TW200940056A - Muscarinic receptor agonists, compositions, methods of treatment thereof, and processes for preparation thereof - Google Patents

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Shujuan Jin
Miroslaw Jerzy Tomaszewski
Vijayaratnam Santhakumar
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Astrazeneca Ab
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Description

200940056 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於毒簟鹼受體之激動劑。本發明亦提供包含 此種激動劑之組合物，及以其治療毒蕈驗受體所媒介疾病 之方法。特定言之，本發明係關於可有效治療疼痛、阿耳 滋海默氏病、青光眼及/或精神分裂症之化合物。 【先前技術】 神經遞質乙醯膽鹼係結合至兩種類型之膽鹼能受體：菸 φ 鹼酸受體之離子移變性族群與毒蕈鹼受體之代謝移變性族 群。毒蕈鹼受體係歸屬於漿膜結合之G蛋白質偶合受體 (GPCR)之大超族群，且顯示橫越物種與受體亞型之顯著高 度同系性。此等M1-M5毒蕈鹼受體主要係被表現在副交感 神經系統内，其會施加刺激與抑制控制涵蓋中樞與末梢組 織，且參與許多生理功能，包括心跳速率、覺醒、認知力、 感官處理及運動神經控制。 毒蕈鹼激動劑，譬如毒蕈鹼與毛果芸香鹼，及拮抗劑， ® 譬如阿托品，已被知曉超過一個世紀，但在受體亞型選擇 性化合物之發現上幾乎無進展，於是使得其難以指定對個 別受體之專一功能。參閱，例如DeLapp，N.等人，"關於毒簟 鹼受體在中樞神經系統中之治療機會"，J. Med. Chem.，43(23), 第4333-4353頁（2000) ; Hulme, E. C.等人，”毒蕈鹼受體亞型”, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30,第 633-673 頁（1990); Caulfield, Μ· P. 等人，"毒簟鹼受體-特徵鑒定、偶合及功能"，Ph_acol. Ther.， 58,第319-379頁（1993) ; Caulfield, M. R等人，國際藥理學聯合 138561 200940056 會.XVII.毒蕈驗乙醯膽驗受體之分類"，Pharmacol. Rev., 50，第 279-290 頁（1998)。 受體之毒蕈鹼族群為用於各種疾病之大數目藥理劑之標 的，包括關於COPD、氣喘、尿失禁、青光眼、精神分裂症、 阿耳滋海默氏（AchE抑制劑）及疼痛之前導藥物。 例如，直接作用之毒蕈鹼受體激動劑已在急性疼痛之多 種動物模式中被註實為抗感受傷害劑（Bartolini A.，Ghelardini C.，Fantetti L·，Malcangio M.，Malmberg-Aiello R, Giotti Α·毒蕈驗受體 © 亞型在中樞抗感受傷害中之角色.Br. J. Pharmacol. 105 : 77-82, 1992 ; Capone F·，Aloisi Α_ Μ.，Carli G.，Sacerdote P.，Pavone F.在雄性 大白鼠中對福馬林疼痛之行為與神經内分泌回應之氧震顫 素所引致之修正.Brain Res. 830 : 292-300, 1999)。 數項研究已檢視毒蕈鹼受體活化作用在慢性或神經病原 性疼痛狀態中之角色。在此等研究中，贍鹼能張力之直接 與間接升高係在大白鼠中，於神經病原性疼痛之脊髓結紮 _ 模式中顯示會改善鞘内投藥後之觸覺感覺異常，且此等作 ❹ 用係再一次藉由毒簟驗拮抗劑逆轉（Hwang J.-H., Hwang K.-S.， Leem J.-K.，Park R-H.，Han S.-M·, Lee D.-M.在神經病原性疼痛之 大白鼠模式中鞘内膽鹼酯酶抑制劑之抗感覺異常作用.麻 醉學 90: 492-494, 1999; Lee, E. J.，Sim J. Y，Park J. Y.，Hwang J. H·，Park Ρ· H., Han S. M.鞘内胺甲醯膽鹼與可樂寧（donidine)係在具有 神經結紮損傷之大白鼠中產生增效抗感覺異常作用.Can J Anaesth 49 : 178-84, 2002)。因此，毒蕈鹼受體之直接或間接活 化作用已被証實會引出急性止痛活性，且改善神經病原性 138561 200940056 疼痛。毒蕈鹼激動劑與ache-i並未於臨床上被廣泛地使 用原因疋當被投予人類時，其引致多種不利事件之傾向。 /月望之4作用，在其他不利事件中特別包括過度流涎與 '曰強之月腸此動性及心搏徐緩。此等副作用係與受 體之毒蕈驗族群到處表現於纟身中有關聯。 攻今，毒蕈鹼受體之五種亞型（M1-M5)已自多種物種被無 ，繁殖且定序’在身體中具有差別分佈。因此，一般期望
提供刀子，其係允許例如毒蕈鹼受體控制中樞神經功能之 選擇性調制，而不會亦活化毒蕈驗受體控制心臟、胃腸或 淋巴腺功能。 亦有需要治療毒蕈鹼受體所媒介疾病之方法。 劑 亦有需要對於亞型奶奶具選擇性之毒蕈驗受體之調制 【發明内容】 在本專利說明書中之不同位置’本發明化合物之取代基 φ纟以組群或範圍揭示。明確意欲的是，本發明係包括此種
組群與範圍之成員之每-個與各個別亞組合。例如，”C 烷基"一詞係明確地意欲個別揭 1 6 烧基、Q炫基及⑽。 甲基乙基、狀基、 進-步明瞭的是’本發明之某些特徵，為清楚起見，其 係被描述於個別具體實施例之内 、 , , c 又甲，亦可以組合被提供 於早具體只施例中。反之，本發明之各種 起見，其係被描述於單一具體實施例之内中1 ’’、簡 地或在任何適當亞組合中提供。 亦可個別 138561 200940056 ”η-員”-詞’其中n為整數，典型上係描述在部份基團令 可形成環之原子數’其中可形成環之原子數為n。例如… =咬基為6項雜環院基環之實例，而似‘四氫切: 員壤燒基之實例。
對於其中變數出現超過—次之本發明化合物，各變數可 為不同部份基團’獨立選自定義該變數之組群。例如，在 結構係被描述具有兩個同時存在於相同化合物上^基團 之情況下’該兩個R基團可表示不同部份基團，獨立選自 關於R所定義之組群。在另一項實例中，當視情況選用之 多重取^基係以下列形式指定時： r>^(R)p
q、/(chA 則應明瞭的是，取代基R可在環上出現^欠，且R在每一存 在處可為不同部份基團。應明瞭的是，各R基團可置換任 何經連接至環原子之氫原子，包括（CH2)n氣原子之一或兩 2。再者’於上文實例中’若變料被定義包括氫，譬如 當Q係被稱為CH2、NH等時，則任何浮動取代基，譬如在 上文實例中之R，可置換Q變數之氫以及在環之任何其他不 可變成份中之氫。 對於其中變數出現超過一次之本發明化合物，各變數可 為不同部份基團，獨立選自定義該變數之組群。例如，在 結構係被描述具有兩個同時存在於相同化合物上之r基團 之晴况下，該兩個R基團可表示不同部份基團，獨立選自 關於R所定義之組群。 138561 200940056 於本文中使用之，，視情況經取代"措辭係意謂未經取代或 經取代。於本文中使用之"經取代"一詞係意謂氫原子係被 移除，且被取代基置換。於本文中使用之"被酮基取代"措 辭係意謂兩個氫原子係自碳原子移除，且被藉由雙鍵結合 至该碳原子之氧置換。應明瞭的是，對於特定原子之取代 基數係受限於其價鍵。 在整個定義中，，’cn—m”一詞係指稱表*Ci 4、^一等，其 ©中η與m為整數，且表示碳數，其中n_m表示包含終點之範 圍。 於本文中使用之” Cn_m烷基” 一詞，單獨採用或併用其他 術語’係指飽和烴基，其可為直鏈或分枝狀，具有η至m個 碳。在一些具體實施例中’烷基含有1至7個碳原子，1至6 個碳原子，1至4個碳原子，1至3個碳原子，或1至2個碳原 子。院基部份基團之實例包括但不限於化學基團，鐾如甲 基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、異丁 φ 基、第二-丁基；高碳同系物，譬如2-曱基小丁基、正_戊基、 3-戊基、正-己基、1，2,2-三甲基丙基、正-庚基、正_辛基等。 於本文中使用之”伸烷基’'一詞係指二價烷基連結基團。 伸烧基之實例包括但不限於乙_1，2-二基、丙_ι,3-二基、丙_ι，2_ 二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-曱基-丙-1,3-二基等。 於本文中使用之"Cn-m烯基"，單獨採用或併用其他術語， 係指具有一或多個碳-碳雙鍵’且具有η至m個碳之烷基。 在一些具體實施例中，炔基部份基團含有2至6個，或2至5 138561 200940056 個碳原子。稀基實例包括但不限於乙烯基、正-丙稀基、昱 丙烯基、正-丁烯基、第二_丁烯基等。 /、 於本文中使用之”伸掄其„ 一 ^ r 伸烯基3，早獨採用或併用其他術 係指二價烯基。伸烯基實例包括但不限於乙烯必二 基、丙稀-1,3-二基、丙嫌】9_且 _ ^ 一 丙烯 1，2_一基、丁烯-1，4-二基、丁烯_1，3_ 一土、丁烯-u-二基、2_甲基_丙烯_u二基等。 於本文中使用之'，c a s , ❹ ❹ 係指具有一或多個 厌屄麥鍵，且具有11至111個碳之烷基。 快基實例包括但不限^乙炔基、丙块小基、丙炔_2_基等。
在-些具體實施例巾，块基部份基團含有2至6個 個碳原子。 /王J 於本文中使用之’’抽执其"_ Λ=1 00 .. 1 伸絲Η，早獨㈣或併用其他術 語’係指二價块基。在一些具體實施例中伸块基部份美 團含有2至12個碳原子。在—些具體實_中，伸炔基部ς 基團含有2至6個碳原子。伸炔基實例包括但不限於乙炔 -1，2-二基、丙炔认二基' i•丁块从二基、i 丁块·13二基、、 2-丁炔-1,4-二基等。 於本文中使用之"Cn m烷氡基”一詞，單獨採用或併用其 他術語’係指式-0-烧基之基團’其中烧基具有❿個碳： 烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙 與異丙氧基）、第三-丁氧基等。 於本文中使用之” C"芳基”-詞，單獨採用或併用复他 術語，係指單環狀或多環狀（例如具有2、3或4個铜合或以 共價方式連結之環）芳族烴，具有11至„1個碳，譬如但不限 138561 200940056 於笨基、1-萘基、2-莕基、茵其、站Α隹 . , ^ 心基菲基等。在一些具體實施 例中，芳基具有6至20個碳原子，6至1〇個碳原子，或6至8 個碳原子。在一些具體實施例中，芳基為苯基。 於本文中使用之”0^芳基_Cnm烧基”一詞係指式伸燒 基-芳基之基團’其中烷基與芳基部份各獨立具有_個 碳原子。在-些具體實施例中，録部份具有個，！ 至3個，1至2個，或！個碳原子。在一些具體實施例中，芳
魯 烷基之烷基部份為甲基或乙基。在一些具體實施例中，芳 院基為^基。 於本文中使用之"Cn_m環燒基”一詞，單獨採用或併用其 他術語，係指非芳族環狀烴部份基團，其可視情況含有一 或多個伸烯基或伸炔基作為環結構之一部份，且並且有η 至m個碳。環烧基可包括單_或多環狀（例如具有2二或* 個=合或以共價方式連結之環）環系、統。亦被包含在環烧基 之定義中者係為具有-或多個芳族環，而經稍合（意即具有 一個共用之鍵結）至環院基環之部份基團，例如戍烧、戍稀、 己院等之苯并衍生物。在—些具體實施例中，環燒基為單 環狀，且具有3至U個環員，3至1〇個環員，⑴個環員， 或3至7個環員。環烧基之—或多個可形成環之碳原子可被 氧化，以形成羰基鏈結。舉例之環烷基包括環丙基 '環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環戊稀基、環己稀基、環 己二稀基、環庚三烯基、正格基、正苹基、正叶基、金剛 烷基等。在一些具體實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、 環戊基或環己基。 138561 -10- 200940056 於本文中使用之"cn_m環烷基_c 焓其”〜 n-m沉暴—詞係指式-伸 烷基-環烷基之基團，其中烷基與環烷基部份各獨立具有η 至m個碳原子。在一些具體實施例中，烷基部份具有1至* 個，1至3個，1至2個，或1個碳原子。 於本文中使用之"Cn_m鹵烷氧基”，單獨採用或併用其他 術語’係指式-0’烷基之基團’具有心個碳原子。由烷 氧基實例為OCF3。在-些具體實施例中，_燒氧基係僅= 氟化。
於本文中使用之"cn_m鹵烷基 1 7个取併用多 他術語，係指烷基’具有一個齒原子至2s+i個鹵原子，多 可為相同或不同，其中V為烷基中之碳原子數，其中烷邊 :有η至m個碳原子。在一些具體實施例中，齒烷基係： 氟化。 於本文中使用之"氟化Cn_m南烷基，，—詞 A 甘 Λ 上 or 7 V Cn-m i ^ 土〜、中_原子係U a。在-些具體實施例中，氟化c 鹵烷基為氟基曱基、二氟甲基或三氟甲基。 文中使用之鹵基”與η函素’’術語，單獨採用或併用 其他術語，係指氟基、氯基、演基及峨基。在1具^
施例中，鹵素為氟基、溴基或氣A 基在—些具體實施例中 鹵素為氟基或氯基。 於本文中使用之”cn_m雜芳基”、 @ m雜方基環”或ι，Γ 雜芳基”術語，單獨採用或併帛Α Π·Π 環…，w 井用其他術S吾’係指單環狀或多 展狀（例如具有2、3或4個祠合或以共 _ , 、谓万式連結之環）关 族烴部份基團，具有一或多 乂夕個選自虱、硫及氧之雜原子環 138561 200940056 e ο 員，且具有n至m個碳原子。在一些具體實施例中，雜芳基 具有1、2、3或4個雜原子。在一些具體實施例中，雜芳基 具有1、2或3個雜原子。在一些具體實施例中，雜芳基具 有1或2個雜原子。在一些具體實施例中，雜芳基具有1個 雜原子。當雜芳基含有-個以上之雜原子環員日夺，雜原子 可為相同或不同。雜芳基實例包括但不限於吡咯基、唑基、 嘮唑基”塞唑基"米唑基，&、嘍吩基、喹啉基、異 心林基、㈣基、苯并料基、料μ基、苯并異㈣ 基、咪峻并[l，2_bM4基或其類似基團。在—些具體實施例 中’雜芳基具有5至1〇個碳原子。 於本文中使用雜芳基_Cnm院基”一詞係指式伸 院基-雜芳基之基團’其中烧基與雜芳基部份各獨立具有η 至m個碳原子。在—些具體實施例中，烧基部份具有… 個’ 1至3個’ 1至2個，或1個碳原子。 ^^雜環烷基環”或 於本文中使用之，，Cn_m雜環烷基 ”Cn-m雜環烷基"術語’單獨採用或併用其他術語，係指非 ^環H其可視情況含有—或多個伸稀基或伸快基作 2結構之—部份，且其具有至少-個選自氮、硫及氧之 中:、：:？’及其具有山個碳原子。在-些具體實施例 中，雜：：：有Μ、3或4個雜原子。在-些具體實施例 雜芳美2或3個㈣子。在—些具體實施例中， 具有Γ個雜1或2個雜原子。在—些具體實施例中，雜芳基 個雜痔早心 -具體實轭例中’雜芳基具有！或2 固雜原子。當雜環録含有—個以上之雜原子時，雜原子 !38561 -12- 200940056
可為相同或不同。雜環院基可包括單_或多環狀（例如具有 2、3或4個稍合或以共價方式結合之環)環系統。亦被包含 麵環院基之Μ中者係、為具有—或多個芳族環，而經祠 Μ意即具有-個共用之鍵結）至非芳族環之部份基團例 如U，3,4-四氫+林等。在_些具體實施例中，雜環燒基且 有3至2G個可形成環之原子，3錢個可形成環之原子，或 約3至8個可形成環之原子。在雜環烧基之環中之碳原子或 雜原子可被氧化’以形成幾基或績醯基（或其他氧化鍵結）， ，氮原子可被四級化。在—些具體實施例中，雜環烧基為 單環狀或雙環狀環。在_些具體實施例中，雜環炫基為單 環狀環，其中環包含3至6個碳原子及1至3個雜原子，於本 文中稱為（：3_6雜環烷基。 雜環院基之實例包括四氫峨„各基、四氫p比略并、六氣吨 疋基/、氫峨。定并、六氫P比〃井基、六氫P比畊并、嗎福啦基、 焉福林并知*代嗎福淋基、硫代嗎福淋并及味喃基。 五員ί哀雜芳基為具有環之雜芳基，該環具有五個環原 子’其中1、2或3個環原子係獨立選自Ν、〇及S。 舉Ή之五貝環雜芳基為遠吩基、咬α南基、ρ比嘻基、咪唾 基、嘍唑基、呤唑基、吡唑基'異嘧唑基、異噚唑基、m 二嗤基、四唾基' U，3-喧二唑基、1，2,3-吟二唑基、1，2,4-三唑 基、1，2’4-"塞二。坐基、1，2,4』号二峻基、1，3,4-三β坐基、1，3,4-嘆二 °坐基及1，3,4-号二唾基。 六員環雜芳基為具有環之雜芳基，該環具有六個環原 子其中1、2或3個環原子係獨立選自Ν、〇及S。舉例之 138561 -13- 200940056 六員環雜芳基為吡啶基、吡畊基、嘧啶基、三呼基及。答呼 基。 於本文中使用之ncn_m雜環烧基_Cn m烷基，，一詞係指式_ 伸烧基-雜環烧基之基團’其中烧基與雜環烷基部份各獨立 具有η至m個碳原子。在一些具體實施例中，雜環烷基烷基 之烷基部份為亞甲基。在一些具體實施例中，烷基部份具 有1-4個、1-3個、1-2個或1個碳原子。 於本文中使用之部份基團”C(0)，，係表示式c(=〇)之二價羰 基。 於本文中使用之”經基-Cl_6烷基，，一詞係指式七“伸烷基 -OH之基團。 於本文中使用之”cn _ m伸烷基橋基，，一詞係指具有n至瓜 個碳原子之伸烷基，其係橋接該基團所連接之兩個碳原 子，於是形成該兩個礙原子間之橋基。 於本文中使用之符號"*，，係表示乘法記號。 於本文中使用之”經單離對掌異構物，，係意謂一種化合 物，其含有大於50%該化合物之對掌異構物，較佳係含有 至少75%該化合物之對掌異構物，更佳為含有至少9〇%該化 合物之對掌異構物，又更佳為含有至少95%該化合物之對 掌異構物。 化合物 於一方面’本發明係提供式I化合物： 138561 -14- 200940056
