CN101501024A

CN101501024A - 用于治疗疼痛、阿尔茨海默病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂

Info

Publication number: CN101501024A
Application number: CNA2007800294554A
Authority: CN
Inventors: 程云兴; 金淑娟; 梅尔纳兹·波拉施雷夫; 米洛斯劳·托马斯泽夫斯基
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-06-09
Filing date: 2007-06-08
Publication date: 2009-08-05
Also published as: ZA200809976B; EP2035412A4; IL195427A0; ECSP088967A; RU2008147543A; JP2009539833A; KR20090016636A; AU2007256014A1; AR061306A1; TW200815405A; UY30393A1; MX2008015155A; CA2654147A1; BRPI0712415A2; AU2007256014B2; EP2035412A1; NO20085271L; US20100173935A1; WO2007142585A1

Abstract

本发明制备了式IA的化合物或其可药用盐以及包括所述化合物的药物组合物，其中G¹、G²、G³、G⁴、R¹、R²、X、Y、Z和n如说明书中所定义。它们可用于治疗，尤其是用于治疗疼痛。

Description

用于治疗疼痛、阿尔茨海默病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂

技术领域

本发明涉及毒蕈碱性受体(muscarinic receptors)的激动剂。本发明还提供含有所述激动剂的组合物以及使用所述激动剂用于治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。具体地说，本发明涉及可有效治疗疼痛、阿尔茨海默病和/或精神分裂症的化合物。

背景技术

神经递质乙酰胆碱两种类型的胆碱能受体结合：烟碱性受体的离子型家族(ionotropicfamiliy)和毒蕈碱性受体的亲代谢型家族(metabotropicfamily)。毒蕈碱性受体属于与质膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的大超家族，且显示出物种之间和受体亚型之间显著高度的同源性。这些M1-M5毒蕈碱性受体主导性地表达在副交感神经系统中，所述副交感神经系统对中枢组织和外周组织产生刺激性和抑制性的控制作用，并参与各种生理功能，包括心率、唤醒(arousal)、认知、感觉加工(sensory processing)和运动控制。

已经知道毒蕈碱激动剂例如毒蕈碱和皮罗卡品(pilocarpine)以及毒蕈碱拮抗剂例如阿托品一个多世纪，然而在寻找受体亚型选择性化合物方面的进展仍然不大，由此使得难以赋予单个受体特定的功能。例如，参见DeLapp，N.等人，＂Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the CentralNervous System，＂J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353页(2000)；Hulme，E.C.等人，＂Muscarinic Receptors Subtypes，＂Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673页(1990)；Caulfield，M.P等人，＂Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function＂，Pharmacol.Ther.，58，第319-379页(1993)；Caulfield，M.P.等人，International Union of Pharmacology.XVII.Classification ofMuscarinic Acetylcholine Receptors，＂Pharmacol.Rev.，50，第279-290页(1998)。

毒蕈碱性受体家族是用于各种疾病的多种药理试剂的作用靶标，所述的药理试剂包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、阿尔茨海默病(AchE抑制剂)和疼痛的前导药物(leading drug)。

例如，直接作用的毒蕈碱性受体激动剂已经在多种急性疼痛的动物模型中显示出了抗感受伤害作用(antinociceptive)(Bartolini A.，Ghelardini C.，Fantetti L，Malcangio M.，Malmberg-Aiello P.，Giotti A.Role of MuscarinicReceptor subtypes in central antinociception.Br.J.Pharmacol.105：77-82，1992.；Capone F.，Aloisi A.M.，CarliG.，Sacerdote P.，Pavone F.Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrineresponses to formalin pain in male rats.Brain Res.830：292-300，1999.)。

几项研究已经调查了毒蕈碱性受体激活在慢性疼痛病症或神经性疼痛病症中的作用。在这些研究中，当对神经性疼痛的大鼠脊柱结扎模型鞘内给药后，胆碱能紧张性(cholinergic tone)的直接和间接升高表明了可以改善触觉异常性疼痛，并且这些作用再次被毒蕈碱拮抗剂逆转(Hwang J.H.，Hwang K.-S.，Leem J.-K.，Park P.H.，Han S.-M.，Lee D.-M.The antiallodyniceffects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain.Anesthesiology 90：492-494，1999；Lee E.J.，Sim J.Y，Park J.Y.，Hwang J.H.，Park P H.，Han S.M.Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergisticantiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury.Can J Anaesth 49：178-84，2002.)。因此，直接或间接激活毒蕈碱性受体已经表明了，既可以引起急性止痛活性，还可以改善神经性疼痛。由于在对人给药时，毒蕈碱激动剂和ACHE-Is倾向于诱导多血症不利事件，因而毒蕈碱激动剂和ACHE-Is的临床应用并不广泛。不希望的副作用包括过度流涎症(excessive salivation)和发汗、胃肠道蠕动加强和心动过缓等不利事件。这些副作用与毒蕈碱性受体家族在整个身体内的遍在表达(ubiquitous expression)有关。

发明内容

迄今为止，已经从各类物种中克隆出五种毒蕈碱性受体亚型(M1-M5)并且对它们进行了测序，它们在体内微分分布(differential distribution)。

因此，需要提供可以选择性调节例如控制中枢神经功能的毒蕈碱性受体，而不激活控制心脏、胃肠道或腺功能的毒蕈碱性受体的分子。

也需要治疗由毒蕈碱性受体介导的疾病的方法。

还需要对亚型M1-M5具有选择性的毒蕈碱性受体调节剂。

术语＂C_m-n＂或＂C_m-n基团＂是指任何具有m至n个碳原子的基团。

术语“烷基”指含有1至约12个碳原子的饱和单价直链或支链烃基。烷基的说明性实例包括但不限于C_1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，以及更长链烷基例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。

术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键且含有至少2个、至多约12个碳原子的单价直链或支链烃基。烯基的双键可以是非共轭的，或者与另一不饱和基团共轭。适宜的烯基包括但不限于C_2-6烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。

术语“环烷基”是指含有至少3个、至多约12个碳原子的饱和单价含环烃基。环烷基的实例包括但不限于C_3-7环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基以及饱和环状和二环萜。环烷基可以是未取代的或者取代有一个或两个适宜的取代基。优选，环烷基是单环或二环。

术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键且含有至少3个、至多约12个碳原子的单价含环烃基。

术语“芳基”是指具有一个或多个具芳香特性(例如4n+2个离域电子)的多元不饱和碳环且含有5个、至多约14个碳原子的单价烃基。

术语“杂环”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分的含环结构或分子，且环中包括至少3个、至多约20个原子。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以是稠合的或未稠合的。稠合环通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有或不具有芳香性。

术语＂杂芳族＂是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分的含环结构或分子，且环中包括至少3个、至多约20个碳原子，其中该含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。

术语“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环并(heterocyclo)”是指由杂环通过除去其一个或多个氢衍生得到的基团。

术语“杂环基”是指由杂环除去一个氢得到的一价基团。

术语“亚杂环基”是指由杂环通过除去其两个氢衍生得到的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。

术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基。

术语“杂环烷基”是指包含碳和氢原子以及至少一个、优选1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫吗啉基、硫吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或者取代有一或两个合适的取代基。优选地，所述杂环烷基为单环或二环，更优选为单环，其中该环包括3～6个碳原子以及1～3个杂原子，在本文中称之为C_3-6杂环烷基。

术语“亚杂芳基”是指具有芳香性的亚杂环基。

术语“亚杂环烷基”是指不具有芳香性的亚杂环基。

术语“六元”是指具有含有六个环原子的环的基团。

术语＂五元＂是指具有含有五个环原子的环的基团。

五元环杂芳基是具有含有五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。

示例性的五元环杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。

六元环杂芳基是具有含有六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。

示例性的六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。

杂环包括例如单环杂环如：氮丙啶(aziridine)、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶(homopyridine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂(2，3，4，7-tetrahydro-1H-azepine)、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethylene oxide)。

此外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。

此外，杂环还包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷(1，4-benzodioxa)、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、呫吨、吩噻噁、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士啶(pyrolizidine)和喹诺里西啶(quinolizidine)。

除了上述多环杂环以外，杂环还包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环(quinuclidine)、二氮杂二环[2.2.1]庚烷和7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。

杂环基包括例如单环杂环基，例如氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基和氧杂环庚烷基。

此外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。

此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨基、吩噻噁基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士啶基和喹诺里西啶基。

除了上述多环杂环基以外，杂环基还包括这样的多环杂环基，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环基的实例包括奎宁环基、二氮杂二环[2.2.1]庚基和7-氧杂二环[2.2.1]庚基。

术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。

卤素包括氟、氯、溴和碘。

＂RT＂或＂rt＂是指室温。

一方面，本发明的一个实施方案提供式I的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

R¹独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、-CN、-C(＝O)-OR、-C(＝O)-NR₂、羟基、C_1-6烷氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-、CHF₂O-、C_6-10芳基和C_2-9杂芳基；

R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-5杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-5杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-5杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷基氨基羰基、C_6-10芳基、C_2-9杂芳基、C_3-5杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-5杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷基任选地被选自-CN、-SR、-OR、-O(CH₂)_p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO₂R、-SO₂R、-SO₂NR₂、卤素、-NO₂、-NR₂、-(CH₂)_pNR₂和-C(＝O)-NR₂中的一个或多个基团取代；

n为1、2、3或4；

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基；和

X、Y和Z独立地选自C(＝O)、NH、N-CH₃、N、C、CH₂和CH，其中X、Y和Z中的至少一个选自NH，N-CH₃和N；其中X、Y和Z中的至多一个是C(＝O)；并且其中Z不是C(＝O)。

在另一个具体实施方案中，R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

在另一个实施方案中，R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基和苄基氧基。

在另一个实施方案中，R¹选自氢、卤素、甲基、乙基、-CN、-C(＝O)-NH₂、-CO₂CH₃、-CO₂H、羟基、甲氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-和CHF₂O-。

在另一个实施方案中，n为1。

在另一个实施方案中，Z选自N、C和CH。

在另一个实施方案中，Y选自N和C(＝O)。

在另一个实施方案中，X选自NH和N-CH₃。

在另一个实施方案中，本发明提供式II的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

在一个具体实施方案中，式II中的R¹独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、-CN、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH₂、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-和CHF₂O-。

在另一个具体实施方案中，式II中的R¹选自氢、卤素、-CN和C_1-3烷基。

在另一个具体实施方案中，式II中的R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

在另一个实施方案中，式II中的R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基和苄基氧基。

在另一个实施方案中，本发明提供式III的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

在一个具体实施方案中，式III的R¹独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、-CN、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH₂、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-和CHF₂O-。

在另一个具体实施方案中，式III的R¹选自氢、卤素、-CN和C_1-3烷基。

在另一个具体实施方案中，式III的R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

在另一个实施方案中，式III的R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基和苄基氧基。

在另一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

在一个具体实施方案中，式IV的R¹独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、-CN、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH₂、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-和CHF₂O-。

在另一个具体实施方案中，式IV的R¹选自氢、卤素、-CN和C_1-3烷基。

在另一个具体实施方案中，式IV的R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基，C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

