MX2008015155A - Agonistas del receptor muscarinico que son efectivos en el tratamiento del dolor, enfermedad de alzheimer y la esquizofrenia. - Google Patents

Agonistas del receptor muscarinico que son efectivos en el tratamiento del dolor, enfermedad de alzheimer y la esquizofrenia.

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Yun-Xing Cheng
Miroslaw Tomaszewski
Shujuan Jin
Mehrnaz Pourashraf
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula IA, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: donde G1, G2, G3, G4, R1, R2, X, Y, Z, y n son como los definidos en la descripción así como las sales y las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos son preparadas. Estos son útiles en terapia, en particular para el manejo del dolor.

Description

AGONISTAS DEL RECEPTOR MÜSCARINICO QXJE SON EFECTIVOS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR, LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y LA ESQUIZOFRENIA Campo de la invención La presente invención se relaciona con los agonistas de los receptores muscarinicos . La presente invención también proporciona composiciones que comprenden tales agonistas y métodos para tratar las enfermedades mediadas por el receptor muscarinico. Particularmente, la presente invención se relaciona con compuestos que pueden ser efectivos en el tratamiento del dolor, la enfermedad de Alzheimer y/o la esquizofrenia. Antecedentes de la invención El neurotransmisor de acetilcolina se une a dos tipos de receptores colinérgicos : la familia ionotrópica de los receptores nicotinicos y la familia metabotrópica de los receptores muscarinicos. Los receptores muscarinicos pertenecen a la gran superfamilia de receptores acoplados a la proteina G de unión a la membrana plasmática (GPCR) y muestran un grado extraordinariamente alto de homología a través del subtipo de receptor y especies. Estos receptores muscarinicos M1-M5 son predominantemente expresados dentro del sistema nervioso parasimpático que ejerce un control excitatorio e inhibitorio sobre los tejidos centrales y periféricos y participa en un número de funciones REF. : 198409 fisiológicas, incluyendo ritmo cardiaco, reacción de alerta, cognición, procesamiento sensorial y control motor.
Los agonistas muscarinicos tales como la muscarina y la pilocarpina, y los antagonistas tal como la atropina son conocidos desde hace más de una centuria, pero poco progreso se ha hecho en el descubrimiento de compuestos selectivos para el subtipo de receptor, de ahí que se hace difícil asignar funciones específicas a los receptores individuales. Ver, por ejemplo, DeLapp, N. y otros, "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem. , 43(23), pp . 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. y otros, "Muscarinic Receptor Subtypes, " Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990); Caulfield, . P. y otros, "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function, " Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993); Caulfield, M. P. y otros, International Union of Pharmacology . XVII. Classification of Muscarinic Acetilcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998) . La familia muscarínica de receptores es el blanco de un gran número de agentes farmacológicos usados para varias enfermedades, incluyendo los principales fármacos indicados para COPD, asma, incontinencia urinaria, glaucoma, esquizofrenia, Alzheimer (inhibidores AchE) y dolor. or ejemplo, los agonistas del receptor muscarínico de acción directa han demostrado ser antinociceptivos en una variedad de modelos animales de dolor agudo (Bartolini A., Ghelardini C, Fantetti L., Malcangio M . , Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception . Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.; Capone F. , Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999) . Pocos estudios han examinado el papel de la activación del receptor muscarinico en estados de dolor crónicos o neuropáticos . En estos estudios, se demostró que la elevación directa e indirecta del tono colinérgico mejora la alodinia táctil después de la administración intratecal en un modelo de ligadura espinal de dolor neuropático en ratas y esos efectos fueron otra vez revertidos por los antagonistas muscarinicos (Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynics effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999; Lee E. J. , Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002. ). Asi, se ha demostrado que la activación directa o indirecta de los receptores muscarínicos provoca una actividad analgésica aguda y mejora el dolor neuropático. Los agonistas muscarínicos y ACHE-Is no son ampliamente usados clínicamente debido a su tendencia a inducir una plétora de eventos adversos cuando se administran a humanos. Los efectos secundarios indeseables incluyen salivación excesiva y transpiración, movilidad gastrointestinal aumentada y bradicardia entre otros eventos adversos. Estos efectos secundarios están asociados con la expresión ubicua de la familia muscarínica de receptores a través del cuerpo. Descripción detallada de la invención Hasta hoy, cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1-M5) han sido clonados y secuenciados a partir de una variedad de especies, con distribuciones diferenciales en el cuerpo. Por lo tanto fue deseable proporcionar moléculas que permitieran la modulación selectiva, por ejemplo, de receptores muscarínicos que controlan la función nerviosa central sin activar los receptores muscarínicos que controlan las funciones cardíaca, gastrointestinal o glandular.
Existe también una necesidad de métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor muscarínico . Existe también una necesidad de moduladores de receptores muscarínicos que sean selectivos para los subtipos El término " grupo Cm-n" o "Cm-n" se refiere a cualquier grupo que tiene m a n átomos de carbono. El término "alquil" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente saturado que comprende de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono. Ejemplos ilustrativos de alquilos incluyen, pero no están limitados a, grupos Ci-ealquil, como metil, etil, propil, isopropil, 2-metil-l-propil , 2-metil-2-propil, 2-metil-l-butil , 3-metil-l-butil, 2-metil-3-butil , 2 , 2-dimetil-l-propil , 2-metil-l-pentil, 3-metil-l-pentil, 4-metil-l-pentil, 2-metil-2-pentil , 3-metil-2-pentil , 4-metil-2-pentil , 2 , 2-dimetil-l-butil , 3,3-dimetil-l-butil, 2-etil-l-butil, butil, isobutil, t-butil, pentil, isopentil, neopentil y hexil, y grupos alquil más largos, como heptil y octil. Un alquil puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados . El término "alquenil" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos de 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El doble enlace de un alquenil puede ser no conjugado o conjugado con otro grupo no saturado. Grupos alquenilos adecuados incluyen, pero no están limitados a, grupos C2-6alquenil , como vinil, alil, butenil, pentenil, hexenil, butadienil, pentadienil, hexadienil, 2-etilhexenil, 2-propil-2-butenil, 4- (2-metil-3-buteno) -pentenil . Un alquenil puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. El término "cicloalquil" se refiere a un radical hidrocarburo que contiene un anillo monovalente saturado que comprende al menos de 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no están limitados a, grupos C3-7cicloalquil , como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil y cicloheptil, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un cicloalquil puede ser no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el cicloalquil es un anillo monocíclico o un anillo bicíclico. El término "cicloalquenil" se refiere a un radical hidrocarburo que contiene un anillo monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos de 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "aril" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprende de 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono. El término "heterociclo" se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados de N, 0, P y S, como parte de la estructura del anillo e incluyendo al menos de 3 y hasta alrededor de 20 átomos en el (los) anillo (s). El heterociclo puede ser saturado o no saturado, conteniendo uno o más doble enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Anillos fusionados generalmente se refiere a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático. El término "heteroaromático" se refiere a una estructura o molécula que contiene un anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados de N, O, P y S, como parte de la estructura del anillo y que incluye al menos de 3 y hasta alrededor de 20 átomos en el (los) anillo (s), donde la estructura o molécula que contiene el anillo tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) . El término "grupo heterociclico, " "fracción heterociclica, " "heterociclico" o "heterociclo" se refiere a un radical derivado de un heterociclo eliminando uno o más hidrógenos de ahí. El término "heterociclil" se refiere a un radical monovalente derivado de un heterociclo eliminando uno o más hidrógenos de ahí. El término "heterociclileno" se refiere a un radical divalente derivado de un heterociclo eliminando dos hidrógenos de ahí, el cual sirve para enlazar dos estructuras juntas. El término "heteroaril" se refiere a un heterociclil que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquil" se refiere a un anillo monociclico o policiclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferiblemente, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, y que no tiene insaturación . Ejemplos de grupos heterocicloalquilos incluyen pirrolidinil , pirrolidino, piperidinil, piperidino, piperazinil, piperazino, morfolinil, morfolino, tiomorfolinil, tiomorfolino y piranil. Un grupo heterocicloalquil puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquil es un anillo monociclico o biciclico, más preferiblemente, un anillo monociclico, donde el anillo comprende de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, referido aqui como C3-6heterocicloalquil . El término "heteroarileno" se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquileno" se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático. El término "de seis miembros" se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos en el anillo. El término "de cinco miembros" se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos en el anillo. Un heteroaril con un anillo de cinco miembros es un heteroaril con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo, donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados de N, 0 y S. Heteroarilos con anillo de cinco miembros ejemplares son tienil, furil, pirrolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, isotiazolil, isoxazolil, 1 , 2 , 3-triazolil , tetrazolil, 1 , 2 , 3-tiadiazolil , 1 , 2 , 3-oxadiazolil , 1,2,4-triazolil, 1, 2, 4-tiadiazolil, 1, 2, 4-oxadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1 , 3, 4-tiadiazolil y 1 , 3 , 4-oxadiazolil . Un heteroaril con anillo de seis miembros es un heteroaril con un anillo que tiene seis átomos en el anillo donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados de N, 0 y S. Heteroarilos con anillo de seis miembros ejemplares son piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil y piridazinil. El heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monociclicos como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolano 2,3-dihidrofurano, 2 , 5-dihidrofurano tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina , piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1 , 3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-lH-azepina homopiperazina, 1 , 3-dioxepano, 4,7-dihidro-1 , 3-dioxepin y óxido de hexametileno . Además, el heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1, 2, 3-triazol, tetrazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1, 2, 4-triazol, 1, 2, -tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1, 3, 4-triazol, 1, 3, 4-tiadiazol y 1,3,4- oxadiazol. Adicionalmente, el heterociclo abarca los heterociclos policiclicos , por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina , tetrahidroisoquinolina, 1 , 4-benzodioxan, cumarina, dihidrocumarina, benzofurano, 2 , 3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, croman, isocroman, xanteno, fenoxatiin, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1 , 2-bencisoxazol , benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, benzimidazd, benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina y quinolizidina .
Además de los heterociclos policiclicos descritos anteriormente, el heterociclo incluye heterociclos policíclicos donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidina, diazabiciclo [ 2.2.1 ] heptano y 7-oxabiciclo [2.2.1 ] heptano . El heterociclil incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos , como: aziridinil, oxiranil, tiiranil, azetidinil, oxetanil, tietanil, pirrolidinil , pirrolinil, imidazolidinil, pirazolidinil, pirazolinil, dioxolanil, sulfolanil, 2 , 3-dihidrofuranil , 2 , 5-dihidrofuranil , tetrahidrofuranil, tiofanil, piperidinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil , piranil, tiopiranil, 2 , 3-dihidropiranil , tetrahidropiranil , 1, 4-dihidropiridinil, 1, 4-dioxanil, 1 , 3-dioxanil , dioxanil, homopiperidinil, 2, 3, 4, 7-tetrahidro-lH-azepinil, homopiperazinil, 1, 3-dioxepanil, 4 , 7-dihidro-l , 3-dioxepinil y hexametileno oxidil. Además, el heterociclil incluye heterociclilos aromáticos o heteroaril, por ejemplo, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, furil, furazanil, pirrolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, isotiazolil, isoxazolil, 1, 2, 3-triazolil, tetrazolil, 1 , 2 , 3-tiadiazolil , 1, 2, 3-oxadiazolil, 1 , 2 , 4-triazolil , 1 , 2 , -tiadiazolil , 1,2,4-oxadiazolil, 1, 3, 4-triazolil, 1, 3, 4-tiadiazolil y 1,3,4 oxadiazolil.
Adicionalmente, el heterociclil abarca heterociclilos policíclicos (incluyendo ambos aromáticos o no aromáticos), por ejemplo, indolil, indolinil, isoindolinil , quinolinil, tetrahidroquinolinil, isoquinolinil , tetrahidroisoquinolinil, 1, 4-benzodioxanil, cumarinil, dihidrocumarinil, benzofuranil , 2, 3-dihidrobenzofuranil, isobenzofuranil, cromenil, cromanil, isocromanil, xantenil, fenoxatiinil , tiantrenil, indolizinil, isoindolil, indazolil, purinil, ftalazinil, naftiridinil , quinoxalinil , quinazolinil , cinnolinil, pteridinil, fenantridinil, perimidinil, fenantrolinil , fenazinil, fenotiazinil , fenoxazinil, 1, 2-bencisoxazolil, benzotiofenil, benzoxazolil, benztiazolil, benzimidazdil , benztriazolil , tioxantinil, carbazolil, carbolinil, acridinil, pirolizidinil y quinolizidinil . Además de los heterociclilos policíclicos descritos anteriormente, el heterociclil incluye heterociclilos policíclicos donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidinil, diazabiciclo [2.2.1 ] heptil y 7-oxabiciclo [2.2.1] heptil . El término "alcoxi" se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, donde R es seleccionado de un radical hidrocarburo. Alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi y propargiloxi . El halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "TA" o "ta" significa temperatura ambiente. En un aspecto, una modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diasterómeros , enantiómeros , o mezclas de los mismos: donde R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2-6 alquenil, -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, C6-i0aril, y C2-9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6-ioaril, C6-loariloxi, C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3. 5heterocicloalquiloxi, C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2. 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi, y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2-9heteroaril , C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil , y C3_ 6cicloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -0R, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, (CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; n es l, 2, 3 ó 4; cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil o Ci-6alquil halogenado; y X, Y y Z son independientemente seleccionados de C(=0), NH, N-CH3, N, C, CH2, y CH, donde al menos uno de X, Y y Z es seleccionado de NH, N-CH3 y N; donde como máximo uno de X, Y y Z es C(=0); y donde Z no es C(=0). En una modalidad adicional particular, R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino y benciloxi, donde dicho Ci-6alquil, C2_6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_ 6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN .
En aún una modalidad adicional, R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino y benciloxi. En otra modalidad, R1 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, metil, etil, -CN, -C(=0)-NH2, -C02CH3, -C02H, hidroxil, metoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, y CHF20-. En otra modalidad, n es 1. En otra modalidad, Z es seleccionado de N, C y CH. En una modalidad adicional, Y es seleccionado de N y C(=0) . En aún una modalidad adicional, X es seleccionado de NH y N-CH3. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula II, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos : donde R es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C2_6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, C6-i0aril, y C2-9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil, Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-10ariloxi, C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3- 5heterocicloalquiloxi , C3-5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci_3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6CÍcloalquil , C3- 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dicho Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci_6alquilaminocarbonil, C6-ioaril, C2-.gheteroaril , C3-5heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2_9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3_6CÍcloalquil, y C3-6cicloalquil-Ci_3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -0R, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, (CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil o Ci-6alquil halogenado. En una modalidad particular, R1 de la fórmula II es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-3alquil, -CN, -C(=0)-OH, -C(=0)-NH2, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, y CHF20-. En otra modalidad particular, R1 de la fórmula II es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN y Ci-3alquil. En una modalidad adicional particular, R2 de la fórmula II es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN . En aún una modalidad adicional, R2 de la fórmula II es seleccionado de hidrógeno, Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino y benciloxi. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula III, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos: donde R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci_6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, C6_ i0aril, y C2-gheteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2_6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6_i0aril, C<¡-loariloxi, C2_9heteroaril , C2_9heteroariloxi , C3_ 5heterocicloalquiloxi, C3-5heterocicloalquil , C6-i0aril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci_3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi, C2_ 9heteroaril-Ci-3alquil , C3-5heterocicloalquil-Ci_3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil , C3- 6CÍcloalquiloxi , y C3_6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci_6alquilaminocarbonil , C5-i0aril, C2-gheteroaril , C3_ 5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-gheteroaril-Ci-. 3alquil, C3-.5heterocicloalquil-C1_3alquil , C3-6CÍcloalquil , y C3_ 6CÍcloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -0R, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, (CH2)pNR2, y -C(=0)-NR2; cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ 6alquenil o Ci-6alquil halogenado. En una modalidad particular, R1 de la fórmula III es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-3alquil, -CN, -C(=0)-OH, -C(=0)-NH2, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, y CHF20-. En otra modalidad particular, R1 de la fórmula III es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN y Ci-3alquil. En una modalidad adicional particular, R2 de la fórmula III es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil, Ci_ 6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di- Ci-ealquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN. En aún una modalidad adicional, R2 de la fórmula III es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, Ci- 4alquilamino, di-Ci-.4alquilamino y benciloxi. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IV, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos: donde R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-0R, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, C6-loaril, y C2-9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-loariloxi, C2_9heteroaril, C2-9heteroariloxi , C3- 5heterocicloalquiloxi , C3-5heterocicloalquil , C6-io ril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2-9heteroaril-Ci-3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_6cicloalquil , C3- 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci_3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2_6alquenil , Ci-6alquil-carbonil, Ci-6alquilaminocarbonil , C6-ioaril, C2-9heteroaril , C3-5heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci_ 3alquil, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil , y C3_ 6cicloalquil-Ci-3alquil son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, (CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2_ 6alquenil o Ci_6alquil halogenado. En una modalidad particular, R1 de la fórmula IV es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_ 3alquil, -CN, -C(=0)-OH, -C(=0)-NH2, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, y CHF20-. En otra modalidad particular, R1 de la fórmula IV es seleccionado de hidrógeno halógeno, -CN y Ci_3alquil. En una modalidad adicional particular, R2 de la fórmula IV es seleccionado de hidrógeno, d-6alquil, C2-6alquenil, Ci_ 6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi, donde dichos Ci-6al il, C2_6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN . En aún una modalidad adicional, R2 de la fórmula IV es seleccionado de hidrógeno, Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, Ci_ 4alquilamino, di-Ci_4alquilamino y benciloxi. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos : IA donde R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Cx-ealcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF3O-, C6_i0aril, y C2_9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Cx-ealcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6-ioaril, C^-loariloxi, C2-gheteroaril , C2-gheteroariloxi , C3- 5heterocicloalquiloxi , C3_gheterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci_3alquil , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-6heterocicloalquil-Ci_3alquil , C3-9cicloalquil , C3- 6Cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6CÍcloalquil-Ci_3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6-ioaril, C6-ioariloxi , C2_ gheteroaril, C2-gheteroariloxi, C3-5heterocicloalquiloxi , C3_ 9heterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi , C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci_3alcoxi, C2-9heteroaril-Ci-3alquil , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci_3alquil , C3_9cicloalquil, C3_6CÍcloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; n es l, 2 , 3 ó 4; cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2- 6alquenil o Ci-6alquil halogenado; y X, Y y Z son independientemente seleccionados de C(=0), NH, N-CH3, N, C, CH2, y CH, donde al menos uno de X, Y y Z es seleccionado de NH, N-CH3 y N; donde como máximo uno de X, Y y Z es C(=0); y donde Z no es C(=0) . En una modalidad particular, R2 de la fórmula IA es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C2-9heteroaril , C3_ 6heterocicloalquil-Ci_3alquil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C2_6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C2-9heteroaril , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN. En una modalidad particular, R2 de la fórmula IA es seleccionado de hidrógeno, Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil, C3_ 6heterocicloalquil, Ci-4alquilamino, di-Ci_4alquilamino, C4-6heteroaril y benciloxi. En una modalidad particular, R1 de la fórmula IA es seleccionado de hidrógeno, halógeno, metil, etil, -CN, C(=0)-NH2, -CO2CH3, -C02H, hidroxil, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, CHF20-, y CF3O-. En una modalidad particular, Z de la fórmula IA es seleccionado de N, C y CH. En una modalidad particular, Y de la fórmula IA es seleccionado de N y C(=0) . En una modalidad particular, X de la fórmula IA es seleccionado de CH2, NH y N-CH3. En una modalidad particular, G1, G2, G3 y G4 de la fórmula IA son independientemente seleccionados de -H y metil . En una modalidad particular, G1, G2, G3 y G4 de la fórmula IA son -H. En una modalidad particular, G2 y G3 de la fórmula IA son enlazados para formar un etileno, y G1 y G4 de la fórmula IA son independientemente seleccionados de -H y me t i 1. En una, modalidad particular, G2 y G3 de la fórmula IA son enlazados para formar un enlace, y G1 y G4 de la fórmula IA son independientemente seleccionados de -H y metil. En una modalidad adicional, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IIA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos: IIA donde R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF3O-, C6-ioaril, y C2-gheteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6-i0aril, C6-loariloxi, C2-9heteroaril , C2-gheteroariloxi, C3- 5heterocicloalquiloxi, C3-gheterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-.3alquil , C3-9cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci_3alquil , C3-6CÍcloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alc_uenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6-ioaril, C6-ioariloxi , C2- gheteroaril, C2-gheteroariloxi , C3_5heterocicloalquiloxi, C3-gheterocicloalquil , C6_i0aril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi, C2-9heteroaril-Ci-3alquil , C3- 6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3_6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-gcicloalquil , C3_6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil, C3-.6cicloalquil-Ci_3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; R3 es H o Ci-4 alquil; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2- 6alquenil o Ci-6alquil halogenado. En otra modalidad, R1 de la fórmula IIA es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_ 3alquil, -CN, -C(=0)-OH, -C(=0)-NH2, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CF30-, y CHF20-. En una modalidad particular, R1 de la fórmula IIA es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN, metoxi y Ci-3alquil.
En una modalidad particular, R2 de la fórmula IIA es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2_6alquenil, Ci_6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C2-gheteroaril , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C2-9heteroaril , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN. En una modalidad particular, R2 de la fórmula IIA es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, C3-5heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil , C3- 6heterocicloalquil, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C4-6heteroaril y benciloxi. En otra modalidad particular, R3 es H o metil. En aún una modalidad más particular, R3 es H. En aún una modalidad adicional, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IIIA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos: donde R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci_6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF3O-, C6-ioaril, y C2-9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2_6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, Cs-i0ariloxi, C2_9heteroaril , C2_9heteroariloxi , C3- 5heterocicloalquiloxi, C3_gheterocicloalquil , C6-ioaril-Ci_ 3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci-3alquil , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-9cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2_6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-ioariloxi , C2-gheteroaril, C2_9heteroariloxi , C3-5heterocicloalquiloxi , C3-gheterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi , C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi, C2-9heteroaril-Ci-3alquil, C3_ 6heterocicloalquil-Ci_3alcoxi , C3_6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-9cicloalquil , C3-6cicloalquiloxi , y C3_6cicloalquil-Ci-3alqu.il, C3-6CÍcloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil o Ci-ealquil halogenado. En una modalidad particular, R1 de la fórmula IIIA es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-3alquil, -CN, -C(=0)-OH, -C(=0)-NH2, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, CF30-, y CHF20-. En una modalidad particular, R1 de la fórmula IIIA es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN, metoxi y Ci-3alquil.
En una modalidad particular, R2 de la fórmula IIIA es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alc¡uilamino, di-Ci-6alquilamino, C2-9heteroaril , C3-gheterocicloalquil-Cx-salquil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil, Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_ 6alquilamino, C2-gheteroaril , C3-gheterocicloalquil-Ci-.3alquil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci-6alcoxi y -C . En una modalidad particular, R2 de la fórmula IIIA es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, C3_ 6heterocicloalquil-Ci_3alquil , C3_6CÍcloalquil, C3_ 6heterocicloalquil, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C4-6heteroaril y benciloxi. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula IVA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos : IVA donde R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-galcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF3O-, C6-ioaril, y C2-gheteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, d-6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6_ loariloxi, C2_9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3_ 5heterocicloalquiloxi, C3-9heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-.3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci_3alquil, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-.9cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi, y C3-6cicloalquil-Ci-.3alquil , C3_6cicloalquil- Ci_3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi , Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6_ioaril, C6-ioariloxi , C2-gheteroaril, C2-9heteroariloxi, C3-5heterocicloalquiloxi, C3_ gheterocicloalquil, C6-i0aril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi, C2-9heteroaril-Ci-3alquil, C3_ 6heterocicloalquil-Ci-.3alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-9cicloalquil , C3_6CÍcloalquiloxi , y C3-6CÍcloalquil-Ci-3alquil, C3_6cicloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; R3 es H o Ci- alquil; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ 6alquenil o Ci-6alquil halogenado. En una modalidad particular, R1 de la fórmula IVA es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_ 3alquil, -CN, -C(=0)-OH, -C(=0)-NH2, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, CF30-, y CHF20-. En una modalidad particular, R1 de la fórmula IVA es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN, metoxi y Ci-3alquil. En una modalidad particular, R2 de la fórmula IVA es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C2-9heteroaril , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C2-9heteroaril , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN. En una modalidad particular, R2 de la fórmula IVA es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, C3_ 6heterocicloalquil-Ci_3alquil , C3-6cicloalquil , C3_ 6heterocicloalquil, Ci_4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C4-6heteroaril y benciloxi. En otra modalidad particular, R3 de fórmula IVA es H o metil . En aún una modalidad más particular, R3 de fórmula IVA es H. En una modalidad adicional, la invención proporciona un compuesto seleccionado de Etil 3- [ 4- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) piperidin-1-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-1-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Bencil 3- [ 4- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-líf-bencimidazol-l- il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; t-Butil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lfí-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Isopropil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lfí-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; 1- [1- (l-butirilpirrolidin-3-il) piperidin-4-il] -1, 3-dihidro-2fí-bencimidazol-2-ona ; N, N-dimetil-3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxamida; 1- { 1- [ 1- ( 3-metilbutanoil ) pirrolidin-3-il ] piperidin-4-il } -1 , 3-dihidro-2fí-bencimidazol-2-ona; Etil 3- [4- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato ; Etil 3- [4- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-il) piperidin-1-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- (2-oxo-l, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; tert-Butil ( 3S) -3- [ 4- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (2-???-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3J¾) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-ii ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; Metil (3S) -3- [4- (2-OXO-2, 3-dihidro-lfí-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; iso-Propil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lJi-bencimidazol-1-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; 1-{1-[(3S)-1- (ciclopentilcarbonil ) pirrolidin-3-il] piperidin-4-il } -1, 3-dihidro-2íí-bencimidazol-2-ona; 1- (l-{ (3S) -1- [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1- (l-{ (3S) -1- [ (l-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil ] pirrolidin-3-il}piperidin-4-il)-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona ; 1- (l-{ (3S) -1- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) butanoil] pirrolidin-3-il } piperidin-4-il ) -1 , 3-dihidro-2fi-bencimidazol-2-ona ; 1- ( 1- { ( 3S) -1- [ 3- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) propanoil ] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2#-bencimidazol-2-ona ; l-metil-3- (l-{ (3S) -1- [ 3- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) propanoil ] pirrolidin-3-il}piperidin-4-il)-l, 3-dihidro-2.fi-bencimidazol-2-ona; (3S) -N-etil-3- [4- (2-???-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxamida ; Etil (3S) -3- [4- (2-???-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3R) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Metil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) piperidin-1-ii] pirrolidina-l-carboxilato; 1- ( 1- { ( 3S) -1- [3- (2-oxopirrolidin-l-il ) propanoil ] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona ; Etil 3- [3- (2-oxo-2, 3-dihidro-lJÍ-bencimidazol-1-il ) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il ] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- (7-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lfí-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- (4-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato ; Etil 3- [ 4- ( 6-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il)piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; (3S) Etil 3- [4- (6-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; (3R) Etil 3- [4- (6-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) iperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; (3S) Etil 3- [4- (6-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; (3R) etil 3- [4- (6-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; (3S) Etil 3- [4- (6-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; (3R) etil 3- [ 4- ( 6-metoxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-líf-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (6-ciano-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l- il) piperidin-l-il] pirro1idina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (6-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-ltf-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (6-trifluorometil-2-oxo-2, 3-dihidro-líí-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (5-trifluorometil-2-oxo-2, 3-dihidro-líí-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (6-tert-butil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (5-tert-butil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (ß-trifluorometoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-lJÍ-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato ; Etil (3S) -3- [4- (5-trifluorometoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-líí-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (5-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Será entendido que cuando los compuestos de la presente invención contengan uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como, formas enantioméricas o diastereoméricas , o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualquiera de los posibles enantiómeros , diastereómeros , racematos o mezclas de los mismos, de un compuesto de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención pueden ser preparadas, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos de aquí en adelante. Será también apreciado que algunos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA. Será además entendido que la presente invención abarca los tautómeros de los compuestos de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA. Será también entendido que algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como formas no solvatadas. Será además entendido que la presente invención abarca todas esas formas solvatadas de los compuestos de la fórmula I, IA, II, HA, III, IIIA, IV o IVA. Dentro del alcance de la invención están también las sales de los compuestos de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA. Generalmente, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden Ser obtenidas usando procedimientos estándares bien conocidos en el arte, por ejemplo, reaccionando un compuesto suficientemente básico, por ejemplo, una alquil amina con un ácido adecuado, por ejemplo, HC1 o ácido acético, para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. También puede ser posible hacer una sal de metal álcali correspondiente (tal como sodio, potasio, o litio) o una sal de metal de tierra alcalino (tal como calcio) tratando un compuesto de la presente invención que tenga un protón ácido adecuado, tal como un ácido carboxilico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido (tal como el etóxido o metóxido) de metal álcali o metal alcalino térreo, o una amina orgánica apropiadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales. En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA anterior puede ser convertido en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición ácida tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato . Ahora hemos encontrado que los compuestos de la invención tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como agonistas de los receptores MI. Más particularmente, los compuestos de la invención exhiben actividad selectiva como agonistas de los receptores MI y son útiles en terapia, especialmente para aliviar varias afecciones de dolor como dolor crónico , dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor causado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Sin embargo esta lista no debe ser interpretada como exhaustiva. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles en otros estados de enfermedad en los cuales la disfunción del receptor MI está presente o implicada. Además, los compuestos de la invención pueden ser usados para tratar el cáncer, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos de ansiedad, la depresión, la obesidad, los trastornos gastrointestinales y los trastornos cardiovasculares. En una modalidad particular, los compuestos pueden ser usados para tratar la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer . En otra modalidad, los compuestos pueden ser usados para tratar el dolor. En otra modalidad particular, los compuestos pueden ser usados para tratar el dolor neuropático . Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, como la artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del colágeno, varias alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivirales. Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde la degeneración o disfunción del receptor MI está presente o implicada en ese paradigma. Esto puede incluir el uso de versiones isotópicamente etiquetadas de los compuestos de la invención en técnicas diagnósticas y aplicaciones de imagen como la tomografia por emisión de positrones (PET) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, la depresión, la ansiedad y los trastornos relacionados con el estrés como los trastornos de estrés postraumáticos , el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad generalizado, la fobia social, y el trastorno obsesivo compulsivo, la incontinencia urinaria, la eyaculación precoz, varias enfermedades mentales, tos, el edema de pulmón, varios trastornos gastrointestinales, por ejemplo la constipación, los trastornos gastrointestinales funcionales como el Síndrome del Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, la lesión cerebral traumática, el accidente cerebrovascular , la cardioprotección seguido de infarto de miocardio, la obesidad, la lesión espinal y la adicción a los fármacos, incluyendo el tratamiento del alcohol, nicotina, opioide y otros abusos de fármacos y para los trastornos del sistema nervioso simpático por ejemplo la hipertensión . Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para uso durante la anestesia general y el cuidado de la anestesia monitoreada. Combinaciones de agentes con diferentes propiedades son a menudo usadas para lograr un balance de los efectos necesarios para mantener el estado de anestesia (por ejemplo amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . Incluidos en esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, ansioliticos , bloqueadores neuromusculares y opioides. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, IA, II, HA, III, IIIA, IV o IVA anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones discutidas anteriormente. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de cualquiera de las afecciones discutidas anteriormente, mediante el cual una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA anterior, es administrada a un paciente que necesita de tal tratamiento. De esta manera, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como fue definido anteriormente para el uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como fue definido anteriormente en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye la "profilaxis" a menos que haya indicaciones especificas de lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" debe ser construido en correspondencia. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención abarca además administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, para mitigar un estado de enfermedad preexistente, agudo o crónico, o una afección recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para la prevención de afecciones recurrentes y terapia continuada para trastornos crónicos . Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de varias afecciones de dolor incluyendo, pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor por cáncer y dolor visceral. En una modalidad particular, los compuestos son útiles en la terapia para el dolor neuropático. En aún una modalidad más particular, los compuestos son útiles en la terapia para el dolor neuropático crónico. En uso para terapia en un animal de sangre caliente como un humano, el compuesto de la invención puede ser administrado en forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier ruta incluyendo la ruta oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica , intravenosa, epidural, intratecal, transdermal intracerebroventricular y mediante inyección en las articulaciones. En una modalidad de la invención, la ruta de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que lo trata, cuando determina el régimen individual y el nivel de dosificación más apropiado para un paciente particular. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, pildoras y supositorios . Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizadores, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes de desintegración de tabletas, también puede ser un material de encapsulacion. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en mezcla con el compuesto de la invención finamente dividido o con el componente activo. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas y es compactado en la forma y tamaño deseados. Para la preparación de composiciones de supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao es primero fundida y el ingrediente activo es dispersado en ella, por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Portadores adecuados son el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término composición se pretende también que incluya la formulación del componente activo con el material de encapsulacion como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador el cual está de esta manera en asociación con éste. De manera similar las pildoras están incluidas . Tabletas, polvos, pildoras y cápsulas pueden ser usadas como formas sólidas de dosificación adecuadas para la administración oral. Las composiciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, agua estéril o soluciones de agua con propileno glicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones liquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones liquidas también pueden ser formuladas en solución en una solución acuosa de polietileno glicol. Las soluciones acuosas para la administración oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y adicionando colorantes adecuados, agentes saborizantes , estabilizantes y agentes espesantes, según se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica y otros agentes de suspensión conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá preferiblemente desde alrededor de 0.05%p hasta 99%p (por ciento en peso) más preferiblemente desde 0.10%p hasta 50%p, del compuesto de la invención, todos los porcentajes por peso estando basados en la composición total. Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención puede ser determinada por uno de los criterios conocidos que incluyen la edad, el peso y la respuesta del paciente particular, e interpretados dentro del contexto de la enfermedad que está siendo tratada o que está siendo prevenida, por una persona cualquiera experta en el arte . Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, iv o IVA como se definió anteriormente para la fabricación de un medicamento. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA para la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor. Adicionalmente, se proporciona el uso de cualquier compuesto de acuerdo con la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA para la fabricación de un medicamento para la terapia de varias afecciones de dolor incluyendo, pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor lumbar, dolor por cáncer y dolor visceral. Un aspecto adicional de la invención es un método para la terapia de un sujeto que padece cualquiera de las afecciones discutidas anteriormente, donde una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA anterior, es administrado a un paciente que necesita tal terapia. Adicionalmente , se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para terapia, más particularmente para la terapia del dolor. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV o IVA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con el uso de un portador farmacéuticamente aceptable en cualquiera de las afecciones discutidas anteriormente. En una modalidad adicional, un compuesto de la presente invención o una formulación o composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención puede ser administrado de manera concomitante, simultánea, secuencial o separada con uno o más compuesto (s) farmacéuticamente activos seleccionados de los siguientes: (i) antidepresivos como amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina , desipramina, doxepin duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirona, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina , nefazodona, paroxetina, fenelzina, protriptilina, reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (ü) antipsicót icos atipicos incluyendo por ejemplo la quetiapina e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de la misma; amisulpride, aripiprazol, asenapina, bencisoxidil , bifeprunox, carbamazepina , clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, litio, loxapina, mesoridazina , olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutlipiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, quetiapina, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclone, zotepina, ziprasidona y equivalentes de los mismos ; (iii) antipsicóticos incluyendo, por ejemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, bencisoxidil, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutilpiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zopiclona, zotepina, ziprasidona y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (iv) ansioliticos incluyendo, por ejemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbitúricos , como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clorodiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenhidramina , estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (v) anticonvulsivos incluyendo, por ejemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentina y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (vi) terapias para el Alzheimer incluyendo, por ejemplo, donepezil, memantina, tacrina y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos. (vii) terapias para el Parkinson incluyendo, por ejemplo, deprenil, L-dopa, Requip, · Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la Nicotina, agonistas de la Dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (viii) terapias para la migraña incluyendo, por ejemplo, almotriptán, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptán, frovatriptán, lisurida, naratriptán, pergolida, pramipexol, rizatriptán, ropinirol, sumatriptán, zolmitriptán, zomitriptán, y equivalentes e isómero (s) y metabolito (s) farmacéuticamente activo (s ) de los mismos; (ix) terapias para los accidentes cerebrovasculares incluyendo, por ejemplo, abciximab, activasa, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplasa, "repinotán, traxoprodil y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (x) terapias para la incontinencia urinaria de la vejiga hiperactiva incluyendo, por ejemplo, darafenacina, falvoxato, oxibutinina, propiverina, robalzotán, solifenacina, tolterodina y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (xi) terapias para el dolor neuropático incluyendo, por ejemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos ; (xii) terapias para el dolor nociceptivo como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenaco, loxoprofeno, naproxeno, paracetamol y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; (xiii) terapias para el insomnio incluyendo, por ejemplo, alobarbital, alonimida, amobarbital, benzoctamina, butabarbital , capurida, doral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, meclocualona, melatonina, mefobarbital , metacualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon, zolpidem y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos; y (xiv) estabilizadores del humor incluyendo, por ejemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valproico, verapamilo, y equivalentes e isómero (s) y metabolito ( s ) farmacéuticamente activo (s) de los mismos. Tales combinaciones emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito aquí y el otro compuesto o compuestos farmacéuticamente activos dentro de los rangos de dosificación aprobados y/o la dosificación descrita en la referencia de la publicación. En aún una modalidad adicional, un compuesto de la presente invención, o una formulación o composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención puede ser administrado de manera concomitante, simultánea, secuencial o separada con uno o más compuesto (s) farmacéuticamente activos seleccionados de buprenorfina ; dezocina; diacetilmorfina; fentanil; levometadil acetato; meptazinol; morfina; oxicodona; oximorfona; remifentanil ; sufentanil y tramadol. En una modalidad particular, puede ser particularmente efectivo administrar una combinación que contiene un compuesto de la invención y un segundo compuesto activo seleccionado de buprenorfina; dezocina; diacetilmorfina; fentanil; levometadil acetato; meptazinol; morfina; oxicodona; oximorfona; remifentanil ; sufentanil; y tramadol para el tratamiento del dolor nociceptivo crónico. La eficacia de esta terapia puede ser demostrada usando un modelo de hiperalgesia térmica inducida por FCA en rata descrito a continuación. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de preparación de los compuestos de la presente invención. En una modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, que comprende: reaccionar un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI, v VI donde R1, R2, X, Y y Z son como los definidos anteriormente. Opcionalmente, el paso de reaccionar un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI es llevado a cabo en presencia de un agente reductor, tal como NaBH(OAc)3, NaBH4 o equivalentes del mismo. En otra modalidad, la invención proporciona un producto intermedio de fórmula VII, VII donde R1 y R2 son como los definidos anteriormente, PG es un grupo de protección tal como -C (=0) =0-t-Bu o -C(=0)-0Bn. "Bn" significa bencil. En una modalidad adicional, la invención proporciona un producto intermedio de fórmula VIIA, VIIA donde R1, R2, PG, G1, G2, G3 y G4 son como los definidos anteriormente . En aún una modalidad adicional, la invención proporciona un producto intermedio de fórmula VIII, VIII donde R2, G1, G2, G3 y G4 son como los definidos anteriormente . En otra modalidad, la invención proporciona un producto intermedio de fórmula IX IX donde R2, G1, G2, G3 y Gq son como los definidos anteriormente . En aún una modalidad adicional, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula VIII, que comprende: aminación reductora de un compuesto de la fórmula IX IX donde R1, R2, G1, G2, G3 y G4 son como los definidos anteriormente. El paso de aminación por reducción puede ser llevado a cabo con un agente de aminación y un agente reductor. El agente de aminación puede ser una amina, sal de amina tal como un amino acetato u otros compuestos que contengan amina. El agente reductor puede ser, por ejemplo, NaBH4, A1H3, triacetoxiborohidruro de sodio u otros compuestos similares de tipo hidruro. En una modalidad adicional, la invención proporciona un método de preparación de un compuesto de la fórmula IIA que comprende un primer paso de reaccionar un compuesto de la fórmula IX IX con un compuesto de la fórmula X en presencia de un agente reductor para formar un primer producto; y X reaccionar dicho primer producto con un reactivo del tipo fosgeno para formar el compuesto de la fórmula IIA donde los agentes reductores, R1, R2, G1, G2, G3 y G4 son como los definidos anteriormente. El reactivo de tipo fosgeno puede ser, por ejemplo, trifosgeno, fosgeno, o ?,?'-carbonildiimidazol (CDI ) . En otra modalidad, la invención proporciona un método de preparación compuesto de la fórmula IIA que comprende IIA un primer paso de reaccionar un compuesto de la fórmula VI VIII con un compuesto de la fórmula XI en presencia de un agente reductor para formar un primer producto que contiene un grupo nitro; y XI reducir el grupo nitro de dicho primer producto a un grupo amino para formar un segundo producto; reaccionar dicho segundo producto con un reactivo de tipo fosgeno para formar el compuesto de la fórmula IIA donde X1 es un halógeno; los agentes reductores, R1, R2, G1, G2, G3 y G4 son como los definidos anteriormente. La reducción del grupo nitro puede ser llevada a cabo usando procedimientos estándares de reducción tal como hidrogenación con hidrógeno en presencia de un catalizador de un metal de transición tal como Pd. Los compuestos de la presente invención pueden también ser preparados de acuerdo con las rutas sintéticas representadas en los Esquemas de Reacción 1-8. Esquema de Reacción 1 (Ejemplos 1-5, 10-11, 16, 27) O 61 Esquema de Reacción 5 (Ejemplo 24) Alquil Esquema de Reacción 6 (Ejemplos 30-40) 63 Evaluación Biológica Ensayo FLIPR™ para la movilización del calcio en Mi humano, MI de rata, M3 humano y M5 humano La actividad del compuesto en la presente invención (EC50 o IC50) fue medida usando un ensayo de imágenes basado en placas de 384 pocilios que monitorea la liberación de Ca2 intracelular inducida por fármacos en las células completas. La activación de hMl (receptor Muscarinico humano subtipo 1, acceso al banco de genes NM_000738), rMl (receptor Muscarinico de rata subtipo 1, acceso al banco de genes NM_080773), hM3 (receptor Muscarinico humano subtipo 3, acceso al banco de genes NM_000740NM_000740 ) y hM5 (receptor Muscarinico humano subtipo 5, acceso al banco de genes NM_0121258), receptores expresados en células CHO (células de ovario de hámster chino, ATCC) fue cuantificada en un instrumento Molecular Devices FLIPR II™ como un aumento en la señal de fluorescencia. La inhibición de hM3 y hM5 por los compuestos fue determinada por la disminución en la señal de fluorescencia en respuesta a la activación de 20 nM de carbacol. Las células CHO fueron plaqueadas en placas de 384 pocilios recubiertas con polilisina negra (Costar) a 8000 células/pocillo/50µl durante 24 horas o 4000 células/pocilio durante 48 horas en un incubador humidificado (5% C02 y 37°C) en medio DMEM/F12 sin agente de selección. Antes del experimento el medio de cultivo celular fue eliminado de las placas por inversión. Una solución de carga de 30µ1 de una solución salina balanceada de Hank, 10 mM Hepes y 2.5 mM Probenicid a pH 7.4 (Cat no. 311-520-VL, isent) con 2µ? de un colorante indicador de calcio (FLUO-3AM, Molecular Probes F14202) fue añadida a cada pocilio. Las placas fueron incubadas a 37 °C durante 60 minutos antes de comenzar el experimento. La incubación fue terminada mediante el lavado de las células cuatro veces en buffer de ensayo, dejando un residual de 25µ1 de buffer por pocilio. Las placas de células fueron luego transferidas al FLIPR, listas para la adición de los compuestos . El día del experimento, el carbacol y los compuestos fueron diluidos en tres veces el rango de concentración (dilución serial de 10 puntos) para la adición mediante el instrumento FLIPR. Para todos los ensayos de calcio, una lectura de linea base fue tomada durante 30 segundos seguida por la adición de 12.5µ1 (25µ1 para h l y rMl) de los compuestos, resultando en un volumen total del pocilio de 37.5µ1 (50µ1 para hMl y rMl). Los datos fueron recogidos cada 1.6 segundos durante 300 segundos. Para hM3 y hM5, 12.5µ1 adicionales de carbacol (20 nM final) fueron añadidos a 300 segundos. Después de esta adición de carbacol (produciendo un volumen final de 50µ1) , el FLIPR continuó recogiendo datos cada 2 segundos durante 240 segundos. La emisión de fluorescencia fue leída usando 1 filtro (emisión 520-545 nm) mediante el FLIPR a bordo de la cámara CCD. Los datos de rendimiento de la movilización del calcio fueron calculados como la unidad de fluorescencia relativa máxima (RFU) menos el valor mínimo para el compuesto y el marco de lectura del agonista (excepto para hMl y rMl usando solamente la RFU máxima) . Los datos fueron analizados usando ajustes sigmoides de un programa de ajuste de curvas no lineal (XLfit versión 5.0.6 de ID Business Solutions Limited, Guildford, UK) . Todos los valores EC50 e IC50 son reportados como las medias aritméticas ± . el error estándar del promedio de ?' experimentos independientes. Usando los ensayos anteriormente mencionados, la IC50 y EC50 hacia los receptores hMl, ratMl, hM3 y hM5 humanos para la mayoría de los compuestos es medida para que esté en el rango l->30000 nM. El Emax (efecto máximo, inhibición antagonista o agonismo) hacia los receptores humanos hMl, ratMl, hM3 y hM5 humanos para la mayoría de los compuestos es medido para estar en el rango de 0 -110 %. Union de GTPyS al receptor hM2 Las membranas producidas a partir de células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor M2 humano clonado (receptor Muscarínico humano subtipo 2, acceso al banco de genes NM_000739) fueron obtenidas de Perkin-Elmer (RBHM2M) . Las membranas fueron descongeladas a 37 °C, pasadas 3 veces a través de una aguja despuntada calibre 23, diluidas en el buffer de unión GTPyS (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, ???