或其藥學上可接受之鹽； 其中： ❹
X 為-CR6R7-、_NR8-、_〇 或 s ; 各R係獨立為氫、齒素、氰基、硝基、Cp6烷基、Cl 6 鹵烷基、C：2-6烯基、C2_6炔基、c3 7環烷基、c3 7環烷基-C!-3 烷基、C：3 — 7雜環烷基、q 7雜環烷基_Ch烷基、Q 1〇芳基、 C6-10芳基-Ch烷基、c3_9雜芳基、c3 9雜芳基-Ch烷基' SR 〇R ' -0(CH2 )r -ORf' -C(=〇).Re , _C(=〇)〇Rf ' -C(=0)NRg Rh ' -SO#、_s〇2NRgRh、NRgRh 或忙叫服中； R 係選自-C(=0)〇Ra、; R3為Cil烷基或q -6函烧基； 各R4係獨立為齒素、Cl-6烷基、Ci 6i烷基、Ci 6烷氧基、 羥基4-6烷基-、_Ch2-〇r或-C(=0)NR2 ;或 任兩個R4係經連結在一起，以形成Ci 4伸烷基橋基，而 其他R4(若具有時）係各獨立為鹵素、q 6烷基、鹵烷 土 Cl'6烷氧基、羥基-C卜6烷基-、-CH2-〇R 或-C(=0)NR2 ; 各R係獨立為鹵素、c卜6烧基、Ci 6画烷基、Ci 6烧氧基、 羥基-C卜 6 烷基-、_Ch2 _OR 或 _c(=〇)NR2 ; 138561 -15- 200940056 R6、R7及R8各獨立為氫、Cl-6烷基、C2_6烯基或Ci6鹵烷 基； 各R9、R10及Rn係獨立為苯基、C3 6環烷基、C2 5雜環烷 基、C3 —5 雜芳基、鹵素、氰基、硝基、-SRW、_〇Rx、_〇(CH2)r_〇RX、
Rx、-C(=0)-Rw、-C(=〇)〇rx、_c(=0)NRyRz、-S02Rw、-S02NRyRz、 -NRyRz 或-(CHdNRyRz ;
Ra、Rc及Rd各獨立為氫、Q_7烷基、烷基、Q 6烯 基、c2_6块基、c3_7環烷基、C3 7環烷基_Ci 3烷基、C3 7雜 環炫《基、c3_7雜環烷基-Ci 3烷基、C6 i〇芳基、C6 i〇芳基_Ci 3 烷基、c：3-9雜芳基或C3 9雜芳基_Ci 3烷基；其中Ci 7烷基、 C2-6稀基、C：2 — 6快基及Ci 7鹵烷基係各視情況被1、2或3個 獨立經選擇之R9基團取代；其中C3_7環烷基、C3 7環烷基 -Cb烷基、c：3_7雜環烷基及C3 7雜環烷基_Ch烷基係各視情 況被1、2 ' 3或4個獨立經選擇之“〇基團取代；且其中Q 芳基、芳基_Cl 3烷基、& 9雜芳基及雜芳基_Cm 炫基係各視情況被1、2、3或4個獨立經選擇之Ri 1基團取 代，其附帶條件是’ Ra不為氫； c2- 6烯基或Cud烧基； Γ 為 1，2, 3 或 4 ; η 為 1, 2, 3 或 4 ; m 為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7 或 8 ;且 P為0至6之整數。 在一些具體實施例中 X 為-CR6 R7 -或 138561 -16- 200940056 在一些具體實施例中，x為_NR8 _。 在一些具體實施例中，X為_NH ^ 立為氫、C!_6烷 在一些具體貫施例中，R6、R7及R8各獨 基或處烷基。 在一些具體實施例中 基。 ’ R6、R7及R8各獨 立為氫或Ci 6烷 在 柴兴 ^ 跑例中，炉為 _c(=〇)〇CH3、、
❹ -c(=0)0CH(Ch3)2 ’ 為-c(=0)OCH2CH2F、c(=c))cx^ ^⑶3 -c(=o)nhch2ch3。 一 在一些具體實施例中，R2為-C(=0)0Ra ;且俨為Cl 7烷其 C2-6稀基、C2-6炔基、Ci 7函烧基、c3 7環燒基、^ 7環烧 基-Ci_3烷基、C3·7雜環烷基_Ci 3烷基、C6-i〇芳基^烷: 或C3_9雜芳基-Ch烷基。在一些進一步具體實施例中，Ra 為cv7烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、Ci 7i烷基、環烷 基或C3_7環烷基-Ch烷基。在又進一步具體實施例中，Ra 為&.7烧基、C2-6炔基或Cu齒烧基。 在一些具體實施例中’ R2為-C(=〇)NRcRd ;且Rc與Rd各獨 立為氫、q-7烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、C卜7lS烷基、c3 7 環燒基或C：3 -7環炫基_3烧基。在一些進一步具體實施例 中，RC與Rd之一為H，而另一個為Ci7烷基、c26烯基、c26 炔基、Cw鹵烷基、（：3·7環烷基或c：3 — 7環烷基_Ci 3烷基。在 —些進一步具體實施例中，RC與Rd之一為Η，而另一個為 Ci·7烧基、Q2-6稀基、C2_6快基或c!_7鹵烧基。在又進一步 具體實施例中，Rc與Rd之一為Η，而另一個為Cl _7烷基或 138561 -17- 200940056
Cu鹵烧基。 在一些具體實施例中，RC與Rd各獨立為氫、q 7烷基、 C2,6烯基、C2-6炔基、Cl_7齒院基、c37環烷基、& 7環烷 基-C!-3烷基、（：3_7雜環烷基、c：37雜環烷基_CH烷基、Q 方基、c6.10芳基_Cl_3烧基、C3 9雜芳基或& 9雜芳基心 烷基；其令c"烷基、c2—6烯基、C2 6炔基及c"齒烷基係 各視情況被1或2個獨立經選擇之妒基團取代；其中q 7環 ❹烧基、C3-7環烧基-C"烧基、c3_7雜環燒基及c3 7雜環烧基 -C!-3烷基係各視情況被丨、2或3個獨立經選擇之基團取 代；且其十c6.1〇芳基、Q ι〇芳基_Ch貌基、h雜芳基及 與CV9雜芳基_Cl·3烷基係各視情況被卜2或3個獨立經選擇 之R11基團取代。 在一些具體實施例中，RC與Rd各獨立為氫、Cl 7烷基、 c2-6埽基、c2.6炔基、Ci 7幽院基、C3 7環烧基、烷
Ch烷基、c3_7雜環烷基、c3 7雜環烷基_Ci3烷基、Q⑺ Ο 方基、Q叫0芳基-C】-3燒基、C3-9雜芳基或C3.9雜芳基_Ci 3 坑基，其中C"烧基、c2 6稀基、c2 6块基烧基係 各視情況被1個獨立經選擇之R9基團取代；其中q 7環烷 3 7裒炫基Ci 院基、匸3 7雜環烧基及c3-7雜環烧基 -q—3烷基係各視情況被i或2個獨立經選擇之尺10基團取代； 且：中C6_10芳基、c6丨。芳基_Ci-3烷基、c3 9雜芳基及C” 雜芳基-C】_3烷基係各視情況被i或2個獨立經選擇之Ri〖基 團取代。 在—些具體實施例中，RC與Rd各獨立為氫、烷基、 138561 -18- 200940056 c2-6烯基、c2-6炔基、Cl_7_烧基、c3 7環烧基、c3 7環烷 基-Ch烷基、C3_7雜環烷基、q 7雜環烷基（Η烷基、^⑺ 芳基、C6_10芳基-Ch烷基、（：3_9雜芳基或c3 9雜芳基 烷基。 在一些具體實施例中，RC與Rd各獨立為氫、Ci 7烷基、 c2-6烯基、c2-6炔基或Cl_7函院基；其中Ci 7烧基、^ 6稀 基、C2·6炔基及Cl_7齒烷基係各視情況被1、2或3個獨立經 選擇之R9基團取代。 ° 在—些具體實施例中，RlRd各獨立為氫、Cl-7院基、 C2-6炔基或院基。 在一些具體實施例中，RC與Rd各獨立為氫、Ci7烷基、 匸2-6块基或氟化C"齒烧基。 在一些具體實施例中，RC與Rd各獨立為氫、甲基、乙基、 異丙基、丙-2-炔基或2-氟基乙基。 在一些具體實施例中，m7烧基、C2 6稀基、C2 6快 〇 基、q_7鹵烷基、Q-7環烷基、Cs_7環烷基·(：卜3烷基、c3 7 雜環烧基、〇3.7雜環院基_Cl.3院基、Q 1〇芳基、Q 1〇芳基 -C]-3烷基、（：3_9雜芳基或(：3_9雜芳基_Ci 3烷基；其中Ci 7烷 基、Cz_6稀基、（：2.6炔基及Cw齒烷基係各視情況被丨或2個 獨立經選擇之R9基團取代；其中C3-7環烷基、C3_7環烷基 -C!·3烷基、C3_7雜環烷基及（：3_7雜環烷基七㈠烷基係各視情 況被1、2或3個獨立經選擇之Rl0基團取代；且其中Q 1〇 芳基、C6_10芳基—Ch烷基、c3_9雜芳基及(^-9雜芳基_Cl 3 院基係各視情況被1、2或3個獨立經選擇之Ri 1基團取代。 13856] -19- 200940056 Ο
在一些具體實施例中，1^為（：1 7烷基、c；2 6烯基、c2 6炔 基、CV7鹵烷基、C3-7環烷基、c3_7環烷基_Cl 3烷基、7 雜環烧基、C3 -7雜環烧基_3烧基、Q _ i 0芳基、q _ ] 0芳基 烷基、C：3·9雜芳基或C3_9雜芳基-Ch烷基；其中Ci 7院 基、C：2 — 6浠基、C：2 — 6炔基及(^_7鹵炫基係各視情況被丨個獨 立經選擇之R9基團取代；其中C3-7環烷基、C3 7環烷基& 3 烷基、C3-7雜環烷基及C3_7雜環烷基-Ci — 3烷基係各視情況被 1或2個獨立經選擇之R10基團取代；且其中c6i〇芳基、Q 芳基-Ch烷基、C3_9雜芳基及q 9雜芳基_CH烷基係各視情 況被1或2個獨立經選擇之Ri 1基團取代。 在一些具體實施例巾，Ra為Ci 7烧基、c2 6稀基、& 6块 基、cv7自烷基、c3-7環烷基、c3 7環烷基_Ci 3烷基、q 7 雜環烧基、c3_7雜環烧基-Ci 3燒基、C6 i〇芳基、c㈠〇芳基 -Ch烷基、（：3_9雜芳基或Q 9雜芳基_Ch烷基。 在-些具體實施例中，R4C17烧基、c2 6稀基、c2 6快 基或C"㈣基；其中C"烧基' CV6稀基、c2.6快基及Cl.7 纽基係各視情況被卜2或3_立經選擇之R9基團取代。
在-些具體實施例中，Ra為q 7烧基、& 6块基或U 烷基。 R為c〗_ 7烧基、_ 6快基或氟化 在一些具體實施例中 C!-7鹵烧基。 在一些具體實施例中 炔基或2-氟基乙基。 在一些具體實施例中
Ra為甲基、乙基、異丙基、丙_2_ 各RI係獨立為氫、鹵素、氰基、 138561 -20- 200940056 硝基、（V6烷基、 、-6 鹵烷基、Γ f r 或-C(=0)NRgRh。 2-6稀基、-OR、-C(=〇)〇Rf 在一些具體實施例 Q-6烷基、C2_6烯基、 烷氧基。 分尺係獨立為氫 —ί 田尔 ，mi签、 -C(=0)〇Rf、_c(=〇)NRgRh 經基或。6 ，各R1係獨立為氫、 羥基或6烷氧基。 ，各R1係獨立為氫、 鹵素、氰基、 鹵素或（V6；fe 在些具體實施例中 Ch烧基、Cl.6_烷基、
在一些具體實施例中 基。 些具體實施例中’各約系 在一些具體實施例中，基。 在一些具體實施例中，3 二-些具趙實施例中，各：係獨立為4 一 基、烷基、c 烟輝2。 W氧基、«心院基…呢-⑽或 在""""些具體實施例Φ，欠 G 各與R係獨立為鹵素、Ck烧 基或Cij鹵烧基。 在一些具體實施例中，各R4與R5係獨立為Cl-6炫基。 在一些具體實施例中，各R4與R5係獨立為Cl_3院基。 在一些具體實施例中，各R4與R5係獨立為甲基。 &在-些具體實施例中，各r9、Rl0及Rll係獨立為函素、 氛基硝基 SR ' -ORX、_〇(CH2 \ 〇RX RX、c(=〇) RW c(=〇)〇Rx 、-C(=〇)NRyRz、-S〇2RW、s〇2NRyRZ、_NRyRZ 或（CH2) NRyRz。 在-些具體實施例中，各r9、RlG及R11係獨立為㈣、 138561 -21 · 200940056 氰基、破基、~〇J^x、 在-些具體實施例中，、娜㈣仰训卿。 氰基、硝基、0RX、 只、Rl0及RH係獨立為鹵素' κ 或-NRy^z。 在-些具體實施例中，各】〇 _ORx、把或-NRyRz。 、R及尺1〗係獨立為鹵素、 在一些具體實祐 ,RX 例中，各及R"……
或R。 次汉係獨立為鹵素、_ORX φ 在一些具體實施例中， 中，r為1或2。在—些具體L 2或3。在—些具體實施例 實施例中，r為2,3或4。 施例中，1'為1。在一些具體 在一些具體實施例中，m 施例中，m為〇, u或3。二，L 2, 3或4。在一些具體實 2。在-些具體實施例中…些具體實施例令，m為〇，!或 中，m為〇。 坩為^或^在一些具體實施例 在-些具體實施例中，至 施例中，P為0，1，2或3。在一此 數。在一些具體實 在-些具體實施例中，P為二體實一施例中’P為〇，1或2。
為0。 些具體實施例中，P 由在―、些具體實施例中，η為u或3。在一此 11為1或2。在-些具體實施例中‘具體實施例 在些具體實施例中，m盥ρ各獨立Α 或2。 心各獨立為0, 1或2;且… 在·"'些具體實施例中 在—些具體實施例中 -與P各為〇;且…或2 功與P各為0;且…。 138561 '22· 200940056 在一些具體實施例中
，化合物為式II化合物： 或其藥學上可接受之鹽；其中r1，r2,r3，X及n之定義係與 0 在上文任何具體實施例或其組合中相同。 在一些具體實施例中，化合物為式III化合物：
〇 或其藥學上可接受之鹽；R1, R2, R3, R8, X及η之定義係與在 上文任何具體實施例或其組合中相同。 在一些具體實施例中，化合物具有式IV或V之結構： 138561 -23- 200940056
IV V 〇 或為其藥學上可接受之鹽，其中R1, R2，R3，R4，R5，X，m及Ρ 之定義係與在上文任何具體實施例或其組合中相同。 4在一些具體實施例中，化合物具有式VI或VII之結構：
❹ 或為其藥學上可接受之鹽，其tR1，R2, R3及X之定義係與 在上文任何具體實施例或其組合中相同。 在一些具體實施例中，化合物具有式vm或IX之結構： 138561 •24- 200940056
VIII IX 或為其藥學上可接受之鹽，其中R1，R2, R3及R8之定義係與 在上文任何具體實施例或其組合中相同。 在一些具體實施例中： X 為-CR6R7-、-NR8-、-0-或-S-; 各R1係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、（V6烷基、CV6 鹵烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、（：3_7環烷基、C3_7環烷基-Ch 烷基、c3-7雜環烷基、c3_7雜環烷基-Ch烷基、c6-10芳基、 c6_10芳基-(^-3烷基、C3_9雜芳基、C3_9雜芳基-Ch烷基、 -SRe、-ORf、-0(CH2)r-0Rf、-C(=0)-Re、-C(=0)0Rf、-C(=0)NRgRh、 ❹ -S02Re、-S02NRgRh、-NRgRh 或-(CH2)rNRgRh ; R2 為-C(=0)ORa 或-C(=0)NRcRd ; R3為Ci_6烷基或(^_6鹵烷基； 各R4係獨立為(：卜6烷基； 各R5係獨立為(^-6烷基； R6、R7及R8各獨立為氳； 各R9、R1Q及R11係獨立為苯基、C3-6環烷基、C2_5雜環烷 基、C3_5 雜芳基、鹵素、氰基、硝基、-SRW、-ORx、-0(CH2)r-0Rx、 Rx、-C(=〇)-Rw、-C(=0)0Rx、-C(=0)NRyRz、-S02Rw、-S02NRyRz、 138561 -25- 200940056 -NRyRz 或-(CH2)rNRyRz ;
Ο