在另一个实施方案中，式IV的R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基和苄基氧基。

在另一个实施方案中，本发明提供式IA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

R¹独立地选自氢、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、-CN、-C(＝O)-OR、-C(＝O)-NR₂、羟基、C_1-6烷氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-、CHF₂O-、CF₃O-、C_6-10芳基和C_2-9杂芳基；

R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基任选地被选自-CN、-SR、-OR、-O(CH₂)_p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO₂R、-SO₂R、-SO₂NR₂、卤素、-NO₂、-NR₂、-(CH₂)_pNR₂和-C(＝O)-NR₂中的一个或多个基团取代；

G¹、G²、G³和G⁴独立地选自H和甲基；或者G¹、G²、G³和G⁴中的两个连接在一起形成C_1-4亚烷基，并且另外两个独立地选自H和甲基；

n为1、2、3或4；

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基；和

X、Y和Z独立地选自C(＝O)、NH、N-CH₃、N、C、CH₂和CH，其中X、Y和Z中的至少一个选自NH、N-CH₃和N；其中X、Y和Z中的至多一个是C(＝O)；并且其中Z不是C(＝O)。

在一个具体实施方案中，式IA中的R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

在一个具体实施方案中，式IA中的R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基、C_4-6杂芳基和苄基氧基。

在一个具体实施方案中，式IA中的R¹选自氢、卤素、甲基、乙基、-CN、-C(＝O)-NH₂、-CO₂CH₃、-CO₂H、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-、CHF₂O-和CF₃O-。

在一个具体实施方案中，式IA的Z选自N、C和CH。

在一个具体实施方案中，式IA的Y选自N和C(＝O)。

在一个具体实施方案中，式IA的X选自CH₂、NH和N-CH₃。

在一个具体实施方案中，式IA的G¹、G²、G³和G⁴独立地选自H和甲基。

在一个具体实施方案中，式IA的G¹、G²、G³和G⁴为H。

在一个具体实施方案中，式IA的G²和G³连接在一起形成亚乙基，并且式IA的G¹和G⁴独立地选自H和甲基。

在一个具体实施方案中，式IA的G²和G³连接在一起形成键，并且式IA的G¹和G⁴独立地选自H和甲基。

在另一个实施方案中，本发明提供式IIA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

R³为H或C_1-4烷基；

G¹、G²、G³和G⁴独立地选自H和甲基；或者G¹、G²、G³和G⁴中的两个连接在一起形成C_1-4亚烷基，并且另外两个独立地选自H和甲基；和

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

在另一个实施方案中，式IIA中的R¹独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、-CN、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH₂、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-、CF₃O-和CHF₂O-。

在一个具体实施方案中，式IIA中的R¹选自氢、卤素、-CN、甲氧基和C_1-3烷基。

在一个具体实施方案中，式IIA中的R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

在一个具体实施方案中，式IIA中的R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基、C_4-6杂芳基和苄基氧基。

在另一个具体实施方案中，R³为H或甲基。

在甚至更具体的实施方案中，R³是H。

在另一个实施方案中，本发明提供式IIIA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基、其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-6杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基任选地被选自-CN、-SR、-OR、-O(CH₂)_p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO₂R、-SO₂R、-SO₂NR₂、卤素、-NO₂、-NR₂、-(CH₂)_pNR₂和-C(＝O)-NR₂中的一个或多个基团取代；

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

在一个具体实施方案中，式IIIA中的R¹独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、-CN、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH₂、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-、CF₃O-和CHF₂O-。

在一个具体实施方案中，式IIIA中的R¹选自氢、卤素、-CN、甲氧基和C_1-3烷基。

在一个具体实施方案中，式IIIA中的R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

在一个具体实施方案中，式IIIA中的R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基，C_4-6杂芳基和苄基氧基。

在另一个实施方案中，本发明提供式IVA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

R³为H或C_1-4烷基；

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

在一个具体实施方案中，式IVA中的R¹独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、-CN、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH₂、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-、CF₃O-和CHF₂O-。

在一个具体实施方案中，式IVA中的R¹选自氢、卤素、-CN、甲氧基和C_1-3烷基。

在一个具体实施方案中，式IVA中的R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

在一个具体实施方案中，式IVA中的R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基、C_4-6杂芳基和苄基氧基。

在另一个具体实施方案中，式IVA中的R³为H或甲基。

在另一个具体实施方案中，式IVA中的R³为H。

在另一个实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：

3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯；

3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]咯烷-1-甲酸异丙酯；

1-[1-(1-丁酰基吡咯烷-3-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；

N，N-二甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酰胺；

1-{1-[1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-3-基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；

3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-[4-(2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3R)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；

(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸异丙酯；

1-{1-[(3S)-1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；

1-(1-{(3S)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；

1-(1-{(3S)-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；

1-(1-{(3S)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；

1-(1-{(3S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；

1-甲基-3-(1-{(3S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；

(3S)-N-乙基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酰胺；

(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3R)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；

1-(1-{(3S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-[4-(7-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-[4-(4-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

3-[4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3R)-3-[4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3R)-3-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3R)-3-[4-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(6-氰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(5-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(6-叔丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(5-叔丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(6-三氟甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(5-三氟甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

及其可药用盐。

应该理解，当本发明化合物含有一个或多个手性中心时，本发明化合物可以以对映异构体或非对映异构体的形式存在或以外消旋混合物的形式存在，并且可被分离成对映异构体或非对映异构体的形式或分离成外消旋混合物的形式。本发明包括式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物的任意可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或它们的混合物。本发明化合物的光学活性形式可以如下制备：例如对外消旋物进行手性色谱分离、由具有旋光活性的起始原料合成或基于下面所述方法来进行不对称合成。

还应该理解，本发明的某些化合物可以以几何异构体例如烯烃的E和Z异构体的形式存在。本发明包括式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物的任何几何异构体。还应该理解，本发明包括式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物的互变异构体。

还应该理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化物的形式例如水合物的形式存在，以及以非溶剂化物的形式存在。还应该理解，本发明包括式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物的上述所有溶剂化物的形式。

式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物的盐同样落入本发明的范围内。一般来说，本发明化合物的可药用盐可以使用本领域已知的标准操作来得到，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与适宜的酸(例如HCl或乙酸)反应，得到生理学上可接受的阴离子。还可以在含水介质中用1当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或者适宜碱性的有机胺(例如胆碱或甲葡胺(meglumine))处理具有适宜酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术来处理，由此得到相应的碱金属盐(例如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(例如钙盐)。

在一个实施方案中，可将上述式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物转化成其可药用盐或溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

发明人现已发现本发明化合物具有作为药物特别是作为M1受体激动剂的活性。更具体地说，本发明化合物呈现出作为M1受体激动剂的选择性活性，因而可用于治疗，特别是用于缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronic pain)、神经性疼痛(neuropathic pain)、急性疼痛(acute pain)、癌症疼痛(cancer pain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceral pain)等。但是上述列举不应该被解释为穷举性的。此外，本发明化合物还可用于存在或牵涉M1受体功能障碍的其它疾病状态。此外，本发明化合物还可以用于治疗癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、阿尔茨海默病、焦虑症、抑郁、肥胖、胃肠道障碍和心血管障碍。

在一个具体实施方案中，所述化合物可用于治疗精神分裂症或阿尔茨海默病。

在另一个实施方案中，所述化合物可用于治疗疼痛。

在另一个具体实施方案中，所述化合物可用于治疗神经性疼痛。

本发明化合物可用作免疫调节剂(特别是用于自身免疫性疾病例如关节炎、皮肤移植、器官移植和类似的外科需要、胶原疾病、各种变态反应)，以及可用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。

本发明化合物可用于其中存在或牵涉M1受体变性或功能障碍的疾病状态。这可以包括在诊断技术和成像应用例如正电子成像术(PET)中使用本发明化合物的同位素标记的变体。

本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关障碍(stress-related disorder)(例如创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍(panic disorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(social phobia)和强迫症(obsessive compulsive disorder))、尿失禁(urinary incontinence)、早泄、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道障碍(例如便秘、功能性胃肠道障碍例如肠易激综合征(irritable bowel syndrome)和功能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞(miocardial infarction)后的心脏保护(cardioprotection)、肥胖、脊椎伤损和药物成瘾(包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质及其它药物滥用)以及交感神经系统紊乱(例如高血压)。

本发明的化合物可在全身麻醉和监视麻醉护理(monitored anaesthesiacare)中用作止痛剂。不同性质的物质的组合通常用于使保持麻醉状态(例如记忆缺失、痛觉缺失、肌肉松弛和镇静)所需要的作用达到平衡。上述组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscular blocker)和阿片样物质。

也落入本发明范围内的还有任意上述式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物在制备用于治疗上述任意一种病症的药物中的用途。

本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物给予需要所述治疗的患者。

因此，本发明提供了上述式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用于治疗。

在另一方面，本发明提供了上述式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。

除非另有相反的说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地理解。在本发明的上下文中，术语“治疗”，还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状态或复发的病症。上述定义还包括用于防止病症复发的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。

本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在一个具体实施方案中，所述化合物可用于治疗神经性疼痛。在更具体的实施方案中，所述化合物可用于治疗慢性神经性疼痛。

在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径来给药，包括口服给药、肌内给药、皮下给药、局部给药、鼻内给药、腹腔内给药、胸内(intrathoracially)给药、静脉内给药、硬膜外给药、鞘内给药、经皮给药、胸室内(intracerebroventricularly)给药和注入关节内。

在本发明的一个实施方案中，所述给药途径可以是口服给药、静脉内给药和肌内给药。

当针对具体的患者确定最适合的个体给药方案和剂量水平时，剂量取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常所考虑的其它因素。

为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂(table disintegrating agents)，其也可以是包封材料(encapsulating material)。

在粉剂中，载体是微细分散的固体，其可以是与微细分散的本发明化合物或者活性组分在一起的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和尺寸。

为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌将活性成分分散在其中。然后将熔化的匀质混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和固化。

合适的载体可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

术语“组合物”还意在包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，本发明还包括扁囊剂。

片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适于口服给药的固体剂型。

液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性化合物的无菌水溶液或水/丙二醇溶液可以是适于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。

用于口服给药的水性溶液剂可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。用于口服的含水混悬剂可以通过将微细分散的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如为天然胶或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它助悬剂。

基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99％wt(重量％)更优选为0.10至50％wt的本发明化合物，所有重量百分比都是基于总组合物。

本领域技术人员可以利用已知的标准来确定用于本发明实践的治疗有效量，所述标准包括个体患者的年龄、体重和应答，并可以根据所治疗或预防的疾病来解释。

本发明的范围还包括以上定义的任何式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物在制备药物中的用途。

本发明的范围还包括以上定义的任何式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

此外，本发明提供任何式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，所述疼痛病症包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。

本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA化合物给予需要这种治疗的患者。

此外，本发明提供一种药物组合物，其包含式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA的化合物或其可药用盐以及可药用载体。

特别是，本发明提供用于治疗更具体是用于治疗疼痛的药物组合物，其包含式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA的化合物或其可药用盐以及可药用载体。

此外，本发明提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包含式I、IA、II、IIA、III、IIIA、IV或IVA的化合物或其可药用盐以及可药用载体。