µ? DTT) . Los EC50, IC50 y Emax de los compuestos de la invención fueron evaluados a partir de las curvas de dosis-respuesta de 10 puntos (tres veces el rango de concentración) hechas en ß?µ? en placas de superficie de unión no especifica de 384 pocilios (Corning) . Diez microlitros de las placas de curvas dosis-respuesta (5X concentración) fueron transferidos a otra placa de 384 pocilios que contiene lo siguiente: 10µg de membranas hM2 , 500µg de perlas Flashblue ( Perkin-Elmer ) y GDP en un volumen de 25µ1. 15µ1 adicionales que contienen 3.3X (55000 dpm) de GTPy35S (0.4 nM final) fueron añadidos a los pocilios resultando en un volumen por pocilios total de 50µ1. Las uniones de [35S]GTPyS estimuladas basal y máxima fueron determinadas en ausencia y presencia de 30 µ? de agonista de acetilcolina . Las mezclas de las membranas/perlas fueron preincubadas durante 15 minutos a temperatura ambiente con 25 µ? GDP antes de la distribución en las placas (12.5 µ? final) . El inverso de la estimulación inducida por acetilcolina (2µ? final) de la unión de [35S]GTPyS fue usado para ensayar las propiedades antagonistas (IC50) de los compuestos. Las placas fueron incubadas durante 60 minutos a temperatura ambiente con agitación, luego centrifugadas a 2000rpm durante 5 minutos. Las radioactividades (cpm) fueron contadas en un Trilux ( Perkin-Elmer ) . Los valores de EC50, IC50 y Emax fueron obtenidos usando ajustes sigmoides de un programa de ajuste de curvas no lineal (XLfit versión 5.0.6 de ID Business Solutions Limited, Guildford, UK) de por ciento de unión de [35S]GTPyS estimulado vs . log(ligando molar). Todos los valores de EC50 e IC50 son reportados como las medias aritméticas ± . el error estándar del promedio de ??' experimentos independientes. Basado en los ensayos anteriores, el EC50 hacia los receptores M2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención es medido para que esté en el rango de entre 200 y >30000 nM. Los Emax (efecto máximo, inhibición antagonista o agonismo) hacia los receptores M2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención fueron medidos que estuvieran estar en el rango de alrededor de 0-120 %. La IC50 fue la concentración del compuesto de la invención a la cual 50% de inhibición de la estimulación de la unión de [35S]GTPyS a la acetilcolina fue observado. La IC50 hacia los receptores M2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención fue medida para que estuviera en el rango de entre 40 y >90000 nM. Unión de GTPyS al receptor HM4 Las membranas producidas a partir de células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor M4 humano clonado (receptor Muscarinico humano subtipo 4, acceso al banco de genes NM_000741) fueron obtenidos de Perkin-Elmer (RBHM4M) . Las membranas fueron descongeladas a 37 °C, pasadas 3 veces a través de una aguja despuntada calibre 23, diluidas en el buffer de unión GTPyS (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, ???µ? DTT) . Los EC50, IC50 y Emax de los compuestos de la invención fueron evaluados a partir de las curvas de dosis-respuesta de 10 puntos (tres veces el rango de concentración) hechas en ß?µ? en placas de superficie de unión no especifica de 384 pocilios (Corning) . Diez microlitros de las placas de curvas dosis-respuesta (5X concentración) fueron transferidos a otra placa de 384 pocilios que contiene lo siguiente: 10µg de membranas hM4 , 500µg de perlas Flashblue (Perkin-Elmer) y GDP en un volumen de 25µ1. 15µ1 adicionales que contienen 3.3X (55000 dpm) de GTPy35S (0.4 nM final) fueron añadidos a los pocilios resultando en un volumen por pocilios total de 50µ1. Las uniones [3 S]GTPyS estimuladas basal y máxima fueron determinadas en ausencia y presencia de 30 µ? de agonista de acetilcolina . Las mezclas de las membranas/perlas fueron preincubadas durante 15 minutos a temperatura ambiente con 40 µ? GDP antes de la distribución en las placas (20 µ? final) . El inverso de la estimulación inducida por acetilcolina (10µ? final) de la unión de [ SJGTPyS fue usado para ensayar las propiedades antagonistas (IC50) de los compuestos. Las placas fueron incubadas durante 60 minutos a temperatura ambiente con agitación, luego centrifugadas a 2000rpm durante 5 minutos. Las radioactividades (cpm) fueron contadas en un Trilux ( Perkin-Elmer ) . Los valores de EC50, IC50 y Emax fueron obtenidos usando ajustes sigmoides de un programa de ajuste de curvas no lineal (XLfit versión 5.0.6 de ID Business Solutions Limited, Guildford, UK) de por ciento de unión de [35S]GTPyS estimulado vs . log(ligando molar). Todos los valores de EC50 e IC50 son reportados como las medias aritméticas ± . el error estándar del promedio de '?' experimentos independientes. Basado en los ensayos anteriores, el EC50 hacia los receptores M4 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención es medido para que esté en el rango de entre 300 y >30000 n . Los Emax (efecto máximo, inhibición antagonista o agonismo) hacia los receptores 4 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención fueron medidos para que estuvieran en el rango de alrededor de 0-120 %. La IC50 fue la concentración del compuesto de la invención a la cual 50% de inhibición de la estimulación de la unión de [35S]GTPyS a la acetilcolina fue observado. La IC50 hacia los receptores M4 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención fue medida para que estuviera en el rango de entre 3000 y >30000 nM. Algunas propiedades biológicas de algunos compuestos de la invención medidas usando uno o más ensayos descritos anteriormente son enumeradas en la Tabla 1 a continuación. Los números de Ejemplos de la Tabla 1 corresponden a los números de Ejemplos de la sección de Ejemplos a continuación. Tabla 1 hMl EC50hM2 EC50hM3 EC50hM4 EC50hM5 EC50 Ejemplo No (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) Ejemplo 10 286.3 Ejemplo 11 611.8 Ejemplo 12 2688.0 Ejemplo 13 113.0 3542 >40000 >30000 >40000 Ejemplo 16 129.8 3287 >40000 >30000 >40000 Ejemplo 19 9.6 245 2077 577 833 Ejemplo 21 1180.0 Ejemplo 22 37.9 >30000 49180 >30000 49180 Ejemplo 24 203.0 >30000 >40000 >30000 >40000 Ejemplo 26 30.8 7449 >40000 >30000 341 Ejemplo 29 3.5 1750 2500 >30000 708 Ejemplo 30 517.5 Ejemplo 35 4.5 >30000 5962 >30000 905 hMl EC50hM2 EC50hM3 EC50hM4 EC50hM5 EC50 Ejemplo No (nM) (nM) (nM) (nM) (nM) Ejemplo 36 40.8 4645 »40000 >30000 >40000 Ejemplo 37 0.6 Ejemplo 38 7.9 Ejemplo 39 21.9 Ejemplo 40 2.6 >3333 622 >10000 59 Ejemplo 41 3.4 >3333 2682 >30000 534 Ejemplo 42 3.0 1204 10000 Modelo de Hiperalgesia Térmica inducida por FCA en Rata (Profético) Veinticuatro horas antes de la prueba, las ratas son llevadas al laboratorio de experimentación. Las ratas son colocadas en una cámara de plexiglass con 2% de isoflurano a una tasa de flujo de 0.8-lL/h con oxigeno, durante aproximadamente 60-90 segundos, hasta que una profundidad media ligera de anestesia es alcanzada. Un volumen de 25µ1 de FCA es inyectado en el espacio subcutáneo del aspecto dorsal de la pata trasera izquierda, en el centro de las almohadillas. Esto crea una inflamación, con acompañamiento de edema y enrojecimiento, asi como hiperalgesia, la que es completamente desarrollada dentro de 24 horas, y permanece estable durante semanas. Para evaluar el grado de hiperalgesia, los animales son colocados en una superficie de cristal, y una fuente de calor es enfocada sobre la superficie plantar de la pata afectada. El tiempo desde la iniciación del calor hasta que el animal retira la pata es anotado. Una disminución en la Latencia de Retiro de la Pata (PWL) relativa a los animales naive indica un estado hiperalgésico . Generalmente, un experimento consiste en 5 grupos. Un grupo es naive y sirve como control de linea base. Los otros 4 grupos reciben la inyección de FCA. Uno de los 4 grupos sirve como el control del vehículo y el otro recibe tratamiento con fármacos. El fármaco o vehículo es administrado 24 h después de la inoculación de FCA. Las ratas con colocadas otra vez en su jaula durante 30min, y luego, colocadas en los aparatos plantares durante 30 min adicionales para la habituación. El tiempo total de prueba después de la administración del fármaco está basado en la Tmax. El grado de efecto inverso (hiperalgesia por calor) es medido por la capacidad de un fármaco de regresar a los niveles normales (PWL naive). El significado estadístico es determinado usando ANOVA de una vía sobre datos brutos seguido por una prueba t post-hoc de Holm-Sidak. El nivel del significado estadístico es establecido a p < 0.05. Los datos brutos son normalizados usando la siguiente formula: % antihiperalgesia = (P L (dosis) -P L (vehículo) ) / (PWL (naive) -PWL (vehículo) ) X 100. Los datos son expresados como promedio ±SEM. Una combinación que contiene un compuesto de la presente invención y morfina en una proporción predeterminada (por ejemplo, 0.64:1) puede ser probada usando este modelo instantáneo. Los fármacos de combinación pueden ser administrados a las ratas de manera subcutánea, oral o por combinación de las mismas, simultánea o secuencialmente . Los resultados (expresados como ED5o) para la combinación pueden ser comparados con los resultados obtenidos singularmente para el compuesto de la presente invención y morfina en un rango de dosificación igual o similar. Si el ED50 de la combinación es significativamente menor que el ED50 teórico calculado basado en el ED50 medido usando el compuesto de la invención y morfina singularmente, entonces una sinergia para la combinación es indicada. EJEMPLOS La invención será descrita adicionalmente en más detalle por los siguientes Ejemplos los cuales describen los métodos mediante los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados, purificados, analizados y probados biológicamente, y los cuales no deben ser interpretados como limitativos de la invención.
Ejemplo 1. etil 3- [4- (2-OXO-2 , 3-dihidro-lff-indol-l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato l-Piperindin-4-il-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (216.3 mg, 1 mmol), etil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (157 mg, 1 mmol) y triacetoborohidruro de sodio (424 mg, 2 mmol) en CH2C12 (5 mi) y ácido acético (0.5 mi) fueron agitados a TA durante la noche. La mezcla de reacción fue lavada con solución de NaOH 1M. La fase orgánica fue recogida y la fase acuosa fue extraída con CH2C12 (2x) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas, y concentradas al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de 1:3 EtOAc/hexano a 1:2 EtOAc/hexano para dar un sólido blanco (237 mg, 66% de rendimiento) . El sólido fue purificado nuevamente por HPLC de fase inversa (gradiente 10-30% CH3CN en H20 que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético) para dar un sólido blanco como la sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, ETANOL-D4 ) : d ppm 1.26 (t, J = 7.13 Hz, 3 H), 2.04 (d, J = 17.58 Hz, 2 H) , 2.11-2.30 (m, 1 H) , 2.41-2.57 (m, 1 H) , 2.78-2.97 (m, 2 H) , 3.18-3.35 (m, 3 H) , 3.37-3.50 (m, 1 H) , 3.55 (s, 2 H) , 3.63-3.82 (m, 3 H) , 3.84-4.04 (m, 2 H) , 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2 H) , 4.44 (t, J = 12.01 Hz, 1 H) , 7.05 (t, J = 7.52 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.27 (t, J = 8.30 Hz, 2 H) . Ejemplo 2. Etil 3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lff-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, el compuesto del titulo fue preparado a partir de l-piperidin-4-il-1 , 3-dihidro-2if-bencimidazol-2-ona y etil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.24 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.65 - 2.01 (m, 3 H) , 2.06 - 2.15 (m, 1 H) , 2.20 (q, J=6.90 Hz, 2 H) , 2.39 - 2.56 (m, 2 H) , 2.73 - 2.93 (m, 1 H) , 3.00 (d, J=10.16 Hz, 1 H) , 3.06 - 3.24 (m, 2 H) , 3.23 - 3.41 (m, 1 H) , 3.40 - 3.85 (m, 2 H) , 4.12 (q, J=6.90 Hz, 2 H) , 4.27-4.51 (m, 1 H) , 6.95 - 7.16 (m, 3 H) , 7.19 -7.33 (m, 1 H) , 10.36 (s, 1 H) . MS : 359.3 (M+l).
Ejemplo 3. Etil 3- [4- (5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, el compuesto del titulo fue preparado a partir de 5-cloro-l- (4-piperidil)-2-bencimidazolinona hidrocloruro (251.7 mg, 1 mmol)) , etil 3-oxop i r r o 1 idi na- 1 -ca rboxi 1 a t o (157 mg, 1 mmol) . Etil 3- [4- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato fue obtenido como un sólido blanco. 1H N R (400 MHz, ETANOL-D4) : d ppm 1.24 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.97-2.14 (m, 2 H) , 2.17-2.35 (m, 1 H) , 2.41-2.59 (m, 1 H) , 2.69-2.94 (m, 2 H) , 3.19-3.51 (m, 3 H) , 3.56-3.83 (m, 4 H) , 3.85-4.03 (m, 2 H) , 4.11 (q, J = 7.10 Hz, 2 H) , 4.47-4.68 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.40, 1.95 Hz, 1 H) , 7.05 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) .
Ejemplo 4. Bencil 3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lff-bencimidazol-l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, el compuesto del titulo fue preparado a partir de 1-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-2íf-bencimidazol-2-ona y bencil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato . 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.74 - 2.08 (m, 3 H) , 2.09 -2.30 (m, 3 H), 2.36 - 2.56 (m, 2 H) , 2.78 - 3.07 (m, 2 H), 3.16 (d, J=10.94 Hz, 1 H) , 3.23 (q, J=9.50 Hz, 1 H) , 3.32 - 3.43 (m, 1 H) , 3.59 - 3.85 (m, 2 H) , 4.32 - 4.44 (m, 1 H) , 5.15 (s, 2 H) , 6.99 - 7.16 (m, 3 H) , 7.21 - 7.43 (m, 6 H) , 10.21 (s, 1 H) . MS (M+l) : 420.95 Ejemplo 5. t-Butil 3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, el compuesto del titulo fue preparado a partir de 1-piperidin-4-il-l, 3-dihidro-2fí-bencimidazol-2-ona y tert-butil 3 -oxop i r r ol i dina - 1 - carboxi 1 a t o . 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.47 (s, 9 H) , 1.65 (s, 2 H), 1.85 (s, 2 H) , 2.00 - 2.32 (m, 3 H), 2.37 -2.59 (m, 2 H) , 2.76 - 2.93 (m, 1 H) , 3.02 (d, J=12.30 Hz, 1 H) , 3.06 - 3.22 (m, 2 H), 3.23 - 3.37 (m, 1 H) , 3.52 (3.63) (m, 1 H) , 3.72 (4.38) (m, 1 H) , 7.01 -7.14 (m, 3 H) , 7.27 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H) . MS (M+l ) : 386.97 Ejemplo 6. Isopropil 3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Paso A. La preparación de bencil 3- { 1- [ 1- ( tert-butoxicarbonil ) pirrolidin-3-il] piperidin-4-il } -2-oxo-2 , 3-dihidro-lJí-bencimidazol-l-carboxilato Bencil cloroformato (450 µ?, 3.15 mmol) fue añadido a una solución de t-Butil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-1-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato (1.11 g, 2.87 mmol), diisopropiletilamina (0.70 mL) en diclorometano (15 mL) a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Bencil cloroformato (300 µ?, 2.10 mmol) y diisopropiletilamina (0.30 mL) fueron añadidos, y la mezcla fue agitada durante otras 4 h. El tratamiento final y la purificación usual en HPLC-prep (pH alto) proporcionaron el producto intermedio deseado (780 mg) . MS (M+l) : 521.16. Paso B. La preparación de bencil 2-oxo-3- ( l-pirrolidin-3-ilpiperidin-4-il ) -2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-carboxilato El producto intermedio (780 mg) del Paso A fue disuelto en metanol (30 mL) y HC1 4N (6 mL, en dioxano) fue añadido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La eliminación de los solventes proporcionó el producto intermedio de pirrolidina como su sal de HC1 (730 mg) . MS (M+l) : 420.97. Paso C. La preparación de Isopropil 3- [ 4- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lfí-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato 1 isopropil cloroformato (0.35 mL, 0.35 mmol, en tolueno) fue añadido a una solución del producto intermedio de pirrolidina (134 mg, 0.273 mmol), y diisopropiletilamina (0.2 mL) en diclorometano (8 mL) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente, el tratamiento usual proporcionó el producto intermedio (130 mg) . MS (M+l): 506.98. La hidrogeno 1 i s i s del producto intermedio anterior (130 mg) fue realizada en MeOH, 20 mg 10% Pd/C, H2 (25 psi), HC1 4 N en dioxano (1 mL ) durante 1 h. La eliminación del catalizador y del solvente dio el producto crudo, el cual fue purificado en HPLC-prep (pH alto) . La base libre fue convertida a sal de HCL (73 mg) . 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1.25 (d, J= 6.25 Hz, 6 H ) , 2.08 (s, 2 H), 2.25 (s, 1 H), 2.48 (d, J=6.25 Hz, 1 H) , 2.75 - 3.04 (m, 2 H), 3.29 -3.50 (m, 3 H), 3.49 - 3.86 (m, 5 H) , 3.95 (s, 2 H) , 4.42 - 4.69 (m, 1 H) , 6.80 - 7.19 (m, 3 H) , 7.43 (s, 1 H) . MS (M+l ) : 373.00 Tabla 1. El ejemplo 7-9 fue preparado usando un método similar al del Ejemplo 6 Ejemplo 10. Etil 3- [4- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento similar al del Ejemplo 1, el compuesto del titulo fue preparado a partir de l-metil-3-piperidin-4-il-l , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona . 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.25 (t, J=7.03 Hz, 3 H) , 1.74 - 1.88 (m, 3 H) , 2.07 - 2.27 (m, 2 H) , 2.36 - 2.53 (m, 2 H) , 2.75 - 3.04 (m, 2 H) , 3.05 - 3.24 (m, 2 H) , 3.26-3.38 (m, 1 H) , 3.40 (s, 3 H), 3.51 - 3.78 (m, 2 H) , 4.13 (q, J=7.03 Hz, 2 H) , 4.31 - 4.46 (m, 1 H) , 6.91 - 7.00 (m, 1 H) , 7.02 - 7.14 (m, 2 H) , 7.25 - 7.32 (m, 1 H) . MS : 373.3 (M+l). Ejemplo 11. etil 3- [4- (1H-1 , 2 , 3-benzotriazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento similar al del Ejemplo 1, el compuesto del titulo fue preparado a partir de l-(4-piperidil)-lH-l,2,3-benzotriazol hidrocloruro (238.7 mg, 1 mmol) ), 1 -e t ox i ca rbon i 1 - 3 -p i r ro 1 idona (157 mg, 1 mmol) . Etil 3- [ 4 - ( 1H- 1 , 2 , 3-benzotr iazol-1 -il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato fue obtenido como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1.25 (t, J = 7.13 Hz, 3 H) , 1.73-2.00 (m, 1 H) , 2.13-2.32 (m, 3 H) , 2.34-2.65 (m, 4 H) , 2.96-3.43 (m, 5 H) , 3.60 (t, J = 10.94 Hz, 1 H) , 3.69-3.84 (m, 1 H) , 4.11 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) , 4.88-5.02 (m, 1 H) , 7.34-7.47 (m, 1 H) , 7.54 (t, J = 7.71 Hz, 1 H) , 7.84 (d, J = 8.40 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J = 8.40 Hz , 1 H ) . Ejemplo 12. Etil 3- [4- (2-oxo-l , 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Paso A. La preparación de 3-piperidin-4-ilideno-l , 3-dihidro 2H-indol-2-ona Oxindol (5 g, 37.6 mmol) y l-Boc-4 -piper idona (7.49 g, 37.6 mmol) en MeOH (100 mi) y piperidina (3.72 ml, 37.6 mmol) fueron calentados a reflujo durante 3h, dejados enfriar hasta la temperatura ambiente, y el precipitado amarillo fue recogido. El filtrado fue concentrado al vacío hasta secarse, el residuo fue tratado con MeOH (10 mL ) , y el sólido fue recogido mediante filtración. Los sólidos amarillos fueron combinados y secados (10 g, 85.3%) . El producto intermedio sólido anterior (2g) fue disuelto en CH2CI2 (100 mL) , ácido t r i f luor oacé t i co (6 mL ) fue añadido y la reacción fue agitada durante 2 h. CH2CI2 fue concentrado al vacío hasta secarse. El aceite incoloro fue obtenido y usado sin purificación. Paso B. La preparación de etil 3 - [ 4 - ( 2 -oxo - 1 , 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno)piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento similar al del Ejemplo 1, el compuesto del titulo fue preparado a partir de 3-piperidin-4-ilideno-1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (136 mg, 0.637 mmol) y lN-etoxicarbonil-3-pirrolidona (100 mg, 0.637 mmol). Etil 3-[4- ( 5-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-1-il] pirrolidina-l-carboxilato fue obtenido como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.08-1.37 (m, 3 H) , 1.65-1.96 (m, 1 H) , 2.10-2.28 (m, 1 H) , 2.46-3.85 (m, 16 H) , 3.99-4.24 (m, 2 H) , 6.84 (d, J = 7.23 Hz, 1 H), 6.90-7.07 (m, 1 H) , 7.10-7.35 (m, 1 H) , 7.61 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) . Ejemplo 13. Etil 3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato El compuesto del titulo fue preparado como un subproducto del Ejemplo 12, Paso B. Etil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-1-carboxilato fue obtenido como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.16-1.27 (m, 3 H) , 1.70-2.16 (m, 5 H) , 2.31-2.52 (m, 2 H) , 2.95-3.17 (m, 2 H) , 3.33-3.46 (m, 1 H) , 3.48-3.68 (m, 4 H) , 3.75-3.94 (m, 2 H) , 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H) , 5.47 (s, 1 H) , 6.88 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) , 6.99-7.05 (m, 1 H) , 7.22 (t, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J = 7.23 Hz, 1 H) . Ejemplo 14. Tert-Butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Paso A. La preparación de tert-butil (3R) -3- [ (metilsulfonil ) oxi ] pirrolidina-l-carboxilato A (R) -N-Boc-3-pirrolidinol (5g, 26.7mmol) en CH2C12 (10ml) a 0°C fue añadido Et3N (4.12g, 40.7mmol), seguido por metilsulfonil cloruro (3.81g, 33.25 mmol) en lml de CH2C12 lentamente. La mezcla de reacción fue calentada hasta TA y agitada durante la noche. El crudo fue lavado con solución de NaHC03 sat. (IX ), extraído con CH2C12 (3X ), y secado sobre MgS04. Después de la filtración y la evaporación, el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice con 30% EtOAc/hexano para proporcionar el mesilato tert-butil ( 3f?) —3— [ (metilsulfonil) oxi] pirrolidina-l-carboxilato (4.26g, 60.2%).
