BRPI0712415A2 - composto, uso de um composto, composição farmacêutica, métodos para a terapia da dor, para a terapia de mal de alzheimer, para a terapia de esquizofrenia, para a terapia de ansiedade, e para a terapia de depressão, e, processo e método para preparar um composto - Google Patents

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Shujuan Jin
Mehrnaz Pourasraf
Miroslaw Tomaszewski
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Abstract

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODOS PARA A TERAPIA DA DOR, PARA A TERAPIA DE MAL DE ALZHEIMER, PARA ATERAPIA DE ESQUIZOFRENIA, PARA A TERAPIA DE ANSIEDADE, E PARA A TERAPIA DE DEPRESSãO, E, PROCESSO E MéTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO". São descritos compostos de fórmula IA, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que G1,G2,G3,G4,R1,R2,X,Y,Z e n são da forma definida na especificação, bem como sais e composições farmacêuticas incluindo os compostos. Eles são usados na terapia, em particular no controle da dor.

Description

"COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA A TERAPIA DA DOR, PARA A TERAPIA DE MAL DE ALZHEIMER, PARA A TERAPIA DE ESQUIZOFRENIA, PARA A TERAPIA DE ANSIEDADE, E PARA A TERAPIA DE DEPRESSÃO, E, PROCESSO E MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
1. Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a agonistas de receptores muscarínicos. A presente invenção também fornece composições compreendendo tais agonistas e métodos a partir destas para tratar doenças mediadas pelo receptor muscarínico. Particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos que podem ser eficazes no tratamento da dor, mal de Alzheimer, e/ou esquizofrenia.
2. Discussão da Tecnologia Relevante
O neurotransmissor acetilcolina se liga a dois tipos de receptores colinérgicos: a família ionotrópica de receptores nicotínicos e a família metabotrópica de receptores muscarínicos. Receptores muscarínicos pertencem à grande superfamília de receptores acoplados à proteína G ligados à membrana plasmática (GPCRs) e apresentam um grau acentuadamente alto de homologia através da espécie e subtipo do receptor. Estes receptores muscarínicos M1-M5 são predominantemente expressos no sistema nervoso parassimpatético que exerce controle excitatório e inibitório sobre os tecidos centrais e periféricos e participam em inúmeras das funções fisiológicas, incluindo taxa cardíaca, excitação, cognição, processamento sensorial e controle motor.
Agonistas muscarínicos, tais como muscarina e pilocarpina e antagonistas, tais como atropina são conhecidos há séculos, mas pouco progresso foi feito na descoberta de compostos seletivos do subtipo do receptor, desta forma tornando difícil designar funções específicas aos receptores individuais. Ver, por exemplo, DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Receptor muscarínicoes in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000); Hulme, E. C. et al., "Receptor muscarínico Subtipos," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990); Caulfield, Μ. P. et al., "Receptor muscarínicoes-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993); Caulfield, Μ. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholina Receptores," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290(1998).
A família muscarínica de receptores é o alvo de inúmeros agentes farmacológicos usados para várias doenças, incluindo principais medicamentos para COPD, asma, incontinência urinária, glaucoma, esquizofrenia, Alzheimer (Inibidores AchE) e dor. Por exemplo, agonistas do receptor muscarínico que age diretamente mostraram ser antinociceptivos em uma variedade de modelos animais de dor aguda (Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of receptor muscarínico subtipos in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.; Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999.).
Poucos estudos examinaram ρ papel da ativação do receptor muscarínico nos estados de dor crônica ou neuropática. Nestes estudos, a elevação direta e indireta do tônus colinérgico mostrou aliviar alodínia tátil depois de administração intratecal em um modelo de ligação espinhal de dor neuropática em ratos e estes efeitos novamente foram revertidos por antagonistas muscarínicos (Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.- H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal colinasterase inhibitors in a rat model of neurophatic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999; Lee Ε. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park Ρ. H., Han S. Μ. Intrathecal carbacol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats com a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178- 84, 2002.). Assim, ativação direta ou indireta de receptores muscarínicos mostrou tanto elicitar atividade analgésica aguda quanto aliviar a dor neuropática. Agonistas muscarínicos e ACHE-Is não são amplamente usados clinicamente em virtude de sua propensidade de induzir uma pletora de eventos adversos quando administrados a humanos. Os efeitos colaterais indesejados incluem salivação e sudorese excessivas, melhor motilidade gastrintestinal e bradicardia, entre outros eventos adversos. Estes efeitos colaterais são associados à expressão abundante da família muscarínica de receptores em todo o corpo.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
Até hoje, cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1-M5) foram clonados e seqüenciados de uma variedade de espécies, com distribuições diferenciais no corpo. Desta forma, foi desejável fornecer moléculas que permitem modulação seletiva, por exemplo, de receptores muscarínicos que controlam a função nervosa central sem também ativar receptores muscarínicos que controlam funções cardíacas, gastrintestinais ou glandulares.
Também existe uma necessidade de métodos para tratar doenças mediadas por receptor muscarínico.
Também existe uma necessidade de moduladores de receptores muscarínicos que são seletivos como para subtipos M1-M5.
O termo "Cm_n" ou "grupo Cm.n" refere-se a qualquer grupo tendo m a η átomos de carbono.
O termo "alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado monovalente de cadeia reta ou ramificada compreendendo 1 a cerca de 12 átomos de carbono. Exemplos ilustrativos de alquilas incluem, mas sem limitações, grupos alquila C1-6, tais como metila, etila, propila, isopropila, 2- metil-l-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-l-butila, 3-metil-l-butila, 2-metil- 3-butila, 2,2-dimetil-l-propila, 2-metil-l-pentila, 3-metil-l-pentila, 4-metil-l- pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila, 2,2-dimetil-l- butila, 3,3-dimetil-l-butila, 2-etil-l-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila e hexila e grupos alquila maiores, tais como heptila e octila. Um alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
O termo "alquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia reta ou ramificada tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono e compreendendo pelo menos 2 até cerca de 12 átomos de carbono. A dupla ligação de um alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a um outro grupo insaturado. Grupos alquenila adequados incluem, mas sem limitações, grupos alquenila C2-6, tais como vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila, 2- etilexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila. Um alquenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados.
O termo "cicloalquila" refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalente saturado compreendendo pelo menos 3 até cerca de 12 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilas incluem, mas sem limitações, grupos cicloalquila C3-7, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila e terpenos cíclicos e bicíclicos saturados. Um cicloalquila pode ser não substituído ou substituído por um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o cicloalquila é um anel monocíclico ou anel bicíclico.
O termo "cicloalquenila" refere-se a um radical hidrocarboneto contendo anel monovalente tendo pelo menos uma dupla ligação carbono- carbono e compreendendo pelo menos 3 até cerca de 12 átomos de carbono. O termo "arila" refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente tendo um ou mais anéis de carbono poli-insaturados tendo caráter aromático, (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados) e compreendendo 5 até cerca de 14 átomos de carbono.
O termo "heterociclo" refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel tendo um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como uma parte da estrutura do anel e incluindo pelo menos 3 e até cerca de 20 átomos no anel(s). Heterociclo pode ser saturado ou insaturado, contendo uma ou mais duplas ligações e heterociclo pode conter mais que um. Quando um heterociclo contém mais que um anel, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Anéis fundidos geralmente referem-se a pelo menos dois anéis compartilhados por dois átomos entre eles. Heterociclo pode ter caráter aromático ou pode não ter caráter aromático.
O termo "heteroaromático" refere-se a uma estrutura ou molécula contendo anel tendo um ou mais heteroátomos multivalentes, independentemente selecionados de Ν, O, P e S, como uma parte da estrutura do anel e incluindo pelo menos 3 e até cerca de 20 átomos no anel(s), em que a estrutura ou molécula contendo anel tem um caráter aromático (por exemplo, 4n + 2 elétrons deslocalizados).
O termo "grupo heterocíclico," "fração heterocíclica," "heterocíclico," ou "heterociclo" refere-se a um radical derivado de um heterociclo removendo um ou mais hidrogênios deles.
O termo "heterociclila" refere-se a um radical monovalente derivado de um heterociclo removendo um hidrogênio dele.
O termo "heterociclileno" refere-se a um radical divalente derivado de um heterociclo removendo dois hidrogênios deles, que serve para ligar duas estruturas juntas.
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclila tendo caráter aromático.
O termo "heterocilcoalquila" refere-se a um anel monocíclico ou policíclico compreendendo carbono e átomos de hidrogênio e pelo menos um heteroátomo, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e não tendo nenhuma insaturação. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidinila, pirrolidina, piperidinila, piperidina, piperazinila, piperazina, morfolinila, morfolina, tiomorfolinila, tiomorfolina e piranila. Um grupo heterocicloalquila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo heterocicloalquila é um anel monocíclico ou bicíclico, mais preferivelmente, um anel monocíclico, em que o anel compreende de 3 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 heteroátomos, aqui referido como heterocicloalquila C3.6.
O termo "heteroarileno" refere-se a um heterocicloarileno tendo caráter aromático.
O termo "heterocicloalquileno" refere-se a um heterociclileno que não tem caráter aromático.
O termo "de seis membros" refere-se a um grupo tendo um anel que contém seis átomos no anel.
O termo "de cinco membros" refere-se a um grupo tendo um anel que contém cinco átomos no anel.
Um anel heteroarila de cinco membros é um heteroarila com um anel tendo cinco átomos no anel em que 1, 2 ou 3 átomos do anel são independentemente selecionados de Ν, O e S.
Anéis heteroarilas de cinco membros exemplares são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4- tiadiazolila e 1,3,4- oxadiazolila. Um anel heteroarila de seis membros é um heteroarila com um anel tendo seis átomos no anel em que 1, 2 ou 3 átomos do anel são independentemente selecionados de Ν, O e S.
Anéis heteroarila de seis membros exemplares são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
Heterociclo incluem, por exemplo, heterociclos monocíclicos tais como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolana, sulfolano 2,3- diidroíurano, 2,5-diidrofiirano tetraidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6- tetraidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3- diidropirano, tetraidropirano, 1,4-diidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetraidro-1H-azepina homopiperazina, 1,3- dioxepano, 4,7-diidro-l,3-dioxepina e óxido de hexametileno.
Além do mais, heterociclo inclui heterociclos aromáticos, por exemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4- oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol e 1,3,4- oxadiazol.
Adicionalmente, heterociclo engloba heterociclos policíclicos, por exemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetraidroquinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina, 1,4-benzodioxano, cumarina, diidrocumarina, benzofurano, 2,3-diidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1,2-benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, benzimidazol, benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina e quinolizidina.
Além dos heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo inclui heterociclos policíclicos em que a fusão do anel entre dois ou mais anéis incluem mais que uma ligação comum a ambos os anéis e mais que dois átomos comuns a ambos os anéis. Exemplos de tais heterociclos ligados incluem quinuclidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano e 7- oxabiciclo[2.2.1]heptano.
Heterociclila inclui, por exemplo, heterociclilas monocíclicos, tais como: aziridinila, oxiranila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, dioxolanila, sulfolanila, 2,3-diidrofuranoíla, 2,5-diidrofuranoíla, tetraidrofuranoíla, tiofanila, piperidinila, 1,2,3,6-tetraidro-piridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, piranila, tiopiranila, 2,3- diidropiranoíla, tetraidropiranila, 1,4-diidropiridinila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxanila, dioxanila, homopiperidinila, 2,3,4,7-tetraidro-1H-azepinila, homopiperazinila, 1,3-dioxepanila, 4,7-diidro-l,3-dioxepinila e hexametileno oxidila.
Além do mais, heterociclila inclui heterociclilas ou heteroarila aromáticos, por exemplo, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, furazanila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4- triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4 oxadiazolila.
Adicionalmente, heterociclila engloba heterociclilas policíclicos (incluindo tanto aromático quanto não aromático), por exemplo, indolila, indolinila, isoindolinila, quinolinila, tetraidroquinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, 1,4-benzodioxanila, cumarinaila, diidrocumarinaila, benzofuranila, 2,3-diidrobenzofuranila, isobenzofuranila, cromenila, cromanoíla, isocromanoíla, xantenila, fenoxatiinaila, tiantrenila, indolizinila, isoindolila, indazolila, purinila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, pteridinila, fenantridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, 1,2- benzisoxazolila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benzimidazolila, benztriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirolizidinila e quinolizidinila.
Além dos heterociclilas policíclicos descritos anteriormente, heterociclila inclui heterociclilas policíclicos em que fusão do anel entre dois ou mais anéis incluem mais que uma ligação comum a ambos os anéis e mais que dois átomos comuns a ambos os anéis. Exemplos de tais heterociclos ligados incluem quinuclidinila, diazabiciclo[2.2.1]heptila; e 7- oxabiciclo[2.2.1]heptila.
O termo "alcóxi" refere-se a radicais da fórmula geral -O-R, em que R é selecionado de um radical hidrocarboneto. Alcóxi exemplar inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, isobutóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi e propargilóxi.
Halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
"RT" ou "rt" significa temperatura ambiente.
Em um aspecto, uma modalidade da invenção fornece um composto de fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(O)-OR, -C(O)-NR2, hidróxi, alcóxi C1- 6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9;
R é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi Ci-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-6 alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10 , heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10 -alquila C1-3, C2-9heteroaril- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, - SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2;
n é 1, 2, 3 ou 4;
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado; e
X, Y e Z são independentemente selecionados de C(=0), NH, N-CH3, N, C, CH2 e CH, em que pelo menos um de X, Y e Z é selecionado de NH, N-CH3 e N; em que no máximo um de X, Y e Z é C(O); e em que Z não é C(O).
Em uma modalidade particular adicional, R é selecionado de hidrogênio, alquila C 1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Ainda em uma modalidade adicional, R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4 e benzilóxi.
Em uma outra modalidade, R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, metila, etila, -CN, -C(=0)-NH2, -CO2CH3, -CO2H, hidroxila, metóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH- e CFIF2O-.
Em uma outra modalidade, η é 1,
Em uma outra modalidade, Z é selecionado de N, C e CH. Em uma modalidade adicional, Y é selecionado de N e C(=0).
Ainda em uma modalidade adicional, X é selecionado de NH e N-CH3,
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula II, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo:
em que
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila Ci_6, alquenila C2.6, -CN, -C(=0)-0R, -C(=0)-NR2, hidróxi, alcóxi Q. 6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9;
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10 arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-100-alquila C1-3, C2-9heteroaril-alcóxi C1-3, C2- 9heteroaril-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3- 5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3.C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila C1-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de - CN5 -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(=0)-NR2;
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
Em uma modalidade particular, R1 de fórmula II é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, -CN, - C(O)-OH, -C(=0)-NH2, hidróxi, metóxi, etóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH- e CHF2O-.
Em uma outra modalidade particular, R1 de fórmula II é selecionado de hidrogênio halogênio, -CN e alquila C1-3,
Em uma modalidade particular adicional, R de fórmula II é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6 di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, C1-6-alquilamino, di-C1-6alquilamino e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Ainda em uma modalidade adicional, R2 de fórmula II é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4 e benzilóxi.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula III, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(=O)-OR, -C(=O)-NR2, hidróxi, alcóxi C1- 6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9;
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi Ci_6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi Cô-io, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- Côalquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil Ci-6-carbonila, alquilaminocarbonila Ci-6, arila C6-io, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, C2-9 heteroaril- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, - SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2;
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado-
Em uma modalidade particular, R1 de fórmula III é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C 1.3, -CN, - C(O)-OH, -C(=0)-NH2, hidróxi, metóxi, etóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH- e CHF2O-.
Em uma outra modalidade particular, R1 de fórmula III é selecionado de hidrogênio halogênio, -CN e alquila C1-3.
