TW200951119A - Novel compounds-300 - Google Patents

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TW200951119A
TW200951119A TW098114745A TW98114745A TW200951119A TW 200951119 A TW200951119 A TW 200951119A TW 098114745 A TW098114745 A TW 098114745A TW 98114745 A TW98114745 A TW 98114745A TW 200951119 A TW200951119 A TW 200951119A
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alkoxy
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cyclohexyl
benzo
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TW098114745A
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Yun-Xing Cheng
Vijayaratnam Santhakumar
Miroslaw Jerzy Tomaszewski
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Astrazeneca Ab
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Description

200951119 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於蕈毒鹼受體之促效劑。本發明亦提供包含 該等促效劑之組合物及以其治療蕈毒鹼受體介導之疾病的 方法。特定言之，本發明係關於可有效治療疼痛、阿茲海 默氏病（Alzheimer's disease)及/或精神分裂症之化合物。 【先前技術】 神經傳遞素乙醯膽鹼結合兩種類型之膽鹼能受體：菸鹼 受體之離子移變家族及簟毒鹼受體之代謝家族。簟毒鹼受 體屬於質膜結合之G蛋白偶合受體（GPCR)之大型超家族， 且顯示跨物種及受體亞型之顯著高度同源性。此等Μ1 -M5 蕈毒鹼受體主要表現於對中心組織及周邊組織施加刺激及 抑制控制之副交感神經系統中且參於許多包括心率、醒 覺、認知、感覺處理及運動控制之生理功能。 諸如簟毒鹼及毛果芸香鹼之簟毒鹼促效劑及諸如顚茄鹼 之拮抗劑為吾人所知已有一個多世紀，但在受體亞型選擇 性化合物之發現方面進展極少，進而使得難以確定個別受 體之特定功能。參見，例如DeLapp, Ν.等人，「Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System」，J. Med. Chem·，43(23)，第 4333-4353 頁 (2000) ； Hulme, E. C.等人，「Muscarinic Receptor Subtypes」，Ann· Rev. Pharmacol. Toxicol·, 30，第 633-673 頁（1990) ; Caulfield, Μ. P.等人，「Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function」，Pharmacol. 139803.doc 200951119
Ther.，58，第 319-379 頁（1993) ; Caulfield，Μ. P.等人， 「International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors」，Pharmacol. Rev.， 50，第 279-290頁（1998) ° 受體之蕈毒鹼家族為用於各種疾病之許多藥理學藥劑之 標靶，該等藥劑包括用於COPD、哮喘、尿失禁、青光 眼、精神分裂症、阿茲海默氏病（AchE抑制劑）及疼痛之導 向藥物。 〇 舉例而言，已顯示直接作用蕈毒鹼受體促效劑在多種急 性疼痛動物模型中具有抗傷害性（Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992 ;
Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. w Brain Res. 830:292-300, 1999) ° 少數研究已檢查蕈毒鹼受體活化在慢性疼痛或神經痛病 況中之作用。在此等研究中，已顯示在大鼠神經痛脊結紮 模型中鞘内投藥後膽鹼能張力之直接及間接升高改善觸感 痛（tactile allodynia)，且此等作用又由蕈毒驗拮抗劑逆轉 (Hwang J.-H., Hwang Κ.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. 139803.doc 200951119
Anesthesiology 90:492-494, 1999 ； Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002)。因此，已顯示蕈毒驗受體之直接或間接 活化引發急性止痛活性且改善神經痛。蕈毒鹼促效劑及 ACHE-I因其在投與人類時傾向於誘發過多不良事件而未 在臨床上廣泛使用。不合需要之副作用尤其包括過度流涎 及發汗、胃腸運動增強及心搏徐緩。此等副作用與受體簟 毒鹼家族遍及全身之遍存表現相關。 【發明内容】 迄今為止’已自多種物種選殖出蕈毒鹼受體之五種亞型 (M1-M5)且對其定序，其在體内具有差異性分布。 因此，需要提供將允許選擇性調節（例如）控制中樞神經 功能之蕈毒鹼受體而不會亦活化控制心臟、胃腸或腺功能 之簟毒驗受體的分子。 亦需要治療蕈毒驗受體介導之疾病的方法。 亦需要對亞型M1-M5具選擇性之蕈毒鹼受體調節劑。 術語「cm_n」或「Cnwi基團」係指具有瓜至11個碳原子之 任何基團。 術語「烷基」係指包含丨個至約12個碳原子之飽和單價 直鏈或分支鏈烴基。烷基之說明性實例包括（但不限於）： 。.6烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、2甲基小丙 基、2-曱基-2-丙基、2·甲基小丁基、3_甲基小丁基、2_甲 139803.doc 200951119 基-3-丁基、2,2-二甲基-l_丙基、2_甲基戊基、3甲基_ 1- 戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、 4-曱基-2-戊基、2,2-二甲基4•丁基、3,3_二甲基丁基、 2- 乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊 基、新戊基及己基；及長鏈烷基，諸如庚基及辛基。烷基 可未經取代或經一或兩個合適取代基取代。 單獨使用或用作字尾或字首之術語「伸烷基」係指包含 1個至約12個碳原子之二價直鏈或分支鏈烴基，其用以將 〇 兩個結構連接在一起。 術語「烯基」係指具有至少一個碳碳雙鍵且包含至少2 個至約12個碳原子之單價直鏈或分支鏈烴基。烯基之雙鍵 可未經共概或與另一不飽和基團共輥。合適之烯基包括 (但不限於）：Cz_6稀基’諸如乙稀基、烯丙基、丁稀基、 戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2_乙 基己烯基、2 -丙基-2-丁稀基、4-(2 -甲基-3-丁稀）_戊稀基。 浠基可未經取代或經一或兩個合適取代基取代。 術語「環烷基」係指包含至少3個至約12個碳原子之飽 和單價含環烴基。環烷基之實例包括（但不限於）：c3 7環 烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基； 及飽和環祐及雙環結。環烷基可未經取代或經一或兩個合 適取代基取代。環烷基較佳為單環或雙環。 術語「芳基」係指具有一或多個具有芳族特徵（例如， 4n+2個非定域電子）之多元不飽和碳環且包含5個至約14個 碳原子之單價烴基。 139803.doc 200951119 術語「雜環」係指且 S之多價雜原子作為環結構之5_夕部個獨立地選自N、〇、P及 至多約20個原子的含 ：刀且環中包括至少3個且 和的、含有^ ^子。雜環可為飽和或不飽 雜環含有-個:=Γ’且雜環可含有-個以上環。當 環-般係指至少=二該等環可經調合或未經稠合。稠 芳族特徵in 1 兩個原子。雜環可具有 方務特徵或可不具有芳族特徵。 術語「雜環基」係指藉 衍生的單價基團。 K移除-個氫而自該雜環 广基包括(例如)單環雜環基，諸如氮丙咬基、氧，元 土、硫雜環丙烷基、。丫 丁啶基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁 院基、㈣料基、W絲"比㈣基…比咬 ，基、二氧戊環基、環丁颯基、2,3_二氫吱喃基、2,5二 氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、哌啶基、1，2,3,6_四氫_ °比咬基、旅嗪基、嗎琳基、硫代嗎琳基、㈣|、硫代旅 鳴基、1,2·二氫^基、四氫旅喃基、ι，4-二氫m、 1，4-二噁烷基、以-二噁烷基、二噁烷基、高哌啶基、 139803.doc 1 ,2,3,7-四氮_1H_氣坪基、高旅嗪基、1，3-二氧環庚烷基、 2 4,7-二氫·1，3-二氧呼基及環氧己烷基。 另外，雜環基包括芳族雜環基或雜芳基，例如吧啶基、 吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咕基、〇比 3 洛基、咪唾基、嗔η全基、„惡嗤基、吼唆基、異嚷嗤基異 噁唑基' 1,2,3-三唑基、四唑基、嘍二唑基、 噁二唑基、1，2,4-三唑基、U2,4_噻二唑基、U2,4_噁二唑 200951119 基、1，3,4-三唑基、H4·噻二唑基及H4·噁二唑基。
另外’雜環基涵蓋多環雜環基（包括芳族或非芳族），例 如’嗓基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、西氫啥琳 基、異喹啉基、四氫異喹啉基、！，4_笨并二噁烷基、香豆 素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2,3_二氫苯并呋喃 基、異笨并呋喃基、咣烯基 '咣基、異咣基、咄基、啡噁 嘍基、噻嗯基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、 酞嗪基、嗉啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、啐啉基、喋啶 基、啡啶基、呸啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁 嗪基、1，2-笨并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、笨 并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嗓呤基、咔 唑基、咔琳基、吖σ定基、°比略嗓基及喧嗪基。 除上文所述之多環雜環基以外，雜環基亦包括其中兩個 或兩個以上環之間的環稍合包括兩個環所共有之一個以上 鍵及兩個環所共有之兩個以上原子的多環雜環基。該等橋 式雜環之實例包括㈣基、二I雜雙環[221]庚基及7_氧 雜雙環[2.2.1]庚基。 術語「雜芳基」係指具有芳族特徵之雜環基。 術語「雜環烧基」係指包含破及氫原子及至少一個雜原 子（較佳1至3個選自氮、氧及硫之雜原子）且不具有不飽和 性之單環或多環。雜環烧某 衣沉丞之實例包括吡咯啶基、Ν-吡咯 咬基、哌啶基、Ν-η辰啶基、哌0表其 辰秦基、…哌嗪基、嗎啉基、 Ν-嗎啉基、硫代嗎啉基、 a代馬啉基及哌喃基。雜環烷 土可未經取代或經一或兩個4 如口過取代基取代。雜環烷基較 139803.doc 200951119 佳為單環或雙環，更佳為單環，其中環包含⑴個碳原子 及1至3個雜原子，本文中稱作Cw雜環烷基。 術語「六員」係指具有含六個環原子之環的基團。 術語「五員」係指具有含五個環原子之環的基團。 五員環雜芳基為具有具五個環原子之環的雜芳基，其中 1個、2個或3個環原子係獨立地選自N、〇及s。 例示性五員環雜芳基為噻吩基，基、吡咯基、味唑 基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、 1，2,3-三唑基、四唑基、噻二唑基、噁二唑 基、1，2,4·三唾基、丨，2，噻二峻基、丨，2,4_噁二唑基、 1，3,4-三唑基、1，3,4_噻二唑基及13,4_噁二唑基。 六員環雜芳基為具有具六個環原子之環的雜芳基，其中 1個、2個或3個環原子係獨立地選自n、〇及s。 例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪 基及噠嗪基。 術語「烷氧基」係指通式_〇_R之基團，其中尺係選自烴 基。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、烯 丙氧基及炔丙氧基。 鹵素包括氟、氣、溴及碘。 「HATU」意謂六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑_丨_基）· Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基錁。 「DCC」意謂Ν，Ν·-二環己基碳化二亞胺。 「EDC」意謂卜乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺 139803.doc -10· 200951119 鹽酸鹽。 「CDI」意謂u，_羰基二咪唑。 「DIPE A」意謂二異丙基乙基胺。 在某些實施例中’本發明之一或多種化合物可以兩種或 兩種以上非對映體（亦稱為「非對映異構體」）或對映異構 體形式存在。此兩種或兩種以上非對映異構體或對映里構 體可使用本㈣中料之—或多财法加以分離，即使不
可確疋或/収此等非對映異構體或對映異構體之絕對結構 冓尘A將此等非對映異構體或對映異構體自彼此鑑別 及/或被此區分，可伟田4 L厂t 異構體2」、「非對映體i 思諸如非對映異構體h、「非對映 非對映體2」或「對映異構體
J --- J ^4 ^.'4 1」、「對映異構體2」之名 心石％表不經分離之異構體 在一態樣中，本發明之— 實施例提供一種式I化合物、 其醫樂學上可接受之睡 ""、非對映體、對映異構體或其混合 物·
❹ 其中： 139803.doc 200951119 各R1係獨立地選自氟基、C3.7環烷基、（^_7烷基、C2-6烯 基、C2-6快基、Ci-7烧氧基、匚3-7環烧氧基-Ci-6烧基、Ci-6 烷氧基-Ck烷基、C2_6烯氧基、C2-6烯氧基-C,-6烷基、C2-6 炔氧基、C2.6炔氧基-Cw烷基、Cw烷基胺基、二-CN6烷基 胺基、C3-7雜環烷氧基、C3-7雜環烷基、C6_1G芳基-Cw烷氧 基、c6_]0芳基-Cw烷基、C3-9雜芳基-Cw烷氧基、c3.9雜芳 基-Ch烷基、C3-7雜環烷基-Cw烷氧基、C3-7雜環烷基-Cw 烧基、C3-7環炫》氧基、C3.7環院基-C1-3烧基、C3-7環炫基_ C 1 -3烧乳基及C3-7環烧基_Ci-3烧氧基-C 1 -3烧基，其中該等 c3_7環烷基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C"烷氧基、 匚3-7環院氧基-〇1-6烧基、匚1.6烧氧基_匚1-6烧基、〇2.6稀氧 基、C2-6烯氧基-Cw烷基、C2.6炔氧基、C2_6炔氧基-Cw烷 基、Cw烷基胺基、二_Cl_6烷基胺基、c3-7雜環烷氧基、C3-7 雜環烷基、C6-10芳基-Cw烷氧基、c6_10芳基-c〗_3烷基、c3_9 雜芳基-Cw烷氧基、c3_9雜芳基-Cw烷基、c3_7雜環烷基-Cw烷氧基、（：3_7雜環烷基-Cm烷基、C3.7環烷氧基、C3_7 環院基-Cw烷基、C3_7環烷基-Cw烷氧基及C3.7環烷基-Cw 烧氧基-Cu烷基視情況經一或多個選自以下基團之基團取 代：苯基、C3.6環烷基、c2.5雜環烷基、C3-5雜芳基、 -CN、-SR、-OR、_〇(CH2)p_〇R、R、_c(=〇)-R、-C02R、 -S02R、_S〇2NRR，、鹵素、·ν〇2、-NRR，、-(CH2)pNRR，及 -C(=0)-NRR'； 各R2係獨立地選自鹵素、Cl_6烷基、C3-7環烷基、鹵化 Cw烧基、C!-6烷氧基及鹵化Cl_6烷氧基； I39803.doc 200951119 各R3係獨立地選自鹵素、Cl_6烷基、c3_7環烷基、鹵化 Cl-6烧基、CN、Cw烷氧基及鹵化CN6烷氧基；或兩個R3 — 起形成Cw伸烷基、Cl_6伸烷氧基或_化Cl_6伸烷基； R4為氫、cN6烷基或Cl-6鹵烷基； q為 1、2、3或 4 ; p為2、3或4;s為〇、卜2、3或4;t為〇、卜2、3或4; η為0、1、2、3或 4; m為〇、1、2、3或 4; Y為-CR5R6-、-〇_或_|§_ ;
X為-CR5R6-、-NR7-、-〇_ 或 _s-; 各R5、R6及R7係獨立地選自氫、Ci 6烷基、（：2 6烯基及鹵 化C〗_6烷基；且 各R及R獨立地為CiΜ烷基、C2 —烯基或鹵化Ci 6烷基， 其限制條件為X及γ中之至少一者為_CR5R6_，另一限制條 件為該化合物不為（4aS，8aS)_4_〇 _(4_(乙氧基甲基）_丨_甲基 衣己基）辰疋_4_基）六氫_2H_苯并[bHU]噁嗪_3(4H)酮。 在一些實施例中： Y為-CR5R6-或;且 X 為-CR5R6-或-NR7-。 在二實施例巾’ Y為_CR5R6·。在一些實施例中，γ為 -〇…在一些實施例中，Y為_s_。 在二實施例中，x為.cW·。在一些實施例中，X為 -NR7-。在一些實施例中，又為_s_。 在一些實施例中，X不為_〇_。 在一些實施例中，X為-CH2-或-NH-。 139803.doc •13- 200951119 在一些實施例中，γ不為_ s _。 在一些實施例中，當γ為_CR5R6_時 當X為-CR5R6-時，則γ不為_CR5R6_。 在一些實施例中，當x為_cr5r6_時 當Y為-CR5R6-時，則X不為_CR5R6_。 在-些實施例中，X不為_S_; γ不為_s_;當乂為_cr5r6_ 時，則Y不為-Cr5R6_ ;且當y^cr5r6_時，則χ不為 -CR5R6-。 在另一實施例中，其中R】係選自Ci.6烷氧基、Cw烷氧 基-Cw院基、wtCl.6炫氧基_Ci 6烧基、Ci 6烧基、h婦 氧基、C3·6炔氧基、C3.6環炫基、C3.6㈣基々3燒氧基、 函化Ci.6烧基、_化(236環烧基_c“成氧基或㉟化環燒 基。 在另-實施例中，R1係選自乙基、乙炔氧基、丙氧基、 丙氧基甲基、乙氧基'乙氧基甲&、異丙氧基甲基、環 基甲氧基及異丙氧基。 在另一實施例中，各R2係獨立地選自甲基、氟甲基、二 乙基、C!_3烷氧基及氟基。 各R3係獨立地選自甲基、氟甲基、_ — 乙基、cN3烷氧基及氟基。 r4為氳或CN6烷基 貝1JX不為_CR5R6_ ;且 則Y不為_CR5R6_ ;且 ❹ 氟甲基、三氟甲基 在另一實施例中 氟甲基、三氟甲基 在一些實施例中 基 在-些實施例巾’ r4為氫、c] 6烷基或氟化C丨4烷 在一些實施例中，R4為氫或CN4烷基 139803.doc -14- 200951119 在一些實施例中，4达— 基 基 中 R為氧、Cm烷基或氟化Cl.4鹵烷 〇 在一些實施例中，R4兔与 τ κ馮虱或CN3烷基。 在一些實施例中，R4 A ^ u . 為虱、Ci-3烧基或氣化Ci_3鹵院 Ο ❹ 在一些實施例中 在一些實施例中 在一些實施例中 基或三氟甲基。 在一些實施例中 R4為氫或曱基 R4為氫 R4為氫 曱基或氟化甲基。 CN3烷基、氟甲基 氟甲 ❹ 曱基或三氟曱基。 在一些實施例中， R4為氫。 在另一實施例中， η為1 〇 在另一實施例中， η為2 〇 在另一實施例中， η為3 〇 在另一實施例中， m為1 〇 在另一實施例中， t為0 〇 在另一實施例中， s為0 〇 在另一貫施例中， q為2 〇 在另'一實施例中， q為1 〇 在另一實施例中 ，X係選 基、Cl_3烧基、fch2ch2-、F2 在另一實施例中， Y為 CH2j 在另一實施例中， Y為〇。 139803.doc R4為氫、甲基、乙基、氟甲基、二氟 -15- 200951119 在另一實施例中，γ為ch2。 X為〇。 ，X為 NH。 ’ X為 CH2 〇 在另一實施例中， 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中， 物： 本發明提供一種選自 以下者之化合 (4aR，8aS)-1-(1-(4-(丙氧基甲基）環己基）旅啶_4_基）八氫噎 唑啉-2(1H)-酮； (4aR，8aS)-l-(卜(4-(異丙氧基曱基）環己基）哌啶_4•基）八氫 ❹ 喹唑啉-2(1H)-酮； (4aR，8aS)-l-(l-(4-丙氧基環己基）哌啶_4_基）八氫喹唑啉-2(1H)-酮； (43尺，8&8)-1-(1-(4-異丙氧基環己基）哌啶_4_基）八氫喹唑琳· 2(1H)-酮； (4aR，8aS)-1-(1-(4-(乙氧基甲基）環己基）哌啶_4_基）八氫喹 唑啉-2(1 H)-酮； (4aR，8aS)-l-(l-(4-(丙-2-炔氧基）環己基）旅„定_4_基）八氫啥 〇 唑啉-2(1H)-酮； (4aR，8aS)-l-(l-%戊基派咬-4-基）八氫啥π坐琳_2(lH)-_ ; (4aR，8aS)-l-(l-(4-乙基環己基）哌啶_4•基）八氫喹唑啉_ 2(1H)-酮； (4aR，8aS)-l-(l -環己基旅咬-4-基）八氫啥嗤琳_2(ih)_酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4_(乙氧基曱基）環己基）哌啶_4_基）六氫_ 2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； 139803.doc -16 - 200951119 (4aS，8aS)-4-(l-(4-(異丙氧基甲基）環己基）哌啶_4-基）六氫_ 2H·苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-丙氧基環己基）旅咬-4-基）六氫·2Η-苯并 |>][1,4]噁嗪-3(411)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-(異丙氧基曱基）環己基）〇辰咬_4_基）六氬_ 2Η-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4Η)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-(環丙基甲氧基）環己基）旅β定-4_基）六氫_ 2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮； ❿ （4aS，8aS)-4-(l-(4-((環丙基甲氧基）曱基）環己基）0辰啶_4_基） 六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-((2-氟乙氧基）曱基）環己基）派咬_4-基）六 氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-((2,2-二氟乙氧基）曱基）環己基）哌啶_4_ 基）六氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-((環丁基甲氧基）曱基）環己基）哌啶_4•基） 六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-(乙氧基曱基）_4_曱基環己基）哌啶-4-基） 六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4&11，8&11)-4-(1-((13,48)-4-((環丙基曱氧基）甲基）環己基）哌 咬-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]°惡嗪-3(4H)-明； (順）-4-(1-((1 s，4S)-4-(乙氧基甲基）環己基）哌啶_4_基）六氫_ 2H-苯并[b][l，4]噁嗪 _3(4H)-酮； (4aR，8aR)-6,6-二氟_4-(1_(4-(異丙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]»惡嗓-3(4H)-酮； 139803.doc -17- 200951119 (4aS，8aS)-6,6-二氟-4-(1-(4-(異丙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4&8,8&8)-4-(1-(3-(乙氧基甲基）環丁基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(3-((環丁基曱氧基）甲基）環丁基）哌啶-4-基） 六氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS,8aS)-4-(l-(3-((環丙基甲氧基）曱基）環丁基）哌啶-4-基） 六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-((lR，3S)-3-(乙氧基甲基）環戊基）哌啶-4-基） 六氫-2H-苯并|>Π1,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-((lS，3R)-3-(乙氧基甲基）環戊基）哌啶-4-基） 六氫-2H_苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(3-(乙氧基甲基）環戊基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4&11，8&11)-4-(1-((1尺，38)-3-(乙氧基曱基）環戍基）哌啶-4-基） 六氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，7aR)-4-(l-((ls，4R)-4-((環丙基曱氧基）甲基）環己基）哌 咬-4-基）六氫環戊并[b][l，4]»惡嗪-3(2H)-酮； 4-(l-((ls，4R)-4-((環丙基甲氧基）甲基）環己基）旅啶_4_基）六 氫環戊并[b][l，4]噁嗪-3(2H)-酮； (4aR，8aS)-1-(1-(4-((2,2-二氟乙氧基）甲基）環己基）哌啶-4_ 基）八氫喹唑啉-2(1H)-酮； 其對映異構體、其非對映體、其醫藥學上可接受之鹽及其 混合物。 139803.doc •18· 200951119 應瞭解，當本發明之化合物含有一或多個對掌性中心 時，本發明之化合物可以對映異構體或非對映體形式或以 外消旋混合物形式存在及分離。本發明包括幻化合物之 任何可能性對映異構體、非對映體、外消旋體或其混合 物本發明化合物之光學活性形式可（例如）藉由對掌性層 析分離外消旋體、藉由自光學活性起始物f合成或藉由基 於下文所述之程序進行不對稱合成來製備。
亦應瞭解’本發明之某些化合物可以幾何異構體（例如 稀烴之MZ異構體）形式存在。本發明包括幻化合物之任 何幾何異構體。應進一步瞭解，本發明涵蓋式“匕合物之 互變異構體。 、亦應瞭冑本發明之某些化合物可以溶劑化（例如水合） 、及非♦β化形式存在。應進一步瞭解，本發明涵蓋式工 化合物之所有該等溶劑化形式。 式1化合物之鹽亦處於本發明之範疇内》—般而言，可 吏用此項技術中所熟知之標準程序，例如藉由使具足夠鹼 性Γ合物（例如烧基胺）與合適之酸（例如贈或乙酸）反應 ^到生理學上可接受之陰離子來獲得本發明化合物之醫 樂學上可接受之醆。 &产& 孤亦可此藉由用1當量鹼金屬或鹼土金 =氧化㈣㈣㈣如乙㈣或甲醇鹽）或具合適驗性之 有機胺（諸如膽驗或葡甲 m _ Μ甲胺)在水性介質中處理具有諸如羧 ^紛之具合適酸性之質子的本發明化合物，繼之以習知 純化技術來製得相應鹼金屬（諸如鈉、+ (諸如約）鹽。 納鉀或链）或驗土金屬 139803.doc •19· 200951119 在一實施例中’上述式i化合物可轉化為其醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物’尤其酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氯漠 酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁稀二酸鹽、 酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或對曱苯確酸鹽。 吾人現已發現，本發明之化合物具有作為藥品、尤其作 為Ml受體之促效劑的活性。更特定言之，本發明之^匕合 物展現作為Ml受體之促效劑的選擇性活性且適用於治 療，尤其適用於緩解各種疼痛病狀，該等病狀諸如慢性疼
痛、神經痛、急性疼痛、癌痛、由類風濕性關節炎引起之 疼痛、偏頭痛、内臟痛等。然而，該名單不應視為詳盡 的。另外’本發明之化合物適用於存在或涉及⑷受體功 能障礙之其他疾病病況。此外’本發明之化合物可用於治 療癌症、多發性硬化症、帕金森氏病（parkins(Js disease)、亨爾頓氏舞蹈病（Huntingt〇n，s心咖）、精神分 裂症、阿兹海默氏病、焦慮'症、抑鬱症、肥胖症、胃腸病 症及心血管病症。 ❹ 在一特定實施例中，兮望/μ人_r m 忒等化合物可用於治療精神分裂症 或阿茲海默氏病。 在另-實施例中，該等化合物可用於治療疼痛。 在另-特定實施例中，該等化合物可用於治療神經痛。 2發明之化合物適用作免疫調節劑，尤其適用於諸如關 X之自體免疫疾病’㈣於皮膚移植片、器官移植及類 似外科需要，適用於牒 、’原病、各種過敏症，適用作抗腫瘤 劑及抗病毒劑。 139803.doc -20. 200951119 本發明之化合物適用於彼範例中存在或涉及⑷受體退 化或功能障礙之疾病病況。此可涉及在診斷技術及諸如正 電子發射斷層攝影法（PET)之成像應用中使用本發明化合 物之經同位素標記型式。 本發明之化合物適用於治療腹濱、抑鬱症、焦慮症及壓 力相關病症，諸如創傷後壓力症、恐慌症、廣泛性焦慮 ，、社交恐懼症及強迫症、尿失禁、早茂、各種精神病’:、 Λ_水腫、各種胃腸病症（例如便秘）、功能性胃腸病 © 症（諸如大腸急躁症候群及功能性消化不良）、帕金森氏病 及其他運動病症、創傷性腦損傷、中風、心肌梗塞後心臟 保。蔓、肥胖症、脊髓損傷及藥物成瘾（包括酒精、菸鹼、 類鴆片及其他藥物濫用之治療）及交感神經系統病症（例如 1¾血壓）。 本發明之化合物適用作在全身麻醉及麻醉監護期間使用 之止痛劑。通常使用具有不同特性之藥劑之組合來達成維 Φ 持麻醉狀態（例如健忘、止痛、肌肉放鬆及鎮靜）所需之作 用的平衡。此組合中包括吸入性麻醉劑、安眠藥、抗焦慮 劑、神經肌肉阻斷劑及類鴉片。 上述式I化合物中之任一者用於製造治療上文所討論之 病狀中之任一者之藥劑的用途亦處於本發明之範疇内。 本發明之另一態樣為一種治療罹患上文所討論之病狀中 之任一者之個體的方法，藉以將有效量之上述式J化合物 投與需要該治療之患者。
