JP2009539833A

JP2009539833A - 疼痛、アルツハイマー病および統合失調症の治療に有効なムスカリン受容体アゴニスト

Info

Publication number: JP2009539833A
Application number: JP2009514233A
Authority: JP
Inventors: ユン−シン・チェン; シュージュアン・ジン; メールナズ・プールアシュラーフ; ミロスラウ・トーマセウスキ
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2006-06-09
Filing date: 2007-06-08
Publication date: 2009-11-19
Also published as: IL195427A0; KR20090016636A; EP2035412A4; WO2007142585A1; EP2035412A1; AU2007256014A1; BRPI0712415A2; CN101501024A; ECSP088967A; CA2654147A1; MX2008015155A; ZA200809976B; AR061306A1; UY30393A1; RU2008147543A; TW200815405A; AU2007256014B2; US20100173935A1; NO20085271L

Abstract

式ＩＡ：
【化１】

（式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎ、ならびに塩は、明細書に定義された通りである）の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、および本化合物を含む医薬組成物を製造した。それらは、治療、特に疼痛の管理において有用である。

Description

本発明は、ムスカリン受容体のアゴニストに関する。また、本発明は、このようなアゴニストを含む組成物、およびそれによるムスカリン受容体が介在する疾患の治療方法を提供する。特に、本発明は、疼痛、アルツハイマー病および／または統合失調症の治療に有効であり得る化合物に関する。

神経伝達物質アセチルコリンは、２つのタイプのコリン作動性受容体：イオンチャネル型ファミリーのニコチン受容体および代謝調節型ファミリーのムスカリン受容体に結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の大きなスーパーファミリーに属し、そして種および受容体サブタイプを越えて著しく高度の相同性を示す。これらＭ１〜Ｍ５ムスカリン受容体は、副交感神経系内で主に発現され、中枢および末梢組織にかけて興奮性および抑制性の制御を行い、そして心拍数、興奮、認知、知覚処理および運動調節を含む多くの生理的機能に関与している。

ムスカリンアゴニスト、例えばムスカリン及びピロカルピン、およびアンタゴニスト、例えばアトロピンは、一世紀以上の間知られているが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見においてはあまり進歩しておらず、そのため、特定の機能を個々の受容体に割り当てるのを困難にしている。例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照。

ムスカリンファミリーの受容体は、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病（ＡｃｈＥ阻害剤）、および疼痛用の主要な薬物を含む、種々の疾患用に使用される多数の薬理作用物質のターゲットである。

例えば、直接作用するムスカリン受容体アゴニストは、急性疼痛の種々の動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されている（非特許文献５、非特許文献６)。

いくつかの研究では、慢性または神経因性疼痛状態におけるムスカリン受容体活性化の役割が試験されている。これらの研究では、コリン作動性トーン（cholinergic tone）の直接的および間接的な上昇は、ラットの神経因性疼痛の脊椎結紮モデルにおいて、クモ膜下腔内投与後、接触性アロディニアを改善することが示され、そしてこれらの効果は、ムスカリンアンタゴニストによって再び逆転された（非特許文献７、非特許文献８)。従って、ムスカリン受容体の直接的または間接的な活性化は、急性の鎮痛活性を引き出すこと、および神経因性疼痛を改善することが示されている。ムスカリンアゴニストおよびＡＣＨＥ−Ｉは、ヒトに投与したときに多くの有害事象を誘発する傾向があるため、臨床上広く使用されていない。望ましくない副作用としては、有害事象の中でもとりわけ過剰な唾液分泌および発汗、増大した胃腸運動、並びに徐脈が含まれる。これらの副作用は、体の中でムスカリン性ファミリーの受容体が偏在的に発現することに関連する。

DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000). Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990). Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993). Caulfield, M. P. et al., "International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998). Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992. Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830: 292-300, 1999. Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999. Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002.

これまで、ムスカリン受容体の５つのサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）は、体内での分布が異なる様々な種からクローニングされ、そして配列決定されている。従って、例えば、心臓、胃腸または腺の機能を制御するムスカリン受容体を活性化することなく、中枢神経系の機能を制御するムスカリン受容体の選択的調節を可能にする分子を提供することが望ましかった。

また、ムスカリン受容体が介在する疾患の治療方法が必要とされている。

サブタイプＭ１〜Ｍ５に関して選択的であるムスカリン受容体のモジュレーターが必要とされている。

用語「Ｃ_ｍ−ｎ」または「Ｃ_ｍ−ｎ基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するすべての基のことである。

用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルキルの説明的な例としては、Ｃ_１−６アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基、例えばヘプチルおよびオクチルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルキルは、非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基のことである。アルケニルの二重結合は、非共役または他の不飽和基に共役してもよい。適切なアルケニル基としては、Ｃ_２−６アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが含まれるが、これらに制限されるわけではない。アルケニルは、非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。

用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和した一価の環含有炭化水素基のことである。シクロアルキルの例としては、Ｃ_３−７シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、これらに制限されるわけではない。シクロアルキルは、非置換または１もしくは２個の適切な置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは、単環式の環または二環式の環である。

用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の環含有炭化水素基のことである。

用語「アリール」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、そして５から約１４個までの炭素原子を含む、１つまたはそれ以上の多不飽和炭素環を有する一価の炭化水素基のことである。

用語「複素環」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる、１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個、そして約２０個までの原子を含む、環含有の構造または分子のことである。複素環は飽和または１つもしくはそれ以上の二重結合を含む不飽和であってもよく、そして複素環は複数の環を含むことができる。複素環が複数の環を含むとき、環は縮合していてもよいし、または縮合していなくてもよい。縮合環は、一般に、少なくとも２つの環の間で２個の原子を共有する少なくとも２つの環のことである。複素環は、芳香族の特徴を有してもよいし、または芳香族の特徴を有しなくてもよい。

用語「複素芳香族」は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個、そして約２０個までの原子を含み、ここで環含有の構造または分子が芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する、環含有の構造または分子のことである。

用語「複素環式基」、「複素環部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、複素環から１つまたはそれ以上の水素を除去することによって複素環から誘導された基のことである。

用語「ヘテロシクリル」は、複素環からから１つ水素を除去することによって複素環から誘導された一価の基のことである。

用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２つの水素を除去することによって複素環から誘導された二価の基のことであり、それは２つの構造を一緒に連結するのに役立つ。

用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリルのことである。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子ならびに少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有しない単環式または多環式の環のことである。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノおよびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換または１もしくは２個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式環、より好ましくは単環式環であり、ここにおいて、環は３〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書ではＣ_３−６ヘテロシクロアルキルと称する。

用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリレンのことである。

用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特性を有しないヘテロシクリレンのことである。

用語「６員」は、６個の環原子を含む環を有する基のことである。

用語「５員」は、５個の環原子を含む環を有する基のことである。

５員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選ばれる、５個の環原子を有する環を備えたヘテロアリールである。

典型的な５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルである。

６員環ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる６個の環原子を有する環を備えたヘテロアリールである。

典型的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。

複素環には、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが含まれる。

さらに、複素環には、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが含まれる。

さらに、複素環には、多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾ−ル、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。

上記の多環式複素環に加えて、複素環には、２つまたはそれ以上の環の間で環縮合して、両方の環に共通の１個を超える結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む、多環式複素環が含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンが含まれる。

ヘテロシクリルには、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが含まれる。

さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが含まれる。

さらに、ヘテロシクリルには、多環式ヘテロシクリル（芳香族または非芳香族の両方を含む）、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。

上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２つまたはそれ以上の環の間で環縮合して両方の環に共通の１個を超える結合および両方の環に共通の２個を超える原子を含む、多環式ヘテロシクリルが含まれる。このような架橋された複素環の例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル；および７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルが含まれる。

用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒの基のことであり、ここにおいて、Ｒは炭化水素基から選ばれる。典型的なアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが含まれる。

ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。

「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温を意味する。

一側面において、本発明の実施態様は、式Ｉの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、それらの混合物：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
ｎは、１、２、３または４であり；
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルであり；そして
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、Ｎ、Ｃ、ＣＨ_２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３およびＮから選ばれ；ここにおいてＸ、ＹおよびＺの多くとも１つはＣ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＺはＣ（＝Ｏ）ではない）を提供する。

さらなる特定の実施態様において、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。

なおさらなる実施態様において、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれる。

別の実施態様において、Ｒ^１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、およびＣＨＦ_２Ｏ−から選ばれる。

別の実施態様において、ｎは、１である。

別の実施態様において、Ｚは、Ｎ、ＣおよびＣＨから選ばれる。

さらなる実施態様において、Ｙは、ＮおよびＣ（＝Ｏ）から選ばれる。

なおさらなる実施態様において、Ｘは、ＮＨおよびＮ−ＣＨ_３から選ばれる。

別の実施態様において、本発明は、式ＩＩの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである）を提供する。

特定の実施態様において、式ＩＩのＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、およびＣＨＦ_２Ｏ−から独立して選ばれる。

別の特定の実施態様において、式ＩＩのＲ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＮおよびＣ_１−３アルキルから選ばれる。

さらなる特定の実施態様において、式ＩＩのＲ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。

なおさらなる実施態様において、式ＩＩのＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれる。

別の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：

特定の実施態様において、式ＩＩＩのＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、およびＣＨＦ_２Ｏ−から独立して選ばれる。

別の特定の実施態様において、式ＩＩＩのＲ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＮおよびＣ_１−３アルキルから選ばれる。

さらなる特定の実施態様において、式ＩＩＩのＲ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６
アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。

なおさらなる実施態様において、式ＩＩＩのＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれる。

別の実施態様において、本発明は、式ＩＶの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：

特定の実施態様において、式ＩＶのＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、およびＣＨＦ_２Ｏ−から独立して選ばれる。

別の特定の実施態様において、式ＩＶのＲ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＮおよびＣ_１−３アルキルから選ばれる。

さらなる特定の実施態様において、式ＩＶのＲ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。

なおさらなる実施態様において、式ＩＶのＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノおよびベンジルオキシから選ばれる。

別の実施態様において、本発明は、式ＩＡの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４のうちの２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；
ｎは、１、２、３または４であり；
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルであり；そして
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、Ｎ、Ｃ、ＣＨ_２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３およびＮから選ばれ；ここにおいてＸ、ＹおよびＺの多くとも１つは、Ｃ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＺは、Ｃ（＝Ｏ）ではない）を提供する。

特定の実施態様において、式ＩＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。

特定の実施態様において、式ＩＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_４−６ヘテロアリールおよびベンジルオキシから選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、およびＣＦ_３Ｏ−から選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＡのＺは、Ｎ、ＣおよびＣＨから選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＡのＹは、ＮおよびＣ（＝Ｏ）から選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＡのＸは、ＣＨ_２、ＮＨおよびＮ−ＣＨ_３から選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＡのＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、−Ｈおよびメチルから独立して選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＡのＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、−Ｈである。

