TW200815405A - Novel compounds - Google Patents

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TW200815405A
TW200815405A TW096119136A TW96119136A TW200815405A TW 200815405 A TW200815405 A TW 200815405A TW 096119136 A TW096119136 A TW 096119136A TW 96119136 A TW96119136 A TW 96119136A TW 200815405 A TW200815405 A TW 200815405A
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alkoxy
aryl
heterocycloalkyl
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TW096119136A
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Yun-Xing Cheng
Shujuan Jin
Miroslaw J Tomaszewski
Mehrnaz Pourashraf
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Astrazeneca Ab
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Description

200815405 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關毒蕈鹼受體之促效劑。本發明亦提供包含 該等促效劑之組合物及其用於治療由毒簟驗受體所介導之 疾病的方法。尤其，本發明有關可用於治療疼痛、疼痛、 阿茲海默氏症及/或精神分裂症之化合物。 【先前技術】 神經遞質乙醯膽鹼結合於兩類型膽鹼受體：離子通道型 家族之菸鹼受體及代謝型家族之毒蕈鹼受體。毒蕈鹼受體 係屬於細胞膜結合G蛋白偶合受體（GPCR)之一大型超家 族，在不同物種及受體亞型之間顯示極高度之同源性。此 等Ml-M5毒蕈鹼受體主要係表現於副交感神經系統内，對 於中樞及末梢組織產生刺激及抑制控制，並參與多種生理 功能，包括心率、覺醒、認知、感覺處理及運動控制。 毒蕈驗促效劑（諸如毒簟驗及毛果芸香驗）及拮抗劑（諸如 阿托品（atropine)之認知已超過一世紀，但對於受體亞型選 擇性化合物之發現幾乎毫無進展，因此難以將專一之功能 歸屬於個別受體。參見例如DeLapp，N.等人，&quot;Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System，’’ J. Med. Chem·，43(23)，pp. 4333-4353 (2000) ; Hulme， E· C·等人，’’Muscarinic Receptors
Subtypes，” Ann. Rev. Pharmacol· Toxicol·，30，pp. 633-673 (1990) ; Caulfield，Μ. P.等人，&quot;Muscarinic Receptors Characterization， Coupling, and Function，” Pharmacol. 121121.doc 200815405
Ther.，58，ρρ· 319-379 (1993) ; Caulfield，Μ· Ρ·等人， International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors，’’ Pharmacol. Rev·， 50, pp. 279-290 (1998)° 毒蕈鹼家族受體為各式各樣疾病所使用之許多藥劑的目 標物，包括用於COPD、氣喘、尿失禁、青光眼、精神分 裂症、阿茲海默氏症（AchE抑制劑）及疼痛之主要藥物。 例如，直接作用型毒蕈鹼受體促效劑於劇痛之各種動物 模型中顯示抗傷害感受性（Bartolini A·，Ghelardini C·， Fantetti L·，Malcangio M·，Malmberg Aiello P·，Giotti A. Role of Muscarinic Receptors subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82， 1992.；
Capone F·，Aloisi A. M·，Carli G·，Sacerdote P·，Pavone F. Oxotremorine induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999.)。 有數項研究檢視毒蕈鹼受體活化於慢性或神經病變疼痛 狀態中所扮演之角色。此等研究中，膽鹼能狀態之直接或 間接提高顯示在鞘内投藥後改善大鼠神神病變疼痛結紮模 型之觸覺性痛覺過敏，且此等效果再次由毒簟鹼拮抗劑所 逆轉（Hwang J· H·，Hwang K. S·，Leem J· K·，Park Ρ· H·， Han S. M.5 Lee D. M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494，1999 ; Lee 121121.doc 200815405 E. J·，Sim J. Y，park J. Y·，Hwang J· H·，Park Ρ· H·，Han S· M· Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury· Can J Anaesth 49:178-84, 2002·)。因此，毒蕈驗受 體之直接或間接活化顯然同時引發快速止痛活性且改善神 經病變疼痛。毒簟鹼促效劑及ACHE-Is因為在投予人類時 易誘發許多副作用而無法於臨床廣泛使用。該等不期望之 副作用特別包括唾液分泌及出汗過度、腸胃活動增高及心 跳過k。此等副作用伴隨有遍存全身之毒蕈驗家族受體表 現。 【發明内容】 目如’已自各種不同物種克隆且定序出五種在體内具有 差異性分布之毒簟鹼受體亞型（Ml-M5)。 因此’期望提供可選擇性調節（例如）毒蕈鹼受體控制性 中樞神經功能，而不會同時活化毒蕈鹼受體控制性心臟、 腸胃或腺體功能之分子。 亦需要用以治療毒蕈鹼受體-介導型疾病之方法。 亦需要對亞型Ml至M5具有選擇性之毒蕈鹼受體的調節 劑。 術居CmV’或’’Cm-n基團’’係表示具有m至η個碳原子之任 一基團。 術語’’烷基”係表示包含1至約丨2個碳原子之飽和單價直 鏈或分支鏈煙基。烷基之說明實例包括但不限於Ci 6烷 基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、2_甲基-丨_丙基、2_ 121121.doc 200815405 甲基-2·丙基、2-曱基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-；[_丙基、2_曱基-；[_戊基、3_甲基-i•戊 基、4-甲基ι戊基、2_甲基_2_戊基、弘甲基_2_戊基、仁甲 基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙 基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新 戊基及己基，及較長鏈之烷基，諸如庚基及辛基。烷基可 未經取代或經一或兩個適當之取代基所取代。 術舍”稀基’’係表示具有至少一個碳-碳雙鍵且包含至少2 ( 個至約12個碳原子之單價直鏈或分支鏈烴基。烯基之雙鍵 可非兩軛或與另一不飽和基團共軛。適當之烯基係包括但 不限於CM烯基，諸如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊稀 基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2_乙基己 烯基、2-丙基-2-丁烯基、4_(2_甲基-3-丁烯）-戊烯基。烯基 可未經取代或經一或兩個適當之取代基所取代。 術語”環烧基’’係表示包含至少3個至約12個碳原子之飽 Q 和單價含環之烴基。環烷基之實例包括但不限於C3-7環烷 基，諸如ί哀丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基及飽 2環狀及雙環性棊烯。環烷基可未經取代或經一或兩個適 當之取代基所取代。較佳，環烷基為單環性環或雙環性 環。 術語”環烯基&quot;係表示具有至少一個碳_碳雙鍵且包含至少 3個至約12個碳原子之單價含環之烴基。 術語&quot;芳基”係表示具有一或多個具芳族特性（勿如知+ 2 個未定域電子）且包含5至約14個碳原子之多不飽和碳環的 121121.doc -10- 200815405 單價烴基。 之表示具有-或多個獨立選自n、。、Ms 最多約=:為二結構之一部叫^ 和，含有-或多個雙鍵且二為飽和或不飽 環含有-個以上 3有個以上之環。當雜 通常表干$丨 ㈣’料射稠合或非料。稠合環
族_飞個“同其間之兩個原子。雜環可具有芳 知特！·生或可不具有芳族特性。 万 術語&quot;雜芳族&quot;係表 S之多價雜周工士 、有4夕個獨立選自N、0、P及 且最夕的/ 結構之一部分且環（等）中包括至少3個 二J)個碳之含環結構或分子，其中該含環結構或分 糸八有方族特性（例如4n + 2個未定域電子卜 广二雜裱性基團&quot;、&quot;雜環性部分&quot;、&quot;雜環性&quot;或，，雜環&quot; :、表示藉由自雜環移除一或多個氫而衍生之基團。 付口雜環基係表示自雜環移除一個氮所衍生之單價基團。 術m伸雜裱基”係表示自雜環移除兩個氫所衍生之二價 基團，其係用以鍵合兩個結構。 術浯雜芳基”係表示具有芳族特性之雜環基。 術W雜環烷基”係表示包含碳及氫原子及至少一個選自 氮、氧及硫之雜原子（較佳1至3個雜原子）且不具有不飽和 之單環性或多環性環。雜環烷基之實例係包括吡咯啶基、 比洛咬基、哌啶基、N_哌啶基、哌蓖基、哌蓖基、嗎 琳基、N-嗎琳基、硫代嗎啉基、N-硫代嗎啉基及哌喃基。 雜環烧基可未經取代或經一或兩個適當之取代基所取代。 121121.doc 11 200815405 ^ 更佳為單環性 至3個雜原子，本發 較佳，該雜環烷基為單環性或雙環性 環，其中該環係包含3至6個碳原子及j 明稱為C3-6雜環烷基。 術語，，伸雜芳基&quot;係表示具㈣族特性之伸雜隸。 術語”伸雜環炫基’，係表示不具有芳族特性之伸雜環基 術語&quot;六員&quot;係表示具有含六個環原子之環的基團。 術語”五員’係表示具有含五個環原子之環的基團。 中
五員環雜芳基為含有具五個環原子之環的雜芳基，其 、2或3個環原子係獨立選自n ' 〇及s。 咬喃基、π比洛基、咪。坐 異喧唑基、異噁唑基、 例示之五員環雜芳基有噻吩基 基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、 三4基、四_、以^塞二嗤基、a·嗯二嗤 基、1，2’4-三唑基、，2,4_噻二唑基、山·噁二唑基、 1，3,4-三唾基、絲及嗤基。 1、2或3個環原子係獨立選自N、 例示之六員環雜芳基有。比啶基 基及塔ϋ基。 六員環雜芳基為含有具六個環原子之環的雜芳基，其中 〇及S 〇 、°比蓖基、嘧啶基、三蓖 雜環係包括例如單環性雜璜 # i . 衣旺雊衣啫如·氮丙啶、環氧乙 烧、硫雜環丙烧”丫丁唆、環氧丙燒、硫雜環丁烧、料 定比嘻琳L定、响㈣、0比㈣、二氧戍環、環丁 颯2,3-二氫呋喃、2 5_二氫呋嚙 風天南四虱ϋ夫喃、嗟吩烧、口辰 口定、1，2，3，6 -四氫·口比咬、口展贫、 疋把 馬琳、硫代嗎琳、派喃、 塞南、2,3-^一氣派味、四氮λ- . 乳取南、丨，4-二氫吡啶、1，4-二噁 121121.doc -12- 200815405 心烷、一噁烷、鬲哌唆、2,3,4,7-四氫-1//-氮呼 高哌菌、1，3-二氧雜環庚烷、4义二氫小％二氧呼及環氧 己烧。 f ^外，雜環係包括芳族雜環，例如吨咬H鳴咬、 塔E、嘆吩&quot;夫响、吱咱&quot;比略、咪唆、嘆0坐、嗯唾、吡 嗤、異嘆唾、異嗯唾、12,3-三唑、四唑、H3-嗔二嗤、 1’2,3-噁二唑、U2,4_三唑、山，二唑' 口，噁二唑、 1，3,4-三唑、u/·噻二唑及u，4_噁二唑。 另外，雜環涵蓋多環性雜環，例如。弓卜朵、〇弓丨。朵琳、異吲 ㈣、切、四氫㈣、異料、四氫異M、M_苯并 n香立素、m素、苯并吱喃、2,3•二氣苯并 ^南異本并咬„南、色稀、色滿、異色滿、#嘲、氧❹ 心喧蒽、吲哚痣、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞蓖、萘啶、 喹噁啉、喹唑啉、增啉、喋啶、菲啶、萘嵌間二氮苯基、 啡琳、吩蓖、吩σ塞菌 力巷比为噁蓖、1,2-苯并異噁唑、苯并噻 2苯并w、苯并㈣、苯并㈣、苯并三*、硫代黃 ^ 卡哇n。丫咬、D比嘻里西咬㈣r〇iizidine)及啥 語里西咬（quinolizidine)。 除了刖述多環性雜環外，雜環亦包括其中介於二或更多 個環之間㈣稠合包括多於—個由兩環共用之鍵結及多於 兩環所共用之原子的多環性雜環。該等橋連雜環之 二包括嗝啶、二氮雜雙環[22.庚烷及7·氧雜雙環 [2·2·1]庚烷。 雜環基係、包括例如單環性雜環基，諸如：氮㈣基、環 121121.doc -13- 200815405 氧乙烧基、硬雜環丙烷基、吖丁啶基、環氧丙烷基、硫雜 % 丁烧基、％咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、 °比嗤琳基、二氧戊環基、環丁颯基、2,3-二氫呋喃基、 2,5- 一氮咬喃基、四氫呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、 1，2,3,6-四氫^比啶基、哌德基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌 南基、嗟喃基、2,3_二氫α辰喃基、四氫旅喃基、1，4-二氫 °比唆基、丨，4·二噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高旅 啶基、2,3,4，^四氫-1丑-氮呼基、高哌蓖基、1，3-二氧雜環 庚烧基、4,7-二氫d，％二氧呼基及環氧己烷基。 此外’雜環基亦包括芳族雜環基或雜芳基，例如，比咬 基、吼II基、嘧啶基、嗒镜基、噻吩基、呋喃基、呋咱 基、吼洛基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異嗟唾 基、異噁唾基、1，2,3-三唾基、四嗤基、ι，2,3-嗟二唑基、 1，2,3-噁二唑基、；[，2,4_三唑基、ι，2,4-噻二唑基、1，2,4_噁 二嗤基、1，3,4·三唑基、1，3,4-噻二唑基及1，3,4噁二唑基。 另外’雜環基涵蓋多環性雜環基（包括芳族或非芳族兩 者），例如吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、四 氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、丨，4-苯并二噁烷 基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2,3_二氫笨 并吱鳴基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、 咭噸基、氧硫雜蒽基、噻蒽基、吲哚蓖基、異吲哚基、吲 唑基、嘌呤基、酞蓖基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、 嗜淋基、喋啶基、菲啶基、萘嵌間二氮苯基基、呀琳基、 吩蓖基、吩噻蓖基、吩噁蓖基、1，2-苯并異噁唑基、苯并 121121.doc -14- 200815405 噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二 嗤基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、π比哈里 西啶基（pyrolizidinyl)及喹諾里西啶基（quin〇lizidinyl)。 除了前述多環性雜環基外，雜環基亦包括其中介於二或 更多個環之間的環稠合包括多於一個由兩環共用之鍵結及 多於兩個由兩環所共用之原子的多環性雜環基。該等橋連 雜環之實例係包括嗝啶基、二氮雜雙環[2·21]庚基及7_氧 雜雙環[2.2.1]庚基。 術語”烷氧基&quot;係表示通式_〇氺之基團，其中尺係選自烴 基。例示之烷氧基係包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、第三Τ氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、 烯丙基氧基及炔丙基氧基。 鹵素係包括氟、氯、溴及峨。 ’’RT”或”rt”係表示室溫。 於一悲樣中，本發明之一具體實施態樣提供一種式 化合物、其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構 物或其混合物：
121121.doc -15- 200815405 其中 R1係獨立地選自氫、鹵素、Cl 6烷基、c2 6烯基、_CN、 -c(=o)_〇r、&lt;(=0)_Νκ2、羥基、Ci 6 烷氧基、三氟曱 基、FCH2-、f2CH-、CHF20-、c6,芳基及 c2.9雜芳基； r2係選自氫、Cu烧基、c2-6稀基、Cl-6烧氧基、c16烷 基胺基、二-Cl-6烷基胺基、c6，芳基、c6心芳基氧基、 雜芳基、C2-9雜芳基氧基、C3-5雜環烷基氧基、c35雜環烷 基、c6-1()芳基·Cl-3烷氧基、C6-10芳基-Ci 3烷基、雜芳 基-Cw烷氧基、C2·9雜芳基-Cw烷基、€3-5雜環烷基&lt;13烷 氧基、C3·5雜環烷基-Cw烷基、Cw環烷基、c3 6環烷基氧 基及Cw環烷基-Cw烷基、Cw環烷基_Ci3烷氧基，其中該 Cw烷基、Cw烯基、Cl·6烷基-羰基' 〇1·6烷基胺基羰基、 Cwo芳基、C2·9雜芳基、C3·5雜環烷基、C61()芳基&lt;13烷 基、C2·9雜芳基-Cw烷基、C3·5雜環烷基_Cl-3烷基、c3-6環 烧基及C3·6環燒基-Cu烧基係視情況經一或多個選自以下 之基團所取代· -CN、-SR、-OR、-0(CH2)P-0R、R、-C(=0)-R、 _C02R、_S〇2R、_so2nr2、鹵素、_N〇2、_nr2、-(CH2)pNR2 及，C(=0)，NR2， n 為 1、2、3 或 4 ; 每一 R係獨立地為氫、Cl·6烧基、C2_6烯基或經鹵化之c16 烷基；且 X、Y及 Z係獨立選自 c(=0)、NH、N-CH3、N、C、CIi2 及CH，其中X、Y及Z中至少一者係選自NH、N-CH3及N ; 其中X、Y及Z中至多一者為C(=0);且其中z不為c(=0)。 121121.doc -16- 200815405 另一特定具體實施態樣中，R2係選自氫、Cw烷基、C2-6烯 基、Cl·6燒乳基、Cl·6烧基胺基、二- Ci-6烧基胺基及节氧 基’其中該Ci·6烧基、C2 —6烯基、Ci-6烧氧基、Ci-6烧基胺 基、二-Ci·6烧基胺基及苄氧基係視情況經一或多個選自以 下之基團所取代：胺基、鹵素、羥基、Cw烷氧基及-CN。 再另一具體實施態樣中，R2係選自氫、Cw烷基、Cw 烷氧基、Cm烷基胺基、二-Cm烷基胺基及苄氧基。 另一具體實施態樣中，R1係選自氫、鹵素、甲基、乙 基、-CN、-c(=o)-nh2、-C02CH3、-C02H、羥基、曱氧 基、三氟甲基、FCH2-、F2CH-及 CHF20-。 另一具體實施態樣中，η為1。 另一具體實施態樣中，Ζ係選自Ν、C及CH。 再一具體實施態樣中，Υ係選自Ν及C(=0)。 再另一具體實施態樣中，X係選自NH及N-CH3。 另一具體實施態樣中，本發明提供一種式π化合物、其 醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物或其混合
121121.doc -17- 200815405 其中 R1係獨立地選自氫、鹵素、Cl_6烷基、C2-6烯基、 -CN、-C(=0)-0R、-C(=0)-NR2、羥基、Cu烷氧基、三氟甲 基、FCH2-、F2CH·、CHF20_、C6.10 芳基及 c2.9雜芳基； R係選自虱、Ci-6烧基、C2-6稀基、Ci-6烧氧基、〇1.6燒 基胺基、二-Cw烷基胺基、c6-1()芳基、c6_1G芳基氧基、c2.9 雜芳基、C2-9雜芳基氧基、C3_5雜環烷基氧基、c3-5雜環烷 基、C6-U)芳基-Cu烷氧基、C6-1〇芳基-Ci-3烷基、C2_9雜芳 基-C!-3烷氧基、C2-9雜芳基-C!-3烷基、C3-5雜環烷基-Ci-3燒 氧基、C3-5雜環烷基-Cw烷基、c3_6環烷基、c3_6環烷基氧 基及C 3-6環烧基-Ci-3烧基、 C3·6^烧基- Ci_3烧氧基’其中該 Cu烷基、C2.6烯基、Cw烷基-羰基、Cw烷基胺基羰基、 C6-H)芳基、C2-9雜芳基、C3-5雜環烷基、c6_1()芳基-Cw烷 基、C2-9雜芳基-Cw烷基、C3-5雜環烷基-Cw烷基、（：3-6環 烧基及C3_6環烧基-Ci^烧基係視情況經一或多個選自以下 之基團所取代：-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-0R、R、-C(=0)-R、 -C02R、-SO2R、-S02NR2、鹵素、-N〇2、-NR2、-(ch2)pnr2及 -C(=0)-NR2 ; 每一 R係獨立地為氫、Cw烷基、C2-6烯基或經鹵化之(^-6 烧基。 於一特定具體實施態樣中，式II之R1係獨立地選自氣、 鹵素、Cu烷基、-CN、-C(=〇)-〇H、-C(=0)-NH2、經基、 甲氧基、乙氧基 '三氟甲基、FCH2-、F2CIHCHF20-。 另一特定具體實施態樣中，式II之R1係選自氫-鹵 121121.doc •18- 200815405 素、-CN及Ci_3烧基。 另一特定具體實施態樣中，式π之R2係選自氫、C^6燒 基、C2-6烯基、Ci-6烧氧基、Ci-6烧基胺基、二-Ci-6院基胺 基及苄氧基，其中該Cw烷基、C2_6稀基、Cw烷氧基、 1*6 烷基胺基、二-Cw烷基胺基及苄氧基係視情況經一或多個 選自以下之基團所取代：胺基、鹵素、經基、C!·6貌氧基 及-CN。 再另一具體實施態樣中，式II之R2係選自氫、CU4燒 基、Cw烷氧基、Cw烷基胺基、二-Cw烷基胺基及节氧 基0 另一具體實施態樣中，本發明提供一種式Ιπ之化合物、 其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物或其混 合物：
其中 R1係獨立地選自氫、鹵素、Cl·6烷基、C2_6稀基、 -CN、-C卜〇)-OR、-C(=〇)-Nr2、羥基、Ci 6燒氧基、三氟 121121.doc -19- 200815405
甲基、FCH2-、f2ch-、chf2o-、c6-10 芳基及 C2-9雜芳基； R2係選自氫、Cw烷基、C2.6烯基、Cl_6烷氧基、Cl-6燒 基胺基、二-Q-6烷基胺基、C6_丨0芳基、C6_i〇芳基氧基、C 2-9 雜芳基、C2-9雜芳基氧基、Cw雜環烷基氧基、Cw雜環燒 基、基-Ci-3烧氧基、C6_1()芳基-Ci.3燒基、C2-9雜芳 基-Cw烧氧基、C2_9雜芳基-c!·3烷基、CM雜環烷基-Cl3燒 氧基、C3·5雜環烷基-Cw烷基、C3-6環烷基、C3_6環烷基氧 基及C3·6環烷基-Cw烷基、C3_6環烷基-Cw烷氧基，其中該 ( Ci·6烧基、C2.6稀基、Ci·6烧基-艘基、C!·6烧基胺基幾基、 C6-1()芳基、C2-9雜芳基、C3_5雜環烷基、c6_1G芳基-Cw燒 基、C2_9雜芳基-Cw烷基、C3-5雜環烷基-Cw烷基、（：3.6環 烧基及C3 -6 烧基-C1 ·3烧基係視情況經一或多個選自以下 之基團所取代：-CN、-SR、-OR、-〇(CH2)p-〇R、r、 -C( = 0)-R、-C02R、-S02R、-S02NR2、鹵素、·ν〇2、 -NR〗、-(CH2)pNR2及-C(=0)-NR2 ; 母一 R係獨立地為鼠、Cl·6燒基、C2-6婦基或經鹵化之Ci-6 i j 烧基。 於一特定具體實施態樣中，式III之R1係獨立地選自氫、 鹵素、Ci-3烷基、-CN、-C(=0)-〇H、-C(=0)-NH2、經基、 甲氧基、乙氧基、三氟甲基、FCH2-、F2CH-及chf2o-。 另一特定具體實施態樣中，式III之R1係選自氫-鹵 素、-CN&amp;C1-3烷基。 另一特定具體實施態樣中，式III之R2係選自氫、Cw烷 基、C2_6烯基、Cw烷氧基、cle6烷基胺基、二-cu6烷基胺 121121.doc -20- 200815405 基及苄氧基’其中該Cw烧基、C2_6烯基、Cw烧氧基、Cu 烧基胺基、一 -C 1 ·6烧基胺基及苄氧基係視情況經一或多個 選自以下之基團所取代··胺基、齒素、羥基、Cl-6烷氧基 及-CN。 再另一具體實施態樣中，式III之R2係選自氫、CN4烷 基、Cw烷氧基、Cw烷基胺基、二-Cw烷基胺基及苄氧 基。 另一具體實施態樣中，本發明提供一種式IV之化合物、 其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物或其混 合物：
R1係獨立地選自氫、鹵素、Cm烷基、c2_6烯基、