Ra、Rc&Rd各獨立為氫、C!·7烷基、cw鹵烷基、c2_6烯 基、C2_6块基、c3 7環烷基、c3 7環烷基_Ci 3烷基、c3 7雜 環烧基、c3_7雜環烷基^ 3烷基、c6 1〇芳基、c6 1〇芳基_Ci 3 烧基、c：3_9雜芳基或c3 9雜芳基_Ci 3烷基；其中Ci-7烷基、 C2·6烯基、C2_6炔基及Cl_7鹵烷基係各視情況被i、2或3個 獨立經選擇之R9基團取代；其中<^_7環烷基、c3_7環烷基 _Ch烷基、C3_7雜環烷基及C3_7雜環烷基_心3烷基係各視情 況被1、2、3或4個獨立經選擇之R10基團取代；且其中c6 方基、C6_10芳基_Cl_3烷基、A·9雜芳基及Q 9雜芳基％ 3 烷基係各視情況被丨、2 ' 3或4個獨立經選擇之R11基團取 代’其附帶條件是，Ra不為氫·， 各”，《，^，，咖係獨立為氫^燒基、 C2,6稀基或Ci-6鹵烧基； Γ 為 1，2, 3 或 4 ; η 為 1，2, 3 或 4 ; m 為 〇, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7 或 8 ;且 P為0至6之整數。 在一些具體實施例中： X 為-NR8-; 合糸獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、y ^无 画烷基、C2-6烯基、-ORf、广 W 為-C(=〇)〇Ra、-C(=〇)勝Rd、Cl .7 燒基、q 7 画烧基、C2 6 炔基、c3—7環烧基、c3_7環烧基-Cl_3烧基、C3 7雜環烧基、 138561 •26· 200940056 匸3_7雜環烷基_Cl_3烷基、Q_i〇芳基、Q，芳基_c"烷基、 Q-9雜芳基或c：3 — 9雜芳基_Ci_3烷基；其中Ci 7烷基、Q 6炔 基及—7鹵烧基係各視情況被1、2或3個獨立經選擇之r9 基團取代；其中環院基、c3_7環燒基_Cl_3烧基、c3 7雜 環烷基及C3 _7雜環院基_3烷基係各視情況被i、2、3戋4 個獨立經選擇之Rl0基團取代；且其中C6_i〇芳基、Q，芳 基-Ch烷基、Q_9雜芳基及Q 9雜芳基_CH烷基係各視情況 被1、2、3或4個獨立經選擇之R11基團取代； R3為c〗_6院基或c1-6函院基； 各R4與R5係獨立為C16烷基； R8為氫或Cu烷基； 各R9、R10及Ri 1係獨立為鹵素、氰基、硝基、_0Rx、Rx、 -S02Rw、_NRyR2 或 _(CH2) NRyRZ ; RH7烷基、C2_6烯基、c2 6炔基、q 7鹵烷基、q 7 環烧基、C3·7環烧基_Cl_3烧基、C3 7雜環烷基、c3 7雜環院7 基-c〗-3院基、C6_10芳基、Q 1〇芳基_Ci 3烷基、c3 9雜芳基 或C3-9雜芳基_Ch烷基；其中Ci7烷基、c2 6烯基、Q 6炔 基及C! _7鹵燒基係各視情況被1或2個獨立經選擇之r9基團 取代；其中Cw環烷基、CM環烷基_Ci 3烧基、C3 7雜環烷 基及C：3 _7雜環烷基_c】3烷基係各視情況被i、2或3個獨立經 選擇之W基團取代；且其中C6_1G芳基、C61Q芳基_Ci 3烧 基、雜芳基及C：3·9雜芳基_Ci 3烷基係各視情況被i ' 2 或3個獨立經選擇之R11基團取代； RC與Rd各獨立為氫、Cl.4基、c2.6稀基、Ch快基 138561 -27· 200940056 鹵烧基、C：3 - 7環烧基、C3 _ 7環烧基-C! _ 3烧基、c3 _ 7雜環烧基、 C3-7雜環烧基-Ci-3烧基、c6_10芳基、c6_10芳基-Ch烧基、 C：3-9雜芳基或C3,9雜芳基-Ci-3烷基；其中Ci-7烷基、C2-6稀 基、C：2-6炔基及Q _7 i烷基係各視情況被1或2個獨立經選 擇之R9基團取代，其中C3 -7環烧基、c3 _ 7環烧基-Ci _ 3炫基、 C3-7雜環烷基及C3_7雜環烷基-Ch烷基係各視情況被1、2 或3個獨立經選擇之Rio基團取代；且其中c6i〇芳基、Q 1〇 芳基-Ch烷基、C3_9雜芳基及C3_9雜芳基_Cl 3烷基係各視情 況被1、2或3個獨立經選擇之Ri 1基團取代； 各圮，於，妒，1^，1^，1^及1^係獨立為氫、（：16烷基或（：16 鹵烧基； r 為 1, 2, 3 或 4 ; η 為 1，2, 3 或 4 ; m 為 0, 1，2, 3 或 4 ;且 P為0至4之整數。 在一些具體實施例中： X 為-NR8 -; 各R1係獨立為氫、齒素、氰基、硝基、Ci6烷基、q弋 鹵烷基、C2_6稀基、_〇Rf、_c(=〇)〇Rf或 _c(=〇)NRgRh ; R2 為-C(=〇)〇Ra 或 c(=〇)NRC Rd ; R3為Q-6烷基或Cl_6_烷基； 各R4與R5係獨立為Cl_6烷基； R8為氫或Ci _ 6烷基； 各R R及Rl 1係獨立為鹵素、氰基、硝基、_〇RX、Rx、 138561 -28- 200940056 -S02Rw、-NRyRz 或-(CH2)rNRyRz ; ^為（^7烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、Ci 7i|烷基、7 i衣烧基、C3_7環烧基-Cu烧基、C3_7雜環燒基、c3_7雜環烧 基-C卜3烷基、C6_10芳基、C6-10芳基-C卜3烷基、c3 9雜芳基 或C3-9雜芳基_Cl_3烷基；其中Cl_7烷基、c2_6烯基、炔 基及ci -7 li烧基係各視情況被1或2個獨立經選擇之R9基團 取代；其中C3_7環烷基、G：3 — 7環烷基_Cl·3烷基、c37雜環烷 基及C：3 _7雜環烧基_3烧基係各視情況被i、2或3個獨立經 ° 選擇之Rl0基團取代；且其中C6-i〇芳基、cv10芳基-Cl-3烷 基、C3 — 9雜芳基及C3_9雜芳基-c^烷基係各視情況被1、2 或3個獨立經選擇之Ri 1基團取代； 以與！^各獨立為氫、Cl 7烷基、C2 6烯基、hi炔基、q 7 鹵烷基、C3_7環烷基、（：3_7環烷基-C!-3烷基、c3 7雜環烷基、 C3-7雜環烧基-Ch烷基、c6-10芳基、C6 — 10芳基_(V3烷基、 C3 — 9雜芳基或（：3_9雜芳基-Ch烧基；其中c1-7烧基、c2_6烯 ❾ 基、C2 _6炔基及Q _7鹵院基係各視情況被1或2個獨立經選 擇之R9基團取代；其中Cs_7環烷基、C37環烷基_Ci 3烷基、 C3-7雜環烷基及C3_7雜環烷基-Ci — 3烷基係各視情況被i、2 或3個獨立經選擇之Rl0基團取代；且其中c6i〇芳基、 芳基-Ch烷基、cs_9雜芳基及(：3-9雜芳基烷基係各視情 況被1、2或3個獨立經選擇之Ri 1基團取代； 各Rf，Rg，Rh，R' RX，矽及圮係獨立為氫、q 6烷基或& 6 鹵烧基； r 為 1，2, 3 或 4 ; 138561 -29- 200940056 n 為 1，2, 3 或 4 ; m為〇，1或2 ;且 P為0，1或2。 在一些具體實施例中： X 為-NR8 -; 各尺係獨立為氫、鹵素、氰基、Ch烷基、C2 — 6烯基、 C(:〇Rf、烟)跡矽、羥基或烷氧基； R2 為-c(=〇)〇Ra 或 _c(=〇)NRCRd ;
R為匸1-6燒基或Ci_6_烧基； R8為氫或Ci-6烷基； 各R、R1 0及R1 1係獨立為鹵素、氰基、硝基、_〇RX、RX、 -S02Rw、-NRyRz 或 _(CH2) NRyRZ ; 院基、c2 6烯基、c2 6炔基、Ci 7鹵烷基、c3 7 裱烷基、C3_7環烷基-Ci-3烷基、c3_7雜環烷基、c3-7雜環烷 基-C】-3烷基、C6_1Q芳基、C6i〇芳基_Ci3烷基、c3 9雜芳基 或C3-9雜芳基_Cl3烷基；其中Ci7烷基' C2_6烯基、心^炔 基及C! _7 _烷基係各視情況被1或2個獨立經選擇之R9基團 取代；其中C3_7環烷基、c3-7環烷基-Ch烷基、C3_7雜環烷 基及C3 -7雜環烧基_3烧基係各視情況被1、2或3個獨立經 選擇之R10基團取代；且其中C6-1()芳基、C6_10芳基-Ch烷 基、C3 _9雜芳基及C：3 -9雜芳基-Q -3烧基係各視情況被1、2 或3個獨立經選擇之ri 1基團取代；
Rc與Rd各獨立為氫、C"烷基、（：2_6烯基、c2_6炔基、Cl-7 鹵烧基、C3_7環炫基、〇3_7環炫基-Q_3烧基、c3_7雜環炫基、 138561 •30- 200940056 Q-7雜環烧基-Cl_3院基、Q i。芳基、C6 ]。芳基_Ci_3烧基、 C3-9雜芳基或C3-9雜芳基_Ci3烧基；其中c"烧基、Q 6缔 基、C2'6块基及U烷基係各視情況被1或2個獨立經選 擇基團取代，其中C3-7環烧基、C3_7環院基_C13燒基、 C3-7雜環烷基及C”雜環烷基_Ci3烷基係各視情況被卜2 糾固獨立經選擇之R1G基團取代；且其tC6 iG芳基、c6 i〇 方基-Ci.3烧基、C3-9雜芳基及Q 9雜芳基_Ci 3烧基係各視情 況被1、2或3個獨立經選擇之R11基團取代； 〇 各R'RX，R1RZ係獨立為氫、Ch烷基或Cp6 鹵烷基； Γ 為 1，2, 3 或 4 ; η 為 1，2, 3 或 4 ; 瓜與卩各為0。 在一些具體實施例中： X 為-NR8-; 各R1係獨立為氫、鹵素、氰基、Ci 6烷基、c2 6烯基、 Q _e(=Q)QRf' 、羥基或CV6烧基； R 為-C(=〇)〇Ra 或 c(=〇)nrc Rd ; R3為Cm烷基或Cl 烷基； R8為氫、Ch烷基、C2 6烯基或Ci 6鹵烷基； 各R9、R10及Rll係獨立為苯基、C3 6環烷基、C2 5雜環烷 基、C3-5 雜芳基、鹵素、氰基、硝基、-SRw、-0Rx、-0(CH2)r-0Rx、 Rx、-C(=0)-RW、_C(=0)0RX、c(=〇)NRyRZ s〇2RW、s〇2NRyRZ、 _NRy RZ 或-(CH2 )r NRy Rz ;
RagCl-7烧基、c2-6烯基、c2-6炔基、CV7齒烷基、c3.7 138561 31 - 200940056 環烷基、A-7環烷基_Cl_3烷基、q 7雜環烷基、q ?雜環烷 基-Ch烷基、Q_]〇芳基、C6_i〇芳基％ 3烷基、&雜芳基 或C3-9雜芳基_Cl_3烷基；其中Ci 7烷基、c2 6烯基、Q 6炔 基及C】-7鹵烷基係各視情況被丨或2個獨立經選擇之R9基團 取代；其中〇3-7環烧基、C3_7環烧基_Ci 3烧基、c3 7雜環貌 基及C：3 — 7雜環烷基_Cl·3烷基係各視情況被12或3個獨立經 選擇之Rl0基團取代；且其中C“。芳基、c6-10芳基_Cl-3燒 〇
基、C3—9雜芳基及Q_9雜芳基_Ci 3烷基係各視情況被i2 或3個獨立經選擇之R11基團取代； 以與^各獨立為氫、q-7烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、q 7 鹵烧基、c3.7環烧基、（:3-7環烧基_Ci 3烧基、c3 7雜環烧基、7 C3-7雜環燒基-Cl.3烧基、C6_i〇芳基、Q 1〇芳基_Ci 3燒基、 C3-9雜芳基或（：3_9雜芳基_Ci·3烧基；其中Ci7烧基、C2 6稀 基、C：2—6炔基及Cl_7鹵烷基係各視情況被丨 擇之-基團取代…一基一基一^ C3·7雜環烷基及c>7雜環烷基_Ci_3烷基係各視情況被丄、2 =3個獨立經選擇之Rl0基團取代；且其中c6i〇芳基、 芳基-Cy烷基、A — 9雜芳基及A-9雜芳基_Ci3烷基係各視情 況被1、2或3個獨立經選擇之R11基團取代； 画燒基； r 為 1，2，3 或 4 ; n為1，2, 3或4 ;且 m舆Ρ各為0。 138561 •32- 200940056 在一些具體實施例中： X 為-NR8 -; 各R1係獨立為氫、画素、氰基、。卜6烷基、& 6烯基、 -C(=0)〇Rf、_C(=〇)NRgRh、羥基或q 6烷氧基·， R2 為-C(=〇)〇Ra 或 _C(=〇)NRCRd ; R3為Ch6烷基或c16_烷基； R8為氫；
各R9、R10及R11係獨立為函素 '氱基、硝基、_〇RX、Rx、 -S02Rw、-NRyRz 或·((：Η2χΝΚ7Κζ ; RH7烧基、C2.6快基、Ci 7_燒基、C37環炫基、h 環絲-Ch院基、c3_7雜環燒基、c”雜環烧基_CH院基、 Q-io芳基（：6_1〇芳基_Cl_3烧基、q 9雜芳基或^ 9雜芳基 -Cm烧基；其中Cl-7烧基、Cm炔基及烷基係各視情 況被1或2個獨立經選擇之妒基團取代；其中環烷基、 c3-7環燒基-Cl.3燒基、C3 7雜環院基及& 7雜環院基〜燒 基係各視情況被1、2或3個獨立經選擇之尺1〇基團取代；且 :中c“。芳基、C6，芳基_Ci 3烷基、& 9雜芳基及cy雜 芳基-Ch烷基係各視情況被i、2或3個獨立經選擇之rU基 團取代；
Cl _7齒炫《基、
Rc與Rd各獨立為氫、烷基、& 6炔基 C3-7環院基、C3.7環院基_Ci_3烧基、C37雜環烧基、& 7雜 :烷基-Cl_3烷基、C6m。芳基、Q ]。芳基々3烷基、c"雜 芳基或c3.9雜芳基_Cl-3烧基；其中Ci 7烧基、6快基及 鹵烷基係各視情況被丨或2個獨立經選擇之妒基團取代；其 138561 -33- 200940056 中C3_7環烷基、c：3 — 7環烷基-C^3烷基、c3 7雜環烷基及c3 7 雜環烷基_3烷基係各視情況被J、2或3個獨立經選擇之 R10基團取代；且其中c6-10芳基、c6-10芳基_Cl_3烷基、c3 9 雜芳基及C3_9雜芳基-q—3烷基係各視情況被卜2或3個獨立 經選擇之R11基團取代； 各Rf，Rg，Rh，Rw，R' Ry&RZ係獨立為氩、烷基或A 6 鹵烷基； r 為 1，2, 3 或 4 ; 〇 丄 η為1, 2, 3或4 ;且 m與ρ各為〇。 在一些具體實施例中： X 為-NR8-; 各R1係獨立為氫、鹵素、氰基、Ci 6烷基、羥基或q 6 烷氧基； R2 為-C(=0)〇Ra 或-C(=0)NRcRd ; Q R3為烷基或（V6鹵烷基； R8為氫； 各R9、R10及R11係獨立為鹵素、氰基、硝基、_〇RX、Rx、 -S02Rw、-NRYRZ 或-(CH2)rNRyRz ; 燒基、C2_6快基、（：卜7_院基、c3-7環烧基、c3 7 %烧基-C! _3院基、C3_7雜環院基、C；3 — 7雜環烧基_Ci_3燒基、 匸6-10芳基、（：6-10芳基-c卜3烷基、c：3—9雜芳基或Cs_9雜芳基 -C! - 3烧基；其中G - 7炫基、C2· 6块基及C! _ 7鹵烧基係各視情 況被1或2個獨立經選擇之R9基團取代；其中c3 7環燒基、 138561 •34- 200940056 c3.7環烧基_Cl.々基、c3.7雜環院基及c37雜環縣（Η院 基係各視情況被1、2或3個獨立經選擇之R10基團取代；且 :中c6_10芳基、c6_10芳基_Ci_3烷基、C3 9雜芳基及c3 9雜 芳基-c〗-3烷基係各視情況被i、2或3個獨立經選擇之Ri丨基 團取代；
Rc與Rd各獨立為氫、Cl.7烧基、C26快基、& 7齒烷基、 C3·7環烷基、（：3_7環烷基-C卜3烷基、Q 7雜環烷基、q 7雜 環烷基-Ch烷基、c6_1〇芳基、c6 1〇芳基_Ci 3烷基、Q 9雜 © 芳基或C3-9雜芳基-C"燒基；其中Ch燒基、c2_6快基及c】.7 鹵烷基係各視情況被1或2個獨立經選擇之R9基團取代；其 中匸3_7環烷基、c：3·7環烷基-c卜3烷基、C3 7雜環烷基及C3 7 雜環烷基-Ci -3烷基係各視情況被1、2或3個獨立經選擇之 R10基團取代；且其中c6_10芳基、c6 1〇芳基_Ci 3烷基、C3 9 雜芳基及（：3_9雜芳基-Ch烷基係各視情況被丨、2或3個獨立 經選擇之R11基團取代； 0 各圮，11'1^，1^及圮係獨立為氫、（：1_6烷基或(：1-6鹵烷基； r 為 1，2, 3 或 4 ; η為1, 2, 3或4 ;且 m與ρ各為〇。 在一些具體實施例中： X 為-NR8-; 各R1係獨立為氫、幽素、烷基或Ci 6鹵烷基； R2 為-C(=〇)〇Ra 或 _C(=〇)NRCRd ; ”為^^烷基； 138561 •35- 200940056 R8為氫；
Ra、Rc&Rd各獨立為氫、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基 或C^ii烷基； η為1, 2, 3或4 ;且 m與ρ各為0。 在一些具體實施例中： X 為-NR8 -; 各R1係獨立為氫、i素、C卜6烷基或Ci_6鹵烷基； 〇 R2 為-C(=0)0Ra 或-C(=0)NRc Rd ; R3為(：卜6烷基； R8為氫；
Ra‘CV7烷基、C2_6烯基、C2-6炔基或Cu鹵烷基；
Rc與Rd各獨立為氫、CV7烷基、C2_6烯基、C2_6炔基或C卜6 鹵烷基； η為1或2 ;且 m與ρ各為0。 在一些具體實施例中： X 為-NR8 -; 各R1係獨立為氫、氟基或甲基； R2 為-C(=0)ORa 或-C(=0)NRc Rd ; R3為曱基； R8為氫；