Em uma modalidade particular adicional, R de fórmula III é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino 1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Ainda em uma modalidade adicional, R de fórmula III é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4 di- alquilamino C1-4 e benzilóxi.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula IV, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(=0)-0R, -C(=0)-NR2, hidróxi, alcóxi C1- 6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9;
R é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino Ci-6, arila C6-10, arilóxi C6-io, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alcóxi Ci-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila Ci-3, heterocicloalquil C3-5-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3,
em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alquil C1-6-carbonila, alquilaminocarbonila Ci-6, arila C6-10, heteroarila C2-9, heterocicloalquila C3-5, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquila C1-3, cicloalquila C3-6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, - SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2;
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
Em uma modalidade particular, R1 de fórmula IV é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, -CN, - C(=0)-0H, -C(O)-NH2, hidróxi, metóxi, etóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH- e CHF2O-.
Em uma outra modalidade particular, R1 de fórmula IV é selecionado de hidrogênio halogênio, -CN e alquila C1-3,
Em uma modalidade particular adicional, R2 de fórmula IV é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi, em que o dito alquila C 1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Ainda em uma modalidade adicional, R de fórmula IV é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4 e benzilóxi-
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(=0)-0R, -C(=0)-NR2, hidróxi, alcóxi C1- 6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9;
R é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-0-alcóxi C1-3, aril Cô-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril- C2-9 alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C16, di- alquilamino C16, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-Kralcoxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C13, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN5 -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(=0)-NR2;
G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C 1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila;
n é 1, 2, 3 ou 4;
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado; e
X, Y e Z são independentemente selecionados de C(=0), NH, N-CH3, N, C, CH2 e CH, em que pelo menos um de X, Y e Z é selecionado de NH, N-CH3 e N; em que no máximo um de X, Y e Z é C(=0); e em que Z não é C(=0).
Em uma modalidade particular, R de fórmula IA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C 1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C,-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C 1-6 e -CN.
Em uma modalidade particular, R2 de fórmula IA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, alquilamino C1-4, di- alquilamino C 1-4, heteroarila C4-6 e benzilóxi.
Em uma modalidade particular, R1 de fórmula IA é selecionado de hidrogênio, halogênio, metila, etila, -CN, -C(=0)-NH2, - CO2CH3, -CO2H, hidroxila, metóxi, etóxi, isopropóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O- e CF3O-.
Em uma modalidade particular, Z de fórmula IA é selecionado de N, C e CH.
Em uma modalidade particular, Y de fórmula IA é selecionado de N e C(=0).
Em uma modalidade particular, X de fórmula IA é selecionado de CH2, NH e N-CH3,
Em uma modalidade particular, G1, G2, G3 e G4 de fórmula IA são independentemente selecionados de -H e metila.
Em uma modalidade particular, G1, G2, G3 e G4 de fórmula IA são -H.
Em uma modalidade particular, G2 e G3 de fórmula IA são ligados juntos para formar um etileno e G1 e G4 de fórmula IA são independentemente selecionados de -H e metila.
Em uma modalidade particular, G1 e G4 de fórmula IA são ligados juntos para formar uma ligação e G1 e G4 de fórmula IA são independentemente selecionados de -H e metila.
Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um composto de fórmula IIA, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 19</formula> em que
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(O)-OR, -C(=O)-NR2, hidróxi, alcóxi C1- 6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila C6-io e heteroarila C2-9;
R é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di alquilamino -C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila Ci-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila Ci-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi Ci-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(=0)-NR2;
R2 é H ou alquila C 1-4;
G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado-
Em uma outra modalidade, R1 de fórmula IIA é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, -CN, - C(=0)-0H, -C(=0)-NH2, hidróxi, metóxi, etóxi, isopropóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CF3O- e CHF2O--
Em uma modalidade particular, R1 de fórmula IIA é selecionado de hidrogênio halogênio, -CN, metóxi e alquila C1-3,
Em uma modalidade particular, R de fórmula IIA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN-
Em uma modalidade particular, R de fórmula IIA é selecionado de hidrogênio, alquila C 1-4, alcóxi C 1-4, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, heteroarila C4-6 e benzilóxi-
Em uma outra modalidade particular, R3 é H ou metila-
Em uma modalidade ainda mais particular, R é H-
Ainda em uma modalidade adicional, a invenção fornece um composto de fórmula IIIA, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(=0)-0R, -C(=O)-NR2, hidróxi, alcóxi C1- 6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila Cô-io e heteroarila C2-9;
R2 selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-io, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2;
G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
Em uma modalidade particular, R1 de fórmula IIIA é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, -CN, - C(=0)-0H, -C(=0)-NH2, hidróxi, metóxi, etóxi, isopropóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CF3O- e CHF2O-. Em uma modalidade particular, R1 de fórmula IIIA é selecionado de hidrogênio, halogênio, -CN, metóxi e alquila C1-3,
Em uma modalidade particular, R2 de fórmula IIIA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-e, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Em uma modalidade particular, R de fórmula IIIA é selecionado de hidrogênio, alquila C 1-4, alcóxi C1-4, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, alquilamino C 1-4, di-alquilamino C 1-4, heteroarila C4-6 e benzilóxi-
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula IVA, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que
R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(O)-OR, -C(O)-NR2, hidróxi, alcóxi C1- 6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila Qmo e heteroarila C2- R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C 1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-i0, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6 -10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(=0)-NR2;
R3 é H ou alquila C1-4;
G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e
cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado-
Em uma modalidade particular, R1 de fórmula IVA é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, -CN, - C(=0)-0H, -C(=0)-NH2, hidróxi, metóxi, etóxi, isopropóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CF3O- e CHF2O-.
Em uma modalidade particular, R1 de fórmula IVA é selecionado de hidrogênio halogênio, -CN, metóxi e alquila C1-3, Em uma modalidade particular, R2 de fórmula IVA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-6 heterocicloalquil C3.6- alquila C1-3 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
Em uma modalidade particular, R2 de fórmula IVA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, heterocicloalquil C3-6- alquila C1-3, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, heteroarila C4-6 e benzilóxi.
Em uma outra modalidade particular, R3 de fórmula IVA é H ou metila.
Em uma modalidade ainda mais particular, R de fórmula IVA é H.
Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um composto selecionado de
3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro- 1H-indol-1 -il)piperidin-1-il]pirrolidina- 1 -carboxilato de etila;
3- [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 -il)piperidin-1 - il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H- benzimidazol-1 -il)piperidin-1 - il]pirrolidina-l-carboxilato de Benzila;
3 _[4_(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 -il)piperidin-1 - il]pirrolidina-l-carboxilato de t-Butila;
3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 -il)piperidin-1 - il]pirrolidina-l-carboxilato de isopropila; 1 - [ 1 -(1 -butirilpirrolidin-3-il)piperidin-4-il]-1,3-diidro-2H- benzimidazol-2-ona;
N,N-dimetil-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxamida;
1 - {1 -[ 1 -(3-metilbutanoil)pirrolidin-3-il]piperidin-4-il} -1,3- diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
3 -[4-(3 -metil-2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 - il)piperidin-1-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
3-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1 - carboxilato de etila;
3 - [4-(2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3 -ilideno)piperidin-1 - il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
3-[4-(2-oxo-2,3-diidro- lH-indol-3-il)piperidin-1-il]pirrolidina 1 -carboxilato de etila;
(3S)-3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 -il)piperidin-1 il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila;
(3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
(3R)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1 il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
(3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-l-carboxilato de metila;
(3S)-3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-l-carboxilato de wo-propila;
1 -{1 -[(3 5}-1 -(ciclopentilcarbonil)pirrolidin-3-il]piperidin-4- il}-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1 -(1 - {(35)-1 - [(25)-tetraidrofurano-2-ilcarbonil]pirrolidin-3 - il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1 -(1 - {(35)-1 -[(1 -metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]pirrolidin-3 - il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-οηa;
1 -(1 - {(3S)-1 - [4-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoil]pirrolidin-3 - il} piperídin-4-il)-1,3 -diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1 -(1 - {(3S)-1 -[3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanoil]pirrolidin-3- il}piperidin-4-il)-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
1 -metil-3 -(1 - {(3 5)-1 - [3 -(2-oxopirrolidin-1 - il)propanoil]piirolidin-3-il}piperidin-4-il)-13-diidro-2H-benzimidazol-2-ona;
(3S)-N-etil-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxamida;
(3S)-3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
(3R)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
(3S)-3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-1-carboxilato de metila;
1 -(1 -{(35)-1- [3 -(2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]pirrolidin-3 - il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona;
3-[3-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)-8- azabiciclo[3,2,l] oct-8-il]pirrolidina-1 -carboxilato de etila;
3-[4-(7-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
3-[4-(5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-l- il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
3 - [4-(4-flúor-2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 - il)piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
3-[4-(6-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 - il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
(3S) 3-[4-(6-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (3R) 3-[4-(6-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
(3S) 3 - [4-(6-metil-2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
(3R) 3-[4-(6-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
(3S) 3-[4-(6-metóxi-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
(3R) 3 - [4-(6-metóxi-2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-1 -il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
(3S)-3-[4-(6-ciano-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
(3S)-3 - [4-(6-cloro-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 - il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
(3S)-3-[4-(6-trífluormetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol- 1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila;
(3S)-3-[4-(5-trifluormetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol- 1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
(3S)-3-[4-(6-fórc-butil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1 -il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
(3S)-3-[4-(5-tórc-butil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
(3S)-3-[4-(6-trifluormetóxi-2-oxo-2,3-diidro-1H- benzimidazol-1-il)piperidin-1 -iljpirrolidina-1 -carboxilato de etila;
(3S)-3-[4-(5-trifluormetóxi-2-oxo-2,3-diidro-1H- benzimidazol-1-il)piperidin-1-iljpirrolidina-1-carboxilato de etila;
(3S)-3-[4-(5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila;
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Percebe-se que quando compostos da presente invenção contêm um ou mais centros quirais, os compostos da invenção podem existir e ser isolados, em formas enantioméricas ou diastereoméricas, ou como uma mistura racêmica. A presente invenção inclui quaisquer enantiômeros, diastereômeros, racematos ou misturas destes possíveis, de um composto de fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA. As formas oticamente ativas do composto da invenção podem ser preparadas, por exemplo, por separação cromatográfica quiral de um racemato, por síntese a partir de materiais de partida oticamente ativos ou por síntese assimétrica com base em procedimentos aqui descritos.
Também percebe-se que certos compostos da presente invenção podem existir como isômeros geométricos, por exemplo isômeros E e Z de alquenos. A presente invenção inclui qualquer isômero geométrico de um composto de fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA. Adicionalmente entende-se que a presente invenção engloba tautômeros dos compostos da fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA.
Também entende-se que certos compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como não solvatadas. Adicionalmente entende-se que a presente invenção engloba todas tais formas solvatadas dos compostos da fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA.
No escopo da invenção também estão sais dos compostos da fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA. Geralmente, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da presente invenção podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na tecnologia, por exemplo, reagindo um composto suficientemente básico, por exemplo, um alquil amina com um ácido adequado, por exemplo, HCl ou ácido acético, para disponibilizar um ânion fisiologicamente aceitável. Também pode ser possível preparar um sal de metal alcalino correspondente (tais como sódio, potássio, ou lítio) ou um metal alcalino terroso (tal como um cálcio) tratando um composto da presente invenção tendo um próton adequadamente ácido, tais como um ácido carboxílico ou um fenol com um equivalente de um hidróxido ou alcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso (tais como o etóxido ou metóxido), ou uma amina orgânica adequadamente básica (tais como colina ou meglumina) em um meio aquoso, seguido por técnicas de purificação convencional.
Em uma modalidade, o composto de fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA anterior pode ser convertido a um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, particularmente, um sal de adição de ácido, tais como um cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanossulfonato ou /?-toluenossulfonato.
Observou-se agora que os compostos da invenção têm atividade como compostos farmacêuticos, em particular como agonistas de Ml receptores. Mais particularmente, os compostos da invenção apresentam atividade seletiva como agonista dos receptores Ml e são usados na terapia, especialmente para alívio de várias condições de dor, tais como dor crônica, dor neuropática, dor aguda, dor de câncer, dor causada por artrite reumatóide, enxaqueca, dor visceral etc. Esta lista deve, entretanto, não ser interpretada como exaustiva. Adicionalmente, compostos da presente invenção são usados em outros estados de doença em que a disfunção de receptores Ml está presente ou comprometida. Além disso, os compostos da invenção podem ser usados para tratar câncer, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Huntington, esquizofrenia, mal de Alzheimer, distúrbios de ansiedade, depressão, obesidade, distúrbios gastrintestinais e distúrbios cardiovasculares.
Em uma modalidade particular, os compostos podem ser usados para tratar esquizofrenia ou mal de Alzheimer.
Em uma outra modalidade, os compostos podem ser usados para tratar dor. Em uma outra modalidade particular, os compostos podem ser usados para tratar dor neuropática.
Compostos da invenção são usados como imunomoduladores, especialmente para doenças autoimunes, tais como artrite, para enxertos de pele, transplantes de órgão e necessidades cirúrgicas similares, para doenças de colágeno, várias alergias, para uso como agentes antitumorais e agentes antivirais.
Compostos da invenção são usados nos estados de doença onde degeneração ou disfunção de receptores Ml está presente ou comprometida no paradigma. Isto pode envolver o uso de versões marcadas isotopicamente dos compostos da invenção em técnicas de diagnóstico e aplicações de formação de imagem, tal como tomografia de emissão de pósitron (PET).
Compostos da invenção são usados para o tratamento de diarréia, depressão, ansiedade e distúrbios relacionados ao estresse, tais como distúrbios de estresse pós traumático, distúrbio de pânico, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia social e distúrbio obsessivo compulsivo, incontinência urinária, ejaculação precoce, várias enfermidades de mental, tosse, edema de pulmão, vários distúrbios gastrintestinais, por exemplo constipação, distúrbios gastrintestinais funcionais, tais como síndrome do intestino irritável e dispepsia funcional, doença de Parkinson e outros distúrbios motores, lesão do cérebro traumática, acidente vascular, cardioproteção depois de infarto do miocárdio, obesidade, lesão espinhal e vício de drogas, incluindo o tratamento de abuso de álcool, nicotina, opióide e outras drogas e para distúrbios do sistema nervoso simpático, por exemplo, hipertensão.
Compostos da invenção são usados como um agente analgésico para uso durante anestesia geral e cuidado de anestesia monitorada. Combinações de agentes com diferentes propriedades são freqüentemente usadas para obter um equilíbrio de efeitos necessários para manter o estado anestésico (por exemplo, amnésia, analgesia, relaxamento do músculo e sedação). Incluídos nesta combinação estão anestésicos inalados, hipnóticos, ansiolíticos, bloqueadores neuromusculares e opióides.
Também no escopo da invenção está o uso de qualquer um dos compostos de acordo com a fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA anterior, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de quaisquer condições discutidas anteriormente.
Um aspecto adicional da invenção é um método para o tratamento de um sujeito que sofre de qualquer uma das condições discutidas anteriormente, em que uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula I ou II anterior, é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
Assim, a invenção fornece um composto de fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, da forma definida anteriormente para uso na terapia.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o use de um composto de fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, da forma definida anteriormente na fabricação de um medicamento para uso na terapia.
No contexto da presente especificação, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a menos que haja indicações específicas ao contrário. O termo "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser considerados da mesma maneira. O termo "terapia" no contexto da presente invenção adicionalmente engloba administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, para atenuar tanto um estado de doença pre- existente, agudo ou crônico quanto uma condição recorrente. Esta definição também engloba terapias profiláticas para prevenção de condições recorrentes e terapia contínua para distúrbios crônicos.