Cb6烷氧基、三氟 -CN、-C(=0)-0R、-C(=0)-NR2、羥基、 曱基、FCH2-、F2CH-、CHF20-、C6-10芳基及 c2_9雜芳基； R2係選自氫、Ci.6烷基、C2-6烯基' cle6烷氧基、（ν6烷 基fe基、^一 - C卜6烧基胺基、C6_1Q方基、C6-10芳基氧基、〇2_9 121121.doc 21 - 200815405 雜芳基、C2·9雜芳基氧基、c3-5雜環烷基氧基、c3_5雜環烷 基、Cho芳基-Cl3烷氧基、c6_10芳基-Cw烷基、C2-9雜芳 基-Cw炫氧基、c29雜芳基_Cl-3烷基、c3-5雜環烷基-Cl_3烷 氧基、C3·5雜環烷基-Ci 3烷基、（^^環烷基、c3.6環烷基氧 基及C3-6環垸基-Cw院基、C3_6環烧基-Cw烧氧基，其中該 烧基、Cw烯基、Cl 6烷基-羰基、Cl.6烷基胺基羰基、 C6-1()芳基、C2-9雜芳基、c3_5雜環烷基、C6_1()芳基-Cw烷 基、C2-9雜芳基-Cw烷基、c3_5雜環烷基-Cw烷基、C3-6環 烧基及C3·6環院基-Cw烧基係視情況經一或多個選自以下 之基團所取代：-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-0R、 R、-C( = 0).R、-C02R、-S02R、-S02NR2、鹵素、 _N02、-NR2、_(CH2)PNR2及 _c(=o)-nr2 ; 母一 R係獨立地為氫、Ci_6烧基、C2-6稀基或經鹵化之Ci.6 烧基。 於一特定具體實施態樣中，式IV之R1係獨立地選自氳、 鹵素、Ci-3烧基、_CN、-C(=0)-0H、-C(=0)-NH2、經基、 曱氧基、乙氧基、三氟甲基、FCH2-、F2CH-及CHF2〇-。 另一特定具體實施態樣中，式IV之R1係選自氫-齒 素、-CN及Ci_3烧基。 另一特定具體實施態樣中，式IV之R2係選自氫、Cl 6燒 基、C2-6稀基、Ci-6烧氧基、Cw烧基胺基、二-Cw烧基胺 基及¥氧基’其中該Cl _6烧基、c 2-6烯基、Cl _6烧氧基、 1-6 烧基胺基、一 -Ci·6烧基胺基及苄氧基係視情況經一或多個 選自以下之基團所取代·胺基、鹵素、經基、c16燒氧基 -22- 121121.doc 200815405 及-CN。 再另一具體實施態樣中，式ιν之r2係選自氫、Cl 4燒 基、Cw烷氧基、Cw烷基胺基、二_Cl_4烷基胺基及苄氧 基。 另一具體實施態樣中，本發明提供一種式IA之化合物、 其w藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物或其混 合物：
其中 R1係獨立地選自氫、鹵素、Cl-0烷基、c2-6烯基、 -CN、-C(=〇)-OR、_C(=0)_NR2、羥基、Ci-6烷氧基、三氟 甲基、FCH2-、F2CH-、CHF20-、CF30-、c6]0芳基及 c2-9 雜芳基； R2係選自氫、Cw烷基、c2.6烯基、Cw烷氧基、Cl_6烷基 胺基、一烧基胺基、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C2-9雜 芳基、Cw雜芳基氧基、C3-5雜環烷基氧基、c3-9雜環烷 基、基_Cb3烧氧基、C6_1()芳基- Clt&gt;3燒基、c2-9雜芳 基-C!·3燒氧基、C29雜芳基-Ci-3烷基、C：3·6雜環烷基_(^13烷 121121.doc -23- 200815405 氧基、C3-6雜環烷基-Cw烷基、烷基、c3_6環烷基氧 基及C：3·6環烧基-Cl·3烧基、（：3_6環烧基-c1-3烧氧基，其中該 Ci-6烧基、C2_6烯基、C1-6燒氧基、C1-6烧基胺基、二-C!-6 烧基胺基、C6-1()芳基、C6-1g芳基氧基、c2-9雜芳基、c2_9雜 芳基氧基、C3_5雜環燒基氧基、c3_9雜環烷基、c6-1()芳基-Cw烷氧基、C6-1()芳基-Ci.3烷基、c2-9雜芳基_(：1-3烷氧基、 C2·9雜芳基-Cw烷基、Cw雜環烷基_Ci-3烷氧基、c3_6雜環 烷基-Cw烷基、C 3-9 環烧基、C3-6環烷基氧基及c3.6環烷基-Cl-3烷基、C3_6環烷基-Cm烷氧基係視情況經一或多個選自 以下之基團所取代：_CN、-SR、-OR、_0(；(：ίί2)ρ»ΘΙΙ、 R、-C( = 0)-R、-C02R、-s〇2R、-S02NR2、i 素、 -no2、_NR2、-(CH2)PNR2及-c(=0)-NR2 ; G1、G2、G3及G4係獨立選自H及甲基；或G1、G2、〇3及 G4中之兩者係鍵合以形成c1-4伸烷基且另外兩者係獨立選 自Η及曱基； η為 1、2、3或 4 ; 每一 R係獨立地為氫、C1-6烷基、c2_6烯基或經鹵化之c1-6 烷基；且 X、Y及Z係獨立選自C卜⑺、nh、N-CH3、N、C、CH2 及CH，其中X、Y及Z中至少一者係選自NH、n_CHaN ; 其中X、Y及Z中至多一者為c(=〇);且其中z不為c(=〇)。 於一特定具體實施態樣中，式以之化2係選自氫、Ci 6烷 基、c2_6烯基、cle6烷氧基、Ci 6烷基胺基、二_Ci 6烷基胺 基、CM雜芳基、C3·6雜環烷基_Ci 3烷基及苄氧基，其中該 121121.doc -24- 200815405
Cu烷基、c2.6烯基、Cl6烷氧基、C16烷基胺基、二_Ci6 烷基胺基、Cw雜芳基、C3·6雜環烷基_Cw烷基_及苄氧基 係視情況經一或多個選自以下之基團所取代：胺基、齒 素、羥基、cN6烷氧基及_CN。 於一特定具體實施態樣中，式认之尺2係選自氫、C&quot;烷 基、Cw烧氧基、c^6雜環烷基·Ci 3烷基、烷基、Cy 雜裱烷基、Cw烷基胺基、二_Ci4烷基胺基、c “雜芳基及 苄氧基。 於一特定具體實施態樣中，式IA2R1係選自氫、鹵素、 甲基、乙基、-CN、-C(=0)-NH2、-C02CH3、-co2h、羥 基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟曱基、FCH2-、 F2CH-、CHF2〇-及 CF30-。 於一特定具體實施態樣中，式ϊ A之Z係選自N、C及 CH。 於一特定具體實施態樣中，式ΙΑ之Y係選自N及C(=0)。 於一特定具體實施態樣中，式ΙΑ之X係選自CH2、NH及 N_CH3 〇 於一特定具體實施態樣中，式IA之G1、G2、G3及G4係獨 立選自-H及甲基。 於一特定具體實施態樣中，式IA之G1、G2、G3及G4為-H。 於一特定具體實施態樣中，式IA之G2及G3係鍵合以形成 伸乙基且式IA之G1及G4係獨立選自-H及甲基。 於一特定具體實施態樣中，式IA之G2及G3係鍵合以形成 鍵結及式IA之G1及G4係獨立選自-H及甲基。 121121.doc •25- 200815405 本發明提供一種式π_A之化合 非鏡像異構物、鏡像異構物或 再一具體實施態樣中， 物、其醫藥上可接受之鹽 其混合物：
〇
IIA 其中 R1係獨立地選自氫、鹵素、Cl_6烷基、C2-6烯 基、-CN、-C(=0)-0R、-C(=〇)-NR2、羥基、Cw烷氧基、 三氟甲基、fch2-、F2CH-、chf20-、CF3〇-、c6-10 芳基及 C2_9雜芳基； R2係選自氫、Cw烷基、c2.6烯基、Cm烷氧基、Cw烷 基胺基、二-Cw烷基胺基、C6_1G芳基、C6-1()芳基氧基、C2-9 雜芳基、C2_9雜芳基氧基、C3_5雜環烷基氧基、C3-9雜環烷 基、C6-10芳基_Cl-3烧氧基、C6-10芳基-Ci_3垸基、C2-9雜芳 基-Ci-3烧氧基、C2-9雜芳基-Cw烧基、〇3-6雜環烧基-Ci-3烧 氧基、C3-6雜環烷基-Cw烷基、c3_9環烷基、c3.6環烷基氧 基及C3-6環烷基-Cw烷基、C3_6環烷基-Cw烷氧基，其中該 121121.doc -26 - 200815405
Ci-6烧基、C2-6稀基、a焓条A 门 1ΐ·6沉虱基、Cl6烷基胺基、二·Ci-6 烷基胺基、C6-1()芳基、c…靟盆# * ^ 丞C6_10方基虱基、c2_9雜芳基、c2.9雜 芳基氧基、C3-5雜環嫁基惫A r A, ^ 衣況卷乳基、C3-9雜環烷基、C6-1()芳基- C 1 · 3 氧基、C 6 - 1 q 芳 f p -« ^ 〇孑丞Li·3烷基、Cw雜芳基-Ci3烷氧基、 C2_9雜芳基-Cl_3烷基、一雜環烷基_Ci3烷氧基、c3-6雜環 烧基，烧基（：3典烧基、c36環烧基氧基及〜環烧基- r 气
心烧基、c3.6環燒基_Ci_3烧氧基係視情況經—或多個選自 以下之基團所取代：_CN、.SR、_〇R、_〇(CH2)p 〇R、 R、-C( = 0)-R、_C〇2r …s〇2R、s〇2NR2、_ 素 ，N02、-NR2、_(CH2)PNR2及-。(=〇)_取2; R3為11或(：1-4烷基； G1、G2、G3及G4係獨立選自η及甲基；或Gl、G2、〇3及g4 中之兩者係鍵合以形成Cl_4伸烷基且另外兩者係獨立選自 Η及甲基；且 每一R係獨立地為氫、Cw烷基、Cw烯基或經鹵化之^ 烧基。 另一具體實施態樣中，式IIA之R1係獨立地選自氣、函 素、Cu烧基、-CN、-C(=0)-0H、-C(=〇)-NH2、經基、甲 氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、FCH2-、Fai、 CF30_ACHF20-。 f 於一特定具體實施態樣中，式IIA之R1係選自氮 -鹵素、-CN、甲氧基及匕-;烷基。 於一特定具體實施態樣中，式IIAiR2係選自氫、Cl 6烧 基、c2.6烯基、Ci-6烧氧基、Ci.6烧基胺基、二_C1-6垸基胺 121121.doc -27- 200815405 基、c：2-9雜芳基、（^^雜環烷基_Cw烷基及苄氧基，其中該 Cu烧基、c2.6烯基、c1-6烷氧基、d-6烷基胺基、二-Ci-6 院基胺基、Cw雜芳基、c3-6雜環烷基-Cw烷基及苄氧基係 視情況經一或多個選自以下之基團所取代：胺基、_素、 經基、Ci-6烷氧基及-CN。 於一特定具體實施態樣中，式ΠΑ之R2係選自氫、C1-4烷 基、Cw烧氧基、c3-6雜環烷基_Ci3烷基、c3-6環烷基、c3.6
雜環烷基、Cm烷基胺基、二_Ci 4烷基胺基、（^^雜芳基及 苄氧基。 另一特定具體實施態樣中，R3為Η或甲基。 更特定之具體實施態樣中，R3為Η。 再另一具體實施態樣中，本發明提供一種式II]t Α之化合 物、其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物或 其混合物：
IIIA 其中 、C2-6 烯 R1係獨立地選自氫、_素、c i _ 6烧基 121121.doc -28 - 200815405 基、-CN、π(=〇)_〇ί1、_c(=〇)-NR2、羥基、Ci-6烷氧基、 三氟甲基、fch2-、f2ch-、chf2〇-、CF30-、C6-i〇芳基及 c2_9雜芳基； R2係選自氫、Cl.6烷基、c2_6烯基、Ci_6烷氧基、Cle6烷 基胺基、--Cle6炫基胺基、C6.1()芳基、C6-10芳基乳基、C2-9
雜芳基、c^9雜芳基氧基、（33-5雜環烷基氧基、C3·9雜環烷 基、C6-1Q芳基/^烷氧基、c6_1()芳基-Cw烷基、c2_9雜芳 基-Cw烧氧基、c2_9雜芳基-Cw烷基、c3_6雜環烷基-Cw烷 氧基、C3·6雜環烷基-Ci 3烷基、€3_9環烷基、C3.6環烷基氧 基及C3·6環烷基_Ci3烷基、C3-6環獍倉_〇·3烷氧基，其中該
Cu統基、c2.6烯基、Cl-6烷氧基、Cw烷基胺基、二-Cu 烧基胺基、C6，芳基、c6_1()芳基氧基、c2_9雜芳基、c2_9雜 芳基氧基、C3·5雜環烷基氧基、C3-9雜環烷基、C6-1G芳基-
Cu燒氧基、C6_1()芳基-Cw烷基、C2·9雜芳基-Cu烷氧基、 C2-9雜芳基-Cw烷基、Cw雜環烷基-Cw烷氧基、（：3-6雜環 烷基-Cw烷基、C：3—9環烷基、Cs_6環烷基氧基及c36環烷基_ Cu烷基、C3-6環烷基_c!·3烷氧基係視情況經一或多個選自 以下之基團所取代：-CN、_SR、_0R、_0(CH2)P_0R、 R、-C(’-R、-C〇2R、_s〇2R …s〇2NR2、_ 素、 -N02、-NR2、-(CH2)pNRA-C(=0)-NR2 ; G、G、G3及G4係獨立選自H及甲基；或Gl、Q2、以及 G4中之兩者係鍵合以形成c, j袖、]^ A θ 2 ❿成伸烷基且另外兩者係獨立選 自Η及甲基；且 C2·6烯基或經自化之匕 每一 R係獨立地為氫、Cl_6烷基、 121121.doc •29· 200815405 烧基。 於一特定具體實施態樣中，式ΙΠΑ之R1係獨立地選自 氫、鹵素、C1-3烷基、_CN、-C(=0)-0H、_C(=〇)-NH2、羥 基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、fch2_、 F2CH-、CF3CK及 CHf2〇一。 於一特定具體實施態樣中，式ΠΙΑ之R1係選自氫、_ 素、-CN、甲氧基&amp;Cl-3烷基。 於一特定具體實施態樣中，式IIIA之R2係選自氫、Cw 烷基、c2_6烯基、Cl-6烷氧基、Cl-6烷基胺基、二_Ci 6烷基 胺基、Cw雜芳基、雜環烷基_Ci 3烷基及苄氧基，其中 該(^_6烷基、c2.6烯基、Cl 6烷氧基、Ci 6烷基胺基、二6 烷基胺基、Cw雜芳基、Cs_6雜環烷基_Ci3烷基及苄氧基係 視情況經一或多個選自以下之基團所取代：胺基、函素、 羥基、Cw烷氧基及—cn。 於特疋具體實施態樣中，式IIIA之R2係選自氫、c1-4 烷基、Cw烷氧基、CM雜環烷基_Ci 3烷基、6環烷基' CM雜環烷基、Cl·4烷基胺基、二/η烷基胺基、C4_6雜芳 基及苄氧基。 另一具體實施態樣中，本發明提供一種式IVA之化合 物其w藥上可接夂之鹽、非鏡像異構物、鏡像異構物或 其混合物： 121121.doc -30- 200815405
〇
IVA 其中 R1係獨立地選自氫、鹵素、Cl_6烷基、c2 6烯 基、_CN、C卜〇)-〇]1、&lt;(=〇)皿2、羥基、Ci 6烧氧基、 三氟曱基、fch2-、f2ch-、chf2o-、cf3〇…C610芳基及 〇2_9雜芳基； R係選自氫、Cw烧基、C2-6烯基、CK6垸氧基、Ci 6院 基胺基、一_CK6烷基胺基、C6-i〇芳基、C6，芳基氧基、 雜芳基、C2·9雜芳基氧基、Cw雜環烷基氧基、c3 9雜環烷 基C6-1G芳基-Cw烷氧基、C6-1G芳基-Cw烷基、c2_9雜芳 基Cl_3烷氧基、C2·9雜芳基_(^_3烷基、Cw雜環烷基_C13烷 II基 C3·6雜環烧基-Cw烧基、C3·9環燒基、03-6環烧基氧 基及C3·6環烧基-Ci·3烧基、C：3.6環烧基-Ci-3烧氧基，其中該 Ci-6烧基、C2-6浠基、Ci_6烧氧基、c1-6烧基胺基、二_ci6 燒》基胺基、C 6 -1 0方基、C 6 - 1 〇方基氧基、C 2 · 9雜芳基、C 2 · 9雜 芳基氧基、C3·5雜環烷基氧基、C3·9雜環烷基、c6-1G芳基-Cw烷氧基、C6-1()芳基-Cw烷基、C2-9雜芳基-Cu烷氧基、 121121.doc -31 - 200815405 C2·9雜芳基-Cw烷基、Cw雜環烷基_Ci·3烷氧基、Cw雜環 烷基-Cw烷基、C3-9環烷基、C3·6環烷基氧基及Cw環烷基_ Cu烷基、C3-6環烷基-Cw烷氧基係視情況經一或多個選自 以下之基團所取代·· -CN、_SR、_〇R、、 R、-C( = 0)-R、-C02R、_s〇2r、_s〇2NR2、_ 素、 -N〇2、_NR2、-(CH2)PNR2及 _c(=〇)-NR2 ; R3為H或Cw烷基； G1、G2、G3及G4係獨立選自h及曱基；或Gi、、G3及 G4中之兩者係鍵合以形成Cl_4伸烷基且另外兩者係獨立選 自Η及曱基；且 每一R係獨立地為氫、Cw烷基、C2 6烯基或經_化之Cm 烧基。 於一特定具體實施態樣中，式IVA之R1係獨立地選自 氫、鹵素、Cu烷基、-CN、-C(=0)-0H、-C(=〇)-NH2、羥 基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、FCH2_、 f2ch-、cf3o·及 CHF2〇- 〇 於一特定具體實施態樣中，式IVA之R1係選自氫-卣 素、-CN、甲氧基及心^烷基。 於一特定具體實施態樣中，式IVA之R2係選自氫、Cl 烷基、CM浠基、Cu烷氧基、Cl·6烷基胺基、二_Ci 6烷基 胺基、C2_9雜芳基、C3_6雜環烷基_Cl·3烷基及苄氧基，其中 該CN6烷基、c2.6烯基、Cl6烷氧基、Ci6烷基胺基、二_ C!-6烷基胺基、C2-9雜芳基、Cs-6雜環烷基-Ci·3烷基及苄氧 基係視情況經一或多個選自以下之基團所取代：胺基、齒 121121.doc -32- 200815405 素、經基、Ci-6烷氧基及-CN。 於一特定具體實施態樣中，式IVA之R2係選自氫、Cl_4 烧基、Cw烧氧基、雜環烷基-Ci 3烷基、（^6環烷基、 Cm雜環烧基、Cl·4烷基胺基、二-Ci·4烷基胺基、Ch雜芳 基及苄氧基。 另一特定具體實施態樣中，式IVA之R3為Η或甲基。 更特定之具體實施態樣中，式IVA之R3為Η。 再一具體實施態樣中，本發明提供一種選自以下化合物 之化合物 3-[4_(2-側氧基-2,3-二氫-111_叫卜朵-1-基）六氫11比17定]_基]〇比 咯啶-1 -甲酸乙酯； 3_[4-(2_侧氧基·2,3_二氫-1Η-苯并咪。坐小基）六氫吡咬」· 基]吡咯啶-1 -甲酸乙酯； 3-[4-(5-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1Η_苯并咪唑_^基）六氫〇比 啶-1_基]吡咯啶-1·甲酸乙酯； 3·[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-丨-基）六氫吡啶一^ 基]吡咯啶-1-甲酸苄酯； 3·[4-(2-側氧基_2,3-二氫-1Η-苯并咪唑β1_基）六氫吡啶 基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯； 3-[4-(2-側氧基·2,3-二氫-1Η-苯并咪唑基）六氫吡啶_^ 基]ϋ比洛咬-1 -甲酸異丙酯； 1-[1-(卜丁醯基吡咯啶-3-基）六氫吡啶基]·丨，3-二氫 苯并咪嗤-2-酮； Ν，Ν-二曱基-3-[4-(2-側氧基·2,3-二氫^沁苯并咪唑基） 121121.doc -33 · 200815405 六氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲醯胺； 1-{1-[1-(3 -甲基丁酿基）ϋ比略咬-3-基]六鼠0比咬-4-基}· 1，3· 二氫-2Η-苯并咪唑-2-酮； 3-[4-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六氫。比 咬-1 -基]^比11定-1 -甲酸乙醋， 3-[4-(1Η-1，2,3-苯并三唑-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲 酸乙酯； 3-[4-(2 -侧氧基-1，2二鼠-3Η_亞ϋ引ΰ朵-3-基）六鼠0比^定-1 -基] 吡咯啶-1 -甲酸乙酯； 3-[4-(2 -侧乳基-2，3 -二氮-1Η -σ引13朵-3 _基）六鼠0比咬-1 -基]°比 咯啶-1 -甲酸乙酯； (3 8)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基）六氫吼 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯； (3 3)-3-[4-(2-侧氧基-2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基）六氫口比 咬-1 -基]°比洛咬-1 -甲酸乙酉旨， (3R)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1·基）六氫吨 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； (3S)-3-[4-(2 -侧氧基-2，3-二鼠-1Η-苯弁味0坐-1 -基）六氮11比 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸曱酯； (38)-3-[4-(2_側氧基_2,3_二氮-1H-苯弁1:7米峻-1·基）六氮ϋ比 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸異丙酯； 1-{1-[(3^)-1-(壞戍基魏基）ϋ比洛咬-3-基]六氮°比淀-4 -基}-1，3-二氮-211-苯并17米。坐-2-酮； 1-(1-{(3S)-1-[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基p比咯啶-3-基}六氫 121121.doc -34- 200815405 吡啶-4-基）-l，3-二氫-2H-苯并咪唑_2_酮； 1-(1-{(3S)-1-[(1-曱基-1Η - °比洛_ 2 -基）_炭基]11比洛咬-3 -基}六 鼠〇比^定-4 -基）-1，3 -二鼠-2 Η ·苯弁味°坐-2 -嗣， l-(l-{(3S)-l-[4-(2 -側乳基0比洛唆-1 -基）丁酸基]11比洛°定-3-基}六氫吡啶-4-基）·1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； l-(l-{(3S)-l-[3-(2 -側乳基σ比洛σ定-1 -基）丙酿基]°比洛°定-3_ 基}六鼠17比咬_ - 4 _基）-1，3 - --·«氮-2 Η 本并味^坐-2 嗣， 1 -甲基- 3- (l-{(3S) -1-[3-(2 -侧乳基ϋ比洛咬-1 -基）丙酿基]°比洛 啶-3-基}六氫吡啶-4-基）-1，3-二氫-2Η-苯并咪唑-2-酮； (3S)-N-乙基-3-[4-(2-側氧基_2,3_二氫-1Η-苯并咪唑-1-基） 六鼠°比。定-1 -基]0比洛淀-1 -甲酿胺， (3S)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1Η-。弓丨哚-1-基）六氫吼啶-1-基]吡咯啶· 1 -甲酸乙酯； (3R)_3-[4-(2·側乳基-2，3 -二鼠-1Η -ϋ弓丨13朵-1 -基）六鼠0比σ定-1 _ 基]吡咯啶-1 ·甲酸乙酯； (3S)-3-[4-(2-侧氧基-2,3-二氫-1Η-口弓j哚-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶-1 -甲酸甲酯； l-(l-{(3S)-l-[3-(2 -側氧基11比洛σ定-1 -基）丙酿基]吼洛咬-3_ 基}六鼠11比σ定-4 -基） 1，3 -二氮-2Η-ϋ引ϋ朵 2 -嗣， 3-[3-(2 -側乳基-2,3·二鼠-1Η-苯弁味σ坐-1-基）-8-氣雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； 3-[4-(7-氣-2-側氧基-2,3-二氮-1Η-苯弁σ米°圭-1-基）六氮σ比 啶-1-基]吡咯啶-1-曱酸乙酯； 3-[4-(5-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六氳口比 -35- 121121.doc 200815405 咬-1 -基]ϋ比洛°定-1 -甲酸乙酉旨， 3-[4-(4-氟_2_側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六氫口比 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； 3-[4-(6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六氫吼 σ定-1 -基]°比洛淀-1 -甲酸乙酉旨， (3S)-3-[4-(6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基]吡咯啶-1-曱酸乙酯； (3R)-3-[4-(6 -氣-2-側氧基-2,3 -二氮-1H-苯弁味°坐-1-基）六 鼠。比唆-1 -基]°比洛咬-1 -甲酸乙酉旨， (3S)-3-[4-(6 -甲基-2-側氧基- 2,3 -二氮-1H -苯弁口米σ坐-1-基）六 鼠ϋ比ϋ定-1 -基]11比洛咬-1 -甲酸乙醋， (3R)_3-[4-(6-甲基-2-侧氧基-2,3 -二氮-1Η-苯弁口米吐-1-基） 六鼠11比咬-1 -基]ϋ比洛σ定-1 -曱酸乙酉旨； (3S)-3-[4-(6-甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基） 六氫吡啶-1_基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； (3R)-3-[4-(6-甲氧基_2_側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶-1·甲酸乙酯； (3S)-3-[4-(6-氰基-2-側氧基-2,3_二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六 鼠°比咬-1 -基]11比洛σ定-1 -甲酸乙醋； (3S)-3-[4-(6-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六氫 11比唆-1 ·基]°比洛咬-1 -甲酸乙醋； (3S)-3-[4-(6-三氟甲基-2-側氧基·2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）六鼠°比咬-1 -基]112比洛咬-1 -甲酸乙醋； (3S)-3-[4-(5-三氟甲基-2-側氧基-2,3·二氫-1Η-苯并咪唑-1- 121121.doc -36- 200815405 基）六氫吼α定-卜基]π比略σ定-1 -甲酸乙酷； (3S)-3-[4-(6-第三丁基-2-側氧基-2,3-二氫“仏苯并味唾小 基）六氫吡啶-1-基]11比咯啶-1-曱酸乙酯； (3S)-3-[4-(5-第三丁基·2_側氧基-2,3-二氫-1H_苯并咪唑_卜 基）六氫吡啶-卜基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； (3S)-3-[4-(6-三氣甲氧基-2-側氧基-2,3-二氫-1H_苯并嗦唾_ 1 -基）六氫D比咬·1 -基]°比咯啶-1 -曱酸乙酯；