Ra、Rc及Rd各獨立為曱基、乙基、異丙基、2-氟基乙基或 丙-2-快基， 138561 •36· 200940056 η為1 ;且 m與ρ各為〇。 在一些具體實施例中，化合物係選自： 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨并[d]咪吐-1-基）六氫ρ比咬 -1-基）四氫吡咯小羧酸乙酯； 3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑-1·基）六氫吡。定4基）四 氫峨嘻-1-终酸甲酯； 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑-1-基）六氫吡咬 ® -1-基）四氫吡咯-1-羧酸異丙酯； 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶 -1-基）四氫P比π各_1_叛酸2_氣基乙自旨； N-乙基-3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧醯胺； 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶 -1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸乙酯； 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶
G -1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸曱酯； 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶 -1-基）-3-曱基四氫ρ比咯-1-叛酸異丙酯； 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶 -1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯； 3-(4-(5-氣基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]11 米π坐-1-基）六灸ρ比咬 •1-基）·3-甲基四氩ρ比哈-1-叛酸丙-2-炔酯； 3-曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六 138561 •37- 200940056 氫7比咬-1-基）四氫p比洛-1-缓酸乙酯； 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 H p比咬-1-基）四氫峨p各小叛酸異丙醋； 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫峨σ定-1-基）四氫p比嘻小竣酸乙酯；及 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯小叛酸甲酯； 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 © 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丁 -2-炔酯； 曱基-3-(4-(5-曱基-2-酿1基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪嗤-1-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丁 -2-炔酯； 3-(4-(5-氣基-2-綱基-2,3-二氮-1H-苯弁[(1]°米^坐-1-基）六.氮p比咬 -1-基）-3-甲基四氫吡咯小幾酸丁 _2·炔酯； 3-(4-(5-氟基_2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑-ΐ_基）六氫吡啶 -1-基）-3-曱基四氫吡咯_ι_羧酸甲酯； q 3_(4-(5-氟基-2-酮基_2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1—基）六氫吡咬 -1-基）-3-曱基四氫P比洛-1-叛酸2-氟基乙酯； 3-(4-(5-氟基-2-嗣基_2,3-二氫-1H-笨并[d]味嗤_ι_基）六氫p比咬 -1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸丙_2_炔酯； 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-Siq基-2,3-二氫-1H-苯并阅咪唑小基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯； 3-曱基-3-(4-(5-曱基-2-酮基-2,3-二氫_1H-笨并[d]咪唑小基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯； 3-曱基-3-(4-(2-酮基-2’3-二氫-1H-苯并[d]咪唑4_基）六氫吡啶 138561 -38- 200940056 -1-基）四氮p比u各-1-緩酸曱g旨； 3-曱基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑小基）六氫吡啶 -1-基）四氫ρ比σ各-1-竣酸2-說基乙酿； 3-曱基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑小基）六氫吡啶 -1-基）四氫吡咯-1-羧酸丁 -2-炔酯； 3-(4-(5-氟基-2-_基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑-i_基）六氫吡咬 -1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸丁 _2-块醋； 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并间咪唑-1-基）六氫吡啶 ® -1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸丙-2-炔醋； 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶 -1-基）-3-甲基四氫峨嘻-1-緩酸甲酯； 3-(4-(5-氟基-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪峻-1-基）六氫p比咬 -1-基）-3-曱基四氫比略-1-叛酸2-氟基乙g旨； 3-曱基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫·1Η-苯并[d]味唑-1-基）六 氫P比咬_1_基）四氫P比洛-1_叛酸異丙酯； ^ 3-曱基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[dp米唾-1-基）六
G 氫P比咬-1-基）四氫P比洛-1-叛酸丙-2-炔酯； 3-曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并⑷味。坐-1-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丙-2-炔酯； 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-_基-2,3-二氫-1H-笨并[d]_唾-1-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸曱酯； 3-曱基-3-(4-(6-甲基-2-S同基-2,3-二氫-1H-苯并[d]味唾-1-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸甲酯； 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并[d]°米唾_ι_基）六氫u比咬 138561 -39- 200940056 -1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯； 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡唆 -1-基）-3-曱基四氫毗咯-1-羧酸曱酯； 3-(4-(6-1基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪嗤-1-基）六氫p比咬 -1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯； 3-(4-(5-氟基-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯； 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]e米哇-1-基）六氫叶匕 啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯； 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基-2,3-二氫-出-苯并[(1]11米唾小基）六氣51比 啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸曱酯； 3_(4-(5,6-二氟_2_酮基_2,3-二氫-1H-苯并[d]味唾_ι_基）六氯叶匕 啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯； 3-(4-(6-氟基-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并[d]e米唾小基）六氮ρ比唆 '1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸丙酯； 3-(4·-(6-氟基酮基_2,3-二氫-1Η-苯并[d]p米唾基）六氣峨。定 '1-基）-3-曱基四氫P比格-1-叛酸異丙酯； 3-曱基-3-(4-(6-曱基-2-酮基二氫吲哚-1-基）六氫响唆^基）四 氫吡咯-1-羧酸曱酯； 3-曱基-3-(4-(2-酮基二氫Μ卜朵-1-基）六氫p比咬小基）四氮p比哈 -1-羧酸乙酯； 3-曱基-3-(4-(2-酮基二氫啕哚-1-基）六氫吡啶小基）四氮外卜各 -1-羧酸甲酯； 3-曱基-3-(4-(2-網基二氫4丨嗓-1-基）六氫π比。定基）四氣匕 200940056 -1-羧酸乙酯； 3-(4-(6-氟基-2-酮基二氫 < 哚-1-基）六氫吡啶-1-基）_3_甲暴四 氫p比π各-1-叛酸乙醋； 3-(4-(6-氟基-2-酮基二氫峭哚-1-基）六氫吡啶-1-基）_3_甲纂四 氫吡咯-1-羧酸甲酯； 3-(4-(5-氣基-2-嗣基一風ρ木_1_基）’、風吨ϋ定-1-基）_3_甲基四 氫ρ比17各-1-叛酸甲酯；
3-(4-(5-氟基_2_酮基二氫啕哚-1-基）六氫吡啶-ΐ_基）·3_甲基四 氫吡咯-1-羧酸乙酯； 3-(4_(5_貌基-6-甲基_2-_基二虱丨嗓-1-基）六氫？比咬_1_基）__3-甲基四氫吡嘻-1-羧酸乙酯； 3-(4-〇氟基-6-甲基-2-酮基二氩卜朵-1-基）六氫ρ比咬小基）_3-甲基四氫p比11 各-1-缓酸甲酯； 3-(4-(4-第三-丁基-6-氟基冬酮基二氫唰哚小基）六氫吡啶小 基）-3-曱基四氫P比σ各_1_緩酸乙醋； 3_(4♦第三丁基各甲基-2-酮基二氫啊小基)六氯吡啶小 基）-3-甲基四氫ρ比洛-ΐ_緩酸甲醋； 3-(4-(6:氟基-2’-氧螺[環丙院砂二氣㈣㈠，基）六氯⑽小 基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸乙酯； 及其經單離對掌異構物1及錢學上可接受之越。 應明瞭的是’當本發明化合物含有一或多個對掌中心 時，本發明化合物可以 以外消旋混合物存在心異：物或非對映異構物形式成 任何可能對掌異構物本發明包括式1至X化合物之 _對映異構物、外消旋物或其混合 138561 -41 . 200940056 物。本發明化合物之光學活性形式可例如藉由外消旋物之 對掌性層析分離，藉由從光學活性起始物質合成，或藉由 不對稱合成，以下述程序為基礎製成。 光學異構物可藉由熟諳此藝者已知之標準程序以純形式 獲得，且包括但不限於非對映異構鹽形成、動力學解析及 不對稱合成。參閱，例如Jacques等人，對掌異構物、外消旋 物及解析（Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen, S.H.等人， Tetrahedron 33 : 2725 (1977) ; Eliel, E.L.碳化合物之立體化學 © (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen，S.H.解析劑與光學解析之表，第 268 頁（E丄.Eliel 編著，Notre Dame 大學出版社，Notre Dame, IN 1972)，其每一件均以全文併於本文供參考。亦應明瞭的是， 本發明係涵蓋所有可能之區域異構物及其混合物，其可藉 由熟諳此藝者已知之標準分離程序以純形式獲得，且包括 但不限於管柱層析法、薄層層析法及高性能液相層析法。 亦應明瞭的是，本發明之某些化合物可以幾何異構物存 在，例如烯類之E與Z異構物。本發明包括式I至X化合物 ◎ 之任何幾何異構物。應進一步明瞭的是，本發明係涵蓋式I 至X化合物之互變異構物。 亦應明瞭的是，本發明之某些化合物可以溶劑化合，例 如水合，以及未溶劑化合形式存在。應進一步明瞭的是， 本發明係涵蓋式I至X化合物之所有此種溶劑化合形式。 在本發明之範圍内者，亦為式I至X化合物之鹽。一般而 言，本發明化合物之藥學上可接受之鹽，可使用此項技藝 中所習知之標準程序獲得，例如經由使足夠鹼性之化合 138561 -42- 200940056 物，例如烷基胺，與適當酸例如HC1或醋酸反應，而得生理 學上可接受之陰離子。亦可製成相應鹼金屬（譬如鈉、鉀或 鋰）或鹼土金屬（譬如鈣）鹽，其方式是將具有適當酸性質子 如羧酸或酚之本發明化合物，在含水媒質中，以一當量 金屬或驗土金屬氫氧化物或炫氧化物（譬如乙氧化物 或甲乳基化物）或適當鹼性有機胺（譬如膽鹼或葡曱胺）處 理，接著是習用純化技術。 —於-項具體實施例中’上述式化合物可被轉化成其 樂學上可接受之鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽，譬如鹽 酸鹽、氫廣酸鹽、硫酸鹽、碟酸鹽、醋酸鹽、反丁婦二酸 鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烧續酸鹽或 對-甲苯磺酸鹽。 在一些具體實施例令，式1至K化合物為前體藥物。於本 文中使用之，.前體藥物”係指當被投予病患時會釋出本發明 前體藥物可以下述方式製成，將存在
138561 化合物之部份物質。弟 於化合物中之官能基， 活體内被分裂之方式， *43- 200940056 系列之第14卷，與在痹#設診户之至# τ逆截#/，Edwafd B. Roche編著，美國醫藥協會與Pergam〇n出版社，1987中此兩 者均以其全文併於本文供參考。 組合物、方法及用途 ❹