在另一个实施方案中，本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂可以与一种或多种具有药物活性的化合物一并、同时、先后或分开给药，所述具有药物活性的化合物选自：

(i)抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(ii)非典型抗精神病药物，包括例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和代谢物、氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂剂(lithium)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproic acid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物；

(iii)抗精神病药物，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿莫沙平、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平、氯氮平、氯丙嗪、debenzapine、双丙戊酸钠、度洛西汀、艾司佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、哌拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯基丁基哌啶、匹莫齐特、丙氯拉嗪、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮、舒立克隆、硫利达嗪、三氟拉嗪、曲美托嗪、丙戊酸盐、丙戊酸、佐匹克隆、佐替平、齐拉西酮和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirone)、苯并二氮类(benzodiazepine)、巴比妥类(barbiturate)如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯酸钾(clorazepate)、氯氮(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(v)抗惊厥剂药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(vi)治疗阿尔茨海默病的药物，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(vii)治疗帕金森病的药物，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂(comP inhibitor)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2inhibitor)、多巴胺再摄取抑制剂(dopamine reuptake inhibitor)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonist)、烟碱激动剂(Nicotine agonists)、多巴胺激动剂(Dopamine agonist)和神经元氧氮化物合酶抑制剂(inhibitor of neuronalnitric oxide synthase)以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(viii)治疗偏头痛的药物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(ix)治疗中风的药物，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(x)治疗膀胱活动过度尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(xi)治疗神经性疼痛的药物，包括例如加巴喷丁、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(xii)治疗伤害性疼痛的药物，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；

(xiii)治疗失眠的药物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；和

(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂剂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。

上述联用中使用的本发明化合物的量在本发明说明书中公开的剂量范围内，并且上述联用中使用的其它药物活性化合物的量在允许的剂量范围内和/或在公开参考文献所记载的剂量范围内。

在另一个实施方案中，本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂可以与一种或多种具有药物活性的化合物一并、同时、先后或分开给药，所述具有药物活性的化合物选自丁丙诺啡(buprenorphine)、地佐辛(dezocine)、海洛因(diacetylmorphine)、芬太尼(fentanyl)、左旋乙酰美沙酮(levomethadyl acetate)、美普他酚(meptazinol)、吗啡、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)和曲马多(tramadol)。

在一个具体实施方案中，尤其有效的是给予含有本发明化合物和第二活性化合物的组合来治疗慢性伤害性疼痛(nociceptive pain)，所述第二活性化合物选自丁丙诺啡、地佐辛、海洛因、芬太尼、左旋乙酰美沙酮、美普他酚、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、瑞芬太尼、舒芬太尼和曲马多。可使用下述大鼠FCA诱导的热性痛觉过敏(heat hyperalgesia)模型来证实上述治疗的效力。

另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。

在一个实施方案中，本发明提供制备式I的化合物的方法：

所述方法包括使式V的化合物与式VI的化合物反应：

其中R¹、R²、X、Y和Z如上所定义。

任选地，使式V的化合物与式VI的化合物反应的步骤在还原剂如NaBH(OAc)₃、NaBH₄或其等价物的存在下进行。

在另一个实施方案中，本发明提供式VII的中间体：

其中R¹和R²如上所定义，并且PG是保护基例如-C(＝O)-O-叔丁基或-C(＝O)-OBn。＂Bn＂表示苄基。

在另一个实施方案中，本发明提供式VIIA的中间体：

其中R¹、R²、PG、G¹、G²、G³和G⁴如上所定义。

在另一个实施方案中，本发明提供式VIII的中间体：

其中R²、G¹、G²、G³和G⁴如上所定义。

在另一个实施方案中，本发明提供式IX的中间体：

其中R²、G¹、G²、G³和G⁴如上所定义。

在另一个实施方案中，本发明提供制备式VIII的化合物的方法：

所述方法包括对式IX的化合物进行还原性胺化，

其中R¹、R²、G¹、G²、G³和G⁴如上所定义。所述还原胺化步骤可使用胺化反应试剂和还原剂来进行。所述胺化反应试剂可为胺、胺盐如氨基乙酸盐或其它含胺化合物。所述还原剂可为例如NaBH₄、AlH₃、三乙酰氧基硼氢化钠(sodium triacetoxyborohydride)或其它类似的氢化物类型的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供制备式IIA的化合物的方法：

所述方法包括首先在还原剂的存在下使式IX的化合物与式X的化合物反应形成第一产物：

然后使所述第一产物与光气类试剂反应，形成式IIA的化合物，

其中所述还原剂、R¹、R²、G¹、G²、G³和G⁴如上所定义。所述光气类试剂可为例如三光气、光气或N，N’-羰基二咪唑(CDI)。

所述方法包括首先在还原剂的存在下使式VIII的化合物与式XI的化合物反应形成含有硝基的第一产物：

VIIIXI

然后将所述第一产物中的硝基还原成氨基，形成第二产物，

使所述第二产物与光气类试剂反应形成式IIA的化合物，

其中X¹是卤素；所述还原剂、R¹、R²、G¹、G²、G³和G⁴如上所定义。所述硝基的还原可使用标准还原方法来进行，例如在过渡金属催化剂如Pd的存在下用氢气进行氢化。

本发明的化合物也可根据方案1-8中所述的合成路径来制备。

方案1(实施例1-5、10-11、16和27)

方案2(实施例6-9)

方案3(实施例12-13)

方案4(实施例14、15、17-23、25、26、28和29)

方案5(实施例24)

方案6(实施例30-40)

方案7(实施例41-42)

方案8(实施例43-49)

生物学评价

人M1、大鼠M1、人M3和人M5钙动员FLIPR^TM测定

本发明中的化合物活性(EC₅₀或IC₅₀)使用基于384孔板的成像测定来测量，所述测定监测全细胞中药物诱导的细胞内Ca²⁺释放。在MolecularDevices FLIPR II^TM装置中，将表达在CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞，ATCC)中的hM1(人毒蕈碱性受体亚型1，Gene Bank登录号NM_000738)、rM1(大鼠毒蕈碱性受体亚型1，Gene Bank登录号NM_080773)、hM3(人毒蕈碱性受体亚型3，Gene Bank登录号NM_000740)和hM5(人毒蕈碱性受体亚型5，Gene Bank登录号NM_0121258)受体的激活作用量化为荧光信号的增强。化合物对hM3和hM5的抑制作用通过荧光信号响应20nM氨甲酰胆碱激活作用的降低而确定。

在增湿的培养箱(5％CO₂和37℃)中，于无选择性试剂(selection agent)的DMEM/F12培养基中，将CHO细胞以8000细胞/孔/50μl铺板在384-黑色聚赖氨酸涂覆的培养板(Costar)上24小时或者以4000细胞/孔铺板在384-黑色聚赖氨酸涂覆的培养板(Costar)上48小时。在实验之前，通过倒转(inversion)从培养板中除去细胞培养基。向各孔中加入含有30μl Hank’s平衡盐溶液、10mM Hepes和2.5mM丙磺舒的载样溶液(目录号311-520-VL，Wisent)(Ph为7.4且含有2μM钙指示剂染料(FLUO-3AM，Molecular ProbesF14202))。将板在37℃培养60分钟后，开始实验。通过将细胞在测定缓冲液中洗涤4次而终止培养，每孔中留下残余的25μl缓冲液。随后将细胞培养板转移至FLIPR，准备添加化合物。

实验当天，将氨甲酰胆碱和化合物以3倍浓度范围连续稀释(10点连续稀释)以通过FLIPR装置加入。对于全部钙测定而言，进行基线读数30秒，然后加入12.5μl化合物(对于hM1和rM1而言为25μl)，得到总的孔体积为37.5μl(对于hM1和rM1而言为50μl)。每1.6秒收集一次数据，持续300秒。对于hM3和hM5而言，在第300秒时再加入12.5μl氨甲酰胆碱(最终20nM)。加入氨甲酰胆碱(得到最后体积为50μl)后，FLIPR继续收集数据，每2秒收集一次，持续240秒。使用滤光片1(在520-545nm发射)通过FLIPR自带的CCD相机(on board CCD camera)读取荧光发射。

将钙动员输出数据计算为最大相对荧光单位(RFU，relative fluorescenceunit)减去化合物和激动剂读数框(reading frame)的最小值的差值(hM1和rM1除外，仅使用最大RFU)。使用非线性曲线拟合程序(XLfit5.0.6版，IDBusiness Solutions Limited，Guildford，UK)的S形拟合对数据进行分析。将所有EC50和IC50值报告为’n’次独立实验的算术平均±平均值的标准偏差。使用上述测定，测得化合物对人hM1、大鼠M1、hM3和hM5受体的IC50和EC50在1->30000nM的范围内。测得化合物对人hM1、大鼠M1、hM3和hM5受体的E_max(最大效应、激动作用或拮抗抑制作用)在0-110％的范围内。

hM2受体GTPγS结合

由表达克隆的人M2受体(人毒蕈碱性受体亚型2，Gene Bank登录号NM_000739)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)制得的细胞膜(RBHM2M)获自Perkin-Elmer(RBHM2M)。在37℃解冻细胞膜，通过23-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM MgCl₂，pH 7.4，100μM DTT)中稀释。从10-点剂量响应曲线(3倍浓度范围)评价本发明化合物的EC₅₀、IC₅₀和E_max，所述剂量响应曲线是在384-孔非特异性结合表面培养板(surface plate)(Corning)中以60μl的体积完成的。由剂量响应曲线培养板转移10微升(5X浓度)至含有下述物质的另一384孔培养板中：10μg hM2细胞膜、500μg Flashblue珠(Perkin-Elmer)和GDP，体积为25μl。向各孔中再加入15μl含有3.3X(55000dpm)GTPγ³⁵S(最终为0.4nM)的[³⁵S]GTPγS结合缓冲液，使得总的孔体积为50μl。在不存在和存在30μM乙酰胆碱激动剂的情况下测量基线GTPγ³⁵S结合和最大刺激的GTpγ³⁵S结合。将细胞膜/珠混合物在室温与25μM GDP预先培养15分钟，然后分布在培养板中(最终为12.5μM)。逆转[³⁵S]GTPγS结合的乙酰胆碱诱导刺激作用(最终为2μM)，用于测定化合物的拮抗剂性质(IC₅₀)。将培养板在室温通过振摇培养60分钟，然后以2000rpm离心5分钟。在Trilux(Perkin-Elmer)中对放射活性(cpm)进行计算。

使用非线性曲线拟合程序(XLfit5.0.6版本，ID Business SolutionsLimited，Guildford，UK)对刺激[³⁵S]GTPγS结合百分数与log(配体的摩尔浓度)(log(molar ligand))的关系进行S形拟合，得到EC₅₀、IC₅₀和E_max值。