Os compostos da presente invenção são usados na terapia, especialmente para a terapia de várias condições de dor incluindo, mas sem limitações: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nas costas, dor de câncer e dor visceral. Em uma modalidade particular, os compostos são usados na terapia para dor neuropática. Em uma modalidade ainda mais particular, os compostos são usados na terapia para dor crônica neuropática.
No uso para terapia em um animal de sangue quente, tal como um humano, o composto da invenção pode ser administrado na forma de uma composição farmacêutica convencional por qualquer via, incluindo oral, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoracial, intravenosa, epidural, intratecal, transdérmica, intracerebroventricularmente e por injeção nas juntas.
Em uma modalidade da invenção, a via de administração pode ser oral, intravenosa ou intramuscular.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidade da doença, da idade e peso do paciente e de outros fatores normalmente considerados pelo médico atendente, na determinação do regime individual e nível de dosagem mais apropriado para um paciente particular.
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser tanto sólidos quanto líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, cachês e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes de desintegração de comprimido; ele também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o composto finamente dividido da invenção, ou o componente ativo. Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o carreador tendo a propriedade aglutinante necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
Para o preparo de composições de supositório, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau é primeiramente fundida e o ingrediente ativo é disperso nela, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida nos módulos classificados convenientes e resfriada e solidificada naturalmente.
Carreadores adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares.
O termo composição também se destina a incluir a formulação do componente ativo com material de encapsulação como um carreador fornecendo uma cápsula em que o componente ativo (com ou sem outros carreadores) é rodeado por um carreador que está assim em associação com ele. Similarmente, cachês estão incluídos.
Comprimidos, pós, cachês e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
Composições de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Por exemplo, água estéril ou soluções de propileno glicol aquosas dos componentes ativos podem ser preparações líquidas adequadas para administração parenteral. Composições líquidas também podem ser formulados em solução em solução de polietileno glicol aquosa.
Soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando corantes, agentes flavorizantes, estabilizantes e agentes espessantes adequados da forma desejada. Suspensões aquosas para uso oral podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso, tais como gomas sintéticas naturais, resinas, metil celulose, carboximetil celulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos na tecnologia de formulação farmacêutica.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica preferivelmente incluirá de 0,05 % a 99 % em peso (porcentagem em peso), mais preferivelmente de 0,10 a 50 % em peso, do composto da invenção, todas as porcentagens em peso baseadas na composição total.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prática da presente invenção pode ser determinada pelo uso de critérios conhecidos incluindo a idade, peso e resposta do paciente individual e interpretada no contexto da doença que está sendo tratada ou que está sendo prevenida, por um versado na tecnologia.
No escopo da invenção está o uso de qualquer composto de fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA da forma definida anteriormente para a fabricação de um medicamento.
Também no escopo da invenção está o uso de qualquer composto de fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA para a fabricação de um medicamento para a terapia da dor.
Adicionalmente fornecido é o uso de qualquer composto de acordo com a fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA para a fabricação de um medicamento para a terapia de várias condições de dor incluindo, mas sem limitações: dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nas costas, dor de câncer e dor visceral.
Um aspecto adicional da invenção é um método para terapia de um sujeito que sofre de qualquer uma das condições discutidas anteriormente, enquanto que uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA anterior, é administrada a um paciente em necessidade de tal terapia.
Adicionalmente, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
Particularmente, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável para terapia, mais particularmente para terapia da dor.
Adicionalmente, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV ou IVA ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em associação com um carreador farmaceuticamente aceitável usado em qualquer uma das condições discutidas anteriormente.
Em uma modalidade adicional, um composto da presente invenção, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção pode ser administrado concorrente, simultânea, seqüencial ou separadamente com um ou mais composto farmaceuticamente ativo(s) selecionado dos seguintes:
(i) antidepressivos, tais como amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepin, duloxetina, elzasonan, escitalopram, fluvoxamina, fluoxetina, gepirone, imipramina, ipsapirona, maprotilina, nortriptilina, nefazodone, paroxetina, fenelzina, protriptilina, reboxetina, robalzotan, sertralina, sibutramina, tionisoxetina, tranilcipromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(ii) antipsicóticos atípicos incluindo, por exemplo, quetiapina e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes; amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, lítio, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutlipiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, quetiapina, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotepina, ziprasidona e equivalentes destes;
(iii) antipsicóticos incluindo, por exemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, debenzapina, divalproex, duloxetina, eszopiclona, haloperidol, iloperidona, lamotrigina, loxapina, mesoridazina, olanzapina, paliperidona, perlapina, perfenazina, fenotiazina, fenilbutlipiperidina, pimozida, proclorperazina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, suriclona, tioridazina, trifluperazina, trimetozina, valproato, ácido valpróico, zopiclona, zotepina, ziprasidona e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(iv) ansiolíticos incluindo, por exemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, barbituratos, tais como adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, chlordiazepóxido, ciprazepam, diazepam, difenidramina, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, tracazolato, trepipam, temazepam, triazolam, uldazepam, zolazepam e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(v) anticonvulsivantes incluindo, por exemplo, carbamazepina, valproato, lamotrogina, gabapentin e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(vi) terapias de Alzheimer incluindo, por exemplo, donepezil, memantina, tacrina e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes; (vii) terapias de Parkinson incluindo, por exemplo, deprenila, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores da MAOB, tais como selegina e rasagilina, inibidores de comP, tal como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores da reabsorção de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas da nicotina agonistas da dina e inibidores de óxido nítrico neuronal sintase e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(viii) terapias de enxaqueca incluindo, por exemplo, almotriptan, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptan, frovatriptan, lisurida, naratriptan, pergolida, pramipexol, rizatriptan, ropinirol, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(ix) terapias de acidente vascular incluindo, por exemplo, abciximab, activase, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplase, repinotan, traxoprodil e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(x) terapias de incontinência urinária de bexiga sobre ativa incluindo, por exemplo, darafenacin, falvoxato, oxibutinin, propiverina, robalzotan, solifenacin, tolterodina e e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(xi) terapias de dor neuropática incluindo, por exemplo, gabapentin, lidoderm, pregablin e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(xii) terapias de dor nociceptiva, tais como celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib, diclofenac, loxoprofen, naproxeno, paracetamol e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes;
(xiii) terapias de insônia incluindo, por exemplo, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, cloral, cloperidona, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, glutetimida, halazepam, hidroxizina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, metaqualona, midaflur, nisobamato, pentobarbital, fenobarbital, propofol, roletamida, triclofos, secobarbital, zaleplon, zolpidem e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes; e
(xiv) estabilizantes de humor incluindo, por exemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentin, lamotrigina, lítio, olanzapina, quetiapina, valproato, ácido valpróico, verapamil e equivalentes e isômero(s) e metabólito(s) farmaceuticamente ativo destes.
Tais combinações empregam os compostos desta invenção na faixa de dosagem aqui descrita e o outro composto farmaceuticamente ativo ou compostos nas faixas de dosagem aprovadas e/ou a dosagem descrita na referência do pedido de patente.
Ainda em uma modalidade adicional, um composto da presente invenção, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção pode ser administrado concorrente, simultânea, seqüencial ou separadamente com um ou mais composto farmaceuticamente ativo(s) selecionado de buprenorfina; dezocina; diacetilmorfina; fentanila; acetato de levometadila; meptazinol; morfina; oxicodona; oximorfona; remifentanil; sufentanil; e tramadol.
Em uma modalidade particular, pode ser particularmente eficaz administrar uma combinação contendo um composto da invenção e um segundo composto ativo selecionado de buprenorfina; dezocina; diacetilmorfina; fentanila; acetato de levometadila; meptazinol; morfina; oxicodona; oximorfona; remifentanil; sufentanil; e tramadol para tratar dor nociceptica crônica. A eficácia desta terapia pode ser demonstrada usando um modelo de hiperalgesia de calor induzida por FCA em rato descrito a seguir.
Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método para preparar os compostos da presente invenção.
Em uma modalidade, a invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula I, compreendendo:
<formula>formula see original document page 40</formula>
reagir um composto de fórmula V com um composto de fórmula VI,
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que R1, R2, X, Y e Z são definidos da forma anterior. Opcionalmente, a etapa de reagir um composto de fórmula V com um composto de fórmula VI é realizada na presença de um agente de redução, tais como NaBH(OAc)3, NaBH4 ou equivalentes destes.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um intermediário de fórmula VII,
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que ReR são definidos da forma anterior, PG é um grupo protetor, tais como -C(=0)=0-t-Bu ou -C(=0)-0Bn. "Bn" mantém para benzila.
Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um intermediário de fórmula VIIA,
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que R1, R2, P G, G1, G2, G3 e G4 são da forma definida anteriormente.
Ainda em uma modalidade adicional, a invenção fornece um intermediário de fórmula VIII,
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que R2, G1, G2, G3 e G4 são da forma definida anteriormente.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um intermediário de fórmula IX
<formula>formula see original document page 41</formula> em que R2, G1, G2, G3 e G4 são da forma definida anteriormente.
Ainda em uma modalidade adicional, a invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula VIII, compreendendo:
<formula>formula see original document page 42</formula>
aminacao redutiva de um composto de formula IZ
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que R1, R2, G1, G2, G3 e G4 são da forma definida anteriormente. A etapa de aminação redutiva pode ser realizada com um agente de aminação e um agente de redução. O agente de aminação pode ser um amina, sal de amina, tais como acetato de amino, ou outros compostos contendo amina. O agente de redução pode ser, por exemplo, NaBH4, AlH3, triacetoxiboroidrato de sódio, ou outros compostos tipo hidreto similares.
Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula IIA compreendendo <formula>formula see original document page 43</formula>
uma primeira etapa da etapa de reagir um composto de fórmula IX
<formula>formula see original document page 43</formula>
com um composto de fórmula X na presença de um agente de redução para formar um primeiro produto; e
<formula>formula see original document page 43</formula>
reagir o dito primeiro produto com um reagente tipo fosgêneo para formar o composto de fórmula IIA
em que o agente de redução, R1, R2, G1, G2, G3 e G4 são da forma definida anteriormente. O reagente tipo fosgêneo pode ser, por exemplo, trifosgêneo, fosgêneo, ou N,N'-carbonildiimidazol(CDI).
Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula IIA compreendendo
<formula>formula see original document page 44</formula>
uma primeira etapa de reagir um composto de fórmula VIII
<formula>formula see original document page 44</formula>
com um composto de fórmula XI na presença de um agente de redução para formar um primeiro produto contendo um grupo nitro; e
reduzir o grupo nitro do dito primeiro produto em um grupo amino para formar um segundo produto;
reagir o dito segundo produto com um reagente tipo fosgêneo para formar o composto de fórmula IIA
em que X1 é um halogênio; o agente de redução, R1, R2, G1, G2, G3 e G4 são da forma definida anteriormente. A redução do grupo nitro pode ser realizada usando procedimentos de redução padrão, tal como hidrogenação com hidrogênio na presença de um catalisador de metal de transição, tal como Pd.
Compostos da presente invenção também podem ser preparados de acordo com as vias sintéticas da forma apresentada nos esquemas 1-8.
Esquema 1 (Exemplos 1-5,10-11,16, 27)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Χ,Υ,Ζ R1 e R2 como são definidas acima.
Esquema 2 (Exemplo 6-9)
<formula>formula see original document page 45</formula> Esquema 3: Exemplos 12-13
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 4 (Exemplos 14,15,17-23, 25,26,28 e 29)
<formula>formula see original document page 46</formula> Esquema 5 (Exemplo 24)
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema 6 (Exemplos 30-40)
<formula>formula see original document page 47</formula> Esquema 7 (Exemplos 41-42)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Esquema 8 (Exemplo 43-49)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Avaliação biológica
Ensaio FLIPR™ de mobilização de cálcio de M1 humano. M1 de rato, M3 humano e M5 humano
A atividade do composto na presente invenção (EC50 ou IC50) foi medida usando um ensaio de formação de imagem a base de 384 placas que monitora a liberação de Ca2 intracelular induzida por medicamento nas células totais. A ativação de hMl (receptor muscarínico humano subtipo 1, acesso ao banco de gene NM_000738), rMl (receptor muscarínico de rato subtipo 1, acesso ao banco de gene NM_080773), hM3 (receptor muscarínico humano subtipo 3, acesso ao banco de gene NM_000740NM_000740) e hM5 (receptor muscarínico humano subtipo 5, acesso ao banco de gene NM_0121258), receptores expressos em células CHO (células de ovário de hamster chinês, ATCC) foram quantificados em um instrumento Molecular Devices FLIPR II™ como um aumento no sinal fluorescente. A inibição de hM3 e hM5 por compostos foi determinada pela diminuição no sinal fluorescente em resposta a ativação de 20 nM de carbacol.
Células CHO foram plaqueadas em placa revestida com polilisina preta 384 (Costar) a 8.000 células/poço/50 μL por 24 horas ou 4000 células/poço por 48 horas em um incubador umidificado (5 % de CO2 e 37 °C) em meio DMEM/F12 sem agente de seleção. Antes do experimento, o meio de cultura celular foi removido das placas por inversão. Uma solução de carregamento de 30 μL de solução de sal balanceada de Hank, Hepes 10 mM e Probenicida 2,5 mM a Ph 7,4 (Cat no. 311-520-VL, Wisent) com corante indicador de cálcio 2 μΜ (FLUO-3AM, Molecular Probes F14202) foi adicionada a cada poço. Placas foram incubadas a 37°C por 60 minutos antes de iniciar o experimento. A incubação foi terminada lavando as células quatro vezes em tampão de ensaio, deixando um resíduo de 25 μL de tampão por poço. Placas de célula foram então transferidas para o FLIPR, prontas para adições de composto.
O dia do experimento, carbacol e compostos foram diluídos em faixa de concentração de três vezes (10 pontos de diluição em série) para adição pelo instrumento FLIPR. Para todos os ensaios de cálcio, uma leitura de linha de base foi tomada por 30 segundos seguido pela adição de 12,5 μL (25 μL parar hM1 e rM1) de compostos, resultando em um volume de poço total de 37,5 μL (50 μL para hM1 e rM1). Dados foram coletados a cada 1,6 segundo por 300 segundos. Para hM3 e hM5 mais 12,5 μL de carbacol (20 nM final) foram adicionados a 300 segundos. Depois desta adição de carbacol (produzindo um volume final de 50 μL o FLIPR continuou a coletar os dados a cada 2 segundos por 240 segundos. A emissão de fluorescência foilida usando filtro 1 (emissão 520-545 nm) pelo FLIPR em câmera CCD de placa.
Os dados dos resultados de mobilização de cálcio foram calculados como a unidade de fluorescência relativa máxima (RFU) menos o valor mínimo tanto para o arcabouço de leitura do composto quanto do agonista (exceto para hMl e rMl usando somente o RFU máximo). Dados foram analisados usando ajustes sigmoidais de um programa de ajuste de curva não linear (versão XLfit 5.0.6 da ID Business Soluçãos Limited, Guildford, UK). Todos os valores EC50 e IC50 são reportados como médias aritméticas ±erro padrão da média da média de "n" experimentos independentes. Usando os ensaios mencionados anteriormente, IC50 e EC50 para receptores hMl humano, Ml de rato, hM3 e hM5 para a maioria dos compostos é medido para estar na faixa de 1->30.000 nM. O Emax (efeito máximo, inibição agonista ou antagonista) para receptores hMl humano, Ml de rato, hM3 e hM5 para a maioria dos compostos é medido para estar na faixa de 0 -110 %.
