44分钟(ChiralPak OD-H色谱柱，25∶75(异丙醇(含有0.1％二甲基乙胺)∶超临界CO2)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.15-0.24(m，2H)，0.47-0.58(m，2H)，0.99-1.12(m，1H)，1.40-1.62(m，8H)，1.62-1.72(m，4H)，1.72-1.90(m，4H)，1.90-2.05(m，2H)，2.17(td，J＝11.52，2.34Hz，2H)，2.22-2.31(m，2H)，2.93-3.08(m，2H)，3.26(d，J＝7.03Hz，2H)，3.37(d，J＝7.42Hz，2H)，3.39-3.46(m，1H)，3.73(ddd，J＝10.94，9.18，7.23Hz，1H)，4.23-4.31(m，1H)，4.33(d，J＝5.08Hz，2H).对于C23H38N2O3具体质量的计算值：391.29552[M+H]+，实测值：391.29579。
步骤B：2-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基氨基)环戊醇的制备
按照与在实施例47的步骤B中所述的类似操作，标题化合物由反式-2-氨基环戊醇(369mg，2.68mmol)和1-((1s，4s)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-酮(810mg，2.68mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(高pH，40-60％乙腈在水中的溶液)，得到了标题化合物(521mg，55.4％)。MS m/z351.37[M+H]+(ES+).
步骤C：2-溴-N-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)-N-(2-羟基环戊基)乙酰胺的制备
按照与在实施例32的步骤E中所述的类似操作，标题化合物由反式-2-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基氨基)环戊醇(521mg，1.49mmol)制备。粗产物无需进一步纯化即可在接下来的步骤中使用。MS m/z 473.31[M+H]+(ES+).
实施例50(非对映异构体1)和实施例51(非对映异构体2)：(4aR，8aS)-1-(1-(4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的非对映异构体1和非对映异构体2
步骤A：(4aR，8aS)-1-(1-(4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮的非对映异构体1和非对映异构体2的制备
按照与在实施例13和实施例14中所述的类似操作，标题化合物由(4aR，8aS)-1-(哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮(盐酸盐)(0.2517g，0.92mmol)和4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己酮(0.194g，1.01mmol)制备。将粗产物经制备性LC/MS纯化(高pH，50-70％乙腈在水中的溶液)，接着经SFC在手性固定相上纯化(ChiralPak AD色谱柱，55％(EtOH+0.1％DMEA)∶CO2)，得到了标题化合物的非对映异构体1和非对映异构体2。
第一个洗脱出的异构体(0.049g，12.97％)为标题化合物的非对映异构体1(实施例50)。保留时间：2.67分钟(ChiralPak AD-H色谱柱，55％EtOH，含有0.1％DMEA，超临界CO2)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.96-1.38(m，5H)，1.40-1.95(m，12H)，2.02-2.49(m，7H)，2.83-3.14(m，6H)，3.47(d，J＝7.4Hz，2H)，3.58-3.79(m，3H)，4.65(d，J＝4.7Hz，1H)，5.86(tt，J＝55.6，4.3，4.1Hz，1H).对于C22H37F2N3O2具体质量的计算值：414.2927[M+H]+，实测值：414.2933。
第二个洗脱出的异构体(0.022g，5.68％)为标题化合物的非对映异构体2(实施例51)。保留时间：3.39分钟(ChiralPak AD-H色谱柱，55％EtOH，含有0.1％DMEA，超临界CO2)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.87-1.39(m，9H)，1.43-1.96(m，10H)，2.10-2.36(m，5H)，2.38-2.51(m，1H)，2.85-3.06(m，5H)，3.33(d，J＝6.2Hz，2H)，3.63(td，J＝14.1，4.3Hz，2H)，3.73-3.88(m，1H)，4.61(d，J＝4.7Hz，1H)，5.86(tt，J＝55.5，4.1Hz，1H).对于C22H37F2N3O2具体质量的计算值：414.2927[M+H]+，实测值：414.2929。
Claims (31)
1.式I的化合物或其药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：
其中
每个R1独立选自氟、C3-7环烷基、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C3-7环烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-6烯基氧基、C2-6烯基氧基-C1-6烷基、C2-6炔基氧基、C2-6炔基氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷氧基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基-C1-3烷氧基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷氧基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷氧基和C3-7环烷基-C1-3烷氧基-C1-3烷基，其中所述的C3-7环烷基、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C3-7环烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-6烯基氧基、C2-6烯基氧基-C1-6烷基、C2-6炔基氧基、C2-6炔基氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷氧基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基-C1-3烷氧基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷氧基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷氧基和C3-7环烷基-C1-3烷氧基-C1-3烷基任选取代有选自下述的一个或多个基团：苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NRR’、卤素、-NO2、-NRR’、-(CH2)pNRR’和-C(＝O)-NRR；
每个R2独立选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
每个R3独立选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；或两个R3一起形成C1-6亚烷基、C1-6亚烷基氧基或卤代C1-6亚烷基；
R4为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
q为1、2、3或4；
p为2、3或4；s为0、1、2、3或4；t为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；m为0、1、2、3或4；
Y为-CR5R6-、-O-或-S-；
X为-CR5R6-、-NR7-、-O-或-S-；
R5、R6和R7各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和卤代C1-6烷基；且
R和R’各自独立为C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基，条件是X和Y中至少一个为-CR5R6-，进一步的条件是化合物不是(4aS，8aS)-4-(1-(4-(乙氧基甲基)-1-甲基环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮。
2.权利要求1的化合物，其中X为-CH2-或-NH-。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，Y为CH2或O。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基、C3-6烯基氧基、C3-6炔基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基-C1-3烷氧基或卤代C3-6环烷基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4为氢。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中每个R2独立选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、C1-3烷氧基和氟。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中每个R3独立选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、C1-3烷氧基和氟。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中n为2。
9.权利要求1至7中任一项的化合物，其中n为3。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中q为2。