将所有EC50和IC50值表示为’n’次独立实验的算术平均±平均值的标准偏差。根据上述测定，测得本发明化合物对人M2受体的EC₅₀在大约200至>30000nM的范围内。测得本发明化合物对人M2受体的E_max(最大效应，激动或拮抗抑制作用)在大约0-120％的范围内。IC₅₀是指在观察到乙酰胆碱[³⁵S]GTPγS结合刺激产生50％抑制作用时本发明化合物的浓度。测得本发明化合物对人M2受体的IC50在40至>90000nM的范围内。

hM4受体GTPγS结合

由表达克隆人类M4受体(人毒蕈碱性受体亚型4，Gene Bank登录号NM_000741)的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)制得的细胞膜获自Perkin-Elmer(RBHM4M)。在37℃解冻细胞膜，通过23-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM MgCl₂，pH 7.4，100μM DTT)中稀释。从10-点剂量响应曲线(3倍浓度范围)评价本发明化合物的EC₅₀、IC₅₀和E_max，所述剂量响应曲线是在384-孔非特异性结合表面培养板(Corning)中以60μl的体积完成的。由剂量响应曲线培养板转移10微升(5X浓度)至含有下述物质的另一384孔培养板中：10μg hM4细胞膜、500μg Flashblue珠(Perkin-Elmer)和GDP，体积为25μl。向各孔中再加入15μl含有3.3X(55000dpm)GTpγ³⁵S(最终为0.4nM)的GTPγS结合缓冲液，使得总的孔体积为50μl。在不存在和存在30μM乙酰胆碱激动剂的情况下测量基线[³⁵S]GTPγS结合和最大刺激的[³⁵S]GTPγS结合。将细胞膜/珠混合物在室温使用40μM GDP预先培养15分钟，然后分布在培养板(最终为20μM)中。逆转[³⁵S]GTPγS结合的乙酰胆碱诱导刺激作用(最终为10μM)，用于测定化合物的拮抗剂性质(IC₅₀)。将培养板在室温通过振摇培养60分钟，然后以2000rpm离心5分钟。在Trilux(Perkin-Elmer)中对放射活性(cpm)进行计算。

使用非线性曲线拟合程序(XLfit 5.0.6版本，ID Business SolutionsLimited，Guildford，UK)对所刺激的[³⁵S]GTPγS结合百分数与log(配体的摩尔浓度)进行S形拟合，得到EC₅₀、IC₅₀和E_max值。

将所有EC₅₀和IC₅₀值表示为’n’次独立实验的算术平均±平均值的标准偏差。根据上述测定，测得本发明的大多数化合物对人M4受体的EC₅₀在大约300至>30000nM的范围内。测得本发明的大多数化合物对人M4受体的E_max(最大效应即做大激动作用或拮抗剂抑制作用)在大约0-120％的范围内。IC₅₀是指在观察到对乙酰胆碱[³⁵S]GTPγS结合刺激产生50％抑制作用时本发明化合物的浓度。测得本发明的大多数化合物对人M4受体的IC₅₀在3000至>30000nM的范围内。

使用上述一种或多种测定来测量的本发明某些化合物的某些生物学性质列于下表1中。表1中的实施例编号对应于下文实施例部分中的实施例编号。

表1

实施例号

hM1 EC50(nM)

hM2 EC50(nM)

hM3 EC50(nM)

hM4 EC50(nM)

hM5 EC50(nM)

实施例10	286.3
实施例10	286.3					实施例11	611.8
实施例12	2688.0					实施例11	611.8
实施例12	2688.0					实施例13	113.0	3542	>40000	>30000	>40000
实施例16	129.8	3287	>40000	>30000	>40000	实施例13	113.0	3542	>40000	>30000	>40000
实施例16	129.8	3287	>40000	>30000	>40000	实施例19	9.6	245	2077	577	833
实施例21	1180.0					实施例19	9.6	245	2077	577	833
实施例21	1180.0					实施例22	37.9	>30000	49180	>30000	49180
实施例24	203.0	>30000	>40000	>30000	>40000	实施例22	37.9	>30000	49180	>30000	49180
实施例24	203.0	>30000	>40000	>30000	>40000	实施例26	30.8	7449	>40000	>30000	341
实施例29	3.5	1750	2500	>30000	708	实施例26	30.8	7449	>40000	>30000	341
实施例29	3.5	1750	2500	>30000	708	实施例30	517.5
实施例35	4.5	>30000	5962	>30000	905	实施例30	517.5
实施例35	4.5	>30000	5962	>30000	905	实施例36	40.8	4645	>>40000	>30000	>40000
实施例37	0.6					实施例36	40.8	4645	>>40000	>30000	>40000
实施例37	0.6					实施例38	7.9
实施例39	21.9					实施例38	7.9
实施例39	21.9					实施例40	2.6	>3333	622	>10000	59
实施例41	3.4	>3333	2682	>30000	534	实施例40	2.6	>3333	622	>10000	59
实施例41	3.4	>3333	2682	>30000	534	实施例42	3.0	1204		10000

大鼠FCA诱导的热性痛觉过敏(heat hyperalgesia)模型(预测性的(prophetic))

在试验前24小时，将大鼠带到实验室。将大鼠置于有机玻璃室中，以0.8-1L/hr的流速向室中通入含有2％异氟烷的氧气，持续约60-90秒，直至达到轻度-中度麻醉(light-medium depth of anesthesia)。将体积为25μl的FCA注射到左后爪背侧的皮下空间即趾垫的中心中。这引起炎症，并伴有水肿和发红以及痛觉过敏，这些在24小时内完全形成，并在数周内保持稳定。为了评价痛觉过敏的程度，将动物置于玻璃表面上，并将热源集中于接受处理的爪的趾面(plantar surface)。记录从开始加热到动物撤回爪的时间。爪撤回反应时间(Paw Withdrawal Latency，PWL)相对于未处理的动物出现缩短，这表明处于痛觉过敏状态。

通常，实验由5组构成。一组是未处理的，用作基线对照(baselinecontrol)。其它4组接受FCA注射。所述4组中的一组用作媒介对照，而其它组接受药物治疗。

在接种FCA后24小时给予药物或媒介。将大鼠放回它们居住的笼中30分钟，然后将其再置于趾设备(plantar apparatus)上30分钟以适应。给予药物后的试验总时间取决于T_max。通过药物使其回到正常水平(未处理的PWL)的能力来测量逆转效果(reversal effect)(热性痛觉过敏)的程度。

统计学显著性如下确定：对原始数据进行单向方差分析(one-wayANOVA)，接着进行因果Holm-Sidak t-检验(post-hoc Holm-Sidak t-test)。统计学显著性的水平设置为p≤0.05。使用下式将原始数据归一化：％抗痛觉过敏＝(PWL(药物)-PWL(媒介))/(PWL(未处理)-PWL(媒介))×100。数据表示为平均值±SEM。

含有预定比例(例如0.64:1)的本发明化合物和吗啡的组合可使用这种即时模型(instant model)来测试。所述组合药物可经由皮下、口服或其组合而同时或者先后对大鼠进行给药。可将所述组合的结果(以ED₅₀表示)与单独使用相同或类似剂量范围的本发明化合物和吗啡而得到的结果进行比较。如果所述组合的ED₅₀显著低于基于单独使用本发明化合物和吗啡测得的ED₅₀而计算的理论ED₅₀，那么证明所述组合存在协同作用。

实施例

通过以下实施例来进一步更详细地描述本发明，在以下实施例中描述了可以用来制备、纯化、分析和生物测试本发明化合物的方法，但是这些实施例不应该被解释为限制本发明。

实施例1：3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

将1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(216.3mg，1mmol)、3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯(157mg，1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(424mg，2mmol)在CH₂Cl₂(5ml)和乙酸(0.5ml)中的溶液在室温搅拌过夜。用1M NaOH溶液洗涤反应混合物。收集有机相，并用CH₂Cl₂(2×)对水相进行萃取。将合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过快速色谱(用1:3 EtOAc/己烷至1:2 EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到白色固体(237mg，66％产率)。固体通过反相HPLC(用含有0.1％三氟乙酸的10-30％CH₃CN在H₂O中的溶液梯度洗脱)再次纯化，得到白色固体，为TFA(三氟乙酸)盐。¹HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.26(t，J＝7.13Hz，3H)，2.04(d，J＝17.58Hz，2H)，2.11-2.30(m，1H)，2.41-2.57(m，1H)，2.78-2.97(m，2H)，3.18-3.35(m，3H)，3.37-3.50(m，1H)，3.55(s，2H)，3.63-3.82(m，3H)，3.84-4.04(m，2H)，4.14(q，J＝7.10Hz，2H)，4.44(t，J＝12.01Hz，1H)，7.05(t，J＝7.52Hz，1H)，7.14(d，J＝7.81Hz，1H)，7.27(t，J＝8.30Hz，2H)。

实施例2：3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例1中所述的方法，由1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.24(t，J＝7.03Hz，3H)，1.65-2.01(m，3H)，2.06-2.15(m，1H)，2.20(q，J＝6.90Hz，2H)，2.39-2.56(m，2H)，2.73-2.93(m，1H)，3.00(d，J＝10.16Hz，1H)，3.06-3.24(m，2H)，3.23-3.41(m，1H)，3.40-3.85(m，2H)，4.12(q，J＝6.90Hz，2H)，4.27-4.51(m，1H)，6.95-7.16(m，3H)，7.19-7.33(m，1H)，10.36(s，1H)。MS：359.3(M+1)。

实施例3：3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例1中所述的方法，由5-氯-1-(4-哌啶基)-2-苯并咪唑啉酮盐酸盐(251.7mg，1mmol)和3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯(157mg，1mmol)制备标题化合物。得到3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯，为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.24(t，J＝7.03Hz，3H)，1.97-2.14(m，2H)，2.17-2.35(m，1H)，2.41-2.59(m，1H)，2.69-2.94(m，2H)，3.19-3.51(m，3H)，3.56-3.83(m，4H)，3.85-4.03(m，2H)，4.11(q，J＝7.10Hz，2H)，4.47-4.68(m，1H)，7.00(dd，J＝8.40，1.95Hz，1H)，7.05(d，J＝1.95Hz，1H)，7.24(d，J＝8.40Hz，1H)。

实施例4：3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯

按照实施例1中所述的方法，由1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和3-氧代吡咯烷-1-甲酸苄酯制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.74-2.08(m，3H)，2.09-2.30(m，3H)，2.36-2.56(m，2H)，2.78-3.07(m，2H)，3.16(d，J＝10.94Hz，1H)，3.23(q，J＝9.50Hz，1H)，3.32-3.43(m，1H)，3.59-3.85(m，2H)，4.32-4.44(m，1H)，5.15(s，2H)，6.99-7.16(m，3H)，7.21-7.43(m，6H)，10.21(s，1H)。MS(M+1)：420.95。

实施例5：3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

按照实施例1中所述的方法，由1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.47(s，9H)，1.65(s，2H)，1.85(s，2H)，2.00-2.32(m，3H)，2.37-2.59(m，2H)，2.76-2.93(m，1H)，3.02(d，J＝12.30Hz，1H)，3.06-3.22(m，2H)，3.23-3.37(m，1H)，3.52(3.63)(m，1H)，3.72(4.38)(m，1H)，7.01-7.14(m，3H)，7.27(s，1H)，9.04(s，1H)。MS(M+1)：386.97。

实施例6：3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸异丙酯

步骤A：制备3-{1-[1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基]哌啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸苄酯