吾人目前已發現所測試之許多本發明化合物具有作為醫 藥之活性，特別是作為Ml受體之激動劑。更特定言之，所 測試之許多本發明化合物顯示作為M1受體激動劑之選擇 活）·生且可用於治療，尤其是舒解各種疼痛症狀，譬如慢 性疼痛、神經病原性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、因風濕 性關節炎所造成之疼痛、偏頭痛、内臟疼痛等。但是，此 清單不應被解釋為無遺漏。此外，本發明化合物可使用於 其中Ml受體機能障礙存在或牵連之其他疾病狀態。再者， 本發明化合物可用以治療癌症、多發性硬化、巴金生氏病、 亨丁頓氏舞蹈症、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、焦慮病 症、抑鬱、肥胖、胃腸病症及心血管病症。 在一些具體實施例中，此等化合物可用以治療精神分裂 症或阿耳滋海默氏病。 在另-項具體實施例中’此等化合物可用以治療疼痛。 在另一項特定具體實施例中，此等化合物可用以治療神 經病原性疼痛。 本發明化合物可作為免疫調制劑使用，尤其是用於自身 免疫疾病，譬如關節炎’皮膚移植物、器官移植及類似手 =需求’膠原疾病、各種過敏反應，作為抗腫瘤劑與抗病 138561 -44- 200940056 本發明化合物可使用於其中M1受體之變性或機能障礙 存在或牵連該範例之疾病狀態。這可涉及本發明化合物以 同位素方式標識之變型，在診斷技術與成像應用譬如陽電 子發射局部χ射線檢法（PET)上之用途。 本發明化合物可用於治療腹瀉、抑鬱、焦慮及壓力相關 病症s如外傷後壓力病症、恐懼病症、一般性焦慮病症、 社會恐怖症及迷亂性強迫病症，尿失禁、早洩、各種精神 病、咳嗽、肺臟水腫，各種胃腸病症，例如便秘，功能性 ❹胃腸病症’譬如刺激性腸徵候簇與功能性消化不良，巴金 生氏病及其他運動神經病症、外傷性腦部傷害、中風、心 收縮梗塞形成後之心保護'肥胖、脊髓損傷，及藥瘾，包 括酒精、菸鹼、類阿片及其他藥物濫用之治療，及交感神 經系統病症’例如高血壓。 本發明化合物可作為止痛劑使用，以在一般麻醉與監控 麻醉護理期間利用。具有不同性質之藥劑之組合，經常用 Q 以達成為保持麻醉狀態所需要作用之平衡（例如記憶缺 失、止痛、肌肉鬆弛及鎮靜作用）。被包含在此組合之中者 係為吸入麻醉劑、安眠藥、解焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及 類阿片。 本發明之進一步方面係為一種治療患有任何上文所討論 症狀之病患之方法，而其中係將有效量之根據上文式t之化 合物投予需要此種治療之病患。 本發明係進一步提供根據上文式〗之任何化合物於藥劑 製造上之用途，該藥劑係用於治療任何上文所討論之症狀。 138561 -45- 200940056 本發明係進一步提供如前文定義 上可接受之鹽或溶劑合物，供使用於療法上合物或其藥學 於進一步方面，本發明係提供如前 装薤與h < 疋義之式1化合物或 其樂干上可接受之鹽或溶劑合物在用於 — 之用途。 、療法之樂劑製造上 就本專利說明書而論，”療法"一 , c j邳包括預防”，除非 有相反之特定指示。”治療"與"治療上 ^ . 術應據此解釋。 於本务明之内文中，，，療法”一 #1 丄〜 步涵蓋投予有效量 © 之本發明化合物，以緩和先前存在 七作汰—u, 。丨王4改性疾病狀態， 或復發症狀。於本發明之内文令，，，療法詞係涵蓋⑻在 二：歷或表現出疾病、症狀或病症之病理學或徵候學之個 抑制該疾病、症狀或病症（意即遏制該病理學及/或徵 候學之進一步發展）；（b)在正經歷 〆 π呪疾病、症狀或病 症之病理學或徵候學之個體中阻滯該疾病、症狀或病症(音 即減緩該病理學及/或徵候學之發展）；及⑹改善疾病；例 © h在正經M或表現出疾病、症狀或病症之病理學或徵候學 之個體中改善該疾病、症狀或病症（意即逆轉該病理學及/ 或徵候學）。此定義亦涵蓋預防療法，以預防復發症狀，及 對慢性病症之持續治療。 在-些具體實施财，㈣予本發明之任何化合物或址 合物之病患、哺乳動物或人類，係為"有其需要，，。同樣地， 在了些具體實施例中，病患'個體、哺乳動物或人類可能 已被诊斷患有特定疾病或症狀’或可能被懷疑患有特定疾 病或症狀。 ' 138561 -46- 200940056 ”治療上有效量，，措辭係指本發明化合物之量， =人員、獸醫、醫生或其他臨床家所正在尋求二組織、 所=、動物、個體、病患或人類中之生物學或醫藥回應。 所要之生物學或醫藥丄 '、應可包括在個體中預防病症（例如 在可月匕易罹患該病症，但尚 或徵候學之個體中預防 )·，5 疾病之病理學 該病症)。所要之生物學或醫藥回應 歷或表現出病症之病理學或徵候學之個號 ❹ ❹ 2“病症（意即遏制或減緩該病理學或徵候學之進 乂發展）。所要之生物學g 西樂回應亦可包括在正經歷或 見出疾病之病理學或徵候學之個體中改善病症（意即逆 轉該病理學或徵候學）。 ==之峨所提供之治療上有效量，係依被治 ==個體之大小、年齡及回應型式，病症之嚴 貝L床師之判斷、投藥方式及投藥目的(學如預防 ^療）而改變。一般而言，供每日口服投 二至_毫⑽，至5。毫克/公斤，約= ^斤’而供非經腸投藥之有效量可為約⑽ △斤，或約0.1至5毫克/公斤。 、去本:：化合物可用於療法，尤其是各種疼痛症狀之療 痛、ΪΓΓ艮於：急性疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼 中，化-物=疼痛及内臟疼痛。在一項特定具體實施例 化口物可用於關於神經病原性疼痛之 定呈體眘姑y丨； ’、。在又更特 之療法貫施例中’化合物可用於關於慢性神經病原性疼痛 138561 •47· 200940056 在用於溫血動物譬如人類中之療法時，本發明之化合物 可以習用醫藥組合物形式，藉由任何途徑，包括經口方式、 肌内方式、皮下方式、局部方式、鼻内方式、腹膜腔内方 式、胸内方式、靜脈内方式、硬膜外方式、鞘内方式、經 皮方式、腦室内方式，及藉由注射至關節中投藥。 於本發明之-項具體實施例中，投藥途徑可為口服、靜 脈内或肌内。 當決定在對於最適合特 Ο 度時，劑量係依投藥途經、疾病之嚴重性、病患之年齡與 體重，及-般由負責醫師所考慮之其他因素而定。 對於自本發明化合物製備醫藥組合物，惰性藥學上可接 扁囊劑及栓劑 其亦可充作稀釋劑、矯味 黏合劑或片劑崩解劑；其 其係在與本發明之細分化 受之載劑可為固體與液體之任一種。固體形式製劑包括粉 末、片劑、可分散顆粒、膠囊 固體载劑可為一或多種物質 劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑 亦可為包膠物質。 在粉末中，載劑為細分固體 /ΊΛ · ’ …/、-Γ» 7文 W < 牌才 合物或活性成份之混合物中。 在片劑中，係將活性成份與 八有必要黏結性質之載， 要之形狀與大小。 …匕例混合，並壓實成所 酸劑組合物’係首先溶解低炫點壤，譬如脂肪 成份豆::混Γ並藉由例如㈣，使活性 小…，並使二態均勻混合物倒入合宜大 138561 -48- 200940056 適當載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果 羧甲基纖維素鈉 糊精、澱粉、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、 低熔點樣、可可豆脂等。 組合物-詞亦意欲包括活性成份與作為載體之包膠物質 之配方’該包膠物質係提供膠囊’其中活性成份（使用或未 使用其他載劑）係被載體圍繞，此載體因此係與其締合。同 樣地’扁囊劑係被包含在内。 ❹ 片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體 劑型使用。 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳化液。例如，活 性化合物之無菌水或水/丙三醇溶液可為適用於非經腸投 藥之液體製劑。液體組合物亦可經調配而溶解在聚乙二醇 水溶液中。 供口服投藥之水溶液可經由使活性成份溶解於水中，並 按需要添加適當著色劑、矯味劑、安定劑及增稠劑而製成。 供口服使用之含水懸浮液，可經由使細分活性成份與黏稍 物質一起分散於水中而製成，該物質譬如天然合成膠質、 樹脂、甲基纖維素、m甲基纖維相及醫藥配方技藝已知 之其他懸浮劑。 依杈藥模式而疋’醫藥組合物較佳係包含〇 〇5%至99% (重里百刀比），更佳為〇 1〇至5〇% w/w之本發明化合物，所 有重量百分比均以全部組合物為基準。 在本發明之範圍内者’係為任何如上文定義之式工化合物 於藥劑製造上之用途。 138561 -49- 200940056 亦在本發明之範圍内者，係為任何式i化合物於藥劑製造 上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。 另外提供者為根據式I之任何化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療各種疼痛症狀，包括但不限於：急 性疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼痛、背痛、癌症疼痛及 内臟疼痛。 本發明之進一步方面，係為一種治療患有任何上文所討 論症狀之病患之方法，而其中係將有效量之根據上文式I © 之化合物投予需要此種治療之病患。 此外，其係提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其 藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑。 特定言之，其係提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物 或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑，以 用於治療，更特別是疼痛之治療。 再者，其係提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其 藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑，用於上 文所討論之任何症狀。 於進一步具體實施例中，本發明化合物或包含本發明化 合物之醫藥組合物或配方，可共同、同時、相繼或個別地 伴隨著一或多種選自下列之醫藥活性化合物投予： (i)抗抑鬱劑，譬如阿米替林（amitriptyline)、胺氧平（amoxapine) 、丁胺苯丙_、西塔洛蘭（citalopram)、可洛米胺（clomipramine)、 去營敏（desipramine)、多慮平（doxepin)、杜奥西汀（duloxetine)、 約札梭南（elzasonan)、約西塔洛蘭（escitalopram)、氟伯斯胺 138561 -50- 200940056 (fluvoxamine)、氟西 '汀（fluoxetine)、吉皮隆（gepirone)、丙 σ米 p井、 愛沙皮隆（ipsapirone)、馬普洛替林（maprotiline)、諾三替林 (nortriptyline)、那發坐酮（nefazodone)、帕西汀（paroxetine)、苯乙 月井、丙替林（protriptyline)、瑞玻西汀（reboxetine)、洛巴左坦 (robalzotan)、色他林（sertraline)、希布拉胺（sibutramine)、硫異奥 西、;丁（thionisoxetine)、傳西普胺（tranylcypromaine)、搓 α坐酮 (trazodone)、三曱丙咪ρ井、溫拉發辛（venlafaxine)，以及其相當 物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物； © (ϋ)非典型抗精神病藥，包括例如奎爾替平（quetiapine)，及 其醫藥活性異構物與新陳代謝產物；阿米蘇來得（amisulpride) 、阿利p比拉《坐（aripiprazole)、阿西那平（asenapine)、苯異西迪 (benzisoxidil)、雙非普蘭（bifeprunox)、胺甲醢氮萆、氣氮平 (clozapine)、氣丙 p井（chlorpromazine)、迪苯札平（debenzapine)、二 維丙若斯（divalproex)、杜奥西汀（duloxetine)、約左皮可酮 (eszopiclone)、鹵喊咬酮、依洛伯利酮（iloperidone)、拉莫三金 臬（lamotrigine)、經、洛克塞平（loxapine)、美沙利達畊 ❹ “ (mesoridazine)、歐闌雜平（olanzapine)、巴里伯利酿I (paliperidone)、 伯拉平（perlapine)、經派氯丙p井（perphenazine)、盼t»塞p井、苯基 丁基六氫峨°定、喊迷清（pimozide)、普氣伯p井（prochlorperazine)、 瑞培里酮（risperidone)、奎爾替平（quetiapine)、色亨嗓 (sertindole)、蘇必利（sulpiride)、蘇普可隆（suproclone)、蘇利可 隆（suriclone)、甲硫噠井、三氟拉啡（trifluoperazine)、三曱氧苯 醯嗎琳、法普酸鹽、法普酸、左皮可酮（z〇picl〇ne)、左替平 (zotepine)、吉普拉西酮（ziprasidone)及其相當物； 138561 -51 - 200940056 (iii) 抗精神病藥，包括例如阿米蘇來得（amisulpride)、阿利 比拉嗤（aripiprazole)、阿西那平（asenapine)、苯異西迪 (benzisoxidil)、雙非普蘭（bifeprunox)、胺甲醯氮萆、氣氮平 (clozapine)、氯丙 p井（chlorpromazine)、迪苯札平（debenzapine)、二 維丙若斯（divalproex)、杜奥西汀（duloxetine)、約左皮可酮 (eszopiclone)、鹵嗓咬酮、依洛伯利酮（iloperidone)、拉莫三金 臬（lamotrigine)、洛克塞平（loxapine)、美沙利達 p井（mesoridazine)、 歐蘭雜平（olanzapine)、巴里伯利酮（paliperidone)、伯拉平 〇 (perlapine)、羥喊氣丙**井（perphenazine)、紛p塞p井、笨基丁基六 氳比咬、旅迷清（pimozide)、普氣伯井（prochlorperazine)、瑞培 里酮（risperidone)、色亨嗓（sertindole)、蘇必利（sulpiride)、蘇普 可隆（suproclone)、蘇利可隆（suriclone)、曱硫噠畊、三氟拉畊 (trifluoperazine)、三甲氧苯醯嗎淋、法普酸鹽、法普酸、左皮 可酮（zopiclone)、左替平（zotepine)、吉普拉西酮（ziprasidone)， 以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物； (iv) 解焦慮劑，包括例如阿臬p比隆（alnespirone)、氮螺旋酮| 〇 類、苯并二氮七圜類，巴比妥酸鹽，譬如阿定那卓蘭 (adinazolam)、阿普拉嗤蘭（alprazolam)、巴列吉片（balezepam)、 苯塔吉片（bentazepam)、溴p比二氮萆、布洛提嗤蘭（brotizolam)、 丁螺旋嗣（buspirone)、克羅那吉片（clonazepam)、克若拉傑特 (clorazepate)、甲胺二氮革、環丙利寧、苯甲二氮箪、苯海拉 明（diphenhydramine)、伊斯塔卓蘭（estazolam)、非諾邦（fenobam)、 弗如尼吉片（flimitrazepam)、氟拉吉片（flurazepam)、礙定安、羅 拉吉片（lorazepam)、洛塔吉片（lormetazepam)、胺曱丙二S旨、米 138561 -52- 200940056 達嗤蘭（midazolam)、确基吉片（nitrazepam)、氧吉片（oxazepam)、 普拉吉片（prazepam)、奎阿吉片（quazepam)、瑞可拉吉片 (reclazepam)、卓卡坐列（tracazolate)、催比片（trepipam)、帖馬吉 片（temazepam)、三嗤苯二氣萆、由達吉片（uldazepam)、全拉吉 片（zolazepam)，以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝 產物； (v) 抗搐搦藥，包括例如胺甲醯氮萆、法普酸鹽、拉莫多 金（lamotrogine)、加巴潘亭（gabapentin)，以及其相當物及醫藥 © 活性異構物與新陳代謝產物； (vi) 阿耳滋海默氏病治療劑，包括例如多臬佩吉（donepezil) 、美漫汀（memantine)、塔克林(tacrine)，以及其相當物及醫藥 活性異構物與新陳代謝產物； (vii) 巴金生氏病治療劑，包括例如地普瑞尼（deprenyl)、L-多巴、瑞奎伯（Requip)、米拉佩斯（Mirapex)，MAOB抑制劑， 譬如些列精（selegine)與瑞沙吉林(rasagiline)，comP抑制劑，譬 如塔斯馬（Tasmar)，A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA 括抗劑、於驗激動劑、多巴胺激動劑及神經元氧化氮合成 酶之抑制劑，以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝 產物； (viii) 