因此，本發明提供一種用於治療之如前文所定義之式J 139803.doc 21 200951119 化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 :::態樣中’本發明提供如前文所定義之式】化合物 或其醫藥學上可接喹之幽 之1或 >谷劑合物製造用於治療之藥 的用途。 「：本說明書之情形中，除非特別相反指示，否則術語 、」亦匕括預防」。術語「治療性」及「治療學 」應相應地理解。在本發明之情形中，術語「治療」進 步涵蓋投與有效量之本發明化合物以減輕先前存在之急 性或慢性疾m或復發病狀。此定義亦涵蓋詩預防復 發病狀之預防性治療及用於慢性病症之連續治療。 發月之化0物適用於治療，尤其適用於各種疼痛病狀 之治療’該等病狀包括（但不限於）：急性疼痛、慢性疼 痛、神經痛、背痛、癌痛及内臟痛。在一特定實施例中， /等化〇物適用於治療神經痛。在一更特定實施例中該 等化合物適用於治療慢性神經痛。 在用於諸如人類之溫企動物之治療中，本發明之化合物 可以％知醫藥組合物之形式藉由包括以下途徑之任何途徑 投與.經口、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔 内、靜脈内、硬膜外、鞘内、經皮、腦室内及注射至關節 中。 在本發明之一實施例中，投藥途徑可為經口、靜脈内或 肌肉内。 當碟定最適於特定患者之個別療法及劑量水平時，劑量 將視投藥途徑、疾病嚴重度、患者年齡及體重及主治醫師 139803.doc 200951119 通常所考慮之其他因素而定。 對於自本發明之化合物製備醫藥組合物而言，醫藥學上 可接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散 劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。 固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶 劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑或錠劑崩解劑之物質；其亦 可為囊封材料。 在散劑中，載劑為細粉狀固體，該固體與本發明之細粉 狀化合物或活性組份混合。在錠劑中，活性組份與具有必 需黏合特性之載劑以合適比例混合且壓實為所要形狀及尺 寸。 對於製備栓劑組合物而言，首先使諸如脂肪酸甘油酯與 "Τ "T月曰之混σ物的低溶點峨溶融且藉由（例如）授掉將活性 成份分散於其中。隨後將熔融均質混合物傾入適當尺寸之 模中且使之冷卻及凝固。 合適之載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果 膠、糊精、澱粉、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 低熔點蠟、可可脂及其類似物。 術浯組合物亦意欲包括活性組份與作為載劑之囊封材料 之調配物，從而提供膠囊，在該膠囊中活性組份（有或無 其他載劑）由因此與其締合之載劑圍繞。類似地，包括扁 膠劑。 錠劑、散劑、扁膠劑及膠囊可用作適合於經口投藥之固 體劑型。 139803.doc -23- 200951119 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言， 活性化合物之無菌水溶液或丙二醇水溶液可為適合於非經 腸投藥之液體製劑。液體組合物亦可以溶液形式調配於聚 乙二醇水溶液中。 用於經口投藥之水溶液可藉由將活性組份溶解於水中且 必要時添加合適著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製 備。用於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份 連同諸如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉之黏性材料及醫藥調配技術中已知之其他懸浮劑一起分 散於水中來製得。 視投藥模式而定，醫藥組合物較佳將包括0 05重量％至 99重量％(重量百分比）、更佳〇 1〇重量％至5〇重量％之本發 明化合物’所有重量百分比皆以組合物總量計。 用於實施本發明之治療有效量可由一般熟習此項技術者 藉由使用包括個別患者之年齡、體重及反應之已知標準來 確疋且在所治療或所預防之疾病情形内加以解釋。 如上文所定義之任何式I化合物用於製造藥劑之用途處 於本發明之範疇内。 任何式I化合物用於製造治療疼痛之藥劑的用途亦處於 本發明之範疇内。 另外，提供任何式I化合物用於製造治療各種疼痛病狀 之藥劑的用途，該等病狀包括（但不限於）：急性疼痛、慢 性疼痛、神經痛、背痛、癌痛及内臟痛。 本發明之另一態樣為一種用於治療罹患上文所討論之病 139803.doc •24· 200951119 狀中之任一者之個體的方法，藉以將有效量之上述式i化 合物投與需要該治療之患者。 另外，提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受 之載劑締合之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 特定言之，提供一種用於治療、更特定言之用於治療疼 痛之醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑締合之 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 另外，提供一種用於上文所討論之病狀中之任一者的醫 ® 藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑締合之式I化 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中，本發明化合物或包含本發明化合物之 醫藥組合物或調配物可與一或多種選自以下者之醫藥活性 化合物並行、同時、相繼或分開投與： ⑴抗抑繫劑，諸如阿米曲替林（amitriptyline)、阿莫沙平 (amoxapine)、安非他酮（bupropion)、 西醜普蘭 (citalopram)、氣米帕明（clomipramine)、地昔帕明 (desipramine)、多慮平度洛西汀（doxepin duloxetine)、依 沙索南（elzasonan)、依地普蘭（escitalopram)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、氣西汀（fluoxetine)、吉旅隆（gepirone)、丙 口米σ秦（imipramine)、伊沙匹隆（ipsapirone)、麥普替林 (maprotiline)、去甲替林（nortriptyline)、奈法》坐酮 (nefazodone)、帕羅西汀（paroxetine)、苯乙肼 (phenelzine)、普羅替林（protriptyline)、瑞波西汀 (reboxetine)、羅巴佐坦（robalzotan)、舍曲林（sertraline)、 139803.doc -25- 200951119 諾美婷（sibutramine)、售尼索西；τ* (thionisoxetine)、反苯 環丙胺（tranylcypromine)、曲唑酮（traz〇d〇ne)、曲米帕明 (trimipramine)、文拉法辛（venlafaxine)及其等效物及醫藥 活性異構體及代謝物； (ii)非典型精神抑制劑，包括（例如）啥硫平（quetiapine)及 其醫藥活性異構體及代謝物；胺續必利（amisulpride)、阿 立哌唑（aripiprazole)、阿索那品（asenapine)、苯異地爾 (benzisoxidil) ' 雙芬普諾（bifeprunox)、痛痙寧 (carbamazepine)、氣氮平（clozapine)、氣丙嗓 (chlorpromazine)、地苯紮平（debenzapine)、雙丙戊酸 (divalproex)、度洛西汀（duloxetine)、右佐匹克隆 (eszopiclone)、氟旅 °定酵（haloperidol)、伊潘立酮 (iloperidone)、拉莫三。秦（lamotrigine)、鋰、洛沙平 (loxapine)、美索達嗪（mesoridazine)、奥氮平 (olanzapine)、帕潘立 _ (paliperidone)、娘拉平 (perlapine)、奮乃靜（perphenazine)、啡嗔嗪、苯基丁基派 嚏、旅迷清（pimozide)、丙氯拉嗓（prochlorperazine)、利 培酮（risperidone)、喧硫平、舍°引β朵（sertindole)、舒必利 (sulpiride)、舒普羅酮（suproclone)、舒立克隆（suriclone)、 硫利達。秦（thioridazine)、三氟拉 °秦（trifluoperazine)、曲美 托0秦（trimetozine)、丙戊酸鹽（valproate)、丙戊酸（valproic acid)、佐匹克隆（zopiclone)、佐替平（zotepine)、齊拉西酮 (ziprasidone)及其等效物； (i i i)精神抑制劑，包括（例如）胺續必利、阿立旅嗤、阿 139803.doc -26- 200951119 索那品、苯異地爾、雙芬普諾、痛痙寧、氯氮平、氣丙 嗪、地苯紮平、雙丙戊酸、度洛西汀、右佐匹克隆、氟哌 啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索達嗪、奥氮 平、帕潘立酮、哌拉平、奮乃靜、啡噻嗪、苯基丁基哌 °定、a辰迷清、丙氯拉唤、利培明、舍β引η朵、舒必利、舒普 羅酮、舒立克隆、硫利達嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊 酸鹽、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齊拉西酮及其等效物 及醫藥活性異構體及代謝物； © (iv)抗焦慮劑，包括（例如）阿奈螺晒（alnespirone)、氮雜 螺酮（azapirone)、苯并二氮呼、巴比妥酸鹽（barbiturate)、 (諸如）阿地β坐命（adinazolam)、阿普峻余（alprazolam)、巴 洛西泮（balezepam)、苯他西泮（bentazepam)、溴西泮 (bromazepam)、溴替唾侖（brotizolam)、丁 螺環酮 (buspirone)、氣石肖西泮（clonazepam)、氯氮平酸鹽 (clorazepate)、氯二氮環氧化物（chlordiazepoxide)、環丙 西泮（cyprazepam)、安定（diazepam)、苯海拉明 ❹ (diphenhydramine)、艾司峻余（estazolam)、非諾班 (fenobam)、氣硝西泮（flunitrazepam)、氟西泮 (flurazepam)、膦西泮（fosazepam)、勞拉西泮 (lorazepam)、氣甲西泮（lormetazepam)、甲丙胺 S旨 (meprobamate) 、 0米達。坐余（midazolam)、石肖西泮 (nitrazepam)、 奥沙西泮（oxazepam)、 普拉西泮 (prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞氯西泮（reclazepam)、 曲卡°坐S旨（tracazolate)、曲匹泮（trepipam)、替馬西泮 139803.doc -27- 200951119 (temazepam)、三 °坐命（triazolam)、烏達西泮（uldazepam)、 。坐拉西泮（zolazepam)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝 物； (v) 抗驚厥劑，包括（例如）痛痙寧、丙戊酸鹽、拉莫卓嗪 (lamotrogine)、加巴喷丁（gabapentin)及其等效物及醫藥活 性異構體及代謝物； (vi) 阿茲海默氏病治療劑，包括（例如）冬尼培°坐 (donepezil)、美金剛（memantine)、塔克林（tacrine)及其等 效物及醫藥活性異構體及代謝物； (vii) 帕金森氏病治療劑，包括（例如）鹽酸司來吉蘭 (deprenyl)、左旋多巴（L-dopa)、力必平（Requip)、米拉派 (Mirapex)、諸如司來吉蘭（selegiline)及雷沙吉蘭 (rasagiline)之MAOB抑制劑、諸如答是美（Tasmar)之comP 抑制劑、A-2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA括抗 劑、菸鹼促效劑、多巴胺促效劑及神經元氧化氮合成酶抑 制劑及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物； (viii) 偏頭痛治療劑，包括（例如）阿莫曲普坦 (almotriptan)、三環癸胺（amantadine)、漠麥角環狀 (bromocriptine)、布他比妥（butalbital)、卡麥角林 (cabergoline)、氣酸·比林（dichloralphenazone)、依來曲普 坦（eletriptan)、夫羅曲普坦（frovatriptan)、麥角乙腺 (lisuride)、那拉曲坦（naratriptan)、培高利特（pergolide)、 普拉克索（pramipexole)、利紮曲普坦（rizatriptan)、羅匹尼 洛（ropinirole)、舒馬普坦（sumatriptan)、佐米曲坦 139803.doc -28- 200951119 (zolmitriptan)、佐米曲普坦（zomitriptan)及其等效物及醫 藥活性異構體及代謝物。 (ix)中風治療劑，包括（例如）阿昔單抗（abciximab)、阿 克伐司（activase)、NXY-059、胞麟膽驗（citicoline)、克羅 本汀（crobenetine)、去胺普酶（desmoteplase)、瑞匹諾坦 (repinotan)、曲索羅地（traxoprodil)及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物； (X)膀胱過動尿失禁治療劑，包括（例如）達非那新 ❹ (darafenacin)、黃 _ 派醋（falvoxate)、氧基經丁寧 (oxybutynin)、丙0底維林（propiverine)、羅巴佐坦 (robalzotan)、素立芬新（solifenacin)、托特羅定 (tolterodine)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物； (xi) 神經痛治療劑，包括（例如）加巴喷丁、利多卡因貼 片（lidoderm)、普瑞巴林（pregablin)及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物； (xii) 傷害性疼痛治療劑，諸如塞内昔布（celecoxib)、依 託昔布（etoricoxib)、盧米羅可（lumiracoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)、伐地昔布（valdecoxib)、雙氣芬酸 (diclofenac)、洛索洛芬（loxoprofen)、萘普生（naproxen)、 撲熱息痛（paracetamol)及其等效物及醫藥活性異構體及代 謝物； (xiii) 失眠治療劑，包括（例如）阿洛巴比妥 (allobarbital)、阿洛米酮（alonimid)、異戊巴比妥 (amobarbital)、苯佐他明（benzoctamine)、仲 丁比妥 139803.doc -29- 200951119 (butabarbital)、卡普脲（capuride)、三氣乙醒 (chloral)、氯 旅啥酮（cloperidone)、氣乙雙醋（clorethate)、德克拉莫 (dexclamol)、乙氣維諾（ethchlorvynol)、依託味 Θ旨 (etomidate)、格魯米特（glutethimide)、哈拉西泮 (halazepam)、經0秦（hydroxyzine)、甲氯啥 _ (mecloqualone)、 槌黑激素（melatonin)、曱苯比妥（mephobarbital)、曱啥西同 (methaqualone) 、 σ米達氟（midaflur)、尼索胺醋 (nisobamate)、戊巴比妥（pentobarbital)、苯巴比妥 (phenobarbital) 丙泊紛(propofol) 洛來米特 (roletamide) '三氯福司（triclofos)、西可巴比妥 (secobarbital)、紮來普隆（zaleplon)、唾 °比坦（zolpidem)及 其等效物及醫藥活性異構體及代謝物；及 (xiv)情緒穩定劑，包括（例如）痛痙寧、雙丙戊酸、加巴 喷丁、拉莫三嗓、經、奥氣平、啥硫平、丙戊酸鹽、丙戊 酸、維拉帕米（verapamil)及其等效物及醫藥活性異構體及 代謝物。 該等組合使用處於本文所述之劑量範圍内的本發明化合 物及處於核准之劑量範圍内及/或公開參考文獻中所述之 劑量内的其他醫藥活性化合物。 在另一實施例中，本發明化合物或包含本發明化合物之 醫藥組合物或調配物可與一或多種選自以下者之醫藥活性 化合物並行、同時、相繼或分開投與：丁丙諾啡 (buprenorphine)、地佐辛（dezocine)、二乙醢嗎啡· (diacetylmorphine)、芬太尼（fentanyl)、左醋美沙朵 139803.doc -30- 200951119 (levomethadyl acetate)、美普他酌·（meptazinol)、嗎啡 (morphine)、經考酮（oxycodone)、經嗎啡酮 (oxymorphone)、瑞芬太尼（remifentanil)、舒芬太尼 (sufentanil)及曲馬多（tramadol)。 在一特定實施例中，投與含有本發明化合物及選自丁丙 諾啡、地佐辛、二乙醯嗎啡、芬太尼、左醋美沙朵、美普 他酚、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼及 曲馬多之第二活性化合物的組合以治療慢性傷害性疼痛可 〇 尤其有效。此療法之功效可使用下文所述之大鼠SNL熱痛 敏檢定來證明。 在另一態樣中，本發明提供一種製備本發明化合物之方 法。 在一實施例中，本發明提供一種製備式I化合物之方 法，其包含：
139803.doc -31 - 200951119
使式II化合物與
化合物反應， 其中 R 為風，且 Ri、R2、R3、m、n、q、s、t、Y及 X如 上文所定義。 使式II化合物與
化合物反應之步驟視情況在 諸如三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或其等效物之還原劑 存在下進行。 在另一實施例中，本發明之某些化合物可根據以下流程 製得’其中R1、R2、R3、r4、m、η、t、X及Y如上文所定 義。
139803.doc -32- 200951119
生物評估 人類Ml、大鼠Ml、人類M3及人類M5鈣移動FLIPR™檢定
使用監測全細胞中藥物誘導之細胞内Ca2釋放之基於384 孔盤之成像檢定來量測本發明之化合物活性（EC50或 IC50)。在Molecular Devices FLIPR IITM儀器中以螢光信 號增加量來定量CHO細胞（中國倉鼠卵巢細胞，ATCC)中所 表現之hMl受體（人類蕈毒鹼受體亞型1，基因庫寄存編號 NM_000738)、rMl受體（大鼠蕈毒鹼受體亞型1，基因庫寄 存編號NM_080773)、hM3受體（人類簟毒鹼受體亞型3，基 因庫寄存編號NM_000740NM_000740)及hM5受體（人類蕈 毒鹼受體亞型5，基因庫寄存編號NM_0121258)之活化。 由回應2 nM乙醯膽鹼活化之螢光信號減少來測定化合物對 hM3及hM5之抑制。 139803.doc -33- 200951119 在含濕氣培育箱（5% C02及37。〇中，於無選拔劑之 DMEM/F12培養基（Wisent 319-075-CL)中，將CH0細胞以 8000個細胞/孔/50微升塗於384孔黑色/透明底聚D-離胺酸 盤（Becton Dickinson，4663)中歷時24小時。實驗之别’藉 由倒置培養盤來移除細胞培養基。將含有2 μΜ妈指示劑染 料（FLUO-4AM，Molecular Probes F14202)及泊洛尼克酸 (Pluronic acid)F-127 0.002%(Invitrogen P3〇〇〇MP)之 25 μΐ 1倍漢克氏平衡鹽溶液（Hank's balanced salt solution) (Wisent 31 1-506-CL)、10 mM Hepes(Wisent 330-050-EL)及 2.5 mM 魏苯績胺（Probenicid)(pH 7.4)(Signia Aldrich Canada P8761-100g)之負載溶液添加至各孔中。在開始實 驗之前，將盤在37°C下培育60分鐘。藉由將細胞在檢定緩 衝液中洗滌四次來終止培育，每孔留下殘餘25 μΐ緩衝液。 隨後將細胞盤轉移至FLIPR中，準備添加化合物。 實驗當天，以檢定緩衝液稀釋乙酿膽鹼及化合物至三倍 濃度範圍内（10點連續稀釋），以供由FLIPR儀器添加。對 於所有鈣檢定而言，讀取基線歷時10秒，接著添加12.5 μΐ 化合物，產生3 7 · 5 μΐ之總孔體積。在添加促效劑之前，每 秒收集資料，共收集60張照片，且隨後每6秒收集資料， 共收集20張照片。對於hM3及hM5而言，在添加促效劑之 前，第二次基線讀取歷時10秒，接著添加12.5 μΐ促效劑或 緩衝液，產生50 μΐ之最終體積。促效劑刺激之後，FLIPR 繼續每秒收集資料，共收集60張照片，且隨後每6秒收集 資料，共收集20張照片。由FLIPR機上CCD相機使用濾光 139803.doc -34- 200951119 片1(發射波長510-570 nm)讀取發射之螢光。 以化合物與促效劑讀取範圍之最大相對螢光單位（RFU) 減去最小值（僅使用最大RFU之hMl及rMl除外）來計算奸移 動輸出資料。使用非線性曲線擬合程式（XLfit版本4 2 2 EχCeladd-in版本4.2.2bUildl8mathlQ版本2l2buildl8) 之S形擬合來分析資料。所有pECso及plCw值皆以rn」次 獨立實驗之算術平均值士平均值標準誤差來報導。 hM2受髏GTPYS結合 ❿ 自Perkin-Elmer(RBHM2M)獲得表現經選殖之人類M2受 體（人類簟毒驗受體亞型2’基因庫寄存編號NM 000739)之 中國倉鼠卵巢細胞（CHO)所產生之膜。將該等膜在37°C下 解束，穿過23號（23-gauge)鈍端針3次，稀釋於GTPyS錄合 緩衝液（50 mM Hepes，20 mM NaOH，1〇〇 mM NaCl，1 mM EDTA，5 mM MgCl2，pH 7.4，100 μΜ DTT)中。由在 384孔非特異性結合表面盤（Corning)中以60 μΐ所得之1 〇點 劑量反應曲線（三倍濃度範圍）來評估本發明化合物之 EC50、IC50及Emax。自劑量反應曲線盤（5倍濃度）中取1〇微 升轉移至含有25卜1以下者之另一3 84孔盤中：5 4§11^12 膜、500 pg Flashblue珠粒（Perkin-Elmer)及 25 μΜ GDP。將 含3.3倍（6〇,〇〇〇£^111)〇丁？丫358(最終〇.4 11]^)之另一份15 01添 加至孔中，產生50 μΐ之總孔體積。在不存在及存在最終％ μΜ之乙醯膽鹼促效劑之情況下測定基底及最大受激 [358]0丁？丫8結合。在分布於盤中（最終12.5 μΜ)之前，將 膜/珠粒混合物與25 μΜ GDP在室溫下一起預培育15分钂。 139803.doc -35· 200951119 使用[35S]GTPYS結合之乙醯膽鹼誘導之刺激（最終2 μΜ)的 逆轉來檢定化合物之拮抗特性（IC5〇)。將盤在室溫下培育 60分鐘，隨後以400 rpm離心5分鐘。以Trilux(Perkin-Elmer)對放射能（cpm)計數。 使用受激[35S]GTPyS結合百分比對log(莫耳配位體）之非 線性曲線擬合程式（XLfit版本4.2.2 Excel add-in版本4.2.2 build 18 math 1Q版本2.1.2 build 18)之S形擬合來獲得 EC50、IC5〇及Emax值。所有pEC50及pIC5〇值皆以「η」次獨 立實驗之算術平均值士平均值標準誤差來報導。 hM4受髏GTPyS結合 自Perkin-Elmer(RBHM4M)獲得表現經選殖之人類M4受 體（人類蕈毒鹼受體亞型4，基因庫寄存編號ΝΜ_00〇741)之 中國倉鼠卵巢細胞（CHO)所產生之膜。將該等膜在37°C下 解凍，穿過23號鈍端針3次，稀釋於GTPyS結合缓衝液（50 mM Hepes，20 mM NaOH，100 mM NaCl，1 mM EDTA， 5 mM MgCl2，pH 7.4，100 μΜ DTT)中。由在 384孔非特異 性結合表面盤（Corning)中以60 μΐ所得之10點劑量反應曲線 (三倍濃度範圍）來評估本發明化合物之EC5〇、IC5〇及Emax。 自劑量反應曲線盤（5倍濃度）中取10微升轉移至含有25 μΐ 以下者之另一 384孔盤中：10 pg hM4膜、500 pg Flashblue 珠粒（Perkin-Elmer)及 40 μΜ GDP。將含有 3.3 倍（60,000 dpm)GTPy35S(最終0.4 nM)之另一份15 μΐ添加至孔中，產 生50 μΐ之總孔體積。在不存在及存在最終30 μΜ之乙醯膽 驗促效劑之情況下測定基底及最大受激[35S]GTPyS結合。 139803.doc •36· 200951119 在分布於盤中（最終20 μΜ)之前，將膜/珠粒混合物與40 μΜ GDP在室溫下一起預培育15分鐘。使用[35S]GTPYS結 合之乙醯膽驗誘導之刺激（最終10 μΜ)的逆轉來檢定化合 物之拮抗特性（IC5〇)。將盤在室溫下培育60分鐘，隨後以 400 rpm離心 5分鐘。以 Trilux(Perkin-Elmer)對放射能（cpm) 計數。 使用受激[35S]GTPYS結合百分比對log(莫耳配位體）之非 線性曲線擬合程式（又1^1;版本>4.2.2£乂〇61汪(1(1-丨11版本4.2.2 〇 build 18 math 1Q 版本 2· 1.2 build 1 8)之 S 形擬合來獲得 EC5〇、IC50及丑„^值。所有pEC50及pIC5〇值皆以「η」次獨 立實驗之算術平均值dt平均值標準誤差來報導。 使用上文所述之一或多個檢定所量測之本發明之某些化 合物的某些生物特性列於下表1中。 表1 :本發明之某些化合物的某些生物特性 實例編號 hMl EC5〇 (nM) hM2 EC5〇 (nM) hM3 ECso (nM) hM4 ECso (nM) hM5 ECso (nM) 實例01 21 7700 >40000 >51940 >40000 實例02 2 240 1600 520.9 >2770 實例03 58 1700 >40000 >14500 實例04 3.2 660 5100 683.5 >40000 實例05 160 實例06 41 2500 >90000 實例07 660 實例08 5.2 350 1100 985 69 實例09 31 實例10 68 實例11 43 >40000 實例12 60 >40000 實例13 17 >21000 >40000 >23360 >40000 實例14 9.9 2800 >40000 4841 >40000 實例15 10 3500 >40000 >33460 >40000 139803.doc -37- 200951119 實例16 190 實例Π 88 >48000 >90000 實例18 7.8 3500 >40000 >24900 >40000 實例19 14 8700 >40000 >43370 >40000 實例20 170 實例21 110 實例22 5.6 1000 >90000 實例23 38 >1200 >90000 實例24 41 >5700 >40000 >90000 >40000 實例25 9.6 >2700 >40000 >26520 >40000 實例26 17 >3600 >40000 >90000 >40000 實例27 4.2 870 >40000 >90000 >40000 實例28 51 >90000 >40000 >40000 實例29 150 >90000 >40000 >40000 實例30 200 實例31 190 實例32 190 實例33 110 實例34 80 實例35 180 實例36 310 實例37 34 >13000 >40000 >90000 >40000 實例38 18 >10000 >40000 >90000 >40000 實例39 33 5000 >40000 >90000 >40000 實例40 57 4400 >90000 實例41 52 >15000 實例42 4.2 1600 >2100 4237 >4220 實例43 12 >3900 >40000 >28150 >40000 實例44 0.97 1600 >10000 5355 2920 實例45 48 6100 >40000 >14720 >40000 實例46 290 實例47 93 實例48 15 2200 >40000 >11740 >40000 實例49 110 實例50 0.76 340 實例51 23 3000 >40000 >90000 >15700 大鼠SNL熱痛敏檢定 大鼠經歷如Kim及Chung(1992)(參考文獻1)所述之脊神 經結紮手術。簡言之，用異氟烧（isoflurane)使大鼠麻醉， 分離左側L5及L6且用4-0絲線綁緊。藉由縫合且施用組織 139803.doc -38- 200951119 黏著劑使傷口閉合。在手術後第9天至第36天進行化合物 測試。 對於行為測試而言，使動物適應測試室環境最少3〇分 鐘為評疋痛敏程度，將動物置放於玻璃表面（維持在 30t下）上，且將熱源集中於左爪之跛表面上。記錄自熱 起始直至動物縮回爪之時間。每隻動物測試兩次（兩次測 試之間的時間間隔為丨〇 min：^縮爪潛伏期（pwL，兩次測 斌之平均值）相對於未經處理動物縮短表明處於痛敏狀 ® 態、。選擇PWL比未處理組之平均PWL短至少2秒之大鼠用 於化合物測試。 各個別實驗由若干SNL大鼠組組成，—組接受媒劑，而 其他組接受不同劑量之測試物品。在所有實驗中’在投與 藥物或媒劑之前使用疏測試來測試動物之熱痛敏以確保熱 痛敏基線穩定，且將大鼠平均分組用於化合物測試。在投 與媒劑或藥物之後以合適之時間間隔進行另一測試以量測 _ PWL。-般而言，將兩次個別實驗之結果彙集在一起且將 資料呈現為平均縮爪潛伏期（PWL)±平均值標準誤差 (SEM)。 、 可使用本模型來測試含有預定比率（例如〇 64:1)之本發 明化合物與嗎啡的組合。可將組合藥物經皮下、經口或以 其組合方式同時或相繼投與大鼠。彳將組合之結果（表示 為EDS0)與處於相同或相似劑量範圍内之本發明化合物及 嗎啡單獨獲得之結果相比。若組合之吨。顯著低於基於單 獨使用本發明化合物及嗎啡量測之E D 5 〇所計算的理論 139803.doc -39- 200951119 ed50，則表明組合具協同作用。 【實施方式】 實例 本發明將由以下實例進一步更詳細地描述，該等實例描 述可藉以製備、純化、分析及生物學測試本發明化合物之 方法且不應視為限制本發明。 製備型LCMS條件··高pH值LCMS純化法係在具有以下 規格之Xbridge管柱上運作：XBridge Prep C18 OBD， 30x50，5 μιη，運作時間：10 min，高pH值製備型LCMS之 移動相為pH值約10之水及乙腈。pH值約10之水係依以下 方式製備：每4 L水溶解3.16 g NH4HC03(最終濃度為10 mM)、15 mL濃氫氧化銨。實驗部分中諸如「高pH值，SOSO% CH3CN 」 之梯度 說明意 謂運作 之起始 梯度為 30°/〇 CH3CN/70°/〇水，歷時1分鐘；且隨後在7分鐘内達到50% CH3CN/50%水；接著在100%CH3CN下洗滌2分鐘。 本申請案中所述之化合物可用ChembridgeSoft命名程式 (Chemoffice 9.0.7)命名。 對掌性超臨界流體層析條件：對掌性SFC係在具有以下 規格之 ChiralPak AD-H 或 ChiralPak AS-H 上運作··尺寸 10x250 mm，粒度5 μΜ，主要溶離劑為與諸如甲醇、異丙 醇及二曱基乙基胺之輔溶離劑混合之co2。管柱溫度： 3 5°C，反壓力：1〇〇巴（Bar)。在215 nM波長之UV下偵測。 中間物合成 中間物1 : (4aR,8aS)-l-(哌啶-4-基）八氫喹唑啉-2(1H)-酮 139803.doc • 40- 200951119