在室温将氯甲酸苄酯(450μl，3.15mmol)加到3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.11g，2.87mmol)和二异丙基乙胺(0.70mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。加入氯甲酸苄酯(300μl，2.10mmol)和二异丙基乙胺(0.30mL)，并将混合物继续搅拌4小时。进行通常的后处理并且在制备型HPLC(高pH)上进行纯化，得到期望的中间体(780mg)。MS(M+1)：521.16。

步骤B：制备2-氧代-3-(1-吡咯烷-3-基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-甲酸苄酯

将得自步骤A的中间体(780mg)溶于甲醇(30mL)中，并加入4NHCl(6mL，在二噁烷中)。将所述混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，得到吡咯烷中间体，为它的HCl盐(730mg)。MS(M+1)：420.97。

步骤C：制备3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸异丙酯

将1M氯甲酸异丙酯(0.35mL，0.35mmol，在甲苯中)添加到所述吡咯烷中间体(134mg，0.273mmol)和二异丙基乙胺(0.2mL)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌，进行通常的处理，得到中间体(130mg)。MS(M+1)：506.98。

在以下条件下使上述中间体(130mg)水解1小时：在MeOH中、20mg10％Pd/C、H₂(25psi)和4N HCl在二噁烷(1mL)中的溶液。除去催化剂和溶剂，得到粗产物，将其在制备型HPLC(高pH)上纯化。将游离碱转化成盐酸盐(73mg)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.25(d，J＝6.25Hz，6H)，2.08(s，2H)，2.25(s，1H)，2.48(d，J＝6.25Hz，1H)，2.75-3.04(m，2H)，3.29-3.50(m，3H)，3.49-3.86(m，5H)，3.95(s，2H)，4.42-4.69(m，1H)，6.80-7.19(m，3H)，7.43(s，1H)。MS(M+1)：373.00。

表1：使用类似于实施例6的方法来制备实施例7-9

实施例10：3-[4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例1中所述的方法，由1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.25(t，J＝7.03Hz，3H)，1.74-1.88(m，3H)，2.07-2.27(m，2H)，2.36-2.53(m，2H)，2.75-3.04(m，2H)，3.05-3.24(m，2H)，3.26-3.38(m，1H)，3.40(s，3H)，3.51-3.78(m，2H)，4.13(q，J＝7.03Hz，2H)，4.31-4.46(m，1H)，6.91-7.00(m，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.25-7.32(m，1H)。MS：373.3(M+1)。

实施例11：3-[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例1中所述的方法，由1-(4-哌啶基)-1H-1，2，3-苯并三唑盐酸盐(238.7mg，1mmol)、1-乙氧羰基-3-吡咯烷酮(157mg，1mmol)制备标题化合物。得到3-[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯，为白色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.25(t，J＝7.13Hz，3H)，1.73-2.00(m，1H)，2.13-2.32(m，3H)，2.34-2.65(m，4H)，2.96-3.43(m，5H)，3.60(t，J＝10.94Hz，1H)，3.69-3.84(m，1H)，4.11(q，J＝7.03Hz，2H)，4.88-5.02(m，1H)，7.34-7.47(m，1H)，7.54(t，J＝7.71Hz，1H)，7.84(d，J＝8.40Hz，1H)，7.97(d，J＝8.40Hz，1H)。

实施例12：3-[4-(2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

步骤A：制备3-哌啶-4-亚基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

将羟吲哚(oxindole)(5g，37.6mmol)和1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(7.49g，37.6mmol)在MeOH(100ml)和哌啶(3.72ml，37.6mmol)中的溶液加热回流3小时，使其冷却至室温，并收集黄色沉淀物。将滤液真空浓缩至干燥，将残余物用MeOH(10mL)处理，并通过过滤收集固体。将黄色固体合并并干燥(10g，85.3％)。

将上述固体中间体(2g)溶于CH₂Cl₂(100mL)中，添加三氟乙酸(6mL)，并将反应混合物搅拌2小时。将CH₂Cl₂真空浓缩至干燥。得到无色油状物，其不经过纯化而直接使用。

步骤B：制备3-[4-(2-氧代-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照类似于实施例1的方法，由3-哌啶-4-亚基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(136mg，0.637mmol)和1-乙氧羰基-3-吡咯烷酮(100mg，0.637mmol)制备标题化合物。得到3-[4-(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯，为黄色固体。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm1.08-1.37(m，3H)，1.65-1.96(m，1H)，2.10-2.28(m，1H)，2.46-3.85(m，16H)，3.99-4.24(m，2H)，6.84(d，J＝7.23Hz，1H)，6.90-7.07(m，1H)，7.10-7.35(m，1H)，7.61(d，J＝7.81Hz，1H)。

实施例13：3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

制备了标题化合物，为实施例12步骤B的副产物。得到3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯，为白色固体。¹HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.16-1.27(m，3H)，1.70-2.16(m，5H)，2.31-2.52(m，2H)，2.95-3.17(m，2H)，3.33-3.46(m，1H)，3.48-3.68(m，4H)，3.75-3.94(m，2H)，4.11(q，J＝7.16Hz，2H)，5.47(s，1H)，6.88(d，J＝7.62Hz，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.22(t，J＝7.81Hz，1H)，7.29(d，J＝7.23Hz，1H)。

实施例14：(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

步骤A：制备(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃向(R)-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-醇(5g，26.7mmol)在CH₂Cl₂(10ml)中的溶液中添加Et₃N(4.12g，40.7mmol)，接着缓慢加入甲磺酰氯(3.81g，33.25mmol)在1ml CH₂Cl₂中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用饱和NaHCO₃溶液(1×)洗涤粗产物，用CH₂Cl₂(3×)萃取，并经MgSO₄干燥。过滤和蒸发后，残余物通过使用30％EtOAc/己烷的硅胶色谱来纯化，得到甲磺酸酯即(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.26g，60.2％)。

步骤B：制备(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(462.5mg，1.74mmol)、4-(2-酮基-1-苯并咪唑啉基)哌啶(250mg，1.15mmol)、4-甲基-2，6-二叔丁基吡啶(663mg，3.23mmol)在5ml甲苯和1ml异丙醇中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物在CH₂Cl₂/H₂O之间分配。水相进一步用CH₂Cl₂(2次)萃取。合并的萃取液经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。残余物通过高pH HPLC纯化，得到标题化合物(124mg，28％)。得到(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。¹HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.42-1.93(m，11H)，2.14-2.37(m，4H)，2.44-2.61(m，2H)，2.83-3.28(m，5H)，3.47-3.58(m，1H)，3.67(t，J＝10.74Hz，1H)，4.23-4.40(m，1H)，6.99-7.13(m，3H)，7.31-7.40(m，1H)。

实施例15：(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

将(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(84mg，0.218mmol)和三氟乙酸(1ml)在2ml CH₂Cl₂中的混合物在室温搅拌2小时。对反应混合物进行蒸发至干燥，然后粗产物不经过纯化而直接使用。在-5℃向上述胺在CH₂Cl₂中的溶液添加Et₃N(1ml)，接着添加氯甲酸乙酯(21.7mg，0.2mmol)。将反应混合物在-5℃搅拌10分钟，然后添加水，使反应淬灭。将反应混合物在CH₂Cl₂/H₂O之间分配。用CH₂Cl₂(×2)对水相进行进一步萃取。将合并的萃取液经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。通过高pH HPLC对残余物进行纯化，得到标题化合物。得到(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯，为白色固体。保留时间＝5.319min，K’：0.28(Chiralpak OD柱，4.6×250mm，40％乙醇/60％己烷，单峰)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.25(t，J＝6.93Hz，3H)，1.70-1.93(m，3H)，2.14-2.35(m，3H)，2.44-2.60(m，2H)，2.88-3.10(m，2H)，3.12-3.24(m，2H)，3.26-3.40(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，3.67-3.79(m，1H)，4.11(q，J＝7.16Hz，2H)，4.24-4.38(m，1H)，6.99-7.10(m，3H)，7.31-7.39(m，1H)。

实施例16：(3R)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

得自实施例2的固体通过手性HPLC使用OD柱(用含有0.1％二乙胺的10％EtOH在己烷中的溶液梯度洗脱)来拆分，得到两种对映异构体，为白色固体。通过比较标题化合物的保留时间与实施例15的化合物的保留时间而确定标题化合物的立体化学。第一馏分是标题化合物，而第二馏分与实施例15相同。HPLC保留时间＝5.021min，K’：0.21(Chiralpak OD柱，4.6×250mm，40％乙醇和甲醇/60％己烷，单峰)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.25(t，J＝6.93Hz，3H)，1.70-1.93(m，3H)，2.14-2.35(m，3H)，2.44-2.60(m，2H)，2.88-3.10(m，2H)，3.12-3.24(m，2H)，3.26-3.40(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，3.67-3.79(m，1H)，4.11(q，J＝7.16Hz，2H)，4.24-4.38(m，1H)，6.99-7.10(m，3H)，7.31-7.39(m，1H)。

实施例17：(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯

按照实施例15中所述的方法，由(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和氯氨基甲酸甲酯(methylchlorocarbamate)制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm1.64-1.93(m，3H)，2.11-2.35(m，3H)，2.42-2.61(m，2H)，2.85-3.08(m，2H)，3.11-3.23(m，2H)，3.24-3.40(m，1H)，3.52-3.61(m，1H)，3.63-3.77(m，4H)，4.17-4.40(m，1H)，6.91-7.12(m，3H)，7.20-7.42(m，1H)。MS(M+1)：345.2。

实施例18：(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸异丙酯

按照实施例15中所述的方法，由(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和氯氨基甲酸异丙酯制备标题化合物(66％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.19-1.29(m，6H)，2.09(s，3H)，2.40-2.56(m，1H)，2.78-3.00(m，2H)，3.16-3.46(m，5H)，3.51-3.83(m，4H)，3.87-4.05(m，2H)，4.45-4.67(m，1H)，6.95-7.16(m，3H)，7.27-7.41(m，1H)。MS(M+1)：373.3。

实施例19：1-{1-[(3S)-1-(环戊基羰基)吡咯烷-3-基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

按照实施例15中所述的方法，由(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和环戊烷甲酰氯(cyclopentanecarbonylchloride)制备标题化合物(45％产率)。¹HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.46-1.88(m，11H)，2.13-2.32(m，3H)，2.38-2.52(m，2H)，2.80-2.91(m，1H)，2.92-3.05(m，1H)，3.09-3.32(m，4H)，3.42-3.92(m，2H)，4.13-4.32(m，1H)，6.92-7.00(m，3H)，7.24-7.31(m，1H)。MS(M+1)：383.3。

实施例20：1-(1-{(3S)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

将(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(56.3mg，0.146mmol)和三氟乙酸(1ml)在2ml CH₂Cl₂中的混合物在室温搅拌2小时。对反应混合物进行蒸发至干燥，并且粗产物不经过纯化而直接使用。在室温向上述胺和(2S)-四氢呋喃-2-甲酸(17mg，0.146mmol)在DMF中的溶液中添加DIPEA(0.5ml)，接着添加HATU(56mg，0.146mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物真空浓缩，并且残余物用盐水稀释。用CH₂Cl₂(3×)对水相进行萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过高pH HPLC纯化，得到标题化合物。得到1-(1-{(3S)-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基羰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，为白色固体(12.7mg，23％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.35(t，J＝5.86Hz，1H)，1.81-2.70(m，7H)，2.80-3.08(m，2H)，3.13-4.12(m，11H)，4.20-4.42(m，1H)，4.54-4.73(m，2H)，7.01-7.15(m，3H)，7.44(dd，J＝24.41，5.27Hz，1H)。MS(M+1)：385.2。