Ligação de GTPyS ao receptor hM2
Membranas produzidas de células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam o receptor M2 humano clonado (receptor muscarínico humano subtipo 2, acesso ao banco de gene NM_000739), foram obtidos da Perkin-Elmer (RBHM2M). As membranas foram descongeladas a 37 °C, passadas 3 vezes através de uma agulha de ponta romba de calibre 23, diluídas no tampão de ligação de GTPyS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl25 mM, pH 7,4, DTT 100 μΜ). O EC50, IC50 e Emax dos compostos da invenção foram avaliados de curvas de dose- resposta de 10 pontos (faixa de concentração de três vezes) feitas em 60 μl em placa de superfície de ligação não específica de 384 poços (Corning). Dez microlitros da placa das curvas dose-resposta (5X concentração) foram transferidos para uma outra placa de 384 poços contendo o seguinte: 10 μg de membranas hM2, 500 μg de contas Flashblue (Perkin-Elmer) e GDP em um volume de 25 μL Mais 15 μl contendo 3,3X (55.000 dpm) de GTPy35S (0,4 nM final) foram adicionados aos poços resultantes em um volume de poço total de 50 μL. As ligações de [35S]GTPyS basal e máxima estimulada foram determinadas na ausência e presença de 30 μΜ de agonista acetilcolina. A mistura de membranas/contas foram pré-incubadas por 15 minutos a temperatura ambiente com 25 μΜ de GDP antes da distribuição em placas (12,5 μΜ final). A revesrsão da estimulação induzida por acetilcolina (2 μΜ final) de ligação de [35SJGTPyS foi usada para ensaiar as propriedades antagonistas (IC50) dos compostos. As placas foram incubadas por 60 minutos a temperatura ambiente com agitação, então centrifugadas a 2.000 rpm por 5 minutos. A radioatividade (cpm) foi contada em um Trilux (Perkin-Elmer).
Valores de EC50, IC50 e Emax foram obtidos usando ajustes sigmoidais de um programa de ajuste de curva não linear (XLfit versão 5.0.6 da ID Business Solutions Limited, Guildford, UK) da porcentagem de ligação de [35S]GTPyS estimulada vs. log(molar de ligante).
Todos os valores EC50 e IC50 são reportados como médias aritméticas ± erro padrão da média de "n" experimentos independentes. Com base nos ensaios anteriores, o EC5O Para receptores M2 humanos para a maioria dos compostos da invenção é medido para estas na faixa de cerca de 200 e >30.000 nM. O Emax (efeito máximo, inibição agonista ou antagonista) para receptores M2 humanos para a maioria dos compostos da invenção foi medido para estar na faixa de cerca de 0-120 %. O IC5Q foi a concentração do composto da invenção na qual 50 % de inibição da estimulação da ligação de [35SJGTPyS à acetilcolina observada. O IC5o para receptores M2 humanos para a maioria dos compostos da invenção foi medido para estar na faixa entre 40 e >90.000 nM.
Ligação ao GTPyS do receptor HM4
Membranas produzidas a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam o receptor M4 humano clonado (receptor muscarínico humano subtipo 4, acesso ao banco de gene NM_000741), foram obtidas da Perkin-Elmer (RBHM4M). As membranas foram descongeladas a 37 °C, passadas 3 vezes através de uma agulha de ponta romba de calibre 23, diluídas no tampão de ligação de GTPyS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgC12 5 mM, pH 7,4, DTT 100 μΜ). O EC50, IC50 e Emax dos compostos da invenção foram avaliados de curvas de dose-resposta de 10 pontos (faixa de concentração de três vezes) feitas em 60 μι em placa de superfície de ligação não específica de 384 poços (Corning). Dez microlitros da placa das curvas dose-resposta (5X concentração) foram transferidas para uma outra placa de 384 poços contendo o seguinte: 10 μg de membranas hM4, 500 μg de contas Flashblue (Perkin-Elmer) e GDP em um coluna de 25 μL Mais 15 μL contendo 3,3X (55.000 dpm) de GTPy35S (0,4 nM final) foram adicionados aos poços resultando em um volume de poço total de 50 μL. Ligações de [ S]GTPyS estimuladas basal e máxima foram determinadas na ausência e na presença de 30 μΜ de agonista acetilcolina. A mistura membranas/contas foi pré-incubada por 15 minutos a temperatura ambiente com 40 μΜ de GDP antes da distribuição nas placas (20 μΜ final). A reversão da estimulação induzida de acetilcolina (10 μΜ final) de ligação [35S]GTPyS foi usada para ensaiar as propriedades antagonistas (IC5o) dos compostos. As placas foram incubadas por 60 minutos a temperatura ambiente com agitação, então centrifugadas a 2.000 rpm por 5 minutos. A radioatividade (cpm) foi contada em um Trilux (Perkin-Elmer). Valores de EC50, IC50 e Emax foram obtidos usando ajustes sigmoidais de um programa de ajuste de curva não linear (XLfit versão 5.0.6 da ID Business Solutions Limited, Guildford, UK) de porcentagem de ligação [35S]GTPyS estimulada vs. log(molar do ligante).
Todos os valores EC50 e IC50 são reportados como médias aritméticas ± erro padrão da média de "n" experimentos independentes. Com base nos ensaios anteriores, o EC50 para receptores M4 humanos para a maioria dos compostos da invenção é medido para estar na faixa entre 300 e >30.000 nM. O Emax (efeito máximo, inibição agonista ou antagonista) para receptores M4 humanos para a maioria dos compostos da invenção foi medido para estar na faixa de cerca de 0-120 %. O IC50 foi a concentração do composto da invenção na qual 50 % de inibição de estimulação de ligação de [35S]GTPyS à acetilcolina foi observado. O IC5o para receptores M4 humanos para a maioria dos compostos da invenção foi medido para estar na faixa entre 3.000 e >30.000 nM.
Certas propriedades biológicas de certos compostos da invenção medidas usando um ou mais ensaios descritos anteriormente são listadas na tabela 1 a seguir.
Tabela 1
<table>table see original document page 53</column></row><table> Modelo de hiperalgesia de calor induzida por FCA em rato (profético)
Vinte quatro horas antes do teste, ratos são trazidos para o laboratório experimental. Os ratos são colocados em uma câmara de vidro de plástico com 2 % de isoflurano a uma vazão de 0,8-1 L/h com oxigênio, por aproximadamente 60-90 segundos, até que uma profundidade de luz média de anestesia seja atingida. Um volume de 25 μί de FCA é injetado no espaço subcutâneo do aspecto dorsal da pata traseira esquerda, no centro das almofadas. Isto cria uma inflamação, com edema e vermelhidão, bem como hiperalgesia, que é completamente desenvolvida em 24 horas e permanece estável por semanas. De maneira a estimar o grau de hiperalgesia, os animais são colocados em uma superfície de vidro e uma fonte de calor é focada na superfície plantar da pata afetada. O tempo da iniciação do calor até que o animal retire a para é registrado. Uma diminuição na latência de retirada da pata (PWL) relativa aos animais não modificados geneticamente indica um estado hiperalgésico.
Geralmente, um experimento consiste em 5 grupos. Um grupo é não modificado geneticamente e serve como controle de linha de base. Os outros 4 grupos recebem injeção FCA. Um dos 4 grupos serve como o controle de carreador e o outro recebe tratamento de medicamento.
Medicamento ou carreador é administrado 24 h depois da inoculação de FCA. Os ratos são colocados de volta em suas gaiolas por 30 minutos, colocados no equipamento plantar por mais 30 minutos para habituação. O tempo total de teste depois da administração do medicamento é baseado no Tmax. O grau de efeito reverso (hiperalgesia de calor) é medido pela capacidade de um medicamento retornar aos níveis normais (PWL não modificado geneticamente).
A significância estatística é determinada usando ANOVA de uma maneira em dados em linha seguido de um teste-t post-hoc Holm-Sidak. O nível de significância estatística é estabelecido em ρ < 0,05. Os dados em linha são normalizados usando a seguinte fórmula: % anti-hiperalgesia = (PWL(dose)-PWL(carreador)) / (PWL(não modificado geneticamente)- PWL(carreador)) X 100. Os dados são expressos como média ±SEM.
Uma combinação contendo um composto da presente invenção e morfina em uma razão predeterminada (por exemplo, 0,64:1) pode ser testada usando este modelo instante. Os medicamentos de combinação podem ser administrados aos ratos subcutânea, oralmente ou combinação destes, simultânea ou seqüencialmente. Os resultados (expressos como ED50) pra a combinação podem ser comparados aos resultados obtidos simplesmente para o composto da invenção e morfina na mesma faixa de dosagem ou similar. Se o ED50 da combinação for significativamente menor que o ED50 teórico calculado com base no ED50 medido usando o composto da invenção e morfina simplesmente, então uma sinergia para a combinação é indicada.
EXEMPLOS
A invenção será adicionalmente descrita em mais detalhe pelos seguintes exemplos que descrevem métodos em que compostos da presente invenção podem ser preparados, purificados, analisados e biologicamente testados e que não são considerados limitantes da invenção.
Exemplo 1. 3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 55</formula>
1-Piperindin-4-il-1,3-diidro-2H-indol-2-ona (216,3 mg, 1 mmol), 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de etila (157 mg, 1 mmol) e triacetoxiboroidrato de sódio (424 mg, 2 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) e ácido acético (0,5 mL) foram agitados a RT durante toda a noite. A mistura de reação foi lavada com solução de NaOH 1 Μ. A fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 1:3 EtOAc/hexano a 1:2 EtOAc/hexano para dar sólido branco (237 mg, 66 % de rendimento). O sólido foi ré-purificado por HPLC de fase reversa (gradiente 10-30 % CH3CN em H2O contendo 0,1 % de ácido trifluoracético) para dar sólido branco na forma de sal de TFA. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,26 (t, J = 7,13 Hz, 3 H), 2,04 (d, J = 17,58 Hz, 2 H), 2,11-2,30 (m, 1 H), 2,41-2,57 (m, 1 H), 2,78-2,97 (m, 2 H), 3,18-3,35 (m, 3 H), 3,37-3,50 (m, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 3,63-3,82 (m, 3 H), 3,84-4,04 (m, 2 H), 4,14 (q, J = 7,10 Hz, 2 H), 4,44 (t, J= 12,01 Hz, 1 H), 7,05 (t, J= 7,52 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,27 (t, J= 8,30 Hz, 2 H).
Exemplo 2. 3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 56</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, o composto título foi preparado a partir de 1-piperidin-4-il-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2- ona e 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de etila. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,24 (t, J=7,03 Hz, 3 H), 1,65 - 2,01 (m, 3 H), 2,06 - 2,15 (m, 1 H), 2,20 (q, J=6,90 Hz, 2 H), 2,39 - 2,56 (m, 2 H), 2,73 - 2,93 (m, 1Η), 3,00 (d, J=IO,16 Hz, 1 Η), 3,06 - 3,24 (m, 2 Η), 3,23 - 3,41 (m, 1Η), 3,40 - 3,85 (m, 2 Η), 4,12 (q, J=6,90 Hz, 2Η), 4,27-4,51 (m, 1 Η), 6,95 - 7,16 (m, 3 Η), 7,19 - 7,33 (m, 1 Η), 10,36 (s, 1 Η). MS: 359,3 (M+l).
Exemplo 3. 3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirroIidina-1-carboxiIato de etila
<formula>formula see original document page 57</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, o composto título foi preparado a partir de cloridrato de 5-cloro-1- (4-piperidil)-2- benzimidazolinona (251,7 mg, 1 mmol)), 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de etila (157 mg, 1 mmol). 3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-1- il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila foi obtido na forma do sólido branco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,24 (t, J = 7,03 Hz, 3 H), 1,97-2,14 (m, 2 H), 2,17-2,35 (m, 1 H), 2,41-2,59 (m, 1 H), 2,69- 2,94 (m, 2 H), 3,19-3,51 (m, 3 H), 3,56-3,83 (m, 4 H), 3,85-4,03 (m, 2 H), 4,11 (q, J = 7,10 Hz, 2 H), 4,47-4,68 (m, 1 H), 7,00 (dd,J= 8,40, 1,95 Hz, 1 H), 7,05 (d, J= 1,95 Hz, 1 H), 7,24 (d, J= 8,40 Hz, 1 H).
Exemplo 4. 3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-1-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 57</formula> Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, o composto título foi preparado a partir de 1-piperidin-4-il-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2- ona e 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de benzila. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,74 - 2,08 (m, 3 H), 2,09 - 2,30 (m, 3 H), 2,36 - 2,56 (m, 2 H), 2,78 - 3,07 (m, 2 H), 3,16 (d, J= 10,94 Hz, 1 H), 3,23 (q, J= 9,50 Hz, 1 H), 3,32 - 3,43 (m, 1 H), 3,59 - 3,85 (m, 2 H), 4,32 - 4,44 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 6,99 - 7,16 (m, 3 H), 7,21 - 7,43 (m, 6 H), 10,21 (s, 1H). MS (M+l): 420,95
Exemplo 5. 3-[4-(2-oxo-23-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-l-carboxilato det-butila
<formula>formula see original document page 58</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 1, o composto título foi preparado a partir de l-piperidin-4-il-l ,3-diidro-2//-benzimidazol-2- ona e 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butila. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,47 (s, 9 H), 1,65 (s, 2 H), 1,85 (s, 2 H), 2,00 - 2,32 (m, 3 H), 2,37 - 2,59 (m, 2 H), 2,76 - 2,93 (m, 1 H), 3,02 (d, J= 12,30 Hz, 1 H), 3,06 - 3,22 (m, 2 H), 3,23 - 3,37 (m, 1 H), 3,52 (3,63) (m, 1 H), 3,72 (4,38) (m, 1 H), 7,01-7,14 (m, 3 H), 7,27 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H). MS (M+l): 386,97. Exemplo 6. 3-[4-(2-oxo-23-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-1-carboxilato de isopropila
<formula>formula see original document page 59</formula>
Etapa A. A preparação de 3-{l-[1 -(fórc- butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]piperidin-4-il}-2-oxo-2,3-diidro-1H- benzimidazol-1-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 59</formula>
Cloroformiato de benzila (450 μL 3,15 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-l-carboxilato de t-butila (1,11 g, 2,87 mmol), diisopropiletilamina (0,70 mL) em diclorometano (15 mL) a temperatura ambiente e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. Cloroformiato de benzila (300 nL, 2,10 mmol) e diisopropiletilamina (0,30 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 4 horas. O desenvolvimento da reação e purificação em prep-HPLC normais (pH alto) disponibilizou o intermediário desejado (780 mg). MS (M+l): 521,16. Etapa Β. A preparação de 2-oxo-3-(1-pirrolidin-3-ilpiperidin- 4-il)-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-carboxilato de benzila
<formula>formula see original document page 60</formula>
O intermediário (780 mg) da etapa A foi dissolvido em metanol (30 mL) e HCl 4 N (6 mL, em dioxano) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A remoção do solventes forneceu o intermediário pirrolidina na forma de seu sal de HCl (730 mg). MS (M+l): 420,97,
Etapa C. A preparação de 3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H- benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de isopropila
<formula>formula see original document page 60</formula>
Cloroformiato de isopropila 1 M (0,35 mL, 0,35 mmol, em tolueno) foi adicionado a uma solução do intermediário pirrolidina (134 mg, 0,273 mmol) e diisopropiletilamina (0,2 mL) em diclorometano (8 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente, o desenvolvimento da reação normal disponibilizou o intermediário (130 mg). MS (M+l): 506,98
Hidrogenólise do intermediário anterior (130 mg) foi realizada em MeOH, 20 mg 10 % de Pd/C, H2 (25 psi (172kPa)), HCl 4 N em dioxano (1 mL) por 1 hora. A remoção do catalisador e solvente deu o produto bruto, que foi purificado em prep-HPLC (High pH). A base livre foi convertida ao sal de HCl (73 mg). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,25 (d, J=6,25 Hz, 6 H), 2,08 (s, 2 H), 2,25 (s, 1 H), 2,48 (d, J=6,25 Hz, 1 H), 2,75 - 3,04 (m, 2 H), 3,29 - 3,50 (m, 3 H), 3,49 - 3,86 (m, 5 H), 3,95 (s, 2 H), 4,42 - 4,69 (m, 1 H), 6,80 - 7,19 (m, 3 H), 7,43 (s, 1 H). MS (M+l): 373,00.