Paso B. La preparación de tert-butil ( 3S) -3- [ 4- ( 2-oxo-2 , 3- dihidro-líí-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l- carboxilato [ (metilsulfonil ) oxi ] pirrolidina-l-carboxilato (462.5mg, 1.74 mmol), 4- (2-ceto-l-bencimidazolinil) piperidina (250mg, 1.15 mmol), 4-metil-2 , 6-di-tert-butilpiridina (663 mg, 3.23 mmol) en 5 mi de tolueno y 1 mi de isopropil alcohol fue calentada a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción fue particionada entre CH2CI2 /H20. La fase acuosa fue extraída adicionalmente con CH2C12 (X2). Los extractos combinados fueron secados con MgS04, filtrados y evaporados. El residuo fue purificado por HPLC a pH alto para proporcionar el compuesto del título (124 mg, 28%). tert-Butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-1-il ] pirrolidina-l-carboxilato fue obtenido como un sólido blanco. 1H N R (400 MHz , METANOL-D4 ) : d ppm 1.42-1.93 (m, 11 H), 2.14-2.37 (m, 4 H) , 2.44-2.61 (m, 2 H) , 2.83-3.28 (m, 5 H), 3.47-3.58 (m, 1 H) , 3.67 (t, J = 10.74 Hz, 1 H) , 4.23-4.40 (m, 1 H), 6.99-7.13 (m, 3 H) , 7.31-7.40 (m, 1 H) Ejemplo 15. Etil (3S) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Una mezcla de tert-butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lff-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato (84 mg, 0.218 mmol) y ácido trifluoroacético (lml) en 2mi de CH2C12 fue agitada a TA durante 2h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el crudo fue usado sin purificación. A esta amina en CH2C12 a -5°C fue añadido Et3N (lml) seguido por etilcloroformato (21.7 mg, 0.2 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a -5°C durante lOmin, y luego fue añadida agua para apagar la reacción. La mezcla de reacción fue particionada entre CH2CI2 /H20. La fase acuosa fue extraída adicionalmente con CH2C12 (X2) . Los extractos combinados fueron secado con MgS04, filtrados y evaporados. El residuo fue purificado por HPLC a pH alto para proporcionar el compuesto del título. Etil (3S) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-1-carboxilato fue obtenido como un sólido blanco. Tiempo de retención = 5.319min, K': 0.28 (columna Chiralpak OD, columna 4.6 x 250mm 40%Etanol/60%hexano, un solo pico ). 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 1.25 (t, J = 6.93 Hz, 3 H) , 1.70-1.93 (m, 3 H) , 2.14-2.35 (m, 3 H) , 2.44-2.60 (m, 2 H) , 2.88-3.10 (m, 2 H) , 3.12-3.24 (m, 2 H) , 3.26-3.40 (m, 1 H) , 3.52-3.64 (m, 1 H) , 3.67-3.79 (m, 1 H) , 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H) , 4.24-4.38 (m, 1 H) , 6.99-7.10 (m, 3 H) , 7.31-7.39 (m, 1 H) Ejemplo 16. Etil (3I¾) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato El sólido del ejemplo 2 fue resuelto por HPLC quiral usando la columna OD (gradiente 10% EtOH en hexano que contiene 0.1% de dietilamina) para dar dos enantiómeros como un sólido blanco. La estereoquímica del compuesto del título fue determinada por comparación de su tiempo de retención con el compuesto del ejemplo 15. La primera fracción fue el compuesto del titulo, y la segunda fracción fue la misma que la del Ejemplo 15. HPLC Tiempo de retención = 5.021min, K' : 0.21 (columna Chiralpak OD, columna 4.6 x 250mm 40%Etanol&Metanol/60%hexano, un solo pico) . 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1.25 (t, J = 6.93 Hz, 3 H) , 1.70-1.93 (m, 3 H) , 2.14-2.35 (m, 3 H) , 2.44-2.60 (m, 2 H) , 2.88-3.10 (m, 2 H), 3.12-3.24 (m, 2 H) , 3.26-3.40 (m, 1 H) , 3.52-3.64 (m, 1 H), 3.67-3.79 (m, 1 H) , 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H) , 4.24-4.38 (m, 1 H) , 6.99-7.10 (m, 3 H) , 7.31-7.39 (m, 1 H) Ejemplo 17. Metil (3S) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, el compuesto del título fue preparado a partir de tert-butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-líí-bencimidazol-l-il ) piperidin-1-il] pirrolidina-l-carboxilato y metilclorocarbamato . 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 1.64-1.93 (m, 3 H) , 2.11-2.35 (m, 3 H), 2.42-2.61 (m, 2 H) , 2.85-3.08 (m, 2 H) , 3.11-3.23 (m, 2 H) , 3.24-3.40 (m, 1 H) , 3.52-3.61 (m, 1 H) , 3.63-3.77 (m, 4 H), 4.17-4.40 (m, 1 H) , 6.91-7.12 (m, 3 H) , 7.20-7.42 (m, 1 H) . MS (M+l) : 345.2 Ejemplo 18. iso-Propil (3S) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, el compuesto del titulo fue preparado a partir de tert-butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-líí-bencimidazol-l-il ) piperidin-1-il ] pirrolidina-l-carboxilato e isopropilclorocarbamato (66% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.19- 1.29 (m, 6 H), 2.09 (s, 3 H) , 2.40-2.56 (m, 1 H) , 2.78-3.00 (m, 2 H) , 3.16-3.46 (m, 5 H) , 3.51-3.83 (m, 4 H) , 3.87-4.05 (m, 2 H), 4.45-4.67 (m, 1 H) , 6.95-7.16 (m, 3 H) , 7.27-7.41 (m, 1 H) . MS (M+l) : 373.3 Ejemplo 19. 1- { 1- [ (3S) -1- (ciclopentilcarbonil) pirrolidin-3-il]piperidin-4-il }-?.,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, el compuesto del titulo fue preparado a partir de tert-butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-1-il ] pirrolidina-l-carboxilato y ciclopentanocarbonilcloruro (45% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4 ) : d ppm 1.46-1.88 (m, 11 H) , 2.13-2.32 (m, 3 H) , 2.38-2.52 (m, 2 H) , 2.80-2.91 (m, 1 H) , 2.92-3.05 (m, 1 H) , 3.09-3.32 (m, 4 H) , 3.42-3.92 (m, 2 H) , 4.13-4.32 (m, 1 H) , 6.92-7.00 (m, 3 H) , 7.24-7.31 (m, 1 H) . MS (M+l): 383.3 Ejemplo 20. 1- (1-{ (3S) -1- [ (2S) -tetrahidro£uran-2-ilcarbonil] irrolidin-3-il}piperidin-4-il) -1,3 dihidro 2H bencdmidazol-2-ona Una mezcla de tert-butil ( 3S) -3- [ 4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-líf-bencimidazol-l-iljpiperidin-l-i 1 ] pi r rol idina- 1 -ca rboxi la t o (56.3 mg, 0.146 mmol) y ácido trif luoroacético (lml) en 2ml de CH2C12 fue agitada a TA durante 2h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el crudo fue usado sin purificación. A esta amina y ácido (2S)-tetrahidrofur an-2 - ca rboxi 1 i co (17 mg, 0.146 mmol) en DMF a TA fue añadido D I PEA (0.5ml) seguido por HATU (56 mg, 0.146 mmol) . La mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La reacción fue luego concentrada al vacío y el residuo fue diluido con salmuera. La fase acuosa fue extraída con CH2CI2 (3X) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSC>4, filtradas, y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por HPLC a pH alto para proporcionar el compuesto del título. 1- (l-{ (3S) -1- [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]pirrolidin-3-il}piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2ff-bencimidazol-2-ona fue obtenida como un sólido blanco (12.7 mg, 23% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1.35 (t, J = 5.86 Hz, 1 H) , 1.81-2.70 (m, 7 H) , 2.80-3.08 (m, 2 H), 3.13-4.12 (m, 11 H) , 4.20-4.42 (m, 1 H), 4.54-4.73 (m, 2 H) , 7.01-7.15 (m, 3 H) , 7.44 (dd, j = 24.41, 5.27 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 385.2 Ejemplo 21. 1- (1- { (3S) -1- [ (l-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil]pirrolidin-3-il}piperidin-4-il) -1 , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, el compuesto del titulo fue preparado a partir de tert-butil (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-1-carboxilato y ácido 1 -me t i 1 - 1 íf-pi r ro 1 o-2 -ca rboxi 1 i co (95% de rendimiento) . 1H NMR (400 Hz, METANOL- D4 ) : d ppm 1.97-2.16 (m, 2 H) , 2.20-2.37 (m, 1 H) , 2.47-2.64 (m, 1 H), 2.79-3.00 (m, 2 H) , 3.17-3.46 (m, 2 H) , 3.64-4.06 (m, 9 H) , 4.09-4.32 (m, 1 H) , 4.52-4.68 (m, 1 H), 6.03-6.15 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 2.73 Hz, 1 H) , 6.85 (s, 1 H) , 6.97-7.20 (m, 3 H) , 7.35 (d, J = 6.64 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 394.2 Ejemplo 22. 1- (l-{ (3S) -1- [4- (2-oxopirrolidin-l-il)butanoil]pirrolidiJi- 3-il}piperidin-4-il) -1 , 3-di dro-2f bencajnidazol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, el compuesto del titulo fue preparado a partir de tert-butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin- 1-il ] pirrolidina-l-carboxilato y ácido 4- ( 2-oxopirrolidin-l- il)butanoico (49% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz , METANOL- D4): d ppm 1.68-1.96 (m, 5 H) , 1.95-2.08 (m, 2 H) , 2.13-2.40 (m, 7 H) , 2.43-2.60 (m, 2 H) , 2.83-3.38 (m, 7 H) , 3.41-3.54 (m, 3 H), 3.63-3.74 (m, 1 H) , 3.77-3.87 (m, 1 H) , 4.20-4.38 (m, 1 H), 6.96-7.13 (m, 3 H) , 7.28-7.42 (m, 1 H) . MS (M+l): 440.2 Ejemplo 23 . 1- (1- { (3S) -1- [ 3- (2-oxopirrolidin-l- il) propanoil] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il) -1 , 3-dihidro-2fí- bencimidazol-2-ona Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, 1-(1-{ (3S) -1- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoil] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il ) -1, 3-dihidro-2J/-bencimidazol-2-ona fue preparada a partir de tert-butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lfí-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-1-carboxilato y ácido 3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoico (88% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4 ) : d ppm 1.69-1.94 (m, 2 H) , 1.97-2.07 (m, 2 H) , 2.10-2.30 (m, 3 H) , 2.38 (t, J = 8.20 Hz, 2 H) , 2.43-3.08 (m, 7 H) , 3.10-3.70 (m, 8 H) , 3.70-3.83 (m, 1 H) , 3.89 (dd, J = 11.52, 7.23 Hz, 1 H) , 4.28-4.45 (m, 1 H) , 6.99-7.08 (m, 2 H) , 7.10-7.16 (m, 1 H) , 7.23-7.29 (m, 1 H) . S (M+l): 426.2 Ejemplo 24. l-metil-3- (1- { (3S) -1- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoil]pirrolidin-3-il}piperidin-4-il) -1 , 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona A l-(l-{ (35) -1- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoil] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (63.5mg, 0.149 mmol) en DMF (3ml) a 0°C fue añadido NaH (18mg, 0.745 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 0.5 h. Metil yoduro (21mg, 0.149 mmol) fue añadido a esta mezcla a 0°C y la mezcla de reacción fue calentada hasta TA y agitada 2h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el crudo fue lavado con solución de NaHC03 sat. (IX), extraído con CH2C12 (3X ), y secado sobre MgS04. Después de la filtración y la evaporación, el residuo fue purificado por HPLC a pH alto para proporcionar l-metil-3- ( 1- {( 3S) -1- [ 3-( 2-oxopirrolidin-l-il ) propanoil ] pirrolidin-3-il } piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (47mg, 71.7%). 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4): d ppm 1.68-2.10 (m, 5 H) , 2.14-2.38 (m, 5 H) , 2.43-2.69 (m, 4 H) , 2.83-3.11 (m, 2 H) , 3.12-3.24 (m, 1 H) , 3.24-3.35 (m, 3 H) , 3.37 (s, 3 H) , 3.44-3.61 (m, 3 H), 3.62-3.98 (m, 2 H) , 4.21-4.44 (m, 1 H) , 7.01-7.17 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) . MS (M+l): 440.2 Ejemplo 25. (3S) -N-etil-3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxamida Una mezcla de tert-butil ( 3S) -3- [ 4- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato (86 mg, 0.223 mmol) y ácido trifluoroacético (lml) en 2ml de CH2CI2 fue agitada a TA durante 2h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el crudo fue usado sin purificación. Una mezcla de CDI (18 mg, O.lllmmol) , etilamina (O.lllmmol) y DI PEA ( lml ) en CHCI3 fue agitada a TA durante 15 min. A esta mezcla de reacción fue añadida la amina preparada anteriormente y agitada a TA durante 12 h. La reacción fue diluida con salmuera y la fase acuosa fue extraída con CH2C12 (3X) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas, y concentradas al vacio. El residuo fue purificado por HPLC a pH alto para proporcionar el compuesto del título. (35) -N-etil-3-[ 4 - ( 2-0x0-2, 3-dihidro-lfí-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-1-carboxamida fue obtenido como un sólido blanco (20.6 mg, 26% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1.12-1.19 (m, 3 H) , 1.73-2.00 (m, 5 H) , 2.12-2.34 (m, 3 H), 2.40-2.58 (m, 2 H), 2.84-2.97 (m, 1 H) , 3.02 (d, J = 12.11 Hz, 1 H), 3.16 (t, J = 8.79 Hz, 2 H) , 3.23-3.39 (m, 3 H) , 3.56 (t, J = 8.98 Hz, 1 H), 3.71 (t, J = 8.20 Hz, 1 H) , 4.16 (t, J = 5.47 Hz, 1 H), 4.28-4.50 (m, 1 H), 6.95-7.16 (m, 3 H), 7.23-7.40 (m, 1 H) . MS (M+l) : 358.3 Ejemplo 26. Etil (3S) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l- il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Paso A. La preparación de tert-butil ( 3S) -3- [4- (2-oxo-2 , 3- dihidro-lH-indol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l- carboxilato o Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 14, Paso B, tert-butil ( 3S) -3- [ 4- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l- il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato (24% de rendimiento) fue preparado a partir de l-piperidin-4-il-l, 3- dihidro-2H-indol-2-ona, tert-butil (3i)-3- [ (metilsulfonil ) oxi] pirrolidina-l-carboxilato.