、八ΝΗ Ν人。
κ 步驟Α:製備曱烷磺酸（（lS，2S)-2-(第 三 丁氧基幾基胺基）環 己基）甲酯 ❹
OH NH 人
0 0 Ο 、 II 0-S— 〇-
NH Φ 在〇°C下向（lS，2S)-2-(羥基甲基）環己基胺基曱酸第三丁 酯（10 g，43 _67 mmol)於二氣甲烷（50 mL)中之溶液中逐滴 添加甲烷磺醯氯（4 mL，52 mmol)。隨後添加三乙胺（7 35 mL ’ 52 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應 物用冰中止反應且用二氣曱烷稀釋。將有機相用飽和 NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌且乾燥。在真空中濃縮以得到 呈棕色固體狀之標題化合物（15 g) ’其未經進一步純化即 用於後續步驟。MS (M+1): 308.16。 步驟B ··製備（lS，2R)-2-(疊氮基曱基）環己基胺基曱酸第三 丁酯
NH Ο 乂 Ο ''O-S- II〇
NH Ο 乂 向曱烷磺酸（（lS，2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基）環己基）甲 酯（3 g，9_76 mmol)於DMF(25 mL)中之溶液中添加疊氮化 139803.doc -41 - 200951119 鈉（1.27 g，19.54 mmol)。將混合物在12〇。〇下加熱3小時。 使反應混合物冷卻至室溫且用冰中止反應。在真空中移除 溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（1〇〇 mL)中且用丄Ν
NaOH(10 mL)洗滌。將有機萃取物乾燥且在真空中濃縮以 得到標題化合物（2·48 g)，其未經進一步純化即用於後續 步驟。MS (M+1): 255.21。 步驟C:製備（lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環己胺
向（lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環己基胺基甲酸第三丁酯
(2.482 g，9.76 mmol)於 Me〇H(20 mL)中之溶液中添加4 M HC1於二噁烷（1 5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪 拌隔夜。在真空中濃縮以得到標題化合物（2 2幻，其未經 進一步純化即用於下一步驟。 步驟D :製備4-((lS，2R)-2-(疊氮基甲基）環己基胺基）哌啶_ 1 -甲酸第三丁酯
向（lS，2R)-2·(疊氮基甲基）環己胺（鹽酸鹽，753 於甲醇（20 mL)中之溶液中添加4_側氧基哌啶_丨_甲酸第三 139803.doc -42· 200951119 丁醋（7.53 mm〇l)，接著添加三乙醯氧基氫硼化鈉（3 g， 14.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物 用1 N NaOH中止反應且用二氣曱烧稀釋。使各相分離， 絲水相用二氣伐萃取數次。將經組合之有機萃取物乾 燥且在真空中濃縮以得到標題化合物（2 48 g，98%)，其未 經進一步純化即用於下一步驟。MS (M+1): 338 3。 步驟E :製備4_((1S，2R>2•(胺基曱基）環己基胺基）哌啶]_ 甲酸第三丁酯
向4-[4-[[(1 S，2R)-2-(疊氮基曱基）環己基]胺基]_ι_派。定 基]旅0定-1-甲酸第三丁酯（5.0 mm〇l)於MeOH(25 mL)中之溶 液中添加鋅粉（6.5 g，100 mmol)，接著添加nH4C1(1.36 g ’ 25 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。經矽藻 土過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液以得到標題化合
物，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (M+1): 312.3。 步驟F :製備4-((4aR,8aS)-2-側氧基八氫喹唑啉_ι(2Η)_基） 旅°定-：1 -曱酸第三丁酯 139803.doc -43· 200951119
向4-((lS，2R)-2-(胺基曱基）環己基胺基）哌啶曱酸第三 丁酯（5 mmol)於MeCN(10 mL)中之溶液中添加匕卜羰基二 咪唑（1.22 g，7.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌丨2小 時。在真空中移除溶劑。將水（10 mL)添加至殘餘物中， 接著添加一氣曱烧（80 mL)。使各相分離且用二氣曱烧 (2x20 ml)萃取水相。將經組合之有機萃取物用鹽水洗蘇， 經Na2S〇4乾燥且過濾（標準水性處理）。在真空中濃縮且由 尚pH值製備型LC/MS純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標 題化合物（648 mg，38%，經兩步）。MS (M+1): 338.2。 步驟G _製備（4aR，8aS)-l-(旅咬-4-基）八氫啥β坐琳_2(ih)-酮
將4-((4aR，8aS)-2-側氧基人氫喹唑啉·叩印—基）。底啶小 曱酸第二丁酯（421 mg’ 1.25 mmol)於二噁院（5 mL)中之4 N HC1中之溶液在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮反應混 合物以得到標題化合物（338 mg，99%)，其未經進一步純 139803.doc -44 - 200951119 化即用於下一步驟。MS (M+l): 238.2。 中間物2 : (4aS,8aS)-4_(哌啶-4-基）六氫_2H-苯并[b][l,4]噁 嗪-3(4H)-酮
步驟A :製備4-((lS，2S)-2-(苯甲氧基）環己基胺基）哌啶-卜 ❿ 曱酸第三丁酯
遵循與中間物1之步驟D中所述之程序類似的程序，由 (lS，2S)-2-(苯曱氧基）環己胺（3.75 g，18.3 mmol)及4-側氧 基哌啶-1-甲酸第三丁酯（5.44 g，18.3 mmol)製得標題化合 物。粗產物（6.45 g，91%)未經進一步純化即用於後續步 驟。MS (M+1): 389.3。 步驟B :製備4-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）哌啶-1-甲酸第 三丁酯 -45- 139803.doc 200951119
向4-((lS，2S)-2-(苯甲氧基）環己基胺基）哌啶_丨-甲酸第三 丁酯（16.6 111111〇1)於丑1〇11(8〇1111〇中之溶液中添加環己豨（2〇 mL) ’接著添加2〇% Pd(〇H)2/C(0.5 g)。將反應混合物在回 流下加熱12小時。濾除固體物質’且在真空中濃縮濾液以 得到呈白色固體狀之標題化合物（5.24 g，98%)，其未經進 一步純化即用於下一步驟。MS (M+1): 299.1。 步驟C :製備4-(2-氣-N-((l S，2S)-2-經基環己基）乙醢胺基） 哌啶-1 -甲酸第三丁酯
向4-((lS，2S)-2-羥基環己基胺基）哌啶-1-曱酸第三丁醋 (895 mg，3.0 mmol)於二氣甲烷（30 mL)中之溶液中添加2_ 氣乙醯氣（0.32 mL，4.1 mmol)，接著添加三乙胺（〇 46 mL，3.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。標 準水性處理後’標題化合物（1.08 g，96%)未經進一步純化 即用於後續步驟。MS (M+1): 3 75.2。 139803.doc -46· 200951119 步驟D :製備4-((4aS，8aS)-3-側氧基-2H-苯并[b][l,4]噁嗪_ 4(311，4&11，511，611，711，811，8&11)-基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
在〇°C下向4-(2-氣-N-((lS，2S)-2-羥基環己基）乙醯胺基） ❹ 0底啶-1_甲酸第三丁酯（1.08 g，2.88 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液中添加$11〇1(：(5.76 mmol)。使反應混合物溫 至室溫’且在室溫下攪拌12小時。標準處理後，粗產物 (0.81 g ’ 83%)未經進一步純化即用於後續步驟。ms (M+1): 339.3。 步驟E .製備（4aS，8aS)_4-(n底咬_4_基）六氫·2Η-苯并[b][l，4] 噁嗪-3(4H)-酮
二丁 δ旨（〇,4 色拌5小時。 步純化即用 將 4-((4aS，8aS)-3-侧氧基 _2h_ 笨并[b][1,4]喝噪 ^ (3H，4aH,5H,6H,7H，8H，8aH)-基）旅咬-i_ 甲酸第= mmol)於4 N HC1(2 mL)中之混合物在室溫下撥掉 在真空中濃縮以得到標題化合物，其未經進—步 139803.doc -47- 200951119 於下一步驟。MS (M+l): 239.2。 中間物3 : 4-(丙氧基甲基）環己酮 〇
步驟A ·製備M-二氧雜螺[4.5]癸炫-8-甲酸乙酯
將4-側氧基環己烷甲酸乙酯（5 4755 g , 32.17 mmol)、乙 二醇（4.13 mL ’ 73.99 mmol)及濃硫酸（0.1 mL，1.88 mmol) 於甲苯（5 5 mL)中之混合物在回流下加熱16小時，同時由 迪恩-斯達克分水器（Dean Stark trap)移除水。標準處理 後，獲得呈淺黃色油狀之標題化合物（5 5 i g，8〇%)，其未 經進一步純化即用於後續步驟。 步驟B:製備1，4·二氧雜螺[4.5]癸基曱醇
在冰浴中冷卻1，4-二氧雜螺[4. g，25.69 mmol)於乙謎（50 mL)中 5]癸烷·8_甲酸乙酯（55〇53 之溶液。經1 5分鐘將氫化 139803.doc -48· 200951119 鋰鋁（1.336 g，35.20 mmol)逐份添加至溶液中。將混合物 溫至至溫且在室溫下攪拌27小時。依次將水（丨3 mL)、 15% NaOH(1.3 mL)及水（3.9 mL)緩慢添加至反應混合物 中。將NajO4添加至混合物中，且經矽藻土襯墊過濾反應 物。用me充分洗滌固體，且在真空中濃縮濾液以得到呈 無色液體狀之標題化合物（4.15 g，94%)。1H NMR0OO MHz，氯仿-D) δ ppm 1.14-1.32 (m，2 H)，1.45-1.59 (m，3 Η), 1.67 (s, 1 Η), 1.71-1.81 (m, 4 Η), 3.47 (d, J=6.6 Hz, 2 o H), 3.86-3.98 (m，4 H)。 步驟C :製備8-(丙氧基甲基）4,4-二氧雜螺[4 5]癸烷
將 1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇（0.4879 g，2.83 mmol)、1-峨丙烷（1.105 mL，11.33 mmol)及粉碎氫氧化鉀 (0.636 g，11.3 3 mmol)於DMSO(5 mL·)中之混合物在室溫下 攪拌69小時。將鹽水（15 mL)及乙醚（20 mL)添加至反應混 合物中。使各層分離’且再用乙醚（2x20 mL)萃取水層。 將經組合之有機萃取物用鹽水（15 mL)洗滌，經Na2S04乾 燥且在真空中濃縮以得到呈淡黃色油狀之標題化合物 (0.5 84 g，96%)，其未經進一步純化即用於後續步驟。 步驟D:製備4-(丙氧基甲基）環己酮 139803.doc -49· 200951119
向8-(丙氧基甲基）-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷（0.5842 g， 2.73 mmol)於 THF(12 mL)中之溶液中添加 3 M HC1(2.5 mL，7_5〇 mmol)。將反應混合物在室溫下授拌19小時。在 真空中濃縮反應混合物。將乙醚（10 mL)添加至殘餘物 中’且將混合物加載至固相萃取柱上。用乙醚（3x8 mL)對 該柱進行溶離。在真空中濃縮溶離液。藉由矽膠管柱層析 (3_30% EtOAc :庚烷）純化殘餘物以得到呈無色油狀之標 題化合物（0.229 g，49.3%)。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.37-1.53 (m, 2 H), 1.53-!·71 (m, 2 H), 1.94-2.20 (m, 3 H), 2.25-2.50 (m, 4 H), 3.33 (d，J=6.2 Hz, 2 H)，3.40 (t, J=6.6 Hz，2 H)。 中間物4 : 4_(乙氧基曱基）環己酮
步驟A :
製備8-(乙氧基甲基）_丨，4•二氧雜螺[4 5]癸烷
139803.doc 200951119 遵循與中間物3之步驟C中所述之程序類似的程序，由 1，4 一 氧雜螺[4.5]癸-8-基曱醇（0.3131 g，1.82 mmol)及峨 乙烷（0.582 mL，7.27 mmol)製得標題化合物。獲得呈淡普 色油狀之標題化合物（〇 34〇 g，93%)，其未經進一步純化 即用於後續步驟。1H NMR(4〇〇 MHz，氯仿_D) δ ppm 1.Π_1.30 (m，5 Η)，1.43-1.67 (m，3 Η), 1.68-1.84 (m, 4 Η)， 3-23 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.44 (q, J=6.8 Hz, 2 H), 3.84-3.99 (m，4 H)。 ® 步驟B :製備4-(乙氧基甲基）環己_
遵循與中間物3之步驟1)中所述之程序類似的程序，由8 (乙氧基甲基）-1，4 製得標題化合物
❹ g ’ 74.5%)。1H 氧雜螺[4.5]癸烷（0.364 g，1.82 mmol) 獲得呈無色油狀之標題化合物（〇 211 1H NMR(400 MHz，氣仿-D) J=7.0 Hz, 3 H), 2.06-2.16 (m, 2 ] H)，3.47 (q，J=7. 中間物5 : 4-(異, MHz ’ 氣仿-D) δ ppm 1.19 (t， 5 3 H)s !-34-1.50 (m, 2 Η), 1. 16 Η), 2.25-2.43 (m, 4 Η), 37 (q，j=7.0 Ηζ，2 Η)。 5 : 4-(異丙氧基甲基）環己酮 !-34-1.50 (m, 2 Η), 1.94-2.06 (m, 1 Η), )，2.25-2.43 (m，4 Η)，3.31 (d，J=6.6 Ηζ，2
139803.doc 200951119 步驟A .製備8-(異丙氧基甲基）-i，4_二氡雜螺[45]癸烷
在避光下將1，4-二氧雜螺[4.5]癸基甲醇（〇 4374 g， 2.54 mmol)、2-碘丙烷（1.977⑹，19.81咖〇1)及氧化銀 (1)(1.104 g，4.76 mmol)之混合物在室溫下攪拌141小時。 將Et2〇(5 mL)添加至反應混合物中且過濾。用价2〇充分洗 滌固體，且在真空中下濃縮濾液。將殘餘物在水（2() mL) 與己烧（20 mL)之間分溶。使各層分離，將有機層經 NhSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮以得到呈無色液體狀之 標題化合物（0.476 g，87%)，其未經進一步純化即用於後 續步驟。 步驟B :製備4-(異丙氧基甲基）環己酮
遵循與中間物3之步驟D中所述之程序類似的程序，由8_ (異丙氧基甲基）-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烧（0.4757 g，2.22 mm〇1)製得標題化合物。藉由急驟層析（3-30% EtOAc :庚 烷）純化粗產物以得到呈無色液體狀之標題化合物（〇251 g ’ 66.5%)。iH NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.16 (d， 139803.doc -52- 200951119 J=6.2 Hz, 6 H), 1.35-1 51 ( ' (m，2 H)，1.92-2.07 (m，1 H)， 2.08-2.19 (m，2 Η), 2.28-2 4ς r (m, 4 H), 3.32 (d, J=6.6 Hz, 2 H)，3.48-3.61 (m, 1 H) 〇 中間物6 . 4 -丙氧基環己uq
步驟A : 製備4·二氧雜螺[4
〇 5]癸-8-
醇 在冰浴中冷卻4-二氡雜螺[45]癸_8_明（5()134 32iq
賴〇1)於曱醇（⑽虹）中之溶液。經20分鐘㈣氫化納 (3.64 g，96.30 mmol)逐份添加至溶液中。將混合物在吖 下擾拌30分鐘。將反應混合物溫至室溫且在室溫下授拌i 小時。標準處理後’獲得呈黃色油狀之標題化合物(556 g，109%)，其未經進一步純化即用於後續步驟。汨 丽R(4〇〇 MHz，氣仿-D) δ ppm i 47] 7〇 (m，5 H)，丄儿 1.92 (m，4 H)，3.70-3.83 (m, 1 h)，3 85_3 96 (m，4 H)。 步驟B :製備8-丙氧基-1，4-
OH
二氧雜螺[4.5]癸烷 139803.doc -53- 200951119 遵循與中間物3之步驟C中所述之程序類似的程序，由 1,4-二氧雜螺[4.5]癸_8_醇（〇 3865 g’ 2料_叫及卜峨丙 炫（0.953 mL’ 9_77 _〇1)製得標題化合物。獲得呈淺黃色 油狀之標題化合物（0.346 g ’ 7〇6%)，其未經進—步:化 即用於後續步驟。1HNMR(4〇〇MHz，氯仿心冲/㈣ (t, J-7.4 Hz, 3 Η), 1.46-1.62 (m, 4 Η), 1.62-1.75 (m, 2 H), 1.74-1.85 (m, 4 H), 3.32-3.40 (m, 3 H), 3.86-3.97 (m 4 H)。 ， 步驟C:製備4_丙氧基環己酮
遵循與中間物3之步驟D中所述之程序類似的程序，由8_ 丙氧基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷（0.3456 g，1.73 mmol)製得 標題化合物。藉由急驟層析（3_30% EtOAc :庚烷）純化粗 產物以得到呈無色油狀之標題化合物（〇丨62 g，60.0%)。 1H NMR(400 MHz，氣仿·〇) δ ppm 0.94 (t，J=7.4 Hz，3 H)， 1.54-1.68 (m, 2 H), 1.85-1.97 (m, 2 H), 1.99-2.13 (m, 2 H), 2.18-2.30 (m, 2 H), 2.50-2.63 (m, 2 H), 3.44 (t, J=6.6 Hz, 2 H)，3.64-3.72 (m，1 H) 〇 中 間物7. 4 -異丙氧基環己網
〇
139803.doc -54- 200951119 步驟A:製備8_異丙氧基_丨，4_二氧雜螺[4·5]癸烷
ΟΗ
遵循與中間物5之步驟Α中所述之程序類似的程序，由 4-二氧雜螺[4.5]癸_8_醇（〇44〇1 g，2 78咖叫及^破丙 烧（2· 1 66 ml ’ 21.7〇 mm〇i)製得標題化合物。獲得呈淺黃色 液體狀之標題化合物（〇 449 g，81%)，其未經進一步純化 即用於後續步驟 1H NMR(400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.12 (d, 1=6.2 Hz, 6 H), 1.45-1.57 (m, 2 H), 1.57-1.72 (m, 2 H), 1.72-1.85 (m, 4 H), 3.38-3.50 (m, 1 H), 3.58-3.70 (m, 1 H), 3.86-3.97 (m，4 H)。 步驟B:製備4_異丙氧基環己酮
遵循與中間物3之步驟D中所述之程序類似的程序，由8_ 異丙氧基-1，4-二氧雜螺[45]癸烷（〇 4489 g’ 2 24瓜瓜^^製 付標題化合物。藉由急驟管柱層析（3 3〇% Et〇Ae :庚烷） 純化粗產物以得到呈無色油狀之標題化合物⑺謂g， 80/〇) 1H NMR(400 MHz > ^^-D) δ ppm 1.17 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 1.81-2.05 (m, 4 H)s 2.16-2.31 (m, 2 H), 2.50-2.65 139803.doc -55- 200951119 (m，2 H)，3.67 3 3刀5 (m，1 H)，3.75-3.81 (m ] m 中間物8 : 4 ^ 仰’ 1 H) 丙-2-炔氧基）環己酮
II 氧雜螺[4·5]癸烷 步驟An(丙领氧基）·Μ· X 0^0 乂 V H OH .Br、 -p 〆〇
, II 遵循與中間物3之步驟C中所述之程序類似的程序， 1’4-一 氧雜螺[4 5]癸_8•醇(〇 4_ g ’ 2 58 _〇1)及 於二甲苯中之80重量％)(〇·286 mL，2.58 mm〇1)製得 標題化合物。藉由急驟層析（3_3〇% Et〇Ac :庚烷）純化粗 產物以得到呈無色油狀之標題化合物（0.085 g，16.75%)。 1H NMR(400 MHz ’ 氯仿-D) δ ppm 1.46-1.62 (m, 2 Η) 1.64-1.92 (m，6 H)，2.38 (t，J=2.3 Hz, 1 Η), 3.56-3.70 (m 1 H)，3.83-3.99 (m，4 H), 4.15 (d，J=2.3 Hz，2 H)。 步驟B ·製備4-(丙_2 -快氧基）環己g同
II -56- 139803.doc 200951119 遵循與中間物3之步驟D中所述之程序類似的程序，由8-(丙-2-快氧基）-14-二氧雜螺[45]癸烷（〇3〇〇9 g，丨.53 mmol)製得標題化合物。獲得呈白色固體狀之標題化合物 (0.214 g ’ 92%)。1H NMR(400 MHz，氣仿-〇)3卩卩1111.88- 2.01 (m5 2 Η), 2.04-2.17 (m, 2 Η), 2.21-2.36 (m, 2 Η), 2.43 (t, J=2.5 Hz, 1 H)，2.50-2.69 (m，2 H)，3.88_4·02 (m，1 H)， 4_24 (d，J=2.3 Hz，2 H)。 中間物9 : 4-(環丙基甲氧基）環己酮
步驟A .製備8-(環丙基曱氧基）_ι，4-二氧雜螺[4·5]癸烷
ΓΛ
ΟΗ
遵循與中間物3之步驟C中所述之程序類似的程序，由 Μ-二氧雜螺[4_5]癸_8_醇（0·411 g，2·6〇 mm〇i)及（溴甲基） 锿丙烷（0.3 mL，3.09 mmol)製得標題化合物。粗產物 (0·544 g ’ 99%)未經進一步純化即用於後續步驟。 步驟B:製備4-(環丙基曱氧基）環己酮 139803.doc • 57· 200951119
遵循與中間物3之步驟D中所述之程序類似的程序，由8· (環丙基曱氧基）-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烧（0.5440 g，2.56 mmol)製得標題化合物。藉由石夕膠管柱層析（3_3〇% EtOAc :庚烧）純化粗產物以得到才票題化合物（〇」96 g ， • 45.5%)。1H NMR(400 MHz，氣仿 _D) δ Ppm 〇.14-〇.33 (m， 2 Η), 0.47-0.64 (m, 2 Η), 0.98-1.18 (m, 1 Η), 1.88-2.01 (m, 2 Η), 2.02-2.16 (m, 2 Η), 2.27 (dt, J=14.6, 6.2 Hz, 2 H), 2.59 (ddd, J=14.8, 9.8, 5.9 Hz, 2 H), 3.35 (d5 J=7.〇 Hz, 2 H), 3.74 (tt, J=5.9, 2.9 Hz，1 H)。 中間物10 : 4_((環丙基曱氧基）曱基）環己酮
步驟A :製備 癸烷
139803.doc 200951119 遵循與中間物3之步驟c中 所述之程序類似的程序，由
一〜mmol)製得標題化合物（0.599 g，102%)。 〇)粗產物未經進一步純化即用於後續步驟。
遵循與中間物3之步驟D中所述之程序類似的程序，由8_ ((環丙基甲氧基）甲基）-M-二氧雜螺[4.5]癸烷（0.599 g， 2.65 mmol)製得標題化合物。藉由矽膠管柱層析來純化粗 產物以得到標題化合物（〇.148 g，30.6%)。1H NMR(400 MHz ’ 氣仿-D) δ ppm 0.16-0.25 (m，2 Η), 0.46-0.60 (m，2 Η), 1.36-1.52 (m, 2 Η), 1.97-2.26 (m, 4 Η), 2.28-2.46 (m, 4 ⑩ H)，3.28 (d，〇 Hz，2 H)，3.35 (d，J=6.2 Hz，2 H)。 中間物11 : 4-((2-氟乙氧基）曱基）環己酮
步驟A :製備8-((2-氟乙氧基）甲基）-1，4-二氧雜螺[4.5]癸院 139803.doc -59- 200951119
在氮氣氣氛下將氫化鈉（於礦物油中之6〇%)(〇 〇87 g， 2.18 mmol)用戊烷洗滌且隨後懸浮於無aDMS〇(2 mL) 中。添加1，4-二氧雜螺[4.5]癸基甲醇（0.3407 g，1.98 mmol)於無水DMSO(3 mL)中之溶液，且將所得混合物在室 溫下攪拌10分鐘。隨後添加4-曱基苯磺酸2_氟乙酯（〇 432 g，1.98 mmol)，且將反應混合物在7yc下攪拌2小時。小 心添加水（5 mL)，接著添加玢2〇(5〇 mL)。使各層分離，且 用鹽水（3x10 mL)洗滌有機層。將有機層經Na2S〇4乾燥， 過;慮且在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析（Et〇Ac/庚院混 合物）純化殘餘物以得到標題化合物（〇. 13 7 g，3 1.7%)。1Η NMR(400 MHz’氣仿-D)δppml18-1.36(m，2H),1.47-1.87 (m, 7 Η), 3.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.59-3.77 (m, 2 H), 3.88-4.00 (m，4 H), 4.46-4.65 (m，2 H)。 步驟B:製備4-((2-氟乙氧基）甲基）環己酮
遵循與中間物3之步驟D中所述之程序類似的程序，由8- 139803.doc • 60· 200951119 ((2-氟乙氧基）甲基）_ι，4_二氧雜螺[4_5]癸燒（〇124ό g，〇 57 mmol)製得標題化合物。藉由矽膠管柱層析 EtOAc :庚烷）純化粗產物以得到標題化合物（〇 〇74轻， 73.9%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-D) δ ppm L38-U4 (m 2 Η), 1.98-2.22 (m, 3 Η), 2.28-2.51 (m, 4 H), 3.43 (d, j=6>2
Hz, 2 H), 3.62-3.81 (m, 2 Η), 4·44-4·69 (m，2 H)。 中間物12 : 4-((2,2-二氟乙氧基）曱基）環己酮
步驟A :製備Ν3-(1·(4-((2,2-二氟乙氧基）甲基）環己基）哌 0定-4-基）β比唆-3,4_二胺
在氮氣氣氛下於冰浴中冷卻1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲 醇（0.767 g，4.46 mmol)及三乙胺（0.7 mL，4.90 mmol)於二 氯甲烷（23 mL)中之溶液。將甲烷磺醯氣（ο.” mL，4 68 mmol)緩慢添加至溶液中，且將混合物在〇°c下授拌丨小時 且在室溫下攪拌4小時。將混合物用二氣甲烷（1〇〇 mL)稀 釋且隨後依次用1 N NaOH(20 mL)及鹽水（20 mL)洗條。使 139803.doc -61 - 200951119 各層分離’且將有機相經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃 縮以得到標題化合物（1.126 g，101%)，其未經進一步純化 即用於後續反應。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.22-1.47 (m, 2 Η), 1.56 (td, J=13.4, 4.5 Hz, 2 H), 1.71- 1.89 (m, 5 H), 3.01 (s, 3 H), 3.88-4.01 (m, 4 H), 4.07 (d, J=6.2 Hz, 2 H)。 步驟B :製備8-((2,2-二氟乙氧基）曱基，仁二氧雜螺[45] 癸烷
在氮虱氣氣下將氫化納（於礦物油中之60%)(0.丨80 g， 4_50 mmol)用戊烷洗滌且隨後懸浮於無水THF(2 mL)中。 添加 2,2-二氟乙醇（0.369 g，4.50 mmol)於無水 THF(4 mL) 中之溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。隨後添 加甲烧磺酸1,4-一氧雜螺[4.5]癸-8-基甲酯（0.5627 g，2.25 mmol)於無水THF(4 mL)中之溶液，且將反應物在回流下 加熱50小時。將反應物冷卻至室溫，且緩慢添加^^^〇飽 和办液（10 mL)。在減壓下濃縮混合物以移除THF ^將乙酸 乙酯（15 mL)添加至殘餘物水溶液中，且將混合物加載至 hydromatrix固相萃取柱上。用乙酸乙酯（3χΐ2 mL)對產物 進行溶離，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（〇_ 139803.doc -62- 200951119 100% EtOAc :庚烷）純化殘餘物以得到呈微黃色液體狀之 標題產物（0.314 g，59.1%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.19-1.36 (m, 2 Η), 1.46-1.88 (m, 7 Η), 3.38 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.64 (td, J=14.0, 4.1 Hz, 2 H), 3.86-4.02 (m, 4 H)，5.86 (tt，J = 55.5, 4.2 Hz，1 H)。 步驟C:製備4-((2,2-二氟乙氧基）曱基）環己酮
遵循與中間物3之步驟D中所述之程序類似的程序，由8· ((2,2-二氟乙氧基）曱基）-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷（〇.313§， 1.33 mmol)製得標題化合物。藉由矽膠管柱層析（5_6〇% EtOAc :庚烧）純化粗產物以提供標題化合物（〇 235 g， 92%)。1H NMR(400 MHz，氯仿 _D) δ ppm 1.37.^55 (m，2 H)，1.98-2.17 (m, 3 H)，2.29-2.50 (m，4 h)，3.47 (d，J=6.2