偏頭痛治療劑，包括例如阿莫催坦（almotriptan)、金剛 胺、溴麥角環肽、異丁巴比妥、卡伯哥林(cabergoline)、二氣 拉吩腙（dichloralphenazone)、也理催坦（eletriptan)、弗瓦催坦 (frovatriptan)、利蘇來得（lisuride)、那拉催坦（naratriptan)、伯郭 内酯（pergolide)、普拉米佩索（pramipexole)、利雜催坦 138561 -53- 200940056 (rizatriptan)、羅賓尼羅（ropinirole)、沙馬催坦（sumatriptan)、坐米 催坦（zolmitriptan)、左米催坦（zomitriptan)，以及其相當物及醫 藥活性異構物與新陳代謝產物； (ix)中風治療劑，包括例如亞伯西瑪伯（abciximab)、亞克提 維斯（activase)、NXY-059、胞二碟膽鹼、可洛貝尼汀 (crobenetine)、脫莫提雷斯（desmoteplase)、瑞比諾坦（repinotan)、 卓索洛迪爾（traxoprodil)，以及其相當物及醫藥活性異構物與 新陳代謝產物； © (X)膀胱活動過度尿失禁治療劑，包括例如達拉吩辛 (darafenacin)、發弗謝特（falvoxate)、氧 丁炔寧（oxybutynin)、普 p比 維林（propiverine)、洛巴左坦（robalzotan)、梭利吩那新 (solifenacin)、托帖洛定（tolterodine)，以及其相當物及醫藥活性 異構物與新陳代謝產物； (xi) 神經病原性疼痛治療劑，包括例如加巴潘亭 (gabapentin)、利多得姆（lidoderm)、普加伯林（pregablin)，以及 其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物； (xii) 感受傷害疼痛治療劑，譬如塞拉庫西比（celecoxib)、依 托庫西比（etoricoxib)、魯米庫西比（lumiracoxib)、羅費庫西比 (rofecoxA)、維德庫西比（valdecox^D)、二可吩拿克（diclofenac)、 若克梭丙吩（loxoprofen)、那丙新（naproxen)、捕熱息痛 (paracetamol)，以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝 產物； (xiii) 失眠治療劑，包括例如二烯丙巴比妥、阿隆尼麥得 (alonimid)、阿莫巴比妥（amobarbital)、苯并克太胺（benzoctamine) 138561 -54- 200940056 、仲丁巴比妥、卡普來得（capuride)、三氣乙酸、可洛伯利明 (cloperidone) ' 可瑞沙特（clorethate)、得可拉莫（dexclamol)、乙氣 維謹（ethchlorvynol)、依托麥得（etomidate)、苯乙喊。定_、三氣 曱吉片（halazepam)、經井（hydroxyzine)、氣苯p奎峻酮、褪黑激 素、美發巴比妥（mephobarbital)、安眠酮（methaqualone)、米達氟 (midaflur)、尼索巴麥（nisobamate)、戊巴比妥、苯巴比妥、普 洛波盼、洛列塔麥（roletamide)、三氣乙填酸、司可巴比妥 (secobarbital)、札列普隆（zaleplon)、坐爾皮溪（zolpidem)，以及 © 其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物；及 (xiv)心情安定劑，包括例如胺甲醯氮萆、二維丙若斯 (divalproex)、加巴潘亭（gabapentin)、拉莫三金臬（lamotrigine)、 鐘、歐蘭雜平（olanzapine)、奎爾替平（quetiapine)、法普酸鹽、 法普酸、異博停（verapamil)，以及其相當物及醫藥活性異構 物與新陳代謝產物。 此種組合係採用本發明化合物，在本文中所述之劑量範 圍内，及其他一或多種醫藥活性化合物，在所許可之劑量
G 範圍及/或出版物參考資料中所述之劑量内。 於又進一步具體實施例中，本發明化合物或包含本發明 化合物之醫藥組合物或配方可共同、同時、相繼或個別地 伴隨著一或多種選自丁潑諾吩（buprenorphine);迪坐辛 (dezocine);二乙酿嗎徘；芬太尼（fentanyl);左旋乙酿美沙酮； 美塔p井醇（meptazinol);類阿片，譬如嗎啡；經基二氫待因酮 (oxycodone);氧基莫風(oxymorphone);瑞米芬它尼爾（remifentanil); 硫吩塔尼爾（sufentanil);及搓馬嗓（tramadol)之醫藥活性化合物 138561 -55- 200940056 投予。 在一項特定具體實施例中，投予含有本發明化合物與選 自丁潑諾吩(buprenorphine);迪坐辛（dezocine);二乙醯嗎啡；芬 太尼（fentanyl);左旋‘乙酿美沙酮；美塔啡醇（meptazinol);嗎啡； 經基二氫待因酮（oxycodone);氧基莫風（oxymorphone);瑞米芬 它尼爾（remifentanil);硫吩塔尼爾（sufentanil);及搓馬嗓（tramadol) 之第二種活性化合物之組合，可特別地有效治療慢性感受 傷害疼痛。此療法之功效可使用下文所述之大白鼠SNL熱 〇 痛覺過敏檢測註實。 供使用於治療之方法、用途、化合物及醫藥組合物可利 用式I至IX化合物之任何具體實施例或其任何組合。 於另一方面，本發明係提供一種治療眼睛高血壓或青光 眼之方法，其方式是對有需要之病患投予式I化合物之一， 視情況併用/5-賢上腺素能阻斷劑，譬如替莫羅（timolol)，碳 酸針酶抑制劑，譬如多左醢胺（dorzolamide)、乙酿嗤確胺、 甲氮醯胺或伯林坐醯胺（brinzolamide)，奸通道阻斷劑，前列 ❹ 腺素，譬如拉塔諾斯特（latanoprost)、異丙基幽諾普斯酮 (unoprostone)、S1033，或前列腺素衍生物，譬如衍生自PGF2 前列腺素之低血壓脂質。低血壓脂質（在基本前列腺素結 構之α-鏈上之羧酸基係被電化學上中性取代基置換）之實 例，係為其中羧酸基係被CH2--OR基團置換，譬如CH2OCH3 (PGF2 a l-OCH3)或 CH2 OH 基團（PGF2 a 1-OH)者。與 Ml 激動劑合 併使用之較佳鉀通道阻斷劑為鈣活化之鉀通道阻斷劑。更 佳鉀通道阻斷劑為高傳導鈣活化之鉀（Maxi-K)通道阻斷劑。 138561 -56- 200940056 斑點水腫為在眼睛後極上關鍵性重要中樞視覺區帶内之 視網膜中之腫脹。在視網膜内之流體蓄積係傾向於使神經 元素自彼此及自其局部血液供應處脫離，造成在該區域中 之視覺功能之休眠。 月光眼之特徵為視神經之進行性萎縮，且常常伴隨著高 艮内壓（IOP) °但;^ ’可利用t賦予神經保護作用之藥物治 療月光眼而不必然會影響IOP。參閱Arch. Ophthalmol.第112 卷，1994 年1 月，第 37-44 頁；Investigative Ophthalmol. & Visual Sclence，32’ 5, 1991年4月第1593 99頁。咸信會降低ι〇ρ之mi 激動劑可用於提供神經保護作用。亦咸認其係藉由降低I〇p 而有效治療斑點水腫及/或斑點變性，增加視網膜與視神經 頭血液速度，及增加視網膜與視神經氧，當聯結在一起時， 其係有益於視神經健康。因此，本發明係進一步關於一種 治療斑點水腫及/或斑點變性，增加視網膜與視神經頭血液 速度’增加視網膜與視神經氧張力，以及提供神經保護作 Q 用或其組合之方法。 亦在本發明之範圍内者係為根據上文式I之任何化合物 於藥劑製造上之用途’該藥劑係用於治療任何上文所討論 之症狀。 本發明之進一步方面係為一種治療患有任何上文所討論 症狀之病患之方法，而其中係將有效量之根據上文式J之化 合物投予需要此種治療之病患。 因此’本發明係提供如前文定義之式I化合物或其藥學上 可接受之鹽或溶劑合物，供使用於療法上。 138561 -57- 200940056 料-步方面，本發明係提供如前文定義之式【化合物或 其樂學上可接受之鹽或溶劑合物在用於療法之藥劑製造上 之用途。 就本專利說明書而論，”瘃、本” _ . , t 療法一同亦包括|，預防”，除非 有相反之特定指示。"治旅”命„ v # 口療與治療上”術語應據此解釋。 於本發明之内文中，”療法,，一 昧电 3係進一步涵蓋投予有效量 之本發明化合物’以緩和先前存在之急性或慢性疾病狀
態’或復發症狀。此^義亦涵蓋預防療法以預防復發症 狀，及對慢性病症之持續療法。 ； 方面本發明係提供一種眼用醫藥組合物，其含 :有效量之式I化合物。眼用醫藥組合物可適合局部投予眼 /合液懸;子液、軟膏、乳膏之形式，或作成固體插 入物此化合物之眼用配方可含有0.01至5%，且尤其是0J 至2%藥劑。可採用較高劑量，例如約10%，或較低劑量， 其條件是劑量係有效降低眼内壓，治療青光眼，增加血流 速度或氧張力。對於單—劑量，在議i至5力毫克之間較 佳為0.005至2.0臺古，η丄Λ 且尤其疋0.005至1.0毫克化合物，可被 施用於人類眼睛。 3有忒化合物之醫藥製劑可合宜地與無毒性醫藥有機載 劑或與無毒性醫藥無機載劑混合。典型之藥學上可接受載 劑係為例如水’水與水可溶混溶劑之混合物，該水可溶現 /谷劑譬如低碳烷醇類或芳烷醇類、植物油、聚烷二醇、石 油為基礎之膠凍 '乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、 聚乙婦基四氯Ρ比洛酮、肉豆蔻酸異丙酯及其他習用可接受 138561 -58- 200940056 之載劑。醫藥製劑亦可含有無毒性輔助物質，譬如乳化、 防腐、潤濕劑，稠化劑等’例如聚乙二醇2〇〇、3⑻、4〇〇及 _ ’ 碳蠛 l’OOO、1，500、4,000、6,000 及 1〇，_ ’ 抗細菌成份， 譬如四級銨化合物、已知具有冷滅菌性質且其在使用時不 為有害之苯基汞鹽、硫柳汞、對羥基苯甲酸曱酯與丙酯、 卞醇、苯基乙醇’緩衝成份，譬如硼酸鈉、醋酸鈉、葡萄 糖酸鹽緩衝劑，及其他習用成份，譬如單月桂酸花楸聚糖 酯、二乙醇胺、油酸酯、聚氧化乙烯單棕櫚酸花楸聚糖酯、 © 琥珀酸二辛基磺酸鈉、單硫基甘油、硫基花楸醇、乙二胺 四醋酸等。此外，適當眼用媒劑可作為針對本發明目的之 載劑媒質使用’包括習用構酸鹽緩衝媒劑系統、等滲棚酸 媒劑、等渗氣化鈉媒劑、等滲硼酸鈉媒劑等。醫藥製劑亦 可呈微粒子配方之形式。醫藥製劑亦可呈固體插入物之形 式。例如’吾人可使用固體水溶性聚合體作為藥劑之載劑。 用以形成插入物之聚合體可為任何水溶性無毒性聚合體， Q 例如纖維素衍生物’譬如甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、（羥 基低碳烧基纖維素）、經乙基纖維素、經丙基纖維素、經丙 曱基纖維素；丙烯酸酯，譬如聚丙烯酸鹽、丙烯酸乙酯、 聚乙醯基酿胺類；天然產物，譬如明膠、海藻酸鹽、果膠、 西黃蓍樹膠、刺梧桐、鹿角菜屬、瓊脂、阿拉伯膠；澱粉 衍生物，譬如殿粉醋酸酯、羥曱基澱粉醚類、羥丙基殿粉， 以及其他合成衍生物，譬如聚乙烯醇、聚乙烯基四氫吡咯 酮、聚乙烯基曱基醚、聚氧化乙烯、中和之聚羧乙烯與三 仙膠（xanthan gum)、膠舍膠及該聚合體之混合物。 138561 -59- 200940056 :於本發明配方投藥之適當病患包括靈長類動物、人類 及其他動物，特別是人類與酬養動物，譬如描與狗。 醫樂製劑可含有無毒性辅助物質，譬如於使用時不為有 -抗、田菌成伤’例如硫柳汞、氯化节烧氧錢、對經基 甲酸甲酯與丙酯、# _ 本 下土十一缺溴化I安、爷醇、洗必太或苯 基乙醇’緩衝成份，譬如蝴酸鈉、醋酸鈉、擰檬酸鈉或葡 萄㈣鹽緩衝劑；&其他習用成份，譬如氯化鈉、單月桂
酸花楸聚糖酯、三乙醇胺'聚氧化乙烯單棕櫊酸花楸聚糖 酯、乙二胺四醋酸等。 眼用溶液或懸浮液可按需要經常投予，以維持眼睛中之 可T又IOP私度。意欲涵蓋的是，對哺乳動物眼睛之投藥係 為每曰一次至三次。 對於局部眼睛投藥’本發明之新穎配方可採取溶液、凝 ，、軟膏、懸浮液或固體插人物之形式，其係經調配以致 单位劑量包含治療上有效量之活性成份，或在組合療法之 情況中包含其若干倍數。 合成與方法 本發明化合物可以熟諳有機合成技藝者所已知之多種方 式製成。本發明化合物可使用如後文所述之方法，以及合 成有機化學技藝中已知之合成方法’或如熟諳此藝者所明 瞭之其變型進行合成。 本發明之化合物可合宜地根據下文圖式中所概述之程 序’製自市購可得之起始物質、文獻上已知之化合物或藉 由採用標準合成方法與熟諳此藝者已知之程序所容易地製 138561 200940056 關於製備有機分子之標準合成方法與程序及
或彳“此二=教可容易地得自有關聯之科學文獻 _之‘準教科書°應明瞭的是，在給予典型 ^愚理條件（意即反應溫度、時間'反應物之莫耳比、 有谷：及壓力等)之情況下，亦可使用其他處理條件，除非另 :。最適线應條件可隨相使用之特枝應物或溶 =變’但此種條件可由熟諳此藝者㈣行最佳化程序 熟諳有機合成技藝者將明瞭的是，所提出合成步驟 性質與顺序可為了使本發明化合物之形成達最佳化之目 的而改變。 、：文中所述之方法可根據此項技藝中已知之任何適當方 凰測例如，產物形成可藉由光譜方式監測，譬如核磁 ^振光》a予（例如1Η或NMR)、紅外線光譜學、分光光 f測疋法（例如Uv_可見光）或質量光譜法，或藉層析，譬如 南性能液相層析法（HPLC)或薄層層析法。 〇 化合物之製備可涉及各種化學基團之保護與去除保護。 對於保護與去除保護之需求，及適當保護基之選擇，可容 易地由熟諳此藝者決定。保護基之化學可參閱例如Greene 等人’有機合成上之保護基，第4版，Wiley & Sons, 2007，其 係以全文併於本文供參考。對本文中所述保護基及形成與 分裂方法之調整，可在明白各種取代基之後按需要作調整。 本文中所述方法之反應可在適當溶劑中進行，其可容易 地由熟諳有機合成技藝者加以選擇。適當溶劑可在進行反 應之溫度’意即範圍可涵蓋從溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫 138561 -61 - 200940056 度之躯度了貫夤上與起始物質(反應物）、中間物或產物 無反應性。特定反應可在一種溶劑或超過—種溶劑之混合 物中進行。依特定反應步驟而定，可選擇用於特定反應步 驟之適當溶劑。 本發明化合物可藉由如本文中所述之多種方法製成。例 如，式I化合物，其中又為_皿8…可按圖式丨中所示製成。 因此，使經適當保護（例如使用BOC作為胺保護基，意即rp 為第三-丁基）4-酮基六氫吡啶、3_酮基四氫吡咯或4_酮基一 氮七園烷⑴與4-羥基六氫吡啶（2)，於異丙醇鈇存在下，在 溶劑中，於室溫下反應大約24小時。產物可接著當場以氮 基二乙基鋁，在溶劑譬如甲苯中處理大約24小時。可添加 R3基團，纟方式是使前述反應之產物與式WMgBrGrignard試 劑’在溶劑譬如醚（譬如乙醚、丁醚或THF)中反應，而得羥 基化合物⑶。然後，使羥基化合物氧化，例如經由Swem氧 化作用，而得酮⑷（例如與二氣化草醯，在溶劑譬如二氣 〇 甲烷中，於較低溫度譬如下反應，接著以鹼，譬如三 級胺，譬如三乙胺，使反應淬滅卜接著，可使酮⑷與未經 取代或經取代之苯-U-二胺⑶，在溶劑譬如二氣甲烷中反 應，並添加三乙醯氧基氫硼酸鈉，接著添加醋酸，而得胺 ⑹。然後，可使胺⑹與光氣或光氣相當物譬如三光氣反應， 而得經保護之化合物（7)。式I化合物係接著經由將B〇c保護 基自化合物⑺移除而形成，獲得胺⑻。胺⑻可當場或於單 離之後反應，以藉由譬如圖式I_A與I-B中之方法添加r2基 團。此等方法係依R2基團之類型而改變。於添加r2基團後， 138561 -62- 200940056 化合物可藉製備型HPLC純化，以在必要時將所要之區域異 構物與其他區域異構物分離。 在圖式Ι-A中’胺⑻可被轉化成胺基甲酸酯（1〇)，使用式 "Ra0C(0)-L"[例如Ra0C(0)C1]化合物，其中[為脫離基譬如 鹵素或-ORa，一般係於鹼存在下，譬如三級胺（例如三乙胺 或二異丙基乙胺）、咪唑、N，N_二甲基_4•胺基吡啶或其類似 物，在溶劑中，譬如二氯甲烷（DCM)。
圖式I
(8) 138561 -63· 200940056 圖式Ι-Α
Ο 胺⑻可藉熟諳有機合成者已知之方法被轉化成脲（11)。 例如’按圖式i-c中所示，胺⑻可與具有ROC(=〇)_L化學式 之化合物反應，其中L為脫離基，譬如鹵素或_〇R，，以形成 胺基甲酸酯（其中R’為甲基、乙基或其類似基團）。胺基甲 酸醋可與式”HNRCRd"胺反應，以形成脲（11)。或者’脲（11)， 其中Rd為氫，可經由使⑻與式”RC_N=c=〇"異氰酸酯反應而 形成。