(3S)-3-[4_(5-三氟甲氧基_2·側氧基-2,3-二氫_1H_苯并味嗤_ 1-基）六氫吼唆· 1 -基]°比略咬-1 -甲酸乙酉旨； (3S)-3-[4-(5-氣-2·側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_丨_基）六氯 吡啶-1-基]吡咯啶-1-曱酸乙酯； 及其醫藥上可接受之鹽。 應瞭解當本發明化合物含有一或多個對掌性中心時，本 發明化合物可存在為且單離成鏡像異構或非鏡像異構形式 或為外消旋混合物形式。本發明包括式j、ια、π、ua in、祖、w化合物之任何可能的鏡像異構物、非 鏡像異構物、外消旋物或其混合^本發明化合物之旋光 性形式可例如藉由外消旋物之對掌性層析分離、自旋光性 起始物質合成或藉由基於下文所述方法之不對稱合成而势 匕知本發明特定化合物可存在為幾何異構物，例如婦 之EAZ異構物。本發明係包括式I、IA、n、IIA、m、 Γ二明1”ινΑ之化合物的任何幾何異構物。另外應瞭解 本發明涵蓋式…、—、…―靡之化: 121121.doc -37- 200815405 物的互變異構物。 亦應瞭解特定之本發明化合物可存在為溶劑合形式 (例如水合）及未溶劑合形式。另外應瞭解本發明涵蓋式I、 IA、II、ΙΙΑ、ΠΙ、ΙΙΙΑ、ιν*ΙνΑ之化合物的所有該等溶 劑合形式。 本發明範圍内亦有式I、I a、II、ha、III、III A、IV或 IVA之化合物的鹽。通常，本發明化合物之醫藥上可接受 的鹽可使用技術界熟知之標準方法製得，例如藉由具充分 鹼性之化合物（例如烷基胺）與適當之酸（例如，HC1或乙酸） 反應，產生生理上可接受之陰離子。亦可藉著於水性介質 中以一當量之鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或醇鹽（諸如乙 醇鹽或甲醇鹽）或適當之鹼性有機胺（諸如膽鹼或葡曱胺）處 理具有適當之酸性質子的本發明化合物（諸如羧酸或酚）， 之後進行習用純化技術，而製得對應之鹼金屬（諸如鈉、 鉀或經）或驗土金屬（諸如參5)鹽。 於一具體實施態樣中，前述式I、ΙΑ、π、ΠΑ、m、 ΙΙΙΑ、IV或IVA之化合物可轉化成其醫藥上可接受之鹽或 溶劑合物，尤其是酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷 酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸 鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對-甲苯續酸鹽。 吾人已發現本發明化合物且有作為藥劑之活性，尤其是 作為Ml受體之促效劑。尤其，本發明化合物展現作為⑷ 受體之促效劑的選擇性活性且可用於治療，尤其是用以舒 緩各種各種疼痛狀況，諸如慢性疼痛、神經病變疼痛、急 121121.doc 38 - 200815405 之疼痛、偏頭 。另外，本發 之功能障礙的 治療癌症、多 精神分裂症、 性疼痛、癌症疼痛、由類風濕性關節炎所致 痛、内臟疼痛等。此列示不應視為完整表列 明化合物可使用於其中存在或涉及Ml受體 其他疾病狀態。此外，本發明化合物可用於 發性硬化、帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈症、 阿炫海默氏症、焦慮障礙、憂營、肥胖、腸胃障礙及心血 管病症。
於-特定具體實施態樣中，該等化合物可用於治療精神 分裂症或阿茲海默氏症。 另一具體實施態樣中，該等化合物可用於治療疼痛。 另-特定具體實施態樣中，該等化合物可用於、治療神經 病變疼痛。 本發明化合物可用於作為免疫調節劑，尤其是使用於自 體免疫疾病（諸如關節炎）、使用於植皮、器官移植及類似 之外科需求、用於膠原疾病、各種過敏、作為抗腫瘤劑及 抗病毒劑。 本發明化合物可使用於在該例中存在或涉及M1受體之 退化或功能障礙的疾病狀態。此可包括在診斷技術及成像 應用（諸如正子放射型電腦斷層攝影（PET))中使用經同位素 標記之形式的本發明化合物。 本發明化合物可用於治療腹瀉、憂鬱、焦慮及與壓力有 關之病症，諸如創傷後壓力障礙、恐慌症、廣泛性焦慮障 礙、社交恐懼症及強迫症、尿失禁、早洩、各種精神疾 患、咳漱、肺水腫、各種腸胃障礙（例如便秘、功能性腸 121121.doc -39- 200815405 胃障礙諸如腸激钟&amp; Ώ 及功能良）、帕金森氏症及 /、他運動P早礙、創傷性腦損傷、巾風n梗塞後之心臟 保濩、肥胖、脊椎損傷及藥物成瘾’包括治療酒精、菸 驗、鴆片及其他藥物、蔽用 _ 一 切/JEL用及使用於父感神經系統之障礙， 例如面血壓。
本發明化合物可用於作為在全身麻醉及麻醉性監護期間 使用之止痛劑。經常使用具有不同性質之藥劑的組合物以 達成保持麻醉狀能所需之效果平衡（例如失憶、止痛、肌 肉氣、弛及鎮靜）。此組合物中包括吸入性麻醉劑、安眠 藥、抗焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及類鵪片。 本發明範圍内亦有前述式I、ΙΑ、II、ΙΙΑ、ΙΠ、ΙΠΑ、 IV或IVA化合物中任一種於製造用以治療任一前文討論之 病況的藥劑之用途。 本發明另一態樣為一種治療患有任一前文所討論之病、、兄 的個體之方法，其係將有效量之前述式I、ΙΑ、Π、IIA、 III、ΠΙΑ、IV或IVA之化合物投藥於需要該種治療之串 者。 ' 因此，本發明提供一種式I、ΙΑ、II、IIA、ΙΠ、IIIA、 IV或IVA之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物因 此，其係如前文所定義地使用於治療。 另一態樣中，本發明提供一種式I、ΙΑ、II、πα、Πι、 ΠΙΑ、IV或IVA之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑人 物的用途，其係如前文所定義地使用於製造用以治療之藥 劑0 121121.doc -40- 200815405 在本發明内文中，術語”治療”係亦包括&quot;預防，，，除非另 有明確指示。術語”治療性”及”治療地”應亦同。本發明内 文中之術語”治療&quot;進一步涵蓋投予有效量之本發明化合 物，以減輕預先存在之疾病狀態（急性或慢性）或復發性病 況。此定義亦涵蓋用以預防復發性病況之預防性治療及用 於慢性病症之持續性治療。 本發明化合物可使用於治療，尤其是治療各種疼痛狀 兄匕括仁不限於.急性疼痛、慢性疼痛、神經病變疼 痛、背部疼痛、癌症疼痛及内臟疼痛。特定具體實施態樣 中，該等化合物可使用於治療神經病變疼痛。更特定之具 體實施態樣巾，料化合物可使用於治療慢性神經病變疼 痛。 、 使用於治療溫血動物諸如人類時，本發明化合物可於習 用醫藥組合物形式藉任何路徑（包括經口、肌内、皮下、 局部、鼻内、腹膜内、胸内、靜脈内、硬膜外、鞠内、經 皮、腦室内及藉由注射至關節内）而投藥。 本發明之一具體實施態樣中，投藥路徑可為經口、靜脈 内或肌内。 劑量係視投藥路徑、疾病嚴重性、患者年齡及體重及指 定醫師在決定最祕特定患者之個別方案及劑量水平時^ 一般考慮之其他因素而定。 自本^月化口物製備醫藥組合物時，惰性之醫藥上可接 受之載劑可為固體或液體。固體形式之製劑係包括粉劑、 鍵劑、可分散之顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 121121.doc -41- 200815405 其亦可作為稀釋劑、調味 、黏合劑或錠劑崩解劑； 固體载劑可為—或多種物質， 月1促溶解劑、冑滑劑、懸浮劑 亦可為封包材料。 ’與細粉狀本發明化 活性組份係依適當比 製成所需之形狀及尺 二卷背丨時，该载劑為細粉狀固體 合物或活性組份混合。當為錠劑時， 例與具有必要料性的载劑混合，麼 寸0
J- 盥^ e J、、且〇物時，先將低熔點蠟（諸如脂肪酸甘油酯 :可可脂之混合物)熔融，並藉由例如攪拌將活性成份分 散於其令。熔融之均勻混合物隨之倒入適當尺寸之模且 中’使之冷卻並固化。 9適當之载劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果 膠、糊精、搬粉、黃蓍膠、甲基纖維素、&quot;基纖維素 鈉、低熔點蠟、可可脂及諸如此類者。 &gt;術語組合物係亦包括活性組份與作為載劑之封包材料之 調配物’提供其中活性組份(含或不含其他載劑)被載劑所 包圍且因而與其結合之膠囊。相同地包括扁囊劑。 錠劑、粉劑、扁囊劑及膠囊可作為適於經口投藥之固 劑型。 — 液體形式組合物係包括溶液、懸浮液及乳液。例如，活 性化合物之無菌水或水丙二醇溶液可為適於非經腸投藥之 液體製劑。液體組合物亦可在聚乙二醇水溶液中調配成溶 液0 經口投藥用之水溶液可藉著將活性組份溶解於水中，視 121121.doc -42- 200815405 而要添加適當之著色劑、調味劑、安定劑及增稠劑而製 、呈使用之含水懸浮液可藉著將細粉狀活性組份與黏 詞材料（諸如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉）及其他醫藥調配業界已知之懸浮劑一起分散於 水中而製得。 、 視投藥模式而定，該醫藥組合物較佳係包括〇〇5%至 (重里百分比），更佳0.10〇/〇至50%w之本發明化合 物’所有重量百分比皆以總組合物為基準計。 進行本發明時之治療有效量可由一般技術者利用已知之 標準（包括個別患者之年齡、體重及反應）決定，且在待治 療或所預防之疾病的情況内加以闡釋。 本發明範圍内有任一前文定義式I、ΙΑ、Η、IIA、III、 ΙΙΙΑ、IV或IVA之化合物用於製造藥劑的用途。 本發明範圍内亦有任一式I、ΙΑ、π、ΠΑ、III、ΙΙΙΑ、 IV或IVA之化合物用以製造供治療疼痛使用之藥劑的用 途。 亦提供任一式 I、ΙΑ、II、IIA、III、IIIA、！乂或 IVA化合 物用以製造供治療各種疼痛狀況使用之藥劑的用途，該各 種疼痛狀況係包括但不限於：急性疼痛、慢性疼痛、神經 病變疼痛、背部疼痛、癌症疼痛及内臟疼痛。 本發明另一態樣為一種用以治療患有任一前文討論病況 之個體的方法，其係將有效量之前述式J、IA、II、IIA、 ΠΙ、ΙΙΙΑ、IV或IVA之化合物投藥於需要該種治療之患 者0 121121.doc -43- 200815405 另外，提供一種醫藥組合物，其包含式I、ΙΑ、II、 ΙΙΑ、III、ΙΙΙΑ、IV或IVA之化合物或其醫藥上可接受之鹽 連同醫藥上可接受之載劑。 尤其，提供一種醫藥組合物，其包含一種式I、IA、II、 ΙΙΑ、III、ΙΙΙΑ、IV或IVA之化合物或其醫藥上可接受之鹽 連同醫藥上可接受之載劑，該醫藥組合物係用於治療，尤 其是用於治療疼痛。 此外，提供一種醫藥組合物，其包含一種式I、IA、II、 ΙΙΑ、III、ΙΙΙΑ、IV或IVA之化合物或其醫藥上可接受之鹽 連同醫藥上可接受之載劑，該醫藥組合物係使用於前文討 論之任一病況中。 再一具體實施態樣中，本發明化合物，或包含本發明化 合物之醫藥組合物或調配物可與一或多種選自以下之醫藥 活性化合物（等）共同、同時、依序或分別地投藥： (i) 抗憂繁劑，諸如阿米替林（amitriptyline)、阿莫沙 平（amoxapine)、丁氮苯丙酮（bupropion)、西塔洛潘 (citalopram)、氯米帕明（clomipramine)、地昔帕明 (desipramine)、多塞平度洛西汀（doxepin-duloxetine)、伊 札索奈（elzasonan)、依地普奋（escitalopram)、氣伏沙明 (fluvoxamine)、氟西丁（fluoxetine)、吉旅隆（gepirone)、丙 口米蔑（imipramine)、伊沙派隆（ipsapirone)、馬普替林 (maprotiline)、去甲替林（nortriptyline)、奈法唾酮 (nefazodone) 帕羅西汀（paroxetine)、苯乙肼 (phenelzine)、普羅替林（protriptyline)、瑞波西 &gt;'丁 121121.doc -44- 200815405 (reboxetine)、洛伯若坦（robalzotan)、沙托林（sertraline)、 西布托明（sibutramine)、硫尼索沙汀（thionisoxetine)、托 尼西普明（tranylcypromaine)、曲峻酮（trazodone)、曲米帕 明（trimipramine)、文拉法新（venlafaxine)及其等效物及醫 藥活性異構物（等）及代謝物（等）； (ii) 非典型抗精神病劑，包括例如奎硫平（quetiapine) 及其醫藥活性之異構物（等）及代謝物（等）；氨碘必利
(amisulpride)、 阿立旅 σ坐（aripiprazole)、 阿 ’西 拿 平 (asenapine)、 苯吉索氐（benzisoxidil)、 比 非 普 諾 (bifeprunox)、 卡巴氮叫1 (carbamazepine) 氣 氮 平 (clozapine)、 氣丙蓖(chlorpromazine)、 得 本 札 平 (debenzapine) 、戴唯普（divalproex)、 度 洛 西 汀 (duloxetine)、 右佐匹克隆（eszopiclone)、 鹵； 基派咬 醇 (haloperidol)， .依潘立酮（iloperidone) 樂 命 達 (lamotrigine)、 裡、洛沙平（loxapine)、 甲 石風 達 蓖 (mesoridazine) 、奥氮平（olanzapine)、 帕 潘 立 酮 (paliperidone) 、 口辰 拉平(perlapine) 、 氯 吩 蓖 (perphenazine) 、 吩噻蓖、苯基 Ί Γ 基 哌 啶 (phenylbutlypiperidine)、匹莫齊特（pimozide)、丙氯拉蓖 (prochlorperazine)、利培酮（risperidone)、奎硫平 (quetiapine)、舍 σ引口朵（sertindole)、舒必利（sulpiride)、舒 普羅酮（suproclone)、舒立克隆（suriclone)、硫利達蓖 (thioridazine)、三氟拉蓖（trifluoperazine)、三甲氧琳 (trimetozine)、丙戊酸鹽（valproate)、丙戊酸（valproic 121121.doc -45- 200815405 acid)、若°比克隆（zopiclone)、佐替平（zotepine)、齊拉西酮 (ziprasidone)及其等效物； (iii) 抗精神病劑，包括例如氨蛾必利（amisulpride)、阿 立旅嗤（aripiprazole)、阿西拿平（asenapine)、苯吉索氐 (benzisoxidil)、比非普諾（bifeprunox)、卡巴氮呼 (carbamazepine)、氯 氮平(clozapine)、氣 丙蓖 (chlorpromazine)、得本札平（debenzapine)、戴唯普 (divalproex)、度洛西汀（duloxetine)、右佐匹克隆 (eszopiclone)、鹵基旅 口定醇（haloperidol)、依潘立酮 (iloperidone)、樂命達（lamotrigine)、洛沙平（loxapine)、 甲石風達蓖（mesoridazine)、奥氮平（olanzapine)、帕潘立酮 (paliperidone) 、口辰拉平(perlapine) 、氯 吩蓖 (perphenazine) 吩 °塞蓖、苯基 丁基旅 口定 (phenylbutlypiperidine)、匹莫齊特（pimozide)、丙氯拉蓖 (prochlorperazine)、利培酉同(risperidone)、舍 0引 口朵 (sertindole)、舒必利（sulpiride)、舒普羅酮（suproclone)、 舒立克隆（suriclone)、硫利達蓖（thioridazine)、三氟拉蓖 (trifluoperazine)、三甲氧淋（trimetozine)、丙戊酸鹽 (valproate)、丙戊酸（valproic acid)、若 ϋ比克隆 (zopiclone)、佐替平（zotepine)、齊拉西酮（ziprasidone)及 其等效物及醫藥活性異構物（等）及代謝物（等）； (iv) 抗焦慮劑，包括例如阿奈螺酮（alnespirone)、阿札 旅隆（azapirones)、苯并二氮呼、巴比妥鹽類（barbiturate) 諸如阿地吐俞（adinazolam)、阿普唆侖（alprazolam)、比列 121121.doc -46- 200815405 札潘（balezepam)、苯他札潘（bentazepam)、漠西泮 (bromazepam)、漠替嗅侖（brotizolam)、丁 螺環酮 (buspirone)、氣硕西泮（clonazepam)、氣氮平酸鹽 (clorazepate)、利眠寧（chlordiazepoxide)、環丙西泮（cy 普 拉西泮（prazepam))、安定（diazepam)、二苯胺明 (diphenhydramine)、舒樂安定（estazolam)、非諾班 (fenobam)、氟硝西泮（flu硝西泮（nitrazepam))、氟西泮 (flurazepam)、膦西泮（fosazepam)、勞拉西泮 f \ (lorazepam)、氯甲西泮（lormetazepam)、甲丙胺酉旨 (meprobamate)、咪達嗤侖（midazolam)、石肖西泮 (nitrazepam)、去甲經基安定（oxazepam)、普拉西泮 (prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞氯西泮（reclazepam)、 曲卡唾g旨（tracazolate)、曲匹沣（trepipam)、替馬西泮 (temazepam)、甜樂欣（triazolam)、烏達西泮（uldazepam)、 嗅拉西泮（zolazepam)及其等效物及醫藥活性異構物（等）及 代謝物（等）； / . \ &quot; (v) 抗驚蕨劑，包括例如卡巴氮呼（carbamazepine)、丙 戊酸鹽（valproate)、拉莫托蓖（lamotrogine)、加巴喷丁 (gabapentin)及其等效物及醫藥活性異構物（等）及代謝物 (等）； (vi) 阿茲海默氏症療劑，包括例如多奈哌齊 (donepezil)、美金剛胺（memantine)、他可林（tacrine)及其 等效物及醫藥活性異構物（等）及代謝物（等）； (vii) 帕金森氏症療劑，包括例如丙炔苯丙胺 121121.doc -47- 200815405 (deprenyl)、L-多巴、Requip、Mirapex、MAOB抑制劑諸 如西列蓖（selegine)及雷沙吉蘭（rasagiline)、comP抑制劑諸 如Tasmar，A-2抑制劑、多巴胺重吸收抑制劑、NMDA拮抗 劑、於驗促效劑、多巴胺促效劑及神經元氧化氮合成酶抑 制劑及其等效物及醫藥活性異構物（等）及代謝物（等）； (viii) 偏頭痛療劑，包括例如艾莫曲坦（almotriptan)、金 剛胺（amantadine)、漠隱亭（bromocriptine)、巴特比妥 (butalbital)、卡麥角林（cabergoline)、氯酸比林 (dichloralphenazone)、艾列曲坦（eletriptan)、弗唯曲坦 (frovatriptan)、利舒腺（lisuride)、納拉曲坦（naratriptan)、 培高利特（pergolide)、普拉克索（pramipexole)、利札曲坦 (rizatriptan)、羅匹尼羅（ropinirole)、舒馬曲坦 (sumatriptan)、若米曲坦（zolmitriptan)、佐米曲坦 (zomitriptan)及其等效物及醫藥活性之異構物（等）及代謝物 (等）； (ix) 中風療劑，包括例如阿西色買（abciximab)、活化 酶（activase)、NXY-059、胞構膽驗（citicoline)、克本尼汀 (crobenetine)、脫胺普酶（desmoteplase)、瑞匹諾坦 (repinotan)、垂索普氐（traxoprodil)及其等效物及醫藥活性 異構物（等）及代謝物（等）； (X) 膀胱過度活動型尿失禁療劑，包括例如達瑞吩辛 (darafenacin) 法唯沙（falvoxate)、奥昔布寧 (oxybutynin)、丙旅唯林（propiverine)、洛伯若坦 (robalzotan)、素立吩辛（solifenacin)、托特羅咬 121121.doc -48· 200815405 (tolterodine)及其等效物及醫藥活性異構物（等）及代謝物 (等）； (xi) 神經病變疼痛療劑，包括例如加巴喷丁 (gabapentin)、利多卡因貼片（lidoderm)、普瑞加林 (pregablin)及其等效物及醫藥活性異構物（等）及代謝物 (等）； (xii) 感覺接受性疼痛療劑，諸如西列克西（celecoxib)、 依托考昔（etoricoxib)、羅美昔布（lumiracoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、雙氣芬（diclofenac)、 洛索洛吩（loxoprofen)、奈普生（naproxen)、對乙醢胺基紛 (paracetamol)及其等效物及醫藥活性異構物（等）及代謝物 (等）； (xiii) 失眠療劑，包括例如阿洛巴比妥（allobarbital)、阿 洛米酮（alonimid)、異戊巴比妥（amobarbital)、苯佐他明 (benzoctamine)、仲丁 巴比妥（butabarbital)、卡普脲 (capuride)、氣酸（chloral)、克洛派酮（cloperidone)、氣乙 雙醋（clorethate)、多索列莫（dexclamol)、乙氣唯諾 (ethchlorvynol)、依托味醋（etomidate)、苯乙旅咬酮 (glutethimide)、哈拉西泮（halazepam)、經基蓖 (hydroxyzine)、甲氣唾酮（mecloqualone)、褪黑激素 (melatonin)、曱基苯巴比妥（mephobarbital)、安眠 _ (methaqualone) 、口米達氟（midaflur)、尼索胺酯 (nisobamate)、戊巴比妥（pentobarbital)、苯巴比妥 (phenobarbital)、雙異丙酚（propofol)、甲氧吡苯酮 121121.doc -49- 200815405 (roletamide)、三氯福司（triclofos)、司可巴比妥 (secobarbital)、札萊普隆（zaleplon)、峻 口比坦（zolpidem)及 其等效物及醫藥活性異構物（等）及代謝物（等）；及 (xiv)情緒穩定劑，包括例如卡巴氮呼（carbamazepine)、 戴唯普（divalproex)、加巴喷丁（gabapentin)、樂命達 (lamotrigine)、鋰、奥氮平（olanzapine)、奎硫平 (quetiapine)、丙戊酸鹽（valproate)、丙戊酸（valproic acid)、維拉帕米（verapamil)及其等效物及醫藥活性之異構 物（等）及代謝物（等）。 該等組合採用介於本發明所述之劑量範圍内的本發明化 合物及介於公認劑量範圍内及/或該公開參考資料所述之 劑量的其他醫藥活性化合物或化合物等。 再另一具體實施態樣中，本發明化合物或包含本發明化 合物之醫藥組合物或調配物可與一或多種選自以下之醫藥 活性化合物共同、同時、依序或分別投藥：丁丙諾啡 (buprenorphine);地佐辛（dezocine);二乙醯基嗎口非 (diacetylmorphine);吩坦尼（fentanyl);左醋美沙朵 (levomethadyl-acetate)；甲氮卓盼（meptazinol)；嗎啡 (morphine);經考酮（oxycodone);經嗎啡 _ (oxymorphone)；瑞吩太尼（remifentanil)；舒吩太尼 (sufentanil);及曲馬多（tramadol)。 特定具體實施態樣中，含有本發明化合物及選自以下之 第二種活性化合物的組合：丁丙諾_ (buprenorphine);地 佐辛（dezocine);二乙醢基嗎啡（diacetylmorphine);吩坦 121121.doc -50- 200815405 尼（fentanyl);左醋美沙朵（levomethadyl-acetate);甲氮卓 (meptazinol) ； 5馬口非（morphine);經考酮（oxycodone);罗呈 嗎啡酮（oxymorphone);瑞吩太尼（remifentanil);舒吩太尼 (sufentanil);及曲馬多（tramadol)尤其可投藥以用於治療 慢性感覺接受性疼痛。此種療法之功效可使用下文所述之 大鼠FCA-誘發熱病覺過敏模型來加以證實。 另一態樣中，本發明提供一種製備本發明化合物之方 法。 於一具體實施態樣中，本發明提供-一種製備式I之化合 物的方法，其包含：
使式V之化合物與式VI之化合物反應，
0 VI 其中R1、R2、X、Y及Z係如前文定義。 121121.doc -51 - 200815405 視情況，於還原劑諸如NaBH(OAc)3、NaBH4或其等效物 存在下進行使式V之化合物與式¥1之化合物反應的步驟。 另一具體實施態樣中，本發明提供一種式VII之中間 物，
VII 其中R及R係如前文定義，PG為保護基，諸 如-C(=0)=0-t-Bu或-C(=0)_0Bn。&quot;Bn&quot;係表示苄基。 再一具體實施態樣中，本發明提供一種式νπΑ之中間 物，
G及〇4係如前文所定義 其中 Ri、R2、ρσ、、G2、 121121.doc -52- 200815405
再另一具體實施態樣中’本發明提供一種式VIII之中間物， H0N Λ.3
〇 VIII 其中R2、G1、G2、G3及G4係如前文所定義。 另一具體實施態樣中，本發
〇 IX 明提供一種式IX之中間物 其中R2、G1、G2、G3及G4係如前文所定義。 再另一具體實施態樣中，本發明提供一種製備式vm之 化合物的方法，其包含：
H.N
121121.doc • 53 · 200815405 將式IX之化合物還原性胺化
IX 其中 Ri、R2、、G2、G3及 , 原 為 原 類
G係如前文所定義。該還 性胺化步驟可使用胺化劑及還 ⑷汉遷原劑進行。該胺化劑可 胺、胺鹽（諸如胺基乙酸鹽）竣苴 皿具他含胺之化合物。該還 劑可為例如NaBH4、A1H,、二7航*祕 卜 3 一乙醯虱基硼氫化鈉或其他 似之氫化物型化合物。 再具體實施態樣中，本發明提供一種製備式IIA之化 合物的方法，其包含 Η
ΙΙΑ 使式IX之化合物與式χ之化合物於還原劑存在下反應以 形成第一產物的第一步驟； 121121.doc -54- 200815405
IX αΝΗ2 ΝΗ2
X 使該第一產物與光氣型試劑反應以形成式ΙΙΑ化合物 其中該還原劑、R1、R2、G1、G2、G3及G4係如前文所定 義。該光氣型試劑可為例如三光氣、光氣或Ν，Ν’-羰基二 咪唑（CDI)。 另一具體實施態樣中，本發明提供一種製備式ΙΙΑ之化 合物的方法，其包含
ΙΙΑ 使式VIII之化合物 121121.doc •55- 200815405
與式χι之化合物於還原劑存在下反應以形成含有硝基之 第一產物的第一步驟；及
XI 將該第一產物之硝基還原成胺基，以形成第二產物； 使該第二產物與光氣型試劑反應，以形成式IIA之化合物 其中X為_素；該還原劑、R1、R2、G1、G2、G3及 如刖文所定義。該硝基之還原可使用標準還原方法進行 諸如於過渡金屬觸媒（諸如pd)存在下以氫進行氫化。 本發明化合物亦可根據流程圖1至8所描述之合成路徑势 流程圓實施例1至S，：u^u，16,27)
12112Ldoc -56 200815405 流程圖2 (實施例6至9)
流程囷3 :實施例12至13 〇
脫保護
121121.doc -57- 200815405
流程圖5 (實施例24) ο
On.