11.权利要求1至9中任一项的化合物，其中q为1。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中m为1。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中t为0。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中s为0。
15.化合物或其对映异构体、其非对映异构体、其药用盐或它们的混合物，所述化合物选自：
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-丙氧基环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-异丙氧基环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-(丙-2-炔基氧基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-环戊基哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-乙基环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-环己基哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-丙氧基环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(环丙基甲氧基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((2-氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-((环丁基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(4-(乙氧基甲基)-4-甲基环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aR)-4-(1-((1s，4S)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(顺式)-4-(1-((1s，4S)-4-(乙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aR)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(3-(乙氧基甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(3-((环丁基甲氧基)甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(3-((环丙基甲氧基)甲基)环丁基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-((1S，3R)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，8aS)-4-(1-(3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aR，8aR)-4-(1-((1R，3S)-3-(乙氧基甲基)环戊基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮；
(4aS，7aR)-4-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢环戊[b][1，4]
嗪-3(2H)-酮；
4-(1-((1s，4R)-4-((环丙基甲氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢环戊[b][1，4]
嗪-3(2H)-酮；
(4aR，8aS)-1-(1-(4-((2，2-二氟乙氧基)甲基)环己基)哌啶-4-基)八氢喹唑啉-2(1H)-酮。
16.(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮或其非对映异构体、其药用盐或它们的混合物。
17.(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(1-((1r，4S)-4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮或其药用盐或它们的混合物。
18.(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(1-((1s，4S)-4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮或其药用盐或它们的混合物。
19.如在实施例38中制备的(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮的非对映异构体2或其药用盐或它们的混合物。
20.如在实施例38中制备的(4aS，8aS)-6，6-二氟-4-(1-(4-(异丙氧基甲基)环己基)哌啶-4-基)六氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮的非对映异构体1或其药用盐或它们的混合物。
21.权利要求1-19中任一项的化合物，其用作药物。
22.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
23.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
24.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1-20中任一项的化合物和药用载体。
26.治疗温血动物的疼痛的方法，其包括以下步骤：对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物。
27.治疗温血动物的阿尔茨海默病的方法，其包括以下步骤：对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物。
28.治疗温血动物的精神分裂症的方法，其包括以下步骤：对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物。
29.治疗温血动物的焦虑症的方法，其包括以下步骤：对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物。
30.治疗温血动物的抑郁症的方法，其包括以下步骤：对需要该治疗的所述动物给予治疗有效量的权利要求1-20中任一项的化合物。
31.制备式I的化合物的方法，
所述方法包括使式II的化合物与式的化合物反应，所述的式II的化合物如下所示：
其中
每个R1独立选自氟、C3-7环烷基、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C3-7环烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-6烯基氧基、C2-6烯基氧基-C1-6烷基、C2-6炔基氧基、C2-6炔基氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷氧基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基-C1-3烷氧基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷氧基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷氧基和C3-7环烷基-C1-3烷氧基-C1-3烷基，其中所述的C3-7环烷基、C1-7烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-7烷氧基、C3-7环烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C2-6烯基氧基、C2-6烯基氧基-C1-6烷基、C2-6炔基氧基、C2-6炔基氧基-C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基-C1-3烷氧基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-9杂芳基-C1-3烷氧基、C3-9杂芳基-C1-3烷基、C3-7杂环烷基-C1-3烷氧基、C3-7杂环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基-C1-3烷基、C3-7环烷基-C1-3烷氧基和C3-7环烷基-C1-3烷氧基-C1-3烷基任选取代有选自下述的一个或多个基团：苯基、C3-6环烷基、C2-5杂环烷基、C3-5杂芳基、-CN、-SR、-OR、-O(CH2)p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO2R、-SO2R、-SO2NRR’、卤素、-NO2、-NRR’、-(CH2)pNRR’和-C(＝O)-NRR；
每个R2独立选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；
每个R3独立选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；或两个R3一起形成C1-6亚烷基C1-6亚烷基氧基或卤代C1-6亚烷基；
R4为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
q为1、2、3或4；
p为2、3或4；s为0、1、2、3或4；t为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；m为0、1、2、3或4；
Y为-CR5R6-、-O-或-S-；
X为-CR5R6-、-NR7-、-O-或-S-；
R5、R6和R7各自独立选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和卤代C1-6烷基；且
R和R’各自独立为C1-6烷基、C2-6烯基或卤代C1-6烷基，条件是X和Y中至少一个为-CR5R6-。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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