Tabela 1. Exemplo 7-9 foi preparado usando método similar ao exemplo 6
<table>table see original document page 61</column></row><table> Exemplo 10. 3-[4-(3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo o procedimento similar do exemplo 1, o composto título foi preparado a partir de l-metil-3-piperidin-4-il-l,3-diidro-2H- benzimidazol-2-ona. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,25 (t, J =7,03 Hz, 3 H), 1,74 - 1,88 (m, 3 H), 2,07 - 2,27 (m, 2 H), 2,36 - 2,53 (m, 2H), 2,75 - 3,04 (m, 2 H), 3,05 - 3,24 (m, 2 H), 3,26-3,38 (m, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 3,51-3,78 (m, 2 H), 4,13 (q, J= 7,03 Hz, 2 H), 4,31 - 4,46 (m, 1 H), 6,91 - 7,00 (m, 1 H), 7,02 - 7,14 (m, 2 H), 7,25 - 7,32 (m, 1H). MS: 373,3 (M+1).
Exemplo 11. 3-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1- carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 62</formula>
Seguindo o procedimento similar do exemplo 1, o composto título foi preparado a partir de cloridrato de l-(4-piperidil)-lH-l,2,3- benzotriazol (238,7 mg, 1 mmol)), lN-etoxicarbonil-3-pirrolidona (157 mg, 1 mmol). 3-[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1 -il]pirrolidina-1 - carboxilato de etila foi obtido na forma do sólido branco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,25 (t,J = 7,13 Hz, 3 H), 1,73-2,00 (m, 1 H), 2,13- 2,32 (m, 3 Η), 2,34-2,65 (m, 4 Η), 2,96-3,43 (m, 5 Η), 3,60 (t, J= 10,94 Hz, 1 Η), 3,69-3,84 (m, 1 Η), 4,11 (q,J = 7,03 Hz, 2 Η), 4,88-5,02 (m, 1 Η), 7,34- 7,47 (m, 1 Η), 7,54 (t, J= 7,71 Hz, 1 Η), 7,84 (d, J= 8,40 Hz, 1 Η), 7,97 (d, J = 8,40 Hz, 1 Η).
Exemplo 12. 3-[4-(2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno)piperidin-1- il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa A. A preparação de 3-piperidin-4-ilideno-1,3-diidro- 2H-indol-2-ona
<formula>formula see original document page 63</formula>
Oxindol (5 g, 37,6 mmol) e I-B oC-4-piperidona (7,49 g, 37,6 mmol) em MeOH (100 mL) e piperidina (3,72 mL, 37,6 mmol) foram aquecido a refluxo por 3 horas, resfriaram naturalmente para temperatura ambiente e o precipitado amarelo foi coletado. O filtrado foi concentrado in vácuo até secura, o resíduo foi tratado com MeOH (10 mL) e o sólido foi coletado por filtração. Os sólidos amarelos foram combinados e secos (10 g, 85,3 %).
O intermediário sólido anterior (2g) foi dissolvido em CH2Cl2 (100 mL), ácido trifluoracético (6 mL) foi adicionado e a reação foi agitada por 2 horas. CH2Cl2 foi concentrado in vácuo até secura. O óleo incolor foi obtido e usado sem purificação.
Etapa Β. A preparação de 3-[4-(2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3- ilideno)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 64</formula>
Seguindo o procedimento similar do exemplo 1, o composto título foi preparado a partir de 3-piperidin-4-ilideno-1,3-diidro-2H-indol-2- ona (136 mg, 0,637 mmol) e 1N-etoxicarbonil-3-pirrolidona (100 mg, 0,637 mmol). 3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-diidro- lH-benzimidazol-1 -il)piperidin-1 - il]pirrolidina-l-carboxilato de etila foi obtido na forma de um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,08-1,37 (m, 3 H), 1,65-1,96 (m, 1 H), 2,10-2,28 (m, 1 H), 2,46-3,85 (m, 16 H), 3,99-4,24 (m, 2 H), 6,84 (d, J = 7,23 Hz, 1 H), 6,90-7,07 (m, 1 H), 7,10-7,35 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 7,81 Hz, 1 H).
Exemplo 13. 3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il)piperidin-1- il]pirrolidina-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 64</formula>
O composto título foi preparado como subproduto do exemplo 12, Etapa B. 3-[4-(2-oxo-2, 3-diidro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il] pirrolidina- 1-carboxilato de etila foi obtido na forma do sólido branco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,16-1,27 (m, 3 H), 1,70-2,16 (m, 5 H), 2,31- 2,52 (m, 2 H), 2,95-3,17 (m, 2 H), 3,33-3,46 (m, 1 H), 3,48-3,68 (m, 4 H), 3,75-3,94 (m, 2 H), 4,11 (q, J= 7,16 Hz, 2 H), 5,47 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 6,99-7,05 (m, 1 H), 7,22 (t, J= 7,81 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 7,23 Hz, 1H).
Exemplo 14. (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin- 1-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 65</formula>
Etapa A. A preparação de (3R)-3- [(metilsulfonil)óxi]pirrolidina-1-carboxilato de férc-butila
<formula>formula see original document page 65</formula>
Ao (R)-N-Boc-3-pirrolidinol (5 g, 26,7 iranol) em CH2Cl2 (10 mL) a 0 oC foi adicionado Et3N (4,12 g, 40,7 mmol), seguido por cloreto de metilsulfonila (3,81 g, 33,25 mmol) em 1 mL de CH2Cl2 lentamente. A mistura de reação foi aquecida a RT e agitada durante toda a noite. O bruto foi lavado com solução sat. NaHCO3 (1X ), extraído com CH2Cl2 (3X) e seco sobre MgSO4. Depois da filtração e evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com 30 % de EtOAc/hexano para disponibilizar o (3R)-3-[(metilsulfonil)óxi]pirrolidina-1 - carboxilato de mesilato de terc-butila (4,26 g, 60,2 %). Etapa Β. A preparação de (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H- benzimidazol-1 -il)piperidin-1 -iljpirrolidina-1 -carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de (3R)-3-[(metilsulfonil)óxi]pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (462,5 mg, 1,74 mmol), 4-(2-ceto-l- benzimidazolinil)piperidina (250 mg, 1,15 mmol), 4-metil-2,6-di-terc- butilpiridina (663 mg, 3,23 mmol) em 5 mL de tolueno e 1 mL de álcool isopropílico foi aquecida a 100°C durante toda a noite. A mistura de reação foi dividida entre CH2CI2 /H20. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com CH2Cl2 (X2). Os extratos combinados foram secos com MgS04, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar composto título (124 mg, 28 %). (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro- 1H-benzimidazol-1 -il)piperidin-1 -il]pirrolidina-1 -carboxilato férc-butila de foi obtido na forma do sólido branco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,42-1,93 (m, 11 H), 2,14-2,37 (m, 4 H), 2,44-2,61 (m, 2 H), 2,83-3,28 (m, 5 H), 3,47-3,58 (m, 1 H), 3,67 (t, J= 10,74 Hz, 1 H), 4,23-4,40 (m, 1 H), 6,99-7,13 (m, 3 H), 7,31-7,40 (m, 1 H)
Exemplo 15. (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin- 1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura de (3R)-3-[(metilsulfonil)óxi]pirrolidina-1- Uma mistura de (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol- l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de ferc-butila (84 mg, 0,218 mmol) e ácido trifluoracético (1 mL) em 2 mL de CH2Cl2 foi agitada a RT por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada até secura e o bruto foi usado sem purificação. A esta amina em CH2Cl2 a -5 oC foi adicionado Et3N (1 mL) seguido por cloroformiato de etila (21,7 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a -5 oC por 10 minutos e então água foi adicionada para temperar a reação. A mistura de reação foi dividida entre CH2Cl2 /H20. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com CH2Cl2 (X2). Os extratos combinados foram secos com MgS04, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar o composto título. (35)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro- 1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila foi obtido na forma do sólido branco. Tempo de retenção = 5,319 min, K': 0,28 (Coluna OD Chiralpak, coluna 4,6 χ 250 mm 40 % de etanol/60 % de hexano, pico único). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,25 (t, J= 6,93 Hz, 3 H), 1,70-1,93 (m, 3 H), 2,14-2,35 (m, 3 H), 2,44-2,60 (m, 2 H), 2,88- 3,10 (m, 2 H), 3,12-3,24 (m, 2 H), 3,26-3,40 (m, 1 H), 3,52-3,64 (m, 1 H), 3,67-3,79 (m, 1 H), 4,11 (q,J = 7,16 Hz, 2 H), 4,24-4,38 (m, 1 H), 6,99-7,10 (m, 3 H), 7,31-7,39 (m, 1 H)
Exemplo 16. (3i?)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benziinidazol-1-il)piperidin- 1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 67</formula>
separação quiral O sólido do exemplo 2 foi ressolvido por HPLC quiral usando Coluna OD (gradiente 10 % EtOH em hexano contendo 0,1 % de dietilamina) para dar dois enantiômeros na forma do sólido branco. A estereoquímica do composto título foi determinada por comparação de seus tempos de retenção com composto do exemplo 15. A primeira fração foi o composto título e a segunda fração foi a mesma que no exemplo 15. Tempo de retenção do HPLC = 5,021 min, K': 0,21 (Coluna OD Chiralpak, coluna 4,6 χ 250 mm 40 % de etanol&metanol/60 % de hexano, pico único). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,25 (t,J = 6,93 Hz, 3 H), 1,70-1,93 (m, 3 H), 2,14- 2,35 (m, 3 H), 2,44-2,60 (m, 2 H), 2,88-3,10 (m, 2 H), 3,12-3,24 (m, 2 H), 3,26-3,40 (m, 1 H), 3,52-3,64 (m, 1 H), 3,67-3,79 (m, 1 H), 4,11 (q,J = 7,16 Hz, 2 H), 4,24-4,38 (m, 1 H), 6,99-7,10 (m, 3 H), 7,31-7,39 (m, 1 H)
Exemplo 17. (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin- 1-il]pirrolidina-1-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 68</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 15, o composto título foi preparado a partir de (35}-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H- benzimidazol-1-il)piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxilato de fórobutila e metilclorocarbamato. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,64- 1,93 (m, 3 H), 2,11-2,35 (m, 3 H), 2,42-2,61 (m, 2 H), 2,85-3,08 (m, 2 H), 3,11-3,23 (m, 2 H), 3,24-3,40 (m, 1 H), 3,52-3,61 (m, 1 H), 3,63-3,77 (m, 4 H), 4,17-4,40 (m, 1 H), 6,91-7,12 (m, 3 H), 7,20-7,42 (m, 1 H). MS (M+l): 345,2 Exemplo 18. (35)-3-[4-(2-οχο-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)-piperidin-- 1-il]pirrolidina-1-carboxilato de iso-propila
<formula>formula see original document page 69</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 15, o composto título foi preparado a partir de (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol- 1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e isopropilclorocarbamato (66 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,19-1,29 (m, 6 H), 2,09 (s, 3 H), 2,40-2,56 (m, 1 H), 2,78-3,00 (m, 2 H), 3,16-3,46 (m, 5 H), 3,51-3,83 (m, 4 H), 3,87-4,05 (m, 2 H), 4,45-4,67 (m, 1 H), 6,95-7,16 (m, 3 H), 7,27-7,41 (m, 1 H). MS (M+l): 373,3
Exemplo 19. 1-{l-[(3S)-1-(ciclopentilcarbonil)pirrolidin-3-il]piperidin-4- il}-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 69</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 15, o composto título foi preparado a partir de (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol- 1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de fórc-butila e cloreto de ciclopentanocarbonila (45 % de rendimento %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,46-1,88 (m, 11 Η), 2,13-2,32 (m, 3 Η), 2,38-2,52 (m, 2 Η), 2,80-2,91 (m, 1 Η), 2,92-3,05 (m, 1 Η), 3,09-3,32 (m, 4 Η), 3,42- 3,92 (m, 2 Η), 4,13-4,32 (m, 1 Η), 6,92-7,00 (m, 3 Η), 7,24-7,31 (m, 1Η). MS (Μ+1): 383,3.
Exemplo 20. 1-(1-{(35)-1-[(2S)-tetraidrofurano-2-ilcarbonil]pirrolidin-3- il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma mistura de (35)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol- 1-il)piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxilato de férc-butila (56,3 mg, 0,146 mmol) e ácido trifluoracético (1 mL) em 2mL de CH2Cl2 foi agitada a RT por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada até secura e o bruto foi usado sem purificação. A esta amina e ácido (2S)-tetraidrofurano-2- carboxílico (17 mg, 0,146 mmol) em DMF a RT foi adicionado DIPEA (0,5 mL) seguido por HATU (56 mg, 0,146 mmol). A mistura foi agitada a RT por 2 horas. A reação foi então concentrada in vácuo e o resíduo foi diluído com salmoura. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3X). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar o composto título. 1-(1- {(35)-1-[(25)-tetraidrofurano-2-ilcarbonil]pirrolidin-3-il}piperidin-4-il)-1,3- diidro-2H-benzimidazol-2-ona foi obtido na forma do sólido branco (12,7 mg, 23 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,35 (t, J = 5,86 Hz, 1 H), 1,81-2,70 (m, 7 H), 2,80-3,08 (m, 2 H), 3,13-4,12 (m, 11 H), 4,20-4,42 (m, 1 H), 4,54-4,73 (m, 2 H), 7,01-7,15 (m, 3 H), 7,44 (dd, J = 24,41, 5,27 Hz, 1 H). MS (M+1): 385,2. Exemplo 21. 1-(1-{(35)-1-[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]pirrolidin-3- il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 20, o composto título foi preparado a partir de (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol- 1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-l-carboxilato de ferobutila e ácido 1-metil-1H- pirrol-2- carboxílico (95 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL- D4): δ ppm 1,97-2,16 (m, 2 H), 2,20-2,37 (m, 1 H), 2,47-2,64 (m, 1 H), 2,79- 3,00 (m, 2 H), 3,17-3,46 (m, 2 H), 3,64-4,06 (m, 9 H), 4,09-4,32 (m, 1 H), 4,52-4,68 (m, 1 H), 6,03-6,15 (m, 1 H), 6,64 (d,J= 2,73 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,97-7,20 (m, 3 H), 7,35 (d,J = 6,64 Hz, 1 H). MS (M+l): 394,2.
Exemplo 22. 1-(1-{(35)-1-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)butanoil]pirrolidin-3- il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2JH-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 20, o composto título foi preparado a partir de (35)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol- 1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e ácido 4-(2- oxopirrolidin-1 -il)butanóico (49 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,68-1,96 (m, 5 H), 1,95-2,08 (m, 2 H), 2,13-2,40 (m, 7 Η), 2,43-2,60 (m, 2 Η), 2,83-3,38 (m, 7 Η), 3,41-3,54 (m, 3 Η), 3,63- 3,74 (m, 1 Η), 3,77-3,87 (m, 1 Η), 4,20-4,38 (m, 1 Η), 6,96-7,13 (m, 3 Η), 7,28-7,42 (m, 1 Η). MS (Μ+1): 440,2.