YR 〇 流程圖6 (實施例30至40)
Alkyl
O 121121.doc 58- 200815405
流程囷8 (實施例43至49) 121121.doc -59- 200815405
生物學評估 人類Ml，大鼠Ml，人類M3及人類M5鈣活動FLIPRTM檢測 本發明之化合物活性（EC50或IC5〇)係使用384板基成像檢 測，偵測藥物於全細胞中誘發之胞内Ca2釋放而測量。 hMl (人類毒簟鹼受體亞型1，基因庫登錄編號 NM_00073 8)、rMl (大鼠毒簟鹼受體亞型1，基因庫登錄編 號NM_080773)，hM3 (人類毒簟鹼受體亞型3，基因庫登錄 編號NM—000740NM_000740)及hM5 (人類毒簟鹼受體亞型 5，基因庫登錄編號NM—0121258)之活化，於CHO細胞（中 國倉鼠卵巢細胞，ATCC)中表現之受體係於Molecular Devices FLIPR iCi器中以螢光信號之增加定量。化合 物對於hM3及hM5之抑制係由對於20 nM氣化胺甲醯膽鹼 (carbachol)活化之螢光信號降低來決定。 CHO細胞係在384-黑色塗覆有聚離胺酸之板（Costar)中 在加濕之培育箱（5% C02及37 °C )於不含選擇試劑之 121121.doc -60- 200815405 DMEM/F12培養基中於8000細胞/孔/50微升培養24小時或 於4000細胞/孔下培養48小時。進行實驗之前，藉由倒轉 移除該板之細胞培養基。於每一孔中添加30微升含有2 μΜ 約指示劑染料（FLUO 3AM，Molecular Probes F14202)之漢 克斯平衡鹽溶液（Hank’s balanced salt solution)，10 mM Hepes 及 2.5 mM 羧苯磺胺，pH 7·4 (目錄編號 311-520-VL， Wisent)的裝載溶液。該等板於37°C培育60分鐘，之後開始 實驗。該培育藉著於檢測緩衝劑中洗滌細胞四次而終止， 每一孔留下殘餘之2 5微升緩衝劑。細胞培養板隨之移至 FLIPR，達成可添加化合物之狀態。 在實驗日，氯化胺甲醯膽鹼（carbachol)及化合物於三倍 濃度範圍稀釋（10點連續稀釋）以藉FLIPR儀器添加。針對 所有鈣檢測，在添加12.5微升（hMl及rMl為25微升）化合物 後30秒取得基線讀數，產生37.5微升（hMl及rMl為50微升） 之孔總體積。每1.6秒收集數據一次歷經300秒。hM3及 hM5在300秒時另外添加12.5微升之氯化胺甲醯膽鹼（最終 20 nM)。在此次添加氣化胺曱醯膽鹼之後（產生最終體積 50微升），FLIPR持續每2秒收集數據一次歷經240秒。螢光 發射係於小型CCD攝影機上使用濾鏡1 (發射520至545奈 米）藉FLIPR讀取。 鈣活動輸出數據是以最大相對螢光單位（RFU)減去化合 物及促效劑讀架兩者之最小值而計算（僅使用最大RFUhMl 及rMl除外）。數據使用非線性曲線擬合程式之S形曲線擬 合（XLfit 5.0.6版，得自 id Business Solutions Limited， 121121.doc -61 - 200815405
Guildford, UK)分析。所有EC50及IC50值皆以算術平均值土 πηπ次獨立實驗之平均值的標準誤差來記錄。使用前述檢 測，測得大部分化合物對於人類hMl、大鼠Ml、hM3及 hM5受體之IC50及EC50係於1&gt;30000 nM範圍内。大部分化 合物對人類hMl、大鼠Ml、hM3及hM5受體之Emax (最大效 果，促效作用或拮抗劑抑制）經測量為〇至110%範圍内。 hM2受體GTPyS結合 自表現經選殖人類M2受體（人類毒簟鹼受體亞型2，基因 庫登錄編號NM_000739)之中國倉鼠卵巢細胞（CHO)製得之 膜係得自Perkin-Elmer (RBHM2M)。該膜於37°C解凍，通 經23號鈍端針3次，於GTPyS結合緩衝劑（50 mM Hepes， 20 mM NaOH，100 mM NaCl，1 mM EDTA，5 mM MgCl2，pH 7·4，100 μΜ-DTT)中稀釋。本發明化合物之 EC5〇，IC5〇及Emax係自以60微升於384孔非專一性結合表面 板（Corning)中完成之10點式劑量·反應曲線評估（三倍濃度 範圍）。來自劑量-反應曲線板中取十微升（5X濃度）移至另 一含有以下物質之384孔板：在25微升體積中10 pg之hM2 膜，500 pg 之 Flashblue 珠粒（Perkin-Elmer)及 GDP。再添加 15 微升含有 3.3X (55000 dpm)之 GTPy35S (最終 0·4 nM)至該 等孔，產生50微升之總孔體積。基礎及最大刺激 [35S]GTPyS結合係於不存在及存在30 μΜ乙醯膽鹼促效劑 下決定。該膜/珠粒混合物係於室溫下與25 μΜ GDP預先培 育15分鐘，之後分配於分析板中（最終12.5 μΜ)。使用 [35S]GTPYS結合性之乙醯膽鹼-誘發刺激（最終2 μΜ)的逆向 121121.doc -62- 200815405 反應檢測該等化合物之拮抗劑性質（ic5G)。該等分析板於 室溫下搖盪培育60分鐘，之後於2000 rpm離心5分鐘。放 射活性（cpm)係於 Trilux (Perkin-Elmer)中計數。 EC5G，IC5G及五max之值係使用刺激之[35S]GTP丫S結合性百 分比對log(配體莫耳體積濃度）之非線性曲線擬合程式之S 形曲線擬合法（XLHt 5.0,6版，得自 ID Business Solutions Limited，Guildford，UK)得到。 所有EC50及IC50值皆以算術平均值±”n”次獨立實驗之平 均值的標準誤差記錄。依據前述分析法，大部分本發明化 合物對人類M2受體之EC5G經測量為介於約200及&gt;30000 nM之間的範圍内。大部分本發明化合物對人類M2受體之 Emax (最大效果，促效作用或拮抗劑抑制）經測量為約0至 120%範圍内。IC5〇為本發明化合物抑制50%之乙醯膽鹼 [35S]GTPyS結合性刺激作用時的濃度。大部分本發明化合 物對人類M2受體之IC5G經測量為介於40及&gt;90000 nM之間 的範圍内。 HM4受艎GTPyS結合 自表現經選殖人類M4受體（人類毒蕈鹼受體亞型4，基因 庫登錄編號NM_000741)之中國倉鼠卵巢細胞（CHO)製得之 膜係得自Perkin-Elmer (RBHM4M)。該膜於37°C解束，通 經23號鈍端針3次，於GTPyS結合緩衝劑（50 mM Hepes， 20 mM NaOH，100 mM NaCl，1 mM EDTA，5 mM MgCl2，pH 7.4，100 μΜ DTT)中稀釋。本發明化合物之 EC5〇，IC5〇及Emax係自以60微升於384孔非專一性結合表面 121121.doc -63- 200815405 板（Corning)中完成之10點式劑量_反應曲線評估（三倍濃度 範圍）。來自劑量-反應曲線板之十微升（5X濃度）移至另一 含有以下物質之384孔板：在25微升體積中1〇 pg之hM4 膜，500 pg之Flashblue珠粒（Perkin-Elmer)及 GDP。將另外 15 微升含有 3.3X (55000 dpm)之 GTPY35S (最終 〇_4 nM)添加 於該等孔，產生50微升之總孔體積.。基礎及最大刺激 [35S]GTPyS結合係於不存在及存在30 μΜ乙醯膽驗促效劑 下決定。該膜/珠粒混合物係於室溫下以40 μΜ GDP預先培 育15分鐘，之後分配於板中（最終20 μΜ)。使用[35S]GTPyS 結合之乙醯膽鹼-誘發刺激（最終10 μΜ)的逆向反應檢測該 等化合物之拮抗劑性質（ICw)。該等板於室溫下在搖盪下 培育60分鐘，之後於2000 rpm離心5分鐘。放射活性（cpm) 係於 Trilux (Perkin-Elmer)中計數。 EC50，IC50及五 max 之值係使用百分比刺激[35S]GTPyS結合 對log(配體莫耳體積濃度）之非線性曲線擬合程式的S形曲 線擬合（XLfit 5.0.6版，得自 ID Business Solutions Limited，
Guildford，UK)得到。 所有EC50及IC5 0值皆以算術平均值記錄φ”η&quot;次獨立實驗 之平均值的標準誤差。基於前述檢測，大部分本發明化合 物對人類Μ4受體之ECm經測量為介於3〇〇及&gt;3〇〇〇〇 ηΜ之 間。The Emax (最大效果，促效作用或拮抗劑抑制） 人類M4受體for most本發明化合物經測量為約〇至12〇%範 圍内。1C”為發現本發明化合物抑制5〇%之乙醯膽鹼 [S]GTPYS結合刺激的濃度。大部分本發明化合物對人類 121121.doc -64- 200815405 M4受體之IC5〇經測量係介於3000及&gt;30000 nM之間的範圍 内。 特定本發明化合物使用前述一或多項檢測測量之特定生 物性質係列於下表1中。表1中之實施例編號係對應於以下 實施例部分之實施例編號。表1特定本發明化合物之特定 生物性質。 表1 實施例編號 hMl EC50 (nM) hM2 EC50 (nM) hM3 EC50 (nM) hM4 EC50 (nM) hM5 EC50 (nM) 實施例10 286.3 - - - - 實施例11 611.8 - - - 實施例12 2688.0 - - - - 實施例13 113.0 3542 &gt;40000 &gt;30000 &gt;40000 實施例16 129.8 3287 &gt;40000 &gt;30000 &gt;40000 實施例19 9.6 245 2077 577 833 實施例21 1180.0 - - 實施例22 37.9 &gt;30000 49180 &gt;30000 49180 實施例24 203.0 &gt;30000 &gt;40000 &gt;30000 &gt;40000 實施例26 30.8 7449 &gt;40000 &gt;30000 341 實施例29 3.5 1750 2500 &gt;30000 708 實施例30 517.5 - - - 實施例35 4.5 &gt;30000 5962 &gt;30000 905 實施例36 40.8 4645 »40000 &gt;30000 &gt;40000 實施例37 0.6 - - - - 實施例38 7.9 - - - - 121121.doc -65- 200815405 實施例39 21.9 - - - 實施例40 2.6 &gt;3333 622 &gt;10000 59 實施例41 3.4 &gt;3333 2682 &gt;30000 534 實施例42 3.0 1204 - 10000 - 大鼠FCA-誘發熱病覺過敏模型 測試前二十四小時，將大鼠帶至實驗室。將大鼠置入有 機玻璃室（plexiglass chamber)，依流速0.8 -1公升/小時送入 2%異氣烧（isoflurane)與氧，歷經約60至90秒，直至達到輕 度至中度麻醉。將體積25微升之FCA注射至左後肢背部於 腳掌中心之皮下空間。此注射產生發炎，伴隨有浮腫及發 紅，還有痛覺過敏，這種現象在24小時内完全顯現且穩定 地維持數週。為了評估痛覺過敏之程度，將動物放置於玻 璃表面且將熱源聚焦於受影響之腳掌的足底表面上。記錄 開始加熱至動物縮回腳掌之時間。腳掌縮回潛伏期（PWL) 相對於未經處理之動物的時間縮短係表示痛覺過敏狀態。 ί 通常，實驗係由5組所組成。一組係未經處理組，作為 基線對照組。另外4組接受FCA注射。4組中一組作為媒劑 對照組，其他組則接受藥物處理。 藥物或媒劑係於接種FCA之後的24小時投藥。將大鼠置 回其原來之籠中經30分鐘，之後置於足底試驗裝置再歷經 30分鐘，使之適應。投予投藥後之總試驗時間係以Tmax 為基準。逆轉效果（熱病覺過敏）的程度係由藥物使其回復 至正常水準（未經處理之PWL)的能力來測量。 121121.doc -66- 200815405 、、先。十顯著性係於原始數據上使用單因子ANOVA，之後 進行事後比較分析法（P〇st-hoc)Holm Sidak t-試驗而決定。 、先汁”、、員著性之水準係設定於P &lt; 0·05。原始數據係使用下 式規度化· ％抗…痛覺過敏=(PWL(投藥）PWL(媒劑））/ (pWL(未經處理）_pWL(媒劑d χ丨〇〇。數據係以平均值 iSEM表示。 各有預定比例（例如〇·64 :丨）之本發明化合物及嗎啡的組 a可使用此模型測試。組合藥物可經皮下、經口或其組合 方式同時或依序投藥於大鼠。該組合之結果（以ED5G表示） 可與早僅使用相同或類似劑量範圍之本發明化合物及嗎啡 ~ | tb較。若該組合之ED5q明顯低於基於單僅使用 本t明化合物及嗎啡測得ED^所計算之理論eD5G，則顯示 該組合有協同性。 【實施方式】 實施例 藉由以下描述用以製備、純化、分析及生物學試驗本發 化口物之方法且不限制本發明的實施例來更詳細的描述 本發明。 實施例1· 3_[4_(2·侧氧基々，3_二氫_ih吲哚4基)六氫吡 咬-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酶 121121.doc -67- 200815405
1-六氫σ比唆-4-基-1，3-二氫-2H-吲蜂-2-酮（216.3毫克，1 毫莫耳）、3-側氧基吡咯啶-1-甲酸乙酯（丨57毫克，1毫莫耳） 及三乙醯氧基硼氫化鈉（424毫克，2毫莫耳）於CH2C12 (5毫 升）及乙酸（0.5毫升）中於室溫攪拌隔夜。反應混合物以1 M NaOH溶液洗滌。收集有機相且水相以ch2C12 (2x)萃取。 結合之有機相以MgS〇4乾燥，過濾並於真空中濃縮。粗製 產物以快速層析純化，以1:3 EtOAc/己烷至1:2 EtOAc/己 烷之梯度溶離，產生白色固體（237毫克，66%產率）。該固 體藉逆相HPLC再純化（梯度為於含有〇· 1%三氟乙酸之h2〇 中10-30% CH3CN)，產生白色固體之TFA鹽。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ ppm 1.26 (t，J= 7.13 Hz, 3 H)， 2.04 (d，17.58 Hz，2 H)，2.11-2.30 (m，1 H)，2.41-2.57 (m，1 H)，2.78 2.97 (m，2 H)，3.18-3.35 (m，3 H)，3.37-3.50 (m，1 H)，3·55 (s，2 H)，3.63-3.82 (m, 3 H)，3.84 4.04 (m，2 H)，4.14 (q，/=7·ΐ〇 Hz，2H)，4.44 (t，《7=12.01 Hz，1H)，7.05 (t，J=7_52 Hz，1H)，7_14 (d，《/= 7.81 Hz，1 H)，7.27 (t，J = 8.30 Hz，2 H) 〇 實施例2· 3-[4-(2-側氧基_2,3-二氫-111-苯并味唾-1_基）六 121121.doc -68- 200815405 氫咐*啶-1-基]”比咯啶-1-甲酸乙酯 0
Ν \ Η Ν 〇 . r ^ ^ NaBH(OAc)3 αι&gt;〇
Ν -Ν.
V 依循實施例1所述方法，自1-六节^氣n定·4_其 一〆 27/-苯并咪唑-2-酮及3-側氧基吡咯咬 土 _!，、二虱_ 甲酉夂乙g旨製Y畚擇韻化合物。1H NMR (400 MHz，氣仿一⑴· 8 ’、 U) * 6 PPm 1.24 (t5J=7.03 Hz，3 Η)，1·65-2·01 (m，3 H)，2.06-2 lw 1 z·15 (m? 1 H)5 2.20 (q5 J=6.90 Hz5 2 H)5 2.39-2.56 (m5 2 H) 2 , 75 * ^-2.93 (m5 1 H)，3.00 (d，J=l〇.l6 Hz，i H)，3 〇㈡ 24 ( vm，2H)，3.23-3.41 (m，1 H)，3.40-3.85 (m，2 H)，4.12 (q，Ν6·9〇 Hz，2 h)4.27-4.51 (m，1 H)，6.95-7.16 (m，3 H)，7.19-7 u , ’ (m，1 H)，10.36 (s，1 H) 〇 MS : 359.3 (M+l)。 實施例3· 3_[4_(5_氣-2-側氧基_2,3_二氫-1H_苯并咪唑 基）六氫ϋ比咬-1-基】”比嘻咬甲酸乙酉旨
Cl
Oc；&gt;〇 Ο
Η
N \ H 〇 NaBH(OAc)3
Cka: Η
V 依循實施例1所述方法，自5-氯-1-(4•六氫吡啶基）-2-苯 121121.doc -69- 200815405 并咪唑啉酮鹽酸鹽（251.7毫克，i毫莫耳）），_3_側氧基吡咯 啶-1-甲酸乙酯（157毫克，1毫莫耳）製備標題化合物。製得 3-[4·(5 -氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪嗤_丨_基）六氫0比 啶-1-基]°比》各啶-1-甲酸乙酯之白色固體。nmr (4〇〇 MHz，f，_D4):5ppml.24(t，J=7 〇3Hz,3H),i 97_ 2.14 (m, 2 H), 2.17-2.35 (m, 1 H), 2.41-2.59 (m, 1 H), 2.69- 2.94 (m, 2 H), 3.19-3.51 (m, 3 H), 3.56-3.83 (m, 4 H), 3.85-
4.03 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.10 Hz, 2 H), 4.47-4.68 (m, 1 H), 7.00 (dd, / = 8.40, 1.95 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 1.95 Hz, 1 H)，7.24 (d，/= 8.40 Hz, 1 H) 〇 實施例4· 丨側氧基-2,3 -二氫- ijj·苯并啼 氫吡啶-1-基】吡咯啶-1-甲酸苄酯
依循實施例1所述方法，自丨_六氫吡啶_4_基二氫_ 2F-苯并味唾·2_嗣及3_側氧基D比咯唆小甲酸节醋製備標1•題 化合物。1H NMR (4〇〇 MHz，氯仿 _D) : § ppm 】μ 〇8 ⑼，3 H)，2.09-30 (m，3 Η)，2.36·2 % (m，2 h)，2π」〇7 (m,2H)53.16(d,^l〇.94Hz3lH)5 3.23 (qsJ=9.5〇Hz 1 H)，3.32-3.43 (m，！ H)，3.59-3.85 (m，2 h)，“μ* (叫！ 121121.doc -70- 200815405 H)，5.15 (s，2 H)，6.99-7.16 (m，3 Η)，7·21_7·43 (m，6 H) 10.21 (s，1 H) 〇 MS (M+l) : 420.95。 實施例5· 3-[4-(2-侧氧基-2,3-二氫_1H-苯并咪唑4_基）六 氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
依循實施例1所述方法，自1 -六氫此咬-4-基-1，3 -二氣_ 277-苯并咪唑-2-酮及3·側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁醋製備 標題化合物。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) : δ ppm 1 47 (s，9 Η)，1·65 (s，2 H)，1.85 (s，2 H)，2.00-2.32 (m，3 H) 2.37-2.59 (m，2 H)，2.76-2.93 (m，1 H)，3·〇2 (d，j=12.30 Hz，1 H)，3.06-3.22 (m，2 H)，3.23-3.37 (m5 1 h)，3 52 (3.63) (m，1 H)，3.72 (4·38) (m，1 H)，7.01-7.14 (m，3 H) 7.27 (s，1 H)，9.04 (s，1 H)。MS(M+1) : 386.97 〇 實施例6· 3-[4-(2_側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑基）六 氫吡啶-1-基]吡咯啶-1_甲酸異丙酯 121121.doc -71- 200815405
步驟入.-3-{1-[1_(第三丁氧基羰基）11比咯啶_3_基]六氫吼啶_ 4-基}-2-側氧基_2,3_二氫-1H-苯并味唾_ι_甲酸苄酯之製備
V 氣甲酸苄酯（450微升，3.15毫莫耳）於室溫下添加於3_[4_ (2-侧氧基-2,3-二氫·1H_苯并咪嗤小基）六氫d比咬小基]吼 咯啶-1-甲酸第三丁酯（^丨克，2.87毫莫耳）、二異丙基乙 基胺（0.70毫升）於二氯甲烧（15毫升）中之溶液中，混合物 於室溫攪拌隔夜。添加氯曱酸苄酯（300微升，2.10毫莫耳） 及二異丙基乙基胺（0.30毫升），且混合物攪拌另外4小時。 經一般操作且於製備_HPLC上純化（高pH)產生所需之中間 物（780毫克）。MS (M+1) : 521.16。 步驟B· 2-側氧基_3_(1•吡咯啶_3_基六氫吡啶_心基）_2,3_二 氫-1H_苯并咪唑-1-甲酸苄酯之製備 121121.doc -72- 200815405
步驟A之中間物（780毫克）溶解於曱醇（30毫升）中且添加4 N HC1 (6毫升，於二噁烷中）。混合物於室溫攪拌隔夜。移 除溶劑產生吡咯啶中間物之HC1鹽（730毫克）。MS (M+1): 420.97 〇 步驟C. 3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）六氫，比 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸異丙酯之製備
1 Μ氣甲酸異丙醋（0.35毫升，0.35毫莫耳，於曱苯中）添 加於吡咯啶中間物（134毫克，〇·273毫莫耳）及二異丙基乙 基胺（0.2毫升）於二氯甲烧中（8毫升）中之溶液中。混合物 於室溫攪拌，一般操作產生中間物（13〇毫克）。MS (M+1) : 506.98。前述中間物（130毫克）之氫解係於
MeOH，20¾ 克 10% Pd/C，H2 (25 psi)，4 N HCIi 二 σ惡烧 121121.doc -73- 200815405 溶液（1毫升）中進行1小時。移除觸媒及溶劑產生粗製產 物’其於製備-HPLC (高pH)上純化。游離鹼轉化成HC1鹽 (73 毫克）。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.25 (d，J=6.25 Hz，6 H)，2.08 (s，2 H)，2.25 (s，1 Η)，2·48 (d， ^=6.25 Hz, 1 H)5 2.75-3.04 (m5 2 H)5 3.29-3.50 (m3 3 H)5 3.49-3.86 (m，5 H)，3.95 (s，2 H)，4.42-4.69 (m，1 H)，6.80 7.19 (m，3 H)，7.43 (s，1 H)。MS (M+l) : 373-00 r 查丄·實施例7至9係使用類似實施例6之方法制借 \ 結構 (實施例） 名稱 NMR 0 (7) 1-[1-(1-丁醯基π比洛 °定-3-基)六氫ϋ比咬-4-基]-1，3-二氫-2/7»苯并 咪唑-2-酮 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δρριη 0.90 -1.01 (m5 3 Η), 1.54 -1.70 (m3 2 Η)? 1.73 - 2.00 (m? 3 Η), 2.15 - 2.43 (m，5 Η)，2·46 - 2·62 (m， 2H)，2.93 -3.37(m，4H)，3.44-3.56 (m，1 Η)，3.65 3.78 (m，1 Η)， 3.79 - 3.92 (m5 1 Η), 4.32 (t5 7=11.72 Hz，lH)，6.99-7.09(m，3H)，7.29-7.37 (m，1 Η) MS (M+l) ： 357.3 σ卜 ό 0 ⑻ 二甲基-3-[4-(2-側氧基_2,3-二氫_ii/_ 苯并咪唑-1-基)六氫 11比咬-1-基]°比略11定&gt;1&lt;1_ 甲醯胺 lHNMR(400MHz，曱醇-D4) 5ppm 1.68 - 1.84 (m53H)?2.11-2.35 (m，3 H)，2.45 _ 2.60 (m，2 H)， 2.84 (s，6 H)，2·85 - 2.95 (m，2 H)， 3.08 (d，J=10.16 Hz，1 H)，3.22 (d， J=11.72 Hz，1 H)，3.32 (d，/=9.38 Hz，lH)，3.40-3.53 (m，2H)，3.56· 3.65 (m，1 H)，4.22 - 4.37 (m，1 H)， 6.96 - 7.09 (m，3 H)，7.36 (dd， J=7.03,2·34 Hz，1 H) MS (M+l) ： 358.3 121121.doc •74- 200815405
1-{1·[1-(3-甲基丁醯 基)吡咯啶-3-基]六氫 °比〇定-4-基}-1，3-二氮_ 2//«苯并咪唾-2-酮 1Η NMR (400 MHz，甲醇 D4) δ ppm 0.90 - 0.99 (m5 6 H)5 1.73 -1.94 (m，3 Η), 1·95 - 2.16 (m5 1 H)，2.22 (t，《7=7.81 Hz，2 H)，2·25 - 2.42 (m，1 H)，2.44 _ 2·72 (m，4 H)，3.16 - 3.45 (m，- 4 H)，3.47 - 3.59 (m, 1 H)，3.64 -3.83 (m5 1 H)，3.84 3.98 (m，1 H)， 4·28 _ 4.46 (m，1 H)，6.97 - 7.11 (m， 3 H)，7.26 - 7.37 (m，1 H) MS (M+l) ： 371.3 實施例10· 3_[4_(3-曱基—2·侧氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑· 1_基）六氫比咬-1-基】11比洛咬·1_甲酸乙醋
NIH 0&gt;。
V— 〇 依循類似實施例1之方法，自甲基_3_六氫吡啶_4_基_