特定の実施態様において、式ＩＡのＧ^２およびＧ^３は、一緒に連結してエチレンを形成し、そして式ＩＡのＧ^１およびＧ^４は、−Ｈおよびメチルから独立して選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＡのＧ^２およびＧ^３は、一緒に連結して結合を形成し、そして式ＩＡのＧ^１およびＧ^４は、−Ｈおよびメチルから独立して選ばれる。

さらなる実施態様において、本発明は、式ＩＩＡの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２
から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の２つは、一緒になって連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである）を提供する。

別の実施態様において、式ＩＩＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＦ_３Ｏ−、およびＣＨＦ_２Ｏ−から独立して選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＩＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、メトキシおよびＣ_１−３アルキルから選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＩＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。

特定の実施態様において、式ＩＩＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_４−６ヘテロアリールおよびベンジルオキシから選ばれる。

別の特定の実施態様において、Ｒ^３は、Ｈまたはメチルである。

さらにより特定の実施態様において、Ｒ^３は、Ｈである。

なおさらなる実施態様において、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである）を提供する。

特定の実施態様において、式ＩＩＩＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＦ_３Ｏ−、およびＣＨＦ_２Ｏ−から独立して選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＩＩＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、メトキシおよびＣ_１−３アルキルから選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＩＩＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。

特定の実施態様において、式ＩＩＩＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ア
ルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_４−６ヘテロアリールおよびベンジルオキシから選ばれる。

別の実施態様において、本発明は、式ＩＶＡの化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物：

（式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の
２つは、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである）を提供する。

特定の実施態様において、式ＩＶＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＦ_３Ｏ−、およびＣＨＦ_２Ｏ−から独立して選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＶＡのＲ^１は、水素ハロゲン、−ＣＮ、メトキシおよびＣ_１−３アルキルから選ばれる。

特定の実施態様において、式ＩＶＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて上記Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている。

特定の実施態様において、式ＩＶＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_４−６ヘテロアリールおよびベンジルオキシから選ばれる。

別の特定の実施態様において、式ＩＶＡのＲ^３は、Ｈまたはメチルである。

さらにより特定の実施態様において、式ＩＶＡのＲ^３は、Ｈである。

さらなる実施態様において、本発明は、
エチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
t−ブチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−［１−（１−ブチリルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
１−｛１−［１−（３−メチルブタノイル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
エチル３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｒ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；

メチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
イソ−プロピル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−｛１−［（３Ｓ）−１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛（３Ｓ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（３Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｒ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
メチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；

１−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
エチル３−［３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（７−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｓ）エチル３−［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）エチル３−［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｓ）エチル３−［４−（６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）エチル３−［４−（６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｓ）エチル３−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）エチル３−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；

エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−シアノ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−tert−ブチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−tert−ブチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
およびその医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物を提供する。

本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含むとき、本発明の化合物が、鏡像異性もしくはジアステレオマー形態、またはラセミ混合物として存在し、そして単離することができることは当然のことと思われるであろう。本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡの化合物のすべての可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学活性な形態は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフ分離によって、光学活性な出発物質からの合成によって、または後に記載される手法に基づく不斉合成によって製造することができる。

また、本発明の一定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在することができることは正しく理解されるであろう。本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡの化合物のすべての幾何異性体を含む。更に、本発明が、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡの化合物の互変異性体を包含することは当然のことと思われるであろう。

また、本発明の一定の化合物が、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得ることも当然のことと思われるであろう。更に、本発明が、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡの化合物のすべてのこのような溶媒和形態を包含することは当然のことと思われるであろう。

また、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡの化合物の塩は、本発明の範囲内にある。一般に、本発明の化合物の医薬上許容しうる塩は、当分野でよく知られている標準的な方法を用いて、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学上許容しうるアニオンを供給するための適切な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させることによって得ることができる。また、水性媒質中で、適切に酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを、１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコキシド（例えばエトキシドまたはメトキシド）、または適切に塩基性の有機アミン（例えばコリンまたはメグルミン）で処理し、続いて従来の精製技術によって対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩を製造することもできる。

一実施態様において、上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡの化合物は、その医薬上許容しうる塩または溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に転換することができる。

今般、本発明者らは、本発明の化合物が、医薬として、特にＭ１受容体のアゴニストとして活性を有することを見出した。より詳しくは、本発明の化合物は、Ｍ１受容体のアゴニストとして選択的活性を示し、そして治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、がん性疼痛、関節リウマチによって引き起こされる疼痛、片頭痛、内臓痛などを軽減するための治療に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものとして解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、Ｍ１受容体の機能障害が存在する、または関与する他の疾患状態に有用である。さらに、本発明の化合物は、がん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、アルツハイマー病、不安障害、うつ病、肥満、胃腸障害及び心臓血管障害の治療に用いることができる。

特定の実施態様において、化合物は、統合失調症またはアルツハイマー病を治療するために用いることができる。

別の実施態様において、化合物は、疼痛を治療するために用いることができる。

別の特定の実施態様において、化合物は、神経因性疼痛を治療するために用いることができる。

本発明の化合物は、免疫調節剤として、特に自己免疫疾患、例えば関節炎に、皮膚移植、臓器移植および類似の外科的要求に、膠原病、種々のアレルギーに、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用に有用である。

本発明の化合物は、Ｍ１受容体の変性または機能障害が存在する、またはそのパラダイムに関与する疾患状態に有用である。これは、診断技術および画像処理アプリケーション、例えば陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）における本発明化合物の同位体標識バージョンの使用を含むことができる。

本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性消化不良、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、脳卒中、心筋梗塞後の心臓保護、肥満、脊髄損傷、ならびにアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物乱用の治療を含む薬物嗜癖、ならびに交感神経系の障害、例えば高血圧の治療に有用である。

本発明の化合物は、全身麻酔および監視下鎮静管理中に使用するための鎮痛剤として有用である。麻酔状態（例えば記憶消失、痛覚脱失、筋弛緩および鎮静作用）を維持するために必要な作用のバランスを達成するため、異なる性質を有する薬剤の組み合わせが、しばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドが含まれる。

また、上で議論された状態のいずれかを治療する薬剤を製造するための、上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内にある。

本発明のさらなる側面は、上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡの化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することによる、上で議論された状態のいずれかに罹患している対象（subject）の治療方法である。

従って、本発明は、治療に使用するための先に定義された式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶもしくはＩＶＡの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。

さらなる側面において、本発明は、治療に使用する薬剤の製造における先に定義された式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶもしくはＩＶＡの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本明細書に関して、用語「治療」は、特に相反する記載がなければ、「予防」も含む。用語「治療の」および「治療的に」は、それに応じて解釈すべきである。さらに本発明に関して、用語「治療」は、本発明の化合物の有効量を投与して既存の疾患状態、急性もしくは慢性、または再発状態のいずれかを緩和することを包含する。また、この定義には、再発状態を予防するための予防的な治療および慢性障害のための継続的な治療が包含される。

本発明の化合物は、治療、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、がん性疼痛および内臓痛を含む種々の疼痛状態の治療に有用であるが、これらに制限されるわけではない。特定の実施態様において、本化合物は、神経因性疼痛の治療に有用である。さらにより特定の実施態様において、本化合物は、慢性神経因性疼痛の治療に有用である。

ヒトのような温血動物で治療に使用する際、本発明の化合物は、経口的に、筋肉内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸腔内に、静脈内に、硬膜外に、クモ膜下腔内に、経皮的、脳室内に、および関節への注射を含むあらゆる経路によって従来の医薬組成物の形態で投与することができる。

本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内または筋肉内であることができる。

投与量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者にとって最も適切に個々の投与計画および投与量レベルを決定するときに、主治医によって通常考えられる他の要素に応じて左右される。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な医薬上許容しうる担体は、固体または液体であることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。

固形担体は、また賦形剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用しうる１つまたはそれ以上の物質であることができ；それはカプセル化材料であることもできる。

散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、それは本発明の微粉砕された化合物、すなわち活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分を、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状およびサイズに圧縮する。

坐剤組成物を製造するには、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を最初に融解し、そして例えば撹拌によって活性成分をその中に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、そして冷却、固化するにまかせる。

適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点のワックス、カカオ脂、などである。

また、組成物なる用語は、活性成分とカプセルを与える担体としてのカプセル化材料との製剤を含むものとし、その中で活性成分（他の担体と共にまたはなしで）は、担体によって囲まれており、そのため担体は活性成分と関連している。同様に、カシェ剤が含まれる。

錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。

液状組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であることができる。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に製剤化することができる。

経口投与のための水性液剤は、水中に活性成分を溶解し、そして所望により適切な着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を加えることによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を、粘稠物質、例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散することによって製造することができる。

投与様式に依存するが、医薬組成物は、好ましくは本発明の化合物０．０５％から９９％ｗ（質量パーセント）、より好ましくは０．１０から５０％ｗを含み、全ての質量パーセントは、全組成物に基づく。

本発明を実施するための治療有効量は、当業者によって、個々の患者の年齢、体重および反応を含む、知られている基準を用いて決定することができ、そして治療するか、または予防するかの疾患の文脈内で判断され得る。

薬剤を製造するための、上に定義された式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。

また、疼痛を治療する薬剤を製造するための式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内にある。

さらに、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含むが、これらに制限されない種々の疼痛状態を治療する薬剤を製造するための式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡのいずれかの化合物の使用が提供される。

本発明のさらなる側面は、上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶまたはＩＶＡの化合物の有効量を、治療を必要とする患者に投与することによる、上で議論された状態のいずれかに罹患している対象を治療する方法である。

さらに、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶもしくはＩＶＡの化合物またはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。

特に、治療のため、より詳しくは疼痛の治療のため、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶもしくはＩＶＡの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。

さらに、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶもしくはＩＶＡの化合物またはその医薬上許容しうる塩を、上で議論された状態のいずれかに使用される医薬上許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。

さらなる実施態様において、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤は、以下から選ばれる１つまたはそれ以上の医薬上活性化合物と共に併用して、同時に、順次、または別々に投与することができる：
（ｉ）抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピンデュロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ジェピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロマイン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシンならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物；

（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えばクエチアピンおよびその医薬上活性な異性体および代謝物；アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、リチウム、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロアート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、
ジプラシドンおよびそれらの同等物を含む；

（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンゾイソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロアート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドンならびにそれらの同等物および医薬上活性異性体および代謝物を含む；

（ｉｖ）抗不安薬、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツラート、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパムならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；

（ｖ）抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、バルプロアート、ラモトロギン（lamotrogine）、ガバペンチンならびにそれらの同等物および医薬上活性異性体および代謝物を含む；

（ｖｉ）アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、メマンチン、タクリンならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；

（ｖｉｉ）パーキンソン病治療薬、例えばデプレニル、エルドーパ、リキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン（selegine）およびラザギリン、comP阻害剤、例えばタスマー（Tasmar）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取込阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、およびニューロンの一酸化窒素シンターゼの阻害剤ならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；