Exemplo 23. 1-(1-{(35)-1-[3-(2-οχορirrolidin-1-il)-propanoil]pirrolidin-3- il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 72</formula>
Seguindo ο procedimento descrito no exemplo 20, 1-(1-{(35)- 1-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]pirrolidin-3-il}piperidin-4-il)-1,3-diidro- 2H-benzimidazol-2-ona foi preparado de (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H- benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de fórc-butila e ácido 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanóico (88 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,69-1,94 (m, 2 H), 1,97-2,07 (m, 2 H), 2,10-2,30 (m, 3 H), 2,38 (t, J = 8,20 Hz, 2 H), 2,43-3,08 (m, 7 H), 3,10-3,70 (m, 8 H), 3,70-3,83 (m, 1 H), 3,89 (dd, J = 11,52, 7,23 Hz, 1 H), 4,28-4,45 (m, 1 H), 6,99-7,08 (m, 2 H), 7,10-7,16 (m, 1 H), 7,23-7,29 (m, 1 H). MS (M+l): 426,2.
Exemplo 24. 1-metil-3-(1-{(3,S)-1-[3-(2-oxopirrolidiii-1- il)propanoil]pirrolidin-3-il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona
<formula>formula see original document page 72</formula> A 1 -(1 - {(35)-1 - [3 -(2-oxopirrolidin-1 -il)propanoil]pirrolidin-3 - il}piperidin-4-il)-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (63,5 mg, 0,149 mmol) em DMF (3 mL) a 0 oC foi adicionado NaH (18 mg, 0,745 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0 oC por 0,5 hora. Iodeto de metila (21 mg, 0,149 mmol) foi adicionado a esta mistura a 0°C e a mistura de reação foi aquecida a RT e agitada 2 horas. A mistura de reação foi evaporada até secura e o bruto foi lavado com solução sat. de NaHC03 (IX), extraído com CH2Cl2 (3 X ) e seco sobre MgSO4. Depois da filtração e evaporação, o resíduo foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar 1-metil-3-(1-{(35}-1-[3-(2- oxopirrolidin-l-il)propanoil]pirrolidin-3-il}-piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H benzimidazol-2-ona (47 mg, 71,7 %). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,68-2,10 (m, 5 H), 2,14-2,38 (m, 5 H), 2,43-2,69 (m, 4 H), 2,83-3,11 (m, 2 H), 3,12-3,24 (m, 1 H), 3,24-3,35 (m, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 3,44-3,61 (m, 3 H), 3,62-3,98 (m, 2 H), 4,21-4,44 (m, 1 H), 7,01-7,17 (m, 3 H), 7,36 (d, J = 7,42 Hz, 1 H). MS (M+l): 440,2.
Exemplo 25. (35)-N-etil-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxamida
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma mistura de (35)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol- 1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-l-carboxilato de ferobutila (86 mg, 0,223 mmol) e ácido trifluoracético (1 mL) em 2mL de CH2Cl2 foi agitada a RT por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada até secura e o bruto foi usado sem purificação. Uma mistura de CDI (18 mg, 0,111 mmol), etilamina (0,111 mmol) e DIPEA (1 mL) em CHCl3 foi agitada a RT por 15 minutos. A esta mistura de reação foi adicionada o amina preparada anteriormente e agitada a RT por 12 horas. A reação foi diluída com salmoura e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3X). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar o composto título (3S)-N-etil-3-[4-(2-oxo-2,3- diidro-1H-benzimidazol-1 -il)piperidin-1 -iljpirrolidina-1 -carboxamida foi obtido na forma do sólido branco (20,6 mg, 26 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,12-1,19 (m, 3 H), 1,73-2,00 (m, 5 H), 2,12-2,34 (m, 3 H), 2,40-2,58 (m, 2 H), 2,84-2,97 (m, 1 H), 3,02 (d, J = 12,11 10 Hz, 1 H), 3,16 (t, J= 8,79 Hz, 2 H), 3,23-3,39 (m, 3 H), 3,56 (t, J= 8,98 Hz, 1 H), 3,71 (t, J= 8,20 Hz, 1 H), 4,16 (t, J= 5,47 Hz, 1 H), 4,28-4,50 (m, 1 H), 6,95-7,16 (m, 3 H), 7,23-7,40 (m, 1 H). MS (M+l): 358,3.
Exemplo 26. (35)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa A. A preparação de (35)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H- indol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 74</formula> Seguindo o procedimento descrito no exemplo 14, Etapa B, (3S)-3- [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1 - carboxilato de terc-butila (24 % de rendimento) foi preparado de 1-piperidin- 4-il-1,3-diidro-2H-indol-2-ona, (3R)-3-[(metilsulfonil)óxi]pirrolidina-1- carboxilato de férc-butila.
Exemplo 27. (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-ndol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 75</formula>
Seguindo o procedimento similar descrito no exemplo 15, o composto título foi (35)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila e cloroformiato de etila (57 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,26 (t,J = 7,13 Hz, 3 H), 2,04 (d, J = 17,58 Hz, 2 H), 2,11-2,30 (m, 1 H), 2,41-2,57 (m, 1 H), 2,78-2,97 (m, 2 H), 3,18-3,35 (m, 3 H), 3,37-3,50 (m, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 3,63-3,82 (m, 3 H), 3,84-4,04 (m, 2 H), 4,14 (q, J = 7,10 Hz, 2 H), 4,44 (t, J= 12,01 Hz, 1 H), 7,05 (t, J= 7,52 Hz, 1 H), 7,14 (d, J= 7,81 Hz, 1 H), 7,27 (t, J= 8,30 Hz, 2 H). MS (M+l): 358,1.
Etapa Β: A preparação de (35)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H- indol-1-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 75</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 16, o composto título foi obtido da separação quiral de mistura racêmica do exemplo 1. A primeira fração da coluna AD quiral (20 % isopropanol/hexano) foi coletada como o composto título; RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,26 (t, J = 7,13 Hz, 3 H), 2,04 (d, J = 17,58 Hz, 2 H), 2,11-2,30 (m, 1 H), 2,41-2,57 (m, 1 H), 2,78-2,97 (m, 2 H), 3,18-3,35 (m, 3 H), 3,37-3,50 (m, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 3,63-3,82 (m, 3 H), 3,84-4,04 (m, 2 H), 4,14 (q, J = 7,10 Hz, 2 H), 4,44 (t, J = 12,01 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 7,52 Hz, 1 H), 7,14 (d,J= 7,81 Hz, 1 H), 7,27 (t, J= 8,30 Hz, 2 H). MS (M+l): 358,1.
Exemplo 28. (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de metila
<formula>formula see original document page 76</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 26, o composto título foi preparado a partir de (35)-3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-indol-1-il)piperidin- 1-il]pirrolidina-l-carboxilato de férc-butila e mcloroformiato de etila (66 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 2,01 (d, J= 12,89 Hz, 2 H), 2,21-2,36 (m, 1 H), 2,41-2,58 (m, 1 H), 2,83-3,05 (m, 2 H), 3,22-3,57 (m, 4 H), 3,59-3,82 (m, 7 H), 3,94 (s, 2 H), 4,52 (t, J= 12,30 Hz, 1 H), 7,02 (t, J= 7,42 Hz, 1 H), 7,20-7,40 (m, 3 H). MS (M+l): 344,3.
Exemplo 29. 1-(1-{(35)-1-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]pirrolidin-3- il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona Uma mistura de (3,S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-1- il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,208 mmol) e ácido trifluoracético (1 mL) em 2 mL de CH2Ch foi agitada a RT por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada até secura e o bruto foi usado sem purificação. A esta amina e ácido 3-(2-oxopirrolidin-l- il)propanóico (33 mg, 0,208 mmol) em DMF at RT foi adicionado DIPEA (1 mL) seguido por HATU (80 mg, 0,208 mmol). A mistura foi agitada a RT por 2 horas. A reação foi então concentrada in vácuo e o resíduo foi diluído com salmoura. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3X), as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar o composto título. 1-(1-{(35)-1-[3-(2-oxopirrolidin-1- il)propanoil]pirrolidin-3-il}piperidin-4-il)-l,3-diidro-2H-indol-2-ona foi obtido na forma do sólido branco (42,8 mg, 49 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,92-2,10 (m, 4 H), 2,16-2,75 (m, 6 H), 2,84-3,07 (m, 2 H), 3,23-3,46 (m, 4 H), 3,47-4,24 (m, 10 H), 4,44- 4,66 (m, 1 H), 7,02 (t,J = 7,42 Hz, 1 H), 7,20-7,47 (m, 3 H). MS (M+l): 425,2.
Exemplo 30. 3-[3-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 77</formula> Etapa A. A preparação de 3-[(2-aminofenil)amino]-8- azabiciclo[3,2,1] octano-8-carboxilato de férc-butila
<formula>formula see original document page 78</formula>
3-amino-8-azabiciclo[3,2,l] octano-8-carboxilato de terc- butila (480 mg, 2,124 mmol), 2-fluornitrobenzeno (300 mg, 2,124 mmol) e Na2CO3 (674 mg, 6,36 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecido a 100°C por 2 horas. DMF foi evaporado e o bruto foi lavado com salmoura, extraído com CH2Cl2 (3X) e seco sobre MgSO4. Depois da filtração, solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi obtido na forma de um óleo laranja e usado sem purificação.
Uma solução deste óleo laranja preparado anteriormente em metanol foi agitada na presença de Paládio em carvão (50 mg) em uma atmosfera de hidrogênio por 8 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre Celite e concentrada para dar 3-[(2-aminofenil)amino]-8-azabiciclo[3,2,l] octano-8-carboxilato de terc-butila.
Etapa Β. A preparação de 3-(2-oxo-2,3-diidro-1H- benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma mistura de 3-[(2-aminofenil)amino]-8-azabiciclo[3,2,l] octano-8-carboxilato de terc-butila (337 mg, 1,062 mmol) e CDI (517 mg, 3,186 mmol) em tolueno foi aquecida a refluxada por 24 horas. Tolueno foi evaporado e o resíduo foi lavado com salmoura, extraído com CH2Cl2 (3X) e seco sobre MgSO4. Depois da filtração e evaporação, o resíduo foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar o composto título. 3-(2-oxo-2,3- diidro-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1] octano-8-carboxilato de terc-butila foi obtido na forma de um sólido rosa claro (176,6 mg, 48,5 % de rendimento).
Etapa C. A preparação de 3-[3-(2-oxo-2,3-diidro-1H- benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,1] oct-8-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 79</formula>
3-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo[3,2,l] octano-8-carboxilato de terc-butila (176,6 mg, 0,515 mmol) e ácido trifluoracético (1 mL) em CH2Cl2 (5 mL) foi agitada a RT por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada até secura e o bruto foi usado sem purificação. Esta amina, 3-oxopirrolidina-1-carboxilato de etila (81 mg, 0,515 mmol) e triacetoxiboroidrato de sódio (327 mg, 1,545 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) e ácido acético (0,5 mL) foram agitados a RT durante toda a noite. A mistura de reação foi lavada com NaOH 1 M, a fase orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e concentradas in vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar o composto título. 3- [3 -(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1-il)-8-azabiciclo [3,2,1] oct-8- il]pirrolidina-l-carboxilato de etila foi obtido na forma do sólido branco (140,3 mg, 71 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,16-1,31 (m, 3 H), 1,64-1,85 (m, 3 H), 1,93 (t,J = 12,21 Hz, 2 H), 2,00- 2,22 (m, 3 H), 2,24-2,40 (m, 2 H), 2,84-2,99 (m, 1 H), 3,11 (q, J = 8,92 Hz, 1 5 H), 3,21-3,43 (m, 3 H), 3,47-3,69 (m, 3 H), 4,09 (q, J= 7,03 Hz, 2 H), 4,59- 4,78 (m, 1 H), 6,91-7,19 (m, 4 H). MS (M+l): 385,3.
Exemplo 31. 3-[4-(7-flúor-2-oxo-23-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 80</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 30, o composto título foi preparado a partir de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butila, 2,3-difluornitrobenzeno e 3-oxopinOlidina-l-carboxilato de etila. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,14-1,31 (m, 3 H), 1,81-2,06 (m, 3 H), 2,47-2,69 (m, 2 H), 3,18-3,48 (m, 8 H), 3,54-3,69 (m, 1 H), 3,73-3,88 (m, 1 H), 4,11 (q, J - 7,03 Hz, 2 H), 4,46-4,67 (m, 1 H), 6,82-6,92 (m, 2 H), 6,98- 7,09 (m, 1 H). MS (M+l): 377,3.
Exemplo 32. 3-[4-(5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 80</formula> Seguindo o procedimento descrito no exemplo 30, o composto título foi preparado a partir de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, 2,5-difluornitrobenzeno e 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de etila. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,25 (t, J = 7,13 Hz, 3 H), 2,03-2,30 (m, 3 H), 2,40-2,56 (m, 1H), 2,70-2,90 (m, 2 H), 3,18-3,35 (m, 2 H), 3,38-3,60 (m, 2 H), 3,62-3,82 (m, 3 H), 3,87-4,03 (m, 2 H), 4,13 (q, J = 7,10 Hz, 2 H), 4,42-4,62 (m, 1 H), 6,77-6,88 (m, 2 H), 7,19 (dd, J= 8,69, 4,20 Hz, 1 H). MS (M+1): 377,3.
Exemplo 33. 3-[4-(4-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 81</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 30, o composto título foi preparado a partir de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de ferc-butila, 2,6-difluornitrobenzeno e 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de etila. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,25 (t, J = 7,13 Hz, 3 H), 2,10 (d, J = 16,21 Hz, 2 H), 2,38-2,59 (m, 1 H), 2,72-2,94 (m, 2 H), 3,18-3,36 (m, 3 H), 3,38-3,82 (m, 5 H), 3,87-4,02 (m, 2 H), 4,13 (q, J = 6,97 Hz, 2 H), 4,46-4,65 (m, 1 H), 6,82-6,92 (m, 1 H), 6,97-7,16 (m, 2 H). MS (M+l): 377,3. Exemplo 34. 3-[4-(6-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 30, o composto título foi preparado a partir de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de férobutila, 2,4-difluornitrobenzeno e 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de etila. RMN 1H (400 MHz5 METANOL-D4): δ ppm 1,24 (t, J- 7,13 Hz, 3 H), 1,74-2,03 (m, 3 H), 2,29 (t,J = 12,89 Hz, 1 H), 2,40-2,69 (m, 4 H), 3,09-3,44 (m, 5 H), 3,53-3,66 (m, 1 H), 3,71-3,87 (m, 1 H), 4,11 (q,J = 7,16 Hz, 2 H), 4,26-4,43 (m, 1 H), 6,69-6,85 (m, 1 H), 6,99 (dd, J= 8,59, 4,49 Hz, 1 H), 7,21 (dd,J = 9,37, 2,34 Hz, 1 H). MS (M+l): 377,3.
Exemplo 35 e exemplo 36. (3S) 3-[4-(6-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila e (3R) 3-[4-(6-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1- il]pirroIidina-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 82</formula>
separação quiral
O sólido do exemplo 34 foi separado por HPLC quiral (10 % isopropanol em hexano, Coluna OD quiral) para dar dois enantiômeros na forma do sólido branco.
Isômero 1 (Exemplo 36). Tempo de retenção do HPLC = 14,19 min (15 % isopropanol em hexano, Coluna OD chiralpack, coluna 4,6x250 mm. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,25 (t, J = 6,93 Hz, 3 H), 1,70-1,93 (m, 3 H), 2,14-2,35 (m, 3 H), 2,44-2,60 (m, 2 H), 2,88- 3,10 (m, 2 H), 3,12-3,24 (m, 2 H), 3,26-3,40 (m, 1 H), 3,52-3,64 (m, 1 H), 3,67-3,79 (m, 1 H), 4,11 (q, J- 7,16 Hz, 2 H), 4,24-4,38 (m, 1 H), 6,99-7,10 (m, 3 H), 7,31-7,39 (m, 1 H).