Hz, 2 H), 3.67 (td, J = 14.0, 4.1 Hz, 2 H), 5.87 (tt, J=55.4, 4.0 Hz，1 H)。 中間物13 : 4-((環丁基甲氧基）甲基）環己網
139803.doc -63- 200951119 氧雜螺[4.5] 步驟A:製備8_((環丁基甲氧基)甲基h,4_ 癸烷 ^
HCT 遵循與中間物3之步驟c中所述之程序類似的程序，由 1，4-二，雜螺[4.5]癸_8_基甲醇⑶5168 §，3⑼酿⑷及❻ 甲基）衣丁烧（0.405 mL ’ 3.60 mmol)製得標題化合物。粗 產物（0.475 g , 65.9%)未經進一步純化即用於後續步驟。 步驟B:製備4_((環丁基甲氧基）甲基）環己酮
cr 遵循與中間物3之步驟D中所述之程序類似的程序，由8_ ((環丁基曱氧基）甲基）_M-二氧雜螺[4.5]癸烷（0.4752 Ο 198 mmol)製得標題化合物。藉由矽膠急驟層析用Et〇A 與庚烷之混合物溶離來純化粗產物以得到標題化合物 (0.106 g，27.4%)。1H NMR(400 MHz，氯仿 _D) δ 沖瓜 1-36-1.51 (m, 2 Η), 1.66-2.18 (m, 9 Η), 2.28-2.46 (m, 4 H) 2.51-2.64 (m, 1 H)，3.33 (d，J=6.6 Hz，2 H)，3·41 (d，J=6 6
Hz, 2 H)。 中間物14 : 4-(乙氧基曱基）-4-曱基環己酮 139803 .doc 200951119
步驟A :製備8-甲基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷_8_甲酸乙酯
用-78°C浴冷卻二異丙基醯胺鋰（i.666 mL，3.33 mmol> 於THF(10 mL)中之溶液。緩慢添加14•二氧雜螺[4 5]癸烷_ 8-曱酸乙醋（0.3569 g，1.67 mmol)於 THF(l〇 mL)中之溶 液，且將混合物攪拌30分鐘。添加碘甲烷（〇 26 mL，4 16 mmol)，且將混合物在-78°C下再攪拌2小時。添加水（ι〇 mL)，且將反應物溫至室溫。添加扮2〇(丨5 mL)，使各層分 離，且再用Et2〇(2xl5 mL)萃取水層》將經組合之有機層 ® 經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析 (5_5 0/〇 EtOAc .庚烷）純化粗產物以得到標題化合物（〇 327 g ’ 86/〇)。1H NMR(400 MHz，氣仿 _〇) δ ppm 1.19 (s，3 Η), 1.23-1.29 (m, 3 Η), 1.44-1.74 (m, 6 Η), 2.09-2.19 (m, 2 H)，3.94 (s，4 h)，4_15 (q，J=7.3 Hz, 2 H)。 步驟B .製備（8_甲基_1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基）甲醇 139803.doc -65- 200951119
遵循與中間物3之步驟B中所述之程序類似的程序，由8_ 甲基_1，4_二氧雜螺[4.5]癸烷-8-曱酸乙酯（0.327 §，143 mm〇1)製得標題化合物。粗產物（0.264 g，99%)未經進—步 純化即用於後續步驟。1H NMR(4〇0 MHz，氣仿-D) δ ppm 〇·97 (s, 3 Η), 1.35-1.46 (m, 2 Η), 1.48-1.76 (m, 7 Η), 3.41 (d，J=6.2 ΗΖ’ 2 Η)，3.77-4.05 (m，4 Η)。 步驟C :製備8·(乙氧基甲基）-8-甲基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸 烷 、
遵循與中間物3之步驟C令所述之程序類似的程序，由 (8甲基-1，4-二氧雜螺[45]癸_8基）曱醇（0 254 g， i)製彳f標題化合物。粗產物（〇3〇4 g，1〇4%)未經進— 步屯化即用於後續步驟。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) § ΡΡ 〇·97 (S，3 H)，h18 (t, */=7.0 Hz, 3 Η)，1·34-1·46 (m，2 )> 1-50-1.73 (m, 6 H), 3.17 (Sj 2 H), 3.47 (q, J=7.0 Hz, 2 H)，3.94 (s，4 H)。 步驟D.製備4-(乙氧基曱基)_4_甲基環己_ 139803.doc 200951119
遵循與中間物3之步驟〇中所述之程序類似的程序，由8-(乙氧基曱基）-8-曱基-i，4-二氧雜螺μ·5]癸烷（0.3 g ’ 1.39 mmol)製得標題化合物。藉由矽膠急驟層析（Et〇Ac/庚烷） 純化粗產物以得到標題化合物（〇 175 g，74 2%)。1H 丽R(400 MHz，氣仿·〇) δ ppm 丄 u (s，3 H)，i 2〇 (t， •7=7.0 Hz，3 H)，1.61-1.73 (m, 2 H)，1.83 (ddd, «7=14.3, 8.8, 6.2 Hz, 2 H), 2.24-2.50 (m, 4 H), 3.26 (s, 2 H), 3.49 (q, 7.0 Hz，2 H) 〇 中間物15 : 3-(乙氧基甲基）環戊酮
φ 步驟Α :製備丨，4-二氧雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸乙酯
將3-侧氧基環戊烷曱酸（〇 64〇2 g，5 〇〇 nmol)、乙二醇 (0-557 mL，9·99 mmol)、原曱酸三乙酯（0.416 mL·，2.50 mmol)及對曱苯磺酸單水合物（〇 〇48 g，〇·25 mm〇1)於甲笨 (7 mL)中之混合物在回流下加熱24小時’同時由迪恩、斯達 139803.doc -67- 200951119 克分水器移除水。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物 在乙醚（30 mL)與NaHC〇3飽和溶液（1〇 mL)之間分溶。將有 機層用水（10 mL)洗滌，經Na2S〇4乾燥且在減壓下濃縮。 粗產物未經進一步純化即用於後續步驟。 步驟B:製備ι，4-二氧雜螺[44]壬_7_基曱醇
◎ 遵循與中間物3之步中所述之程序_的程序，由 1，4-二氧雜螺[4.4]壬院_7甲酸乙醋（〇 863i 随〇i) 製得標題化合物。藉由謂管柱層析（25.% Et〇Ac/庚 烧）純化粗產物以得到標題化合物（0.293 g，43.0%)。m NMR(400 MHz ^ ^^-D) δ ppm 1.39-1.54 (m, ! H), 1.55. !·67 (m, 2 H), 1.74-1.95 (m, 3 H), 1.96-2.09 (m, 1 H), 2.19- 2-41 (m’ 1 H)，3.50-3.67 (m, 2 H)，3.83-4.01 (m，4 H)。 步驟c衣備7-(乙氧基甲基二氧雜螺[4 4]壬烷
ΓΛ ,—h 遵循與中間物3之步驟q所述之程序類似的程序由 標4題:=虫累[4.4]壬基甲醇（〇·2855 g’ mmol)製得 二二。粗產物（G·361 g，1G7%)未經進—步純化即用 續步驟°1HNMR(彻MHz，氣仿心㈣⑶⑴ 139803.doc -68- 200951119 :7·〇 Hz，3 Η)» 1.36-1.49 (m, 1 Η), 1.50-1.60 (m, 1 Η); 1.72-1.94 (m τ ’ 2.00 (dd, J=13.7, 8.6 Hz, 1 Η), 2.23- 2.40 (m，1 η) /，Ά3·39(ιη，2Η)，3.44-3.52 (ιη,2Η)，3·84· 3.96 (m，4 η)。 網 備3-(乙氧基甲基）環戊 Ο 鲁 步驟D :製備3
遵循與中間物 之步驟D中所述之程序類似的程序，由7-(乙氧基甲基）_1 4_ -畜 ’一乳雜螺[4.4]壬烧（0.335 g，1.8 mmol) 製知標題化合物。II由矽膠管柱層析(3_3㈣㈣A。：庚 )純化粗產物以得到標題化合物（〇 吕，乃％)。 NMR(4〇〇MHZ^^^) δ ppm 1.20 (t, 3 H), 1.67-1.81 (m, 1 H)，2.02 (ddd，J=18.4, 8.6, 1·6 Hz，1 H), 2.08-2.24 (m, 2 H), 2.25-2.42 (m, 2 H), 2.44-2.59 (m, 1 H), 3.41-3.46 (m, 2 H), 3.49 (q, J=7.〇 Hz, 2 H) 中間物16 : ((ls’4s)-4-(4,4_二乙氧基0辰咬小基）環己曱醇 0、
N
OH 步驟備〇s，4s)„氧基派咬+基）環己烧甲 酸 139803.doc -69- 200951119
將（ls，4s)-4-胺基環己烷甲酸乙酯（12 〇7 g，70.5 mmol) 及碳酸卸（9.72 g，70.05 mmol)於乙醇（150 mL)中之混合物 在回流下攪拌15分鐘。添加碘化1 -乙基-1 -甲基-4-側氧基 哌錠於水（75 mL)中之溶液，將所得混合物在回流下攪拌3 小時。在減壓下濃縮混合物。將二氯曱烷（1〇〇 mL)及 NaHCCb水溶液（5%，100 mL)添加至反應混合物中，且使 各相分離。用二氣甲烷（3xl00 mL)萃取水相。將經組合之 有機萃取物用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。藉由矽膠急驟層析（0_1〇%於二氣甲烷中之曱醇（含 有1% ΝΗβΗ))純化殘餘物以得到標題化合物“丨78 g，
4.14 (q, J=7.12 Hz5 2 Η) 〇
酸乙酯 139803.doc -70. 200951119
在0°C下攪拌（ls，4s)-4-(4-侧氧基哌啶-1-基）環己烷甲酸 乙醋（11.3 g，44.6 mmol)於二氣甲烧（100 mL)中之混合 物。在0°C下將原甲酸三乙酯（37.09 mL，22.30 mmol)添加 至混合物中，接著添加對甲苯確酸，且將所得混合物在室 溫下撥拌隔夜。將反應混合物添加至NaHc〇3(5%，150 mL)中，且使各相分離。用二氣甲烷（3χ1〇〇 mL)萃取水 相。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過滤且在減壓下濃縮以得到標題產物⑴4 鄭）。ih 醒R(3〇〇MHz，氯仿_D)Sppml.i6(t，j=7.〇6Hz，6H)， UO (m, 11 H)，2.14-2.55 (m， 1.25 (t，J=7.11 Hz，3 H)，1.43
3H), 2.46-2.55 (m, 4 H) 3 / T j·45 (q，J=7.07 Hz, 4 H), 4.13 (q， J=7.13 Hz，2 H)。 步驟C 甲醇 製備（（1 s，4s)-4-(4,4_ —乙氧基0底咬-1-基）環己基）
139803.doc 71. 200951119 在氮氣氣氛下於0°C下攪拌氫化鋰鋁（2 84 g，74 8 於四氫呋喃中之混合物。添加（ls，4s)_4_(44二乙氧基哌 啶-1-基）環己烷曱酸乙酯（14.4 g，44.0 mmol)於四氫呋喃 (25 mL)中之溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。 在0C下依次將水（2.8 mL)、氫氧化鈉溶液（15%，8 4 及水（8.4 mL)添加至反應混合物中，且將反應混合物授掉 15分鐘。隨後將硫酸鎂（25 g)添加至反應混合物中，且授 拌3 0分鐘。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮以得到標題 產物（10.6 g ’ 85%)。1H NMR(300 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.15 (t，J=7.05 Hz，6 Η), 1.38-1.78 (m，12 H)，1.96-2.00 (m， 1 H)，2.19-2.26 (m，1 H)，2.45-2.52 (m，4 H)，3.43 (t， J=7.05 Hz, 4 H), 3.50-3.55 (m, 2 H) 〇 MS m/z 286.47 [M+H] + (ESI)。 中間物17 : (4aR，8aR)-6,6-二氟-4-(旅咬-4-基）六氫-2H-苯 并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮
步驟A :製備反-7-(苯曱基胺基）-l，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在氮氣氣氛下將7-氧雜螺[雙環[4·1_〇]庚烧-3,2，-[1,3]二 139803.doc -72- 200951119 氧戊環](4.81 g，30.80 mmol)(由已知方法製備：C. Υ. Cheng, S. C. Wu, L. W. Hsin, S. W. Tam; Journal of C/zewbir少（1992)，35(12)，2243-7)及苯基曱胺 (3·92 g，36.5 8 mmol)於iPrOH(60 mL)中之混合物在回流下 擅:拌2 4小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由石夕膠急驟層 析（二氣甲烷及MeOH)純化殘餘物以得到標題產物（4.85 g ’ 60%)。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.24-1.40 (m, 1 Η), 1.41-1.84 (m, 5 Η), 1.84-2.04 (m, 1 Η), 2.15 (dt ® /=12.79, 3.56 Hz, 1 H), 2.60 (ddd, /=11.91, 9.57, 4.3〇 Hz 1 H)，3.12-3.33 (m，1 H)，3.60-3.74 (m，1 H), 3.79-4.04 (m 5 H)，6.79-7.51 (m，5 H)。13C NMR(101 MHz，氯仿 _j) δ ppm 29.26 (s，1 C)，32.83 (s, 1 C)，39.07 (s，1 C)，51 〇i (s 1 C)，60.48 (s, 1 C)，64.52 (s，1 C)，64.59 (s, 1 〇, 72 75 (s 1 C)，108.76 (s，1 C)，127.28 (s，1 〇, 128.30 (s，2 c) 128.66 (s，2 C)，140.49 (s，1 C)。 ’ 步驟B :製備（7R，8R)-7-(苯甲基胺基）-l，4-二氧雜螺[45] ^ 癸-8·醇
外消旋體
在室溫下將反-7·(苯甲基胺基）_丨，4_二氧雜螺[4 5]癸j 醇（4.14 g ’ 15.72 mmol)溶解於乙酸乙t s日HO mL)與 iPrOH(10 mL)之混合物中。添加D·苦杏仁酸（( 、 )(-)-扁才兆 139803.doc -73- 200951119 酸）（1.196 g，7.86 mmol)，且將所得懸浮液在8〇t>c下攪拌 30分鐘。隨後使混合物冷卻至室溫且藉由過濾收集固體 (3.09 g)。使固體在異丙醇/Me〇H(1:1，4〇灿）中且隨後在 MeOH(20 mL)中再結晶以得到（7R 8R)_7_(苯甲基胺基）_
8_酵之（R)-(-)-扁桃酸鹽之x射線確立絕對構型。藉由用】n NaOH處理（7R，8R)_7_(笨甲基胺基^，扣二氧雜螺[4 5]癸-8_ 醇之（R)-扁桃酸鹽，獲得（7R，8R)_7_(笨甲基胺基卜丨〆-二氧 雜螺[4.5]癸-8-醇之游離鹼形式。[a]D22 _63 7 ^ ^ MeOH，游離鹼）。 步驟C :製備（7R，8R)-7-胺基_M_二氧雜螺[4 5]癸_8_醇
使（7R，8R)-7-(苯甲基胺基）-1，4-二氧雜螺[4 5]癸-醇 (2.00 g，7.59 mmol)及 10% Pd/C(0.6 g，ο % mm〇1)s MeOH(60 mL)中之混合物在40 psi氫氣氣氛下且在室溫下 氫化2天。濾除催化劑且在減壓下濃縮濾液以得到標題化 合物（1.130 g ’ 86%)。粗產物未經進一步純化即用於後續 步驟。MS m/z 174.2 [M+H] + (ESI)。 步驟D :製備4-((7R，8R)-8-羥基-1，4-二氧雜螺[45]癸_7_基 胺基）哌啶-1-甲酸苯曱酯 139803.doc • 74· 200951119
❹ 在氮氣氣氛下將（7R,8R)-7-胺基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇（0.93 g，5.3 7 mmol)及4-側氧基旅咬-1-甲酸苯甲醋 (1.252 g，5.37 mmol)於 CH2C12(30 mL)中之混合物在室溫 下授拌30分鐘。添加三乙酿氧基蝴氫化鈉（1.422 g，6.71 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將飽和 NaHCO3(20 mL)及二氣甲烷（50 mL)添加至反應混合物中， 且使各相分離。用二氯曱烷（3x30 mL)萃取水相。將經組 合之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減 壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析（二氯曱烷/MeOH)純化殘餘 物以得到標題化合物（1.720 g，82%)。MS m/z 391.3 [M+H]+(ESI)。
步驟E:製備4-(2-溴-N-((7R，8R)-8-羥基-l，4-二氧雜螺[4.5] 癸-7-基）乙醯胺基）哌啶-1-曱酸苯甲酯
在氣氣氣氣下將4 - ((7 R，8R) - 8 -經基-1，4 -二氧雜螺[4.5]癸· 7-基胺基）哌啶-1-曱酸苯曱酯（1.762 g，4.51 mmol)及N-乙 139803.doc -75- 200951119 基-N-異丙基丙-2-胺（0.8 mL，4.5 1 mmol)於 CH2C12(40 mL) 中之混合物在-45°C下攪拌1〇分鐘。逐滴添加2-溴乙醯氣 (0.710 g，4.51 mmol)於二氣甲烷（3 mL)中之溶液，且將所 得混合物在-45°C下攪拌2小時。將飽和NaHCO3(10 mL)添 加至反應混合物中’且使各相分離。用EtOAc(3x50 mL)萃 取水相。將經組合之有機萃取物用鹽水、2 N HC1( 10 mL)、鹽水（10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥’過濾且在減壓下 濃縮以得到標題化合物（1 ·85 g)。粗產物未經進一步純化 即用於後續步驟。MS w/z 511.3, 513.3 [M+H]+(ESI) 〇 步驟F :製備4-((4aR，8aR)-3-側氧基六氫螺[苯并[b][l，4]噁 嗪-6,2’-[1，3]二氧戊環]_4(7H)-基）哌啶-1-曱酸苯甲酯
將4-(2-溴->^-((711，81〇-8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基） 乙醯胺基）哌啶-1-甲酸苯甲酯（185 g)於無水THF(4〇 mL)中 之溶液冷卻至-45°C。將2-甲基丙_2-醇鉀（於THF中之1 Μ， 9·02 mL，9.02 mmol)之溶液以一份添加至反應混合物中。 將混合物在-45°C下攪拌1 5分鐘且溫至室溫。將反應混合 物用飽和NaHC03(l〇 mL)中止反應。將EtOAc(100 mL)添 加至混合物中且使各相分離。將有機相用鹽水（1〇 mL)洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟 139803.doc •76- 200951119 層析（EtOAc/庚烷）純化殘餘物以得到標題化合物（〇 45〇 g， 23.2。/。’ 兩步）。iH NMR(400 MHz，氯仿_〇)3?卩1111.39- 1.73 (m, 6 Η), 1.79 (dd, 7=12.30, 2.54 Hz, 1 H), 1-87-1.99 (m, 1 H), 2.08-2.27 (m, 2 H), 2.74 (br. s., 2 H), 3.06-3.42 (m, 1 H), 3.50 (br. s., 1 H), 3.72-4.03 (m, 5 H), 4.03-4.39 (m，4 H)，5.08 (d，《7=2.34 Hz, 2 H)，6.78-7.67 (m，5 H)。MS m/z 431.3 [M+H] + (ESI)。 ❹ 步驟〇.製備4-((4&11，8311)-3,6-二側氧基_2仏苯并1>][1，4] 噁嗪-4(311，4&11，511，611，711，811,8311)-基）哌啶_1_甲酸苯曱酯
在氮氣氣氛下將4-((4aR,8aR)-3-側氧基六氫螺[苯并
[b][l，4]噁嗪-6,2·-[1，3]二氧戊環]-4(7H)-基）哌啶-1-甲酸苯 甲酯（450 mg ’ 1.05 mmol)及 HC1 水溶液（3 N，2 mL，6.00 mmol)於THF(5 mL)中之混合物在60°C下授拌1小時。將二 氯甲院（3 0 mL)添加至反應混合物中且使各相分離。用二 氯甲烷（3 X10 mL)萃取水相。將經組合之有機萃取物用鹽 水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物 (265 mg)未經進一步純化即用於後續步驟。MS m/z 387.26 [M+H]+(ESI)。 步驟Η :製備4-((4aR，8aR)-6,6-二氟-3-側氧基_2H-苯并 1>][1,4]噁嗪-4(311，4汪11,511，611，711，811，8&11)-基）哌啶_1-曱酸 139803.doc -77- 200951119 苯甲酯
在〇 C下將二乙基胺基三氟化硫（240 mg，1.49 mmol)於 二氣曱燒（1 mL)中之溶液逐滴添加至4-((4aR,8aR)-3,6-二 側氧基-211-笨并[13][1，4]噁嗪-4(3143^1，511,61^，711,811,8&11)-基）派。定-1-甲酸苯曱酯（265 mg，〇.69 mmol)於 ch2C12(5 mL)中之溶液中。將混合物在〇。〇下攪拌丨小時且隨後在室 温下攪拌2小時。將飽和NaHCCh溶液（20 mL)添加至混合 物中’攪拌30分鐘且用二氣甲烷（30 mL)稀釋。分離有機 萃取物’且用二氣曱烷（20 mL)洗滌水相。將經組合之有 機萃取物用鹽水洗滌，經NajO4乾燥且在減壓下濃縮。藉 由裝備型LC/MS(局pH值’ 40-60%於水中之乙腈）純化殘餘 物以得到標題化合物（176 mg，62.8%)。1H NMR(；400 MHz ’ 氣仿-D) δ ppm 1.36-1.93 (m，5 H)，1.94-2.32 (m, 4 H), 2.51-2.94 (m, 3 H), 3.19-3.62 (m, 2 H), 3.65-3.95 (m, 1 H), 4.00-4.43 (m, 4 H), 5.07 (br. s., 2 H), 6.87-7.59 (m5 5 H)。MS 409.3 [M+H] + (ESI) 0 步驟I .製備（4aR，8aR)-6,6 -二氟- 4-(派咬_4_基）六氫_2H-苯 并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮 139803.doc -78- 200951119
使 4-((4aR，8aR)-6,6-二氟-3-側氧基-2H-苯并[b][i ,4] 惡 嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-基）哌啶-i_ 甲酸苯甲醋 (172 mg，0.42 mmol)及 Pd/C(10%)(30 mg，〇.〇3 mmol)K iPrOH(30 mL)中之混合物在30 psi壓力下氫化30分鐘。滤 ❿ 除催化劑且在減壓下濃縮濾液以得到標題產物（112 mg， 97%)。粗產物未經進一步純化即用於後續步驟。MS所么 275.3 [M+H]+(ESI)。 中間物18 . (4aS，8aS)-6,6-二氟-4-(>»辰唆-4-基）六氫_2只-苯并 [b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮
步驟A :製備（7S，8S)-7-(苯甲基胺基）_Μ_二氧雜螺[4 5]癸
在室溫下將反-7-(苯甲基胺基）-1，4_二氧雜螺[4 5]癸_8_ 醇（2.63 g，9.99 mmol)溶解於乙醇（4〇 mL)中。在5〇cc下緩 139803.doc 79· 200951119 慢添加（S)-2-羥基-2-苯基乙酸（0·760 g，4‘99 mm〇1)於乙醇 (10mL)中之溶液’且將所得懸浮液在50°C下攪拌30分鐘且 隨後在室溫下攪拌隔夜。收集固體且使其自Me〇H再結晶 兩次以得到（7S，8S)-7-(苯曱基胺基）-i，4-二氧雜螺[4 5]癸_ 8_醇之（S)-扁桃酸鹽（1.650 g，39.8%)。使鹽轉化為其游離 驗。[a]D22+63.9 (c 1.05, MeOH)。 步驟B .製備（7S，8S)-7-胺基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸_8_醇
-0 對掌性 使（7S，8S)-7-(苯曱基胺基）-1，4-二氧雜螺[4 5]癸_8_醇 (1.15 g ’ 4.37 mmol)及 10% Pd/C(0.3 g，〇·28 mm〇1)於 MeOH(40 mL)中之混合物在40 psi壓力下於室溫下氯化2 天。濾除催化劑且在減壓下濃縮濾液以得到標題化人物 (0.745 g，98%)。1H NMR(400 MHz，氣仿 _D) δ ppm i 41 (t, 7=12.30 Hz, 1 H), 1.46-1.60 (m5 2 H), 1.63-2.02 (m 6 H), 2.56-2.75 (m, 1 H), 3.04 -3.25 (m, 1 H), 3.72-4.U (m 4 H)。 ， 步驟C :製備4_((7S，8S)_8·羥基-丨〆-二氧雜螺[4.5]癸-美 胺基）哌啶-1 -曱酸苯甲酯
對掌性
〇丄。
對掌性
139803.doc •80 200951119 ❹ 在氮氣氣氛下將（7S，8S)-7-胺基-1,4-二氧雜螺[4 5]癸_8 醇（0.735 g，4.24 mmol)及4-側氧基哌啶-卜甲酸苯甲醋 (0.990 g，4.24 mmol)於 CH2C12(25 mL)中之混合物在室溫 下攪拌20分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1 124，5 3〇 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌2天。將飽和 NaHC〇3(15 mL)添加至反應混合物中，且使各相分離。用 一氣甲虎（3x10 mL)萃取水相。將經組合之有機萃取物用 鹽水洗務，經硫酸鈉乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由石夕 膠急驟層析（MeOH/二氣甲烧）純化殘餘物以得到標題化合 物（1.313 g，79%)。MS tw/z 391.3 [M+H]+(ESI)。 步驟 D :製備 4-(2-溴-N-((7S，8S)-8-羥基-i，4_ 二氧雜螺[4 5] 癸-7-基）乙醯胺基）哌啶-1-曱酸苯甲酯
在氮氣氣氛下將4-((78,88)-8-經基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸· 7-基胺基）哌啶-1-甲酸苯曱酯（i_〇6 g，2.71 mmol)及n，N-二 異丙基乙基胺（0.529 mL，2.99 mmol)於 CH2C12(15 mL)中 之混合物在-40°C下攪拌10分鐘。逐滴添加溴乙醯氣（〇 427 g，2.71 mmol)於CH2C12(2 mL)中之溶液，且將所得混合物 在-40°C下攪拌1小時。將HC1溶液（1 n，3 mL)添加至反應 混合物中，且使各相分離。用CH2C12(3xl〇 mL)萃取水 139803.doc -81 - 200951119 相。將經組合之有機萃取物用飽和NaHC03及鹽水洗滌， 經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮以得到標題化合物 (1.260 g，91%)。粗產物未經進一步純化即用於後續步 驟。MS m/z 511.2, 514.2 [M+H] + (ESI)。 步驟E :製備4-((4aS，8aS)-3-側氧基六氫螺[苯并[b][i，4]噁 嗪-6,2'-[1，3]二氧戊環]-4(7H)-基）派。定-1-甲酸苯甲酯
在氮氣氣氛下於-40°C下攪拌4-(2-溴-N-((7S，8S)-8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基）乙醯胺基）哌啶4-甲酸苯甲酯 (1.26 g，2.46 mmol)於THF(30 mL)中之混合物。快速添加 第三丁醇鉀（於THF中之1 M)(5 mL，5.00 mmol)，且將所 得混合物在-40°C下攪拌30分鐘。將飽和NaHCO3(10 mL)添 加至反應混合物中，接著添加乙酸乙酯（5〇 mL)，且使各 相分離。用乙酸乙酯（3 x30 mL)萃取水相。將經組合之有 機萃取物用飽和NaHC03及鹽水洗務，經硫酸鈉乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析（EtOAc/庚烷）純化 殘餘物以得到標題化合物（0.420 g，39.6%)。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.46-1.72 (m，6 H)，1.73-1.83 (m，1 H), 1.84-1.96 (m, 1 H), 2.01-2.31 (m, 3 H), 2.73 (br. s., 2H), 3.16-3.37 (m, 1 H), 3.44-3.57 (m, 1 H), 3.72-4.02 (m, 5 H), 4.15-4.39 (m, 3 H), 5.03-5.12 (m, 2 H), 7.09-7.48 (m, 139803.doc •82- 200951119 5 H) ° MS m/z 431.38 [M+H]+(ESI) 〇 步驟F ·製備4-((4aS，8aS)-3,6-二侧氧基 _2H-苯并[b][l,4]°惡 °秦-4(311，4311,511，611，711，811，8&11)-基）〇底。定_1-甲酸苯甲醋
在氮氣氣氛下將4-((4aS，8aS)-3-側氧基六氫螺[苯并 [匕][1，4]噁嗪-6,2|-[1，3]二氧戊環]-4(711)-基）哌啶_1_甲酸苯 甲酯（405 mg，0_94 mmol)及 3 N HC1水溶液（2 mL，6.00
mmol)於THF(5 mL)中之混合物在60°C下攪拌1小時。使混 合物冷卻至室溫且用二氣曱烷（30 mL)稀釋。將飽和 NaHC03( 1 0 mL·)添加至反應混合物中，且使各相分離。用 二氣曱烷（3x20 mL)萃取水相。將經組合之有機萃取物用 鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥’過濾且在減壓下濃縮。殘餘物 未經進一步純化即用於後續步驟。MS w/z 387 3 [M+H] + (ESI)。 步驟G :製備4-((4aS，8aS)-6,6-二氟-3-側氧基_2H-笨并 [b][l，4]噁嗪-4(3H，4aH，5H，6H，7H，8H，8aH)-*>；a^_1_f$ 苯曱酯