I，3-二氮-2H-苯并咪唑·2_酮製備標題化合物。m nMR ( (400 MHz，氯仿-D) : δ ρριη ! 25 (t，&gt;7 〇3 Hz，3 H)，i 74 1,88 (m，3 H)，2·07 _ 2.27 (m，2 H)，2.36 2.53 (m，2 H)， 2.75 3.04 (m，2 H)，3.05 3.24 (m，2 H)，3.26 3.38 (m，1 H)，3.40 (s，3 H)，3.51 _ 3 78 (m，2 H)，4 13 (q，〇3 Hz， 2 H)，4·31 4.46 (m，i H)，6 91 _ 7 〇〇 ⑽，i H)，7 〇2 7 14 (m，2 H)，7.25 - 7.32 (m，i H)。MS : 373·3 (M+1)。 實施例11· 3-[4-(lH4,2,夂苯并三唑_1β基）六氮吡啶el_基] 啦洛咬_ 1 -曱酸乙酯 121121.doc -75- 200815405
依循類似實施例1之方法，自1-(4-六氫吡啶基）-1Η-1,2,3•苯并三唑鹽酸鹽（238.7毫克，1毫莫耳））、IN-乙氧基 羰基-3-吡咯啶酮（157毫克，1毫莫耳）製備標題化合物。得 到3-[4-(1Η-1，2,3 -苯弁二唾-1 -基）六鼠ϋ比唆-1 -基]σ比洛。定-1 · 甲酸乙酯之白色固體。1Η NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ ppm 1.25 (t5 J= 7.13 Hz5 3 H)? 1.73 - 2.00 (m? 1 H)? 2.13 -2.32 (m，3 H)，2.34 - 2.65 (m，4 H)，2.96 - 3.43 (m，5 H)， 3.60 (t5 J= 10.94 Hz5 1 H), 3.69 - 3.84 (m? 1 H), 4.11 (q5 J =7.03 Hz，2 H)，4_88 5.02 (m，1 H)，7.34 7.47 (m，1 H)， 7.54 (t，J = 7.71 Hz，1 H)，7.84 (d，J = 8.40 Hz，1 H)，7·97 (d，J = 8·40 Hz，1 H)。 實施例12· 3-[4-(2-側氧基-1，2-二氫-3H-亞吲哚-3-基）六氫 〇比咬-1 -基]0比鳴· -1 -甲酸乙S旨
步驟A · 3 -亞六鼠atb 0定-4 -基-1，- 3 -二鼠-2 Η -ϋ引°朵-2 -明之製備 121121.doc -76- 200815405
羥吲哚（5克’ 37.6毫莫耳）及i_Boc_4_六氫吡啶_(749 克’ 37.6宅莫耳）於MeOH (100宅升）及旅喷（3 72毫力 3 7.6毫莫耳）中回流加熱3小時，使之冷卻至室溫且收集黃 色沉澱物。濾液於真空中濃縮至乾，殘留物以Me〇H (丄〇 毫升）處理且過濾收集固體。結合黃色固體並乾燥（1〇克， 85.3%)。 前述固體中間物（2克）溶解於Cl^Ch (100毫升）中，添加 三氟乙酸（6毫升），反應攪拌2小時。CHeh於真空中濃縮 至乾。得到無色油且在未純化下使用。 步驟B. 3-[4_(2-側氧基_1，-2-二氫-311-亞°弓卜朵-3-基）六氣0比 啶-1 -基]吡咯啶-1 ·甲酸乙酯之製備
依循類似實施例1之方法，自3 -亞六氫ϋ比啶_4_基·丨_3_ 一 氫-2H·吲哚_2酮（136毫克，0.637毫莫耳）及1N-乙氧基幾 基-3-吡咯啶酮（100毫克，0.637毫莫耳）製備標題化合物。 得到3·[4-(5 -氯-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并味峻-1-基）六氣 121121.doc -77- 200815405 吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯之黃色固體。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.08-1.37 (m，3 H)，1.65-1.96 (m， 1 H)，2.10-2.28 (m，1 H)，2.46-3.85 (m，16 H)，3.99-4.24 (m，2 H)，6.84 (d，J = 7.23 Hz，1 H)，6.90-7.07 (m，1 H), 7.10-7.35 (m，1 H)，7.61 (υ= 7.81 Hz，1 H)。 實施例13· 3-[4-(2-侧氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基）六氫吡 咬-1 基】11比洛咬-1 -甲酸乙S旨
標題化合物係以副產物形式自實施例12步驟B製備。得 到3 - [ 4 - (2 -側乳基-2，- 3 -二鼠-1Η - °弓丨口朵-3 -基）六鼠口比σ定-1 -基]· 吡咯啶-1-甲酸乙酯之白色固體。1Η NMR (400 MHz，曱 醇-D4): δ ppm 1.16-1.27 (m，3 H)，1.70-2.16 (m，5 H)， 2.31-2.52 (m，2 H)，2.95-3.17 (m，2 H)，3.33-3.46 (m，1 H)， 3.48-3.68 (m? 4 H)5 3.75-3.94 (m3 2 H), 4.11 (q5 J = 7.16 7.05 (m, 1 H), 7.22 (t3 J = 7.81 Hz5 1 H)5 7.29 (d, J= 7.23 Hz，1 H)。 實施例l4· (3S)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 121121.doc -78- 200815405
步驟A. (3R)-3-[(曱基磺醯基）氧基]σ比咯啶-1-甲酸第三丁酯 之製備
'2^2 b〇C (RhN-Boc-S-nit11 各唆醇（5 克 ’ 26.7¾ 莫耳）於 CH2C12 (10 毫升）中於0°C添加Et3N (4.12克’ 40.7毫莫耳），接著缓緩 添加在1毫升CH2C12中之甲基磺醯氣（3·81克，33.25毫莫 耳）。反應混合物溫至RT且攪拌隔夜。粗製物以飽和 NaHC03溶液（IX)洗滌，以CH2C12 (3Χ)萃取且以MgS04乾 燥。過濾並蒸發後，殘留物於矽膠上以30% EtOAc/己烷層 析純化，產生甲磺酸酯（3幻-3-[(曱基磺醯基）氧基]吡咯啶-1·曱酸第三丁酯（4.26克，60.2%)。 步驟B. (3S)-3-[4-(2-側氧基·2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基） 六氫吡啶_ 1 -基]吡咯啶· 1 -甲酸第三丁酯之製備 121121.doc -79- 200815405
(3R)-3-[(甲基磺醯基）氧基]π比洛咬+曱酸第三丁酯 (462.5毫克，1.74毫莫耳）、4_(2_酮基_1β苯并咪唑啉基）哌 啶（250毫克，1·15毫莫耳）、4_甲基-2,6•二-第三丁基吡啶 (663¾克’ 3.23毫莫耳）於5毫升甲苯及1毫升異丙醇中之混 合物於100°C加熱隔夜。反應混合物分溶於ch2ci2/h2o之 間。水相進一步以CH2C12萃取（X2)。結合之萃取液以 MgSCU乾燥，過濾並蒸發。殘留物以高pH_HpLC純化，產 生標題化合物（124毫克，28%)。得到（3S)-3-[4-(2-側氧基-2，3 -二氫_ 1H-苯并味嗤-1 -基）六氫σ比咬-1 _基]ϋ比π各淀-1 _甲酸 第三丁酯之白色固體。1Η NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ ppm 1·42-1·93 (m，11 Η)，2.14-2.37 (m，4 Η)，2.44-2.61 (m， 2 H)5 2.83-3.28 (m, 5 H)5 3.47-3.58 (m? 1 H), 3.67 (t, J = 10.74 Hz，1 H)，4.23-4.40 (m，1 H)，6.99-7.13 (m，3 H)， 7_31_7.40 (m，1 H)。 實施例15· (3S)-3_[4_(2-側氧基-2,3-二氩-1H-苯并咪唑小 基）六氫响唆-1-基]”比略咬_4_曱酸乙酯 121121.doc -80· 200815405 Η
1) TFA 2) Et3N, CH2CI2
Y° (3S)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氳_1H-苯并咪唑-1_基）六氫„比
啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（84毫克，0·218毫莫耳）及 三氟乙酸（1毫升）於2毫升CHWh中之混合物於室溫攪拌2小 時。將反應混合物蒸發至乾且粗製物在未純化下使用。此 胺於CHAh中在-5°C添加EbN (1毫升）接著為氣甲酸乙酯 (21.7毫克，0.2毫莫耳）。反應混合物於_5。〇攪拌1〇分鐘， 之後添加水以中止反應。反應混合物分溶於CH2Cl2/H2〇之 間。水相進一步以萃取（X2)。結合之萃取液以 MgSCU乾燥，過濾並蒸發。殘留物以高pH HPLC純化，產 生標題化合物。得到（3S)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1//-笨 并咪唑-1-基）六氫吡啶-1·基]吡咯啶-i —甲酸乙酯之白色固 體。滯留時間=5.319分鐘，K，： 0.28 (Chiralpak OD管柱， 4.6 X 250¾米管柱40 %乙醇/60%己烧，單峰）。iH NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ ppm 1.25 (t，《/ = 6.93 Hz，3 H)， 1.70-1.93 (m，3 H)，2.14-2.35 (m，3 H)，2.44-2.60 (m，2 H)， 2.88-3.10 (m，2 H)，3.12-3.24 (m，2 H)，3.26-3.40 (m，1 H)， 3.52-3.64 (m，1 H)，3.67-3.79 (m，1 H)，4.11 (q，/= 7.16
Hz，2 H)，4.24-4.38 (m，1 H)，6·99_7·10 (m，3 H)，7.31_7_39 (m, 1 H) 〇 121121.doc -81 - 200815405 實施例16. (3R)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_；!_ 基）六氮ϋ比咬-1-基]σ比洛咬甲酸乙S旨
來自實施例2之固體藉對掌性HPLC使用OD管柱離析（梯 度於含有0.1%二乙基胺之己烷中10% EtOH)，產生兩鏡像 ( 異構物之白色固體。標題化合物之立體化學係藉由比較其 與實施例1 5之化合物之滯留時間而決定。第一溶離份為找 題化合物及第二溶離份係如同實施例15。HPLC滞留時間= 5.021 分鐘，K’ ： 0_21 (Chiralpak OD 管柱，4·6 X 250 毫米 管柱40%乙醇&amp;甲醇/60%己烷，單峰）。a NMR (400 MHz，甲醇-04):3口？1111.25〇，&lt;/=6.93 1^，3 11)，1.7〇-1·93 (m，3 H)，2.14-2.35 (m，3-Η)，·2·44-2·60 (m，2 H)， 2.88-3.10 (m，2 H)，3.12-3.24 (m，2 H)，3.26-3.40 (m，i H) 3.52-3.64 (m，1 H)，3.67-3.79 (m，1 H)，4.11 (q，j = 7 16 Hz，2 H)，4.24-4.38 (m，1 H)，6.99-7.10 (m，3 H)，7.31-7 39 (m，1 H)。 實施例17· (3S)-3-[4-(2-側氧基-2,3·二氫-1；^苯并味唾 基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸甲酿 121121.doc -82 - 200815405
〇
(3S)i&amp;(2-側氧基 _2,3二 氫-1H-苯并咪唑-卜基）六氫吡啶-ΐ_|η 迅』也略咬 1 _曱酸第三 丁酯及氯胺基甲酸甲酯製備標題化人t — ° 物。1H NMR (400 H), 2.11-2.35 (m5 依循實施例15所述方法
MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.64-1.93 (m 3 3 Η)，2·42_2·61 (m，2 H)，2.85-3.08 ，口、 、m，2 Η), 3.11-3.23 (m，
2 H)5 3.24-3.40 (m5 1 H), 3.52-3.61 (m Ί TTX 、m，1 H)，3.63-3.77 (m， 4 H)，4.17-4.40 (m，1 H)，6.91-7.12 々 TT、 、m，3 H)，7.20-7.42 (m， 1 H)。MS (M+l) : 345.2。 實施例 18.(3S)-3-[4-(2-側氧基二备# 氣-1H_苯并味吐-l- 基）六氫吡啶-1-基】吡咯啶-1-甲酸異丙奸
r 依循實施例15所述方法，自（3S&gt;3、h μ 』[4、(2-側氧基-2,3-二 氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六氫咄啶基]。比咯啶
丁酯及氣胺基曱酸異丙酯製備標題化合物（66%產率）。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.19-1.29 (m，6 H)， 121121.doc -83- 200815405 2.09(s，3H)，2.40-2.56 (m，lH)，2.78-3.00 (m，2H)，3.16- 3·46 (m，5 H)，3.51-3.83 (m，4 H)，3.87-4.05 (m，2 H)，4.45-
4.67 (m5 1 H)，6.95-7.16 (m，3 H)，7.27-7.41 (m，1 H) ° MS (M+l) : 373.3。 實施例l9· l-{l-[(3S)-l-(環戊基羰基）吡咯啶-3-基]六氫啦 咬-4-基}-1，3-二氮_2丑_苯并味嗅-2-嗣
依循實施例15所述方法，自（3S)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二 氮-ΙΗ -苯弁味嗤-l-基）六氣°比唆-1-基]σ比洛。定-1-甲酸第三 丁酯及環戊烷羰基氣製備標題化合物（45%產率％)。1Η NMR (400 MHz，甲醇-D4) ·· δ ppm 1.46-1.88 (m，11· Η)， 2.13- 2.32 (m，3 Η)，2·38-2·52 (m，2 H)，2.80-2.91 (m，1 H)， 2.92-3.05 (m，1 H)，3.09-3.32 (m，4 H)，3.42-3.92 (m，2 H)， 4.13- 4.32 (m，1 H)，6.92-7.00 (m，3 H)，7.24-7.31 (m，1 H) 〇 MS (M+l) : 383.3 〇 實施例20· 1-(1-{(35)-1-[(25&gt;四氫呋喃-2-基羰基】吡咯啶_ 3-基}六氫°比咬-4-基）_1，3_二氫-2丑-苯并咪唾_2-酮 121121.doc -84- 200815405
(3 8)-3-[4-(2-側氧基-2,3_二氫-111_苯并咪唑-1_基）六氫11比 啶-1-基]吡咯啶-1·曱酸第三丁酯（56.3毫克，0.146毫莫耳） 及三氟乙酸（1毫升）於2毫升CH/l2中之混合物於室溫攪拌2 小時。將反應混合物蒸發至乾且粗製物在未純化下使用。 此胺及（25)-四氫咬喃-2-甲酸（17毫克，〇·ΐ46毫莫耳）於 DMF中於室溫添加DIPEA (0·5毫升），接著為HATU (56毫 克，0.146毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2小時。反應隨之於 真空中濃縮且殘留物以鹽水稀釋。水相以CH2C12 (3Χ)萃 取。結合之有機相以MgS〇4乾燥，過濾並於真空中濃縮。 殘留物以高pH HPLC純化，產生標題化合物。得到 {(35&gt;1-[(25&gt;四氫呋喃-2-基羰基]吡咯啶-3_基}六氫。比啶― 4-基）-1，3 -二氫-2/7•苯并味唾·2-_之白色固體（12.7毫克， 23%產率）。1Η NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ ppm 1.35 (t， 5·86 Hz，1 H)，1.81-2.70 (m，7 H)，2-80-3.08 (m，2 H)， 3.13-4.12 (m，11 H)，4.20-4.42 (m，1 H)，4.54-4.73 (m，2 H)，7.01-7.15 (m，3 H)，7.44 (dd，J = 24.41，5.27 Hz，1 H)。MS (M+l) : 385.2 〇 實施例21· 1-(1_{(3S)-1-[(1·甲基^吡咯基）羰基]吡咯 啶_3_基}六氫吡啶基）·1，3-二氫-27/-苯并咪唑-2-酮 121121.doc -85- 200815405
Ο 依循實施例2〇所述方法，自（3S)-3-[4_(2-側氧基-2,3-二 氫-1Η-苯并咪唑-1 -基）六氳吡啶-基]吡咯啶_ 1 -甲酸第三 丁酯及1-甲基-177-吡咯-2-甲酸製備標題化合物（95%產
率）。1Η NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.97-2.16 (m， 2 H)，2.20-2.37 (m，1 H)，2.47-2.64 (m，1 H)，2.79-3.00 (m， 2 H)，3.17-3.46 (m，2 H)，3.64-4.06 (m，9 H)，4·〇9-4·32 (m， 1 H)，4.52_4_68 (m，1 H)，6.03-6.15 (m，- 1 H)，6·64 (d，《/ = 2.73 Hz，1 H)，6.85 (s，1 H)，6.97-7.20 (m，3 H)，7.35 (d，J =6.64 Hz，1 H)。MS (M+l) : 394.2。 實施例22· 1-(1-{(35)·1·[4-(2·側氧基吡咯啶_l_基）丁醯基】 吡咯啶_3_基}六氩吡啶-4-基）-1，3-二氩-2J/-苯并咪唑酮 0&gt;。 Η 4
依循實施例20所述方法，自（3S)-3-[4-(2-側氧基_2 3_二 氫-1H-苯并咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶4_甲酸第三
121121.doc -86- 200815405 產率）。1H NMR (400 MHz，甲醇 D4) : δ ppm 1 ·68-1.96 (m, 5 Η)5 1.95-2.08 (m, 2 Η)? 2.13-2.40 (m, 7 Η)? 2.43-2.60 (m，2 Η)，2.83-3.38 (m，7 Η)，3.41-3.54 (m，3 Η)，3.63-3.74 (m，1 Η)，3·77-3·87 (m，1 Η)，4.20-4.38 (m，1 Η)，6.96-7.13 (m，3 Η)，7.28-7.42 (m，1 Η)。MS (Μ+1) : 440.2。 實施例23. 1_(1-{(3*5)-1-[3_(2-側氧基吡咯啶-1-基）丙醯基】 σ比略咬_3_基}六氮11比咬_4_基）-1，3-二氮- 苯并味唾_2_酮
依循實施例20所述方法，自（3S)-3-[4-(2-側氧基_2,3·二 氫-1H-本弁味嗤-1-基）六氣β比咬-1-基]ϋ比洛唆_1-甲睃第三 丁酯及3-(2-側氧基吡咯啶_卜基）丙酸製備[弘 (2-側氧基吼嘻咬-1-基）丙醯基]α比洛咬_3_基丨六氫^比唆_4一 基）·1，3-一氫-2//-苯并味 ϋ坐 酮（88%產率）。iH NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.69-1.94 (m，2 Η)，1.97-2.07 (m， 2 H)5 2.10-2.30 (m, 3 H)5 2.38 (t5 J = 8.20 Hz5 2 H), 2.43- 3.08 (m，7 H)，3.10-3.70 (m，8 H)，3.70-3.83 (m，！ h)，3.89 (dd，11.52, 7.23 Hz，1 H)，4.28-4.45 (m，i H)，6·99-7 〇8 (m，2 H)，7.10-7.16 (m，l H)，7.23-7.29 (m，i H)。Ms (M+l) : 426.2 〇 實施例24· 1·曱基-3_(]U{(3s)-1-[3_(2_側氧基吡咯啶j•基） 丙醯基】比洛咬_3_基}六氫β比唆_4_基广1，3_二氫丑·笨并味 121121.doc -87 - 200815405 嗤-2-嗣
1-(1-{(3 8)-1-[3_(2-側氧基吼咯啶-1-基）丙醯基]吼咯啶_ 3-基}/、鼠呢。定-4 -基）-1，3 -二氫-2//-苯弁p米嗤-2 -酮（63.5毫 克，0.149毫莫耳）於DMF (3毫升）中於〇°C添加NaH (18毫 克，0.745毫莫耳），反應混合物於〇°c攪拌〇·5小時。甲基 碘（21毫克，0.149毫莫耳）於〇°C添加於此混合物，反應混 合物溫至室溫並擾拌2小時。將反應混合物蒸發至乾，粗 製物以飽和NaHCCh溶液（IX)洗滌，以CHWh (3X)萃取且 以MgS〇4乾燥。過濾並蒸發後，殘留物以高pH HPLC純 化’產生1-曱基-3-(1-{(35)-1-[3-(2-側氧基17比洛咬-1_基）丙 醯基]吼咯啶-3_基}六氫吡啶-4-基）-1，3-二氫-2π苯并咪嗤_ 2-酮（47 毫克，71.7%)。1Η NMR (400 MHz，甲醇 _D4) : δ ppm 1.68-2.10 (m5 5 Η)，2.14-2.38 (m，5 Η)，2.43-2.69 (m， 4 H)，2·83·3·11 (m，2 H)，3·12-3·24 (m，1 H)，3,24-3.35 (m， 3 H)，3.37 (s，3 H)，3.44-3.61 (m，3 H)，3.62-3.98 (m，2 H) 4.21-4.44 (m，1 H)，7.01-7.17 (m，3 H)，7.36 (d，J = 7 42 Hz，1 H)。MS (M+l) : 440.2。 實施例25· 乙基-3-[4_(2-側氧基-2,3-二氫q仏苯并 咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲醯胺 121121.doc -88- 200815405
(3S)-3-[4-(2-側氧基-2,3_二氫·ιΗ_苯并口米嗤小基）六氫〇比 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（86毫克，0.223毫莫耳）及 三氟乙酸（1毫升）於2毫升CH^Ch中之混合物於室溫攪拌2小 時。將反應混合物蒸發至乾且粗製物在未純化下使用。 CDI (18毫克，0.1Π毫莫耳）、乙基胺（〇111毫莫耳）及 DIPEA (1毫升）於CHCI3中之混合物於室溫攪拌15分鐘。於 此反應混合物中添加先前製備之胺且於室溫攪拌12小時。 反應以鹽水稀釋且水相uCHAi2 (3χ)萃取。結合之有機相 以MgS〇4乾燥，過濾並於真空中濃縮。殘留物以高pH HPLC純化’產生標題化合物。得到（3幻善乙基_3_[4_(2_側 氧基2,3 一氣-1仏苯并咪嗤-1 -基）六氫°比σ定-1 -基]°比洛口定_ 卜甲醯胺之白色固體（20.6毫克，26%產率）。1H NMR (400 ΜΗΖ，甲醇-D4) ·· δ ppm 1.12-1.19 (m，3 Η)，1.73-2.00 (m， 5 H)，2·12-2·34 (m，3 H)，2.40-2.58 (m，2 H)，2.84-2.97 (m， 1 H)5 3.02 (d3 j = 12.n Hz5 1 H)5 3.16 (t? J = 8.79 Hz5 2
H)，3.23-3.39 (m，3 h)，3.56 (t，/= 8.98 Hz，1 H)，3.71 (t，J =8.20 Hz5 1 H)5 4.16 (t5 5.47 Hz5 1 H)5 4.28-4.50 (m5 1 H), 6.95-7.16 (m5 3 H)i 7.23-7.40 (m? 1 H) 〇 MS (M+l): 358.3 〇 121121.doc -89- 200815405 實施例 26· (3S)-3_ 氫11比咬-1-基]°比哈 【4_(2-侧氧基-2,3_二氫-1H_吲哚-丨-基）六 咬甲酸乙酯
步驟A. (3S)-3-[4|側氧基#二氫 -1H-吲哚-1-基）六氫0比咬-1·基]°比^?七甲酸第三丁醋之製備 6
〇
XV
Ο N
N
N 0 1 依循實施例14步驟B所述方法，自1-六氫吡啶m，3· 二氮-2丑-°引°朵-2,、（3R)-H(甲基續醯基）氧基]料咬小 曱酸第三丁醋製備（3S)_3_[4_(2_側氧基_2,3_二氫-出令朵_ 1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶_丨·曱酸第三丁酯（24%產率）。 步驟B· : (3S)-3-[4-(2-側氧基_2,3_二氫-1H-吲哚·i-基）六氫 吡啶-1_基]吡咯啶4_曱酸乙醋之製備 121121.doc •90- 200815405
依循類似實施例15所述方法，標題化合物係自（3S)_3 [4-(2-側氧基-2,3-二氳-11{-°弓卜朵-1-基）六氫11比咬_1_基]吼口各 啶-1-甲酸第三丁酯及氯曱酸乙酯（57%產率）製備。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.26 (t，J = 7 13 Hz 3 H)5 2.04 (d5 J = 17.58 Hz5 2 H)? 2.11-2.30 (m5 l H), 2 4i 2.57 (m，1 H)，2.78-2.97 (m，2 H)，3.18-3.35 (m，3 H)，3 37 3·50 (m，1 H)，3·55 (s，2 H)，3.63-3.82 (m，3 H)，3·84·4 〇4 (m，2 H)，4.14 (q，J = 7·10 Hz，2 H)，4 44 (t，j = i2 〇i 知 1 H)5 7.05 (t5 J= 7.52 Hz5 1 H), 7.14 (d5 J= 7.8l Hz, 1 H) 7.27 (t，/ = 8·30 Hz，2 H)。MS (M+l) : 358.1。 ’ 實施例 27· (3R)-3-[4-(2_側氧基·2,3-二氫-1H_ 吲哚 _le基）+ 氫°比咬-1-基]口比洛咬甲酸乙g旨