实施例21：1-(1-{(3S)-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

按照实施例20中所述的方法，由(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸制备标题化合物(95％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.97-2.16(m，2H)，2.20-2.37(m，1H)，2.47-2.64(m，1H)，2.79-3.00(m，2H)，3.17-3.46(m，2H)，3.64-4.06(m，9H)，4.09-4.32(m，1H)，4.52-4.68(m，1H)，6.03-6.15(m，1H)，6.64(d，J＝2.73Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.97-7.20(m，3H)，7.35(d，J＝6.64Hz，1H)。MS(M+1)：394.2。

实施例22：1-(1-{(3S)-1-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

按照实施例20中所述的方法，由(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸制备标题化合物(49％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.68-1.96(m，5H)，1.95-2.08(m，2H)，2.13-2.40(m，7H)，2.43-2.60(m，2H)，2.83-3.38(m，7H)，3.41-3.54(m，3H)，3.63-3.74(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，4.20-4.38(m，1H)，6.96-7.13(m，3H)，7.28-7.42(m，1H)。MS(M+1)：440.2。

实施例23：1-(1-{(3S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

按照实施例20中所述的方法，由(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸制备1-(1-{(3S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(88％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm1.69-1.94(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，2.10-2.30(m，3H)，2.38(t，J＝8.20Hz，2H)，2.43-3.08(m，7H)，3.10-3.70(m，8H)，3.70-3.83(m，1H)，3.89(dd，J＝11.52，7.23Hz，1H)，4.28-4.45(m，1H)，6.99-7.08(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.23-7.29(m，1H)。MS(M+1)：426.2。

实施例24：1-甲基-3-(1-{(3S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

在0℃向1-(1-{(3S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(63.5mg，0.149mmol)在DMF(3ml)中的溶液中添加NaH(18mg，0.745mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。在0℃将碘甲烷(21mg，0.149mmol)添加到混合物中，并将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。对反应混合物进行蒸发至干燥，并用饱和NaHCO₃溶液(1×)洗涤粗产物，用CH₂Cl₂(3×)萃取，并经MgSO₄干燥。过滤并蒸发后，通过高pH HPLC对残余物进行纯化，得到1-甲基-3-(1-{(3S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(47mg，71.7％)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.68-2.10(m，5H)，2.14-2.38(m，5H)，2.43-2.69(m，4H)，2.83-3.11(m，2H)，3.12-3.24(m，1H)，3.24-3.35(m，3H)，3.37(s，3H)，3.44-3.61(m，3H)，3.62-3.98(m，2H)，4.21-4.44(m，1H)，7.01-7.17(m，3H)，7.36(d，J＝7.42Hz，1H)。MS(M+1)：440.2。

实施例25：(3S)-N-乙基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酰胺

将(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.223mmol)和三氟乙酸(1ml)在2ml CH₂Cl₂中的混合物在室温搅拌2小时。对反应混合物进行蒸发至干燥，并且粗产物不经过纯化而直接使用。将CDI(羰基二咪唑)(18mg，0.111mmol)、乙胺(0.111mmol)和DIPEA(二异丙基乙胺)(1ml)在CHCl₃中的混合物在室温搅拌15分钟。向上述反应混合物中添加以上制备的胺，并在室温搅拌12小时。用盐水将反应混合物稀释，并用CH₂Cl₂(3×)萃取水相。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过高pH HPLC纯化，得到标题化合物。得到(3S)-N-乙基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酰胺，为白色固体(20.6mg，26％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm1.12-1.19(m，3H)，1.73-2.00(m，5H)，2.12-2.34(m，3H)，2.40-2.58(m，2H)，2.84-2.97(m，1H)，3.02(d，J＝12.11Hz，1H)，3.16(t，J＝8.79Hz，2H)，3.23-3.39(m，3H)，3.56(t，J＝8.98Hz，1H)，3.71(t，J＝8.20Hz，1H)，4.16(t，J＝5.47Hz，1H)，4.28-4.50(m，1H)，6.95-7.16(m，3H)，7.23-7.40(m，1H)。MS(M+1)：358.3。

实施例26：(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

步骤A：制备(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

按照实施例14步骤B中所述的方法，由1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24％产率)。

步骤B：制备(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照类似于实施例15中所述的方法，由(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和氯甲酸乙酯制备标题化合物(57％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.26(t，J＝7.13Hz，3H)，2.04(d，J＝17.58Hz，2H)，2.11-2.30(m，1H)，2.41-2.57(m，1H)，2.78-2.97(m，2H)，3.18-3.35(m，3H)，3.37-3.50(m，1H)，3.55(s，2H)，3.63-3.82(m，3H)，3.84-4.04(m，2H)，4.14(q，J＝7.10Hz，2H)，4.44(t，J＝12.01Hz，1H)，7.05(t，J＝7.52Hz，1H)，7.14(d，J＝7.81Hz，1H)，7.27(t，J＝8.30Hz，2H)。MS(M+1)：358.1。

实施例27：(3R)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例16中所述的方法，通过对实施例1的外消旋混合物进行手性分离来得到标题化合物。从手性AD柱(20％异丙醇/己烷)收集第一馏分，为标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.26(t，J＝7.13Hz，3H)，2.04(d，J＝17.58Hz，2H)，2.11-2.30(m，1H)，2.41-2.57(m，1H)，2.78-2.97(m，2H)，3.18-3.35(m，3H)，3.37-3.50(m，1H)，3.55(s，2H)，3.63-3.82(m，3H)，3.84-4.04(m，2H)，4.14(q，J＝7.10Hz，2H)，4.44(t，J＝12.01Hz，1H)，7.05(t，J＝7.52Hz，1H)，7.14(d，J＝7.81Hz，1H)，7.27(t，J＝8.30Hz，2H)。MS(M+1)：358.1。

实施例28：(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯

按照实施例26中所述的方法，由(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和氯甲酸甲酯制备标题化合物(66％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 2.01(d，J＝12.89Hz，2H)，2.21-2.36(m，1H)，2.41-2.58(m，1H)，2.83-3.05(m，2H)，3.22-3.57(m，4H)，3.59-3.82(m，7H)，3.94(s，2H)，4.52(t，J＝12.30Hz，1H)，7.02(t，J＝7.42Hz，1H)，7.20-7.40(m，3H)。MS(M+1)：344.3。

实施例29：1-(1-{(3S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

将(3S)-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.208mmol)和三氟乙酸(1ml)在2ml CH₂Cl₂中的混合物在室温搅拌2小时。对反应混合物进行蒸发至干燥，并且粗产物不经过纯化而直接使用。在室温向上述胺和3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸(33mg，0.208mmol)在DMF中的溶液中添加DIPEA(1ml)，接着添加HATU(80mg，0.208mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后将反应混合物真空浓缩，并用盐水稀释残余物。用CH₂Cl₂(3×)对水相进行萃取，合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过高pH HPLC纯化，得到标题化合物。得到1-(1-{(3S)-1-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]吡咯烷-3-基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，为白色固体(42.8mg，49％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.92-2.10(m，4H)，2.16-2.75(m，6H)，2.84-3.07(m，2H)，3.23-3.46(m，4H)，3.47-4.24(m，10H)，4.44-4.66(m，1H)，7.02(t，J＝7.42Hz，1H)，7.20-7.47(m，3H)。MS(M+1)：425.2。

实施例30：3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

步骤A：制备3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

将3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(480mg，2.124mmol)、2-氟硝基苯(300mg，2.124mmol)和Na₂CO₃(674mg，6.36mmol)在DMF(20ml)中的溶液在100℃加热2小时。对DMF进行蒸发，并用盐水洗涤粗产物，用CH₂Cl₂(3×)萃取，并经MgSO₄干燥。过滤后，通过蒸发除去溶剂，得到残余物，为橙色油状物，直接使用残余物而不对其进行纯化。

在Pd/C(50mg)的存在下在氢气气氛下将以上制备的橙色油状物在甲醇中的溶液搅拌8小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，并浓缩，得到3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。

步骤B：制备3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯

将3-[(2-氨基苯基)氨基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(337mg，1.062mmol)和CDI(517mg，3.186mmol)在甲苯中的混合物加热回流24小时。对甲苯进行蒸发，并用盐水洗涤残余物，用CH₂Cl₂(3×)萃取，并经MgSO₄干燥。过滤并蒸发后，残余物通过高pH HPLC纯化，得到标题化合物。得到3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，为淡粉红色固体(176.6mg，48.5％产率)。

步骤C：制备3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

将3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(176.6mg，0.515mmol)和三氟乙酸(1ml)在CH₂Cl₂(5ml)中的溶液在室温搅拌2小时。对反应混合物进行蒸发至干燥，并且粗产物不经过纯化而直接使用。将上述胺、3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯(81mg，0.515mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(327mg，1.545mmol)在CH₂Cl₂(5ml)和乙酸(0.5ml)中的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用1M NaOH洗涤，收集有机相，并用CH₂Gl₂(2×)对水相进行萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物通过高pH HPLC纯化，得到标题化合物。得到3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯，为白色固体(140.3mg，71％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.16-1.31(m，3H)，1.64-1.85(m，3H)，1.93(t，J＝12.21Hz，2H)，2.00-2.22(m，3H)，2.24-2.40(m，2H)，2.84-2.99(m，1H)，3.11(q，J＝8.92Hz，1H)，3.21-3.43(m，3H)，3.47-3.69(m，3H)，4.09(q，J＝7.03Hz，2H)，4.59-4.78(m，1H)，6.91-7.19(m，4H)。MS(M+1)：385.3。

实施例31：3-[4-(7-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例30中所述的方法，由4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2，3-二氟硝基苯和3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.14-1.31(m，3H)，1.81-2.06(m，3H)，2.47-2.69(m，2H)，3.18-3.48(m，8H)，3.54-3.69(m，1H)，3.73-3.88(m，1H)，4.11(q，J＝7.03Hz，2H)，4.46-4.67(m，1H)，6.82-6.92(m，2H)，6.98-7.09(m，1H)。MS(M+1)：377.3。

实施例32：3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例30中所述的方法，由4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2，5-二氟硝基苯和3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.25(t，J＝7.13Hz，3H)，2.03-2.30(m，3H)，2.40-2.56(m，1H)，2.70-2.90(m，2H)，3.18-3.35(m，2H)，3.38-3.60(m，2H)，3.62-3.82(m，3H)，3.87-4.03(m，2H)，4.13(q，J＝7.10Hz，2H)，4.42-4.62(m，1H)，6.77-6.88(m，2H)，7.19(dd，J＝8.69，4.20Hz，1H)。MS(M+1)：377.3。