（ｖｉｉｉ）片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン（zomitriptan）、ならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；

（ｉｘ）脳卒中治療薬、例えばアブシキシマブ、アクチベース（activase）、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジルならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；

（ｘ）過活動膀胱尿失禁治療薬、例えばダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジンならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；

（ｘｉ）神経因性疼痛治療薬、例えばガバペンチン、リドダーム、プレガバリン（pregablin）ならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；

（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモールならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物；

（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えばアロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート（clorethate）、デキスクラモール、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデムならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む；ならびに

（ｘｉｖ）気分安定薬、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロアート、バルプロ酸、ベラパミル、ならびにそれらの同等物および医薬上活性な異性体および代謝物を含む。

このような組み合わせでは、本明細書に記載された投与量範囲内の本発明の化合物および認可された投与量範囲および／または刊行物の文献に記載された投与量内の他の医薬活性化合物が使用される。

なおさらなる実施態様において、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤は、ブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルフィン；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルヒネ；オキシコドン；オキシモルホン；レミフェンタニル；スフェンタニル；およびトラマドールから選ばれる１つまたはそれ以上の医薬活性化合物と併用して、同時に、順次、または別々に投与することができる。

特定の実施態様において、本発明の化合物およびブプレノルフィン；デゾシン；ジアセチルモルヒネ；フェンタニル；酢酸レボメタジル；メプタジノール；モルヒネ；オキシコドン；オキシモルホン；レミフェンタニル；スフェンタニル；およびトラマドールから選ばれる第２の活性化合物を含む組み合わせを投与して慢性侵害受容性疼痛を治療することは、特に有効でありうる。この治療の有効性は、下に記載されたラットＦＣＡ−誘発性熱痛覚過敏モデルを用いて示すことができる。

さらなる側面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。

一実施態様において、本発明は、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物

と反応させることを含む、式Ｉの化合物

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ＹおよびＺは、上に定義された通りである）の製造方法を提供する。

場合により、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と反応させる工程は、還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_４またはその等価物の存在下で実施される。

別の実施態様において、本発明は、式ＶＩＩの中間体

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、上に定義された通りであり、ＰＧは、保護基、例えば−Ｃ（＝Ｏ）＝Ｏ−ｔ−Ｂｕまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＢｎである）を提供する。「Ｂｎ」は、ベンジルを表す。

さらなる実施態様において、本発明は、式ＶＩＩＡの中間体

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＰＧ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、上に定義された通りである）を提供する。

なおさらなる実施態様において、本発明は、式ＶＩＩＩの中間体

（式中、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、上に定義された通りである）を提供する。

別の実施態様において、本発明は、式ＩＸの中間体

なおさらなる実施態様において、本発明は、式ＩＸの化合物

を還元的アミノ化することを含む、式ＶＩＩＩの化合物

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、上に定義された通りである）
の製造方法を提供する。還元的アミノ化工程は、アミノ化剤および還元剤を用いて実施することができる。アミノ化剤は、アミン、アミン塩、例えばアミノアセテートまたはアミンを含む他の化合物であることができる。還元剤は、例えばＮａＢＨ_４、ＡｌＨ_３、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、または他の類似のヒドリドタイプの化合物であることができる。

さらなる実施態様において、本発明は、式ＩＸの化合物

を還元剤の存在下で式Ｘの化合物

と反応させて第１の生成物を形成させる第１の工程；および
該第１の生成物をホスゲンタイプの試薬でと反応させて式ＩＩＡの化合物を形成させることを含む、式ＩＩＡの化合物

（ここにおいて、還元剤、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、上に定義された通りである）の製造方法を提供する。ホスゲンタイプの試薬は、例えばトリホスゲン、ホスゲンまたはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であることができる。

別の実施態様において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物

を還元剤の存在下で式ＸＩの化合物

と反応させてニトロ基を含む第１の生成物を形成させる第１の工程；および該第１の生成物のニトロ基をアミノ基に還元して第２の生成物を形成させ；該第２の生成物をホスゲンタイプの試薬と反応させて式ＩＩＡの化合物を形成させることを含む、式ＩＩＡの化合物

（ここにおいて、Ｘ^１はハロゲンであり；還元剤、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、上に定義された通りである）の製造方法を提供する。ニトロ基の還元は、標準的な還元手法、例えばＰｄのような遷移金属触媒の存在下で水素を用いた水素化を用いて実施することができる。

また、本発明の化合物は、スキーム１〜８に示したような合成経路に従って製造することができる。

スキーム１（実施例１〜５、１０〜１１、１６、２７）

スキーム２（実施例６〜９）

スキーム３：実施例１２〜１３

スキーム４（実施例１４、１５、１７〜２３、２５、２６、２８および２９）

スキーム５（実施例２４）

スキーム６（実施例３０〜４０）

スキーム７（実施例４１〜４２）

スキーム８（実施例４３〜４９）

生物学的評価
ヒトＭ１、ラットＭ１、ヒトＭ３およびヒトＭ５カルシウム動態ＦＬＩＰＲ^ＴＭアッセイ
本発明における化合物の活性（ＥＣ５０またはＩＣ_５０）は、全細胞中の薬物誘発性細胞内Ｃａ^２放出をモニターする、３８４プレートベースのイメージングアッセイを用いて測定した。ｈＭ１（ヒトムスカリン受容体サブタイプ１，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７３８）、ｒＭ１（ラットムスカリン受容体サブタイプ１，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０８０７７３）、ｈＭ３（ヒトムスカリン受容体サブタイプ３，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７４０ＮＭ＿０００７４０）およびｈＭ５（ヒトムスカリン受容体サブタイプ５，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０１２１２５８）、ＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞，ＡＴＣＣ）中で発現された受容体の活性化を、Molecular Devices FLIPR II^TM機器で蛍光シグナルの増加として定量化した。２０ｎＭカルバコール活性化に応答する蛍光シグナルにおける減少によって、化合物によるｈＭ３およびｈＭ５の阻害を測定した。

加湿されたインキュベーター（５％ＣＯ_２および３７℃）中、３８４−ブラックポリリジンコーティングプレート（Costar）において、選択薬剤なしのＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、８０００細胞／ウェル／５０μｌで２４時間、または４０００細胞／ウェルで４８時間、ＣＨＯ細胞を平板培養した。実験前に、細胞培養培地を、反転させてプレートから除去した。ハンクス液（Hank's balanced salt solution）３０μｌ，１０ｍＭＨｅｐｅｓおよび２．５ｍＭプロベニシド（Ｐｈ７．４）（Ｃａｔｎｏ. ３１１−５２０−ＶＬ，Wisent）のローディング溶液を２μＭカルシウム指示色素（ＦＬＵＯ−３ＡＭ（Molecular Probes Ｆ１４２０２）と共に各ウェルに加えた。実験を開始する前に、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。アッセイ緩衝液中で細胞を４回洗浄することによってインキュベーションを終了し、ウェル当たり残留緩衝液２５μｌを残した。次いで、細胞プレートを、化合物添加の準備ができたＦＬＩＰＲへ移した。

実験日に、ＦＬＩＰＲ機器によって添加するために、カルバコールおよび化合物を３倍の濃度範囲（１０点段階希釈）で希釈した。全てのカルシウムアッセイについて、ベースラインを３０秒間、読取り、続いて化合物１２．５μｌ（ｈＭ１およびｒＭ１について２５μｌ）を添加し、全ウェル体積３７．５μｌにした（ｈＭ１およびｒＭ１について５０μｌ）。データを、１．６秒毎に３００秒間集めた。ｈＭ３およびｈＭ５について、さらにカルバコール（最終的に２０ｎＭ）１２．５μｌを、３００秒で加えた。このカルバコールを添加した後（最終体積５０μｌにする）、２秒毎に２４０秒間、ＦＬＩＰＲのデータ収集を続けた。搭載ＣＣＤカメラでＦＬＩＰＲによってフィルタ１（放射５２０〜５４５ｎｍ）を用いて蛍光放射を読取った。

化合物およびアゴニストの両方の読取り枠について（最大ＲＦＵのみを用いるｈＭ１およびｒＭ１を除く）、最大の相対蛍光単位（ＲＦＵ）から公称値（minal value）を引いたものとしてカルシウム動態出力データを計算した。非線形曲線フィッティングプログラム（ID Business Solutions Limited,Guildford, UKからのXLfitバージョン5.0.6）のＳ字形フィットを用いてデータを分析した。全てのＥＣ５０およびＩＣ５０値は、算術平均□「ｎ」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上記のアッセイを用いて、ほとんどの化合物についてヒトｈＭ１、ラットＭ１、ｈＭ３およびｈＭ５受容体に対するＩＣ５０およびＥＣ５０を測定して１〜＞３００００ｎＭの範囲であった。ほとんどの化合物についてヒトヒトｈＭ１、ラットＭ１、ｈＭ３およびｈＭ５受容体に対するＥ_ｍａｘ（最大効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害）を測定して０〜１１０％の範囲であった。

ｈＭ２受容体ＧＴＰγＳ結合
クローニングされたヒトＭ２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産された膜（ヒトムスカリン受容体サブタイプ２、ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７３９）、Perkin-Elmer（ＲＢＨＭ２Ｍ）から入手した。膜を３７℃で解凍し、２３−ゲージ鈍端針（blunt-end needle）を３回通過させ、ＧＴＰγＡＳ結合緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ，２０ｍＭＮａＯＨ，１００ｍＭＮａＣｌ，１ｍＭＥＤＴＡ，５ｍＭＭｇＣｌ_２，ｐＨ７．４，１００μＭＤＴＴ）中に希釈した。３８４−ウェル非特異的結合表面プレート（Corning）中６０μｌで行った１０点用量反応曲線（３倍濃度範囲）から本発明の化合物のＥＣ_５０、ＩＣ_５０およびＥ_ｍａｘを評価した。用量反応曲線プレートからの１０マイクロリットル（５Ｘ濃度）を以下：２５μｌ体積中のｈＭ２膜１０μｇ，フラッシュブルービーズ（Flashblue beads）（Perkin-Elmer）５００μｇおよびＧＤＰを含む別の３８４ウェルプレートに移した。ＧＴＰγ^３５Ｓ（最終的に０．４ｎＭ）の３．３Ｘ（５５０００ｄｐｍ）を含む追加の１５μｌをウェルに加えて全ウェル体積５０μｌにした。基底および最大刺激された［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を、３０μＭのアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で測定した。膜／ビーズ混合物を２５μＭＧＤＰと共に室温で１５分間プレインキュベートした後、プレートに分配した（最終的に１２．５μＭ）。［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン−誘発性刺激（最終的に２μＭ）の逆転（reversal）を用いて化合物のアンタゴニスト性（ＩＣ_５０）を検定した。プレートを振盪しながら室温で６０分間インキュベートし、次いで２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射活性（ｃｐｍ）を、Trilux（Perkin-Elmer）でカウントした。