J39803.doc -83 - 200951119 在氮氣氣氛下將4-((4aS，8aS)-3,6-二側氧基-2H-苯并 [b][l，4]噁嗪-4(311，4311，511，611，711，811，8&11)-基）哌啶-1_甲酸 苯甲酯（320 mg，0.83 mmol)及二乙基胺基三氟化硫（267 mg，1.66 mmol)於CH2C12(6 mL)中之混合物在〇°c下擾拌1 小時’且隨後在室溫下攪拌2小時。添加飽和NaHC〇3(i0 mL) ’且將所得混合物攪拌3〇分鐘。將二氯甲烧（2〇 mL)添 加至反應混合物中’且使各相分離。用二氣甲烷（3 χ1〇 mL)萃取水相。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型LCMS(高pH 值，40-60%於水中之乙腈）純化殘餘物以得到標題化合物 (221 mg ’ 65.3%)。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.57-1.95 (m, 5 Η), 1.96-2.34 (m, 4 Η), 2.55-2.87 (m, 3 Η), 3.29-3.60 (m, 2 Η), 3.86 (d，《7=11.72 Hz，1 H)，4.06-4.40 (m, 4 H), 5.10 (br. s., 2 H), 7.25-7.40 (m, 5 H) 〇 步驟11:製備（438,838)-6,6-二氟-4-(哌啶-4-基）六氫_2^1_笨 并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮
使 4-((4aS，8aS)-6,6-二氟-3-側氧基-2H-苯并 4(31^，4沾，5氏6反711，811，8&11)-基）哌啶-1-甲酸苯甲西旨（2〇5 mg，0.42 mmol)及 Pd/C(10%)(50 mg ’ 〇·05 mm〇1)於 iPrOH(60 mL)中之混合物在30 psi壓力下氫化3〇分鐘。廣 139803.doc • 84· 200951119 除催化劑且在減壓下濃縮濾液以得到標題化合物（130 mg，94%)。粗產物未經純化即用於後續步驟。MS m/z 275.29 [M+H]+(ESI)。 實例1(非對映體1)及實例2(非對映體2) : (4aR,8aS)-l-(l-(4-(丙氧基曱基）環己基）哌啶-4-基）八氫喹唑啉-2(1H)-酮之 非對映體
非對映體1 非對映體2 製備（4aR,8aS)-1-(1-(4-(丙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基）八 氫喹唑啉-2(1H)-酮之非對映體
非對映體 (順式與反式） 之混合物 向（4aR,8aS)-l-(旅咬-4-基）八氫啥β坐琳-2(1H)-酮（鹽酸 鹽，0.2424 g，0.89 mmol)於MeOH(8 mL)中之溶液中添加 微孔碳酸鹽樹脂（3.07 mmol/g，1·2 g，3.7 mmol)，且在室 139803.doc -85- 200951119 溫下攪拌1小時。過濾混合物且用Me〇H充分洗滌固體。在 真空中濃縮濾液’且將殘餘物溶解於二氣甲烷（i 0 mL) 中。將4-(丙氧基甲基）環己酮（〇 151 g，〇 89 mm〇1)及乙酸 (1〇· 14 pL，0.18 mmol)添加至溶液中。將混合物在室溫下 攪拌40分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 263 g，1.24 添加至混合物中且在室溫下攪拌12〇小時。將飽*NaHC〇3 水溶液（10 mL)添加至混合物中且加載至Vadan chemElut 萃取柱上。用二氣曱烧（3x12 mL)洗滌該柱。在真空中濃 縮溶離液’且藉由高pH值製備型LC/ms(梯度：35-55%於 40中之CHsCN)純化殘餘物以得到呈非對映體混合物形式 之標題化合物（3 1 .〇%)。藉由對掌性超臨界流體層析（條 件.ChiralPak AS管柱（250x10 mm)，10毫升/分鐘；主溶 離劑：C〇2 ’辅溶離劑：35%(01〇/〇於異丙醇中之二甲基乙 基胺））純化非對映體之混合物以得到標題化合物之相應兩 種非對映體（非對映體丨及非對映體2)。第一溶離份為標題 化合物之非對映體丨（實例1)(〇 〇249 g)，其係以白色固體獲 得。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.91 (t，J=7.4 Hz, 3 H), 0.95-2.57 (m, 28 H), 2.84-3.09 (m, 4 H), 3.20 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.35 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.68-3.97 (m, 1 H), 4.58-4.70 (m，1 H)。MS (M+l): 392.3。C23H41N302+H之 精確質量計算值：392.3272。實驗值：392.3268。第二溶 離份為標題化合物之非對映體2(實例2)(0.0597 g)，其係以 淺黃色固體獲得。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01-1.93 (m, 23 H), 2.02-2.51 (m, 5 H), 139803.doc -86- 200951119 2-85-3.12 (m, 4 Η), 3.31-3.43 (m, 4 Η), 3.61-3.85 (m, 1 Η), 4.56-4.70 (m, 1 H)。MS (M+l): 392.3。C23H41N302+H之 精確質量計算值：392.3272。實驗值：392.3264。 實例03(非對映體1)及實例〇4(非對映體2) : (4aR，8aS)-l-(l-(4-(異丙氧基甲基）環己基）哌啶_4_基）八氫喹唑啉_2(1H)_酮 之非對映體
非對映體1 非對映想2 製備（4aR，8aS)-1-(1-(4-(異丙氧基曱基）環己基）哌啶_4_基） 八氫喹唑啉-2(1 H)-酮
遵循與實例1及實例2中所述之程序類似的程序，由 (4&11，8&8)-1-(哌啶_4_基）八氫喹唑啉_2(111)_酮（鹽酸鹽’ 0.2569 g，〇·94 mm〇i)及4-(異丙氧基甲基）環己酮（〇16〇 g，〇·94 mmol)製得標題化合物。藉由高阳值製備型 LC/MS(梯度· 35_55%於h2〇中之cH3CN)純化粗產物以得 139803.doc -87· 200951119 】呈非對映體混合物形式之標題化合物（0.142 g， 3 8.6%)。藉由對掌性超臨界流體層析來純化非對映體之混 口物以仵到標題化合物之相應兩種非對映體（非對映體1及 非對映體2)。 第/谷離伤為標題化合物之非對映體1 (實例3)(〇.〇 168 g)，其係以白色固體獲得。m NMR(4〇〇 ΜΗζ，氣仿§ —〇·84_1.11 (m，3 Η)，1.14 (d，J=6.2 Ηζ，6 Η)，1.16-1.94 (m, 18 Η), 2.09-2.37 (m, 4 Η), 2.41-2.51 (m, 1 Η), 2.85- 3.05 (m，4 Η)，3.19 (d，J=6.6 Ηζ，2 Η), 3.43-3.57 (m，1 Η)， 3.75-3.89 (m, 1 Η), 4.62 (d, J=4.7 Hz, 1 H) ° MS (M+l)： 392·3 C23H41N302+H之精確質量計算值：392.3272。實 驗值：392.3266。 第一溶離份為標題化合物之非對映體2(實例4乂〇 〇34〇 g)，其係以白色固體獲得。1H NMR(4〇〇 MHz，氣仿_D) § ppm 0.98-1.13 (m, 1 Η), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 1.18-1.91 (m, 20 H), 2.04-2.36 (m, 4 H), 2.37-2.49 (m, 1 H), 2.84-3-11 (m, 4 H), 3.34 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.46-3.61 (m, 1 H), 3-64-3.81 (m, 1 H), 4.62 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 〇 MS (M+l)： 3 92.3。C23H41N3 02+H之精確質量計算值·· 392 3272。實 驗值：392.3267。 實例5(非對映體1)及實例6(非對映體2) : (4-丙氧基環己基）哌啶-4-基）八氫喹唑琳_2(1H)_酮之 映體 139803.doc 88- 200951119
非對映體1 非對映體2 製備（4aR，8aS)-1-(1-(4-丙氧基環己基）哌啶-4-基）八氫啥吐 啉-2(1H)-酮
遵循與實例1及實例2中所述之程序類似的程序，由 (4已11，8&8)-1-(旅咬_4-基）八氫喧》坐琳_2(111)-酮（鹽酸鹽， 0.1263 g ’ 0.46 mmol)及 4-丙氧基環己酮（0.072 g，0.46 mmol)製得標題化合物。藉由高pH值製備型lc/MS(梯度： 45-65 /。於Ηζ〇中之CH3CN)純化粗產物以得到標題化合物之 相應兩種非對映體（非對映體1及非對映體2)。 第心離伤為標題化合物之非對映體丨（實例5)(〇 024 g， 13.49%)，其係,、，人 a 、诉Μ白色固體獲得。iH NMR(400 MHz，氯 仿 D) 5 PPm 〇·75-0·85 (m，1 Η), 0.89 (t, J=7.4 Hz，3 H)， 0.98-1.41 〇 H), 1.47-2.61 (m, 18 H), 2.78-3.21 (m, 5 139803.doc -89- 200951119 H)，3.37 (t，J=6.6 Hz，2 H)，3.58-3.94 (m, 1 H)，4·65 (s，1 H)。MS (M+l): 378.3。C22H39N302+H之精確質量計算 值：378.3115。實驗值：378.3107。 第二溶離份為標題化合物之非對映體2(實例6)(0.020 g， 11.48%)，其係以白色固體獲得。m NMR(4〇〇 mHz，氣 仿-D) δ ppm 0.67-0.85 (m，1 Η), 0.90 (t，J=7.2 Hz，3 H)， 0.98-1.44 (m, 7 H), 1.46-2.60 (m, 19 H), 2.81-3.12 (m, 4 H), 3.30 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.39-3.52 (m, 1 H), 3.65-4.06 (m，1 H)，4.67 (d，J=2.7 Hz，1 H)。MS (M+l): 378.3。 C22H39N302+H之精確質量計算值：378_3115。實驗值： 378.3 109 ° 實例7(非對映體1) : •異丙氧基環己基）哌 咬-4-基）八氫喹唑啉_2(1H)_酮之非對映體1
製備（4aR，8aS)-K(1_(4_異丙氧基環己基）哌啶_4_基）八氫啥 139803.doc 200951119
非對映體1 非對映體2 遵循與實例1及實例2中戶斤述之程序類似的程序，由 (4aR，8aS)-l-(哌啶-4-基）八氫喧唾啉-2(1H)-酮（鹽酸鹽， ❹ 0.1207 g，0.44 mmol)及 4-異丙氧基環己酮（〇.069 g，〇.44 mmol)製得標題化合物。藉由高pH值製備型LC/MS (梯度： 45-65%於H20中之CH3CN)純化粗產物以得到標題化合物之 相應兩種非對映體（非對映體1及非對映體2)。 第一溶離份為標題化合物之非對映體1(0.0235 g， 14.12%)，其係以白色固體獲得。1H NMR(400 MHz，氯 仿-D) δ ppm 0.74-1.09 (m，3 H)，1.11 (d, J=6.2 Hz，6 H)， 1.15-1.40 (m, 6 H), 1.45-2.51 (m, 17 H), 2.80-3.06 (m, 4 ❿ H)，3.14_3·33 (m，1 H)，3.56-3.72 (m，1 H)，4.52-4.74 (m，1 H) ° MS (M+l): 378.3。C22H39N302+H之精確質量計算 值：378.3115。實驗值：378 31〇3。 第一溶離份為標題化合物之非對映體2(實例7)(〇.〇268 g ’ 16.10%) ’其係以白色固體獲得。1H nMR(4〇〇 MHz， 氯仿-D) δ ppm (km]·% (m，2 H)，i 〇9 ⑷ j=6 2 Hz，6 h)， 1.12-1.43 (m，5 H), 1.44-2.60 (m，18 H), 2.77-3.14 (m，4 H), 3.46-3.65 (m, 2 H), 3.65-4.02 (m5 1 H), 4.67 (d, J=3.9 139803.doc •91- 200951119
Hz，1 Η)。MS (M+l): 378.3。C22H39N302+H之精確質量 計算值：378.3 1 15。實驗值：378.31 15。非對映體2當使用 上文所述之生物檢定中之一或多者測試時不顯示功效。 實例8:(4&11，8&8)-1-(1-(4-(乙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基） 八氫喹唑啉_2(1H)_酮（非對映體之混合物）
非對映體 (順式與反式） 之混合物 製備（4aR，8aS)-1-(1-(4-(乙氧基曱基）環己基）哌啶-4-基）八 氫喹唑啉-2(1 H)-酮（非對映體之混合物）
非對映體 (順式與反式） 之混合物 遵循與實例1及實例2中所述之程序類似的程序，由 (4&11，8&8)-1-(哌啶-4-基）八氫喹唑啉-2(111)-酮（鹽酸鹽， 0.1248 g，0.46 mmol)及4-(乙氧基甲基）環己酮（0.071 g， 0.46 mmol)製得標題化合物。藉由高pH值製備型LC/MS(梯 度：35-55%於H20中之CH3CN)純化粗產物以得到呈非對映 體混合物形式之標題化合物（0.0344 g，19.99%)(淺黃色固 139803.doc -92- 200951119 體）。1H NMR(400 MHz ’ 氯仿-D) δ ppm 0.70-2.59 (m，28 H), 2.77-3.12 (m, 5 H), 3.15-3.37 (m, 2 H), 3.39-3.53 (m, 2 H)，3.58-3.91 (m，1 H)，4.70 (d，J=3.9 Hz，1 H)。MS (M+l): 378.3。C22H39N302+H 之精確質量計算值： 378.3115。實驗值：378.3121。 貫例9:(4&尺，838)-1-(1-(4-(丙-2-炔氧基）環己基）〇底唆-4-基） 八氫喹唑啉-2(1H)-酮（非對映體之混合物）
I 0 + 製備（4&11,8&8)-1-(1-(4-(丙-2-炔氧基）環己基）哌啶_4-基）八 氫喹唑啉-2(1H)-酮
非對映體（順式與反式） 之混合物 遵循與實例1及實例2中所述之程序類似的程序，由 (4aR，8aS)-l-(哌啶-4-基）八氫喹嗤啉-2(1H)-酮（鹽酸鹽， 139803.doc -93- 200951119 0.1221 g，0.45 mmol)及 4-(丙-2-炔氧基）環己酮（0.068 g’ 0.45 mmol)製得標題化合物。藉由高pH值製備型LC/MS(梯 度：35-55%於H20中之CH3CN)純化粗產物以得到呈非對映 體混合物形式之標題化合物（淺黃色固體）（0.0398 g， 23.89%)。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.74-2.64 (m, 25 Η), 2.78-3.12 (m, 5 Η), 3.33-3.89 (m, 2 Η), 4.10-4.17 (m，2 H)，4.57-4.76 (m，1 H)。MS (M+l): 374.2。 C22H35N302+H之精確質量計算值：374.2802 〇實驗值： 374.2802 «> 表1 :實例10-實例12 :表中之所有實例係遵循與實例1及 實例2中所述之程序類似的程序製得。 實例 結構 表徵資料 10 .0 ό GaR^aSW-O環戊基哌啶-4-基)八 氫喹唑琳-2(1H)-酮 1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.71-2.64 (m, 24 Η), 2.78-3.02 (m, 3 Η), 3.03-3.26 (m, J=12.1 Hz, 2 H), 3.83 (s, 1 H), 4.71 (d, J=4.3 Hz, 1 H)。 C18H31N30+H之精確質量計算 值：306.2540。實驗值：306.2542。 11 cx：x： 非對映體 ι (順式與反式） []之混合物 (4aR，8aS)-l-(i_(4-乙基環己基）哌 啶_4_基)八氫喹唑琳-2(ih)-酮 1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.67-0.98 (m, 4 Η), 0.98-1.97 (m, 22 Η), 1.99-3.57 (m, 10 Η), 4.64 (dd, J=9.2, 4.5 Hz, 1 H)。 C21H37N30+H之精確質量計算 值：348.3009。實驗值：348.3005。 139803.doc 200951119 12 Γ^ΧΊ··'''"ν'ΝΗ Λ 1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.71-1.46 (m, 10 Η), 1.49-2.14 (m, 14 Η), 2.17-2.82 (m, 4 Η), 2.84-3.43 (m, 4 H)，4.56-4.74 (m，1 H)。 C19H33N30+H之精確質量計算 ό (4aR，8aS)-l-(l-i^_ 己基派淀-4-基)八 氫喧吐琳_2( 1H)·酮 值：320.2696。實驗值：320.2695。 實例13(非對映體1)及實例14(非對映體2) : (4aS，8aS)-4-(l-(4-(乙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁 嗪-3(4H)-酮之非對映體
β 〇 非對映體1 非對映體2 製備（4aS，8aS)-4-(l-(4-(乙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基）六 氫-2H-苯并[1^[1,4]噁嗪-3(411)-酮
將（4aS,8aS)-4-(哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪- 139803.doc -95- 200951119 3(4H)-酮（鹽酸鹽，0.2402 g，0.87 mmol)、三乙胺（0.097 mL，0.70 mmol)及 4-(乙氧基甲基）環己酮（0.150 g，0.96 mmol)於二氣甲烧（5 mL)中之溶液在室溫下擾拌1小時。將 三乙醯氧基硼氫化鈉（0.278 g，1.31 mmol)添加至溶液中。 將反應混合物在室溫下攪拌94小時。將飽和NaHC03水溶 液（10 mL)添加至混合物中且加載至Varian ChemElut萃取 柱上。用二氯甲烷（3x12 mL)洗滌該柱。在真空中濃縮溶 離液，且藉由高pH值製備型LC/MS(梯度：40-60%於H20 中之CH3CN)純化殘餘物以得到呈非對映體混合物形式之 © 標題化合物（0.083 g，24.93°/。）。藉由對掌性超臨界流體層 析（條件：ChiralPak AD 管柱（250x10 mm)，10 毫升 / 分鐘； 主溶離劑：C02，輔溶離劑：55%(0.1%於甲醇中之二曱基 乙基胺））純化非對映體之混合物以得到標題化合物之相應 兩種非對映體（非對映體1及非對映體2)。 第一溶離份為標題化合物之非對映體1(實例13)，其係 以黃色固體獲得。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm Ο 0.80-1.08 (m, 2 Η), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.22-2.57 (m, 22 H), 2.97 (br. s., 2 H), 3.15-3.33 (m, 4 H), 3.45 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.99 (br. s.，1 H), 4.11-4.33 (m，2 H)。MS (M+l): 379.2。C22H3 8N203+H之精確質量計算值：379.2955。實 驗值：379.2953 ° 第二溶離份為標題化合物之非對映體2(實例1 4)，其係 以黃色固體獲得（0.03 69 g，44.5%)。lHNMR(400 MHz’ 氣仿 _D) δ ppm 1.20 (t，J = 7.0 Hz，3 H), 1.23-1.92 (m，17 H)， 139803.doc •96· 200951119 1.95-2.34 (m, 6 Η), 2.39-2.51 (m, 1 Η), 2.91-3.10 (m, 2 Η), 3.15-3.32 (m, 2 Η), 3.36 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.47 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.83-4.01 (m, 1 H), 4.10-4.30 (m, 2 H)。MS (M+l): 379.2。C22H38N203+H 之精確質量計算值： 379.2955 ° 實驗值：379.2952 ° 實例15:(4&8,8&8)-4-(1-(4-(異丙氧基甲基）環己基）哌啶_4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮（非對映體之混合 物）
非對映體 (順式與反式） 之混合物
製備（4aS，8aS)-4-(l-(4-(異丙氧基曱基）環己基）哌咬_4基） 六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮
非對映體 (順式與反式) 之混合物 遵循與實例13及實例14中所述之程序類似的程 ’ J·，由 (4&8,8&8)-4-(派°定-4，基）六鼠_211-苯并[13][1，4]嗓17秦3( 酮（鹽酸鹽，0.2482 g，〇·90 mmol)及4-(異丙羞其田 乳丞甲基）環 139803.doc -97· 200951119 己酮（0.169 g，0.99 mmol)製得標題化合物。藉由高pH值 製備型LC/MS(梯度：50-70%於H20中之CH3CN)純化粗產 物以得到呈非對映體混合物形式之標題化合物（〇.236 g， 66.6%)(淺黃色固體）。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.84-1.03 (m, 1 Η), 1.09-1.18 (m, 6 Η), 1.18-1.93 (m, 16 Η), 1.96-2.37 (m, 6 Η), 2.38-2.55 (m, 1 Η), 2.87-3.10 (m, 2 Η), 3.12-3.40 (m, 4 Η), 3.44-3.64 (m, 1 Η), 3.81-4.07 (m, 1 H)，4.10-4.34 (m, 2 H)。MS (M+l): 393.2。C23H40N2O3+H 之精確質量計算值：393.3112。實驗值：393.3105。 實例16(非對映體1)及實例17(非對映體2):(4&8,8&8)-4-(1-(4-丙氧基環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮之非對映體
非對映體1 非對映體2 製備（4aS，8aS)-4-(l-(4-丙氧基環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮 139803.doc • 98- 200951119
非對映體1 非對映體2 遵循與實例1及實例2中所述之程序類似的程序，由 (4aS，8aS)-4十底。定_4·基）六氫 _2H-苯并[b][l，4]。惡 >#-3(4H)- 酮（鹽酸鹽，0.1385 g，0.50 mmol)及4-丙氧基環己酮（0.079 g ’ 〇·50 mm〇i)製得標題化合物。藉由高pH值製備麼 LC/MS(梯度：45-65°/。於HA中之CH3CN)純化粗產物以得 到標題化合物之相應兩種非對映體（非對映體1及非對映體 2) 〇 第一溶離份為標題化合物之非對映體1(實例16)(3.8〇 mg ’ 1_992%)，其係以棕色膠狀物獲得。m nmr(4〇〇 MHz ’ 氣仿-D) δ ppm 0.72-0.85 (m, 1 Η), 0.89 (t，J=7.2 Hz, 3 H), 1.03-3.06 (m, 25 H), 3.10-3.34 (m, 3 H), 3.38 (t, J=6.6 Hz，2 H)，3.42-3.67 (m，1 H)，4.03-4.36 (m，2 H), 4.69 (s，1 H)。MS (M+l): 379.2。C22H38N203+H之精確 質量計算值：379.2955。實驗值：379.2954。 第一溶離份為標題化合物之非對映體2(實例17)(8 8〇 mg ’ 4.61%) ’其係以棕色膠狀物獲得。iH nMR(400 MHz ’ 氣仿-D) δ ppm 0.72-0.87 (m，！ H)，〇 91 (t，J=7 4 Hz， 3 H), 1.05-2.61 (m, 24 H), 2.98 (s, 2 H), 3.15-3.29 (m, 2 139803.doc -99- 200951119 Η), 3.31 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 3.45 (s, 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.11-4.34 (m, J=16.4, 16.4，16.4 Hz, 2 H)。MS (M+l): 379.2。C22H38N203+H之精確質量計算值：379.2955。實 驗值：379.2960 ° 實例18(非對映體1)及實例19(非對映體2) : (4aS,8aS)-4-(l-(4-(異丙氧基曱基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4] 噁嗪-3(4H)-酮之非對映體
非對映體1 非對映體2 製備（4aS，8aS)-4-(l-(4-(異丙氧基曱基）環己基）哌啶-4-基） 六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮之非對映體1及非對映 體2
非對映體之混合物
藉由在對掌性固定相上進行SFC(條件：ChiralCel AD管 139803.doc -100- 200951119 柱’ 25%(iPrOH+0.10/〇二甲基乙基胺）：c〇2)來純化 (4aS，8aS)-4-(l-(4-(異丙氧基甲基）環己基）娘咬_4_基）六氫_ 2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮之非對映體混合物（實例 15)(0·236 g ’ 0·60 mmol)以得到標題化合物之非對映體1及 非對映體2。藉由高PH值製備型LC/MS(梯度：50-70%於 HsO中之CKbCN)進一步純化第一溶離非對映體（非對映體 1)(實例 18)(鹽酸鹽 ’ 〇·〇82 g，31.7%)。1H NMR(400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.16 (d, J=6.2 Hz，6 Η), 1.20-2.07 (m, 19 H), 2.31-2.49 (m, 1 H), 2.71-2.99 (m, 2 H), 3.03- 3.29 (m，4 H)，3.33-3.77 (m，6 H)，4.14 (s，2 H)。 C23H40N2O3+H之精確質量計算值：393 31 12。實驗值： 393.3 110。 藉由製備型LC/MS(梯度：50-70%於H20中之CH3CN)進 一步純化第二溶離非對映體（非對映體2)(實例丨9)(鹽酸 鹽，0.030 g，11.55%)。1H NMR(400 MHz，甲酵-D4) δ ppm 1.13 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 1.15-1.63 (m, 10 H), 1.76-2.19 (m，9 H)，2.32-2.50 (m，1 H)，2.73-2.99 (m，2 H)，3.04-3.41 (m, 6 H), 3.44-3.60 (m, 3 H), 3.61-3.75 (m, J=12.0, 12.0, 3.7’ 3.5 Hz，1 H)，4.14 (s, 2 H)。C23H40N2O3+H之精確質 量什鼻值：393.3112。實驗值：393 3 1 1〇。 實例20(非對映體υ及實例21 (非對映體2): (4-(¾丙基甲氧基）環己基）派唆_4_基）六氣_2H苯并⑻⑴々] 噁嗪-3(4H)-酮之非對映體 139803.doc -101 - 200951119
非對映體1 非對映體2 製備（4aS，8aS)-4-(l-(4-(環丙基曱氧基）環己基）哌啶-4-基） 六氫-2H-苯并[b] [ 1,4]噁嗪-3(4H)-酮之非對映體1及非對映 體2
非對映艘1 非對映體2 遵循與實例13及實例14中所述之程序類似的程序，由 (4aS，8aS)-4-(旅咬-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]鳴Ί3(4Η)- 酮（0.209 g，〇·76 mm〇1)及4_(環丙基甲氧基）環己酮（〇 1281 g，0.76 mmol)製得標題化合物。藉由製備型lC/ms(梯 度：45-65%於HA中之c^CN)純化粗產物以得到標題化合 物之非對映體1及非對映體2。 第一溶離非對映體（非對映體丨）（實例2〇)(〇〇46 g， 15.47%)係以固體獲得。1H NMR(4〇〇 MHz，氣仿 _d) s ppm 0.13-0.22 (m, 2 H), 0.43-0.58 (m, 2 H), 0.98-1.10 (m, 139803.doc -102- 200951119 1 H)，1.12-1.51 (m，8 H)，1.62-2.37 (m，15 H)，2.41-2.52 (m，1 H)，2.87-3.02 (m，2 H)，3.11-3.26 (m，2 H)，3.28 (d,
2 H)。C23H3 8N203+H之精確質量計算值：3912955。實 驗值：391.2957。 第二溶離非對映體（非對映體2)(實例21)(〇 〇57 g， 19.23%)係以固體獲得。lHNMR(400 MHz，氯仿-D)δ ppm 0.12-0.26 (m, 2 Η), 0.44-0.59 (m, 2 Η), 0.97-1.10 (m 1 Η), 1.11-1.89 (m, 14 Η), 1.89-2.39 (m, 8 Η), 2.42-2.57 (m，1 Η)，2.86-3.08 (m, 2 Η)，3.13-3.38 (m，4 Η)，3_51 (五 重峰 ’ J=3.4 Ηζ，1 Η)，3.92-4.08 (m，1 Η)，4.12-4.32 (m，2 Η)。C23H38N203+H之精確質量計算值：391.2955。實驗 值：391.2950。 實例22(非對映體1)及實例23(非對映體2) : (4aS，8aS)-4-(i_ (4-((環丙基曱氧基）甲基）環己基）哌啶_4_基）六氫_2H•笨并 1>][1，4]噁嗪-3(411)-酮之非對映體