实施例33：3-[4-(4-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例30中所述的方法，由4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2，6-二氟硝基苯和3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.25(t，J＝7.13Hz，3H)，2.10(d，J＝16.21Hz，2H)，2.38-2.59(m，1H)，2.72-2.94(m，2H)，3.18-3.36(m，3H)，3.38-3.82(m，5H)，3.87-4.02(m，2H)，4.13(q，J＝6.97Hz，2H)，4.46-4.65(m，1H)，6.82-6.92(m，1H)，6.97-7.16(m，2H)。MS(M+1)：377.3。

实施例34：3-[4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例30中所述的方法，由4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯、2，4-二氟硝基苯和3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.24(t，J＝7.13Hz，3H)，1.74-2.03(m，3H)，2.29(t，J＝12.89Hz，1H)，2.40-2.69(m，4H)，3.09-3.44(m，5H)，3.53-3.66(m，1H)，3.71-3.87(m，1H)，4.11(q，J＝7.16Hz，2H)，4.26-4.43(m，1H)，6.69-6.85(m，1H)，6.99(dd，J＝8.59，4.49Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.37，2.34Hz，1H)。MS(M+1)：377.3。

实施例35和实施例36：(3S)-3-[4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯和(3R)-3-[4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

得自实施例34的固体通过手性HPLC(10％异丙醇的己烷溶液，手性OD柱)来分离，得到两种对映异构体，为白色固体。

异构体1(实施例36)：HPLC保留时间＝14.19分钟(15％异丙醇的己烷溶液，chiralpack OD柱，4.6×250mm)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm1.25(t，J＝6.93Hz，3H)，1.70-1.93(m，3H)，2.14-2.35(m，3H)，2.44-2.60(m，2H)，2.88-3.10(m，2H)，3.12-3.24(m，2H)，3.26-3.40(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，3.67-3.79(m，1H)，4.11(q，J＝7.16Hz，2H)，4.24-4.38(m，1H)，6.99-7.10(m，3H)，7.31-7.39(m，1H)。

异构体2(实施例35)：HPLC保留时间＝16.50分钟(15％异丙醇的己烷溶液，手性OD柱，4.6×250mm)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.25(t，J＝6.93Hz，3H)，1.70-1.93(m，3H)，2.14-2.35(m，3H)，2.44-2.60(m，2H)，2.88-3.10(m，2H)，3.12-3.24(m，2H)，3.26-3.40(m，1H)，3.52-3.64(m，1H)，3.67-3.79(m，1H)，4.11(q，J＝7.16Hz，2H)，4.24-4.38(m，1H)，6.99-7.10(m，3H)，7.31-7.39(m，1H)。

实施例37和实施例38：(3S)-3-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯和(3R)-3-[4-(6-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例30和35中所述的方法，由4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-甲基-2-氟硝基苯和3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物。

异构体1(实施例38)：¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，1.63-1.87(m，3H)，2.08-2.27(m，3H)，2.34(s，3H)，2.40-2.56(m，2H)，2.79-3.02(m，2H)，3.13(t，J＝9.57Hz，2H)，3.21-3.36(m，1H)，3.55(t，J＝9.18Hz，1H)，3.62-3.74(m，1H)，4.09(q，J＝7.03Hz，2H)，4.20-4.34(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.20(s，1H)。MS(M+1)：373.3。

异构体2(实施例37)：¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，1.63-1.87(m，3H)，2.08-2.27(m，3H)，2.34(s，3H)，2.40-2.56(m，2H)，2.79-3.02(m，2H)，3.13(t，J＝9.57Hz，2H)，3.21-3.36(m，1H)，3.55(t，J＝9.18Hz，1H)，3.62-3.74(m，1H)，4.09(q，J＝7.03Hz，2H)，4.20-4.34(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.88-6.95(m，1H)，7.20(s，1H)。MS(M+1)：373.3。

实施例39和实施例40：(3S)-3-[4-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯和(3R)-3-[4-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例30和35中所述的方法，由4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯、4-甲氧基-2-氟硝基苯和3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物。

异构体1(实施例39)：¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.23(t，J＝7.03Hz，3H)1.65-1.87(m，3H)2.09-2.30(m，3H)2.38-2.59(m，2H)2.79-3.04(m，2H)3.13(t，J＝9.77Hz，2H)3.24-3.36(m，1H)3.56(t，J＝9.57Hz，1H)3.65-3.73(m，1H)3.77(s，3H)4.09(q，J＝7.03Hz，2H)4.20-4.35(m，1H)6.61(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)6.92(d，J＝8.59Hz，1H)6.99(d，J＝1.95Hz，1H)。MS(M+1)：389.2。

异构体2(实施例40)：¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.23(t，J＝7.03Hz，3H)1.65-1.87(m，3H)2.09-2.30(m，3H)2.38-2.59(m，2H)2.79-3.04(m，2H)3.13(t，J＝9.77Hz，2H)3.24-3.36(m，1H)3.56(t，J＝9.57Hz，1H)3.65-3.73(m，1H)3.77(s，3H)4.09(q，J＝7.03Hz，2H)4.20-4.35(m，1H)6.61(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)6.92(d，J＝8.59Hz，1H)6.99(d，J＝1.95Hz，1H)。MS(M+1)：389.2。

实施例41：(3S)-3-[4-(6-氰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

步骤A：制备(3S)-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向搅拌着的和沸腾着的(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(1g，5.37mmol)、碳酸钾(742mg，5.37mmol)和乙醇(920mL)的混合物中历时15分钟逐滴加N-乙基-N-甲基-4-氧代-哌啶鎓(2g，7.39mmol)的水(10mL)溶液。将反应混合物回流20分钟，接着将其倒入水(50mL)中，并加入3N NaOH溶液(50mL)。将混合物在EtOAc/H₂O之间分配。用EtOAc(×2)对水相进行进一步萃取。合并的萃取液经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。残余物通过高pH HPLC纯化，得到标题化合物。得到(3S)-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体(1.40g，98％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.49(S，9H)，1.69(m，1H)，1.75-1.92(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)，2.36-2.53(m，3H)，2.55-2.88(m，4H)，2.88-3.02(m，1H)，3.15(q，J＝10.03Hz，1H)，3.23-3.39(m，1H)，3.45-3.82(m，2H)。

步骤B：制备(3S)-3-(4-氨基哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在室温向(3S)-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.75mmol)、乙酸铵(575mg，7.5mmol)和硼氢化钠(56.7mg，1.5mmol)的混合物中添加甲醇(10mL)。将反应混合物在室温搅拌12小时，并真空浓缩，并用盐水稀释残余物。用CH₂Cl₂(3×)对水相进行萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。残余物经高pH HPLC纯化，得到标题化合物。得到(3S)-3-(4-氨基哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物(51％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ ppm 1.20-1.50(m，10H)，1.52-1.95(m，4H)，1.97-2.32(m，3H)，2.59-2.98(m，3H)，3.02-3.15(m，1H)，3.18-3.33(m，1H)，3.41-3.84(m，3H)。

步骤C：制备(3S)-3-[4-(6-氰基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例30步骤A和B以及实施例15中所述的方法，由(3S)-3-(4-氨基哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氰基-2-氟硝基苯和氯甲酸乙酯制备标题化合物(44％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.24(t，J＝7.23Hz，3H)，1.68-1.93(m，3H)，2.12-2.38(m，3H)，2.41-2.59(m，2H)，2.87-3.09(m，2H)，3.11-3.25(m，2H)，3.26-3.42(m，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.66-3.78(m，1H)，4.10(q，J＝7.29Hz，2H)，4.25-4.42(m，1H)，7.15(d，J＝8.20Hz，1H)，7.34-7.47(m，1H)，7.80(s，1H)。MS(M+1)：384.2。

实施例42：(3S)-3-[4-(6-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例41中所述的方法，由(3S)-3-(4-氨基哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、4-氯-2-氟硝基苯和氯甲酸乙酯制备标题化合物(16％产率)。¹HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.17(t，J＝7.23Hz，3H)，1.61-1.86(m，3H)，2.08-2.30(m，3H)，2.33-2.51(m，2H)，2.82-3.32(m，5H)，3.44-3.59(m，1H)，3.60-3.73(m，1H)，3.98-4.08(m，2H)，4.15-4.31(m，1H)，6.89-6.93(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，7.40(d，J＝1.95Hz，1H)。MS(M+1)：393.2。

实施例43：(3S)-3-[4-(6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

步骤A：制备(3S)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃向(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.99g，26.8mmol)和三甲胺(5.6mL，40.2mmol)在DCM(二氯甲烷)(20mL)中的溶液中缓慢添加氯甲酸苄酯(benzyl carbonochloridate)化合物(7.28g，26.80mmol)在DCM(10mL)中的溶液。反应3小时后，向混合物中添加H₂O。用二氯甲烷(10mL)(3×)对水层进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机层，有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过高pH HPLC纯化，得到标题化合物，为无色油状物(3.40g，40％产率)。

步骤B：制备(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例15中所述的方法，由(3S)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和氯甲酸乙酯制备中间体(3S)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸乙酯。将以上制备的(3S)-3-{[(苄基氧基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸乙酯(2.23g，7.63mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在Pd/C(30mg)的存在下在氢气气氛下搅拌12小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，并浓缩，得到标题化合物(1.19g，98％产率)。

步骤C：制备(3S)-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例41步骤A中所述的方法，由(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸乙酯和碘化N-乙基-N-甲基-4-氧代-哌啶鎓制备中间体(3S)-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(1.66g，98％产率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.05(t，J＝7.23Hz，1H)，1.27(t，J＝7.03Hz，3H)，1.76-1.95(m，1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.34-2.52(m，3H)，2.57-2.88(m，4H)，2.90-3.07(m，1H)，3.14-3.43(m，2H)，3.52-3.85(m，2H)，4.14(q，J＝7.03Hz，2H)。

步骤D：制备(3S)-3-(4-{[2-氨基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯

在25℃向4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(220mg，1.25mmol)和(S)-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯(300mg，1.25mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(794mg，3.75mmol)，接着添加乙酸(0.357mL，6.24mmol)。反应3小时后，将水添加到混合物中。用DCM(10mL)(3×)对水层进行反萃取。用盐水洗涤合并的有机层，有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗物质不经过纯化而直接用于下一反应。

步骤E：制备(3S)-3-[4-(6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

在0℃向步骤D中制备的(S)-3-(4-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基氨基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯、(S)-3-(4-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基氨基)哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯和三乙胺(0.261mL，1.875mmol)在DCM(5mL)中的溶液中缓慢添加三光气(0.136g，0.458mmol)在DCM(1mL)中的溶液。反应0.5小时后，将水添加到混合物中。用二氯甲烷(10mL)(3×)对水层进行反萃取，然后用盐水洗涤合并的有机层。有机层经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过高pH HPLC纯化，得到比例为3:1的两种产物的混合物(49.7mg)。此固体通过手性HPLC(手性AD柱，10％异丙醇的己烷溶液)再次纯化。得到第一馏分，为标题化合物(19.7mg)。得到(3S)-3-[4-(6-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯，为白色固体(21.3mg，7.36％产率)。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.20-1.27(m，3H)，1.70-1.89(m，3H)，2.08-2.37(m，3H)，2.43-2.61(m，2H)，2.82-3.11(m，2H)，3.11-3.24(m，2H)，3.25-3.42(m，1H)，3.51-3.64(m，1H)，3.67-3.81(m，1H)，4.10(q，J＝7.03Hz，2H)，4.29-4.44(m，1H)，7.16(d，J＝8.20Hz，1H)，7.35(d，J＝8.20Hz，1H)，7.71(s，1H)。MS(M+1)：427.2。