Et3N, DC Μ (2) RcRdNH 或 (1) RcN=C=〇
[R]n- (1) R'OC(=〇)-L
N 03
(11) 0 可按圖式II中所示製 鲖（14)係被轉化成胺 或者，式I化合物，其中X為_NR8 -， 成（譬如其中Rl為C!_6烷基者）。因此， 138561 -64- 200940056 (15)，其方式是與氨及異丙醇鈦（IV)反應，接著在室溫下添 加硼氫化鈉。然後，可使胺（15)與未經.取代或經取代之丨氟 基-2-硝基苯（16)，於鹼譬如碳酸鉀存在下反應，以形成硝基 化合物（17)。硝基化合物（17)係接著在催化氫化作用條件㈠列 如鈀/碳與氫氣）下被還原成胺（18) ^在氫化作用之前，若必 要則可使用保護基，以保護任何取代基。然後，使胺（18) 與光就或光氣相當物（例如三光氣）反應，而得化合物（19)。 在移除BOC保護基之後，可藉由類似圖式la至lb及周圍文 字中所示之方法添加R2基團。於添加R2基團後，化合物可 藉製備型HPLC純化，以在必要時將所要之區域異構物與其 他區域異構物分離。 圖式Π
(18) (19) 138561 -65- 200940056
或者，式!化合物，其中X為-NR8 _ ’可按圖式m中所示製 成（譬如其中“為^—6烷基者）。未經取代或經取代二胺口仍 之胺基之-可例如使用二碳酸二(第三_ 丁基)醋保護，而得 經BOC-保護之胺（21)。然| ,可使經保護之胺⑼與化合物 (22)，於氰基硼氫化鈉與氯化鋅存在下反應，而得化合物^23) 。接著，可使化合物（23)於鹼譬如第三_丁醇鉀存在下環化， 而得化合物（24)。在移除B0C保護基後，可藉由類似圖式ια 至Ι-Β及周圍文字中所示之方法添w基團。於添純2基團 後，化合物可藉製備型HPLC純化，以在必要時將所要之區 域異構物與其他區域異構物分離。 圖式ΠΙ
式I化合物，其中X為-NR8-，且R8不為氫，可以下述方式 形成，使化合物（9)、（1〇)或（11)與氫化鈉，在DMF中反應， 138561 •66- 200940056 接著添加式”R8-L"化合物，其中L為脫離基，譬如鹵原子㈠列 如溴或碘）。可按需要使用保護基，以保護特定取代基。
Ο 或者，式I化合物，其中X為—NR8·，且R8不為氫，可以下 述方式形成，以保護基譬如BOC基團保護未經取代或經取 代之苯-1，2-二胺（例如圖式ϊ之化合物（5)),以形成化合物 (5a)，如圖式III-A中所示^若必要，則可接著藉製備型HpLc 單離正確區域異構物。然後，可將r8添加至化合物幻之其 他胺基中，其方式是使（5a)與式”r8_L”（譬如RSl，例如碘化 曱烷）化合物反應，其中L為脫離基，譬如_原子。接著， 可將保護基在標準去除保護條件下移除，譬如在二氧陸圜 中之HC1，而產生化合物（5b)。然後，化合物（5b)可用以取代 圖式I中之化合物（5)。或者，可將式，，R8_L”化合物直接添加 至化合物⑶中，並將區域異構物藉製備型HpLC分離。 同樣地，式I化合物，其中X為_Nr8_ ,且Μ不為氫，可以 下述方式形成，使圖式I之化合物⑹或圖式^之化合物（18) 與式”r8-l”化合物反應，並藉製備型HPLC與任何不期望之 區域異構物分離。然後，所形成之化合物可用以取代圖式Σ 之化合物⑹或圖式II之化合物（18)，而產生所要之化合物。 圖式ΙΙΙ-Α
tRlin-〇C nh2 NH-Boc 1. Re-L 2. HCI/二氧陸圜
NHR8 NH2 (5b) (5a) 式I化合物，其中X為-〇-，可藉由譬如圖式1¥中所示之 方法形成。苄基化之化合物（25)可與化合物（26)反應，以形 138561 -67- 200940056 成化合物（27)。爷基化之化合物（25)可經由使其相應之經基 化合物在標準條件下苄基化而形成（Greene之有機合成上之 保護基，第4版（2007)。可移除化合物（27)之亨基保護基，以 形成化合物（28) ’接著為環化作用，以形成化合物（29)，其 方式是使化合物（28)與三光氣反應。在移除化合物（29)之 BOC保護基後’可藉由類似圖式i_a至I-B及周圍文字中所示 之方法添加R2基團。 式I化合物’其中X為-S-，可藉由類似圖式IV及周圍文字 © 中所示之方法形成，惟自經保護之硫醇化合物開始。關於 硫醇基之適當保護基係摘述於Greene之有機合成上之保護 基，第4版（2007)，第6章中。或者，化合物可藉由適當取代 化學而合成自圖式IV之化合物（28)。例如，（28)之胺基可首 先被保護。經保護（28)之羥基可接著經由氫硫化鈉之反應， 被轉化成硫醇基。
圖式IV
138561 -68- 200940056 式I化合物，其中X為-CR6R7-，可藉由譬如圖式V中所示 之方法形成。首先可使經BOC保護之化合物（30)反應，以形 成化合物（31) ’其方式是使羥基轉化成較佳脫離基，譬如甲 烷磺醢基。然後，可使化合物（31)與氰根離子反應，以形成 腈（32)。經BOC-保護之化合物（3〇)可自其相應之未經保護胺 化合物開始，經由使其與二碳酸二（第三_丁基）醋反應而合 成。未經保護之胺化合物依次可以下述方式合成，使其相 應之2-胺基苯-1-羧酸在標準酯化條件下轉化成曱基或乙基 酿’接著以還原劑譬如氫化鍾鋁之還原作用。在還原作用 之前’若必要則取代基可藉由譬如Greene (前文）中之方法保 護。可使腈（32)與化合物（33)反應，而得化合物（34)。然後， 可使化合物（34)之氰基在鹼性條件下水解，而得羧酸（35)。 接著’可使綾酸（35)環化，而得化合物（36)。在移除B〇C保 護基後’可藉由類似圖式LA至I_B及周圍文字中所示之方法 添加R2基團。
138561 -69- 200940056 圖式v
NaOH, EtOH
圖式V-A
138561 -70- 200940056 根據上述及在實例中之合成，本發明係進一步提供製備 本發明化合物之方法。 因^(發明係進—步提供一種製備式1化合物：
或其藥學上可接受鹽
X 之方法，其包括使式X化合物： Η 或其藥學上可接受之鹽，與式RaOCXCO-L1或其鹽，其中L1為 脫離基’在—些條件下反應，且歷經足以形成式I化合物之 時間；其中： X 為-CR6r7-、-NR8-、-0-或-S-; 各R1係獨立為氫、齒素、氰基、硝基、Cl 6烷基、Ci 6 齒烧基、c2_6烯基、C2 6炔基、C3 7環烷基、C3 7環烷基_Ci 3 炫基' C3_7雜環烷基、c3-7雜環烷基-Cu烷基、c6-10芳基、 C6—10芳基-Cl-3烷基、c3-9雜芳基、c3-9雜芳基-c卜3烷基、 138561 -71 - 200940056 -SRe、-ORf、-〇(CH2)r-〇Rf、-C(=0)-Re、-C(=0)0Rf、-C(=0)NRgRh、 _S〇2Re、_S〇2NRgRh、-NRgRh 或-(CH2)rNRgRh ; R2 為-C(=〇)〇Ra ; ^為^乂烷基或Cl_6_烷基； 各R4係獨立為齒素、Cl_6烷基、Cl_6鹵烷基、（:^烷氧基、 羥基-Ci-6烷基-、-CH2-OR 或-C(=0)NR2 ;或 任兩個R4係經連結在一起，以形成Ci 4伸烷基橋基，而 其他R4(若具有時）係各獨立為鹵素、Ci6烷基、Ci6鹵烷 基、ci-6 烷氧基、羥基-Ch 烷基-、-CH2-OR 或-C(=0)NR2 ; 各R5係獨立為i)素、Cl 6烷基、Ci 6鹵烷基、（^一烷氧基、 經基-C]-6烷基-、-CH2-〇R 或-C(=0)NR2 ; R6、R7及R8各獨立為氫、Ci 6烷基、c2 6烯基或Ci 6鹵烷 基； 各R9、R1G及係獨立為苯基、C3 6環烷基、C2 5雜環烷 基、C3-5 雜芳基、鹵素、氰基、硝基、_SRw、_〇RX、_〇(CH2)r_〇RX、
Rx、-C(=0)_RW、_c(=〇)〇RX、c㈣NRyRz、s〇2RW、s〇2NRyRZ、 _NRyRZ 或-(CH2)rNRyRz ; R為^-7烧基、Cl-7_烷基、c2_6稀基、C2-6炔基、C3-7 %烷基、C3_7環烷基_c13烷基、c37雜環烷基、c37雜環烷 基-Ch燒基、CV1〇芳基、Q 1〇芳基·Ci 3烷基、c3 9雜芳基
或C3-9雜芳基-C 1-3院基；其中Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔 基及q·7鹵烷基係各視情況被i、2或3個獨立經選擇之R9
、C3-7環烷基-C卜3烷基、C3_7雜 究基係各視情況被1、2、3或4 138561 -72- 200940056 個獨立經選擇之Rio基團取代；且其 A 从 穴τ、-1〇方基、C6-10方 基A.3院基、C3-9雜芳基及c3-9雜芳基^^烧基係各視情況 被1、2、3或4個獨立經選擇之RU基團取代； 各仏以於’妒^^义及以系獨立為氯^斤基、 C2-6烯基或烧基； r 為 1，2, 3 或 4 ; n 為 1，2, 3 或 4 ; Ο
m 為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7 或 8 ;且 P為0至6之整數。 在一些具體實施例中，L1為函素。在一些具體實施例中， L1為氣基。在一些具體實施例中，條件係包括使用鹼，譬 如二級胺（例如三乙胺或二異丙基乙胺）、味嗤、N，N-二甲基 -4-胺基吡啶或其類似物。此方法可用以製備式I化合物之任 何前述具體實施例，其中R2為-C(=0)0Ra。 本發明係進一步提供式X化合物
或其藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CR6R7-、-NR8-、-Ο-或-S-; 各R1係獨立為氪、鹵素、氰基、硝基、c^-6炫基、q_6 138561 -73- 200940056 鹵烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、c3-7環烷基、C3-7環烷基-Ch 烧基、C3_7雜環烷基、C3_7雜環烷基-Cu烷基、c6_10芳基、 C6-i〇芳基-Cu烷基、C3-9雜芳基、c3_9雜芳基-Q-3烷基、 -SRe、-〇Rf、-〇(CH2)r-〇Rf、-C(=〇)-Re、-C(=〇)〇Rf、-C(=0)NRgRh、 -S02Re、-S〇2NRgRh、-NRgRh，或·(CHANRgRh ; R2 為-C(=0)0Ra ; R3為（V 6烧基或(^_6_烧基； 各R4係獨立為齒素、c卜6烷基、C卜6 _烷基、q-6烷氧基、 © 經基-C卜6烷基-、-CH2-〇R 或-C(=0)NR2 ;或 任兩個R4係經連結在一起，以形成Ci 4伸烷基橋基，而 其他R4(若具有時）係各獨立為鹵素、Ci 6烷基、Ci 6鹵烷 基、c!_6烷氧基、羥基_Ci 6烷基_、_CH2 〇R4_c(=〇)NR2 ; 各R5係獨立為鹵素、Cl 6烷基、Ci 6_烷基、Ci6烷氧基、 經基-Cu 烷基-、_CH2_OR4_c(=〇)NR2 ; R6、R7及R8各獨立為氫、q6烷基、C2 6烯基或鹵烷 基； 各R9、R1Q&Rn係獨立為苯基、q 6環烷基、& 5雜環烷 基、C3·5 雜芳基、鹵素、氰基、硝基、_SRW、_〇RX、_〇(CH2)r_〇RX、 R ' -C(=0)-Rw x -C(=〇)〇Rx , -C(=0)NRyRz ' -S02Rw ' -S02NRyRz ' -NRy Rz 或 _(CH2 )r NRy Rz ;
Ra為CV7院基、Ci 7齒烷基、& 6烯基、& 6炔基、C3 7 %烷基、C3_7環烷基_Ci 3烷基、c3 7雜環烷基、Q 7雜環烷 基-Q-3统基、C6_1〇芳基、C6i〇芳基_Ci 3烷基、c3 9雜芳基 或C3_9雜芳基-c] 3烷基；其中Ci 7烷基、6烯基、Q 6炔 13856] -74- 200940056 基及C卜7鹵炫基係各視情況被1、2或3個獨立經選擇之r9 基團取代；其中C3_7環烷基、cs_7環烷基-Cl_3烷基、c37雜 環烷基及<：3·7雜環烷基-Q-3烷基係各視情況被1、2、3或4 個獨立經選擇之Ri〇基團取代；且其中G w芳基、W芳 基-Q-3烧基、C3_9雜芳基及雜芳基-Ch烷基係各視情況 被1、2、3或4個獨立經選擇之Ri 1基團取代； 各^仏^仏^尺^/及尺係獨立為氫^以烷基、 C2-6烯基或C]_6_烷基； © r 為 1，2, 3 或 4 ; η 為 1，2, 3 或 4 ; m 為 〇, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7 或 8 ;且 Ρ為0至6之整數。 本發明係進一步提供相應於式〗化合物之各具體實施例 或其適當組合之式X化合物。式X化合物可作為關於製造式 Ϊ化合物之中間物使用。 φ 本發明之進一步具體實施例係為可藉本文中所揭示方法 及/或特殊實例獲得之產物。 生物學評估 人類Ml、大白鼠Ml、人類Μ3及人類Μ5鈣移動檢測 於本發明中之化合物活性（EC50或IC50)係使用384板為基 礎之成像檢測度量，其係監測在全細胞中之藥物所引致之 胞内⑸釋出。腕（人類毒蕈驗受體亞型1，基因銀行收受 NM一000738)、祕（大白鼠毒蕈驗受體亞型！，基因銀行收受 NM—080773)、hM3 (人類毒蕈驗受體亞型3，基因銀行收受 138561 -75- 200940056 NM_000740NM_000740)及hM5(人類毒蕈鹼受體亞型5,基因銀 行收受NM_0121258)，經表現在CHO細胞（中國大頰鼠卵巢細 胞，ATCC)中之受體，其活化作用係在分子裝置FLIPR IITM 儀器中以螢光信號上之增加作定量。hM3與hM5被化合物之 抑制係藉由回應2 nM乙醯膽鹼活化作用之螢光信號上之降 低而測得。 將CHO細胞覆蓋於384-井黑色/透明底部聚-D-離胺酸板 (Becton Dickinson, 4663)中，在8000個細胞/井/50微升下，於潮 Ο 濕培養器（5% C〇2與37°C )中，在未具有選擇劑之DMEM/F12 培養基（Wisent 319-〇75-CL)中，歷經24小時。於實驗之前，藉 由逆轉，使細胞培養基自板移除。將具有2 //M鈣指示劑染 料（FLUO-4AM，分子探測物F14202)與普洛尼克酸F-127 0.002% (Invitrogen P3000MP)之 25 微升 Hank 氏平衡鹽溶液 IX (Wisent 311-506-CL)、10 mM Hepes (Wisent 330-050-EL)及在 pH 7.4 下之 2.5 mM 缓苯績胺（probenicid) (Sigma Aldrich Canada P8761-100 克）之裝 填溶液添加至各井中。於開始實驗之前，將板在37°C下培 養60分鐘。經由在檢測緩衝液中洗蘇細胞四次，而使培養 終止，每井留下殘留25微升緩衝劑。然後，將細胞板轉移 至FLIPR，準備化合物添加。 實驗當天，將乙醯膽鹼與化合物在檢測緩衝液中以三倍 濃度範圍稀釋（10點連續稀釋），以供藉由FLIPR儀器添加。 對於所有鈣檢測，係取得基線讀數，歷經10秒，接著添加 12.5微升化合物，而造成全部井體積為37.5微升。在添加激 動劑之前，每秒收集數據，以提供60張照片，然後每6秒， 138561 -76- 200940056 以提供20張照片。對於hM3與hM5，在激動劑添加前，係取 得第二個基線讀數，歷經10秒，接著添加12.5微升激動劑或 缓衝劑，產生最後體積50微升。於激動劑刺激後，FLIPR係 繼續每秒收集數據，以提供60張照片，然後每6秒，以提供 20張照片。螢光發射係藉由FLIPR裝置上CCD攝影機，使用 濾波器1 (發射510-570毫微米）讀取。 鈣移動輸出數據係以關於化合物與激動劑譯讀骨架兩者 之最高相對螢光單位（RFU)減去最低值計算而得（惟僅使用 Ο 最高RFU之hMl與rMl除外）。數據係使用非線性曲線吻合程 式（XLfit 版本 4.2.2 Excel 增加版 4.2.2 增進 18 math 1Q 版本 2.1.2 增 進18)之S形吻合分析。所有pEC50與pIC50值均以"η"個獨立 實驗之算術平均±平均標準誤差作報告。 hM2受體GTPrS結合