Isômero 2 (Exemplo 35): Tempo de retenção do HPLC = 16,50 min (15 % isopropanol em hexano, Coluna OD chiralpack, coluna 4,6x250 mm). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,25 (t, J = 6,93 Hz, 3 H), 1,70-1,93 (m, 3 H), 2,14-2,35 (m, 3 H), 2,44-2,60 (m, 2 H), 2,88- 3,10 (m, 2 H), 3,12-3,24 (m, 2 H), 3,26-3,40 (m, 1 H), 3,52-3,64 (m, 1 H), 3,67-3,79 (m, 1 H), 4,11 (q, J= 7,16 Hz, 2 H), 4,24-4,38 (m, 1 H), 6,99-7,10 (m, 3 H), 7,31-7,39 (m, 1 H).
Exemplo 37 e Exemplo 38, (3S) 3-[4-(6-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H- benzimidazol-1-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxiIato de etila e (3R) 3-[4-(6-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-l-il)piperidin-l- il]pirrolidina-l-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 30 e 35, os compostos títulos foram preparados de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de terc-butila, 4-metil-2-fluornitrobenzeno e 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de etila. Isômero 1 (Exemplo 38). RMN 1H (400 MHz5 METANOL- D4): δ ppm 1,23 (t, J= 7,03 Hz, 3 H), 1,63-1,87 (m, 3 H), 2,08-2,27 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,40-2,56 (m, 2 H), 2,79-3,02 (m, 2 H), 3,13 (t, J = 9,57 Hz, 2 H), 3,21-3,36 (m, 1 H), 3,55 (t, J= 9,18 Hz, 1 H), 3,62-3,74 (m, 1 H), 4,09 (q, J= 7,03 Hz, 2 H), 4,20-4,34 (m, 1 H), 6,80-6,85 (m, 1 H), 6,88-6,95 (m, 1 H), 7,20 (s, 1 H). MS (M+l): 373,3.
Isômero 2 (Exemplo 37). RMN 1H (400 MHz, METANOL- D4): δ ppm 1,23 (t, J= 7,03 Hz, 3 H), 1,63-1,87 (m, 3 H), 2,08-2,27 (m, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,40-2,56 (m, 2 H), 2,79-3,02 (m, 2 H), 3,13 (t, J= 9,57 Hz, 2 H), 3,21-3,36 (m, 1 H), 3,55 (t, J= 9,18 Hz, 1 H), 3,62-3,74 (m, 1 H), 4,09 (q, J= 7,03 Hz, 2 H), 4,20-4,34 (m, 1 H), 6,80-6,85 (m, 1 H), 6,88-6,95 (m, 1 H), 7,20 (s, 1 H). MS (M+l): 373,3
Exemplo 39 e Exemplo 40. (3S) 3-[4-(6-metóxi-2-oxo-2,3-diidro-l#- benzimidazol-l-il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila e (3R) 3-[4-(6-metóxi-2-oxo-2,3-diidro-lJíí-benzimidazoI-l-il)piperidin-l- il]pirrolidina-l-carboxilato de etila
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 30 e 35, os compostos títulos foram preparados de 4-aminopiperidina-l-carboxilato de ferobutila, 4-metóxi-2-fluornitrobenzeno e 3-oxopirrolidina-l-carboxilato de etila.
Isômero 1 (Exemplo 39). RMN 1H (400 MHz, METANOL- D4): δ ppm 1,23 (t, J=7,03 Hz, 3 H) 1,65 - 1,87 (m, 3 H) 2,09 - 2,30 (m, 3 H) 2,38 - 2,59 (m, 2 H) 2,79 - 3,04 (m, 2 H) 3,13 (t, J=9,77 Hz, 2 H) 3,24 - 3,36 (m, 1 Η) 3,56 (t, J=9,57 Hz, 1 Η) 3,65 - 3,73 (m, 1 Η) 3,77 (s, 3 Η) 4,09 (q, J=7,03 Hz, 2 Η) 4,20 - 4,35 (m, 1 Η) 6,61 (dd, J=8,59, 1,95 Hz, 1 Η) 6,92 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 6,99 (d, J=I,95 Hz, 1 H).. MS (M+l): 389,2.
Isômero 2 (Exemplo 40). RMN 1H (400 MHz, METANOL- D4) δ ppm 1,23 (t, J=7,03 Hz, 3 H) 1,65 - 1,87 (m, 3 H) 2,09 - 2,30 (m, 3 H) 2,38 - 2,59 (m, 2 H) 2,79 - 3,04 (m, 2 H) 3,13 (t, J=9,77 Hz, 2 H) 3,24 - 3,36 (m, 1 H) 3,56 (t, J=9,57 Hz, 1 H) 3,65 - 3,73 (m, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 4,09 (q, 1=7,03 Hz, 2 H) 4,20 - 4,35 (m, 1 H) 6,61 (dd, J=8,59, 1,95 Hz, 1 H) 6,92 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 6,99 (d, J=I,95 Hz, 1 H). MS (M+l): 389,2.
Exemplo 41. (35)-3-[4-(6-ciano-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirroHdina-l-carboxiIato de etila
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa A. A preparação de (35)-3-(4-oxopiperidin-1- il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma mistura agitada e em ebulição de (S)-1-b oC-3- aminopirrolidina (1 g, 5,37 mmol), carbonato de potássio (742 mg, 5,37 mmol) e etanol 920 mL) foi adicionado gota-a-gota por um período de 15 minutos uma solução de N-etil-N-metil-4-oxo-piperidínio (2 g, 7,39 mmol) em água (10 mL). A mistura de reação foi refluxada por 20 minutos, subseqüentemente vertida em água (50 mL) e solução de NaOH 3 N (50 mL) foi adicionado. A mistura foi dividida entre EtOAc /H20. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc (X2). Os extratos combinados foram secos com Na2S04, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar o composto título. (3S)-3-(4- oxopiperidin-1-il)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila foi obtido na forma do sólido branco (1,40 g, 98 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,49 (S, 9 H), 1,69 (m, 1 H), 1,75-1,92 (m, 1 H), 2,06-2,16 (m, 1 H), 2,36-2,53 (m, 3 H), 2,55-2,88 (m, 4 H), 2,88-3,02 (m, 1 H), 3,15 (q, J = 10,03 Hz, 1 H), 3,23-3,39 (m, 1 H), 3,45-3,82 (m, 2 H).
Etapa Β. A preparação de (35)-3-(4-aminopiperidin-1- il)pirrolidina-1-carboxilato de ferobutila
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma mistura de (3S)-3-(4-oxopiperidin-l-il)pirrolidina-l- carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,75 mmol), acetato de amônio (575 mg, 7,5 mmol) e boroidreto de sódio (56,7 mg, 1,5 mmol) foi adicionado metanol (10 mL) a RT. A mistura de reação foi agitada a RT por 12 horas e concentrada in vácuo e o resíduo foi diluído com salmoura. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3X). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar o composto título. (35)-3-(4-aminopiperidin-l- il)pirrolidina-l-carboxilato tórc-butila de foi obtido na forma de óleo incolor (51 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D): δ ppm 1,20-1,50 (m, 10 H), 1,52-1,95 (m, 4 H), 1,97-2,32 (m, 3 H), 2,59-2,98 (m, 3 H), 3,02-3,15 (m, 1 H), 3,18-3,33 (m, 1 H), 3,41-3,84 (m, 3 H).
Etapa C. A preparação de (35)-3-[4-(6-ciano-2-oxo-2,3-diidro- 1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 87</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 30, etapa A & B e Exemplo 15, o composto título foi preparado a partir de (3S)-3-(4- aminopiperidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila, 4-ciano-2- fluornitrobenzeno e cloroformiato de etila (44 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,24 (t, J = 7,23 Hz, 3 H), 1,68-1,93 (m, 3H), 2,12-2,38 (m, 3 H), 2,41-2,59 (m, 2 H), 2,87-3,09 (m, 2 H), 3,11-3,25 (m, 2 H), 3,26-3,42 (m, 1 H), 3,53-3,63 (m, 1 H), 3,66-3,78 (m, 1 H), 4,10 (q, J = 7,29 Hz, 2 H), 4,25-4,42 (m, 1 H), 7,15 (d, J= 8,20 Hz, 1 H), 7,34-7,47 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H). MS (M+l): 384,2.
Exemplo 42. (35)-3-[4-(6-cloro-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 87</formula> Seguindo o procedimento descrito no exemplo 41, o composto título foi preparado a partir de (35)-3-(4-aminopiperidin-l-il)pirrolidina-l- carboxilato de fórc-butila, 4-cloro-2-fluornitrobenzeno e cloroformiato de etila (16 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,17 (t,J = 7,23 Hz, 3 H), 1,61-1,86 (m, 3 H), 2,08-2,30 (m, 3 H), 2,33-2,51 (m, 2 H), 2,82-3,32 (m, 5 H), 3,44-3,59 (m, 1 H), 3,60-3,73 (m, 1 H), 3,98- 4,08 (m, 2 H), 4,15-4,31 (m, 1 H), 6,89-6,93 (m, 1 H), 6,94.6,98 (m, 1 H), 7,40 (d, J= 1,95 Hz, 1 H). MS (M+l): 393,2.
Exemplo 43. (35)-3-[4-(6-trifluormetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol- 1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxiIato de etila
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa A. A preparação de (3S)-3- {[(benzilóxi)carbonil]amino}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 88</formula>
A 3-aminopirrolidina-l-carboxilato de (S)-terc-butila (4,99 g, 26,8 mmol) e trimetilamina (5,6 mL, 40,2 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado composto de cloridrato de benzil carboneto (7,28 g, 26,80 mmol) em DCM (10 mL) lentamente a 0°C. Depois de 3 horas de reação, H2O foi adicionada à mistura. A camada aq. foi extraída novamente com diclorometano (10 mL) (3Χ). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, camada orgânica seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC em alto pH para disponibilizar o composto título na forma de um óleo incolor (3,40 g, 40 % de rendimento).
Etapa Β. A preparação de (3S)-3-aminopirrolidina-1- carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 89</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 15, o intermediário (35)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}pirrolidina-1 -carboxilato de etila foi preparado de (3S)-3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}pirrolidina-l- carboxilato de cloroformiato de etila. Uma solução de (3S)-3- {[(benzilóxi)carbonil]amino}pirrolidina-l-carboxilato de etila (2,23 g, 7,63 mmol) preparada anteriormente em metanol (20 mL) foi agitada na presença de paládio em carvão (30 mg) em uma atmosfera de hidrogênio pr 12 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre Celite e concentrada para dar composto título (1,19 g, 98 % de rendimento).
Etapa C. A preparação de (3S)-3-(4-oxopiperidin-1- carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 89</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 41 Etapa A, o intermediário (35)-3-(4-oxopiperidin-1-il)pirrolidina-l-carboxilato de etila foi preparado de (35)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de etila e iodeto de N-etil- N-metil-4-oxo-piperidínio (1,66 g, 98 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,05 (t, J= 7,23 Hz, 1 H), 1,27 (t, J = 7,03 Hz, 3 H), 1,76-1,95 (m, 1 H), 2,06-2,20 (m, 1 H), 2,34-2,52 (m, 3 H), 2,57-2,88 (m, 4 H), 2,90-3,07 (m, 1 H), 3,14-3,43 (m, 2 H), 3,52-3,85 (m, 2 H), 4,14 (q, J = 7,03 Hz, 2 H).
Etapa D. A preparação de (35)-3-(4-{[2-amino-5- (trifluormetil)fenil]amino}piperidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 90</formula>
Ao 4-(trifiuormetil)benzeno-l,2-diamina (220 mg, 1,25 mmol) e 3-(4-oxopiperidin-l-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-etila (300 mg, 1,25 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (794 mg, 3,75 mmol) seguido por ácido acético (0,357 mL, 6,24 mmol) a 25 °C.
Depois de 3 horas de reação, água foi adicionada à mistura. A camada aquosa foi extraída novamente com DCM (10 mL) (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, a camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O bruto material foi usado pará a reação seguinte sem purificação. Etapa Ε. A preparação de (3S)-3-[4-(6-trifluormetil-2-oxo-2,3- diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 91</formula>
Ao 3-(4-(2-amino-5-(trifluormetil)fenilamino)piperidin-1 - il)pirrolidina-1-carboxilato de(S)-etila, 3-(4-(2-amino-4- (trifluoimetil)fenilamino)piperidin-l-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-etila preparado na etapa D e trietilamina (0,261 mL, 1,875 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado trifosgêneo (0,136 g, 0,458 mmol) em DCM (1 mL) lentamente a 0°C. Depois de 0,5 hora de reação, água foi adicionada à mistura. A camada aquosa foi extraída novamente com diclorometano (10 mL) (3X) e camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em um HPLC em alto pH para fornecer uma mistura de dois produtos em uma razão de 3:1 (49,7 mg). Este sólido foi purificado novamente por HPLC quiral (Coluna AD quiral, 10 % isopropanol em hexano). A primeira fração foi obtida na forma do composto título (19,7 mg. (35)-3-[4-(6-trifluormetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-l-carboxilato de etila foi obtido na forma do sólido branco (21,3 mg, 7,36 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,20-1,27 (m, 3 H), 1,70-1,89 (m, 3 H), 2,08-2,37 (m, 3 H), 2,43-2,61 (m, 2 H), 2,82-3,11 (m, 2 H), 3,11-3,24 (m, 2 H), 3,25-3,42 (m, 1 H), 3,51-3,64 (m, 1 H), 3,67-3,81 (m, 1 H), 4,10 (q, J = 7,03 Hz, 2 H), 4,29-4,44 (m, 1 H), 7,16 (d, J= 8,20 Hz, 1 H), 7,35 (d, J= 8,20 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H). MS (M+l): 427,2. Exemplo 44. (35)-3-[4-(5-trifluormetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-- 1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 92</formula>
A segunda fração do exemplo 43 foi obtida na forma do composto título (12,7 mg, 4,8 % de rendimento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,21-1,28 (m, 3 H), 1,74-1,91 (m, 3 H), 2,14-2,38 (m, 3 H), 2,43-2,59 (m, 2 H), 2,88-3,10 (m, 2 H), 3,12-3,25 (m, 2 H), 3,26- 3,41 (m, 1 H), 3,52-3,63 (m, 1 H), 3,66-3,77 (m, 1 H), 4,10 (q, J = 7,03 Hz, 2 H), 4,26-4,39 (m, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,20 Hz, 1 H). MS (M+l): 427,2.
Exemplo 45. (3S)-3-[4-(6-terc-butil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 92</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 43, o composto título e seu regio isômero foram preparados de 4-(terc-butil)benzeno-1,2- diamina e 3-(4-oxopiperidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-etila em uma razão de 1:3. Este sólido foi purificado por HPLC AD quiral (10 % isopropanol em hexano) e a primeira fração (menor fração) foi obtida na forma do composto título. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,24 (t, J = 7,23 Hz, 3 H), 1,31-1,37 (s, 9 H), 1,71-1,93 (m, 3 H), 2,16-2,38 (m, 3 H), 2,43-2,63 (m, 2 H), 2,88-3,11 (m, 2 H), 3,14-3,25 (m, 2 H), 3,26-3,43 (m, 1 H), 3,54-3,65 (m, 1 H), 3,68-3,82 (m, 1 H), 4,10 (q, J= 7,16 Hz, 2 H), 4,25- 4,43 (m, 1 H), 6,95 (d,J= 8,20 Hz, 1 H), 7,09 (dd,J= 8,40, 1,76 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H). MS (M+l): 415,3.