Paso B: La preparación de Etil ( 3S) -3- [ 4- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 15, el compuesto del titulo fue tert-butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato y etil cloroformato (57% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, ETANOL-D4) : d ppm 1.26 (t, J = 7.13 Hz, 3 H) , 2.04 (d, J = 17.58 Hz, 2 H) , 2.11-2.30 (m, 1 H) , 2.41-2.57 (m, 1 H) , 2.78-2.97 (m, 2 H) , 3.18-3.35 (m, 3 H) , 3.37-3.50 (m, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.63-3.82 (m, 3 H) , 3.84-4.04 (m, 2 H) , 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2 H) , 4.44 (t, J = 12.01 Hz, 1 H) , 7.05 (t, J = 7.52 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.27 (t, J = 8.30 Hz, 2 H) . MS ( +l): 358.1 Ejemplo 27. Etil (3R) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lff-indol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, el compuesto del titulo fue obtenido a partir de la separación quiral de la mezcla racémica del ejemplo 1. La primera fracción de la columna AD quiral (20% de isopropanol/hexano) fue recogida como el compuesto del titulo; 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1.26 (t, J = 7.13 Hz, 3 H) , 2.04 (d, J = 17.58 Hz, 2 H) , 2.11-2.30 (m, 1 H) , 2.41-2.57 (m, 1 H) , 2.78-2.97 (m, 2 H) , 3.18-3.35 (m, 3 H) , 3.37-3.50 (m, 1 H) , 3.55 (s, 2 H) , 3.63-3.82 (m, 3 H) , 3.84-4.04 (m, 2 H) , 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2 H) , 4.44 (t, J = 12.01 Hz, 1 H) , 7.05 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.81 Hz, 1 H) , 7.27 (t, J = 8.30 Hz, 2 H) . MS (M+l) : 358.1 Ejemplo 28. Metil (3S) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lff-indol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, el compuesto del titulo fue preparado a partir de tert-butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) piperidin-1-il ] pirrolidina-l-carboxilato y metil cloroformato (66% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4): d ppm 2.01 (d, J = 12.89 Hz, 2 H) , 2.21-2.36 (m, 1 H) , 2.41-2.58 (m, 1 H) , 2.83-3.05 (m, 2 H) , 3.22-3.57 (m, 4 H) , 3.59-3.82 (m, 7 H) , 3.94 (s, 2 H) , 4.52 (t, J = 12.30 Hz, 1 H) , 7.02 (t, J = 7.42 Hz, 1 H), 7.20-7.40 (m, 3 H) . MS (M+l): 344.3 Ejemplo 29. 1- (1- { (3S) -1- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoil] pirrolidin-3-il}piperidin-4-il) -1 , 3-dihidro-2H-indol-2-ona Una mezcla de tert-butil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato (80 mg, 0.208 mmol) y ácido trifluoroacético (1ml) en 2ml de CH2CI2 fue agitada a TA durante 2h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el crudo fue usado sin purificación. A esta amina y ácido 3- ( 2-oxopirrolidin-l-il ) propanoico (33 mg, 0.208 mmol) en D F a TA fue añadido DI PEA (lml) seguido por HATU (80 mg, 0.208 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La reacción fue luego concentrada al vacio y el residuo fue diluido con salmuera. La fase acuosa fue extraída con CH2CI2 (3X), las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas, y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por HPLC a pH alto para proporcionar el compuesto del título. 1-(1-{ (3S) -1- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoil] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2fí-indol-2-ona fue obtenida como un sólido blanco (42.8 mg, 49% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.92-2.10 (m, 4 H) , 2.16-2.75 (m, 6 H) , 2.84-3.07 (m, 2 H) , 3.23-3.46 (m, 4 H) , 3.47-4.24 (m, 10 H) , 4.44-4.66 (m, 1 H) , 7.02 (t, J = 7.42 Hz, 1 H) , 7.20-7.47 (m, 3 H) . MS (M+l): 425.2 Ejemplo 30. Etil 3- [3- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il]pirrolidina-l-carboxilato Paso A. La preparación de tert-butil 3- [ ( 2-aminofenil ) amino] -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato tert-Butil 3-amino-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato (480 mg, 2.124 mmol) , 2-fluoronitrobenceno (300 mg, 2.124 mmol) y Na2C03 (674 mg, 6.36 mmol) en DMF (20ml) fueron calentados a 100°C durante 2h. DMF fue evaporado y el crudo fue lavado con salmuera, extraído con CH2CI2 (3X) y secado sobre MgS04. Después de la filtarción, el solvente fue eliminado por evaporación y el residuo fue obtenido como un aceite naranja y usado sin purificación. Una solución de este aceite naranja preparada anteriormente en metanol fue agitada en presencia de Paladio sobre Carbón (50 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción fue filtrada sobre Celita y concentrada para dar tert-butil 3- [ (2-aminofenil) amino] -8-azabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxilato . Paso B. La preparación de tert-butil 3- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato Una mezcla de tert-butil 3- [ (2-aminofenil) amino] -8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato (337 mg, 1.062 mmol) y CDI (517 mg, 3.186 mmol) en tolueno fue calentada a reflujo durante 24h. El tolueno fue evaporado y el residuo fue lavado con salmuera, extraído con CH2CI2 (3X) y secado sobre gS0 . Después de la filtración y la evaporación, el residuo fue purificado por HPLC a pH alto para proporcionar el compuesto del título. Tert-Butil 3- (2-oxo-2, 3-dihidro-lfí-bencimidazol-1-il ) -8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano-8-carboxilato fue obtenido como un sólido rosa pálido (176.6 mg, 48.5% de rendimiento). Paso C. La preparación de etil 3- [ 3- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) -8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il ] pirrolidina-1-carboxilato tert-Butil 3- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) -8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano-8-carboxilato (176.6 mg, 0.515 mmol) y ácido trifluoroacético (lml) en CH2C12 (5ml) fueron agitados a TA durante 2h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el crudo fue usado sin purificación. Esta amina, etil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato (81 mg, 0.515 mmol) y triacetoborohidruro de sodio (327 mg, 1.545 mmol) en CH2C12 (5 mi) y ácido acético (0.5 mi) fueron agitados a TA durante la noche. La mezcla de reacción fue lavada con 1 NaOH, la fase orgánica fue recogida y la fase acuosa fue extraída con CH2CI2 (2x) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas, y concentradas al vacío. El producto crudo fue purificado por HPLC a pH alto para proporcionar el compuesto del título. Etil 3- [3- (2-oxo-2, 3-dihidro-l.fí-bencimidazol-l-il ) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]pirrolidina-l-carboxilato fue obtenido como un sólido blanco (140.3 mg, 71% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.16-1.31 (m, 3 H), 1.64-1.85 (m, 3 H) , 1.93 (t, J = 12.21 Hz, 2 H) , 2.00-2.22 (m, 3 H) , 2.24-2.40 (m, 2 H) , 2.84-2.99 (m, 1 H), 3.11 (q, J = 8.92 Hz, 1 H) , 3.21-3.43 (m, 3 H) , 3.47-3.69 (m, 3 H) , 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) , 4.59-4.78 (m, 1 H) , 6.91-7.19 (m, 4 H) . MS (M+l): 385.3 Ejemplo 31. Etil 3- [4- (7-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 30, el compuesto del título fue preparado a partir de tert-butil 4- aminopiperidina-l-carboxilato, -difluoronitrobenceno etil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato . 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.14-1.31 (m, 3 H) , 1.81-2.06 (m, 3 H) , 2.47-2.69 (m, 2 H) , 3.18-3.48 (m, 8 H) , 3.54-3.69 (m, 1 H) , 3.73-3.88 (m, 1 H) , 4.11 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) , 4.46-4.67 (m, 1 H) , 6.82-6.92 (m, 2 H) , 6.98-7.09 (m, 1 H) . MS (M+l): 377.3 Ejemplo 32. Etil 3- [4- (5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] irrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 30, el compuesto del titulo fue preparado a partir de tert-butil 4-aminopiperidina-l-carboxilato, -difluoronitrobenceno y etil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.25 (t, J = 7.13 Hz, 3 H) , 2.03-2.30 (m, 3 H), 2.40-2.56 (m, 1 H) , 2.70-2.90 (m, 2 H) , 3.18-3.35 (m, 2 H) , 3.38-3.60 (m, 2 H) , 3.62-3.82 (m, 3 H) , 3.87-4.03 (m, 2 H) , 4.13 (q, J = 7.10 Hz, 2 H) , 4.42-4.62 (m, 1 H) , 6.77-6.88 (m, 2 H) , 7.19 (dd, J = 8.69, 4.20 Hz, 1 H) . MS (M+l): 377.3 Ejemplo 33. Etil 3- [4- (4-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 30, el compuesto del titulo fue preparado a partir de tert-butil 4-aminopiperidina-l-carboxilato, 2 , ß-difluoronitrobenceno y etil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, ETAN0L-D4): d ppm 1.25 (t, J = 7.13 Hz, 3 H) , 2.10 (d, J = 16.21 Hz, 2 H) , 2.38-2.59 (m, 1 H) , 2.72-2.94 (m, 2 H) , 3.18-3.36 (m, 3 H) , 3.38-3.82 (m, 5 H) , 3.87-4.02 (m, 2 H) , 4.13 (q, J = 6.97 Hz, 2 H) , 4.46-4.65 (m, 1 H) , 6.82-6.92 (m, 1 H), 6.97-7.16 (m, 2 H) . MS (M+l): 377.3 Ejemplo 34. Etil 3- [4- (6-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lff-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 30, el compuesto del titulo fue preparado a partir de tert-butil 4-aminopiperidina-l-carboxilato, 2 , 4-difluoronitrobenceno y etil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato . XH N R (400 MHz, ETANOL-D4) : d ppm 1.24 (t, J = 7.13 Hz, 3 H) , 1.74-2.03 (m, 3 H) , 2.29 (t, J = 12.89 Hz, 1 H) , 2.40-2.69 (m, 4 H) , 3.09-3.44 (m, 5 H), 3.53-3.66 (m, 1 H) , 3.71-3.87 (m, 1 H) , 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H) , 4.26-4.43 (m, 1 H) , 6.69-6.85 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H) , 7.21 (dd, J = 9.37, 2.34 Hz, 1 H) . MS (M+l): 377.3 Ejemplo 35 y Ejemplo 36. (3S) Etil 3- [4- (6-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato y (3R) Etil 3- [4- (6-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato El sólido del ejemplo 34 fue separado por HPLC quiral (10% de isopropanol en hexano, columna Quiral OD) para dar dos enantiómeros como un sólido blanco. Isómero 1 (Ejemplo 36). HPLC Tiempo de retención = 14.19 min (15% de isopropanol en hexano, columna chiralpack OD, columna 4.6x250mm). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1.25 (t, J = 6.93 Hz, 3 H) , 1.70-1.93 (m, 3 H) , 2.14-2.35 (m, 3 H) , 2.44-2.60 (m, 2 H) , 2.88-3.10 (m, 2 H) , 3.12-3.24 (m, 2 H) , 3.26-3.40 (m, 1 H) , 3.52-3.64 (m, 1 H) , 3.67-3.79 (m, 1 H) , 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 4.24-4.38 (m, 1 H) , 6.99-7.10 (m, 3 H) , 7.31-7.39 (m, 1 H) . Isómero 2 (Ejemplo 35): HPLC Tiempo de retención = 16.50 min (15% de isopropanol en hexano, columna chiralpack OD, columna 4.6x250mm). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4 ) : d ppm 1.25 (t, J = 6.93 Hz, 3 H), 1.70-1.93 (m, 3 H) , 2.14-2.35 (m, 3 H) , 2.44-2.60 (m, 2 H) , 2.88-3.10 (m, 2 H) , 3.12-3.24 (m, 2 H) , 3.26-3.40 (m, 1 H), 3.52-3.64 (m, 1 H) , 3.67-3.79 (m, 1 H) , 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H) , 4.24-4.38 (m, 1 H) , 6.99-7.10 (m, 3 H) , 7.31-7.39 (m, 1 H) . Ejemplo 37 y Ejemplo 38. (3S) Etil 3- [4- (6-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato y (3R) etil 3- [4- (6-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 30 y 35, los compuestos del titulo fueron preparados a partir de tert-butil 4 -aminopiperidina-l-carboxilato , 4-metil-2-f luoronit robenceno y etil 3-oxopirrolidina-1-carboxilato . Isómero 1 (Ejemplo 38) . 1H NMR (400 MHz, METANOL- D4 ) : d ppm 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.63-1.87 (m, 3 H) , 2.08-2.27 (m, 3 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.40-2.56 (m, 2 H), 2.79-3.02 (m, 2 H), 3.13 (t, J = 9.57 Hz, 2 H) , 3.21-3.36 (m, 1 H) , 3.55 (t, J = 9.18 Hz, 1 H) , 3.62-3.74 (m, 1 H), 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2- H) , 4.20-4.34 (m, 1 H) , 6.80-6.85 (m, 1 H) , 6.88-6.95 (m, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) . MS (M+l ) : 373.3. Isómero 2 (Ejemplo 37) . 1H NMR (400 MHz, METANOL- D4 ) : d ppm 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3 H) , 1.63-1.87 (m, 3 H) , 2.08-2.27 (m, 3 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.40-2.56 (m, 2 H) , 2.79-3.02 (m, 2 H), 3.13 (t, J = 9.57 Hz, 2 H) , 3.21-3.36 (m, 1 H) , 3.55 (t, J = 9.18 Hz, 1 H) , 3.62-3.74 (m, 1 H), 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.20-4.34 (m, 1 H) , 6.80-6.85 (m, 1 H) , 6.88-6.95 (m, 1 H) , 7.20 (s, 1 H) . MS (M+l) : 373.3 Ejemplo 39 y Ejemplo 40. (3S) Etil 3- [4- (6-metoxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato y (3R) etil 3- [4- (6-metoxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 30 y 35, los compuestos del titulo fueron preparados a partir de tert-butil 4-aminopiperidina-l-carboxilato, 4-metoxi-2-fluoronitrobenceno y etil 3-oxopirrolidina-l-carboxilato. Isómero 1 (Ejemplo 39). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.23 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.65 - 1.87 (m, 3 H) 2.09 - 2.30 (m, 3 H) 2.38 - 2.59 (m, 2 H) 2.79 - 3.04 (m, 2 H) 3.13 (t, J=9.77 Hz, 2 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.56 (t, J=9.57 Hz, 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 6.61 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.95 Hz, 1 H) . . S (M+l): 389.2 Isómero 2 (Ejemplo 40). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1.23 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.65 - 1.87 (m, 3 H) 2.09 - 2.30 (m, 3 H) 2.38 - 2.59 (m, 2 H) 2.79 - 3.04 (m, 2 H) 3.13 (t, J=9.77 Hz, 2 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.56 (t, J=9.57 Hz, 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 6.61 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.95 Hz, 1 H) . MS (M+l): 389.2 Ejemplo 41. Etil (3S) -3- [4- (6-ciano-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH- bencimidazol-l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Paso A. La preparación de tert-butil ( 3S) -3- ( 4-oxopiperidin- 1) pirrolidina-l-carboxilato A una mezcla agitada y en ebullición de (S)-l-boc-3- aminopirrolidina (1 g, 5.37 mmol), carbonato de potasio (742 mg, 5.37 mmol) y etanol 920 mL) fue añadido en forma de gotas durante un periodo de 15 min una solución de N-etil-N-metil- 4-oxo-piperidinio (2 g, 7.39 mmol) en agua (10 mL) . La mezcla de reacción fue refluida durante 20 min, subsiguientemente vertida en agua (50 mL) y la solución de NaOH 3 N (50 mL) fue añadida. La mezcla fue particionada entre EtOAc /H20. La fase acuosa fue extraída adicionalmente con EtOAc (X2). Los extractos combinados fueron secados con Na2S04, filtrados y evaporados. El residuo fue purificado por HPLC a pH alto para proporcionar el compuesto del título. Tert-Butil (3S)-3-(4- oxopiperidin-l-il) pirrolidina-l-carboxilato fue obtenido como un sólido blanco (1.40 g, 98% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) : d ppm 1.49 (S, 9 H) , 1.69 (m, 1 H) , 1.75- 1.92 (m, 1 H) , 2.06-2.16 (m, 1 H) , 2.36-2.53 (m, 3 H) , 2.55- 2.88 (m, 4 H), 2.88-3.02 (m, 1 H) , 3.15 (q, J = 10.03 Hz, 1 H), 3.23-3.39 (m, 1 H) , 3.45-3.82 (m, 2 H) . Paso B. La preparación de tert-butil (3S)-3-(4- aminopiperidin-l-il ) pirrolidina-l-carboxilato A una mezcla de tert-Butil ( 3S) -3- ( 4-oxopiperidin-l- il ) pirrolidina-l-carboxilato (200 mg, 0.75 mmol), acetato de amonio (575 mg, 7.5 mmol) y borohidruro de sodio (56.7 mg, 1.5 mmol) fue añadido metanol (10 mL) a TA. La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 12 h y concentrada al vacío y el residuo fue diluido con salmuera. La fase acuosa fue extraída con CH2C12 (3X) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas, y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por HPLC de pH alto para proporcionar el compuesto del título. Tert-Butil (3S)-3-(4-aminopiperidin-l-il ) pirrolidina-l-carboxilato fue obtenido como un aceite incoloro (51% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1.20-1.50 (m, 10 H) , 1.52-1.95 (m, 4 H), 1.97-2.32 (m, 3 H) , 2.59-2.98 (m, 3 H) , 3.02-3.15 (ra, 1 H), 3.18-3.33 (m, 1 H) , 3.41-3.84 (m, 3 H) . Paso C. La preparación de Etil ( 3S) -3- [ 4- ( 6-ciano-2-oxo-2 , 3-dihidro-líf-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 30 Paso A y B y el Ejemplo 15, el compuesto del título fue preparado a partir de tert-Butil ( 3S) -3- ( 4-aminopiperidin-l-il ) pirrolidina-l-carboxilato, 4-ciano-2-fluoronitrobenceno y etil clorofórmate) (44% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 1.24 (t, J = 7.23 Hz, 3 H) , 1.68-1.93 (m, 3 H) , 2.12-2.38 (m, 3 H) , 2.41-2.59 (m, 2 H) , 2.87-3.09 (m, 2 H) , 3.11-3.25 (m, 2 H) , 3.26-3.42 (m, 1 H) , 3.53-3.63 (m, 1 H), 3.66-3.78 (m, 1 H) , 4.10 (q, J = 7.29 Hz, 2 H) , 4.25-4.42 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.34-7.47 (m, 1 H) , 7.80 (s, 1 H) . MS (M+l) : 384.2 Ejemplo 42. Etil (3S) -3- [4- (6-cloro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 41, el compuesto del titulo fue preparado a partir de tert-Butil (3S) -3- (4-aminopiperidin-l-il) pirrolidina-l-carboxilato, 4-cloro-2-fluoronitrobenceno y etil cloroformato (16% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.17 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.61-1.86 (m, 3 H) , 2.08-2.30 (m, 3 H) , 2.33-2.51 (m, 2 H) , 2.82-3.32 (m, 5 H) , 3.44-3.59 (m, 1 H) , 3.60-3.73 (m, 1 H) , 3.98-4.08 (m, 2 H) , 4.15-4.31 (m, 1 H) , 6.89-6.93 (m, 1 H) , 6.94-6.98 (m, 1 H) , 7.40 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 393.2 Ejemplo 43. Etil (3S) -3- [4- (6-trifluorometil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-1-carboxilato Paso A. La preparación de tert-butil (3S)-3-{ [ (benciloxi) carbonil] amino } pirrolidina-l-carboxilato A (S) -tert-butil 3-aminopirrolidina-l-carboxilato (4.99 g, 26.8 mmol) y trimetilamina (5.6 mL, 40.2 mmol) en DCM (20 mL) fue añadido compuesto el compuesto de bencil carbonocloridato (7.28 g, 26.80 mmol) en DCM (10 mL) lentamente a 0 °C. Después de 3h de reacción, H20 fue añadida a la mezcla. La capa ac. fue extraída nuevamente con diclorometano (10 mL) (3X) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, la capa orgánica secada sobre MgS04, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por HPLC a pH alto para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (3.40 g, 40% de rendimiento). Paso B. La preparación de etil (3S) -3-aminopirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, el producto intermedio etil (3S)-3- { [ (benciloxi) carbonil] amino}pirrolidina-l-carboxilato fue preparado a partir de (3S)-3-{[ (benciloxi ) carbonil ] amino } pirrolidina-l-carboxilato y etilcloroformato . Una solución de etil (35) -3- { [ (benciloxi ) carbonil ] amino } pirrolidina-l-carboxilato (2.23 g, 7.63 mmol) preparada anteriormente en metanol (20 mL) fue agitada en presencia de Paladio sobre Carbón (30 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción fue filtrada sobre Celita y concentrada para dar el compuesto del titulo (1.19g, 98% de rendimiento). Paso C. La preparación de etil (3S) -3- ( 4-oxopiperidin-l-il ) pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 41 Paso A, el producto intermedio etil ( 3S) -3- ( 4-oxopiperidin-l-il ) pirrolidina-l-carboxilato fue preparado a partir de etil ( 3S) -3-aminopirrolidina-l-carboxilato y N-etil-N-metil-4-???-piperidinio yoduro (1.66g, 98% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1.05 (t, J = 7.23 Hz, 1 H) , 1.27 (t, J = 7.03 Hz, 3 H) , 1.76-1.95 (m, 1 H) , 2.06-2.20 (m, 1 H) , 2.34-2.52 (m, 3 H) , 2.57-2.88 (m, 4 H) , 2.90-3.07 (m, 1 H) , 3.14-3.43 (m, 2 H) , 3.52-3.85 (m, 2 H) , 4.14 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) . Paso D. La preparación de etil ( 3S) -3- ( 4- { [ 2-amino-5-( trifluorometil ) fenil ] amino } piperidin-l-il ) pirrolidina-l-carboxilato A 4- (trifluorometil ) benceno-1 , 2-diamina (220 mg, 1.25 mmol) y (S) -etil 3- (4-oxopiperidin-l-il) pirrolidina-l-carboxilato (300 mg, 1.25 mmol) en CH2C12 (10 mL) fue añadido triacetoxiborohidruro de sodio (794 mg, 3.75 mmol) seguido por ácido acético (0.357 mL, 6.24 mmol) a 25 °C. Después de 3h de reacción, fue añadida agua a la mezcla. La capa acuosa fue extraída nuevamente con DCM (10 mL) (3X) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, la capa orgánica fue secada sobre MgS04, filtradas y concentradas. El material crudo fue usado para la próxima reacción sin purificación . Paso E. La preparación de etil (3S) -3- [4- ( 6-trifluorometil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lJí-bencimidazol-l-il ) piperidin-1-il ] pirrolidina-l-carboxilato A (S)-etil 3- (4- (2-amino-5- (trifluorometil) fenilamino) piperidin-1-il)pirrolidina-l-carboxilato, (S)-etil 3- (4- (2-amino-4- (trifluorometil) fenilamino)piperidin-l-il)pirrolidina-l-carboxilato preparado en el paso D y trietilamina (0.261 mL, 1.875 mmol) en DCM (5mL) fue añadido trifosgeno (0.136 g, 0.458 mmol) en DCM (1 mL) lentamente a 0 °C. Después de 0.5 h de reacción, fue añadida agua a la mezcla. La capa acuosa fue extraída nuevamente con diclorometano (10 mi) (3X) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado en HPLC a pH alto para proporcionar una mezcla de dos productos en una relación de 3:1 (49.7 mg) . Este sólido fue purificado nuevamente por HPLC quiral (columna Quiral AD, 10% de isopropanol en hexano) . La primera fracción fue obtenida como el compuesto del titulo (19.7mg. Etil (3S) -3- [4- (6-trifluorometil-2-oxo-2, 3-dihidro-ltf-bencimidazol-l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato fue obtenido como un sólido blanco (21.3 mg, 7.36% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1.20-1.27 (m, 3 H) , 1.70-1.89 (m, 3 H) , 2.08-2.37 (m, 3 H) , 2.43-2.61 (m, 2 H), 2.82-3.11 (m, 2 H) , 3.11-3.24 (m, 2 H) , 3.25-3.42 (m, 1 H), 3.51-3.64 (m, 1 H) , 3.67-3.81 (m, 1 H) , 4.10 (q, J= 7.03 Hz, 2 H) , 4.29-4.44 (m, 1 H) , 7.16 (d, J= 8.20 Hz, 1 H) , 7.35 (d, J= 8.20 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H) . MS (M+l) : 427.2 Ejemplo 44. Etil (3S) -3- [4- (5-trifluorcmetil-2-o.ra-^ benciin±dazol-l-±l)p±peridin-l-il^ La segunda fracción del ejemplo 43 fue obtenida como el compuesto del titulo (12.7mg, 4.8% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.21-1.28 (m, 3 H) , 1.74-1.91 (m, 3 H) , 2.14-2.38 (m, 3 H) , 2.43-2.59 (m, 2 H) , 2.88-3.10 (m, 2 H) , 3.12-3.25 (m, 2 H) , 3.26-3.41 (m, 1 H) , 3.52-3.63 (m, 1 H) , 3.66-3.77 (m, 1 H) , 4.10 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) , 4.26-4.39 (m, 1 H) , 7.29 (s, 1 H) , 7.35 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.49 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) . MS (M+l): 427.2 Ejemplo 45. Etil (3S) -3- [4- (6- tert-butil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) iperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 43, el compuesto del titulo y su regioisómero fueron preparados a partir de 4- ( ert-butil ) benceno-1 , 2-diamina y (S)-etil 3-(4-oxopiperidin-l-il) pirrolidina-l-carboxilato en una relación de 1:3. Este sólido fue purificado por HPLC quiral AD (10% de isopropanol en hexano) , y la primera fracción (fracción menor) fue obtenida como el compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.24 (t, J = 7.23 Hz, 3 H) , 1.31-1.37 (s, 9 H) , 1.71-1.93 (m, 3 H) , 2.16-2.38 (m, 3 H) , 2.43-2.63 (m, 2 H), 2.88-3.11 (m, 2 H) , 3.14-3.25 (m, 2 H) , 3.26-3.43 (m, 1 H) , 3.54-3.65 (m, 1 H) , 3.68-3.82 (m, 1 H) , 4.10 (q, J = 7.16 Hz, 2 H) , 4.25-4.43 (m, 1 H) , 6.95 (d, J = 8.20 Hz, 1 H) , 7.09 (dd, J = 8.40, 1.76 Hz, 1 H) , 7.41 (s, 1 H) . MS (M+l) : 415.3 Ejemplo 46. Etil (3S) -3- [4- (5- ert-butil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato La segunda fracción (fracción mayor) del ejemplo 45 fue obtenida como el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 1.24 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H) , 1.67-1.92 (m, 3 H), 2.12-2.35 (m, 3 H), 2.40-2.59 (m, 2 H), 2.85-3.08 (m, 2 H), 3.11-3.24 (m, 2 H), 3.24-3.41 (m, 1 H) , 3.52-3.63 (m, 1 H) , 3.65-3.80 (m, 1 H) , 4.10 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) , 4.19-4.36 (m, 1 H) , 7.07-7.13 (m, 2 H), 7.23-7.29 (m, 1 H) . S (M+l) : 415.3 Ejemplo 47. Etil (3S) -3- [4- (6-trifluorometoxi-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 43, el compuesto del titulo y su regioisómero fueron preparados a partir de 4- (trifluorometoxi) benceno-1, 2-diamina y (S)-etil 3-(4-oxopiperidin-l-il)pirrolidina-l-carboxilato en una relación de 1:6. Esta mezcla regioisomérica fue purificada en HPLC quiral AD (10% de isopropanol en hexano), y la primera fracción (fracción menor) fue obtenida como el compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 1.24 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.70-1.93 (m, 3 H), 2.13-2.36 (m, 3 H), 2.39-2.60 (m, 2 H) , 2.86-3.09 (m, 2 H), 3.12-3.25 (m, 2 H), 3.26-3.41 (m, 1 H) , 3.52-3.63 (m, 1 H), 3.67-3.78 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.29 Hz, 2 H), 4.24-4.40 (m, 1 H) , 6.90-6.99 (m, 1 H) , 7.02-7.12 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H) . MS (M+l) : 443.2 Ejenplo 48. Etil (3S) -3- [4- (5-trifluorometoxi-2-oxo-2, S-dihidro-lfl1-bencimidazol-l-il)piperidin-l-i^ La segunda fracción (fracción mayor) del ejemplo 47 fue obtenida como el compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, METAN0L-D4) : d ppm 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.71-1.92 (m, 3 H) , 2.10-2.34 (m, 3 H) , 2.40-2.57 (m, 2 H), 2.84-3.08 (m, 2 H) , 3.09-3.22 (m, 2 H) , 3.25-3.38 (m, 1 H) , 3.51-3.62 (m, 1 H), 3.65-3.77 (m, 1 H) , 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2 H) , 4.20-4.36 (m, 1 H) , 6.90-7.00 (m, 2 H) , 7.37 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 443.2 Ejemplo 49. Etil (3S) -3- [4- (5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lJÍ-bencimidazol-l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 43, el compuesto del titulo fue preparado a partir de 4-fluorobenceno-l , 2-diamina y (S)-etil 3- ( 4-oxopiperidin-l-il ) pirrolidina-l-carboxilato para dar una mezcla de regioisómeros en una relación de 3:2. La mezcla regioisomérica fue purificada por HPLC quiral AD (10% de isopropanol en hexano que contiene 0.1% dietilamina) , y la segunda fracción fue obtenida como el compuesto del titulo. 1H NMR (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1.25 (t, J = 7.13 Hz, 3 H) , 2.03-2.30 (m, 3 H) , 2.40-2.56 (m, 1 H) , 2.70-2.90 (m, 2 H) , 3.18-3.35 (m, 2 H) , 3.38-3.60 (m, 2 H) , 3.62-3.82 (m, 3 H), 3.87-4.03 (m, 2 H) , 4.13 (q, J = 7.10 Hz, 2 H) , 4.42-4.62 (m, 1 H) , 6.77-6.88 (m, 2 H) , 7.19 (dd, J = 8.69, 4.20 Hz, 1 H) . MS (M+l) : 377.2.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (43)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos: IA caracterizado porque R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci_6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF30-, C6_i0aril, y C2_9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil , Ci-ealcoxi, Ci_ealquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6-ioaril, Ce-10ariloxi, C2-9heteroaril , C2_9heteroariloxi , C3_ sheterocicloalquiloxi , C3_9heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci_ 3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci-.3alquil, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-9cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3_6cicloalquil-Ci_3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-ioariloxi , C2-gheteroaril, C2-9heteroariloxi, C3-.5heterocicloalquiloxi, C3_ gheterocicloalquil, C6_i0aril-Ci-3alcoxi , C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci_3alcoxi , C2-9heteroaril-Ci-3alquil , C3- 6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-9cicloalquil, C3_6cicloalquiloxi , y C3-.6cicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un C1-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; n es 1, 2, 3 ó 4; cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ 6alquenil o Ci_6alquil halogenado; y X, Y y Z son independientemente seleccionados de C(=0), NH, N-CH3, N, C, CH2, y CH, donde al menos uno de X, Y y Z es seleccionado de NH, N-CH3 y N; donde como máximo uno de X, Y y Z es C(=0); y donde Z no es C(=0).
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C2-9heteroaril , C3-5heterocicloalquil-Ci_3alquil y benciloxi, donde dichos Ci-6alquil, C2_6alquenil, Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_ 6alquilamino, C2-9heteroaril , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci_6alcoxi y -CN.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil , C3-6heterocicloalquil, Ci-4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C4_ 6heteroaril y benciloxi.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, metil, etil, -CN, -C(=0)-NH2, -C02CH3, -C02H, hidroxil, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, CHF20-, y CF30-.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es seleccionado de N, C y CH.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es seleccionado de N y C(=0).
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es seleccionado de CH2, NH y N-CH3.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de -H y metil.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G1, G2, G3 y G4 son -H.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G2 y G3 son enlazados para formar un etileno, y G1 y G4 son independientemente seleccionados de -H y metil.