刺激された［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合パーセント対ｌｏｇ（リガンドモル濃度）の非線形曲線フィッティングプログラム（ID Business Solutions Limited, Guildford, UKからXLfitバージョン5.0.6）のＳ字形フィットを用いてＥＣ_５０、ＩＣ_５０およびＥ_ｍａｘの値を得た。

全てのＥＣ５０およびＩＣ５０値は、算術平均±「ｎ」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上のアッセイに基づいて、本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＥＣ_５０を測定して２００および＞３００００ｎＭの間の範囲であった。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＥ_ｍａｘ（最大の効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害）を測定して約０〜１２０％の範囲であった。ＩＣ_５０は、アセチルコリン［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合刺激の５０％阻害が観察された本発明の化合物の濃度である。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ２受容体に対するＩＣ_５０を測定して４０および＞９００００ｎＭの間の範囲にあった。

ＨＭ４受容体ＧＴＰγＳ結合
クローニングされたヒトＭ４受容体（ヒトムスカリン受容体サブタイプ４，ジーンバンクアクセスＮＭ＿０００７４１）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産された膜をPerkin-Elmer（ＲＢＨＭ4Ｍ）から入手した。膜を３７℃で解凍し、２３−ゲージ鈍端針を３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ，２０ｍＭＮａＯＨ，１００ｍＭＮａＣｌ，１ｍＭＥＤＴＡ，５ｍＭＭｇＣｌ_２，ｐＨ７．４，１００μＭＤＴＴ）中で希釈した。本発明の化合物のＥＣ_５０、ＩＣ_５０およびＥ_ｍａｘは、３８４−ウェル非特異的結合表面プレート（Corning）中６０μｌで行った１０点用量反応曲線（３倍濃度範囲）から評価した。用量反応曲線プレートからの１０マイクロリットル（５Ｘ濃度）を、以下：ｈＭ４膜１０μｇ，フラッシュブルービーズ(Perkin-Elmer)５００μｇおよびＧＤＰを２５μｌ体積中に含む別の３８４ウェルプレートに移した。ＧＴＰγ^３５Ｓ（最終的に０．４ｎＭ）の３．３Ｘ（５５０００ｄｐｍ）を含む追加の１５μｌをウェルに加え、全ウェル体積５０μｌにした。３０μＭアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で基底および最大刺激された［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を測定した。膜／ビーズ混合物を４０μＭＧＤＰと共に室温で１５分間プレインキュベートした後、プレートに分配した（最終的に２０μＭ）。［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のアセチルコリン−誘発性刺激（最終的に１０μＭ）の逆転を用いて化合物のアンタゴニスト性（ＩＣ_５０）を検定した。プレートを、振盪しながら室温で６０分間インキュベートし、次いで２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射活性（ｃｐｍ）を、Trilux (Perkin-Elmer)でカウントした。

刺激された［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合パーセント対ｌｏｇ（リガンドモル濃度）の非線形曲線フィッティングプログラム（ID Business Solutions Limited, Guildford, UKからのXLfitバージョン5.0.6）のＳ字形フィットを用いてＥＣ_５０、ＩＣ_５０およびＥ_ｍａｘの値を得た。

全てのＥＣ５０およびＩＣ５０値は、算術平均±「ｎ」回の独立した実験の平均の標準誤差として報告した。上のアッセイに基づいて、本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ４受容体に対するＥＣ５０を測定して３００および＞３００００ｎＭの間の範囲にあった。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ４受容体に対するＥ_ｍａｘ（最大の効果、アゴニズムまたはアンタゴニスト阻害）を測定して約０〜１２０％の範囲にあった。ＩＣ_５０は、アセチルコリン［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合刺激の５０％阻害が観察された本発明の化合物の濃度である。本発明のほとんどの化合物についてヒトＭ４受容体に対するＩＣ_５０を測定して３０００および＞３００００ｎＭの間の範囲であった。

上記の１つまたはそれ以上のアッセイを用いて測定された本発明の特定の化合物の特定の生物学的性質を下の表１に記載する。表１の実施例の番号は、下の実施例セクションの実施例の番号に対応する。

ラットＦＣＡ−誘発熱的痛覚過敏モデル（Prophetic）
試験の２４時間前に、ラットを実験室に連れてきた。ラットを、中軽度の麻酔深度が達成されるまで、約６０〜９０秒間、酸素を用いて０．８〜１Ｌ／時の流速で２％イソフルランと共にプレキシグラスチャンバー中に置いた。肉球の中央において、左後肢の背側の皮下スペースにＦＣＡ２５ｍｌ体積を注射した。これにより浮腫および発赤を伴う炎症ならびに痛覚過敏が生じ、それは２４時間以内に完全に発症し、そして数週間、安定なまま残る。痛覚過敏の程度を評価するために、動物をガラス表面上に置き、そして影響を受けた肢の足底表面上へ熱源の焦点を合わせる。加熱の開始から動物が足を引っ込めるまでの時間を記録した。未処置の動物と比較して足引っ込め潜時（Paw Withdrawal Latency）（ＰＷＬ）における減少は、痛覚過敏の状態を示す。

一般に、実験は５つのグループからなる。１つのグループは未処置で、ベースライン対照として用いた。他の４つのグループは、ＦＣＡ注射を受容した。４つのグループのうちの１つは、ビヒクル対照として用い、そして他のものは薬物治療を受容した。

ＦＣＡ接種の２４時間後に薬物またはビヒクルを投与した。ラットを、それらのホームケージに３０分間戻し、次いで慣らすためにさらに３０分間、足底装置上に置いた。薬剤投与後の試験の全時間は、Ｔｍａｘに基づく。逆転効果の程度（熱的痛覚過敏）は、正常なレベル（未処置のＰＷＬ）に戻るための薬物の能力によって測定した。

統計的有意性は、生データで一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて事後Holm-Sidak ｔ検定（post-hoc Holm-sidak t-test）を用いて測定した。統計的有意性のレベルは、ｐ≦０．０５に設定した。生のデータは、以下の式を用いて正規化した：抗痛覚過敏％＝（ＰＷＬ（用量）−ＰＷＬ（ビヒクル））／（ＰＷＬ（未処置）−ＰＷＬ（ビヒクル））Ｘ１００。データは、平均±ＳＥＭとして表した。

本発明の化合物およびモルヒネを所定の比率（例えば０．６４：１）で含む組み合わせは、この即時モデル（instant model）を用いて試験することができる。組合せ薬物は、皮下に、経口的に、またはそれらの組み合わせで、同時にまたは順次、ラットに投与することができる。組み合わせについての結果（ＥＤ_５０として表した）は、本発明の化合物およびモルヒネについて、同じまたは類似の投与量範囲で、単独で得られた結果と比較することができる。組み合わせのＥＤ_５０が本発明の化合物およびモルヒネを単独で用いて測定されたＥＤ_５０に基づいて算出された理論上のＥＤ_５０よりも著しく低い場合、組み合わせについての相乗効果が示される。

〔実施例〕
方法を記載する以下の実施例によって本発明を更により詳細に説明し、それによって本発明の化合物は、製造、精製、分析、生物学的に試験することができ、そして、これらは本発明を制限するものとして解釈すべきではない。

実施例１エチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中の１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２１６．３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、エチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１５７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を室温で一夜撹拌した。反応混合物を１ＭＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機相を集め、そして水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製して白色固形物（２３７ｍｇ，収率６６％）を得た。固形物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含むＨ_２Ｏ中の勾配１０〜３０％ＣＨ_３ＣＮ）によって再精製してＴＦＡ塩として白色固形物を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.26 (t, J = 7.13 Hz, 3 H), 2.04 (d, J = 17.58 Hz, 2 H), 2.11-2.30 (m, 1 H), 2.41-2.57 (m, 1 H), 2.78-2.97 (m, 2 H), 3.18-3.35 (m, 3 H), 3.37-3.50 (m, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.63-3.82 (m, 3 H), 3.84-4.04 (m, 2 H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2 H), 4.44 (t, J = 12.01 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 8.30 Hz, 2 H).

実施例２エチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例１に記載された方法に従って、１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびエチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.24 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.65 - 2.01 (m, 3 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.20 (q, J=6.90
Hz, 2 H), 2.39 - 2.56 (m, 2 H), 2.73 - 2.93 (m, 1 H), 3.00 (d, J=10.16 Hz, 1 H), 3.06 - 3.24 (m, 2 H), 3.23 - 3.41 (m, 1 H), 3.40 - 3.85 (m, 2 H), 4.12 (q, J=6.90 Hz, 2 H), 4.27-4.51 (m, 1 H), 6.95 - 7.16 (m, 3 H), 7.19 - 7.33 (m, 1 H), 10.36 (s, 1 H). MS: 359.3 (M+1).

実施例３エチル３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例１に記載された方法に従って、５−クロロ−１−（４−ピペリジル）−２−ベンゾイミダゾリジノン塩酸塩（２５１．７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、エチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１５７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造した。エチル３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δppm 1.24 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.97-2.14 (m, 2 H), 2.17-2.35 (m, 1 H), 2.41-2.59 (m, 1 H), 2.69-2.94 (m, 2 H), 3.19-3.51 (m, 3 H), 3.56-3.83 (m, 4 H), 3.85-4.03 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.10 Hz, 2 H), 4.47-4.68 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.40, 1.95 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 1.95 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 1 H).

実施例４ベンジル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例１に記載された方法に従って、１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびベンジル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.74 - 2.08 (m, 3 H), 2.09 - 2.30 (m, 3 H), 2.36 - 2.56 (m, 2 H), 2.78 - 3.07 (m, 2 H), 3.16 (d, J=10.94 Hz, 1 H), 3.23 (q, J=9.50 Hz, 1 H), 3.32 - 3.43 (m, 1 H), 3.59 - 3.85 (m, 2 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 6.99 - 7.16 (m, 3 H), 7.21 - 7.43 (m, 6 H), 10.21 (s, 1 H). MS (M+1): 420.95

実施例５
ｔ−ブチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例１に記載された方法に従って、１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよびtert−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm
1.47 (s, 9 H), 1.65 (s, 2 H), 1.85 (s, 2 H), 2.00 - 2.32 (m, 3 H), 2.37 - 2.59 (m, 2 H), 2.76 - 2.93 (m, 1 H), 3.02 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 2 H),
3.23 - 3.37 (m, 1 H), 3.52 (3.63) (m, 1 H), 3.72 (4.38) (m, 1 H), 7.01 - 7.14 (m, 3 H), 7.27 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H). MS (M+1): 386.97

実施例６イソプロピル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

工程Ａベンジル３−｛１−［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートの製造

クロロギ酸ベンジル（４５０μｌ，３．１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔ−ブチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ）の溶液に加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。クロロギ酸ベンジル（３００μｌ，２．１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加え、そして混合物をさらに４時間撹拌した。通常の後処理をし、そして分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）で精製して所望の中間体（７８０ｍｇ）を得た。MS (M+1): 521.16.