实施例44：(3S)-3-[4-(5-三氟甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

得到实施例43的第二馏分，为标题化合物(12.7mg，4.8％产率)。¹HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.21-1.28(m，3H)，1.74-1.91(m，3H)，2.14-2.38(m，3H)，2.43-2.59(m，2H)，2.88-3.10(m，2H)，3.12-3.25(m，2H)，3.26-3.41(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.66-3.77(m，1H)，4.10(q，J＝7.03Hz，2H)，4.26-4.39(m，1H)，7.29(s，1H)，7.35(d，J＝8.20Hz，1H)，7.49(d，J＝8.20Hz，1H)。MS(M+1)：427.2。

实施例45：(3S)-3-[4-(6-叔丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例43中所述的方法，由比例为1:3的4-(叔丁基)苯-1，2-二胺和(S)-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物和它的区域异构体(regio isomer)。此固体通过手性AD HPLC(10％异丙醇的己烷溶液)纯化，得到第一馏分(次要馏分(minor fraction))，为标题化合物。¹HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.24(t，J＝7.23Hz，3H)，1.31-1.37(s，9H)，1.71-1.93(m，3H)，2.16-2.38(m，3H)，2.43-2.63(m，2H)，2.88-3.11(m，2H)，3.14-3.25(m，2H)，3.26-3.43(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.68-3.82(m，1H)，4.10(q，J＝7.16Hz，2H)，4.25-4.43(m，1H)，6.95(d，J＝8.20Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.40，1.76Hz，1H)，7.41(s，1H)。MS(M+1)：415.3。

实施例46：(3S)-3-[4-(5-叔丁基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

从实施例45得到第二馏分(主要馏分)，为标题化合物。¹HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.24(t，J＝7.23Hz，3H)，1.30(s，9H)，1.67-1.92(m，3H)，2.12-2.35(m，3H)，2.40-2.59(m，2H)，2.85-3.08(m，2H)，3.11-3.24(m，2H)，3.24-3.41(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.65-3.80(m，1H)，4.10(q，J＝7.03Hz，2H)，4.19-4.36(m，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)。MS(M+1)：415.3。

实施例47：(3S)-3-[4-(6-三氟甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例43中所述的方法，由比例为1:6的4-(三氟甲氧基)苯-1，2-二胺和(S)-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物和它的区域异构体(regio isomer)。此区域异构体混合物在手性AD HPLC(10％异丙醇的己烷溶液)上纯化，得到第一馏分(次要馏分)，为标题化合物。¹HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.24(t，J＝7.23Hz，3H)，1.70-1.93(m，3H)，2.13-2.36(m，3H)，2.39-2.60(m，2H)，2.86-3.09(m，2H)，3.12-3.25(m，2H)，3.26-3.41(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.67-3.78(m，1H)，4.10(q，J＝7.29Hz，2H)，4.24-4.40(m，1H)，6.90-6.99(m，1H)，7.02-7.12(m，1H)，7.39(s，1H)。MS(M+1)：443.2。

实施例48：(3S)-3-[4-(5-三氟甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

从实施例47得到第二馏分(主要馏分)，为标题化合物。¹HNMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，1.71-1.92(m，3H)，2.10-2.34(m，3H)，2.40-2.57(m，2H)，2.84-3.08(m，2H)，3.09-3.22(m，2H)，3.25-3.38(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，3.65-3.77(m，1H)，4.09(q，J＝7.03Hz，2H)，4.20-4.36(m，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.37(d，J＝8.59Hz，1H)。MS(M+1)：443.2。

实施例49：(3S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯

按照实施例43中所述的方法，由4-氟苯-1，2-二胺和(S)-3-(4-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸乙酯制备标题化合物，得到比例为3∶2的区域异构体的混合物。区域异构体的混合物通过手性AD HPLC(含有0.1％二乙胺的10％异丙醇的己烷溶液)纯化，得到第二馏分，为标题化合物。¹H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ ppm 1.25(t，J＝7.13Hz，3H)，2.03-2.30(m，3H)，2.40-2.56(m，1H)，2.70-2.90(m，2H)，3.18-3.35(m，2H)，3.38-3.60(m，2H)，3.62-3.82(m，3H)，3.87-4.03(m，2H)，4.13(q，J＝7.10Hz，2H)，4.42-4.62(m，1H)，6.77-6.88(m，2H)，7.19(dd，J＝8.69，4.20Hz，1H)。MS(M+1)：377.2。

Claims

1.式IA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C3_-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基任选地被选自-CN、-SR、-OR、-O(CH₂)_p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO₂R、-SO₂R、-SO₂NR₂、卤素、-NO₂、-NR₂、-(CH₂)_pNR₂和-C(＝O)-NR₂中的一个或多个基团取代；

n为1、2、3或4；

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基；和

2.权利要求1的化合物，其中

R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

3.权利要求1的化合物，其中

R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基、C_4-6杂芳基和苄基氧基。

4.权利要求1的化合物，其中

R¹选自氢、卤素、甲基、乙基、-CN、-C(＝O)-NH₂、-CO₂CH₃、-CO₂H、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-、CHF₂O-和CF₃O-。

5.权利要求1的化合物，其中

Z选自N、C和CH。

6.权利要求1的化合物，其中Y选自N和C(＝O)。

7.权利要求1的化合物，其中X选自CH₂、NH和N-CH₃。

8.权利要求1的化合物，其中G¹、G²、G³和G⁴独立地选自H和甲基。

9.权利要求1的化合物，其中G¹、G²、G³和G⁴为H。

10.权利要求1的化合物，其中G²和G³连接在一起形成亚乙基，并且G¹和G⁴独立地选自H和甲基。

11.式IIA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

R³为H或C_1-4烷基；

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

12.权利要求11的化合物，其中式IIA中的R¹独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、-CN、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH₂、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-、CF₃O-和CHF₂O-。

13.权利要求11的化合物，其中式IIA中的R¹选自氢、卤素、-CN、甲氧基和C_1-3烷基。

14.权利要求11的化合物，其中式IIA中的R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

15.权利要求11的化合物，其中式IIA中的R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基、C_4-6杂芳基和苄基氧基。

16.式IIIA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

17.权利要求16的化合物，其中式IIIA中的R¹独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、-CN、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH₂、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-、CF₃O-和CHF₂O-。

18.权利要求16的化合物，其中式IIIA中的R¹选自氢、卤素、-CN、甲氧基和C_1-3烷基。

19.权利要求16的化合物，其中式IIIA中的R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

20.权利要求16的化合物，其中式IIIA中的R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基、C_4-6杂芳基和苄基氧基。

21.式IVA的化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物：

其中

R³为H或C_1-4烷基；

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

22.权利要求21的化合物，其中式IVA中的R¹独立地选自氢、卤素、C_1-3烷基、-CN、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-NH₂、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、FCH₂-、F₂CH-、CF₃O-和CHF₂O-。

23.权利要求21的化合物，其中式IVA中的R¹选自氢、卤素、-CN、甲氧基和C_1-3烷基。

24.权利要求21的化合物，其中式IVA中的R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_2-9杂芳基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基和苄基氧基任选地被选自氨基、卤素、羟基、C_1-6烷氧基和-CN中的一个或多个基团取代。

25.权利要求21的化合物，其中式IVA中的R²选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基、C_1-4烷基氨基、二C_1-4烷基氨基、C_4-6杂芳基和苄基氧基。

26.化合物或其可药用盐，所述化合物选自：

3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸异丙酯；

3-[4-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；

(3S)-3-[4-(5-三氟甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；和

(3S)-3-[4-(5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸乙酯。

27.权利要求1-26中任一项的化合物，其用作药物。

28.权利要求1-26中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

29.权利要求1-26中任一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

30.权利要求1-26中任一项的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。

31.一种药物组合物，其包含权利要求1-26中任一项的化合物和可药用载体。

32.治疗温血动物中的疼痛的方法，其包括以下步骤：给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-26中任一项的化合物。

33.治疗温血动物中的阿尔茨海默病的方法，其包括以下步骤：给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-26中任一项的化合物。

34.治疗温血动物中的精神分裂症的方法，其包括以下步骤：给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-26中任一项的化合物。

35.制备式IA的化合物的方法：

所述方法包括使式VA的化合物与式VI的化合物反应：

其中

R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-9烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基任选地被选自-CN、-SR、-OR、-O(CH₂)_p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO₂R、-SO₂R、-SO₂NR₂、卤素、-NO₂、-NR₂、-(CH₂)_pNR₂和-C(＝O)-NR₂中的一个或多个基团取代；

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

36.式VIIA的化合物：

其中

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基；和

PG选自-C(＝O)-O-叔丁基和-C(＝O)-O-苄基。

37.治疗温血动物中的焦虑的方法，其包括以下步骤：给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-26中任一项的化合物。

38.治疗温血动物中的抑郁的方法，其包括以下步骤：给予需要这种治疗的所述动物治疗有效量的权利要求1-26中任一项的化合物。

39.式VIII的化合物：

其中

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

40.式IX的化合物：

其中

R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-5烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基任选地被选自-CN、-SR、-OR、-O(CH₂)_p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO₂R、-SO₂R、-SO₂NR₂、卤素、-NO₂、-NR₂、-(CH₂)_pNR₂和-C(＝O)-NR₂中的一个或多个基团取代；

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

41.制备式VIII的化合物的方法：

所述方法包括对式IX的化合物进行还原性胺化：

其中

R²选自氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二C_1-6烷基氨基、C_6-10芳基、C_6-10芳基氧基、C_2-9杂芳基、C_2-9杂芳基氧基、C_3-5杂环烷基氧基、C_3-9杂环烷基、C_6-10芳基-C_1-3烷氧基、C_6-10芳基-C_1-3烷基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷氧基、C_2-9杂芳基-C_1-3烷基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷氧基、C_3-6杂环烷基-C_1-3烷基、C_3-9环烷基、C_3-6环烷基氧基，C_3-6环烷基-C_1-3烷基和C_3-6环烷基-C_1-3烷氧基任选地被选自-CN、-SR、-OR、-O(CH₂)_p-OR、R、-C(＝O)-R、-CO₂R、-SO₂R、-SO₂NR₂、卤素、-NO₂、-NR₂、-(CH₂)_pNR₂和-C(＝O)-NR₂中的一个或多个基团取代；

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

42.制备式IIA的化合物的方法：

所述方法包括：

首先在还原剂的存在下使式IX的化合物与式X的化合物反应形成第一产物，然后使所述第一产物与光气类试剂反应形成式IIA的化合物，

其中

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。

43.制备式IIA的化合物的方法：

所述方法包括：

首先在还原剂的存在下使式VIII的化合物与式XI的化合物反应形成含有硝基的第一产物，

然后将所述第一产物中的硝基还原成氨基，形成第二产物，

使所述第二产物与光气类试剂反应形成式IIA的化合物，

其中

X¹是卤素；和

每个R独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或卤代C_1-6烷基。