之外 依循實施例16所述方法，標題化 消旋混合物的對掌性分離製得。
121121.doc ，標題化合物係自實施例1之外 製得。對掌性AD管柱之第一溶 收集為標題化合物；Nmr -91 - 200815405 曱酉子 _〇4) : δ ppm ! 26 (t，j = 7 13 Hz，3 17.58 H2) 2 H)5 2.1 1-2.30 (m5 1 H)5 2.41-2.57 (400 MHz， 2.04 (d5 J = (m，1 H)，2.78-2.97 (m，2 H)，3 18_3 35 (m，3 H)，3 η」5〇 (m5 1 H)5 3.5 5 (s5 2 H)5 3.63-3.82 (m? 3 H)5 3.84^4.04 (m? 2 H)，4.14 (q，J = 7.10 Hz，2 H)，4 44 (t，j = i2 〇i Hz，^ h)， 7·05 (t，J = 7·52 Hz，1 H)，7.14 (d，J = 7.81 Hz，1 h)，7·27 (t，J= 8·30 Hz，2 H)。MS (M+l) : 358.1。 f 實施例28· (3外3]4_(2_側氧基-2,3-二氫-1H令朵 氫0比咬-1-基】11比嘻咬甲酸甲醋 〇&gt;。
依循實施例2 6所诚夕fm、 T述之方法，自（3S)-3_[4_(2_側氧基_2,3_
二氫-1H-吲哚小基)六氫吡啶基]吡咯啶小甲酸第三丁 醋及氣甲酸甲S旨製備標題化合物（66%產率）。m N嫩 (4〇0 MHz ’ 曱醇-m) : δ ppm 2 〇1 (d，J = n 89 Hz，2 H), 2.21- 2.36 (m, 1 Η), 2.41-2.58 (m, 1 Η), 2.83-3.05 (m, 2 Η), 3.22- 3.57 (m, 4 Η), 3.59-3.82 (m, 7 Η), 3.94 (s, 2 Η), 4.52 (t, J = 12.30 Hz, 1 H), 7.02 (t, j = 7.42 Hz, 1 H), 7.20 7.4〇 (m，3 H)。MS (M+l) : 344.3 〇 實施例29· 1-(1-{(35&gt;1-[3_(2-側氧基吡咯啶_1_基）丙醯基】 e比洛咬-3-基}六氮0比咬-4-基）-1，3-二氫- 丨鳴-2-酮 121121.doc -92- 200815405
o&gt;。
1)TFA 2) HATU/DIPEA, DMF
\ (38)-3-[4_(2-侧氧基-2,3-二氫-111-吲哚-1_基）六氫吡咬_ 1-基]吼咯啶-1-甲酸第三丁酯（80毫克，0·208毫莫耳）及三 氟乙酸（1宅升）於2毫升CH/l2中之標題化合物於室溫授拌2 小時。將反應混合物蒸發至乾且粗製物在未純化下使用。 此胺中及3-(2-側氧基咄咯啶-1-基）丙酸（33毫克，〇·2〇8毫 莫耳）於DMF中於室溫添加DIPEA (1毫升），接著為HATU (80毫克，0.208毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2小時。反應 隨之於真空中濃縮且殘留物以鹽水稀釋。水相以ch2ci2 (3X)萃取，結合之有機相以MgS〇4乾燥，過濾並於真空中 濃縮。殘留物以高pH HPLC純化，產生標題化合物。得到 1-(1-{(35)-1-[3-(2-侧氧基吼咯啶_1_基）丙醯基]11比咯啶-3_ 基}六氫吡啶-4-基）-i，3-二氫-2F-吲哚-2-酮之白色固體 (42.8毫克，49%產率）。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.92-2.10 (m，4 Η)，2.16-2.75 (m，6 Η)，2.84-3.07 (m， 2 H), 3.23-3.46 (m5 4 H), 3.47-4.24 (m5 10 H), 4.44-4.66 (m，1 H)，7.02 (t，J = 7.42 Hz，1 H)，7.20-7.47 (m，3 H)。 MS (M+l) : 425.2 〇 實施例30· 3-[3-(2-側氧基·2,3-二氫-1H-苯并咪唑·1_基）-8- 氣雜雙環[3·2·1]辛_8-基]β比略唆甲酸乙醋 121121.doc •93- 200815405
Ο 步驟A. 3 - [(2-胺基苯基）胺基]-8 -氮雜雙環[3 ·2.1]辛烷-8-曱
酸第三丁 S旨之製備
胺基 •氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第 克，2·124毫莫耳）、2-氟硝基苯（300毫克，2.124毫莫耳）及
Na2C03 (674毫克，6·36毫莫耳）於DMF (20毫升）中於1〇〇它 加熱2小時。蒸發DMF且粗製物以鹽水洗滌，以ch2C12 (3X)萃取並以MgS〇4乾燥。過濾後，蒸發移除溶劑，得到 殘留物之橘色油且在未純化下使用。 先前製備之橘色油於甲醇中之溶液於炭上鈀（Μ毫克）存 在下在氫氛圍下攪拌8小時。反應混合物經寅氏鹽（celite) 過濾並濃縮，產生3_[(2•胺A笑 ； r,, 0 U2胺基本基）胺基]氮雜雙環 [3.2.1]辛焼-8-甲酸第三丁酉旨。 步驟B· 3-(2-側氧基-2,3·-翁婪、，，^ 一虱-1Η-本开咪唑_丨·基- 環[3.2.1]辛炫-8-甲酸第三丁醋之製傷 鼠雜雙 121121.doc •94· 200815405
3-[(2-胺基苯基）胺基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-曱酸第 三丁酯（337毫克，1.062毫莫耳）及CDI (517毫克，3.186毫 莫耳）於甲苯中之混合物回流加熱24小時。蒸發甲苯，殘 留物以鹽水洗滌，以CHzCh (3X)萃取並以MgS04乾燥。過 濾並蒸發後，殘留物以高pH HPLC純化，產生標題化合 物。得到3-(2-側氧基·2,3-二氫-1H-苯并咪唾-1-基）-8-氮雜 雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯之淡粉色固體（176.6毫 克，4 8 · 5 %產率）。 步驟C· 3-[3-(2-側氧基-2,3_二氫_1Η·苯并咪唑_1_基氮 雜雙^[Hl]辛-8-基]σ比嘻咬-1-甲酸乙g旨之製備
3-(2-側氧基二氫-1//-苯并咪唑-卜基）_8•氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯（176.6毫克，〇515毫莫耳）及 三氟乙酸（1毫升）於CHsCl2 (5毫升）中於室溫攪拌2小時。將 反應混合物蒸發至乾且粗製物在未純化下使用。此胺、3_ 121121.doc -95- 200815405 見，0.515毫莫耳）及三乙 1.545毫莫耳）於CH2Cl2 (5毫升） 側氧基吼咯啶-1-甲酸乙酯（81毫克， 醯氧基硼氫化鈉（327毫克，1·545臺% 及乙酸（0.5毫升）中於室溫攪拌隔夜。反應混合物以丨μ NaOH洗滌，收集有機相且水相以cHzCb (2χ)萃取。結合 之有機相以MgSCU乾燥，過濾並於真空中濃縮。粗製產物 以高pH HPLC純化，產生標題化合物。得到3-[3_(2-侧氧 基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）-8_氮雜雙環[3·2·1]辛-8_基] 吡咯啶-1-甲酸乙酯之白色固體（140.3毫克，71%產率）。1Η NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ρρπχ I·16·1·31 (m，3 Η)， 1.64-1.85 (m，3 H)，1.93 (t，/= 12.21 Hz，2 H)，2.00-2.22 (m，3 H)，2.24-2.40 (m，2 H)，2.84-2.99 (m，1 H)，3.11 (q) j =8.92 Hz，1 H)，3.21-3.43 (m，3 Η), 3·47,3·69 (m，3 H)， 4.09 (q，J = 7·03 Hz，2 H)，4.59-4.78 (m，1 H)，6.91-7.19 (m，4 H)。MS (M+l) : 385_3 〇 實施例31· 3-[4-(7-氟-2-侧氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯
依循實施例30所述方法，自4-胺基略淀-1_甲酸第三丁 酯、2,3-二氟硝基苯及3-側氧基吡咯咬甲酸乙_製備標 121121.doc -96- 200815405 題化合物。1H NMR (400 MHz，f，-D4):Sppmll4- 1.31(m，3H)，1.81-2.06(m，3H)，2.47-2.69 (m，2H)，3i8- 3.48 (m，8 H)，3.54-3.69 (m，1 H)，3.73-3.88 (m，1 H)，4 n (q，J = 7.03 Hz，2 H)，4.46-4.67 (m，1 H)，6.82-6.92 (m 2 H)，6.98-7.09 (m，1-H)。MS (M+l) : 377.3。 實施例32· 3-[4-(5-氟-2 -側氣基-2,3 -二氫_1H-笨并味嗤_艾_ 基）六氫吡啶-1-基】吡咯啶-1-甲酸乙酯
依循實施例30所述方法，自4-胺基哌啶-1 -甲酸第三丁 酯、-2,5-二氟硝基苯及3_側氧基吡咯啶-1-甲酸乙酯製備標 題化合物。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ ppm 1.25 (t， 7·13 Hz，3 H)，2.03-2.30 (m，3 H)，2.40-2.56 (m，1 h)， 2.70-2.90 (m，2 H)，3.18-3.35 (m，2 H)，3.38-3.60 (m，2 H)， 3.62-3.82 (m，3 H)，3.87-4.03 (m，2 H)，4.13 (q，J = 7·1〇
Hz，2 H)，4.42-4.62 (m，1 H)，6.77-6.88 (m，2 H)，7·19 (dd， 8.69, 4.20 Hz，1 H) 〇 MS (M+l) : 377.3 〇 實施例33· 3-[4-(4-氟-2-側氧基_2,3·二氫-1H-苯并咪唑-i 基）六氫吡啶·1_基]吡咯啶_1_甲酸乙酯 121121.doc -97- 200815405
依循實施例30所述方法，自4-胺基哌啶-1-曱酸第三丁 酯、2,6-二氟硝基苯及3-側氧基吡咯啶-1-甲酸乙酯製備標 題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.25 (t， J = 7·13 Hz，3 H)，2.10 (d，J = 16.21 Hz，2 H)，2·38-2_59 (m，1 H)，2.72-2.94 (m，2 H)，3.18-3.36 (m，3 H)，-3.38-3.82 (m，5 H)，3.87-4.02 (m，2 H)，4.13 (q，J = 6.97 Hz，2 H)， 4.46-4.65 (m，1 H)，6.82-6.92 (m，1 H)，6.97-7.16 (m，2 H)。MS (M+l) : 377.3。 i 實施例34· 3- [4_(6-瓦_2側氧基·2,3 -二氮·1Η·苯并味嗤-1_ 基）六氮σ比咬-1 _基]0比洛咬-1 -甲酸乙S旨
依循實施例30所述方法，自4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁 121121.doc -98- 200815405 酯、2,4-二氟硝基苯及3-側氧基吡咯啶-1-甲酸乙醋製備標 題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm ! 24 (t J = 7.13 Hz5 3 H), 1.74-2.03 (m5 3 H)5 2.29 (t) j = 12 89
Hz，1 H)，2.40-2.69 (m，4 H)，3.09-3.44 (m，5 H)，3.53-3 66 (m，1 H)，3.71-3.87 (m，1 H)，4.11 (q，J = 7·16 Hz，2 H) 4.26-4.43 (m，1 H)，6.69-6.85 (m，1 H)，6.99 (dd，8 59 4.49 Hz5 1 H)5 7.21 (dd? J = 9.37, 2.34 Hz5 1 H) 〇 MS (M+l) : 377.3。
實施例35及實施例36· (3S)_3_[4-(6-氟-2·側氧基3 氩_1H-苯并咪唑_；[-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶甲酸乙醋
及（3R)_3_ [4-(6-氟-2·侧氧基-2,3 -二氫-1H_笨并味嗤_1_基） 六氫吡啶-1·基]吡咯啶-1-甲酸乙酯
來自實施例34之固體藉對掌性HPLC分離（10%異丙醇之
己烧溶液，對掌性0D管柱），產生兩鏡像異構物之白色固 體。異構物1 (實施例36)。HPLC滯留時間=14.19分鐘 (15%異丙醇之己烧溶液，chiralpack OD管柱，4.6x250毫 米管柱）。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.25 (t，J =6.93 Hz，3 Η)，1·70 1·93 (m，3 H)，2.14-2.35 (m，3 H)， 2.44-2.60 (m，2 H)，2.88-3.10 (m，2 H)，3.12-3.24 (m，2 H)， 121121.doc -99- 200815405 3.26-3.40 (m, 1 Η), 3.52-3.64 (m, 1 H), 3.67-3.79 (m, i H) 4.11 (q, J = -7.16 Hz5 2 H), 4.24-4.38 (m i , ’ M Vm，1 H)，6.99-7.10 (m，3 H)，7.31-7.39 〇, 1 H)。 異構物2 (實施例35): HPLC滯留時間。16·5〇分鐘異 丙醇之己烷溶液，chiralPack OD管杈，4 w &quot; 4·6χ25〇耄米管 柱）。屯 NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm i 25 ^ ^ 2*35 (m5 3 H)5 2.44-3-24 (m5 2 H)? 3.26-_夂79 (m, 1 H)，4.11 6.93 Hz, 3 H)5 1.70-1.93 (m5 3 H)? 2.14^
2.60(m，2H)，2.88-3.10(m，2H)，3.l2-3.40 (m，1 H)，3.52-3.64 (m，1 H)，3.67 (q，/ = 7.16 Hz，2 H)，4.24-4.38 (m，！扪，6 99 7 i〇 加，3 H)，7.31-7.39 (m，1 H) 〇 ’ 實施例37及實施例38· (3S)-3_[4_(6-甲基_2_側氧基-2 3 氫-1H-苯并咪唑-1-基）六氫吡啶基]吡咯啶j·甲酸乙酯 及（3R)-3-[4-(6-甲基-2-側氧基·2,3-二氣苯并呼、嗤 基）六氫ϋ比咬-1·基]11比略咬-1-曱酸乙輯
依循實施例30及35所述方法，自4-胺基❸定+甲酸第三 丁醋、4·曱基i氟硝基苯及3_侧氧基^各^-甲酸乙醋製 備標題化合物。異構物1 (實施例38)。1H NMR (400 MHZ ’ 甲醇-D4) : δ pPm L23 (t，*/ = 7.03 Hz，3 H)，1.63- 121121.doc -100- 200815405 1.87 (m，3 H)，2.08-2.27 (m，3 H)，2.34 (s，3 H)，2.40-2.56 (m，2 H)，2.79_3·02 (m，2 H)，3.13 (t，J = 9_57 Hz，2 H)， 3.21-3.36 (m，1 H)，3.55 (t，《/= 9.18 Hz，1 H)，3.62-3.74 (m，1 H)，4.09 (q，J = 7.03 Hz，2 h)，4.20-4.34 (m，1 H)， 6.80-6.85 (m，1 H)，6.88-6.95 (m，1-H)，7.20 (s，1 H)。MS (M+l) : 373.3。 異構物 2 (實施例 37)。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.23 (t5 J= 7.03 Hz5 3 H)3 1.63- 1.87 (m, 3 H), 2.08-2·27 (m，3 H)，2.34 (s，3 H)，2.40-2.56 (m，2 H)，2.79-3.02 (m，2 H)，3.13 (t，/ = 9.57 Hz，2 H)，3.21-3.36 (m，1 H)， 3·55 (t，J = 9.18 Hz，1 H)，3.62-3.74 (m，1 H)，4.09 (q，/ = 7.03Hz，2H)，4.20-4.34 (m，lH)，6.80-6.85 (m，lH)，6.88- 6.95 (m，1 H)，7.20 (s，1 H)。MS (M+l) ·· 373.3 o 實施例39及實施例40· (3S)_3-[4-(6·甲氧基-2_側氧基 二氫-1H-苯并咪唑-1-基）六氫吡啶·le基]吡咯啶β1-甲酸乙 S旨及（3R)-3-[4-(6-甲氧基_2_側氧基·2,3-二氩-1Η-苯并味 1-基）六氫11比咬-1-基]«比洛咬_1_甲酸乙酯
依循實施例30及35所述方法，自心胺基哌啶甲酸第三 丁酯' 4-甲氧基-2-氟硝基苯及3_側氧基吡咯啶_丨_甲酸乙酯 121121.doc • 101 - 200815405 製備標題化合物。 異構物1 (實施例39)。1H NMR (400 MHz，甲i ppm 1.23 (t5 J=7.03 Hz? 3 H) 1.65 - 1.87 (m5 3 2.30 (m5 3 H) 2.38 - 2.59 (m5 2 H) 2.79 - 3.04 (m?
(t，J = 9.77 Hz，2 H) 3.24 - 3.36 (m，1 H) 3.56 (t，J
1 H) 3.65 - 3·73 (m，1 Η) 3·77 (s，3 H) 4.09 (q，J 2 H) 4.20 4.35 (m，1 H) 6.61 (dd，J=8_59，1.95 6.92 (d，J=8.59 Hz，1 H) 6.99 (d，J=1.95 Hz，1 ί ' (M+l) : 389.2。 異構物2 (實施例40)。1H NMR (400 MHz，曱 ppm 1·23 (t，J=7.03 Hz，3 Η) 1·65 - 1·87 (m，3 2.30 (m5 3 H) 2.38 - 2.59 (m5 2 H) 2.79 - 3.04 (m5
(t，J = 9.77 Hz，2 H) 3.24 - 3.36 (m，1 H) 3.56 (t，J
1 H) 3.65 - 3.73 (m，1 H) 3.77 (s，3 H) 4.09 (q，J 2 H) 4.20 - 4.35 (m5 1 H) 6.61 (dd, J=8.59, 1.95 , 6.92 (d，J=8.59 Hz，1 H) 6.99 (d，J=1.95 Hz，： i (M+l) : 389.2。 實施例41· (3S)-3_[4-(6-氣基-2-側氧基-2，3-二氮 味唾-1 -基）六氮ϋ比咬_ -1 -基]11比咬-1 -甲酸乙S旨 享-D4) : δ Η) 2.09 -2 Η) 3.13 = 9.57 Ηζ3 = 7.03 Ηζ， Ηζ，1 Η) Η)。 MS 醇-D4) δ Η) 2.09 -2 Η) 3.13 = 9.57 Ηζ? = 7.03 Ηζ5 Ηζ，1 Η) I Η)。MS -1Η-苯并 121121.doc 102- 200815405
步驟A· (3S)-3-(4-側氧基六氫吡啶-1-基）吡咯啶-1-甲酸第 三丁酯之製備
在（S)-l-boc-3-胺基吡咯啶（1克，5.37毫莫耳）、碳酸鉀 (742毫克，5.37毫莫耳）及乙醇（920毫升）之攪拌且沸騰混 合物以15分鐘逐滴添加N-乙基-N-甲基-4-側氧基-六氫吡啶 鑌（2克，7.39毫莫耳）於水（1〇毫升）中之溶液。反應混合物 回流20分鐘，之後倒入水（50毫升）中且添加3 N NaOH溶液 (50毫升）。混合物分溶於EtOAc/H20之間。水層進一步以 EtOAc萃取（X2)。結合之萃取液以Na2S04乾燥，過濾並蒸 發。殘留物以高pH HPLC純化，產生標題化合物。得到 (3S)-3-(4 -側氧基六鼠17比σ定-1-基）咐*洛咬-1-甲酸第三丁酉旨之 白色固體（1.40克，98%產率）。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) : δ ppm 1.49 (S，9 H)，1.69 (m，1 H)，1.75_1.92 (m，1 H)， 2.06-2.16 (m，1 H)，2.36-2.53 (m，3 H)，2.55-2.88 (m，4 H)， 121121.doc -103 - 200815405 2.88-3.02 (m&gt; 1 η), 3.15 (q, J = 1〇.〇3 Hz, 1 Η), 3.23-3 39 (m，1 Η)，3.45-3.82 (m，2 Η)。 步驟Β· (3S)-3-(4-胺基六氫吡啶基）吡咯啶甲酸第二 丁酯之製備 &quot;&quot;二 η
三丁酯
(38)-3-(4-側氧基六鐵^比1!定-1_基）11比17各咬_1-甲酸第 (200毫克，〇·75毫莫耳、 硼氫化鈉（56.7毫克， 於真空中濃縮 取。結合之有
(10毫升）。反應混合物於室溫攪拌12小時，於真$ 且殘留物以鹽水稀釋。水相以CH2C12 (3Χ)萃取。J 機相以MgS〇4乾燥，過濾並於真空中濃縮。殘留物以高ρΗ HPLC純化，產生標題化合物。得到（3S)_3_(4_胺基六氫吡 啶 1 -基）吡洛啶-1 -甲酸第三丁酯之無色油（5 1 %產率）。1 η NMR (400 MHz，氣仿-D) : δ ppm 1.20-1.50 (m，10 Η)， 1.52-1.95 (m，4 H)，1.97-2.32-(m，3 H)，2.59-2.98 (m，3 H)， 3.02-3.15 (m，1 H)，3.18-3.33 (m，1 H)，3.41-3.84 (m，3 H) 〇 步驟C· (3S)-3-[4-(6-氰基-2 -側氧基_2,3·二氫·1Η-苯并口米 唑-1-基）六氫吡啶_1_基]吨咯啶-1-甲酸乙酯之製備 121121.doc -104- 200815405
依循實施例3〇步驟A-&amp;-B及實施例15所述方法，自（3S)_ 3_(4_胺基六氫吡啶-1-基）吡咯啶·;μ甲酸第三丁酯、仁氰基-2-氟硝基苯及氯甲酸乙酯製備標題化合物（44%產率）。1Η 醒R (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm l24 (t，j = 7 23 叫 3 Η)，1.68-1.93 (m，3 Η)，2.12-2.38 (m，3 Η)，2·41_2.59 (m, 2 Η)? 2.87-3.09 (m5 2 Η), 3.1Κ3.25 (m? 2 Η)5 3.26-3.42 (m? 1 Η)，3.53-3.63 (m，1 Η)，3.66-3.78 (m，1 Η)，4.10 (q，J = 7.29 Ηζ，2 Η)，4.25-4.42 (m，！ η)，7 ΐ5 (d，8.20 Ηζ，1 Η)，7.34-7.47 (m，1 Η)，7.80 (s，i η)。MS (Μ+1) : 384.2。 實施例42· (38)_3_[4-(6_氣-2-側氧基-2,3·二氩-1Η-苯并咪 唑-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶酸乙酯 Η *
依循實施例41所述方法，自（3s)_3_(4_胺基六氫吡啶 基）口比洛唆小甲酸第三丁顆、4鲁&gt;氟确基苯及氣甲駿乙 121121.doc • 105 - 200815405 酯製備標題化合物（16%產率）。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.17 (t，/= 7.23 Hz，3 H)，1.61-1.86 (m，3 H)， 2·〇8·2·30 (m，3 H)，2.33-2.51 (m，2 H)，2.82-3.32 (m，5 H), 3.44-3.59 (m5 1 H)，3.60-3.73 (m，1 H)，3.98-4.08 (m，2 H)， 4·15_4_31 (m，1 H)，6.89-6.93 (m，1 H)，6·94·6·98 (m，1 H)， 7.40 (d，1.95 Hz，1 H)。MS (M+l) : 393.2 〇 實施例43· (3S)-3-[4-(6·三氟甲基-2-側氧基_2,3_二氫-1H-苯并咪唑-1-基）六氫吡啶-1_基】吡咯啶-1-甲酸乙酯
步驟A. (3S)-3-{[(苄氧基）羧基；|胺基”比咯啶甲酸第三丁 酯之製備
X
3-胺基吡咯啶-1-甲酸（s)_第三丁酯（4.99克，26.8毫莫界） 及三甲基胺（5·6毫升，40.2毫莫耳）於DCM (20毫升）於〇°C 緩緩添加於DCM (1〇毫升）中之氯代甲酸苄酯化合物（7.28 克，26.80毫莫耳）。3小時反應之後，將HW添加於現入 121121.doc •106- 200815405 物。水層以二氯甲烷逆萃取（ίο毫升）（3X)。結合之有機層 以鹽水洗滌，有機層以MgSCU乾燥，過濾並濃縮。殘留物 以高pH HPLC純化，產生標題化合物之無色油（3 ·4〇克， 4 0 %產率）。
步驟B· (3S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸乙酯之
製備 H2, Pd/C nh2