工程Ｂベンジル２−オキソ−３−（１−ピロリジン−３−イルピペリジン−４−イル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレートの製造

工程Ａからの中間体（７８０ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、そして４ＮＨＣｌ（６ｍＬ，ジオキサン中）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去してピロリジン中間体をそのＨＣｌ塩（７３０ｍｇ）として得た。MS (M+1): 420.97.

工程Ｃイソプロピル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

１Ｍイソプロピルクロロホルメート（０．３５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ，トルエン中）をジクロロメタン（８ｍＬ）中ピロリジン中間体（１３４ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を室温で撹拌し、通常の処理により中間体（１３０ｍｇ）を得た。MS (M+1): 506.98.
上記の中間体（１３０ｍｇ）の水素化分解をＭｅＯＨ、１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇ，Ｈ_２（２５ｐｓｉ）、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮＨＣｌ中で１時間行った。触媒および溶媒を除去して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）で精製した。遊離塩基をＨＣｌ塩（７３ｍｇ）に転換した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.25 (d,
J=6.25 Hz, 6 H), 2.08 (s, 2 H), 2.25 (s, 1 H), 2.48 (d, J=6.25 Hz, 1 H), 2.75 -
3.04 (m, 2 H), 3.29 - 3.50 (m, 3 H), 3.49 - 3.86 (m, 5 H), 3.95 (s, 2 H), 4.42 - 4.69 (m, 1 H), 6.80 - 7.19 (m, 3 H), 7.43 (s, 1 H). MS (M+1): 373.00

実施例１０エチル３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例１と同様の手法に従って、１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz,クロロホルム-D): δppm 1.25 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.74 - 1.88 (m, 3 H), 2.07 - 2.27 (m, 2 H), 2.36 - 2.53 (m, 2 H), 2.75 - 3.04 (m, 2 H), 3.05 - 3.24 (m, 2 H), 3.26-3.38 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.51 - 3.78 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 4.31 - 4.46 (m, 1 H), 6.91 - 7.00 (m, 1 H), 7.02 - 7.14 (m, 2 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H).MS: 373.3 (M+1).

実施例１１エチル３−［４−（１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例１と同様の手法に従って、１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール塩酸塩（２３８．７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、１Ｎ−エトキシカルボニル−３−ピロリドン（１５７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造した。エチル３−［４−（１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.25 (t, J = 7.13 Hz, 3 H), 1.73-2.00 (m, 1 H), 2.13-2.32 (m, 3 H), 2.34-2.65 (m, 4 H), 2.96-3.43 (m, 5 H), 3.60 (t, J = 10.94 Hz, 1 H), 3.69-3.84 (m, 1 H), 4.11 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.88-5.02 (m, 1 H), 7.34-7.47 (m, 1 H), 7.54 (t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.40 Hz, 1 H).

実施例１２エチル３−［４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

工程Ａ３−ピペリジン−４−イリデン−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）の製造

ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）およびピペリジン（３．７２ｍｌ，３７．６ｍｍｏｌ）中のオキシインドール（５ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（７．４９ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を還流で３時間加熱し、室温に冷却するにまかせ、そして黄色の沈殿を集めた。濾液を真空で濃縮して乾燥状態にし、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、そして固形物を濾過によって集めた。黄色固形物を合わせ、そして乾燥させた（１０ｇ，８５．３％）。上の固形物中間体（２ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、そして反応液を２時間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を真空で濃縮して乾燥状態にした。無色の油状物を得、そして精製することなく用いた。

工程Ｂエチル３−［４−（２−オキソ−１−（２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

実施例１と同様の手法に従って、３−ピペリジン−４−イリデン−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１３６ｍｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）および１Ｎ−エトキシカルボニル−３−ピロリドン（１００ｍｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造した。エチル３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを黄色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δppm 1.08-1.37 (m, 3 H), 1.65-1.96 (m, 1 H), 2.10-2.28 (m, 1 H), 2.46-3.85 (m, 16 H), 3.99-4.24 (m, 2 H), 6.84 (d, J = 7.23 Hz, 1 H), 6.90-7.07 (m, 1 H), 7.10-7.35 (m, 1 H), 7.61 (d, J =
7.81 Hz, 1 H).

実施例１３エチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

表題化合物は、実施例１２、工程Ｂから副生成物として製造した。エチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル））ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.16-1.27 (m, 3 H), 1.70-2.16 (m, 5 H), 2.31-2.52 (m, 2 H), 2.95-3.17 (m, 2 H), 3.33-3.46 (m, 1 H), 3.48-3.68 (m, 4 H), 3.75-3.94 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 5.47 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 6.99-7.05 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.23 Hz, 1 H).

実施例１４ tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

工程Ａ tert−ブチル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール（５ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）にＥｔ_３Ｎ（４．１２ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２１ｍｌ中のメチルスルホニルクロリド（３．８１ｇ，３３．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、そして一夜撹拌した。粗製物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１Ｘ）で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィによって残留物を精製してメシレートのtert−ブチル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（４．２６ｇ，６０．２％）を得た。

工程Ｂ tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

トルエン５ｍｌおよびイソプロピルアルコール１ｍｌ中のtert−ブチル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（４６２．５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（２５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、４−メチル−２,６−ジ−tert−ブチルピリジン（６６３ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏの間で分配した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（Ｘ２）でさらに抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して表題化合物（１２４ｍｇ，２８％）を得た。tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.42-1.93 (m, 11 H), 2.14-2.37 (m, 4 H), 2.44-2.61 (m, 2 H), 2.83-3.28 (m, 5 H), 3.47-3.58 (m, 1 H), 3.67 (t, J = 10.74 Hz, 1 H), 4.23-4.40 (m, 1 H), 6.99-7.13 (m, 3 H), 7.31-7.40 (m, 1 H)

実施例１５エチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍｌ中のtert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥状態にし、そして粗製物を精製することなく用いた。−５℃のＣＨ_２Ｃｌ_２中のこのアミンにＥｔ_３Ｎ（１ｍｌ）、続いてクロロギ酸エチル（２１．７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−５℃で１０分間撹拌し、それから水を加えて反応をクエンチした。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｈ_２Ｏの間で分配した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（Ｘ２）でさらに抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。エチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］、ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固形物として得た。保持時間＝５．３１９分、Ｋ'：０．２８（Chiralpak ODカラム，４．６×２５０ｍｍのカラム４０％エタノール／６０％ヘキサン，単一ピーク）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δppm 1.25 (t, J = 6.93 Hz, 3 H), 1.70-1.93 (m, 3 H), 2.14-2.35 (m, 3 H), 2.44-2.60 (m, 2 H), 2.88-3.10 (m, 2 H), 3.12-3.24 (m, 2 H), 3.26-3.40 (m, 1 H), 3.52-3.64 (m, 1 H), 3.67-3.79 (m, 1 H), 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 4.24-4.38 (m, 1 H), 6.99-7.10 (m, 3 H), 7.31-7.39 (m, 1 H)

実施例１６エチル（３Ｒ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例２からの固形物を、ODカラムを用いてキラルＨＰＬＣ（０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン中勾配１０％ＥｔＯＨ）によって分割して白色固形物として２つの鏡像異性体を得た。実施例１５からの化合物とその保持時間を比較して表題化合物の立体化学を決定した。第１の画分は、表題化合物であり、そして第２の画分は、実施例１５と同じであった。ＨＰＬＣ保持時間＝５．０２１分、Ｋ'：０．２１（Chiralpak ODカラム，４．６×２５０ｍｍのカラム，４０％エタノール及びメタノール／６０％ヘキサン，単一ピーク）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.25 (t, J = 6.93 Hz, 3 H), 1.70-1.93 (m, 3 H), 2.14-2.35 (m, 3 H), 2.44-2.60 (m, 2 H), 2.88-3.10 (m, 2 H), 3.12-3.24 (m, 2 H), 3.26-3.40 (m, 1 H), 3.52-3.64 (m, 1 H), 3.67-3.79 (m, 1 H), 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 4.24-4.38 (m, 1 H), 6.99-7.10 (m, 3 H), 7.31-7.39 (m, 1 H)

実施例１７メチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例１５に記載された方法に従って、tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよびメチルクロロカルバメートから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.64-1.93 (m, 3 H), 2.11-2.35 (m, 3 H), 2.42-2.61 (m, 2 H), 2.85-3.08 (m, 2 H), 3.11-3.23 (m, 2 H), 3.24-3.40 (m, 1 H), 3.52-3.61 (m, 1 H), 3.63-3.77 (m, 4 H), 4.17-4.40 (m, 1 H), 6.91-7.12 (m, 3 H), 7.20-7.42 (m, 1 H).MS (M+1): 345.2

実施例１８イソプロピル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例１５に記載された方法に従って、tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよびイソプロピルクロロカルバメートから表題化合物を製造した（収率６６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.19-1.29 (m, 6 H), 2.09 (s, 3 H), 2.40-2.56 (m, 1 H), 2.78-3.00 (m, 2 H), 3.16-3.46 (m, 5 H), 3.51-3.83 (m, 4 H), 3.87-4.05 (m, 2 H), 4.45-4.67 (m, 1 H), 6.95-7.16 (m, 3 H), 7.27-7.41 (m, 1 H). MS (M+1): 373.3

実施例１９１−｛１−［（３Ｓ）−１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン

実施例１５に記載された方法に従って、tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよびシクロペンタンカルボニルクロリドから表題化合物を製造した（収率４５％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.46-1.88 (m, 11 H), 2.13-2.32 (m, 3 H), 2.38-2.52 (m, 2 H), 2.80-2.91 (m, 1 H), 2.92-3.05
(m, 1 H), 3.09-3.32 (m, 4 H), 3.42-3.92 (m, 2 H), 4.13-4.32 (m, 1 H), 6.92-7.00
(m, 3 H), 7.24-7.31 (m, 1 H). MS (M+1): 383.3

実施例２０１−（１−｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍｌ中のtert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５６．３ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして粗製物を精製することなく用いた。室温でＤＭＦ中のこのアミンおよび（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１７ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）、続いてＨＡＴＵ（５６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、反応液を真空で濃縮し、そして残留物をブラインで希釈した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。１−（１−｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを白色固形物として得た（１２．７ｍｇ，収率２３％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.35 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 1.81-2.70 (m, 7 H), 2.80-3.08 (m, 2 H), 3.13-4.12 (m, 11 H), 4.20-4.42 (m, 1 H), 4.54-4.73 (m, 2 H), 7.01-7.15 (m, 3 H),
7.44 (dd, J = 24.41, 5.27 Hz, 1 H). MS (M+1): 385.2

実施例２１１−（１−｛（３Ｓ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）
カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン

実施例２０に記載された方法に従って、tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよび１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から表題化合物を製造した（収率９５％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.97-2.16 (m, 2 H), 2.20-2.37 (m, 1 H), 2.47-2.64 (m, 1 H), 2.79-3.00 (m, 2 H), 3.17-3.46 (m, 2 H), 3.64-4.06 (m, 9 H), 4.09-4.32 (m, 1 H), 4.52-4.68 (m, 1 H), 6.03-6.15 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 2.73 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.97-7.20 (m, 3 H), 7.35 (d, J = 6.64 Hz, 1 H). MS (M+1): 394.2

実施例２２１−（１−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン

実施例２０に記載された方法に従って、tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよび４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタン酸から表題化合物を製造した（収率４９％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.68-1.96 (m, 5 H), 1.95-2.08 (m, 2 H), 2.13-2.40 (m, 7 H), 2.43-2.60 (m, 2 H), 2.83-3.38 (m, 7 H), 3.41-3.54 (m, 3 H), 3.63-3.74 (m, 1 H), 3.77-3.87 (m, 1 H), 4.20-4.38 (m, 1 H), 6.96-7.13 (m, 3 H), 7.28-7.42 (m, 1 H). MS (M+1): 440.2

実施例２３１−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン

実施例２０に記載された方法に従って、tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよび３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸から１−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを製造した（収率８８％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.69-1.94 (m, 2 H), 1.97-2.07 (m, 2 H), 2.10-2.30 (m, 3 H), 2.38 (t, J = 8.20 Hz, 2 H), 2.43-3.08 (m, 7 H), 3.10-3.70 (m, 8 H), 3.70-3.83 (m, 1 H), 3.89 (dd, J = 11.52, 7.23 Hz, 1 H), 4.28-4.45 (m, 1 H), 6.99-7.08 (m, 2 H), 7.10-7.16 (m, 1 H), 7.23-7.29 (m, 1 H). MS (M+1): 426.2

実施例２４１−メチル−３−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン

０℃でＤＭＦ（３ｍｌ）中の１−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（６３．５ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）にＮａＨ（１８ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ヨウ化メチル（２１ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を０℃でこの混合物に加え、そして反応混合物を室温に加温して、２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして粗製物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１Ｘ）で洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残留物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して１−メチル−３−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た（４７ｍｇ，７１．７％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.68-2.10 (m, 5 H), 2.14-2.38 (m, 5 H), 2.43-2.69 (m, 4 H), 2.83-3.11 (m, 2 H), 3.12-3.24 (m, 1 H), 3.24-3.35 (m, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.44-3.61 (m, 3 H), 3.62-3.98 (m, 2 H), 4.21-4.44 (m, 1 H), 7.01-7.17 (m, 3 H), 7.36 (d, J = 7.42 Hz, 1 H). MS (M+1): 440.2

実施例２５（３Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド

ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍｌ中のtert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして粗製物を精製することなく用いた。ＣＨＣｌ_３中のＣＤＩ（１８ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、エチルアミン（０．１１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応混合物に、上で製造したアミンを加え、そして室温で１２時間撹拌した。反応液をブラインで希釈し、そして水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。（３Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキサミドを白色固形物として得た（２０．６ｍｇ，収率２６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δppm 1.12-1.19 (m, 3 H), 1.73-2.00 (m, 5 H), 2.12-2.34 (m, 3 H), 2.40-2.58 (m, 2 H), 2.84-2.97 (m, 1 H), 3.02 (d, J = 12.11 Hz, 1 H), 3.16 (t, J = 8.79 Hz, 2 H), 3.23-3.39 (m, 3 H), 3.56 (t, J = 8.98 Hz, 1 H), 3.71 (t, J = 8.20 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 5.47 Hz, 1 H), 4.28-4.50 (m, 1 H), 6.95-7.16 (m, 3 H), 7.23-7.40 (m, 1 H).MS (M+1): 358.3

実施例２６エチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

工程Ａ tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

実施例１４、工程Ｂに記載された方法に従って、１−ピペリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、tert−ブチル（３Ｒ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］ピロリジン−１−カルボキシレートからtert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを製造した（収率２４％）。

工程Ｂ：エチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

実施例１５の記載と類似の手法に従って、表題化合物は、tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよびクロロギ酸エチルであった（収率５７％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.26 (t, J = 7.13 Hz, 3 H), 2.04 (d, J = 17.58 Hz, 2 H), 2.11-2.30 (m, 1 H), 2.41-2.57 (m, 1 H), 2.78-2.97 (m, 2 H), 3.18-3.35 (m, 3 H), 3.37-3.50 (m, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.63-3.82 (m, 3 H), 3.84-4.04 (m, 2 H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2 H), 4.44 (t, J = 12.01 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 8.30 Hz, 2 H). MS (M+1): 358.1

実施例２７エチル（３Ｒ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例１６に記載された方法に従って、実施例１のラセミ混合物をキラル分離して表題化合物を得た。キラルADカラムからの第１の画分（２０％イソプロパノール／ヘキサン）を表題化合物として集めた；1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.26 (t, J = 7.13 Hz, 3 H), 2.04 (d, J = 17.58 Hz, 2 H), 2.11-2.30 (m, 1 H), 2.41-2.57 (m, 1 H), 2.78-2.97 (m, 2 H), 3.18-3.35 (m, 3 H), 3.37-3.50 (m, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.63-3.82 (m, 3 H), 3.84-4.04 (m, 2 H), 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2 H), 4.44 (t, J = 12.01 Hz, 1 H), 7.05 (t, J = 7.52 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 8.30 Hz, 2 H). MS (M+1): 358.1

実施例２８メチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例２６に記載された方法に従って、tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよびクロロギ酸メチルから表題化合物を製造した（収率６６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 2.01 (d, J = 12.89 Hz, 2 H), 2.21-2.36 (m, 1 H), 2.41-2.58 (m, 1 H), 2.83-3.05 (m, 2 H), 3.22-3.57 (m, 4 H), 3.59-3.82 (m, 7 H), 3.94 (s, 2 H), 4.52 (t, J = 12.30 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 7.42 Hz,
1 H), 7.20-7.40 (m, 3 H). MS (M+1): 344.3

実施例２９１−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン

ＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍｌ中のtert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして粗製物を精製することなく用いた。室温でＤＭＦ中のこのアミンおよび３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン酸（３３ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）、続いてＨＡＴＵ（８０ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応液を真空で濃縮し、そして残留物をブラインで希釈した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。１−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを白色固形物として得た（４２．８ｍｇ，収率４９％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.92-2.10 (m, 4 H), 2.16-2.75 (m, 6 H), 2.84-3.07 (m, 2 H), 3.23-3.46 (m, 4 H), 3.47-4.24 (m, 10 H), 4.44-4.66 (m, 1 H), 7.02 (t, J = 7.42 Hz, 1 H), 7.20-7.47 (m, 3 H). MS (M+1): 425.2

実施例３０エチル３−［３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

工程Ａ tert−ブチル３−［（２−アミノフェニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキシレートの製造

ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のtert−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキシレート（４８０ｍｇ，２．１２４ｍｍｏｌ）、２−フルオロニトロベンゼン（３００ｍｇ，２．１２４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（６７４ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、そして粗製物をブラインで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過した後、蒸発により溶媒を除去し、そして残留物を橙色の油状物として得、そして精製することなく用いた。メタノール中の、上で製造されたこの橙色油状物の溶液を、水素雰囲気下、チャコール上のパラジウム（５０ｍｇ）の存在下で８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮してtert−ブチル３−［（２−アミノフェニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。

工程Ｂ tert−ブチル３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキシレートの製造

トルエン中のtert−ブチル３−［（２−アミノフェニル）アミノ］−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキシレート（３３７ｍｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（５１７ｍｇ，３．１８６ｍｍｏｌ）の混合物を還流で２４時間加熱した。トルエンを蒸発させ、そして残留物をブラインで洗浄し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過して蒸発させた後、残留物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。tert−ブチル３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキシレートを淡桃色の固形物として得た（１７６．６ｍｇ，収率４８．５％）。

工程Ｃエチル３−［３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中のtert−ブチル３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−カルボキシレート（１７６．６ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして粗製物を精製することなく用いた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中のこのアミン、エチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２７ｍｇ，１．５４５ｍｍｏｌ）を室温で一夜撹拌した。反応混合物を１ＭＮａＯＨで洗浄し、有機相を集め、そして水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。エチル３−［３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固形物として得た（１４０．３ｍｇ，収率７１％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.16-1.31 (m, 3 H), 1.64-1.85 (m, 3 H), 1.93 (t, J = 12.21 Hz, 2 H), 2.00-2.22 (m, 3 H), 2.24-2.40 (m, 2 H), 2.84-2.99 (m, 1 H), 3.11 (q, J = 8.92 Hz, 1 H), 3.21-3.43 (m, 3 H), 3.47-3.69 (m, 3 H), 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.59-4.78 (m, 1 H), 6.91-7.19 (m, 4 H). MS (M+1): 385.3

実施例３１エチル３−［４−（７−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例３０に記載された方法に従って、tert−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、２,３−ジフルオロニトロベンゼンおよびエチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.14-1.31 (m, 3 H), 1.81-2.06 (m, 3 H), 2.47-2.69 (m, 2 H), 3.18-3.48 (m,
8 H), 3.54-3.69 (m, 1 H), 3.73-3.88 (m, 1 H), 4.11 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.46-4.67 (m, 1 H), 6.82-6.92 (m, 2 H), 6.98-7.09 (m, 1 H). MS (M+1): 377.3

実施例３２エチル３−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例３０に記載された方法に従って、tert−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、２,５−ジフルオロニトロベンゼンおよびエチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.25 (t, J = 7.13 Hz, 3 H), 2.03-2.30 (m, 3 H), 2.40-2.56 (m, 1 H), 2.70-2.90 (m, 2 H), 3.18-3.35 (m, 2 H), 3.38-3.60 (m, 2 H), 3.62-3.82 (m, 3 H), 3.87-4.03 (m, 2 H), 4.13 (q, J = 7.10 Hz, 2 H), 4.42-4.62 (m, 1 H), 6.77-6.88 (m, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.69, 4.20 Hz, 1 H). MS (M+1): 377.3

実施例３３エチル３−［４−（４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例３０に記載された方法に従って、tert−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、２,６−ジフルオロニトロベンゼンおよびエチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.25 (t, J = 7.13 Hz, 3 H), 2.10 (d, J = 16.21 Hz, 2 H), 2.38-2.59 (m, 1 H), 2.72-2.94 (m, 2 H), 3.18-3.36 (m, 3 H), 3.38-3.82 (m, 5 H), 3.87-4.02 (m, 2 H), 4.13 (q, J = 6.97 Hz, 2 H), 4.46-4.65 (m, 1 H), 6.82-6.92 (m, 1 H), 6.97-7.16 (m, 2 H). MS (M+1): 377.3