11. Un compuesto de la fórmula IIA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos: IIA caracterizado porque R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-6alcoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF3O-, C6-ioaril, y C2-9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-i0ariloxi, C2_9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3-sheterocicloalquiloxi, C3-9heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-.9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-9cicloalquil , C3- 6cicloalquiloxi, y C3-.6cicloalquil-Ci-.3alquil , C3-6cicloalquil-Ci_3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2_6alquenil, Ci_6alcoxi, Ci_ 6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-ioariloxi , C2_ gheteroaril, C2-9heteroariloxi, C3-5heterocicloalquiloxi , C3-gheterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi , C6-ioaril-Ci_3alquil , C2-9heteroaril-Ci_3alcoxi, C2-9heteroaril-Ci_3alquil , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci-.3alquil, C3-9cicloalquil, C3-6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil, C3-.6cicloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; R3 es H o C1-4 alquil; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2- 6alquenil o Ci-6alquil halogenado.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 de la fórmula IIA es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_ 3alquil, -CN, -C(=0)-OH, -C(=0)-NH2, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, CF30-, y CHF20-.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 de la fórmula IIA es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN, metoxi y Ci-3alquil.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 de la fórmula IIA es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci_ 6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C2_9heteroaril , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi, donde dichos Ci_ 6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_ 6alquilamino, C2-gheteroaril , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación ii, caracterizado porque R2 de la fórmula IIA es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci-4alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6CÍcloalquil , C3-6heterocicloalquil , Ci- alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C -6heteroaril y benciloxi.
16. Un compuesto de la fórmula IIIA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos: IIIA caracterizado porque R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil, -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-6alcoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF30-, C6-ioaril, y C2-9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6-io ril, C¿-loariloxi, C2_gheteroaril, C2-9heteroariloxi, C3- 5heterocicloalquiloxi, C3-gheterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci_3alquil , C2-9heteroaril-Ci_3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-9cicloalquil, C3- 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci_ 6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-ic>ariloxi , C2-gheteroaril, C2-9heteroariloxi , C3-5heterocicloalquiloxi , C3-gheterocicloalquil , C6_ioaril-Ci-3alcoxi , C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2-9heteroaril-Ci-3alquil , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-6heterocicloalquil-Ci_3alquil , C3-9cicloalquil , C3_6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci_ 3alquil, C3_6cicloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil o Ci_6alquil halogenado.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 de la fórmula IIIA es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-3alquil, -CN, -C(=0)-OH, -C(=0)-NH2, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, CF30-, y CHF20-.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 de la fórmula IIIA es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN, metoxi y Ci_3alquil.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R2 de la fórmula IIIA es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci_6a 1 qu i 1 ami no , di-Ci- 6alqui lamino , C2-9heteroaril , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi, donde dichos Ci_6alquil, C2-6alquenil, Ci-galcoxi, Ci_6alquilamino , di-Ci- 6alquilamino , C2-9het eroar i 1 , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN .
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R2 de la fórmula IIIA es seleccionado de hidrógeno, Ci_4alquil, Ci-4alcoxi, C3_6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil , C3-6het e roc i c 1 oa 1 qui 1 , Ci-4alqui lamino , di-Ci_4alquilamino , C4-6het eroari 1 y benciloxi.
21. Un compuesto de la fórmula IVA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero, o una mezcla de los mismos: IVA caracterizado porque R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF30-, C6-ioaril, y C2-9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-loariloxi, C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi , · C3- 5heterocicloalquiloxi, C3_9heterocicloalquil, C6-10aril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2_9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_9cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi, y C3-6CÍcloalquil-Ci-3alquil , C3_6cicloalquil-Ci_3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2_6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-i0ariloxi , C2- gheteroaril, C2-9heteroariloxi, C3-5heterocicloalquiloxi, C3_ gheterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi r C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi, C2-9heteroaril-Ci-3alquil , C3_ 6heterocicloalquil-Ci_3alcoxi , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-9cicloalquil, C3-6Cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci_ 3alquil, C3-6cicloalquil-Ci_3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; R3 es H o Ci- alquil; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 soñ enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2_ 6alquenil o Ci_6alquil halogenado.
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 de la fórmula IVA es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_ 3alquil, -CN, -C(=0)-OH, -C(=0)-NH2, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, CF30-, y CHF20-.
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 de la fórmula IVA es seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CN, metoxi y Ci_3alquil.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 de la fórmula IVA es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci_ 6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C2-gheteroaril , C3- 6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi, donde dicho Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C2-9heteroaril , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil y benciloxi son opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de amino, halógeno, hidroxi, Ci-6alcoxi y -CN.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 de la fórmula IVA es seleccionado de hidrógeno, Ci-4alquil, Ci_4alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil , C3-6heterocicloalquil , Cj_ 4alquilamino, di-Ci-4alquilamino, C4-6heteroaril y benciloxi.
26. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de Etil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lJí-indol-l-il ) piperidin-1-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lfí-bencimidazol-l-il ) piperidin-1-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- (5-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-líí-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Bencil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; t-Butil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-líí-bencimidazol-l-ii) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Isopropil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lí/-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxi lato; 1- [1- (l-butirilpirrolidin-3-il) piperidin-4-il] -1, 3-dihidro-2fí-bencimidazol-2-ona; N, W-dimetil-3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxamida; l-{ 1- [1- (3-metilbutanoil) pirrolidin-3-il ] piperidin-4-il }-l, 3-dihidro-2fí-bencimidazol-2-ona ; Etil 3- [4- ( 3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lJi-bencimidazol-1-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxi lato,· Etil 3- [4- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-il) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- (2-oxo-l, 2-dihidro-3H-indol-3-ilideno) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il ) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; tert-Butil (3S) -3- [ - ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (2-OXO-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3R) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxi lato; Metil (3S) -3- [4- ( 2-oxo-2 , 3-dihidro-ltf-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; iso-Propil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l- il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; l-{ 1- [ (3S) -1- (ciclopentilcarbonil) pirrolidin-3-il ] piperidin-4-il } -1 , 3-dihidro-2íí-bencimidazol-2-ona; 1- (l-{ (3S) -1- [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilcarbonil] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona ; l-(l-{ (3S)-l-[ (l-metil-lff-pirrol-2-il) carbonil ] pirrolidin-3-il } piperidin-4-il ) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; 1- ( 1- { ( 3S) -1- [4- (2-oxopirrolidin-l-il ) butanoil] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il) -1 , 3-dihidro-2fi-bencimidazol-2-ona; l-(l-{(3S)-l-[3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoil ] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il ) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona ; l-metil-3- (l-{ (3S) -1- [ 3- ( 2-oxopirrolidin-l-il) propanoil] pirrolidin-3-il}piperidin-4-il)-l, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; (3S) -W-etil-3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lJi-bencimidazol-1-il)piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxamida ; Etil (3S) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil {3R) -3- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) piperidin-1-il] pirrolidina-l-carboxilato; Metil (3S) -3- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato ; 1- (l-{ (3S) -1- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propanoil] pirrolidin-3-il }piperidin-4-il) -1, 3-dihidro-2íí-indol-2-ona; Etil 3- [3- (2-OXO-2, 3-dihidro-ltf-bencimidazol-l-il ) -8- azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- ( 7-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-líí-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil 3- [4- ( 4-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-líí-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato ; Etil 3- [4- ( 6-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato ; (3S) Etil 3- [4- (6-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; (3R) Etil 3- [4- ( 6-fluoro-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; (3S) Etil 3- [4- (6-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; (3R) etil 3- [ 4- ( 6-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; (3S) Etil 3- [4- (6-metoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; (3R) etil 3-[4-(6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-lfí-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- ( 6-ciano-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato ; Etil (3S) -3- [4- (6-cloro-2-oxo-2, 3-dihidro-lJí-bencimidazol-l-ii) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (6-trifluorometil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (5-trifluorometil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (6-tert-butil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (5-tert-butil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (6-trifluorometoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-lJÍ-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- (5-trifluorometoxi-2-oxo-2, 3-dihidro-ltf-bencimidazol-l-il ) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; Etil (3S) -3- [4- ( 5-fluoro-2-oxo-2 , 3-dihidro-lfi-bencimidazol-l-il) piperidin-l-il ] pirrolidina-l-carboxilato; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
27. Un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque es para el uso como un medicamento.
28. El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-26, en la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor.
29. El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-26, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
30. El uso de un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-26, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia.
31. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1-26 y un portador farmacéuticamente aceptable .
32. Un método para la terapia del dolor en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal necesitado de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26.
33. Un método para la terapia de la enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal necesitado de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26.
34. Un método para la terapia de la esquizofrenia en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal necesitado de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26.
35. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula iA, caracterizado porque comprende: IA reaccionar un compuesto de la fórmula VA con un compuesto de la fórmula VI, VA VI en donde R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF30-, C6-ioaril, y C2_9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6_i0aril, C6-loariloxi, C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3- 5heterocicloalquiloxi, C3-9heterocicloalquil , C6-i0aril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-3alquil, C3_6heterocicloalquil-Ci-.3alcoxi , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3_9cicloalquil, C3_ 6cicloalquiloxi, y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil-Ci_3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2_6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci_ 6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-ioariloxi , C2_ gheteroaril, C2-9heteroariloxi , C3-5heterocicloalquiloxi , C3_ gheterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci_3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi, C2_9heteroaril-Ci-3alquil, C3_ 6heterocicloalquil-Ci_3alcoxi , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_9cicloalquil , C3-6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil, C3-.5cicloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil o Ci_6alquil halogenado.
36. Un compuesto de la fórmula VIIA, VIIA caracterizado porque R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, d-6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF30-, C6-ioaril, y C2-9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrogeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6-ioaril, C6_ i0ariloxi, C2_9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3- 5heterocicloalquiloxi, C3-9heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci-.3alquil, C3-.6heterocicloalquil-Ci-.3alcoxi , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3_9cicloalquil , C3- 6cicloalquiloxi, y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3_6cicloalquil-Ci_3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2_6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6-ioaril, C6-ioariloxi , C2- gheteroaril, C2-9 eteroariloxi , C3-5heterocicloalquiloxi, C3_ gheterocicloalquil, C6-ioaril-Ci-3alcoxi , C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-gheteroaril-Ci-3alcoxi, C2-9heteroaril-Ci-3alquil , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3_9Cicloalquil, C3-6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)pNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2_ 6alquenil o Ci-6alquil halogenado; y PG es seleccionado de -C (=0) =0-t-Bu y -C(=0)-OBn.
37. Un método para la terapia de la ansiedad en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal necesitado de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26.
38. Un método para la terapia de la depresión en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende el paso de administrar a dicho animal necesitado de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26.
39. Un compuesto de la fórmula VIII, VIII caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-loariloxi, C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi, C3_ 5heterocicloalquiloxi , C3_9heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2_9heteroaril-Ci-.3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci-3alquil, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-9cicloalquil , C3- 6cicloalquiloxi, y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci-63lguil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci_ 6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-ioariloxi , C2_ gheteroaril, C2-9heteroariloxi , C3-5heterocicloalquiloxi , C3-gheterocicloalquil, C6-ioaril-Ci_3alcoxi, C6-i0aril-Ci_3alquil , C2-9heteroaril-Ci_3alcoxi, C2-9heteroaril-Ci-3alquil , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci_3alquil , C3-gcicloalquil, C3-6Cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci_ 3alquil, C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil o Ci_6alquil halogenado.
40. Un compuesto de la fórmula IX IX caracterizado porque R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, loariloxi, C2-9heteroaril , C2_9heteroariloxi , C3- 5heterocicloalquiloxi, C3-9heterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi, C2- 9heteroaril-Ci_3alquil , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-gcicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi, y C3_6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci_6alquil, C2_6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-ioariloxi, C2-gheteroaril, C2-.gheteroariloxi , C3-5heterocicloalquiloxi , C3-gheterocicloalquil , C6-ioaril-Ci-3alcoxi , C6-i0aril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi, C2-gheteroaril-Ci-.3alquil , C3_ 6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci-.3alquil , C3-.gcicloalquil , C3-6cicloalquiloxi , y C3-ecicloalquil-Ci-3alquil, C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci_4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2_ 6alquenil o Ci-6alquil halogenado.
41. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula VIII, caracterizado porque comprende: VIII aminación reductora de un compuesto de la fórmula IX donde R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6- loariloxi, C2-9heteroaril , C2-9heteroariloxi , C3- 5heterocicloalquiloxi, C3-9heterocicloalquil , Ce-ioaril-Ci-3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil, C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2- 9heteroaril-Ci_3alquil, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3. 6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3_9CÍcloalquil , C3. 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3-6cicloalquil- Ci-3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci-salquilamino, di-Ci-6alquilamino, Ce-ioaril, C6-ioariloxi , C2-gheteroaril, C2-9heteroariloxi , C3-5heterocicloalquiloxi , C3-gheterocicloalquil, C6-i0aril-Ci-3alcoxi, C6-i0aril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi, C2-9heteroaril-Ci-3alquil , C3- 6heterocicloalquil-Ci_3alcoxi , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-9cicloalquil, C3-6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci_ 3alquil, C3-6cicloalquil-Ci-3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci_4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil o Ci-6alquil halogenado.
42. Un método de preparación de un compuesto de la fórmula IIA caracterizado porque comprende IIA un primer paso de reaccionar un compuesto de la fórmula IX IX con un compuesto de la fórmula X en presencia de un agente reductor para formar un primer producto; y X reaccionar dicho primer producto con un reactivo de tipo fosgeno para formar el compuesto de la fórmula IIA donde R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci_6alquil, C2_6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci-6alcoxi, trifluorometil , FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF30-, C6-ioaril, y C2-9heteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci-6alcoxi, Ci_6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-loariloxi, C2-9heteroaril , C2_9heteroariloxi , C3- 5-ieterocicloalquiloxi , C3_9heterocicloalquil , C6-ioa il-Ci_ 3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-C1_3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci_3alquil , C3_eheterocicloalquil-C;i._3alcoxi , C3_ gheterocicloalquil-Ci-salquil , C3_9cicloalquil , C3_ gcicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci-3alquil , C3_6cicloalquil-Ci_3alcoxi, donde dichos Cx-galquil, C2_6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci_ 6alquilamino, di-Ci_6alquilamino, C6_i0aril, C6-ic>a-riloxi , C2_ 9heteroaril, C2-9heteroariloxi , C3_5heterocicloalquiloxi , C3_ 9heterocicloalquil , Ce-ioaril-Ci-salcoxi, C6_10aril-Ci_3alquil , C2_9heteroaril-Ci_3alcoxi , C2_9heteroaril-Ci_3alquil , C3_ 6heterocicloalquil-Ci_3alcoxi , C3_6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3_9cicloalquil , C3_6cicloalquiloxi , y C3_6cicloalquil-Ci-3alquil, Cs-scicloalquil-Cx-salcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, -OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2 , -(CH2)pNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci_4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci_6alquil, C2_ ealquenil o C;i_6alquil halogenado.
43. Un método de preparación de un compuesto de la fórmula IIA caracterizado porque comprende IIA un primer paso de reaccionar un compuesto de la fórmula VIII VIII con un compuesto de la fórmula XI en presencia de un agente reductor para formar un primer producto que contiene un grupo nitro; y XI reducir el grupo nitro de dicho primer producto a un grupo amino para formar un segundo producto; reaccionar dicho segundo producto con un reactivo de tipo fosgeno para formar el compuesto de la fórmula IIA donde R1 es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil , -CN, -C(=0)-OR, -C(=0)-NR2, hidroxi, Ci_6alcoxi, trifluorometil, FCH2-, F2CH-, CHF20-, CF30-, C6-i0aril, y C2_gheteroaril ; R2 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-i0ariloxi, C2_gheteroaril , C2-9heteroariloxi , C3_ 5heterocicloalquiloxi, C3-gheterocicloalquil , C6-ioaril-Ci_ 3alcoxi, C6-ioaril-Ci-3alquil , C2-9heteroaril-Ci-3alcoxi , C2_ 9heteroaril-Ci-3alquil, C3_6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi , C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil, C3-9cicloalquil , C3_ 6cicloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci_3alquil , C3_6cicloalquil-Ci-3alcoxi, donde dichos Ci-6alquil, C2-6alquenil , Ci_6alcoxi, Ci_ 6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C6-ioaril, C6-ioariloxi, C2_ gheteroaril, C2-gheteroariloxi, C3-5heterocicloalquiloxi, C3_ gheterocicloalquil, C6-i0aril-Ci-3alcoxi , C6-ioaril-Ci_3alquil , C2-gheteroaril-Ci-3alcoxi , C2-gheteroaril-Ci-3alquil , C3- 6heterocicloalquil-Ci-3alcoxi, C3-6heterocicloalquil-Ci-3alquil , C3-gcicloalquil, C3-6CÍcloalquiloxi , y C3-6cicloalquil-Ci_ 3alquil, C3-6CÍcloalquil-Ci-.3alcoxi son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -CN, -SR, - OR, -0(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)PNR2, y -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 y G4 son independientemente seleccionados de H y metil; o dos de G1, G2, G3 y G4 son enlazados para formar un Ci-4alquileno, y los otros dos son independientemente seleccionados de H y metil; X1 es un halógeno; y cada R es independientemente hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil o Ci_6alquil halogenado.
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