製備（4aS，8aS)-4-(l-(4-((環丙基甲氧基）曱基）環己基）哌啶-139803.doc -103- 200951119 1及非 4-基）六氫-2H_笨并[b][1，4]噁嗪 _3(4H)-_ 對映體2
非對映體1 之非對映體 非對映體2 遵循與實例13及實例14中所述之程序類似的程序由 (4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪·3(4h)_ 酮（鹽酸鹽）（0.114 g，0.48 mmol)及4-((環丙基甲氧基）甲基） 環己酮（0.0869 g，〇.48 mm〇l)製得標題化合物。藉由製備 型LC/MS(梯度：50-70%於H2〇中之CHWN)，接著藉由在 對掌性固定相上進行SFC分離（Chiraipak AD管柱，3〇% (iPrOH+O.l% DMEA):C〇2)來純化粗產物以得到標題化合 物之非對映體1及非對映體2。 第一溶離非對映體（非對映體1)(實例22)(〇 〇45 g， 23.48%)。1H NMR(400 MHz，氣仿 _D) s ppm 〇1〇_〇 3〇 (m, 2 Η), 0.39-0.63 (m, 2 Η), 0.97-2.34 (m, 24 Η), 2.38-2.52 (m, 1 Η), 2.91-3.10 (m, 2 Η), 3.14-3.33 (m, 4 Η), 3 3g (d，J=7.4 Hz，2 Η), 3.78-4.02 (m, 1 Η), 4.08-4.34 (m, 2 H)。C24H4〇N203+H之精確質量計算值：4〇5 3112。實驗 值：405.3114。 139803.doc -104- 200951119 第二溶離非對映體（非對映體2)(實例23)(9·8〇叫， 5·_)。1H NMR(4〇0 MHz，氣仿·D) s ppm 〇 16 〇 22 (m， 2 H)，0.47-0.56 (m，2 H)，0.83-2.37 (m，24 H)，2.42-2.52 (m, 1 H), 2.88-3.04 (m, 2 H), 3.15-3.33 (m, 6 H), 3.99 (tt, J 12.3, 3.9 Hz, 1 H), 4.12-4.30 (m, 2 H) ° C24H40N2O3+H 之精確質量計算值：405.3112。實驗值：4〇531〇8。 ❹
實例24(非對映_及實例25(非對映體2):(岭叫冰⑴ (4-((2-氟乙氧基）曱基）環己基）哌啶_4_基）六氫-2h_苯并 [b][l，4]°惡嘹-3(4H)-酮之非對映體
非對映艘1 非對映想2 製備（4成8叫邻-(4似氟乙氧基）甲基）環己基）旅咬-4. 基)六氯_2H_苯并[b] [1，4] °惡°秦-3 (4H)-酮之非對映體1及非對 映體2
非對映體1 非對映體2 139803.doc 105- 200951119 遵循與@例13及貫例14中所述之程序類似的程序，由 (4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基）六氫_2Η·苯并问⑴4]噁嗪_3(4Η)_ 酮（鹽酸鹽）（0.111 g，〇·4〇麵叫及‘⑹-氟乙氧基）甲基）環 己酮（0.0703 g，0.40 mm〇l)製得標題化合物。藉由製備型 LC/MS(梯度：40-60%於H20中之CH3CN)，接著藉由在對 草性固定相上進行SFC(ChiralPak AD管柱，55% (MeOH+ 0.1% DMEA):C〇2)來純化粗產物以得到標題化合物之非對 映體1及非對映體2。 第一溶離非對映體（非對映體i)(實例24)(〇 〇18 g， 11.44%)。1H NMR(400 MHz，氯仿·〇) δ ppm 〇_87·1〇5 (m, 2 Η), 1.11-1.94 (m, 14 Η), 1.97-2.37 (m, 7 Η), 2.40-2.53 (m, 1 Η), 2.86-3.04 (m, 2 Η), 3.16-3.28 (m, 2 Η), 3.29 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.57-3.76 (m, 2 H), 3.97 (tt, J=12.3, 4.1
Hz，1 H), 4.12-4.32 (m, 2 H), 4.44-4.65 (m，2 H)。 C22H3 7FN203+H之精確質量計算值：397.2861。實驗值： 397.2860 〇 第二溶離非對映體（非對映體2)(實例25)(0.038 g， 23·62%)。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.10-2.32 (m, 23 H), 2.44 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.91-3.11 (m, 2 H), 3.15-3.33 (m, 2 H), 3.44 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 3.58-3.76 (m, 2 H), 3.82-3.96 (m, J=11.8, 7.7, 3.9, 3.9, 3.9 Hz, 1 H), 4.11-4.30 (m，2 H)，4.45-4.66 (m, 2 H)。C22H37FN203+H之精 確質量計算值：397.2861。實驗值：397.2858。 實例26(非對映體1)及實例27(非對映體2) : (4aS，8aS)-4-(l- 139803.doc • 106· 200951119 (4_((2,2_二氟乙氧基）甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫_2H_苯并 [b][l,4]°惡唤-3(4H)-_之非對映體 ❹
對掌性 F 非對映體2 製備（4aS，8aS)-4-(l-(4_((2,2，二氟乙氧基）曱基）環己基凟 。定-4-基）六氫-2H-笨并[b][1，4]嗓嗓_3(4Η)__之非對映體】 及非對映體2
卜 F 非對映體1 非對映艘2 遵循與實例13及實例丨4中所述之程序類似的程序 由 (4aS，8aS) 4十辰咬_4_基）六氫_2H苯并[b][l 4]嗔嗪_3仲)_ 嗣（鹽酸鹽）（0.218 g，0.79 mmol)及4-((2,2-二氣乙氧基;)甲 基）環己酮製得標題化合物。藉由製備型LC/MS(梯度：50_ 70〇/。於AO中之chan)，接著藉由在對掌性固定相上進行 SFC(ChiralPak AD管柱，55% (MeOH+O.l% DMEA):C02) 139803.doc -107- 200951119 來純化粗產物以得到標題化合物 2。 之非對映體1及非對 映體 1)為（實例2 6) -106 (m, 2 Η), 0 1Η 1.11- 第一溶離非對映體（非對映體 NMR(400 MHz，氣仿 _〇) δ ppm 〇.87 1.94 (m, 15 H), 1.98-2.38 (m, 6 H), 2.47 (d, 1=12.1 Hz, 1 H), 2.81-3.04 (m, 2 H), 3.14-3.31 (m, 2 H), 3.33 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.63 (td, J=14.0, 4.1 Hz, 2 H), 3.98 (tt, J=12.3, 4.0 Hz, 1 H), 4.09-4.33 (m, 2 H), 5.85 (tt, J=55.6, 4.3, 4.1
Hz, 1 H)。C22H36F2N203+H之精確質量計算值 415.2767，實驗值：415.2764。 第二溶離非對映體（非對映體2)(實例27)(0.075 g， 22.73%)係以黃色膠狀物獲得。m NMR(400 MHz，氣仿_ D) δ ppm 1.09-1.94 (m, 17 Η), 1.97-2.33 (m, 6 Η), 2.43 (dd, J=12.3, 2.5 Hz, 1 H), 2.92-3.11 (m, 2 H), 3.14-3.35 (m, 2 H), 3.47 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 3.65 (td, J=14.1, 4.3 Hz, 2 H), 3.80-3.98 (m, 1 H), 4.10-4.32 (m, 2 H), 5.87 (tt, J=55.6, 4·1，3.9 Hz，1 H)。C22H36F2N203+H之精確質量計算值： 415.2767，實驗值：415.2769。 實例28(非對映體1)及實例29(非對映體2) : (4aS，8aS)-4-(l-(4-((環丁基甲氧基）甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并 [b] [ 1，4]噁嗪-3 (4H)-酮之非對映體 139803.doc • 108- 200951119
非對映體1 非對映體2
製備（4aS，8aS)-4-(l-(4-((環丁基甲氧基）甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮之非對映體1及非 對映體2
/對掌性 非對映體1
遵循與實例13及實例14中所述之程序類似的程序，由 (4&8,8&8)-4-(哌啶-4-基）六氫-211-苯并[1?][1，4]噁嗪-3(411)-酮（鹽酸鹽）（0.134 g，0.49 mmol)及4-((環丁基甲氧基）甲 基）環己酮（0.0955 g，0.49 mmol)製得標題化合物。藉由製 備型LC/MS(高pH值，60-80%於水中之乙腈），接著藉由在 對掌性固定相上進行SFC(ChiralPak AD管柱，35% (iPrOH+O.l% DMEA):C〇2)來純化粗產物以得到標題化合 物之非對映體1及非對映體2。 139803.doc -109- 200951119 第一溶離非對映體（非對映體1)為（實例28)(0.020 g， 9.92%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.02-2.70 (m， 31 Η), 2.91-3.29 (m, 4 Η), 3.33 (d, J=7.4 Hz, 2 H), 3.35 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.94 (br. s., 1 H), 4.09-4.28 (m, 2 H) ° C25H42N203+H之精確質量計算值：419.3 268，實驗值： 419.3271 〇 第二溶離非對映體（非對映體2)為（實例29)(0.013 g， 6.48%)。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ ppm 0.76-2.64 (m， 31 Η), 3.00 (br. s., 2 H), 3.20 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.23-3.33 (m, 2 H), 3.37 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 4.00 (br. s., 1 H), 4.11-4_33 (m，2 H)。C25H42N203+H之精確質量計算值： 419.3268，實驗值：419.3268。 實例30(非對映體1)及實例31(非對映體2) : (4aS,8aS)-4-(l-(4-(乙氧基甲基）-4-甲基環己基）哌啶_4_基）六氫_2H_苯并 [b][l，4]°惡嗓-3(4H)-酮之非對映體
非對映艘1 非對映艘2 製備（4aS，8aS)-4-( 1-(4-(乙氧基甲基）_4_甲基環己基）哌啶_ 4-基）六氫-2H-苯并[b；][l，4]噁嗪_3(4H)_酮之非對映體i及非 139803.doc -110· 200951119 對映體2
體1 非對映艘2
遵循與實例13及實例14中所述之程序類似的程序，由 (4aS，8aS)-4-(哌啶-4_基）六氫-2H-苯并[b；][1,4]噁嗪 _3(4H)_ 酮鹽酸鹽（0.273 g ’ 0.99 mmol)及4-(乙氧基曱基）_4_甲基環 己酮（0.169 g，0.99 mmol)製得標題化合物。藉由製備型 LC/MS(高pH值，50-70。/。於水中之乙腈），接著藉由在對掌 性固定相上進行SFC(ChiralPak AD管柱，40%(EtOH+0.1% dmea):co2)來純化粗產物以得到標題化合物之非對映體1 及非對映體2。 第一溶離非對映體（非對映體丨）為（實例3〇)(〇 〇49 g， 12.65%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-D) δ ppm 0.90 (s，3 Η), 1.02-1.92 (m, 19 Η), 1.97-2.33 (m, 6 Η), 2.47 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 2.89-3.08 (m, 2 H), 3.14-3.34 (m, 4 H), 3.46 (q, J=7.0 Hz，2 H)，3.87-4.05 (m, 1 H)，4.11-4.34 (m，2 H)。 C23H40N2O3+H之精確質量計算值：393.3^2,實驗值： 393.3114 〇 第二溶離非對映體（非對映體2)為（實例31)(0.027 g， 139803.doc • 111 - 200951119 7.01%)。1H NMR(400 MHz ’ 氣仿-D) δ ppm 〇 91 (s 3 H) 1.08-1.89 (m，19 H)，1.97-2.37 (m，6 H)，2.48 (d，J=12.1
Hz, 1 H), 2.90-3.04 (m, 2 H), 3.05 (s, 2 H), 3.15.3 35 (m 2 H), 3.46 (q, J=7.〇 Hz, 2 H), 3.99 (tt, J=12.3, 4.1 Hz, 1 H), 4.12-4.32 (m, 2 H)。C23H40N2O3+H之精確質量計算值： 393.3 112，實驗值：393.3115。 實例32:(4狂11，8311)-4-(1-((13,48)-4-((環丙基曱氧基）曱基） 環己基）β底咬-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嘹_3(4H)_酮
步驟A :製備（4aR，8aR)-4-(l-((l s，4S)-4-((環丙基甲氧基）甲 基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][i，4]噁嗪_3(4h)_酮
在氮氣氣氛下於o°c下將第三丁醇鉀（於THF中之丨M
139803.doc 112· 200951119 甲氧基）甲基）環己基）哌啶_4_基）_n_((1R,2R)-2-羥基環己 基）乙醯胺（665 mg，1.37 mmol)於 THF(11.0 ml)中之溶液 中。將所得混合物在Ot：下攪拌丨小時。添加飽和碳酸氫鈉 (10 mL)及二氣甲烧（30 mL)，且使各相分離。將水相用二 氣甲烷萃取三次。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經 硫酸鈉乾燥，過滤且在減壓下濃縮。藉由製備型HpLc(高 pH值，50-70〇/〇於水中之乙腈）純化殘餘物以得到呈油狀之 標題產物（180 mg)。1H NMR(鹽酸鹽）（4〇〇 MHz，氯仿-D) δ ppm 0.14-0.25 (m, 2 Η), 0.48-0.58 (m, 2 Η), 1.01-1.11 (m, 1 Η), 1.13-1.60 (m, 1〇 Η), 1.60-1.74 (m, 5 Η) 1 75-1 92 (m, 3 Η), 2.03 (d, 1=10.94 Hz, 1 Η), 2.07-2.30 (m, 4 Η), 2.40-2.50 (m, 1 Η), 2.96-3.10 (m, 2 Η), 3.16-3.33 (m, 4 Η), 3.38 (d，J=7.42 Ηζ，2 Η)，3.84-3.97 (m，1 η)，4.13-4.21 (m， 1 Η)，4.21-4.30 (m，1 Η)。C24H40N2O3 之精確質量計算 值：405.3112 ’ 實驗值：405.3106。 步驟Β :製備l-((ls，4s)-4-((環丙基甲氧基）甲基）環己基）_ 4,4-二乙氧基哌啶
在氮孤氣氣下將氫化納（1.069 g，26.74 mmol)於 139803.doc -113- 200951119 DMF(44.6 ml)中之懸浮液逐滴添加至（（ls，4s)_4_(4,4_二乙
氧基哌啶-1-基）環己基）曱醇（4.24 g，13.37 mm〇1)MDMF (22.28 ml)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌丨小時。將 碘化鈉（2.004 g，13.37 mmol)添加至所得混合物中，接著 添加（漠甲基）環丙烧（5.00 g ’ 37.0 mmol)。將反應物在室 溫下攪拌5小時。再添加一定量之（溴曱基）環丙烷（4.3() g， 31.8 mmol) ’且將反應物在5〇°C下攪拌隔夜。將反應物冷 卻至室溫。將水（1 0 mL)緩慢添加至反應物中，且在減壓 下濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氣甲烷及飽和碳酸氫鈉 ❹ 水溶液中’且使各相分離。將水相用二氣甲烷萃取兩次。 將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾 且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析（甲醇/EtOAc(8-12%)) 純化殘餘物以得到標題化合物（2 38〇 g，52 4%)。m NMR(400 MHz，氣仿-〇)3口？111〇.15-0.26〇，2印0.47- 0- 57 (m, 2 Η) 1.01-1.11 (m, 1 Η) 1.18 (t, J=7.03 Hz, 6 H) 1- 43-1.71 (m> 9 h) 1.81 (br. s., 3 H) 1.84-1.92 (m, 1 H) 2.28 (br. s., 1 H) 2.54 (br. s., 4 H) 3.26 (d, 1=1.03 Hz, 2 H) 3-38 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 3.47 (q, 4 H) ； MS m/z 340.34 (ES+)。 步驟C :製備i_((is，4s)_4_((環丙基曱氧基）甲基）環己基）哌 咬-4-_ 139803.doc -114· 200951119
將1-((ls，4s)-4-((環丙基甲氧基）曱基）環己基）-4,4-二乙氧 基0底咬（2.38 g，7.01 mm〇i)溶解於 THF(58_4 ml)中，且添 ⑩ （於水中之6N，11.68 ml，70.10 mmol)。將反應物 在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型 HPLC(南pH值，30-50%於水中之乙腈）純化殘餘物（2.15 g) 以得到標題化合物（0.500 g , 26.9%)，其未經進一步純化 即用於後續步驟。MS m/z 266.30 [M+H]+(ES+)。 步驟D :製備（1R，2R)_2-(1-((1s，4S)-4-((環丙基曱氧基）甲 基）環己基）哌啶-4-基胺基）環己醇
對掌性
在氣氣氣氣下將冰醋酸（9·5 μΐ，〇· 1 7 mmol)添加至 (lR，2R)-2-胺基環己醇（191 mg，1.66 mmol)及 l-((ls，4s)-4-((環丙基甲氧基）甲基）環己基）旅咬-4-嗣（500 mg，1.66 mmol)於二氯曱烷（13· 100 ml)中之溶液中。將所得混合物 139803.doc -115 - 200951119 在室溫下攪拌4小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（527瓜经， 2.48 mmol)且將反應物在室溫下攪拌隔夜。將固體 NaHC〇3(150 mg)添加至反應混合物中。將混合物在室溫下 攪拌ίο分鐘且在減壓下濃縮。藉由製備型LC/MS(高pH 值，40-60%於水中之乙腈）純化殘餘物以得到標題產物 (500 mg，83%)。1H NMR(400 MHz，氣仿 _D) δ ppm 〇 2〇 (q, J—4.82 Hz, 2 H), 0.47-0.58 (m, 2 H), 0.94 (br. s 1 H) 1.06 (s, 1 H), 1.17-1.40 (m, 4 H), 1.40-1.63 (m, 7 H), 1.69 (br. s., 4 H), 1.83-2.21 (m, 9 H), 2.21-2.35 (m, 2 H), 2.58-2.69 (m, 1 H), 2.95 (d, 2 H), 3.11 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 3.25 (d, J=6.64 Hz，2 H)，3.38 (d，J=7.42 Hz，2 H)。MS m/z 365.26 [M+H]+(ES+)。 步驟五：製備：-溴-:^七兴……彡冬“環丙基曱氧基丨甲基成 己基）哌啶-4-基）-N-((lR,2R)-2-羥基環己基）乙醯胺
在氮氣氣氛下於-45°C 下將 DIPEA(0.240 ml，1.37 mmol) 及2-溴乙醯氣（227 mg’ 1·37 mmol)添加至（lR，2R)-2-(l· ((ls,4S)-4-((環丙基甲氧基）甲基）環己基）哌啶_4-基胺基）環 己醇（500 mg，1.37 mmol)於二氣甲烧（13.50 ml)中之溶液 139803.doc -116- 200951119 中。將所得混合物在-45°C下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌丄 小時。將乙酸乙酯（25 mL)及水（5 mL)添加至反應混合物 中’且使各相分離。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾 燥’過濾且在減壓下濃縮。粗產物未經純化即用於後續步 驟。MS m/z 487.32 [M+H] + (ES+)。 實例33(對映異構體i)及實例34(對映異構體2):(順） ((ls，4S)-4-(乙氧基甲基）環己基）σ底咬_4_基）六氫_2η·笨并 [b；| [ 1，4]噁嗪-3(4H)-酮之對映異構體
對映異構體1 對映異構體2 步驟A :製備（順）-4-(l-((ls，4S)-4·(乙氧基甲基）環己基）0辰 〇 °定-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4] °惡°秦-3(4H)-酮之對映異構體 1及對映異構體2
對映異構體2 遵循與實例32之步驟A中所述之程序類似的程序，由2 139803.doc -117- 200951119 溴·Ν-(1-((ιΜ8)_4_(乙氧基甲基）環己基）哌啶_4_基卜N_ ((反）-2_羥基環己基）乙醯胺（1553 mg，3.38 mmol)製得標 題化合物。藉由製備型HPLC(高pH值，50-70%於水中之乙 腈）且接著藉由製備型LCMS(低？}1值，3〇_5〇%於水中之乙 腈）純化粗產物以得到呈對映異構體混合物形式之標題產 物（三氟乙酸鹽，300 mg)。藉由對掌性製備型HpLc (ChiralPak AD管柱，15:85(含有〇 1%二乙胺之乙醇）：庚 烷）分離對映異構體以得到標題化合物之對映異構體1及對 映異構體2。 第一溶離份為對映異構體丨（實例33)(98 mg，6·99%)。滞 留時間.15.0 分鐘（ChiralPak AD管柱，15:85(含有 〇.1〇/0 二 乙胺之乙醇）：庚烷）。1H NMR(鹽酸鹽，400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.20 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.38 (dd, J=12.30, 3.32 Hz, 1 H), 1.48 (t, J=7.23 Hz, 2 H), 1.51-1.64 (m, 3 H), 1.64-1.79 (m, 4 H), 1.79-1.87 (m, 1 H), 1.92-2.12 (m, 7 H), 2.69-2.96 (m, 5 H), 3.00-3.12 (m, 1 H), 3.36 (d, 1=11.72 Hz, 1 H), 3.42 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 3.48 (q, J=6.77 Hz, 2 H), 3.54 (br. s., 2 H), 3.77 (br. s., 1 H), 4.22 (d, J=17.19 Hz, 1 H), 4.34 (d, J=17.19 Hz, 1 H), 4.63 (t, J=12.30 Hz, 1 H)，11.82 (br_ s·，1 H)。C22H38N203之精確質量計算值： 379.2955[M+H]+ ’ 實驗值：379 2958。 第一溶離份為對映異構體2(實例34)(110 mg，7.84%)。 滯留時間：20.3分鐘（ChiralPak AD管柱，15:85(含有0.1% 二乙胺之乙醇）：庚烷）。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) δ 139803.doc •118- 200951119 ppm 1.20 (t，3 H)，1.36 (d，J=4.30 Hz, 1 H)，1.48 (t，J=7.23 Hz，2 H)，1.51-1.79 (m，7 H)，1.79-1.88 (m，1 H)，1.91.2.12 (m，7 H)，2.62-2.97 (m，5 H)，2.99-3.13 (m, 1 H), 3.35 (d J=10.55 Hz，1 H)，3.42 (d，J=7.03 Hz，2 H), 3.48 (q，j = 7 〇3 Hz, 2 H), 3.55 (br. s., 2 H), 3.77 (br. s., 1 H), 4.22 (d J=17.19 Hz, 1 H), 4.34 (d, J=17.19 Hz, 1 H), 4.63 (t J=12.89 Hz，1 H)，11.88 (br· s.，1 H)。C22H38N203之精確 質量計算值：379.2955[M+H]+，實驗值：379.2952。 © 步驟B :製備4,4-二乙氧基-l-((ls，4s)-4-(乙氧基曱基）環己 基）哌啶
將（（ls，4s)-4-(4,4-二乙氧基哌啶-1-基）環己基）甲醇（5.00 g，17.52 mmol)、鐵乙烧（5.60 ml，70.07 mmol)及粉碎氫 氧化鉀（3·93 g，70.07 mmol)於 DMSO(38.2 ml)中之混合物 在室溫下攪拌5天。將鹽水（90 mL)及乙醚（120 mL)添加至 反應混合物中。使各層分離，且用乙醚（2x120 mL)萃取水 層。將經組合之有機萃取物用鹽水（90 mL)洗滌，經 Na2S04乾燥且在減壓下濃縮以得到標題化合物，其未經進 一步純化即用於後續步驟。1H NMR(400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.13-1.24 (m, 9 H), 1.41-1.71 (m, 8 H), 1.79 (t, J=5.47 139803.doc -119· 200951119
m/z 314.35[M+H] + (ES+)。 步驟C :製備1-((1S,4s)-4-(乙氧基甲基）環己基）旅咬_4_明
將 HC1(於水中之1 N，20 mL，658.24 mmol)添加至 4,4- 二乙氧基-1-((18,43)-4_(乙氧基甲基）環己基）哌啶（4〇〇§， 12.76 mmol)於甲醇（5 mL)中之溶液中。將所得混合物在室 溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶 解於水中’且添加飽和碳酸氫鈉溶液，接著添加1 N NaOH溶液。將水相用二氯甲烷萃取三次。將經組合之有 機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物未 經進一步純化即用於後續步驟。1H NMR(鹽酸鹽）（400 MHz ’ 甲醇-D4) δ ppm 1.13-1.23 (m，3 H)，1.56-1.79 (m，4 H), 1.84-2.03 (m, 7 H), 2.06-2.31 (m, 2 H), 3.03-3.29 (m, 3 H)，3.41-3.55 (m，6 H)。MS m/z 240.28[M+H]+(ES+)。 步驟〇:製備（順）-2-(1-((13,48)-4-(乙氧基曱基）環己基）哌 啶-4-基胺基）環己醇（外消旋體） 139803.doc -120· 200951119
外消旋體
〇:
外消旋體
在氮氣氣氛下將（順）-2-胺基環己醇（513 mg，3.38 mmol)(外消旋體）、l-((ls,4s)-4-(乙氧基甲基）環己基）派。定-4-酮（810 mg，3.38 mmol)及 DIPEA(0.473 ml，2.71 mmol) 於二氯甲烷（26.500 ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將 三乙醯氧基硼氫化納（1076 mg，5.08 mmol)添加至所得混 合物中且在室溫下攪拌5天。添加碳酸氫鈉飽和溶液（10 mL)及NaOH溶液（1 N，5 mL)，且用二氣甲烷（25 mL)稀釋 混合物。將水相用二氯甲烷萃取三次。將經組合之有機萃 取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 粗產物未經進一步純化即用於後續步驟。MS m/z 339.39 [M+H] + (ES+)。 步驟£:製備2-溴-义（1-((13,48)-4-(乙氧基甲基）環己基）哌 °定-4 -基）-N-((反）-2-沒基環己基）乙酿胺
139803.doc -121 - 200951119 遵循與實例32之步驟E中所述之程序類似的程序，由2-(l-((ls，4S)-4-(乙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基胺基）環己醇 製得標題化合物。粗產物未經進一步純化即用於後續步 驟。 實例35及實例36 : (4aR，8aR)-6,6-二氟-4-(1-(4-(異丙氧基 甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮（非對映體 1，實例 35)及（4aR，8aR)-6,6-二氟-4-(1-(4-(異 丙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮（非對映體2，實例36)