Exemplo 46. (35)-3-[4-(5-terc-butil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 93</formula>
A segunda fração (fração principal) do exemplo 45 foi obtida na forma do composto título. RMN 1H (400 MHz, METANOL- D4): δ ppm 1,24 (t, J = 7,23 Hz, 3 H), 1,30 (s, 9 H), 1,67-1,92 (m, 3 H), 2,12-2,35 (m, 3 H), 2,40-2,59 (m, 2 H), 2,85-3,08 (m, 2 H), 3,11-3,24 (m, 2 H), 3,24-3,41 (m, 1 H), 3,52-3,63 (m, 1 H), 3,65-3,80 (m, 1 H), 4,10 (q, J= 7,03 Hz, 2 H), 4,19-4,36 (m, 1 H), 7,07-7,13 (m, 2 H), 7,23-7,29 (m, 1 H). MS (M+l): 415,3. Exemplo 47. (35)-3-[4-(6-trifluormetóxi-2-oxo-2,3-diidro-1H benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 94</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 43, o composto título e seu regio isômero foram preparados de 4-(trifluormetóxi)benzeno-l,2- diamina 3-(4-oxopiperidin-l-il)pirrolidina-l-carboxilato de e (S)-etila em uma razão de 1:6. Esta mistura regioisomérica foi purificada em HPLC AD quiral (10 % isopropanol em hexano) e a primeira fração (fração menor) foi obtida na forma do composto título. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,24 (t, J = 7,23 Hz, 3 H), 1,70-1,93 (m, 3 H), 2,13-2,36 (m, 3 H), 2,39-2,60 (m, 2 H), 2,86-3,09 (m, 2 H), 3,12-3,25 (m, 2 H), 3,26-3,41 (m, 1 H), 3,52- 3,63 (m, 1 H), 3,67-3,78 (m, 1 H), 4,10 (q, J= 7,29 Hz, 2 H), 4,24-4,40 (m, 1 H), 6,90-6,99 (m, 1 H), 7,02-7,12 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H). MS (M+l): 443,2.
Exemplo 48. (3S)-3-[4-(5-trifluormetóxi-2-oxo-23-diidro-1H- benzimidazol-1-il)piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 94</formula>
A segunda fração (fração principal) do exemplo 47 foi obtida na forma do composto título. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,23 (t,J = 7,03 Hz, 3 H), 1,71-1,92 (m, 3 H), 2,10-2,34 (m, 3 H), 2,40-2,57 (m, 2 H), 2,84-3,08 (m, 2 H), 3,09-3,22 (m, 2 H), 3,25-3,38 (m, 1 H), 3,51- 3,62 (m, 1 H), 3,65-3,77 (m, 1 H), 4,09 (q, J = 7,03 Hz, 2 H), 4,20-4,36 (m, 1 5 H), 6,90-7,00 (m, 2 H), 7,37 (d, J= 8,59 Hz, 1 H). MS (M+l): 443,2.
Exemplo 49. (3S)-3-[4-(5-flúor-2-oxo-23-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 43, o composto título foi preparado a partir de 4-fluorobenzeno-1,2-diamina e 3-(4- oxopiperidin-l-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-etila para dar uma mistura de regio isômeros em uma razão de 3:2. A mistura regioisomérica foi purificada por HPLC AD quiral (10 % isopropanol em hexano contendo 0,1 % de dietilamina) e a segunda fração foi obtida na forma do composto título. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4): δ ppm 1,25 (t, J= 7,13 Hz, 3 H), 2,03- 2,30 (m, 3 H), 2,40-2,56 (m, 1 H), 2,70-2,90 (m, 2 H), 3,18-3,35 (m, 2 H), 3,38-3,60 (m, 2 H), 3,62-3,82 (m, 3 H), 3,87-4,03 (m, 2 H), 4,13 (q,J= 7,10 Hz, 2 H), 4,42-4,62 (m, 1 H), 6,77-6,88 (m, 2 H), 7,19 (dd, J= 8,69, 4,20 Hz, 1H). MS (M+l): 377,2.

Claims (43)

1. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula IA: <formula>formula see original document page 96</formula> em que: R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(O)-OR, -C(=0)-NR2, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9, R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2.9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; η é 1, 2, 3 ou 4; cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado; e X, Y e Z são independentemente selecionados de C(=0), NH, N-CH3, N, C, CH2 e CH, em que pelo menos um de X, Y e Z é selecionado de NH, N-CH3 e N; em que no máximo um de X, Y e Z é C(O); e em que Z não é C(O).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6alquila C1-3 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, heterocicloalquil C3.6-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, heteroarila C4-6 e benzilóxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de hidrogênio, halogênio, metila, etila, -CN, - C(=O)-NH2, -CO2CH3, -CO2H, hidroxila, metóxi, etóxi, isopropóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O- e CF3O-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado de N, C e CH.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de N e C(=0).
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é selecionado de CH2, NH e N-CH3
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de -H e metila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G1, G2, G3 e G4 são -H.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G2 e G3 são ligados juntos para formar um etileno e G1 e G4 são independentemente selecionados de -H e metila.
11. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula IIA: <formula>formula see original document page 98</formula> em que: R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(O)-OR, -C(=O)-NR2, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, C heteroaril 2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(=0)-NR2; R3 é H ou alquila C1-4; G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R1 de fórmula IIA é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, -CN, -C(=0)-0H, -C(=O)-NH2, hidróxi, metóxi, etóxi, isopropóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CF3O- e CHF2O-.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R1 de fórmula IIA é selecionado de hidrogênio halogênio, - CN, metóxi e alquila C1-3.
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R2 de fórmula IIA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
15. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R2 de fórmula IIA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, heteroarila C4-6 e benzilóxi.
16. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de em que: R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(O)-OR, -C(=0)-NR2, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila C6-io e heteroarila C2-9; R é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, C2- 9heteroaril-alcóxi C1-3, C2-9heteroaril-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3.C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R1 de fórmula IIIA é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, -CN, -C(O)-OH, -C(O)-NH2, hidróxi, metóxi, etóxi, isopropóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CF3O- e CHF2O-.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R1 de fórmula IIIA é selecionado de hidrogênio, halogênio, - CN, metóxi e alquila C1-3,
19. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R2 de fórmula IIIA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
20. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R de fórmula IIIA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, heteroarila C4-6 e benzilóxi.
21. Composto, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, diastereômero, enantiômero ou mistura do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula IVA: <formula>formula see original document page 102</formula> em que R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(=0)-OR, -C(O)-NR2, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(^O)-NR2; R3 é H ou alquila C1-4; G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 de fórmula IVA é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, -CN, -C(=O)-0H, -C(=O)-NH2, hidróxi, metóxi, etóxi, isopropóxi, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CF3O- e CHF2O-.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 de fórmula IVA é selecionado de hidrogênio halogênio, - CN, metóxi e alquila C1-3,
24. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R de fórmula IVA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3 e benzilóxi, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, heteroarila C2-9, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3 e benzilóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de amino, halogênio, hidróxi, alcóxi C1-6 e -CN.
25. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R de fórmula IVA é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, alquilamino C1-4, di- alquilamino C1-4, heteroarila C4-6 e benzilóxi.
26. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: - 3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina- - 1 -carboxilato de etila; - 3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-l-carboxilato de etila; - 3-[4-(5-cloro-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; - 3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1- il]pirrolidina-l-carboxilato de benzila; - 3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-l-carboxilato de t-butila; - 3-[4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 -il)piperidin-1 - il]pirrolidina-l-carboxilato de isopropila; - 1 - [ 1 -(1 -butirilpirrolidin-3-il)piperidin-4-il]-1,3-diidro-2 H- benzimidazol-2-ona; N,N-dimetil-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxamida; - 1 - {1 - [ 1 -(3 -metilbutanoil)pirrolidin-3 -il]piperidin-4-il} -1,3- diidro-2//-benzimidazol-2-ona; - 3 - [4-(3 -metil-2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 - il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila; - 3 - [4-( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -il)piperidin-1 -il]pirrolidina-1 - carboxilato de etila; - 3 - [4-(2-oxo-1,2-diidro-3 H-indol-3-ilideno)piperidin-1 - il]pirrolidina-1 -carboxilato de etila; - 3 - [4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]pirrolidina- - 1-carboxilato de etila; (3S)-3- [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-1-carboxilato de fôrc-butila; (3S)-3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (3R)-3- [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-1 -carboxilato de etila; (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H- benzimidazol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-1-carboxilato de metila; (3S)-3- [4-(2-oxo-2, 3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)piperidin- - 1-il]pirrolidina-1-carboxilato de iso-propila; - 1-{l-[(35)-1-(ciclopentilcarbonil)pirrolidin-3-il]piperidin-4- il} -1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona; - 1 -(ι - {(3S)- l-[(2S)-tetraidrofurano-2-ilcarbonil]pirrolidin-3- il}piperidin-4-il)-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona; - 1 -(1 - {(3 S)-1 -[(1 -metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]pirrolidin-3- il }piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona; - 1 -(1 - {(35)-1 -[4-(2-oxopirrolidin-1 -il)butanoil]pirrolidin-3- il}piperidin-4-il)-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona; - 1 -(1 - {3S)-1 -[3-(2-oxopirrolidin-1 -il)propanoil]pirrolidin-3- il}piperidin-4-il)-l,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona; - 1 -metil-3 -(1 - {(35)-1 -[3 -(2-oxopirrolidin-1 - il)propanoil]pirrolidin-3-il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona; (3S)-N-etil-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-l- il)piperidin-1 -il]pirrolidina-1 -carboxamida; (3S)-3-[4-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-l-carboxilato de etila; (3R)-3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-l-carboxilato de etila; (35)-3 - [4-(2-oxo-2,3 -diidro-1H-indol-1-il)piperidin-1 - il]pirrolidina-1-carboxilato de metila; - 1-(1 -{(35)-1-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanoil]pirrolidin-3 - il}piperidin-4-il)-1,3-diidro-2H-indol-2-ona; - 3-[3-(2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il)-8- azabiciclo[3,2,l] oct-8-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; - 3-[4-(7-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila; - 3- [4-(5 -ílúor-2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila; - 3-[4-(4-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-l-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila; - 3 - [4-(6-flúor-2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (3S) 3-[4-(6-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (3R) 3-[4-(6-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-1-il]pirrolidina-1 -carboxilato de etila; (3S) 3-[4-(6-metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-l-iljpirrolidina-1-carboxilato de etila; (3R) 3 - [4-(6-metil-2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (3S) 3-[4-(6-metóxi-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (3R) 3-[4-(6-metóxi-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1 il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (35)-3-[4-(6-ciano-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-l- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1 -carboxilato de etila; (35)-3-[4-(6-cloro-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-l- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1 -carboxilato de etila; (35)-3-[4-(6-trifluormetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il) piperidin-l-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (3S)-3 - [4-(5 -trifluormetil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1-il) piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (3S)-3- [4-(6-ferc-butil-2-oxo-2,3 -diidro-1H-benzimidazol-1 - il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (35)-3-[4-(5-fórc-butil-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (3S)-3 - [4-(6-trifluormetóxi-2-oxo-2,3 -diidro-1H- benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]pirrolidina-1-carboxilato de etila; (3S)-3 - [4-(5 -trifluormetóxi-2-oxo-2,3 -diidro-1H- benzimidazol-1 -il)piperidin-1 -il]pirrolidina-1 -carboxilato de etila; (35)-3-[4-(5-flúor-2-oxo-2,3-diidro-1H-benzimidazol-1- il)piperidin-1-il]pirrolidina-l-carboxilato de etila.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para a terapia da dor.
29. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de mal de Alzheimer.
30. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de esquizofrenia.
31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
32. Método para a terapia da dor em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
33. Método para a terapia de mal de Alzheimer em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
34. Método para a terapia de esquizofrenia em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
35. Processo para preparar um composto de fórmula IA, caracterizado pelo fato de que compreende: <formula>formula see original document page 109</formula> reagir um composto de fórmula VA com um composto de fórmula VI, <formula>formula see original document page 109</formula> em que R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(O)-OR, -C(=0)-NR2, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1.3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-io-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
36. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula VIIA: <formula>formula see original document page 110</formula> em que: R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila Cu6, alquenila C2r6i -CN, -C(O)-OR, -C(O)-NR2, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila C6-io e heteroarila C2-9; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino Cu6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2.9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3. C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(O)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado; e PG é selecionado de -C(0)0-t-Bu e -C(O)-OBn.
37. Método para a terapia de ansiedade em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
38. Método para a terapia de depressão em um animal de sangue quente, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao dito animal em necessidade de tal terapia uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
39. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula VIII, <formula>formula see original document page 112</formula> em que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3.C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
40. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula IX: <formula>formula see original document page 113</formula> em que R é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6 alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-io, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-io-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(=0)-NR2; metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
41. Processo para preparar um composto de fórmula VIII, compreendendo: <formula>formula see original document page 114</formula> G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e <formula>formula see original document page 114</formula> caracterizado pelo fato de que compreende: aminação redutiva de um composto de fórmula IX <formula>formula see original document page 114</formula> em que R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6 -10-alcóxi C1-3, aril C6-io-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C 1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C 1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino Ci-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, -O(CH2) p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(=0)-NR2; G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
42. Método para preparar um composto de fórmula IIA, compreendendo: <formula>formula see original document page 115</formula> caracterizado pelo fato de que compreende uma primeira etapa de reagir um composto de fórmula IX <formula>formula see original document page 116</formula> com um composto de fórmula X na presença de um agente de redução para formar um primeiro produto; e <formula>formula see original document page 116</formula> reagir o dito primeiro produto com um reagente tipo fosgêneo para formar o composto de fórmula IIA em que R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(=0)-0R, -C(=0)-NR2, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9 heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6- - 10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9- alquila C1.3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, -O(CH2)p-OR, R, -C(=O)-R, -CO2R, -SO2R, - SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(=O)-NR2; G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1-4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
43. Método para preparar um composto de fórmula IIA, que compreende: <formula>formula see original document page 117</formula> caracterizado pelo fato de que compreende: uma primeira etapa de reagir um composto de fórmula VIII <formula>formula see original document page 117</formula> com um composto de fórmula XI na presença de um agente de redução para formar um primeiro produto contendo um grupo nitro; e <formula>formula see original document page 118</formula> reduzir o grupo nitro do dito primeiro produto em um grupo amino para formar um segundo produto; reagir o dito segundo produto com um reagente tipo fosgêneo para formar o composto de fórmula IIA <formula>formula see original document page 118</formula> em que R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, -CN, -C(=O)-0R, -C(=O)-NR2, hidróxi, alcóxi C1-6, trifluorometila, FCH2-, F2CH-, CHF2O-, CF3O-, arila C6-10 e heteroarila C2-9; R2 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3- C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3, em que o dito alquila C1-6, alquenila C2-6, alcóxi C1-6, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, arila C6-10, arilóxi C6-10, heteroarila C2-9, heteroarilóxi C2-9, heterocicloalquilóxi C3-5, heterocicloalquila C3-9, aril C6-10-alcóxi C1-3, aril C6-10-alquila C1-3, heteroaril C2-9-alcóxi C1-3, heteroaril C2-9-alquila C1-3, heterocicloalquil C3-6-alcóxi C1-3, heterocicloalquil C3-6-alquila C1-3, cicloalquila C3-9, cicloalquilóxi C3-C6 e cicloalquil C3-C6alquila C1-3, cicloalquil C3-C6alcóxi C1-3 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados de -CN, -SR, -OR, - O(CH2)p-OR, R, -C(=0)-R, -CO2R, -SO2R, -SO2NR2, halogênio, -NO2, -NR2, -(CH2)pNR2 e -C(O)-NR2; G1, G2, G3 e G4 são independentemente selecionados de H e metila; ou dois de G1, G2, G3 e G4 são ligados juntos para formar um alquileno C1,4 e os outros dois são independentemente selecionados de H e metila; X1 é um halogênio; e cada R é independentemente hidrogênio, alquila C1-6, alquenila C2-6 ou alquila C1-6 halogenado.
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