実施例３４エチル３−［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例３０に記載された方法に従って、tert−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、２,４−ジフルオロニトロベンゼンおよびエチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.24 (t, J = 7.13 Hz, 3 H), 1.74-2.03 (m, 3 H), 2.29 (t, J = 12.89 Hz, 1 H), 2.40-2.69 (m, 4 H), 3.09-3.44 (m, 5 H), 3.53-3.66 (m, 1 H), 3.71-3.87 (m, 1 H), 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 4.26-4.43 (m, 1 H), 6.69-6.85 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.59, 4.49 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 9.37, 2.34 Hz, 1 H). MS (M+1): 377.3

実施例３５および実施例３６（３Ｓ）エチル３−［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｒ）エチル３−［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例３４からの固形物をキラルＨＰＬＣ（ヘキサン中１０％イソプロパノール、Chiral ODカラム）によって分離して白色固形物として２つの鏡像異性体を得た。異性体１（実施例３６）。ＨＰＬＣ保持時間＝１４．１９分（ヘキサン中１５％イソプロパノール，chiralpack ODカラム，４．６×２５０ｍｍカラム）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δppm 1.25 (t, J = 6.93 Hz, 3 H), 1.70-1.93 (m, 3 H), 2.14-2.35 (m, 3 H), 2.44-2.60 (m, 2 H), 2.88-3.10 (m, 2 H), 3.12-3.24 (m, 2 H), 3.26-3.40 (m, 1 H), 3.52-3.64 (m, 1 H), 3.67-3.79 (m, 1 H), 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 4.24-4.38 (m, 1 H), 6.99-7.10 (m, 3 H), 7.31-7.39 (m, 1 H).
異性体２（実施例３５）：ＨＰＬＣ保持時間＝１６．５０分（ヘキサン中１５％イソプロパノール，chiralpack ODカラム，４．６×２５０ｍｍカラム）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.25 (t, J = 6.93 Hz, 3 H), 1.70-1.93 (m, 3 H), 2.14-2.35 (m, 3 H), 2.44-2.60 (m, 2 H), 2.88-3.10 (m, 2 H), 3.12-3.24 (m, 2 H), 3.26-3.40 (m, 1 H), 3.52-3.64 (m, 1 H), 3.67-3.79 (m, 1 H), 4.11 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 4.24-4.38 (m, 1 H), 6.99-7.10 (m, 3 H), 7.31-7.39 (m, 1 H).

実施例３７および実施例３８（３Ｓ）エチル３−［４−（６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｒ）エチル３−［４−（６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例３０および３５に記載された方法に従って、tert−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、４−メチル−２−フルオロニトロベンゼンおよびエチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を製造した。
異性体１（実施例３８）1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.63-1.87 (m, 3 H), 2.08-2.27 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40-2.56 (m, 2
H), 2.79-3.02 (m, 2 H), 3.13 (t, J = 9.57 Hz, 2 H), 3.21-3.36 (m, 1 H), 3.55 (t, J = 9.18 Hz, 1 H), 3.62-3.74 (m, 1 H), 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.20-4.34 (m, 1 H), 6.80-6.85 (m, 1 H), 6.88-6.95 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H). MS (M+1): 373.3.異性体２（実施例３７）1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.63-1.87 (m, 3 H), 2.08-2.27 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40-2.56 (m, 2 H), 2.79-3.02 (m, 2 H), 3.13 (t, J = 9.57 Hz, 2 H), 3.21-3.36 (m, 1 H), 3.55 (t, J = 9.18 Hz, 1 H), 3.62-3.74 (m, 1 H), 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.20-4.34 (m, 1 H), 6.80-6.85 (m, 1 H), 6.88-6.95 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H). MS (M+1): 373.3

実施例３９および実施例４０（３Ｓ）エチル３−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｒ）エチル３−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例３０および３５に記載された方法に従って、tert−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、４−メトキシ−２−フルオロニトロベンゼンおよびエチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を製造した。
異性体１（実施例３９）1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.23 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.65 - 1.87 (m, 3 H) 2.09 - 2.30 (m, 3 H) 2.38 - 2.59 (m, 2 H) 2.79 - 3.04 (m, 2 H) 3.13 (t, J=9.77 Hz, 2 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.56 (t, J=9.57 Hz, 1 H) 3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 6.61 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.95 Hz, 1 H). MS (M+1): 389.2
異性体２（実施例４０）1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.23 (t, J=7.03 Hz,
3 H) 1.65 - 1.87 (m, 3 H) 2.09 - 2.30 (m, 3 H) 2.38 - 2.59 (m, 2 H) 2.79 - 3.04
(m, 2 H) 3.13 (t, J=9.77 Hz, 2 H) 3.24 - 3.36 (m, 1 H) 3.56 (t, J=9.57 Hz, 1 H)
3.65 - 3.73 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 6.61 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=1.95 Hz, 1
H). MS (M+1): 389.2

実施例４１エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−シアノ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

工程Ａ tert−ブチル（３Ｓ）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

（Ｓ）−１−ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（１ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４２ｍｇ，５．３７ｍｍｏｌ）およびエタノール（９２０ｍＬ）の撹拌、煮沸混合物に、水（１０ｍＬ）中のＮ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソピペリジニウム（２ｇ，７．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴加した。反応混合物を２０分間還流させ、続いて水（５０ｍＬ）中へ注ぎ、そして３ＮＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（Ｘ２）でさらに抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。tert−ブチル（３Ｓ）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固形物として得た（１．４０ｇ，収率９８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δppm 1.49 (S, 9 H), 1.69 (m, 1 H), 1.75-1.92 (m, 1 H), 2.06-2.16 (m, 1 H), 2.36-2.53 (m, 3 H), 2.55-2.88 (m, 4 H), 2.88-3.02 (m, 1 H), 3.15 (q, J = 10.03 Hz, 1 H), 3.23-3.39 (m, 1 H), 3.45-3.82 (m, 2 H).

工程Ｂ tert−ブチル（３Ｓ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

tert−ブチル（３Ｓ）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（５７５ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（５６．７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物に室温でメタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、そして真空で濃縮し、そして残留物をブラインで希釈した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残留物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。tert−ブチル（３Ｓ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを無色の油状物として得た（収率５１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D): δppm 1.20-1.50 (m, 10 H), 1.52-1.95 (m, 4 H), 1.97-2.32 (m, 3 H), 2.59-2.98 (m, 3 H), 3.02-3.15 (m, 1 H), 3.18-3.33 (m, 1 H), 3.41-3.84 (m, 3 H).

工程Ｃエチル（３Ｓ）−３−［４−（６−シアノ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

実施例３０の工程ＡおよびＢならびに実施例１５に記載された方法に従って、tert−ブチル（３Ｓ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート、４−シアノ−２−フルオロニトロベンゼンおよびクロロギ酸エチルから表題化合物を製造した（収率４４％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.24 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.68-1.93 (m, 3 H), 2.12-2.38 (m, 3 H), 2.41-2.59 (m, 2 H), 2.87-3.09 (m, 2 H), 3.11-3.25 (m, 2 H), 3.26-3.42 (m, 1 H), 3.53-3.63 (m, 1 H), 3.66-3.78 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.29 Hz, 2 H), 4.25-4.42 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.34-7.47 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H). MS (M+1): 384.2

実施例４２エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例４１に記載された方法に従って、tert−ブチル（３Ｓ）−３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート、４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンおよびクロロギ酸エチルから表題化合物を製造した（収率１６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.17 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.61-1.86 (m, 3 H), 2.08-2.30 (m, 3 H), 2.33-2.51 (m, 2 H), 2.82-3.32 (m, 5 H), 3.44-3.59 (m, 1 H), 3.60-3.73 (m, 1 H), 3.98-4.08 (m, 2 H), 4.15-4.31 (m, 1 H), 6.89-6.93 (m, 1 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 1.95 Hz, 1 H). MS (M+1): 393.2

実施例４３エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

工程Ａ tert−ブチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−tert−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（４．９９ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（５．６ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジルカルボノクロリデート化合物（７．２８ｇ，２６．８０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。３時間反応させた後、Ｈ_２Ｏを混合物に加えた。水層を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）（３Ｘ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を高ｐＨのＨＰＬＣで精製して無色の油状物として表題化合物を得た（３．４０ｇ，収率４０％）。

工程Ｂエチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートの製造

実施例１５に記載された方法に従って、（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレートおよびクロロギ酸エチルから中間体エチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレートを製造した。メタノール（２０ｍＬ）中の、上で製造したエチル（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２３ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）の溶液を水素雰囲気下、チャコール上のパラジウム（３０ｍｇ）の存在下で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して表題化合物を得た（１．１９ｇ，収率９８％）。

工程Ｃエチル（３Ｓ）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

実施例４１の工程Ａに記載された方法に従って、エチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートおよびＮ−エチル−Ｎ−メチル−４−オキソピペリジニウムヨージドから中間体エチル（３Ｓ）−３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを製造した（１．６６ｇ，収率９８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.05 (t, J = 7.23 Hz, 1 H), 1.27 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.76-1.95 (m, 1 H), 2.06-2.20 (m, 1 H), 2.34-2.52 (m, 3 H), 2.57-2.88 (m, 4 H), 2.90-3.07 (m, 1 H), 3.14-3.43 (m, 2 H), 3.52-3.85 (m, 2 H), 4.14 (q, J = 7.03 Hz, 2
H).

工程Ｄエチル（３Ｓ）−３−（４−｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の４−(トリフルオロメチル)ベンゼン−１,２−ジアミン（２２０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−エチル３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９４ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．３５７ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。３時間反応させた後、水を混合物に加えた。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）（３Ｘ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製物質を、精製することなく次の反応に用いた。

工程Ｅエチル（３Ｓ）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル３−（４−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート、工程Ｄで製造した（Ｓ）−エチル３−（４−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびトリエチルアミン（０．２６１ｍＬ，１．８７５ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１ｍＬ）中トリホスゲン（０．１３６ｇ，０．４５８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。０．５時間反応させた後、水を混合物に加えた。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）（３Ｘ）で逆抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、高ｐＨのＨＰＬＣで精製して３：１の比率で２つの生成物の混合物を得た（４９．７ｍｇ）。この固形物をキラルＨＰＬＣ（Chiral ADカラム，ヘキサン中１０％イソプロパノール）によって再び精製した。第１の画分を表題化合物として得た（１９．７ｍｇ）。エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレートを白色固形物として得た（２１．３ｍｇ，収率７．３６％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.20-1.27 (m, 3 H), 1.70-1.89 (m, 3 H), 2.08-2.37 (m, 3 H), 2.43-2.61 (m, 2 H), 2.82-3.11 (m, 2 H), 3.11-3.24 (m, 2 H), 3.25-3.42 (m, 1 H), 3.51-3.64 (m, 1 H), 3.67-3.81 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.29-4.44 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H). MS (M+1): 427.2

実施例４４エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例４３の第２の画分を表題化合物として得た（１２．７ｍｇ，収率４．８％）。1H
NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.21-1.28 (m, 3 H), 1.74-1.91 (m, 3 H), 2.14-2.38 (m, 3 H), 2.43-2.59 (m, 2 H), 2.88-3.10 (m, 2 H), 3.12-3.25 (m, 2 H), 3.26-3.41 (m, 1 H), 3.52-3.63 (m, 1 H), 3.66-3.77 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.26-4.39 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.20 Hz, 1 H). MS (M+1): 427.2