在氮氣氣氛下將（4&11,8311)-6,6-二氟-4-(略咬_4_基）六氫_ 2H-本并[b][l，4]n惡嗓-3(4H)_ 酮（112 mg，0.41 mmol)及 4-(異丙氧基曱基）環己酮（87 mg，0.51 mmol)於CH2C12(6 mL) 中之混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化 鈉（108 mg，0.51 mmol) ’且將所得混合物在室溫下攪拌隔 夜。將飽和NaHC〇3(3 mL)添加至反應混合物中，且使各 相分離。用CH2Cl2(3xl〇 mL)萃取水相。將經組合之有機 萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 縮藉由製備型LCMS(jfj pH值’ 40-60%於水中之乙腈）純 化殘餘物以得到呈非對映體混合物（順式/反式混合物）形式 139803.doc -122- 200951119 之標題化合物（106 mg，60%)。藉由 SFC(ChiralCel 〇D- Η ’具有0.1% DMEA之20% MeOH，超臨界c〇2)純化非對 映體之混合物以得到標題產物之非對映體1及非對映體2。 非對映體1(實例35)(54 mg)。滯留時間：3.80分鐘。m NMR(400 MHz，乙腈-D3) δ ppm 1.09 (d，《7=5.86 Hz，6 H)， 1-28-1.74 (m, 12 H), 1.77-2.09 (m, 4 H), 2.11-2.35 (m, 6 H), 2.62-2.79 (m, /=13.21, 6.53, 6.53, 3.08, 3.08 Hz, 1 H), 2.99 (d, /=10.94 Hz, 2 H), 3.25-3.40 (m, 3 H), 3.41-3.59 _ (m，2 H)，4.03-4.11 (m，2 H)。C23H38F2N203之精確質量 計算值：429.2923[M+H]+，實驗值：429.2927。
非對映體2(實例36)(28 mg)。滞留時間：4.85分鐘。1H NMR(400 MHz，乙腈-D3) δ ppm 0.84-1.00 (m, 2 H)，1.07 (d，《7=5.86 Hz, 6 H)，1.15-1.31 (m，2 H)，1.31-1.46 (m， /=15.06，5.99，5.99，3.08，3.08 Hz, 1 H)，1.47-1.69 (m，3 H), 1.72-1.92 (m, 6 H), 1.95-2.06 (m, 2 H), 2.17-2.35 (m, 6 φ H)> 2.64-2.77 (m, 1 H), 2.79-2.95 (m, 2 H), 3.17 (d, /=6.25 Hz, 2 H), 3.25-3.41 (m, 1 H), 3.41-3.57 (m, 2 H), 3.97-4.14 (m，2 H)。C23H38F2N203 之精確質量計算值：[M+H]+， 實驗值：429.2929。 實例37及38:(4&8,8&8)-6,6-二氟-4-(1-(4-(異丙氧基曱基） 環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮（非 對映體1，實例37)及（4aS，8aS)-6,6-二氟-4-(1-(4-(異丙氧基 甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮（非對映體2，實例38) 139803.doc -123- 200951119
非對映體1 非對映體2 在氮氣氣氣下將（4aS，8aS)-6,6-二氟-4-(旅咬_4_基）六氫_ 2H-笨并[b][l，4]噁嗓-3(4H)-酮（130 mg，0.47 mmol)及 4-(異丙氧基甲基）環己_(130 mg，0.47 mmol)於CH2C12(6 mL)中之混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加三乙醯氧基硼氫 化鈉（126 mg，0.59 mmol) ’且將所得混合物在室溫下攪拌 隔夜。將飽和NaHC〇3(3 mL)添加至反應混合物中，且使 各相分離。用CH2C12(3><10 mL)萃取水相。將經組合之有 機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由製備型LCMS(高pH值，40-60%於水中之乙猜）純 化殘餘物以得到呈非對映體混合物形式之標題化合物（1〇8 mg，53%)。藉由 SFC(ChiralPak AD-H 管桎，具有 〇 1〇/〇 DMEA之20% MeOH，超臨界COO分離非對映體之混合物 以得到標題化合物之非對映體1及非對映體2。 非對映體1(實例37) : (12.00 mg)，滞留時間：6 63分 鐘。1H NMR(400 MHz，乙腈-D3) δ ppm 0.84-1.00 (m, 2 Η), 1.07 (d，《7=5.86 Hz，6 Η), 1.15-1.31 (m，2 H)，1.31-1.46 (m, 7=15.06, 5.99, 5.99, 3.08, 3.08 Hz, 1 H), 1.47-1.69 (m, 3 H), 1.72-1.92 (m, 6 H), 1.95-2.06 (m, 2 H), 2.17-2.35 (m, 6 H), 2.64 -2.77 (m, 1 H), 2.79-2.95 (m, 2 H), 3.17 (d, 139803.doc -124- 200951119 ^=6.25 Hz, 2 Η), 3.25-3.41 (m, 1 Η), 3.41-3.57 (m, 2 Η),
3.97-4.14 (m，2 H)。MS w/z 429.2[M+H]+(ESI)。基於NMR 結果，非對映體1之底部己基環上之取代基可具有反式構 型。 非對映體2(實例38) : (48.0 mg)，滯留時間：7.93分鐘。 1H NMR(400 MHz，乙腈-ί/3) δ ppm 1·〇9 (d, /=5.86 Hz, 6 H), 1.28-1.74 (m, 12 H), 1.77-2.09 (m, 4 H), 2.11-2.35 (m, 6 H), 2.62-2.79 (m, /=13.21, 6.53, 6.53, 3.08, 3.08 Hz, 1 H), 2.99 (d, J=l〇.94 Hz, 2 H), 3.25-3.40 (m, 3 H), 3.41- 3.59 (m，2 H)，4.03-4.11 (m，2 H)。MS m/z 429.2 [M+H]+(ESI)。基於NMR結果，非對映體2之底部己基環上 之取代基可具有順式構型。 實例39 : (4aS，8aS)-4-(l-(3-(乙氧基曱基）環丁基）派啶_4_ 基）六氫-2H-苯并[b][l，4]°惡喚-3(4H)-_之非對映體2
0 非對映體2 步驟A :製備（4aS，8aS)-4-(l-(3-(乙氧基甲基）環丁基）旅咬 4-基）六苯并[b][l，4]tf惡嘻·3(4Η)_銅之非對映體2 139803.doc -125- 200951119
非對映體2 非對映體2 在氮氣氣氛下將（4aS，8aS)-4-(l-(3-(羥基甲基）環丁基）哌 咬-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]鳴唤-3(4H)-嗣之非對映體 2(48 mg，0.15 mmol)、氫氧化釺（40.0 mg，0.71 mmol)及 破乙烧（〇·〇6 mL，0.75 mmol)於無水DMSO(5.00 mL)中之 混合物在室溫下攪拌Μ小時。使混合物凍乾。藉由製備型 HPLC(高pH值，30-50%於水中之乙腈）純化殘餘物以得到 呈固體狀之標題產物（8.8 mg，17%)。1H NMR(400 MHz， 甲醇-D4) δ ppm 1.16 (t，J=7.03 Hz，3 H)，1.21-1.50 (m，5 H), 1.55-1.70 (m, 4 H), 1.76-1.90 (m, 4 H), 1.94-2.05 (m, 1 H), 2.12-2.25 (m, 3 H), 2.31-2.48 (m, 3 H), 2.59-2.71 (m, 1 H), 2.89-3.00 (m, 2 H), 3.18-3.27 (m, 1 H), 3.18-3.27 (m, 1 H), 3.39 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 3.48 (q, J = 7.03 Hz, 1 H), 3.68 (tt，J=12.26，3.95 Hz, 1 H)，4.12 (s，2 H)。C20H35N2O3之 精確質量計算值：351.26422[M+H]+，實驗值：351 25453。 步驟 B :製備 3-(4-((4aS，8aS)-3-側氧基-2H-苯并[b][1，4]噁 嗪-4(3艮4&11，5氏611，711，811，8311)-基）哌啶-1_基）環丁院甲酸 乙酯（非對映體之混合物） 139803.doc -126- 200951119
非對映體之混合物 將三乙醯氧基硼氫化鈉（1.827 g，8.19 mmol)添加至 (4aS,8aS)-4-(哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮（1.5 g，5·46 mmol)、3-侧氧基環丁烧甲酸乙醋（0·854 g，6.00 mmol)及三乙胺（0.913 mL，6.55 mmol)於二氣甲烧 (55 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔 夜。將飽和碳酸氫鈉（80 mL)添加至混合物中，且使各相 分離。用二氣甲烷（2x80 mL)萃取水相。將經組合之有機 萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮 以得到呈油狀之標題產物（2.1 80 g，11 0%)。粗產物未經進 一步純化即用於後續步驟。MS m/z 365.4[M+H] + (ES+)。 φ 步驟 C :製備 3-(4-((4aS,8aS)-3-側氧基-2Η-苯并[b][l，4]噁 嗪-4(311，4&11，511，61^，711，818&印-基）哌啶-1-基）環丁烷甲酸 之非對映體2
非對映體之混合物 非對映體1 非對映體2 139803.doc -127- 200951119 將2 N氫氧化鈉溶液（118〇 mL，23.60 mmol)添加至3-(4-((4aS，8aS)_3-側氧基-2H-苯并[b][l，4]鳴嗪 _4 (311’4311，511，611，711，811，8&11)-基）哌啶-1-基）環丁烷曱酸乙酯 (1·83 g，4.72 mmol)於甲醇（55 mL)中之溶液中。將所得混 合物在100°C下攪拌2小時，冷卻至室溫，且在減壓下移除 揮發物。將剩餘水溶液酸化至pH 1且隨後在減壓下濃縮。 藉由製備型HPLC(高pH值，10-30%於水中之乙腈）純化殘 餘物以得到呈固體狀之標題產物（〇 746 g，47 〇%)之非對 映體1及非對映體2。 第一溶離非對映體為標題產物之非對映體1 (未經表 徵）。第一溶離非對映體為標題化合物之非對映體2。iH NMR(400 MHz，曱醇-D4) δ ppm 1.41 (s，4 H)，！ 81 (br s 4 Η), 1.95-2.01 (m, 1 H), 2.22-2.35 (m, 2 H), 2.35-2.53 (m> 3 H), 2.69 (br. s., 5 H), 3.30 (dt, J=3.42, 1.61 Hz, 5 H), 3.68-3.82 (m, 1 H)s 4.13 (s, 2 H) 〇 MS m/z 337.3 [M+H] + (ES+)。 步驟D :製備（4aS，8aS)-4-(l-(3-(羥基甲基）環丁基）哌啶-4_ 基）六氫-2H-苯并[b] [ 1，4]噁嗪-3 (4H)-鋼之非對映體2
139803.doc -128- 200951119 在下將氣甲酸異丙酯於甲苯中之溶液（1 886出卜i89 mmol)添加至 3_(4_((4aS，8aS)_3_側氧基 _2H_ 苯并[b][i，4]噁 嗪-叩“说邱湖”叩即邱-基涔啶小基成丁烷甲酸 之非對映體2(334 mg ’ 0.94 mmol)及三乙胺（〇 394 ml， 2.83 mmol)於THF中之混合物中。將混合物在〇〇c下攪拌6〇 分鐘’且隨後添加四氫蝴酸鋼（143 mg，3 _77 mmol)於水 (1.2 ml)中之溶液。將反應物在下攪拌9〇分鐘且使之緩 慢溫至室溫。添加水（10 mL)且用CH2Cl2(3xl〇 mL)萃取混 φ 合物。將經組合之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。藉由製備型HPLC(高pH值，30%至50%於水中之乙 腈）純化殘餘物以得到呈固體狀之標題產物（144 mg， 47.4%)。1H NMR(400 MHz，氣仿-D) $ ppm 1.13-1.51 (m， 4 Η), 1.61-1.90 (m, 9 Η), 1.98-2.36 (m, 6 Η), 2.44 (d, J=11.72 Ηζ，1 Η), 2.62 (五重峰，】=6.74 1^，111)，2.93-3.11 (m, 2 Η), 3.17-3.33 (m, 2 Η), 3.61 (d, J=4.69 Hz, 2 H), 4.08 (tt, J=12.50, 4.10 Hz, 1 H), 4.14-4.30 (m, 2 H) ° MS ❹ m/z 323.32[M+H]+(ES+)。 實例40:(4&8,8&8)-4-(1-(3-((環丁基曱氧基）甲基）環丁基） ，哌啶-4-基）六氬-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮之非對映體2
0"X> 非對映體2 139803.doc -129- 200951119 在氮氣氣氛下於0°(：下攪拌（4&8,8&8)-4-(1-(3-(羥基甲基） 環丁基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b；l[l,4]噁嗪-3(4H)-酮之 非對映體2(95 mg，0.29 mmol)於DMF(3.0 mL)中之溶液。 隨後添加氫化鈉（35 ·4 mg，0.88 mmol)，且將所得混合物 在〇°C下攪拌20分鐘。隨後逐滴添加（溴曱基）環丁烷（226 mg，1.47 mmol)，且將混合物在微波中於i60°c下加熱1〇 分鐘。濃縮反應混合物，且將水（5 mL)及CH2C12(5 mL)添 加至殘餘物中。使各相分離且用CH2C12(2x5 mL)萃取水 相。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(高pH值，50%-70%於水中之乙腈）純化殘餘物以得到標題產物（26 〇 ， 20.67%)。1H NMR(400 MHz，曱醇_D4) δ ppm 0.83-0.93 (m，1 H)，1.28 (s，7 H)，l_69-2.1〇 (m, η Η), 2.28-2.45 (m， 4 H), 2.68-2.92 (m，4 H)，3.30 (dt，J=3.22，1.71 Hz，3 H), 3.40-3.44 (m, 3 H), 3.45-3.55 (m5 2 H), 3.64 (br. s., 1 H), 4.13 (s，2 H)。C23H38N203 之精確質量計算值：391 2955’ [M+H]+，實驗值：391.2950。 實例41 · (4aS，8aS)-4-(l-(3-((環丙基甲氧基）曱基）環丁基） 哌啶-4^基）六氫-2H·苯并[bn 1，4]噁嗪_3(4H)_酮之非對映體2 、0 對掌性
非對映體2 139803.doc •130· 200951119 製備（4aS，8aS)-4-(l-(3-((環丙基曱氧基）曱基）環丁基）〇底 °定-4-基）六氫-2H-苯并[b] [ 1，4]"惡唤- 3(4H)-網之非對映體2
非對映體2 非對映體2 ❿ 在亂氣氣氣下於〇C下將氮化納（27.9 mg，0.70 mmol)添 加至（4aS，8aS)-4-(l-(3-(羥基曱基）環丁基）哌啶_4_基）六氫_ 2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)_酮之非對映體2(45 mg，0.14 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液中。將所得混合物在〇〇◦下 攪拌20分鐘。隨後逐滴添加（溴甲基）環丙烷（〇1〇8 mL， 1.12 mmol) ’且將混合物在50°C下攪拌3天。在減壓下濃縮 溶液’且將水（5 mL)及CH2C12(5 mL)添加至殘餘物中。使 各相分離且用CH2C12(2><5 mL)萃取水相。將經組合之有機 ❷ 萃取物用鹽水洗務，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。藉由製備型HPLC(向pH值，40%_6〇%於水中之乙腈） 純化殘餘物以得到呈固體狀之標題產物（2〇 8〇 mg， 36.1%)。1H NMR(400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 0.18-0.23 (m, 2 H), 0.49-0.56 (m, 2 Η), 1.00-1.11 (m, i H), 1.20-1.50 (m，5 H)，1.79-1.86 (m, 2 H), 1.86-1.97 (m, 2 H)，1.96-2.08 (m，3 H)，2.31-2.46 (m，4 H), 2.70-2.93 (m, 4 H)，3.22-3.38 (m, 3 H), 3.43-3.56 (m, 5 H), 3.59-3.71 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 139803.doc -131 - 200951119 Η)。C22H3 6N203之精確質量計算值：376 2726[M+H]+， 實驗值：377.2799。 實例 42 : (4aS，8aS)-4-(l_((1R，3S)_3_(乙氧基甲基）環戊基） 哌啶_4_基）六氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪_3(4^)_酮
步驟A :製備（4aS，8aS)-4-(l-((lR，3S)-3-(乙氧基曱基）環戊 基）°辰°定_4_基）六氫-扭-笨并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮
將氫化鈉（22.74 mg，0.57 mmol)緩慢添加至2-氯-N-(l-((lR，3S)-3-(乙氧基曱基）環戊基）略啶_4_基）_n_((is，2S)-2- 經基％己基）乙醯胺（110 mg，0.27 mmol)於四氫吱b南（1〇 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下擾拌2小時。隨後 將混合物用冰浴冷卻且用NH4C1飽和溶液（5 mL)小心中止 反應。添加EtOAc(25 mL)，且使各相分離。用水（2x50 mL)及鹽水（2x50 mL)洗滌有機層。將有機層經Na2S04乾 燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型LC/MS(高pH值， 139803.doc •132- 200951119 40-60%於水中之MeCN)純化粗產物以得到里固體狀之標題 產物（鹽酸鹽 ’ 37.0 mg ’ 33.6%)。1H NMR(鹽酸鹽）（400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.04 (q，J=l〇.94 Hz, 1 H) 1.14 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.17-1.32 (m, 1 H) 1.32-1.50 (m, 4 H) 1.54-1.88 (m, 6 H) 1.88-2.08 (m, 5 H) 2.08-2.28 (m, 3 H) 2.35-2.55 (m, 2 H) 3.04 (dd, J=14.45, 12.50 Hz, 2 H) 3.11-3.33 (m, 4 H) 3.42 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 3.87-3.98 (m, 1 H) 4.06-4.25 (m, 2 H)。C21H3 6N203 之精破質量計算值： ❿ 365·27918[Μ+Η]+，實驗值：365.27987。 步驟Β ··製備（lS，3R)-3-(4,4-二乙氧基哌啶-丨_基）環戍烷曱 酸乙酯
在回流下加熱（lS，3R)-3-胺基環戊烷甲酸（1.3 g，10.07 mmol)及碳酸钟（3.48 g，25.16 mmol)於乙醇（25 mL)中之混 合物。經10分鐘將碘化丨_乙基_丨-甲基_4_側氧基哌錠（406 g’ 15.10 mmol)於水（10 mL)中之溶液逐滴添加至混合物 中。將反應混合物用2 N HC1酸化直至溶液達到pH= 1為止 且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙醇（100 mL)中，且濾 除固體物質。在減壓下濃縮濾液，且將殘餘物溶解於乙醇 (100 mL)中。將濃h2S04(1 ml)添加至混合物中且在回流下 139803.doc -133· 200951119 加熱隔伏。將反應混合物緩慢添加至礙酸氫鈉飽和溶液 (200 mL)中。在減壓下移除揮發物，且用乙酸乙酯（2 xl 〇〇 mL)萃取水層。將經組合之有機萃取物經Na2S〇4乾燥，過 濾且在減壓下濃縮。藉由製備型LC/MS(高pH值，50-70% MeCN)純化殘餘物以得到標題產物（〇.6 g，19%)。MS m/z 314.27[M+H]+(ES+)。 步驟C :製備（（lS，3R)-3-(4,4-二乙氧基哌啶_ι_基）環戊基） 曱醇 〇
經5分鐘將氫化鋰鋁溶液（於thf中之2 Μ，1.196 ml， 2.39 mmol)逐滴添加至（is，3R)_3_(4,4_二乙氧基哌啶小基） 環戊烧甲酸乙酯（0.6 g’ 1.91 mmol)於乙醚（50 mL)中之溶 液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。依次將水（〇」mL)、 15% NaOH(0.1 mL)及水（〇·3 mL)緩慢添加至反應混合物 中。將NasSCU添加至混合物中且過濾。用Et2〇充分洗滌固 體，且在減壓下濃縮濾液以得到標題化合物（〇 5 1 g， 98%) ’其未經進一步純化即用於後續步驟。ms m/z 272.31[M+H] + (ES + )。 步驟D :製備4,4-二乙氧基-i_((1R，3s)_3气乙氧基甲基）環戊 139803.doc -134. 200951119 基）π底。定
將峨乙烧（0.607 mL，7.52 mmol)添加至（（is，3R)-3-(4,4-一乙氧基0底°定_1_基）環戍基）曱醇（0.51 g，1.88 mmol)及粉 碎氫氧化鉀（0_422 g，7.52 mmol)於二曱亞砜（5 mL)中之混 合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將鹽水（1 5 mL)及乙喊（20 mL)添加至反應混合物中。使各層分離，且 再用乙鍵（2x20 mL)萃取水層。將經組合之有機萃取物用 鹽水（15 mL)洗滌’經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮以得到標 題化合物（0.5 g ’ 89%)，其未經進一步純化即用於後續步 驟。MS m/z 300.35[M+H]+(ES+)。 Φ 步驟Ε :製備l-((lR，3S)-3-(乙氧基甲基）環戊基）略啶_4-酮
將鹽酸（2 N，1 5 mL，30.00 mmol)添加至4,4_二乙氧基-l-((lR，3S)-3-(乙氧基甲基）環戊基）哌啶（0.5 g，1.67 mmol) 139803.doc -135 - 200951119 於甲醇（15 mL)中之溶液中。將所得混合物在8(Γ(：下加熱3 小時。在減壓下移除揮發物。將碳酸氫納飽和溶液緩慢添 加至剩餘溶液中直至pH>8為止且用二氣甲烷（2x3〇 mL)萃 取。將經組合之有機萃取物經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓 下濃縮以得到標題化合物。粗產物（〇22〇 g，58%)未經進 一步純化即用於後續步驟。MS m/z 226.06[M+H]+(；ES+；)。 步驟F :製備（lS，2S)-2-(l-((lR，3S)-3-(乙氧基甲基）環戊基） 哌啶-4-基胺基）環己醇
將三乙醯氧基硼氫化鈉（0.M0 g，146 mm〇1)添加至 (lS，2S)-2-胺基環己醇（〇_112 g，0.98 mmol)及 l-((lR，3S)-3-(乙氧基甲基）環戊基）哌啶-4-酮（0.22 g，0.98 mmol)於二氣 曱烷（5 mL)中之溶液中’且將所得混合物在室溫下攪拌隔 夜。將二氯甲烷（1〇 mL)添加至反應混合物中且用飽和碳 酸氫納水溶液洗滌。將經組合之有機萃取物經硫酸鎂乾 燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型LC/MS(高pH值， 40-60%於水中之乙腈）純化殘餘物以得到標題化合物（〇」5〇 g，47.3%)。MS m/z 325.23[M+H] + (ES+)。 步驟G :製備2-氣-N-(l-((lR，3S)-3-(乙氧基甲基）環戊基）哌 139803.doc -136- 200951119 啶-4-基）-N-((lS，2S)-2-羥基環己基）乙醯胺
將 2-氣乙醯氯（0.057 g，0.51 mmol)添加至（18,28)-2-(1-
((lR，3S)-3-(乙氧基甲基）環戊基）旅。定-4-基胺基）環己醇 (0.15 g’ 0.46 mmol)及二乙胺（0.129 mL，0.92 mmol)於二 氯甲烧（1 5 mL)中之溶液中，且將所得混合物在室溫下授 拌3小時。將鹽水（1 〇 mL)添加至反應混合物中，且使各相 分離。將有機萃取物經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃 縮。粗產物（0.130 g ’ 70.1 %)未經進一步純化即用於後續 步驟。MS m/z 401.21[M+H]+(ES+)。 實例 43 : (4aS，8aS)-4-(l-((lS，3R)-3-(乙氧基曱基）環戊基） 哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮
遵循與實例42(步驟A至步驟G)中所述之程序類似的程 序，由（lR，3S)-3-胺基環戊烷曱酸起始來製得標題化合 139803.doc -137- 200951119 物。1HNMR(400 MHZ’ 氣仿-D)Sppm〇 961 1〇(m，i H) 1.13 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.16-1.31 (m> 2 H) 1.31-1.48 (m, 4 Η) 1.51-1.87 (m，7 H) 1.88-2.05 (m，3 h) 2.05-2.27 (m，3 H) 2.31-2.54 (m, 2 H) 2.93-3.10 (m? 2 H) 3.10-3.32 (m, 4 H) 3.41 (q, J=6.77 Hz, 2 H) 3.89 (tt, J=l2.30, 3.91 Hz, 1 H) 4.03-4.26 (m，2 H)。C21H36N203 之精確質量計算值： 364.27259，實驗值：365.27987。 實例44(非對映體3)及實例45(非對映體句：（4aS,8aS)_4_(i_ (3-(乙氧基曱基）環戊基）哌啶_4·基）六氫_2H_苯并[…[込叫噁 嗪-3(4H)-酮之非對映體3及非對映體4
非對映體3 非對映體4 步驟A :製備（4aS，8aS)-4-(l-(3-(乙氧基曱基）環戊基）哌啶_ 4·基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮（非對映體之混合 物）
外消旋體 四種非對映體之混合物 139803.doc 200951119 遵循與實例13及實例14中所述之程序類似的程序，由 (4aS，8aS)-4-(哌啶-4-基）六氬-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮（鹽酸鹽）（0.319 g，1.16 mmol)及3-(乙氧基甲基）環戊酮 (0.1815 g，1.28 mmol)製得標題化合物。藉由製備型 LC/MS(梯度：30-50%於H20中之CH3CN)純化粗產物以得 到標題產物之非對映體混合物（0.305 g，72.1%)。 步驟6:製備（438,8以）-4-(1-(3-(乙氧基甲基）環戊基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)·酮之非對映體3及非 ® 對映體4 藉由對掌性相 HPLC(ChiralPak AD 管柱，20% (EtOH+ 0.1%二乙胺）：80%庚烷），接著藉由另一對掌性相HPLC(必 要時，ChiralPak AD管柱，10% (EtOH+O.l% 二乙胺）：10% (MeOH+O.l% 二乙胺）:80%庚烷）來分離（4aS，8aS)-4-( 1-(3-(乙氧基甲基）環戊基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[bΠl,4]噁嗪-3(4H)-酮之非對映體（0.288g，0.79mmol)。 第一 HPLC 條件（ChiralPak AD 管柱，20% (EtOH+O.l% 二 ❹ 乙胺）:80%庚烷）下之第一溶離異構體（0.040 g，13.82%)為 標題化合物之非對映體1且與實例43相同。 第一 HPLC 條件（ChiralPak AD 管柱，20% (EtOH+O.l% 二 乙胺）:80%庚烷）下之第二溶離異構體（6.60 mg，2.292%)為 標題化合物之非對映體2且與實例42相同。 第一 HPLC 條件（ChiralPak AD 管柱，20% (EtOH+O.l% 二 乙胺）:8〇Q/。庚烷）下之第三溶離異構體（4.70 mg，1.632%)為 標題化合物之非對映體3(實例44)。1H NMR(400 MHz，氣 139803.doc · 139- 200951119 仿-D) δ ppm 1.12-1.51 (m，9 H，在 1.19 處包括三重峰）， 1.58-2.38 (m, 14 Η), 2.41-2.63 (m, 2 Η), 3.00-3.35 (m, 6 Η), 3.47 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.93-4.09 (m, 1 H), 4.13-4.30 (m，2 H)。C21H36N203+H之精確質量計算值：365.2799。 實驗值：365.2801。 第一 HPLC 條件（ChiralPak AD 管柱，20% (EtOH+O.l% 二 乙胺）：80%庚烷）下之第四溶離異構體（0012 g，4.27%)為標 題化合物之非對映體4(實例45)。1H NMR(400 MHz，氣 仿-D) δ ppm 1.07-1.54 (m，9 H，在 1.19 處包括三重峰）， 1.57-2.39 (m, 14 Η), 2.41-2.65 (m, 2 Η), 2.98-3.35 (m, 6 Η)，3.46 (q, J=7.0 Hz, 2 Η), 3.94-4.09 (m，1 Η), 4.13-4.31 (m，2 H)。 實例 46 : (4&11，8&11)-4-(1-((111，38)-3-(乙氧基曱基）環戊基） 0底0定-4-基）六氫-2Η-苯并[1^][1，4]°惡°秦-3(411)-_