ο 依循實施例15所述方法，自（3幻-3-{[(苄氧基）羰基]胺 基}吼咯啶-1-曱酸酯及氣甲酸乙酯製備中間物（3S)-3-{[(苄 氧基）羰基]胺基}吡咯啶-1-曱酸乙酯。先前製備之（3S)-3_ {[(苄氧基）羰基]胺基}吼咯啶·1-甲酸乙酯（2.23克，7.63毫 莫耳）於曱醇（20毫升）中之溶液於炭上把（30毫克）存在下在 氫氛圍下攪拌12小時。反應混合物經寅氏鹽過濾並濃縮， 產生標題化合物（1.19克，98%產率）。 步驟C. (3S)-3-(4-側氧基六氫吡啶-1-基）吡咯啶-1-甲酸乙 酯之製備 〇
依循實施例41步驟A所述方法，自（3S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸乙酯及碘化N-乙基甲基-4-側氧基-六氫吡啶鏽製備 121121.doc -107- 200815405 中間物（3S)-3-(4-側氧基六氫α比淀-1-基）σ比嘻咬小曱酸乙酯 (1·66克，98%產率）。1H NMR (400 MHz，氯仿 D) δ ppm 1.05 (t, «/— 7.23 Hz, 1 Η), 1.27 (t, J = 7.03 Hz, 3 H)5 1.76- 1.95(m，lH)，2.06-2.20 (m，lH)，2.34-2.52 (m，3H)，2.57-2.88(m，4H)，2.90-3.07 (m，lH)，3.14-3.43(m，2H)，3.52- 3.85 (m，2 H)，4.14 (q，《/= 7.03 Hz，2 H)。 步驟D· (3S)-3-(4-{[2-胺基_5·(三氟甲基）苯基]胺基}六氫口比 啶-1-基）啦咯啶-1-曱酸乙酯之製備
4-(三氟曱基）苯-1，2·二胺（220毫克，1.25毫莫耳）及3-(4- 側氧基六氫吡啶-1-基）吡咯啶-1-曱酸（S)-乙酯（300毫克， 1.25毫莫耳）於CthCh (10毫升）於25°C添加三乙醯氧基硼氫 化鈉（794毫克，3.75毫莫耳），接著為乙酸（0.357毫升， 6·24毫莫耳）。在3小時反應後，將水添加於混合物。水層 以DCM逆萃取（10毫升）（3Χ)。結合之有機層以鹽水洗滌， 有機層以MgS〇4乾燥’過滤並濃縮。粗製物質不進行純化 而使用於後續反應。 步驟E· (3S)-3-[4-(6-三氟甲基側氧基-2,3-二氫-1H-苯并 咪唑-1-基）六氫吼啶-1-基]吡咯啶_1_甲酸乙酯之製備 121121.doc -108- 200815405
3-(4-(2-胺基- 5-(二氟甲基）本基胺基）六氫。比咬_ι_基）〇比 咯啶-1·曱酸（S)-乙酯、步驟D製備之3_(4_(2_胺基三氟 甲基）苯基胺基）六氫σ比σ定-1 -基）°比略咬-1—曱酸（s)_乙g旨及三 乙基胺（0.261毫升，1.875毫莫耳）於DCM (5毫升）中在〇。0 緩緩添加添加於DCM (1毫升）中之三光氣（〇136克，〇·458 毫莫耳）。〇 · 5小時反應之後，添加水於混合物。水層以二 氣曱烧逆萃取（10¾升）（3X)且結合之有機層以鹽水洗務。 有機層以MgS〇4乾餘，過遽並濃縮。殘留物於高pH jjplC 上純化產生兩產物比例為3 : 1之混合物（49.7毫克）。此固 體再次以對掌性HPLC純化（對掌性AD管柱，1〇%異丙醇之 己烷溶液）。得到第一溶離份為標題化合物（19/7毫克）。得 到（3S)-3-[4-(6-三氟甲基-2-侧氧基·2,3-二氫— 1H-苯并口米嗤- 1-基）六氫°比咬-1·基]吼洛。定-1-甲酸乙酯之白色固體（21.3毫 克，7.36%產率）。1Η NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.20-1.27 (m，3 Η)，1·70-1·89 (m，3 H)，2.08-2.37 (m，3 H)， 2.43-2.61 (m，2 H)，2.82-3.11 (m，2 H)，3.11-3.24 (m，2 H)， 3.25-3.42 (m，1 H)，3.51-3.64 (m，1 H)，3.67-3.81 (m，1 H)， 4.10 (q，/= 7.03 Hz，2 H)，4.29-4.44 (m，1 H)，7.16 (d, «7 = 8-20 Hz，1 H)，7.35 (d，J = 8.20 Hz，1 H)，7·71 (s，1 H)。 MS (M+l) : 427·2。 121121.doc -109- 200815405 實施例44. (3S)_3-[4_(5_三氟曱基-2-側氧基-2,3-二氫-1H_ 苯并咪唑-1-基）六氩吡啶-1-基]吡咯啶-1·甲酸乙酯
得到來自實施例43之第二溶離份為標題化合物（12.7毫 克，4.8%產率）。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.21-1.28 (m，3 H)，1.74-1.91 (m，3 H)，2.14-2.38 (m，3 H)， 2.43-2.59 (m，2 H)，2.88-3.10 (m，2 H)，3.12-3.25 (m，2 H)， 3.26-3.41 (m，1 H)，3.52-3.63 (m，1 H)，3.66-3.77 (m，1 H)， 4.10 (q, J = 7.03 Hz,-2-H)5 4.26-4.39 (m? 1 H)? 7.29 (s? 1 H)，7.35 (d，8·20 Hz，1 H)，7.49 (d，8.20 Hz，1 H)。 MS (M+l) : 427.2。 實施例45· (3S)-3-[4-(6·第三丁基-2-側氧基-2,3-二氫·1Η_ 苯并味吐_ 1 -基）六氮11比咬-1 -基]σ比洛咬-1 -甲酸乙醋
121121.doc •110- 200815405 依循實施例43所述方法，自4_(第三丁基）苯-w二胺及 — (4-側氧基六氫》比咬小基）吼,各啶+甲酸⑻_乙㈣旨於比例 • 3下製備;^題化合物及其結構異構物。此固體藉對掌性 AD-HPLC純化（1〇〇/0異丙醇之己烷溶液），得到第一溶離份 (較次要溶離份）為標題化合物。1H NMR (4〇0 MHz，曱醇_ D4) ： δ ppm 1.24 (t? J = 7.23 Hz, 3 H), 1.31-1.37 (s5 9 H)? 1·71，1·93 (m，3 H)，2·16_2·38 (m，3 H)，2·43_2.63 (m，2 H)，
2.88-3.11 (m，2 H)，3.14-3.25 (m，2 H)，3.26-3.43 (m，i H)， 3.54-3.65 (m，1 H)，3.68-3.82 (m，1 H)，4.10 (q，j = 7 16
Hz，2 H)，4.25-4.43 (m，1 H)，6.95 (d5 J = 8.20 Hz，1 H)， 7.09 (dd，/ = 8_40，1.76 Hz，1 H)，7.41 (s5 i h)。MS (M+l) : 415.3。 實施例46· (3S)-3-[4-(5•第三丁基-2-側氧基_2,3-二氩-1H 苯并咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯
〇 \ 得到來自實施例45之第二溶離份（主要溶離份）為標題化 合物。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ ppm 1·24 (t j = 7.23 Hz，3 H)，1.30 (s，9 H)，1.67-1.92 (m，3 H)，2.12-2 35 (m，3 H)，2.40-2.59 (m，2 H)，2.85-3.08 (m，2 H)，3.u_3 24 121121.doc -Ill - 200815405 (πι，2 Η)，3·24_3·41 (&lt; ! )，3·52_3 63 (m，1 H)，3.65-3.80 (m，1 H)，4·1〇 (q，j = 7 〇3 Hz，2 h)，4.19-4.36 (m，1 H)， 7.07-7.13 (m，2 H)，7.23-7.29 (m，1 H)。MS (M+1): 415.3。 實施例47· (3S)-3-[4《6&gt;e三氟甲氧基側氧基-2,3-二氫 1E[-苯并咪唑-1·基）六氫吡啶-l-基】吡咯啶-1-甲酸乙酯
依循實施例43所述方法，自‘（三氟甲氧基）苯-1，2-二胺 及3·(4-側氧基六氫^比咬-基）σ比略咬_ 1 _甲酸（S)-乙S旨於比 例1 · 6下製備標題化合物及其結構異構物。此結構異構混 合物於對掌性AD HPLC上純化（1〇%異丙醇之己烷溶液）， 得到第一溶離份（較次要溶離份）為標題化合物。1Η NMR (400 MHz，甲醇-D4) : δ ppm 1.24 (t，《/ = 7·23 Hz，3 Η)， 1·7(Μ·93 (m，3 Η)，2_13-2.36 (m，3 Η)，2.39-2.60 (m，2 Η)， 2.86-3.09 (m，2 Η), 3.12-3.25 m，2 Η)，3.26-3.41 (m，1 Η)， 3.52-3.63 (m，1 Η)，3.67-3.78 (m，1 Η)，4·1〇 (q，7 = 7.29 Ηζ，2 Η)，4.24-4.40 (m，1 Η)，6.90-6.99 (m，1 Η)，7·02·7·12 (m，1 Η)，7·39 (s，1 Η)。MS (Μ+1) ·· 443.2 〇 實施例48· (3S)-3-[4-(5-三氟甲氧基_2_側氧基-2,3-二氫- 121121.doc -112- 200815405 1H-苯并咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶曱 F 〇 ^ Η 硬乙_
Ν v°- 〇 得到來自實施例47之第二溶離份（主要溶輪 如）為榡題化 合物。1H NMR (400 MHz，甲醇 D4) : δ rrnm η ppm 1.23 (tj j ^ 7.03 Hz, 3 H)5 1.71-1.92 (m? 3 H)5 2.10-2.34 (m 〇 TTX ’ v j H)5 2.40. 2·57 (m，2 H)，2.84-3.08 (m，2 H)，3.09-3.22-(m，2 Ή )，3 · 2 5 - 3.38 (m，1 H)，3·51_3·62 (m，1 H)，3.65_3·77 v 5 1 w)5 4.09 (q，《/= 7.03 Hz，2 H)，4.20-4.36 (m，1 H)，6.9〇-7·0〇 ν 5 2 H)，7.37 (d，J = 8.59 Hz，1 H)。MS (M+l) : 443.2。 實施例49. (3S)_3-[4-(5U_側氧基_2,3-二氫-1Η·笨并味 唑-1-基）六氫0比啶-1-基】吡咯啶-1-曱酸乙酯 F a Η
Ocv〇
依循實施例43所述方法，自4_氟苯·^二胺及3側氧 基/、氫tb咬-1-基）π比,各σ定小甲酸⑻-乙醋製備標題化合 物產生比例3 · 2之結構異構物混合物。該結構異構混合 121121.doc -113 - 200815405 物藉對掌性AD HPLC純化（於含有0.1%二乙基胺之己烷中 的10%異丙醇），得到第二溶離份為標題化合物。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) : δ ppm 1.25 (t5 J = 7.13 Hz，3 H)， 2.03-2.30 (m，3 H)，2.40-2.56 (m，1 H)，2.70-2.90 (m，2 H)， 3.18-3.35 (m, 2 H)，3.38-3.60 (m，2 H)，3.62-3.82 (m，3 H)， 3.87-4.03 (m5 2 H), 4.13 (q5 J = 7.10 Hz5 2 H)5 4.42-4.62 (m，1 H)，6.77-6.88 (m，2 H)，7.19 (dd，8.69, 4.20 Hz，1 H)。MS (M+l) : 377.2。 f 121121.doc -114-

Claims (1)

  1. 200815405 十、申請專利範圍： !· 一種式IA之化合物，其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構 物、鏡像異構物或其混合物：
    R1係獨立地選自氫、鹵素、Cw烷基、（：2-6烯 基、-CN、-C(=0)-0R、-C(=〇)-NR2、羥基、Cu 烷氧 基、三氟甲基、fch2-、f2ch-、chf2o-、CF30-、C6-10 芳基及c2_9雜芳基； R2係選自氩、Cw烷基、c2_6烯基、Cw烷氧基、Cw 烷基胺基、二-Cw烷基胺基、C6-1G芳基、c6.1()芳基氧 基、C2-9雜芳基、C2-9雜芳基氧基、c3.5雜環烷基氧基、 C3-9雜環烧基、C6-10芳基- Ci-3烧氧基、C6-10芳基- Ci-3烧 基、c2.9雜芳基-Cw烷氧基、C2-9雜芳基-Cw烷基、C3-6 雜環烷基-Cw烷氧基、c3_6雜環烷基-Cw烷基、c3_9環烷 基、C3-6環烧基氧基及C3-6環烧基_Ci-3烧基、C3_6環烧基-Ci-3烧氧基’其中該Cl-6烧基、C2-6稀基、Ci-6烧氧基、 Ci.6烷基胺基、二-Ci-6烷基胺基、C6_H)芳基、C6-1G芳基 121121.doc 200815405 氧基、C2.9雜芳基、C2-9雜芳基氧基、c3 5雜環烷基氧 基、c3-9雜環烷基、c6，芳基_Ci3烷氧基、Q⑺芳基_Cy 烷基、C2·9雜芳基_Cl·3烷氧基、C29雜芳基_Ci3烷基、 C3-6雜環烷基-Cl_3烷氧基、C3.6雜環烷基烷基、C39 環烧基、c3.6環烧基氧基及c3.6環燒、e3 6環 烷基-Cw烷氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所 取代、CN、-SR、_0R、_0(CH2)p_0R、R、_c(=〇) R、c〇2R、 _S02R、-S〇2Nr2、鹵素、·N〇2、取2、-(cH^pNR2及 -C(=0)-NR2 ; G1、G2、G^G4係獨立選自H及甲基；或^、G2、g3 及G4中之兩者係鍵合以形成〇1_4伸烷基且另外兩者係獨 立選自Η及甲基； η為 1、2、3或 4 ; 每一R係獨立地為氫、Cw烷基、CM烯基或經齒化之 Ci-6烷基；且 X、Y及 Z 係獨立選自 c(=0)、NH、N-CH3、N、C、 CH2及CH，其中χ、YAZ中至少一者係選自nh、n_ch3 及N;其中X、丫及2中至多一者為c(=〇);且其中2不3 C(=0) 〇 '、、 2 ·如請求項1之化合物，其中 r2係選自氫、Cw烷基、C2.6烯基、Cl_6烷氧基、 烷基胺基、二-Cl-0烷基胺基、雜芳基、Ch雜環燒6 基-Cw烧基及苄氧基，其中該Cl_6烷基、c2-6烯基、 1-6 烧氧基、Cy烷基胺基、二_Cl_6烷基胺基、（：2·9雜芳基、 121121.doc 200815405 匸3.6雜每烷基_Ci·3烷基_及苄氧基係視情況經一或多個選 自以下之基團所取代··胺基、鹵素、羥基、Ci6烷氧基 及 _C]^ 0 3 ·如請求項i之化合物，其中 R係選自氫、C〗·4烷基、Cw烷氧基、c3_6雜環烷基-13燒基、C3·6環烧基、C：3·6雜環烧基、c1-4烧基胺基、 一 CI·4燒基胺基、C4·6雜芳基及节氧基。 4·如請求項丨之化合物，其中 Rl係選自氫、鹵素、甲基、乙*、-CN、_C(=C〇-NH2、-c〇2CH3、-C〇2h、羥基、曱氧基、乙氧基、異丙 氧基、三氟甲基、fch2-、F2CH-、chf2〇-及CF30-。 5 ·如請求項i之化合物，其中 z係選自N、C及CH。 6·如請求項1之化合物，其中Y係選自N及C(=〇)。 7·如請求項1之化合物，其中X係選自CH2、NH及N_CH3。 8.如請求項1之化合物，其中G1、G2、G3及G4係獨立選自-H及甲基。 9·如請求項1之化合物，其中G1、G2、G3及G4為-H。 1〇·求項1之化合物，其中G2及G3係鍵合以形成伸乙基且Gi 及G4係獨立選自·Η及甲基。 11·式ΙΙΑ之化合物，其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異構物、 鏡像異構物或其混合物·· 121121.doc 200815405 /r3
    IIA 其中 R1係獨立地選自氫、鹵素、Ci-6烷基、C2_6烯 基、-CN、-C(=〇)-〇R、-C(=0)-NR2、羥基、Cb6 烷氧 基、三氟甲基、FCH2-、F2CH-、CHF20-、CF30-、C6-10 方基及C2-9雜芳基； R2係選自氫、cv6烷基、C2.6烯基、Cw烷氧基、Cw 烧基胺基、二-Cu烧基胺基、C6-10芳基、C6-10方基乳 基、C2-9雜芳基、C2.9雜芳基氧基、C3_5雜環烷基氧基、 C3-9雜環烷基、C6_1()芳基-Cw烷氧基、C6-1()芳基-Cw烷 基、c2_9芳基-Cw烷氧基、C2-雜芳基-Cw烷基、c3_6雜 環烷基-Cw烷氧基、C3-6雜環烷基-Cw烷基、c3.9環烷 基、〇3_6環烷基氧基及C3.6環烷基-Cw烷基、c3.6環烷基-Cw烷氧基，其中該Cw烷基、C2-6烯基、Ci-6烷氧基、 Ci-6烧基胺基、二-Cw烧基胺基、C6-1()芳基、c6-1Q芳基 氧基、C2·9雜芳基、C2·9雜芳基氧基、C3-5雜環烧基氧 基、C3-9雜環烧基、C6-1G方基-Ci_3烧氧基、C6-1Q芳基-Ci-3 121121.doc -4- 200815405 燒基、C2-9芳基-Cw烷氧基、c29雜芳基_Ci-3烷基、c3_6 雜環烷基-Ci·3烷氧基、&lt;^6雜環烷基_Ci3烷基、c3_9環烷 基、Cw環烷基氧基及Cw環烷基_Ci3烷基、c3 6環烷基_ Cl-3烧氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所取 代：-CN、-SR、-OR、_〇(CH2)p_〇R、R、_c( = 〇) -R、-co2r、-so2r、-S〇2NR2、自素…N〇2、 -NR2、_(CH2)pNR2及-C(=〇)-&gt;jR2 ; R3為H或Cm烧基； G1、G2、G3及G4係獨立選自h及甲基；或G1、G2、G3 及G4中之兩者係鍵合以形成Cl_4伸烷基且另外兩者係獨 立選自Η及曱基；且 每一 R係獨立地為氫、Cl-6烷基、C2-6烯基或經鹵化之 Ck6烷基。 12·如請求項11之化合物，其中snA2Ri係獨立地選自氫、 鹵素、Ci-3烧基、-CN、-C(=0)-0H、-C(=0)-NH2、經 基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、FCH2-、 f2ch-、cf3o·及 chf2o“ 13 ·如請求項1 1之化合物，其中式z〗A之R i係選自氫_ 鹵素、-CN、甲氧基及Cl-3烷基。 14·如請求項π之化合物，其中snAiR2係選自氫、Ci6烧 基、C2.6烯基、Cm烷氧基、（:w烷基胺基、二_Ci6烷基 fe基、〇2_9雜芳基、C3-6雜環烧基-Cw统基及苄氧基，其 中該Ci·6烷基、C2_6烯基、C〗·6烷氧基、c1-6烷基胺基、 一-C!·6烷基胺基、C2·9雜芳基、C3-6雜環烷基_Ci3烷基及 121121.doc 200815405 节氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所取代：胺 基、鹵素、羥基、Cw烷氧基及-CN。 15·如請求項Π之化合物，其中sIIA2R2係選自氫、ci4烷 基、Cw烧氧基、C：3·6雜環烷基_Ci_3烷基、Cw環烷基、 C3-6雜環烧基、Cw烷基胺基、二_Cl_4烷基胺基、c4_6雜 芳基及苄氧基。 16·種式IIIA之化合物、其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異 構物、鏡像異構物或其混合物：
    IIIA 其中 R係獨立地選自氫、鹵素、Cl-0烷基、Ch6歸 基、-CN、-C(=〇)-〇R、_C(=0)_NR2、羥基、Ci 6 烷氧 基、三氟甲基、fch2-、F2CH-、CHF20-、CF3〇_、r ^6-10 芳基及C2-9雜芳基； R2係選自氫、Cw烷基、c2-6烯基、Cw烷氧基、Γ 1-6 烧基胺基、二-Cw烷基胺基、Gw芳基、芳基氧 基、C2_9雜芳基、Cw雜芳基氧基、C3-5雜環烷基氧基、 C3·9雜環烷基、C6.1G芳基-Ci-3烷氧基、Cwg芳基_C ^ 1-3 121121.doc 200815405 基、C2-9雜芳基-Cw烷氧基、C2_9雜芳基-Cw烷基、C3-6 雜環烷基-Cw烷氧基、c3-6雜環烷基-Cw烷基、C3-9環烷 基、C3·6環烧基氧基及c3_6環烷基-Cw烷基、c3_6環烷基-Cw烧氧基，其中該Cw烷基、c2_6烯基、Cw烷氧基、 Cw烧基胺基、二-Cw烷基胺基、c6-1G芳基、c6-1()芳基 氧基、C2_9雜芳基、C2_9雜芳基氧基、c3 5雜環烷基氧 基、C3-9雜環烧基、C6-1()芳基-Cw烷氧基、c6_1()芳基-Cw 烧基、C2·9雜芳基-Cw烷氧基、c2_9雜芳基-Cw烷基、 C3·6雜環烧基-Cw烷氧基、（：3_6雜環烷基-Ci.3烷基、C3_9 環烷基、C3·6環烷基氧基及C3·6環烷基_Ci3烷基、c3-6環 烧基-C〗_3烧氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所 取代：-CN、-SR、-OR、-〇(CH2)p-〇R、R、-C(=〇)-R、- c Ο 2 R 、-S02R、-S02NR2、鹵素、·N〇2 …皿2、-(CH2)pNR2 及-C(=〇)-]SiR2 ; G1、G2、G3及G4係獨立選自η及甲基；或Gi、g2、g3 及G中之兩者係鍵合以形成Ci·4伸烷基且另外兩者係獨 立選自Η及甲基；且 每一 R係獨立地為氫、Cm烷基、烯基或經_化之 Ci.6烷基。 17.如請求項16之化合物，其中式IIIAiRl係獨立地選自 氫、_ 素、Cw烧基、_CN、_C(=0)-0H、_c(=〇)_nh2、 經基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、Mb 、f2ch_、cf3o-及 CHF20-。 18·如請求項16之化合物，其中sIIIA2R、s選自氫、齒 121121.doc 200815405 素、_CN、甲氧基及Cl-3烷基。 19.如請求項16之化合物，其中snlAiR2係選自氫、Ci-6烷 基、c2_6烯基、Cl-6烷氧基、Cl_6烷基胺基、二-(^6烷基 胺基、Cw雜芳基、（：3-6雜環烷基-Cw烷基及苄氧基，其 中該C!·6烷基、C2-6烯基、Cl-6烷氧基、Cw烷基胺基、 二-Ci·6烧基胺基、Cw雜芳基、c3-6雜環烷*_Ci-3烷基及 节氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所取代：胺 基、齒素、羥基、C〗-6烷氧基及-CN。 20·如請求項16之化合物，其中sniAiR2係選自氫、c] 4烷 基、烧氧基、C3_環烷基_Ci 3烷基、c3 6環烷基、 C3·6雜環烷基、Cw烷基胺基、二_c1-4烷基胺基、C4-6雜 芳基及节氧基。 21· —種式IVA之化合物、其醫藥上可接受之鹽、非鏡像異 構物、鏡像異構物或其混合物： R3