実施例４５エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−tert−ブチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例４３に記載された方法に従って、４−（tert−ブチル）ベンゼン−１,２−ジアミンおよび（Ｓ）−エチル３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物およびその位置異性体を１：３の比率で製造した。この固形物をキラルＡＤＨＰＬＣ（ヘキサン中１０％イソプロパノール）で精製し、そして第１の画分（少ない方の画分）を表題化合物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.24 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.31-1.37 (s, 9 H), 1.71-1.93 (m, 3 H), 2.16-2.38 (m, 3 H), 2.43-2.63 (m, 2 H), 2.88-3.11 (m, 2 H), 3.14-3.25 (m, 2 H), 3.26-3.43 (m, 1 H), 3.54-3.65 (m, 1 H), 3.68-3.82 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.16 Hz, 2 H), 4.25-4.43 (m, 1 H), 6.95 (d, J = 8.20 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.40, 1.76 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H). MS (M+1): 415.3

実施例４６エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−tert−ブチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例４５の第２の画分（多い方の画分）を表題化合物として得た。1H NMR (400 MHz,
メタノール-D4): δ ppm 1.24 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.30 (s, 9 H), 1.67-1.92 (m,
3 H), 2.12-2.35 (m, 3 H), 2.40-2.59 (m, 2 H), 2.85-3.08 (m, 2 H), 3.11-3.24 (m,
2 H), 3.24-3.41 (m, 1 H), 3.52-3.63 (m, 1 H), 3.65-3.80 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.19-4.36 (m, 1 H), 7.07-7.13 (m, 2 H), 7.23-7.29 (m, 1 H). MS (M+1): 415.3

実施例４７エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例４３に記載された方法に従って、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１,２−ジアミンおよび（Ｓ）−エチル３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物およびその位置異性体を１：６の比率で製造した。この位置異性体の混合物を、キラルＡＤＨＰＬＣ（ヘキサン中１０％イソプロパノール）で精製し、そして第１の画分（少ない方の画分）を表題化合物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.24 (t, J = 7.23 Hz, 3 H), 1.70-1.93 (m, 3 H), 2.13-2.36 (m, 3 H), 2.39-2.60 (m, 2 H), 2.86-3.09 (m, 2 H), 3.12-3.25 (m, 2 H), 3.26-3.41 (m, 1 H), 3.52-3.63 (m, 1 H), 3.67-3.78 (m, 1 H), 4.10 (q, J = 7.29 Hz, 2 H), 4.24-4.40 (m, 1 H), 6.90-6.99 (m, 1 H), 7.02-7.12 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H). MS (M+1): 443.2

実施例４８エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例４７の第２の画分（多い方の画分）を、表題化合物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.71-1.92 (m, 3 H), 2.10-2.34 (m, 3 H), 2.40-2.57 (m, 2 H), 2.84-3.08 (m, 2 H), 3.09-3.22 (m, 2 H), 3.25-3.38 (m, 1 H), 3.51-3.62 (m, 1 H), 3.65-3.77 (m, 1 H), 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2 H), 4.20-4.36 (m, 1 H), 6.90-7.00 (m, 2 H), 7.37 (d, J = 8.59 Hz, 1 H). MS (M+1): 443.2

実施例４９エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート

実施例４３に記載された方法に従って、４−フルオロベンゼン−１,２−ジアミンおよび（Ｓ）−エチル３−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を製造して３：２の比率で位置異性体の混合物を得た。位置異性体の混合物をキラルＡＤＨＰＬＣ（０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン中１０％イソプロパノール）によって精製し、そして第２の画分を表題化合物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.25 (t, J = 7.13 Hz, 3 H), 2.03-2.30 (m, 3 H), 2.40-2.56 (m, 1 H), 2.70-2.90 (m, 2 H), 3.18-3.35 (m, 2 H), 3.38-3.60 (m, 2 H), 3.62-3.82 (m, 3 H), 3.87-4.03 (m, 2 H), 4.13 (q, J = 7.10 Hz, 2 H), 4.42-4.62 (m, 1 H), 6.77-6.88 (m, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.69, 4.20 Hz, 1 H). MS (M+1): 377.2

Claims

式ＩＡ：

の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４のうちの２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；
ｎは、１、２、３または４であり；
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲ
ン化Ｃ_１−６アルキルであり；そして
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３、Ｎ、Ｃ、ＣＨ_２、およびＣＨから独立して選ばれ、ここにおいてＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ_３およびＮから選ばれ；ここにおいてＸ、ＹおよびＺの多くとも１つがＣ（＝Ｏ）であり；そしてここにおいてＺは、Ｃ（＝Ｏ）ではない。
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_４−６ヘテロアリールおよびベンジルオキシから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、メチル、エチル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、およびＣＦ_３Ｏ−から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
Ｚは、Ｎ、ＣおよびＣＨから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
Ｙは、ＮおよびＣ（＝Ｏ）から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
Ｘは、ＣＨ_２、ＮＨおよびＮ−ＣＨ_３から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、−Ｈおよびメチルから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物。
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
Ｇ^２およびＧ^３は、一緒に連結してエチレンを形成し、そしてＧ^１およびＧ^４は、−Ｈおよびメチルから独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物。
式ＩＩＡ：

の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の２つは、一緒になって連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである。
式ＩＩＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＦ_３Ｏ−、およびＣＨＦ_２Ｏ−から独立して選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
式ＩＩＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、メトキシおよびＣ_１−３アルキルから選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
式ＩＩＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１１に記載の化合物。
式ＩＩＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_４−６ヘテロアリールおよびベンジルオキシから選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
式ＩＩＩＡ：

の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである。
式ＩＩＩＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＦ_３Ｏ−、およびＣＨＦ_２Ｏ−から独立して選ばれる、請求項１６に記載の化合物。
式ＩＩＩＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、メトキシおよびＣ_１−３アルキルから選ばれる、請求項１６に記載の化合物。
式ＩＩＩＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項１６に記載の化合物。
式ＩＩＩＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_４−６ヘテロアリールおよびベンジルオキシから選ばれる、請求項１６に記載の化合物。
式ＩＶＡ：

の化合物、その医薬上許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、またはそれらの混合物。
式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４の２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つは、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである。
式ＩＶＡのＲ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＦ_３Ｏ−、およびＣＨＦ_２Ｏ−から独立して選ばれる、請求項２１に記載の化合物。
式ＩＶＡのＲ^１は、水素ハロゲン、−ＣＮ、メトキシおよびＣ_１−３アルキルから選ばれる、請求項２１に記載の化合物。
式ＩＶＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルおよびベンジルオキシは、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシおよび−ＣＮから選ばれる１つまたはそれ以上の基によって場合により置換されている、請求項２１に記載の化合物。
式ＩＶＡのＲ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_４−６ヘテロアリールおよびベンジルオキシから選ばれる、請求項２１に記載の化合物。
エチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
ベンジル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
t−ブチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
イソプロピル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−［１−（１−ブチリルピロリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
１−｛１−［１−（３−メチルブタノイル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
エチル３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（２−オキソ−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
tert−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｒ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
メチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
イソ−プロピル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−｛１−［（３Ｓ）−１−（シクロペンチルカルボニル）ピロリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛（３Ｓ）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルカルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛（３Ｓ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛（３Ｓ）−１−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−メチル−３−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（３Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｒ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
メチル（３Ｓ）−３−［４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
１−（１−｛（３Ｓ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピロリジン−３−イル｝ピペリジン−４−イル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
エチル３−［３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタ−８−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（７−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（４−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｓ）エチル３−［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）エチル３−［４−（６−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｓ）エチル３−［４−（６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）エチル３−［４−（６−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｓ）エチル３−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
（３Ｒ）エチル３−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−シアノ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−tert−ブチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−tert−ブチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（６−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
エチル（３Ｓ）−３−［４−（５−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；
およびそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物。
薬剤として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
疼痛を治療する薬剤の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
アルツハイマー病を治療する薬剤の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
統合失調症を治療する薬剤の製造における、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、疼痛の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における疼痛の治療方法。
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、アルツハイマー病の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における該疾病の治療方法。
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、統合失調症の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における統合失調症の治療方法。
式ＶＡの化合物を式ＶＩの化合物と反応させる：

ことを含む、式ＩＡ：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４のうちの２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである］の化合物の製造方法。
式ＶＩＩＡ：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４のうちの２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルであり；そして
ＰＧは、−Ｃ（＝Ｏ）＝Ｏ−ｔ−Ｂｕおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＢｎから選ばれる］の化合物。
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、不安の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物における不安の治療方法。
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、うつ病の治療を必要とする温血動物に投与することを含む、温血動物におけるうつ病の治療方法。
式ＶＩＩＩ：

［式中、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４のうちの２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである］の化合物。
式ＩＸ：

［式中、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４のうちの２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである］の化合物。
式ＩＸ：

の化合物の還元的アミノ化を含む、式ＶＩＩＩ：

［式中、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４のうちの２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである］の化合物の製造方法。
式ＩＸ：

の化合物を、還元剤の存在下で式Ｘ：

の化合物と反応させて第１の生成物を形成させる第１の工程；および
該第１の生成物をホスゲンタイプの試薬と反応させて式ＩＩＡの化合物を形成させることを含む、式ＩＩＡ：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４のうちの２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである］の化合物の製造方法。
式ＶＩＩＩ：

の化合物を還元剤の存在下で、式ＸＩ：

の化合物と反応させてニトロ基を含む第１の生成物を形成させる第１の工程；および
該第１の生成物のニトロ基をアミノ基に還元して第２の生成物を形成させ；
該第２の生成物をホスゲンタイプの試薬と反応させて式ＩＩＡの化合物を形成させることを含む、式ＩＩＡ：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、ＦＣＨ_２−、Ｆ_２ＣＨ−、ＣＨＦ_２Ｏ−、ＣＦ_３Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール、およびＣ_２−９ヘテロアリールから独立して選ばれ；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシから選ばれ、ここにおいて該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール、Ｃ_２−９ヘテロアリールオキシ、Ｃ_３−５ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｃ_３−９ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_２−９ヘテロアリール−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６ヘテロシクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−９シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ、およびＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシは、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＲ_２、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ_２、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_２から選ばれる１つまたはそれ以上の基で場合により置換されており；
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４は、Ｈおよびメチルから独立して選ばれ；またはＧ^１、Ｇ^２、Ｇ^３およびＧ^４のうちの２つは、一緒に連結してＣ_１−４アルキレンを形成し、そして他の２つはＨおよびメチルから独立して選ばれ；
Ｘ^１は、ハロゲンであり；そして
それぞれのＲは、独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはハロゲン化Ｃ_１−６アルキルである］の化合物の製造方法。