步驟A :製備（4aR,8aR)-4-(l-((lR,3S)-3-(乙氧基甲基）環戊 基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮 139803.doc -140· 200951119
遵循與實例42之步驟a中所述之程序類似的程序，由2_ 氯-N-(l-((lR，3S)-3-(乙氧基曱基）環戊基）哌啶-4d_n-((lR，2R)-2-羥基環己基）乙醯胺（〇_125 g，0.31 mmol)製得 g 標題化合物。藉由製備型LC/MS(高pH值，40-60% MeCN)
純化粗產物以得到標題產物（〇_〇6〇 g，48.0%)。1H NMR(400 MHz’ 氣仿-；〇)3卩？111〇.95-1.〇8(111，111)1，08-
1.14 (m, 3 Η) 1.14-1.48 (m, 5 Η) 1.52-1.85 (m, 6 Η) 1.86-2.05 (m, 5 Η) 2.04-2.28 (m, 3 Η) 2.31-2.52 (m, 2 Η) 3.02 (dd, J=19.92，10.94 Hz，2 Η) 3.09-3.31 (m，4 Η) 3.40 (q, J=6.38 Hz，2 H) 3.79-3.95 (m，1 H) 4.03-4.23 (m, 2 H)。MS m/z 365.2[M+H] + (ES+)。 ❹ 步驟B :製備（lR，2R)-2-(l-((lR，3S)-3-(乙氧基曱基）環戊 基）哌啶-4-基胺基）環己醇
遵循與實例42之步驟F中所述之程序類似的程序，由 139803.doc -141 - 200951119 (lR，2R)-2-胺基環己醇（0.082 g，0.71 mmol)及 1-((1R,3S)-3-(乙氧基曱基）環戊基）〇辰咬-4-酮（0.16 g，0.71 mmol)製得 標題化合物。粗產物（0.11 g，47%)未經進一步純化即用於 後續步驟。MS m/z 325.4[M+H] + (ES+)。 步驟C :製備2-氣-N-(l-((lR，3S)-3-(乙氧基曱基）環戊基）哌 啶-4-基）-N-((lR，2R)-2·羥基環己基）乙醯胺
遵循與實例42之步驟G中所述之程序類似的程序，由 (111，211)-2-(1-((111，3 8)-3-(乙氧基甲基）環戊基）哌啶_4_基胺 基）環己醇製得標題化合物。粗產物（〇125 g，92%)未經進 一步純化即用於後續步驟。MS m/z 401.36[M+H]+(ES+)。 實例47.(4江8,7&1〇-4-(1-((18,4尺)_4-((環丙基曱氧基）甲基） 環己基）哌啶-4-基）六氫環戊并[b][1，4]噁嗪_3(2Η)·酮
S7 139803.doc •142- 200951119 步驟八：製備（4&8,7已11)-4-(1-((13,411)-4-((環丙基甲氧基）曱 基）環己基）哌啶-4-基）六氫環戊并[b][l，4]噁嗪-3(2H)-酮
遵循與實例32之步驟A中所述之程序類似的程序，由2_ ^-^^(^((“/…-‘(（環丙基甲氧基^^基丨環己基”底啶“· 基）-N-((l S，2R)-2 -輕基環戊基）乙酿胺（6〇 mg，0.13 mmol) 製得標題化合物。藉由製備型LC/MS(高pH值，40-60%於 水中之乙猜）純化粗產物以得到標題產物。藉由添加於水 中之草酸溶液製得草酸鹽。1H NMR(400 MHz，氯仿-D) δ ppm 0.16-0.25 (m, 2 Η) 0.45-0.60 (m, 2 Η) 0.99-1.13 (m, 1 ❹ H) L41·1·92 (m，18 Η) 1.91-2.06 (m，1 Η) 2.06-2.32 (m，3 H) 2.98-3.10 (m, 2 H) 3.26 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 3.39 (d, J-7.42 Hz, 2 H) 3.41-3.48 (m, 1 H) 3.99 (t, J=3.91 Hz, 1 H) 4.09-4.15 (m, J=16.41 Hz, 1 H) 4.19-4.27 (m, J=16.80 Hz, 1 H) 4.28-4.38 (m，1 H) ; MS m/z 391.2[M+H] + (ES+)。 :391.29552[M+H]+，實 C23H38N2〇3之精確質量計算值 驗值：391.29515。 步驟B .製備（1R，2S)_2_(1_((ls，4R)_4_⑽丙基曱氧基）甲 基）環己基）哌啶_4-基胺基）環戊醇 139803.doc -143- 200951119
α S7 對掌性
在氮氣氣氛下將三乙胺（0.156 ml，1.12 mmol)添加至 (lR，2S)-2-胺基環戊醇（63.0 mg，0.62 mmol)及 l-((ls，4s)-4_ ((¼丙基曱氧基）甲基）環己基）旅咬-4-嗣（188 mg，0.62 mmol)於二氣甲烷（3.996 ml)中之溶液中且在室溫下攪拌3 小時。添加三乙醢氧基棚氫化納（1 98 mg，0.93 mmol)，且 將反應物在室溫下攪拌隔夜。將固體NaHC03(15 mg)添加 至反應混合物中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘且在減壓 下/辰縮。藉由LC/MS(高pH值’ 40-60%於水中之乙腈）純化 殘餘物以得到標題產物（20 mg，9%)。1H NMR(400 MHz， 氣仿 _D) δ ppm 〇 17_〇 23 (m，2 Η) 〇 49_〇 π (m, 2 H) 1 〇1_ lAl (m, 1 Η) 1.29-1.98 (m, 21 Η) 2.04-2.14 (m, 2 Η) 2.23 (br· s·，1 Η) 2.39-2.49 (m, 1 Η) 2.95 (d，J=9.77 Hz, 2 Η) 3.02-3.09 (m，！ H) 3 26 (d, J=7 〇3 HZ, 2 H) 3 38 (d, J=7 42
Hz, 2 H) 3.84-3.89 (m, 1 H) ； MS m/z 351.27[M+H] + (ES+)。 步驟C :製備2-溴-N-(l-((ls，4R)-4-((環丙基甲氧基）甲基） 環己基）〇辰咬-4-基）-N-(( 1 S，2R)-2-羥基環戊基）乙醯胺 139803.doc 200951119
遵循與實例32之步驟E中所述之程序類似的程序，由 (1R’2S)-2-(1-((1s，4R)-4-((環丙基甲氧基）曱基）環己基）娘 °定-4-基胺基）環戊醇製得標題化合物。粗產物未經進一步 純化即用於後續步驟。MS m/z 473.33[M+H]+(ES+；)。 實例48(對映異構體丨）及實例49(對映異構體2) : 4_(1_ ((ls，4R)-4-((環丙基甲氧基）甲基）環己基）0底啶_4基）六氫環 戊并[b] [ 1，4丨噁嗪-3 (2H)-酮之對映異構體1及對映異構體2
對掌性
對映異構體1
對掌性 對映異構體2
Sz 步驟A :製備4-(1-((18,411)-4-((環丙基曱氧基）曱基）環己 基）哌啶-4-基）六氫環戊并[b][l，4]噁嗪—ΒΟΗ)-酮之對映異 構體1及對映異構體2 139803.doc -145- 200951119
外消旋體
對映異構體2 遵循與實例32之步驟A中所述之程序類似的程序，由2_ 演-N-(H(ls，4R)_4_((環丙基甲氧基）甲基）環己基）派啶_4_ 基）_N-(反-2_經基環戊基）乙醯胺（7。2吨，149咖。】）製得 標題化合物。藉由製備型LC/MS(高pH值，4〇·6〇%於水中 之乙腈）純化粗產物以得到標題化合物之對映異構體混合 物（42 mg，7.22%)。 藉由對掌性SFC(ChiralPak OD-H管柱 ’ 25:75 (含有〇.1% 二曱基乙基胺之異丙醇）：超臨界c〇2)分離標題化合物之 對映異構體1及對映異構體2。 第一溶離份為標題化合物之對映異構體丨（實例48)(丨5 〇 mg，2.4%) ’ 滯留時間：5.02 分鐘（ChiralPak OD-H 管枝， 25:75(含有0_1%二甲基乙基胺之異丙醇）：超臨界^〇2)。 1H NMR(400 MHz，氣仿 _d) δ ppm 0,17-0.23 (m 2 H) 0.50-0.57 (m, 2 H), 1.01-1.12 (m, 1 H), 1.40-1.62 (m, 8 H) 1.62-1.72 (m，4 H)，1.73-1,90 (m，4 H)，1.96 (五重峰 d， J=11.91，4.30 Hz，2 H)，2.17 (td，J=11.62，2.15 Hz, 2 H) 2.21-2.31 (m, 2 Η), 2·93 -3.07 (m，J=24.22，10.94，2 73 Hz 2 H), 3.26 (d, 1=6.64 Hz, 2 H), 3.37 (d, J=7.42 Hz, 2 H) 139803.doc •146- 200951119 3.39- 3.46 (m，1 H)，3·73 (ddd，1 Η)，4.23·4.31 (m，1 H), 4_33 (d，J=4.69 Hz, 2 H)。C23H38N203 之精確質量計算 值：391.29552[M+H]+，實驗值：391.29544。 第二溶離份為標題化合物之對映異構體2(實例4S))。滞 留時間：5.44分鐘（ChiralPak OD-H管柱，25:75(含有 〇 1% *一曱基乙基胺之異丙醇）.超臨界C〇2)。1H NMR(400 MHz ’ 氯仿 _D) δ ppm 0.15-0.24 (m, 2 H)，0.47-0.58 (m 2 H)，0.99-1.12 (m，1 H)，1.40-1.62 (m，8 H)，1.62-1.72 (m，4 H)，1.72-1.90 (m，4 H), 1.90-2.05 (m, 2 H), 2.17 (td J=11.52, 2.34 Hz, 2 H), 2.22-2.31 (m, 2 H), 2.93-3.08 (m, 2 H), 3.26 (d, 1=7.03 Hz, 2 H), 3.37 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 3.39- 3.46 (m，1 H)，3.73 (ddd，J=l〇.94, 9.18, 7.23 Hz，1 H)， 4.23-4.31 (m， 1 h)，4.33 (d，J=5.08 Hz, 2 H)。 C23H38N203之精確質量計算值：391·29552[Μ+Η]+，實 驗值：391.29579。 步驟Β :製備2-(i_((ls，4R)_4_((環丙基甲氧基）甲基）環己基） 哌啶-4-基胺基）環戊醇
139803.doc -147 200951119
遵循與實例47之步驟b中所述之程序類似的程序，由反_ 2-胺基環戊醇（369 mg ’ 2.68 mmol)及 l-((ls,4s)-4-((環丙基 曱氧基）曱基）環己基）哌啶_4_酮（810 mg，2.68 mmol)製得 標題化合物。藉由製備型LC/MS(高pH值，40-60%於水中 之乙腈）純化粗產物以得到標題產物（52丨mg，55.4%)。MS m/z 351_37[M+H]+(ES+)。 步驟C :製備2-溴-N-(l-((ls，4R)-4-((環丙基曱氧基）曱基） 環己基）娘咬-4-基）-N-(2-羥基環戊基）乙醯胺
遵循與實例32之步驟E中所述之程序類似的程序，由反_ 2-(l-((ls，4R)-4-((環丙基甲氧基）甲基）環己基）哌啶_4_基胺 基）環戊醇（521 mg，1.49 mmol)製得標題化合物。粗產物 未；進一步純化即用於後續步驟。m/z 473.3 1 [M+H] + (ES+)。 實例50(非對映體i)及實例51(非對映體2) : (4-((2,2-二氟乙氧基）甲基）環己基）哌啶_4_基）八氫喹唑啉_ 2(1H)-酮之非對映體1及非對映體2 139803.doc -148- 200951119
非對映體1 非對映體2 步驟A :製備（4aR,8aS)-1-(1-(4-((2,2-二氟乙氧基）甲基）環 己基）哌啶-4-基）八氫喹唑啉-2(1H)-酮之非對映體1及非對 映體2
非對映體1 非對映體2 遵循與實例13及實例14中所述之程序類似的程序，由 (4aR,8aS)-l-(哌啶-4-基）八氫喹唑啉-2(1H)-酮（鹽酸 鹽）（0.2517 g，0.92 mmol)及4-((2,2-二氟乙氧基）甲基）環己 酮（0.194 g，1.01 mmol)製得標題化合物。藉由製備型 LC/MS(高pH值，50-70%於水中之乙腈），接著藉由在對掌 性固定相上進行SFC(ChiralPak AD管柱，55% (EtOH+O.l% DMEA):C〇2)來純化粗產物以得到標題化合物之非對映體1 及非對映體2。 139803.doc -149- 200951119 第一溶離異構體（0.049 g，12·97%)為標題化合物之非對 映體1(實例50)。滯留時間：2·67分鐘（Chiralpak ad_h管 柱，具有 0.1% DMEA 之 55¼ EtOH，超臨界 c〇2)。m NMR(400 MHz，氣仿-〇)5卩卩111〇.96-1.38 (111，5 11),1.40- 1.95 (m, 12 Η), 2.02-2.49 (m, 7 Η), 2.83-3.14 (m5 6 Η), 3.47 (d，J=7.4 Ηζ，2 Η)，3.58-3.79 (m，3 Η)，4.65 (d，J=4 7 Ηζ，1 Η), 5.86 (tt, J=55.6，4.3，4.1 Ηζ，1 Η)。 C22H37F2N302之精確質量計算值：414.2927[Μ+Η]+，實 驗值：414.2933。 第二溶離異構體（0.022 g，5.68%)為標題化合物之非對 映體2(實例51)。滯留時間：3.39分鐘（(：11^1?31^八0-«：管 柱，具有 0.1% DMEA 之 55% EtOH，超臨界 C02)。1H NMR(400 MHz，氣仿-〇)3卩卩111〇.87-1.39 (111，9 1€)，1.43- 1.96 (m, 10 Η), 2.10-2.36 (m, 5 Η), 2.38-2.51 (m, 1 Η), 2.85-3.06 (m, 5 Η), 3.33 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 3.63 (td, J=14.1, 4.3 Hz, 2 H), 3.73-3.88 (m, 1 H), 4.61 (d, J=4.7 Hz, 1 H)，5.86 (tt，J=55.5，4.1 Hz，1 H)。C22H37F2N302之精 確質量計算值：414·2927[Μ+Η]+，實驗值：414.2929。 139803.doc 150·

Claims (1)

  1. 200951119 七、申請專利範圍： 、其非對映體、其 一種式I化合物、其醫藥學上接受之鹽 對映異構體或其混合物：
    其中： 各尺係獨立地選自氟基、C3 7環炫基、Cm烧基、
    6-10 稀基、C2.6块基、Cl.7燒氣基、&環貌氧基^&基、 Cl·6烧氧基_Cl_6炫基、h烯氧基、C2_6稀氧基_Cl.6烧 基、匕-6炔氧基、C2.6块氧基&烧基、烧基胺基、 二-Cw烷基胺基、CM雜環烷氧基、cy雜環烷基、c 芳基4-3院氧基、C6，芳基_Ci3烧基、&雜芳基& 烷氧基、C3-9雜芳基-Cy烷基、c37雜環烷基_Ci3烷氧 基、（:3_7雜環烷基-(^.3烷基、（:3.7環烷氧基、（::3_7環烷基_ Cu烷基、C3·7環烷基-CU3烷氧基及c37環烷基_Ci3烷氧 基-Cl-3烷基，其中该等C3-7環烷基、Ci 7烷基、c2 6烯 基、C2_6炔基、Ci-7烧氧基、c3 7環烷氧|_Ci 6烷基、Cl 6 烷氧基-Ci·6烧基、C2·6烯氧基、c2_6烯氧基-Ci-6烷基、 139803.doc 200951119 心快氧基' c26快氧基_Ci 6烧基、Gw烧基胺基、二{Μ 烷基胺基、C3_7雜環烷氧基、C37雜環烷基、C61。芳基_ C】-3院氧基、CV1Q芳基々々基、c39雜芳基々3烧氧 基C3-9雜芳基-C!·3烷基、C：3·7雜環烷基_Ci3烷氧基、 。3-7雜％烷基-Ci 3烷基、C”環烷氧基、&環烷基_c丨·3 烷基、Gw環烷基_Ci_3烷氧基及cy環烷基_Ci 3烷氧基_ Ci-3烷基視情況經一或多個選自以下基團之基團取代： 苯基、C3.6環院基、c2_5雜環絲、C35雜芳基、_CN、_SR、 or _0(CH2)p-〇R、R、_c(=〇) R、_c〇2r、s〇2R S02NRR、齒素、_N〇2、NRR，、-(cH2)pNRR，及 c(=〇)_ NRR'； 各R2係獨立地選自鹵素、Ci 6烷基、7環烷基、鹵化 Cw烷基、Cl·6烷氧基及幽化Ci 6烷氧基； 各R係獨立地選自鹵素、Ci 6烷基、Gw環烷基、鹵化 C〗-6烷基、CN、Cl_6烷氧基及_化^6烷氧基；或兩個r3 一起形成(^·6伸烷基、Cl·6伸烷氧基或画化Ci 6伸烷基； R為氫、Ck烧基或(^_6鹵烧基； q為 1、2、3或 4 ; P為2、3或4 ; s為〇、i、2、3或4 ; t為〇、i、2、3或 4; η為〇、1、2、3或4;m為〇、卜2、3或4; Y為-CR5R6-、-〇-或 _s·; X為-CR5R6-、-NR7-、_〇_或_8_ . 各R5、R6及R7係獨立地選自氫、Cw烷基、C2 6烯基及 鹵化CN6烷基；且 139803.doc -2- 200951119 各R及R|獨立地gCl_6烷基、C2_6烯基或齒化C16烷基， 其限制條件為X及γ中之至少一者為_CW_，另一限制條 件為該化合物不為（4π，8α)·4_(1_(4-(乙氧基甲基）卜曱基 裒己基）D底咬-4-基）六氫-2Η-苯并[b][l，4]»惡嗓-3(4Η)-酮。 2. 如請求項1之化合物，其中X為_Ch2_4_nh_。 3. 如請求項1至2中任一項之化合物，γ為CH2或〇。 4. 如明求項1至3中任一項之化合物，其中Rl係選自Ci 6烷 氧基、Cw烷氧基_Cl_6烷基、鹵化Ci_6烧氧基A"烷基、 c!-6烷基、c3_6烯氧基、〇36炔氧基、C3 6環烷基、C36環 烷基-Cw烷氧基、齒化Cl_6烷基、齒化〇3·6環烷基{“烷 氧基或鹵化C3-6環烷基。 5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R4為氫。 6. 如請求項丨至5中任一項之化合物，其中各γ係獨立地選 自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、乙基、Cl·;烷 氧基及說基。 7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中各尺3係獨立地選 自曱基、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、乙基、燒 氧基及氟基。 8. 如請求項1至7中任一項之化合物’其中n為2。 9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中η為3。 10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中q為2。 11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中q為1。 12. 如請求項1至11中任一項之化合物’其中m為1。 13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中1;為〇。 139803.doc 200951119 14_如請求項1至13中任一項之化合物，其中3為〇。 1 5. —種化合物，其係選自： (4aR，8aS)-l-(l-(4-(丙氧基曱基）環己基）旅咬_4_基）八氫 喹唑啉-2(1H)-酮； (4aR，8aS)-l-(l-(4-(異丙氧基甲基）環己基）哌啶_4_基）八 氫喹唑啉-2(1H)-酮； (4aR，8aS)-l-(l-(4 -丙氧基環己基）旅咬_4-基）八氫喧β坐琳_ 2(1H)-酮； (4aR，8aS)_卜（1-(4-異丙氧基環己基）派淀·4_基）八氫啥0坐 啉-2(1Η)-酮； (4aR，8aS)-1-( 1-(4-(乙氧基甲基）環己基）0底π定_4_基）八氫 喹唑啉-2(1Η)-酮； (4aR，8aS)-l-(l-(4-(丙-2-炔氧基）環己基）旅啶_4_基）八氫 喹唑啉-2(1H)-酮； (4汪11，8&8)-1-(1-環戊基派咬_4-基）八氫〇|：唾琳_2(1印-酮； (4aR，8aS)-l-(1-(4-乙基環己基）旅咬_4_基）八氫喧嗤琳_ 2(1H)-酮； (4已11，8&8)-1-(1-環己基派咬_4-基）八氫啥唾琳_2(111)-酮； (4aS，8aS)_4-(l-(4-(乙氧基曱基）環己基）0底啶·4_基）六氫_ 2H-苯并[b][l，4]D惡唤-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4_(異丙氧基曱基；)環己基辰啶_4_基）六 氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-丙氧基環己基）旅咬_4_基）六氫_2H-苯 并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮； 139803.doc -4- 200951119 (4aS，8aS)-4-(l-(4-(異丙氧基曱基；)環己基）哌啶_4_基）六 氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4(環丙基甲氧基）環己基）派咬_4_基）六 氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-((環丙基甲氧基）甲基）環己基底啶_4_ 基）六虱-2H-苯并[b][l,4]°惡嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-( 1-(4-((2-氟乙氧基）曱基）環己基）派咬_4_基） 六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-((2,2-二氟乙氧基）曱基）環己基）哌啶_ 4-基）六氫-2H-苯并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-((環丁基曱氧基）曱基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(4-(乙氧基甲基）_4_甲基環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]°惡唤-3(4H)-酮； (4aR，8aR)-4-(l-((ls，4S)-4-((環丙基曱氧基）甲基）環己基） 哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (順）-4-(l-((ls，4S)-4-(乙氧基曱基）環己基）哌啶-4-基）六 氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aR，8aR)-6,6-二氟-4-(1-(4-(異丙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-笨并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-6,6-二氟-4-(1-(4-(異丙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-笨并[b][l,4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(3-(乙氧基曱基）環丁基）哌啶-4·基）六氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； 139803.doc 200951119 (4aS，8aS)-4-(l-(3-((環丁基甲氧基）甲基）環丁基）哌啶_4-基）六氫-2H-苯并[b][i，4]噁嗪·3(4Η)_酮； (4aS，8aS)_4-(l-(3-((環丙基曱氧基）曱基）環丁基）哌啶_4-基）六氫-2H-笨并[b][i，4]噁嗪_3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-((lR，3S)_3_(乙氧基甲基）環戊基）哌啶 _4-基）六氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-((iS，3R)_3_(乙氧基甲基）環戊基）哌啶 _4_ 基）六氫-2H-苯并[b][l，4]°惡唤-3(4H)-酮； (4aS，8aS)-4-(l-(3-(乙氧基甲基）環戊基）旅咬_4_基）六氫-® 2H-苯并[b][l,4]喔嗪-3(4H)-鋼； (4aR，8aR)-4-(l-((lR，3S)_3_(乙氧基甲基）環戊基）哌啶 _4_ 基）六氫-2H-苯并[b][l，4]°惡嗓-3(4H)-嗣； (4aS，7aR)-4-(l-((ls，4R)-4-((環丙基曱氧基）甲基）環己基） 哌啶-4-基）六氫環戊并[b][l，4]噁嗪-3(2H)-酮； 4-(l-((ls，4R)-4-((環丙基曱氧基）曱基）環己基）旅啶_4_基） 六氫環戊并[b][l，4]噁嗪-3(2H)-酮； (4aR，8aS)-l-(l-(4-((2,2-二氟乙氧基）甲基）環己基）哌啶_ 4-基）八氫喹唑啉-2(1H)-酮； 其對映異構體、其非對映體、其醫藥學上可接受之鹽及 其混合物。 16. —種（4aS，8aS)-6,6-二氟-4-(1-(4-(異丙氧基甲基）環己基） 哌啶-4-基）六氫-2H-笨并[b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮、其非對 映體、其醫藥學上可接受之鹽或其混合物。 17. —種（4aS，8aS)-6,6-二氟-4-(l-((lr，4S)-4-(異丙氧基甲基） 139803.doc -6 - 200951119 環己基）哌啶-4-基）六氫·2Η-苯并[b][l，4]噁嗪_3(4H)_酮、 其醫藥學上可接受之鹽或其混合物。 18. —種（4aS，8aS)-6,6-二氟-4-(1-((1 s，4S)-4-(異丙氧基甲基） 環己基）n底咬-4-基）六氫_2H-苯并[b][l,4]喔嗪_3(4H)-酮、 其醫藥學上可接受之鹽或其混合物。 19. 一種如實例38中所製備之（4aS，8aS)_6,6_二氟_4 (1-(4_(異 丙氧基甲基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[b][i，4]噁 嗪-3(4H)-酮之非對映體2、其醫藥學上可接受之鹽或其 混合物。 20. —種如實例38中所製備之（4aS，8aS)_6,6•二氟_4•(卜（4 (異 丙氧基曱基）環己基）哌啶-4-基）六氫-2H-苯并[bni，4]噁 嗪-3(4H)-酮之非對映體丨、其醫藥學上可接受之鹽或其 混合物。 21. 如請求項丨至19中任一項之化合物，其係用作藥劑。 22. —種如請求項！至20中任一項之化合物之用途，其係用 於製造治療疼痛之藥劑。 ❹ 23. —種如請求項中任一項之化合物之用途其係用 於製造治療阿效海默氏病（Alzheimer’s disease)之藥劑。 24. —種如請求項1至20中任一項之化合物之用途其係用 於製造治療精神分裂症之藥劑。 25. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至2〇中任—項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑。 26. —種治療溫血動物之疼痛之方法，其包含以下步驟：向 需要該治療之該動物投與治療有效量之如請求項^至 139803.doc 200951119 27. 28. 29. 30. 31. 中任一項之化合物。 一種治療溫血動物之阿茲海 絲辱馱氏病之方法，其自 步驟：向需要該治療之兮私私 下 之該動物投與治療有效量 項1至20中任一項之化合物。 如。月未 -種治療溫血動物之精神分裂症之方法其包含以 驟：向需要該治療之該動物投與治療有效量之=下步 1至20中任一項之化合物。 一種治療溫血動物之焦慮症之方法，其包 向需要該治療之該動物投與治療有效量之如請求驟： 20中任一項之化合物。 、項1至 一種治療溫血動物之抑鬱症之方法，其包含以下牛 向需要該治療之該動物投與治療有效量之如請驟. 20中任一項之化合物。 月’項1至 一種製備式I化合物之方法，其包含： (r3)s (°η2)〇
    139803.doc 4 200951119 Ο (0¾
    WL· 化合物反應 使式II化合物與
    ]1 其中： ❿ 各R1係獨立地選自a基、心環烧基、&炫基、心 烯基、C2·6炔基、Ci·7烷氧基、環烷氧基烷基、 Ck烧氧基-d·6烧基、Cw烯氧基、c26烯氧基_Cij 基C2·6炔氧基、C2_6炔氧基_Ci 6烷基、q 6烷基胺基、 ⑩ 1 6烧基胺基、c3_7雜環烧氧基、雜環烧基、c6 i〇 芳基-C丨·3烷氧基、C61。芳基_Ci3烷基、c"雜芳基_Ci-3 烧氧基、c3.9雜芳基m、c37雜環燒基_Ci3炫氧 基、C3-7雜環烧基々3统基、C3 7環燒氧基、環炫基-Cu烷基、c3-7%烷基_c丨·3烷氧基及C”環烷基卜3烷氧 基-C,·3烷基，其中該等C3·7環烷基、烷基、c26烯 基C2-6炔基、Cl-7烧氧基、c3 7環烷氧基_Ci 6烧基、Ci 6 烧氧基-Cm烧基、Cz_6稀氧基、c2_6烯氧基_Ci6烷基、 C2-6炔氧基、c2_6炔氧基-Ck烷基、ci6烷基胺基、二_Ci6 烷基胺基、0：3·7雜環烷氧基、C3_7雜環烷基、‘。芳基_ 139803.doc v 200951119 Cl-3烷氧基、C6-10芳基-Ci-3烷基、C3_9雜芳基-Cw烷氧 基、C3-9雜芳基_Cl·3烷基、C37雜環烷基_c〗_3烷氧基、 匸3-7雜％烷基_<^_3烷基、C3·7環烷氧基、環烷基_Ci3 烷基、C3_7環烷基_Cl.3烷氧基及c37環烷*_Ci3烷氧基_ Cl-3烷基視情況經一或多個選自以下基團之基團取代： 苯基、（：3_6環烧基、c2 5雜環烷基、c3 5雜芳基、_CN、 -SR ' -or x -〇(CH2)p-OR ' R > -C(=〇).R . -C02R ' -S02R ' -so2nrr'、齒素、_N〇2、_NRR,、（CH2)pNRR，及 _c卜⑺ NRR'; 各R2係獨立地選自鹵素、Ci 6烷基、C3 7環烷基、鹵化 C,-6烷基、Cl·6烷氧基及6烷氧基； 各R係獨立地選自鹵素、Ci 6烷基、C3 7環烷基、鹵化 Ck院基、CN、C〗·6烷氧基及鹵化Cl_6烷氧基；或兩個R3 一起形成Ck伸烷基、Cw伸烷氧基或齒化ei_6伸烷基； R4為氫、c!·6烷基或c〗_6鹵烷基； q為 1、2、3或 4 ; P為2、3或4; s為〇、i、2、3或4; α〇、卜2、3或 4，η為0、1、2、3或 4; m為0、1、2、3或 4; Y為-CR5R6-、-〇_或_§-; X 為-CR5R6-、-NR7-、-0_ 或; 各R5、R6及R7係獨立地選自氫、Ci 6烷基、C2 6烯基及 鹵化匚丨-6烧基；且 各R及R，獨立地為Cl_6烷基、C2 6烯基或_化^16烷基， 其限制條件為X及γ中之至少一者為_CR5R6_。 139803.doc • 10- 200951119 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (CH2)nO 、R1)m 139803.doc
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