    IVA 其中 R係獨立地選自氫、鹵素、C16烷基、c2-6烯 121121.doc 200815405 基、-CN、-C(=0)-OR、-C(=〇)-NR2、羥基、C!.6 烷氧 基、三氟甲基、FCH2-、F2CH·、CHF20-、CF30-、c6-10 方基及C2-9雜芳基； R2係選自氫、Cw烷基、C2_6烯基、C&quot;烷氧基、Cw 烧基胺基、二-Cw烷基胺基、C6_1G芳基 、C6-10芳基氧 基、C2-9雜芳基、c2_9雜芳基氧基、C3-5雜環烷基氧基、 C3-9雜環烧基、C6-10芳基-Ci-3烧氧基、C6-10 芳基-Cw烷 基、c2.9雜芳基-Cw烷氧基、c2_9雜芳基-Cw烷基、C3-6 雜環烷基-Cw烷氧基、C3_6雜環烷基-Cw烷基、C3-9環烷 基、c3_6環烷基氧基及c3_6環烷基-Cw烷基、c3_6環烷基-C】-3烷氧基，其中該心^烷基、C2-6烯基、Cw烷氧基、 Cu烷基胺基、二-Cw烷基胺基、C6_1()芳基、C6.H)芳基 氧基、C2.9雜芳基 C 2 - 9 雜方基 基、C 3 - 5 雜 基 基、C3-9雜環烷基、c6_1()芳基-Cw烷氧基、C6-1G芳基-Cw 烧基、C2-9雜芳基-Ci.3烧氧基、C2_9雜芳基-Ci-3院基、 C3·6雜環烷基-Cw烷氧基、C3-6雜環烷基-Ci-3烷基、c3_9 環烷基、C3·6環烷基氧基及C3·6環烷基-Cw烷基、（：3-6環 烧基-C!^烧氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所 取代：-CN、-SR、-OR、-〇(CH2)p-OR、R、-C(=0)-R、七〇2R、 -SO2R、_S02NR2、鹵素、N02、_NR2、-(CH2)pNR2&gt;^ -C(=0)_NR2 ; R3 為 4 烷基； G1、G2、G3及G4係獨立選自H及甲基；或G1 ^ VJ N GZ &gt; Q3 及G4中之兩者係鍵合以形成Cl_4伸烷基且另 乃外兩者係獨 121121.doc 200815405 立選自Η及甲基；且 每一 R係獨立地為氫、Ci·6院基、C2.6烯基或經鹵化之 Ci-6烧基。 22·如請求項21之化合物，其中式IVA之R1係獨立地選自 氯、鹵素、Ci-3烧基、-CN、-C(=0)-0H、-C(=〇)-NH2、 羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、fch2-、f2ch-、cf3o-及 chf2〇-。 23·如請求項21之化合物，其中式IVA之R1係選自氫、鹵 素、-CN、甲氧基及^^烷基。 24.如請求項21之化合物，其中式IVA之R2係選自氫、Cu烷 基、C2_6烯基、Cw烷氧基、Cw烷基胺基、二-Cw烷基 胺基、C2·9雜芳基、C3_6雜環烧基-Cw烧基及苄氧基，其 中該Cw烷基、C2·6烯基、Cw烷氧基、Cw烷基胺基、 二-Ck烧基胺基、C2-9雜芳基、c3-6雜環烧基-Cu烷基及 苄氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所取代：胺 基、鹵素、羥基、Ci-6烷氧基及-CN。 25·如請求項21之化合物，其中式IVA之R2係選自氫、Cm烷 基、Cw烷氧基、C3·6雜環烷基-Cl-3烷基、（^/衰烷基、 C3_6雜環烷基、Cw烷基胺基、二_Cl 4烷基胺基、c4-6雜 芳基及苄氧基。 26· —種選自以下之化合物 3 [4-(2-側乳基-2,3-^一氧- ΙΗ·11引u朵-1-基）六氮β比淀-1-基] 吡咯啶·1-曱酸乙酯； 3-[4-(2-側氧基·2,3_二氫-1Η·苯并咪唑小基）六氫咕啶小 121121.doc -10· 200815405 基]吡咯啶-1 -甲酸乙酯； 3-[4-(5·氣-2-側乳基- 2,3 -二鼠-1H·苯弁u米σ坐-1 -基）六鼠°比 咬-1 -基]σ比洛咬-1 -曱酸乙醋， 3 - [ 4 - (2 -侧氧基· 2，3 -二鼠-1Η -苯弁味唾-1 -基）六鼠吼0定-1 · 基]吡咯啶-1-曱酸苄酯； 3 - [ 4 - (2 •侧乳基-2，3 -二鼠-1Η -苯并哺°坐-1 -基）六鼠0比咬-1 · 基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯； 3 - [ 4 - (2 -側氧基-2，3 -二鼠-1Η -苯弁味0坐-1 -基）六氣0比^定-1 _ 基]吡咯啶-1 -甲酸異丙酯； 1-[1-(1- 丁酿基ufcb洛^定·3-基）六鼠°比σ定-4-基]-1，3-二氮· 2Η-苯并咪唑-2-酮； Ν，Ν-二甲基-3-[4_(2-側氧基-2,3-二氫_1Η·苯并咪唑-1-基） 六鼠atb σ定-1 -基]ϋ比洛咬-1 -甲酿胺， 1-{1-[1-(3 -甲基丁酿基）ntb洛σ定-3-基]六氣11比咬·4-基}-1，3_ 二氫-2Η-苯并咪唑-2-酮； 3-[4-(3 -曱基-2-侧乳基-2，3-二鼠-1Η-苯弁口米σ坐-1 -基）六氣 °比咬-1 -基]σ比σ定-1 -甲酸乙S旨， 3-[4-(1Η-1，2,3-苯并三唑-1-基）六氫吡啶-1-基]吼咯啶-1-甲酸乙酯； 3 - [4-(2-側乳基-1，2 -二氣-311-亞ϋ引11 朵-3 -基）六氮σ比唆-1 _ 基]吡咯啶-1 -甲酸乙酯； 3 - [ 4 - (2 ·側氧基-2，3 -二氮-1Η -ϋ弓| ϋ朵-3 -基）六氮π比唆-1 -基] 吡咯啶-1 -甲酸乙酯； (3S)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六氫口比 121121.doc -11 - 200815405 °定-1-基]σ比咯啶-1_甲酸第三丁酯； (3S)-3_[4-(2-側氧基_2,3_二氫-1H_苯并咪唑小基）六氣％ 啶-1-基]吡咯啶·1_甲酸乙酯； (3R)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-丨-基）六氫吡 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； (3S)-3-[4-(2_側氧基_2,3_二氫_1Η-苯并.米唑小基）六氣览 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸曱酯； (38)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-111-苯并_11坐_1_基）六氣呀 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸異丙酯； 1- {1 - [(3 S)-1-(環戊基羱基）吼洛咬-3-基]六氫σ比咬_4_義} 1，3-二氮-211-苯弁1[1米唾-2-嗣； 1-(1-{(3S)-1-[(2S)-四氫ϋ夫喃-2-基魏基]η比洛唆基丨^ ? °比唆-4-基）-1，3-二氫-211_苯并味嗤_2-_; 1-(1-{(3S)-1-[(1-甲基- 比口各_2_基）幾基]σ比略咬_3、烏} 六氫吨唆-4-基）-1，3-二氫_2Η_苯并咪嗤_2-_ ; l-(l-{(3S)-l-[4-(2·側氧基吼咯啶-:^基）丁醯基]吡咯啶j 基}六氫σ比σ定·4_基）·1，3·二氫-2H_苯并π米嗤_2__ ; 1-(1-{(3S)-1_I&gt;(2-側氧基吼咯啶-丨_基）丙醯基]吡咯啶 基}六氫吡啶_4-基兴1，3·二氫-2Η-笨并咪唑-2酮； 1-甲基-3-(l-{(3S)-l-[3-(2_側氧基％咯咬小基）丙醯基]口比 咯啶-3-基}六氫吼唆_4_基）-1，3-二氫_2H_苯并σ米唑-2_ 酮； (3S)-N-乙基_3-[4-(2-侧氧基_2,3-二氫^仏苯并咪唑_丨_基） 六氫σ比淀-1-基]11比洛唆-!·-曱酿胺； 121121.doc -12- 200815405 \3S)-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-叫丨哚-1-基）六氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； (3R)-3-[4-(2-侧乳基-2，3-二氮-1H -11引 11朵-1 -基）六鼠 σ比唆-1 -基]吡咯啶-1-曱酸乙酯； (3S)-3-[4-(2-側乳基-2，3 -二鼠-1Η -ϋ 引 °朵-1 _ 基）六鼠 °比 °定-1 _ 基]吡咯啶-1 -曱酸甲酯； 1-(1-{(3 8)-1-[3-(2-側氧基啦咯啶-1-基）丙醯基]吼咯啶-3-基}六氮°比σ定-4 -基）-1，3 -二鼠-2 Η -ϋ弓丨σ朵-2 ·嗣， 3-[3-(2-側氧基-2,3·二氫-1Η-苯并咪唑-1_基）-8-氮雜雙環 [3·2·1]辛-8-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； 3-[4-(7-氣-2-侧氧基- 2,3 -二氮-1Η -苯弁味°坐-1-基）六鼠°比 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； 3-[4-(5-氟-2-側氧基·2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六氫。比 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； 3-[4-(4-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1_基）六氫吼 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； 3-[4-(6·氣-2-侧乳基- 2,3-二氮-1Η -苯弁味唾-1-基）六氮σ比 啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； (3S)_3-[4-(6 -氣-2-侧氧基-2，3 -二鼠_ 1Η -苯弁味°坐-1 -基）六 氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； (3R)_3-[4-(6-氟-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1-基）六 氫吡啶-1-基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； (3S)-3-[4-(6_曱基-2-側氧基- 2,3 -二氮-1Η -苯并ρ米0坐-1-基） 六鼠°比咬-1 -基]吼唆-1 -甲酸乙酉旨； 121121.doc -13- 200815405 (3R)-3-[4-(6-甲基-2_側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑_1·基） 六氫吡啶-卜基]α比咯啶-卜甲酸乙醋； (3S)-3-[4-(6-甲氧基-2-側氧基_2,3_二氫_1Η_苯并咪唑小 基）六氫吡啶-卜基]吡咯啶-卜甲酸乙醋； (3R)-3-[4-(6 -曱氧基-2-側氧基二氫-1Η-苯并u米嗤小 基）六氫°比17定&quot;卜基]σ比洛淀-卜曱酸乙酉旨’ (3S)-3-[4-(6-氰基_2_側氧基-2,3-二氫_1Η_苯并咪唑-1_基） 六氫吡啶-1-基]11比咯啶-1·甲酸乙_ ; (3S)-3-[4-(6-氯-2-側氧基-2,3-二氫-1Η-笨并咪唾-1_基）六 氫σ比咬-1 -基]°比洛咬-1 -甲酸乙®旨； (3 三氟曱基-2-側氧基-2,3-二氫_ 1Η_苯并咪唾_ 1 ·基）六氫σ比唆-1 -基]σ比洛。定-1 -甲酸乙酯； (3 8)-3-[4-(5-三氟曱基-2-侧氧基-2,3-二氫-111-苯并咪唑· 1·基）六氫吡、σ定-卜基]吡咯啶-1·甲酸乙酯； (3S)-3-[4-(6-第三丁基-2·侧氧基-2,3-二氫-1Η-苯并咪唾-1-基）六氫吡啶-卜基]吡咯啶-1·甲酸乙酯； (3S)-3-[4-(5-第三丁基-2-侧氧基-2,3 -—氫- iH-本并味唾- 1-基）六氫吡啶-ι-基]。比洛咬曱酸乙酿； (3S)-3-[4-(6-三氟甲氧基側氧基-2,3_二氫·1Η-苯并咪 唑-1-基）六氫吡啶-1 —基]吡咯啶-1-甲酸乙酯； (3S)-3-[4-(5-三氟甲氧基_2'側氧基_2，&gt;二氫_1Η_苯并咪 唑-1-基）六氫吡啶-1·基]吡咯啶-1-甲酸乙酯’ (3S)-3_[4-(5-氟-2-側氧基_2,3-二氫-1Η-苯并咪唑-1·基）六 氫吡啶-1-基]吡咯啶-卜甲酸乙酯； 121121.doc •14· 200815405 及其醫藥上可接受之鹽。 27·如請求項1至26中任一項之化合物，其係作為藥劑。 28· —種如請求項丨至26中任一項之化合物的用途，其係用 於製造供治療疼痛使用之藥劑。 29· —種如請求項丨至26中任一項之化合物的用途，其係用 於製造供治療阿茲海默氏症使用之藥劑。 30. -種如請求項m中任一項之化合物的㈣，其係用 於製造供治療精神分裂症使用之藥劑。
    3 1 · —種醫藥組合物，其包含如請求項i至％中任一項之化 合物及醫藥上可接受之載劑。 32. -種治療溫血動物之疼痛的方法，其包含在需要該種治 療之動物身上投予治療有效量之如請求項中任一 項的化合物之步驟。 33· —種治療溫血動物之阿茲海默氏症的方法，其包含在* 要該種治療之動物身上投予治療有效量之如請求項1而 26中任一項的化合物之步驟。 、 ，、i至 34. 法’其包含在需要 之如請求項1至26 一種治療溫血動物之精神分裂症的方 該種治療之動物身上投予治療有效量 中任一項的化合物之步驟。 35· —種製備式IA之化合物的方法，其包含： 121121.doc -15- 200815405
    使式VA之化合物與式VI之化合物反應，
    2 VI
    R1係獨立地選自氫、鹵素、Cu烷基、C2-6烯 基、-CN、-C(=0)-0R、-C(=0)-NR2、羥基、C!-6 烷氧 基、三氟甲基、FCH2-、F2CH-、chf2o-、cf3o-、C6-10 芳基及c2_9雜芳基； R2係選自氫、Cw烷基、C2.6烯基、Cw烷氧基、Cw 烧基胺基、二-Ci-6烧基胺基、C6-10芳基、C6-10芳基氧 基、C2_9雜芳基、C2_9雜芳基氧基、C3_5雜環烷基氧基、 C3.9雜環烷基、C6_1G芳基-Cw烷氧基、C6-1()芳基-Cw烷 基、C2-9雜芳基-Cw烷氧基、C2_9雜芳基-Cw烷基、c3.6 雜環烷基-Ci.3烷氧基、0：3_6雜環烷基-Cw烷基、c3_9環烷 121121.doc -16- 200815405 基、C3_6環烧基氧基及C3·6環烧基-Ci_3统基、C3.6環烧基-Ci_3烧氧基，其中該Ci_6烧基、C2_6稀基、C1-6^氧基、 Ci-6烷基胺基、二-Ci-6烷基胺基、C6-1G芳基、c61()芳基 氧基、C2_9雜芳基、C2-9雜芳基氧基、C3-5雜環燒基氧 基、C3_9雜環烧基、C6.1()芳基-Ci-3烧氧基、C6-10芳基-Ci-3 烷基、C2·9雜芳基-Cw烷氧基、c2-9雜芳基-Cl3烷基、 C3·6雜環烧基-Cw烧氧基、C3·6雜環烧基-Cw烧基、C3-9 環烧基、Cw環烷基氧基及C3.6環烷基-Cl-3烷基、〇：3_6環 烧基-C U烧氣基係視情況經一或多個選自以下之基團所 取代：-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-0R、R、_C(K)&gt;R、_c〇2R、 -S02R、-S〇2Nr2、_ 素、-N〇2 …NR2、-(CH2)pNR2 及 -C(=〇)-NR2 ϊ G1、G2、G3及G4係獨立選自甲基；或Gl、Q2、G3 及G4中之兩者係鍵合以形成（：1·4伸烷基且另外兩者係獨 立選自Η及甲基；且 每一 R係獨立地為氫、C】a焓其、r .X ^ ^ ^匕1-6沉暴、Cw烯基或經鹵化之 C 1 ·6燒基。 36· —種式VIIA之化合物， 121121.doc -17- 200815405 PG
    VIIA 其中 R1係獨立地選自氫、鹵素、Cu烷基、c2-6烯 基、-CN、-C(=0)-〇R、-C(=0)-NR2、羥基、C1-6烷氧 基、三氟甲基、FCH2-、F2CH-、CHF20-、CF30-、C6.i〇 芳基及C2_9雜芳基； R2係選自氳、Cw烷基、c2-6烯基、Cw烷氧基、ci-6 烧基胺基、二-Cw烧基胺基、C6-10芳基、C6-l〇^基乳 基、C2_9雜芳基、c2_9雜芳基氧基、c3_5雜環烷基氧基、 C3-9雜環烷基、C6-1〇芳基-Cw烷氧基、C6-1G芳基-Cl」烧 基、c2.9雜芳基-Cw烷氧基、c2_9雜芳基-Ci-3烷基、C3·6 雜環烷基-Cw烷氧基、c3_6雜環烷基-Cw烷基、C3-9環院 基、c3_6環烷基氧基及C3.6環烷基-Cw烷基、C3·6環炫基-Ci-3烷氧基，其中該Cw烷基、C2-6烯基、Cw烷氧基、 Cl-6烷基胺基、二-Ci—6烷基胺基、C6-1()芳基、C6-1G芳基 氧基、C2_9雜芳基、c2_9雜芳基氧基、C3·5雜環晚基氧 基、C3-9雜環烷基、C6-1()芳基-Cw烷氧基、C6-1()芳基-Cw 121121.doc -18 - 200815405 烧基、C2_9雜芳基-Cw烷氧基、C2·9雜芳基-c1-3烷基、 C3-6雜環烧基-Cw烷氧基、c3_6雜環烷基-cle3烷基、c3.9 環烷基、C3·6環烷基氧基及C36環烷基-Cl 3烷基、Cw環 烧基-C!·3烷氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所 取代：-CN、-SR、-OR、-〇(CH2)p-〇R、R、_c(=〇)七、_c〇2R、 -so2r、-so2NR2、鹵素、_N〇2、-Nr2、(CH2)pNR2 及-c(=〇)_nr2 ; ί
    G1、G2、G3及G4係獨立選自h及曱基；或Gi、g2、G3 及G4中之兩者係鍵合以形成Gy伸烷基且另外兩者係獨 立選自Η及甲基； 每一 R係獨立地為氫、Cl栌a、r 、膝ι，η ^匕1.6；£暴、。2.6焊基或經鹵化之 C 1 -6烧基； 且 -C(=〇)-〇Bn PG係選自-C(=0)==〇_t_Bu及 3 7 · —種治療溫血動物之隹膚戌 廿a人 “、、應症的方法，其包含在需要該種 治療之動物身上投予、;Λ、底古#曰ί , 卞/口療有效《之如請求項1至26中任 一項的化合物之步驟。 ’其包含在需要該種 如晴求項1至26中任 3 8· —種治療溫血動物之憂鬱症的方法 治療之動物身上投予治療有效量之 一項的化合物之步驟。 39· —種式VIII之化合物， 121121.doc -19- 200815405
    R係選自氫、Cw烷基、C2-6烯基、c1-6烷氧基、 烧基胺基、二-Cw烷基胺基、Cmo芳基、C6-1G芳基氧 基、Cw雜芳基、C2-9雜芳基氧基、C3-5雜環烧基氧基、 C3-9雜環烷基、C6-1()芳基-Cw烷氧基、c6，芳基_Ci3烷 基、C2-9雜芳基-Ci-3烧氧基、C2-9雜芳基-Cw烧基、C36 雜環燒基-Ci·3烧氧基、C3_6雜環烧基-Cw垸基、c3-9環燒 基、Cw環烧基氧基及C3·6環虎基-Ci-3烧基、c3_6環烧基-Cl-3燒氧基，其中該匕-6烧基、C2_6烯基、Cb6烷氧基、 Cl-6燒基胺基、二-Ci-6烧基胺基、C6-10芳基、C6-1()芳基 氧基、C2-9雜芳基、C2·9雜芳基氧基、c3_5雜環烧基氧 基、c3-9雜環烧基、c 6-10方基- Ci.3烧氧基、C6-10芳基- Ci-3 院基、C2-9雜芳基-C1-3烧氧基、C2_9雜芳基-C1-3烧基、 C3·6雜環烧基-Ci-3烧氧基、C3-6雜環烧基-Ci_3烧基、C3.9 環烧基、c3_6環烷基氧基及C 3-6環烧基-Ci_3烧基、C3-6環 烧基-C1-3烷氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所 取代：-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-0R、R、-C(=0)-R、-C02R、 -S02R、_s〇2NR2、鹵素、-n〇2、-NR2、-(CH2)PNR2及 121121.doc -20- 200815405 C(=0)-NR2 ; G:、G2、G3及G4係獨立選自H及甲基HG2 Γ3 及〇中之兩者係鍵合以形成k伸院基且另传= 立選自Η及曱基；且 节係獨 每-R係獨立地為氫、Cl•道基、C26稀基 CN6烷基。 圓1匕之
    40· —種式IX之化合物
    R2係選自氫、Cw烷基、C2.6烯基、Cw烷氧基、c ^ ^1-6
    烧基胺基、二-Cu烷基胺基、C6_1G芳基、Ck1G芳基氧 基、C2-9雜芳基、C2_9雜芳基氧基、c：3_5雜環烷基氧基、 C3-9雜環烷基、C6_1G芳基-Cw烷氧基、c6-1Q芳基_Ci-3烧 基、c2.9雜芳基 &quot;C 1.3 烷氧基、C2-9雜芳基-Cw烷基、Γ 土 ^3-6 雜環烷基-Cw烷氧基、C3—6雜環烷基-Cw烷基、c3-9環烧 基、C3·6環烧基氧基及C3·6環燒基-Ci·3烧基、（^-6環院基_ Cu烷氧基，其中該匕-6烷基、C2-6烯基、Cw烷氧基、 。1-6烧基胺基、二-〇1-6烧基胺基、（116-10芳基、（^6.1()芳基 氧基、C2-9雜芳基、C2-9雜芳基氧基、C^5雜環烧基氧 121121.doc •21 - 200815405 基、c3.9雜環烷基、c6，芳基烷氧基、C6M芳基_Cw 烷基、C2·9雜芳基-Cw烷氧基、c2-9雜芳基-Ci-3烷基、 C3-6雜^烧基_Ci_3燒氧基、c3_6雜環烷基-Ci3烷基、C3-9 壞烧基、C3·6環烧基氧基及c3.6環烷基-Cw烷基、〇3-6環 烧基_Cle3烧氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所 取代…CN、-SR、-OR、-〇(CH2)p-〇R、R、-C(=0)-R、-C02R、 - S02R、-S〇2NR2、_ 素、_N〇2、_nR2、_(cH2)pNR2 及 -C(=〇)_NR2 ; G、G2、G3及G4係獨立選自H及甲基；或G1、G2、G3 及G4中之兩者係鍵合以形成Ci·4伸烷基且另外兩者係獨 立選自Η及曱基；且 每一R係獨立地為氫、Ch烷基、烯基或經齒化之 C 1 -6燒基。
    將式IX之化合物還原性胺化 121121.doc -22- 200815405
    R2係選自氫、Cw烷基、C2-6烯基、Cw烷氧基、Cl_6 烧基胺基、二-Cl-6烧基胺基、C6_1G芳基、C6-lQ芳基氧 基、c2_9雜芳基、C2_9雜芳基氧基、C3-5雜環烷基氧基、 C3-9雜環烧基、C6-10芳基- C1-3烧氧基、C6-10芳基&lt;1-3烧 基、c2_9雜芳基-Cw烷氧基、C2_9雜芳基-Cw烷基、 雜環烧基-Ci·3烧氧基、C3-6雜環烧基-Ci·3烧基、〇3-9環烧 基、Gw環烧基氧基及（]3_6壞烧基-(^1·3烧基、C3·6環燒基_ Ci.3烧氧基，其中該Ci·6烧基、C2·6婦基、Cl.6燒氧基、 Ci-6烧基胺基、二-Ci_6烧基胺基、C6-10芳基、C6_10芳基 氧基、C2.9雜芳基、C2-9雜芳基氧基、Cw雜環烷基氧 基、c3_9雜環烷基、C6-1()芳基-Cw烷氧基、c6_10芳基_Ci_3 烧基、C2·9雜芳基-Ci·3焼氧基、C：2·9雜芳基-Cu燒基、 C3·6雜環烷基-Cw烷氧基、C3_6雜環烷基-Cw烷基、c3 9 環烧基、Cw環烷基氧基及Cw環烷基-Cw烷基、c3-6環 烧基-C!·3烷氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所 取代：-CN、-SR、-OR、-0(CH2)p-〇R、R、π(==〇)^、 -CO2R、s〇2R、-S02NR2、鹵素、-Ν02、-NR2、-(ch2)pNR2 121121.doc -23- 200815405 及-C(=〇)-nr2 ; G1、G2、G3 及 G4係獨 及G4由 立選自H及甲基，·或Gi、r2 3 及G中之兩者係鍵合以 飞G、G、g3 立選自Η及甲基；且 Cl·4伸燒基且另外兩者係獨 每—R係獨立地為氫、 Cl 6烷基。 1-6、元土、C2-6烯基或經鹵化之 42· -種製備=„A之化合物的方法，其包含
    Ύ ΙΙΑ 第一步驟係使式IX之化合物
    與式X之化合物於還原劑存在下反應’以形成第一產 物；及 -24- 121121.doc 200815405
    NK X 使該第1物與光氣型試劑反應，以形成式πα之化合物 其中
    Rl係獨立地選自A、函素、Cl_6烷基、C2 6烯 基、一-C^、-C(=0)-0R、-C(=0)-NR2、羥基、Ci 6烷氧 基、三氟甲基、FCH2-、F2CH-、CHF2〇·、CF3〇_、c6 ^ 芳基及C^9雜芳基；
    一 R係選自氫、Cu烷基、c2-6烯基、c1-6烷氧基、6 烷基胺基、二-Cl-0烷基胺基、C6-1G芳基、C61G芳基氧 基、C2·9雜芳基、（：2_9雜芳基氧基、Cy雜環烷基氧基、 C3-9雜環烷基、Cw❶芳基_Cl-3烷氧基、C6,芳基烷 基、C2-9雜芳基- Ci-3烧氧基、C2_9雜芳基- C13烧基、C3 雜環烷基-Ci.3烷氧基、C3.6雜環烷基烷基、c39環烷 基、C3-6¥烧基乳基及C；3_6i衣烧基-Cu焼基、c3 6環烧夷 Ci_3烧氧基’其中该Ci·6烧基、c：2.6稀基、c! 6烧氧基、 Ci-6烧基胺基、二-Ci-6烧基胺基、C61()芳基、c6i〇芳基 氧基、C2.9雜芳基、C2·9雜芳基氧基、Ch雜環烷基氧 基、C3-9雜環烷基、C6_1()芳基-Cw烷氧基、c6-10芳基-Cl3 烷基、C2-9雜芳基-Cw烧氧基、c2-9雜芳基_Cl-3烷基、 C3-6雜環烷基-Cw烧氧基、Cw雜環烷基_Ci3烷基、c39 環烷基、C3·6環烧基氧基及C3·6環烷基-Ci3烷基、C36m 烧基-C 1 -3炫氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所 121121.doc -25- 200815405 取代：-CN、-SR、-OR、-〇(Ch2)p-OR、R、_c(=〇)_R、_c〇2R 、-so2r、-sq2nr2、i 素、_Nq2、视2、_(CH2)pNR2及 -C(=〇)~NR2 &gt; G1、G2、G3及G4係獨立選自甲基；或Gl、q2、G3 及G中之兩者係鍵合以形成c 物p盆 1-4伸烷基且另外兩者係獨 立選自Η及甲基；且 每一 R係獨立地為氫、q 6焓其 r α社 坑基、Cw烯基或經_化 C 1 _6炫基。
    T
    IIA
    121121.doc -26- VIII 200815405 與式χι之化合物於還原劑存在下反應，以形成含有硝基 之第一產物；及 Rl-rYN〇2 XI 將該第一產物之硝基還原成胺基，以形成第二產物； 使該第二產物與光氣型試劑反應，以形成式IIA之化 合物， 其中 R1係獨立地選自氫、鹵素、Cu烷基、c2-6烯 基、-CN、-C(=〇)-〇R、-C(=0)-NR2、羥基、Cu 烷氧 基、三氟甲基、FCH2-、F2CH-、CHF20-、CF3〇-、c6_10 芳基及C2-9雜芳基； R2係選自氫、Cw烷基、C2_6烯基、Cw烷氧基、Cw 烷基胺基、二-Cw烷基胺基、c6-1()芳基、C6_1G芳基氧 基、Cw雜芳基、C2-9雜芳基氧基、C3_5雜環烷基氧基、 〇3-9雜壞烧基、（116-10芳基-〇1-3烧氧基、。6-1〇芳基-(1；1.3烧 基、c2_9雜芳基-Cw烷氧基、c2_9雜芳基-Cw烷基、c3-6 雜環烷基-Cw烷氧基、C3_6雜環烷基-Cw烷基、c3.9環烷 基、C3_6環烷基氧基及Cw環烷基-Cw烷基、C3-6環烷基-Cl·3烷氧基，其中該匕·6烷基、C2-6烯基、CK6烷氧基、 Ci-6烧基胺基、二-Ci-6院基胺基、C6-10芳基、C6_1()芳基 氧基、C2_9雜方基、C2·9雜方基乳基、C3·5雜環烧基氧 基、C3-9雜環烧基、C6-10芳基-Ci-3烧氧基、C6，芳基_c1-3 121121.doc -27- 200815405 炫基、C2_9雜芳基-Cw烷氧基、C2_9雜芳基-Ci-3烷基、 C3·6雜環烷基-Ci-3烷氧基、〇：3_6雜環烷基-Cw烷基、C3-9 環烧基、C3.6環烧基氧基及C3-6環烧基-Ci.3烧基、C3-6環 烷基-c1-3烷氧基係視情況經一或多個選自以下之基團所 取代、CN、_SR、-OR、_〇(CH2)p'〇R、R、_C(二〇)-R、 -CO2R、-so2r、-so2nr2、_ 素、.N〇2、-NR2、_(CH2)pNR2 及-C(=〇)-NR2 ;
    G1、G2、G3及G4係獨立選自H&amp;f基；或Gl、q2、⑴ 及巾中之兩者係鍵合以形成Ci-伸烷基且另外兩者係獨 立選自Η及甲基； ％ X1為鹵素；且 C2_6烯基或經_化之 每一 R係獨立地為氫、烷基 Cu烷基。 121121.doc -28- 200815405 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121121.doc -6-
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