產生自表現無性繁殖人類M2受體（人類毒蕈鹼受體亞型 2，基因銀行收受NM_000739)之中國大頰鼠卵巢細胞（CHO) 之細胞膜，係得自Perkin-Elmer (RBHM2M)。使細胞膜在37°C 下融解，通過23號鈍端針頭3次，於GTP7S結合緩衝劑（50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 100 /zM DTT)中稀釋。本發明化合物之EC50、IC50及Emax係由 10-點劑量-回應曲線（三倍濃度範圍）評估，在60微升中，於 384-井非專一性結合表面板（Coming)中進行。將得自劑量-回 應曲線板（5X濃度）之十微升轉移至含有25微升下列物質之 另一個384井板：5微克hM2細胞膜、500微克Flashblue珠粒 (Perkin-Elmer)及 GDP 25 /zM 〇 將含有 3.3X (60,000 dpm) GTP τ3 5 S 138561 -77- 200940056 (最後0.4 nM)之另外15微升添加至井中’而造成全部井體積 為50微升。基底與最高刺激之[35S]GTP7S結合，係於最後3〇 之乙醯膽鹼激動劑不存在與存在下測定。於分佈在板 (最後12.5 //M)中之前，使細胞膜/珠粒混合物在室溫下’以 25 /zM GDP預培養15分鐘。[3 5 S]GTP作結合之乙醯膽鹼所引 致刺激（最後2 //M)之逆轉，係用以檢測化合物之拮抗劑性 質（IC50)。將板在室溫下培養60分鐘’然後於400 rpm下離心 5分鐘。放射活性（cpm)係在Trilux (Perkin-Elmer)中計數。 © EC5〇、IC5〇及Emax之值係使用百分比刺激[35S]GTPrS結合 對log(莫耳濃度配位體）之非線性曲線吻合程式（XLflt版本 4.2.2 Excel增加版4.2.2增進18 math 1Q版本2.1.2增進18)之S形 吻合獲得。所有PEC50與pIC50值均以"η”個獨立實驗之算術 平均±平均標準誤差作報告。 hM4受體GTPrS結合 產生自表現無性繁殖人類M4受體（人類毒蕈鹼受體亞型 4，基因銀行收受NM_000741)之中國大頰鼠卵巢細胞（CHO) 之細胞膜，係得自Perkin-Elmer (RBHM4M)。使細胞膜在37°C 下融解，通過23號鈍端針頭3次，於GTP TS結合緩衝劑（50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 100 ^DTT)中稀釋。本發明化合物之EC5〇、IC5〇及Emax係由 10-點劑量-回應曲線（三倍濃度範圍）評估，在60微升中，於 384-井非專一性結合表面板（Coming)中進行。將得自劑量-回 應曲線板（5X濃度）之十微升轉移至含有25微升下列物質之 另一個384井板：10微克hM4細胞膜、500微克Flashblue珠粒 138561 -78- 200940056 (Perkin-Elmer)及 GDP 40 //Μ。將含有 3·3Χ (60,000 dpm) GTPr35S (最後0.4 nM)之另外15微升添加至井中，而造成全部井體積 為50微升。基底與最高刺激之[35S]GTPrS結合，係於最後30 之乙酿膽驗激動劑不存在與存在下測定。於分佈在板 (最後20 //M)中之前，使細胞膜/珠粒混合物在室溫下，以40 /zM GDP預培養15分鐘。[35S]GTPrS結合之乙醢膽鹼所引致 刺激（最後10 //M)之逆轉，係用以檢測化合物之拮抗劑性質 (IC5 〇)。將板在室溫下培養60分鐘，然後於400 rpm下離心5 〇 分鐘。放射活性（cpm)係在Trilux (Perkin-Elmer)中計數。 EC5〇、IC50及Emax之值係使用百分比刺激[35S]GTP7S結合 對log(莫耳濃度配位體）之非線性曲線吻合程式（XLfit版本 4.2.2 Excel增加版4.2.2增進18 math 1Q版本2.1.2增進18)之S形 吻合獲得。所有pEC50與pIC50值均以”ηπ個獨立實驗之算術 平均±平均標準誤差作報告。 使用一或多種上述檢測所度量之本發明某些化合物之某 些生物學性質係列示於下表1中。 〇 138561 79· 200940056 表1本發明某些化合物之某些生物學性質
實例 hM1 EC50 (nM) hM2 EC50 (nM) hM3 EC50 (nM) hM4 EC50 (nM) hM5 EC50 (nM) 1 4.2 498 1404 1696 136 2 13 865 2484 3 108.3 4 13.5 1864 >40000 4380 >9599 5 43.3 5128 >40000 >16028 >2963 6 <1.4 588 1731 7 <6.6 4503 >40000 >24440 3102 8 18.3 1278 5209 9 123.9 10 26.3 2144 >40000 5168 537 11 2 149 1127 714 12 10.1 771 2005 13 70,1 14 48.3 1502 >90000 15 94.9 2849 >40000 >90000 16 8.1 418 1703 17 9.7 709 3147 18 158.2 19 324.1 20 14,2 61 535 97 720 21 12.5 94 262 22 2.8 126 421 23 9.4 668 3868 24 10.4 1352 >26456 5094 1574 25 1.8 146 684 26 7.8 146 857 27 10.8 620 3089 28 10 2402 >24336 8394 2652 29 166.4 30 108,1 31 13.1 997 1193 32 52,1 5835 33715 33 1.7 104 316 34 14.7 897 1674 35 56.9 36 32 1563 6828 37 76.5 38 111.6 39 26.7 >12782 >90000 40 36.3 2805 >22340 41 23.5 2215 >40000 8798 >40000 42 235.1 43 2.5 109 553 460 205 44 <2.3 26 107 45 14.1 1640 >40000 11187 1075 80- 138561 200940056
46 132.4 47 <3.2 127 907 48 8.5 571 >40000 3478 >40000 49 15.1 4550 >40000 9478 >6213 50 2.2 498 >40000 2017 3562 51 57.1 52 14.7 1242 >40000 5089 >9635 53 11.5 1622 >40000 5575 >6160 54 92.8 55 4.9 319 >40000 1713 1822 56 3.5 24 >3541 238 1282 57 2,6 428 3553 2203 356 58 17.7 2103 >40000 9810 2208 59 77.6 60 13,5 1034 >40000 5075 >7266 61 14.1 1707 >40000 4418 >2705 62 79.8 63 343.7 64 80.1 65 104.1 66 50.2 67 20.9 4649 >33483 15129 >6711 68 13.3 1150 2330 6214 >4085 69 11 1861 >40000 8924 1373 70 9.8 448 1769 71 122.6 72 9.5 950 >40000 >90000 >40000 73 31 6157 >40000 >90000 >40000 74 10 1345 >40000 3604 >21208 75 47.5 2623 >40000 >18920 >27033 76 40.1 3504 >90000 77 94.5 78 76.2 79 9.2 1126 >40000 4331 2539 80 69.4 3256 >21767 81 8.7 1675 >13333 7067 1241 82 8.7 270 937 83 26.1 2843 >18404 11289 3563 84 7.7 684 2539 85 1465.8 86 1416 87 124.7 大白鼠SNL熱痛覺過敏檢測 大白鼠係按Kim與Chung (1992)(參考資料1)中所述進行脊 髓神經結紮手術。簡言之，以異弗烧（isofhirane)使大白鼠麻 醉，單離左邊L5與L6，並以4-0絲線緊密地結紮。傷口係藉 由缝合與施用組織黏著劑而閉合。化合物測試係在手術後 第9天至第36天進行。 -81 - 138561 200940056 關於行為測試，係使動物適應試驗室環境，歷經最少3〇 分鐘。為評估痛覺過敏程》，係將動物放置在玻璃表面上 (保持在3〇t下）’並將熱源集中在左足掌之足底表面上。 己錄從加熱起始直到動物縮回足掌之時間。每隻動物係經 測試兩次（在兩次試驗之間具有1〇分鐘之間隔）。相對於純 真動物之足掌縮回潛伏期（pwL，兩次試驗之平均）上之降 低，係顯示痛覺過敏狀態。選擇具有pwL為至少2秒小於純 真組群之平均PWL之大白鼠，以供化合物測試。 各個別實驗係由數組SNL大白鼠所組成，一組接受媒 劑，而其他組接受不同劑量之試驗物件。在所有實驗中， 於藥物或媒劑投藥之前，動物係使用足底試驗測試熱痛覺 過敏，以確保安定熱痛覺過敏基線，並將大白鼠均勻地區 分成數組，以供化合物測試。於媒劑或藥物投藥後，在適 菖門隔下進行另一種s式驗以度量pwL。一般而言，將得 自2種個別實驗之結果匯集在一起，且數據係以平均足掌縮 φ 回潛伏期（PWL)⑻士標準誤差平均（SEM)提出。 在預定比例（例如0.64:1)下含有本發明化合物與嗎啡之組 合，可使用本模式測試。此組合藥物可以皮下方式、經口 方式或其組合，同時或相繼地投予大白鼠。關於組合之結 果（以EDso表示）可與單獨關於在相同或類似劑量範圍下之 本發明化合物與嗎啡所得之結果作比較。若組合之係 顯著地低於理論EDS0，其係以單獨使用本發明化合物與嗎 啡所度量之ED”為基礎計算而得，則顯示關於該組合之増 效作用。 138561 -82- 200940056 在兔子與猴子中關於度量化合物對於眼内壓（ΙΟΡ)、曈孔直 徑（PD)之作用之預言檢測 藥物製備與投藥 使欲被測試之化合物溶於生理食鹽水中，在〇 J、〇 3、i 〇% 下供兔子研究，及在0.5、1.0%下供猴子研究。藥物或媒劑 液份（25微升）係以局部方式單邊或兩側投予。在單邊施用 中’對側眼睛係接受等體積之鹽水。於壓力測定法之前， 將丙阿拉卡因（proparacaine) (0.5%)施用至角膜，以使不舒適降 〇 至最低。眼内壓（IOP)係使用氣動眼壓計（Alcon Applanation Pneumatonograph)或相當裝置作記錄。 分析 其結果係以就在投予藥物或媒劑之前，距所度量之基底 含量之IOP變化表示，且表示平均值，加或減標準偏差。統 計比較係使用student氏t-試驗，針對在藥物處理與媒劑處理 動物之回應間之未成對數據，及針對在同側與對側眼睛間 ❿之成對數據’於可比較之時間間隔下施行。數據之意義亦 使用Durmett氏”t”試驗，以得自"⑷，，值之差異測定。星號表示 p<0.05之意義程度。 在兔子中之眼内壓度量 體重2.5-4.0公斤之雄性如她束帶兔子係被保持在12小時 冗/暗循ί哀及兔子食物下。所有實驗均在一天之相同時間下 進行以使與晝間節律有關聯之變異性降至最低。Ι〇ρ係在 处里之前度里，然後將待測化合物或媒劑（鹽水）滴注（一滴 為25微升）至一或兩個眼睛中，且ΙΟΡ係在滴注後之30、60、 138561 •83· 200940056 120、180、240、300及360分鐘下度量。在—些情況中相 等數目之僅以媒劑兩側處理之動物係經評估，並與作為平 行對照組之藥物處理動物作比較。 在兔子中之瞳孔直徑（PD)度量 體重2.5-4.0公斤之雄性Dutch束帶兔子係被保持在小時 亮/暗循環及兔子食物下。所有實驗均在一天之相同時間下 進行，以使與晝間節律有關聯之變異性降至最低。pD係在 處理之前度量，然後將待測化合物或媒劑（鹽水）滴注（一滴 ® 為25微升）至一或兩個眼睛中，且PD係在滴注後之3〇、6〇、 1汾、180、240、300及360分鐘下度量。在一些情況中，相 等數目之僅以媒劑兩侧處理之動物係經評估，並與作為平 行對照組之藥物處理動物作比較。 在猴子中之眼内壓度量 右眼之單邊眼睛高血壓係在體重2與3公斤間之雌性獮 猴屬猴子中，藉由小梁網狀組織以氬雷射系統（相干No ❹ 2000,柯〇 Alto, USA)之光凝聚，使用Lee等人（1985)之方法引 致。眼内壓（I0P)上之長期增加會造成對視神經頭之改變， 其係類似在青光眼病患中所發現者。 對於IOP度里，猴子係以坐姿被保持在約束椅中，歷經實 驗期間。於各I0P度量前大約五分鐘’藉由肌内注射氯胺酮 鹽酸鹽（3-5毫克/公斤），使動物輕微地麻醉，並在記錄ι〇ρ 之月〕滴；主一滴0.5%丙阿拉卡因（proparacaine)。IOP係使用氣 動眼壓計（Alcon Applanation眼壓計）或Digilab氣動眼壓計 (Bio-Rad 眼科部門，Cambridge，Mass” USA)度量。 138561 ·84· 200940056 IOP係在處理之前及一般性地在處理後mm 及細分鐘下度量。基線值亦一般性地在處理前二或三 天:於此等時間點下獲得。處理包括滴注-滴25微升待測 ^合物(0.5與U)%)或媒劑（鹽水）。於相同動物上測試之前， ❹ ❹ 夕週冲失期。血壓正常（高血壓之對側）眼睛係以 完全類似高血麼眼睛之方式處理。關於兩個眼睛之I0P度量 係與相同時間點下之相應基線值作比H結果係以平均 值加或減標準偏差表示，以毫米Hg表示。 在狼子中之曈孔直徑（pD)度量 所有實驗均在-天之相同時間下進行，以使與晝間節律 ㈣聯之變異性降至最低。_、在處理之前以瞳孔計度 罝，然後將待測化合物或媒劑（鹽水）滴注（一滴為％微升） 至一或兩個眼睛中’且阳係在滴注後之30、60、120、180、 、300及36〇分鐘下度量。在一些情況中，相等數目之僅 以媒劑兩側處理之動物係經評估，並與作為平行對照組之 藥物處理動物作比較。 【實施方式】 實例 為使本文中所揭示之發明可更有效地被明瞭，係提供實 例於下文。應明瞭的是，此等實例僅供說明目的用，並非 欲被解釋為以任何方式限制本發明。 下列縮寫係被使用於本文中："RT”或"rt"係意謂室溫。 製備型LCMS條件··高pH LCMS純化係在伽物管柱上操 作，使用下列規格：XBridge製備型C18 〇BD，3〇 χ 5〇，5微 138561 -85- 200940056 米’操作時間·· 10分鐘，對於高pH製備型LCMS之流動相為 pH〜10水與乙腈。pH〜10水係以下述方式製成：對於每4升 水’溶解3.16克NH4HC03(最後濃度為10 mM)、15毫升濃氫 氧化錄。在實驗部份中之梯度液描述，譬如’’高pH，3〇_5〇% CH3CN"係意謂用於操作之起始梯度液為30% CH3CN/70% 水’歷經1分鐘，然後在7分鐘内進行至50% CH3 CN/50%水， 接著為在100% CH3CN下之2分鐘洗滌。 在本申凊案中所述之化合物可以ChembridgeSoft命名程式 © (Chemoffice 9.0.7)命名。 對掌性超臨界流體層析條件：對掌性SFC係在ChiralPak AD-H或ChiralPak AS-H上操作，使用下列規格：1〇 X 250毫米 之尺寸’粒子大小5微米，主要溶離劑為C02與共溶離劑之 浪合物’共溶離劑譬如甲醇、異丙醇及二甲基乙胺(pMEA)。 柱溫：35°C，反壓1〇〇巴。在215毫微米波長下藉UV偵測。 "HRMS”係意謂高解析度質譜。 "HATU”係意謂六氟磷酸〇_(7_氩苯并三唑小基）_N,N，N，，N^ ®甲基錁。 "CDI"係意謂Ι,Γ-羰基二味嗤。 ”DIPEA”係意謂二異丙基乙胺。 實例1 : 3·甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1Η·苯并[d]咪唑-1·基）六氫 比咬-1-基）四氫ρ比略-1-叛酸乙醋 138561 -86· 200940056
步驟Am(4·羥基六氫吡啶蝴四氫吡咯小羧酸第 -丁酯之製備
於六氳吡啶-4-醇（5.06克，〇.〇5莫耳）與3酮基四氫吡咯小 羧酸第二-丁酯（7.72克，〇·〇4莫耳）在c1CH2CH2C1 (2〇〇毫升）中 之混合物内，添加四異丙氧基鈦（〇〇12克，〇〇4莫耳）。將反 應混合物在室溫下攪拌24小時。添加氰基乙基鋁在甲苯中 之1M ;谷液（100毫升’ 〇.1〇莫耳），並將混.合物於室溫下擾摔 〇 24小時。然後’在0°C下’將溶液以二氣甲烷（25〇毫升）稀釋， 以飽和NH4 C1水溶液（100毫升）使反應淬滅。使混合物經過 小矽藻土墊過濾’並使濾液在真空中濃縮，獲得標題產物， 為淡黃色固體’將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz,氣仿-D) 5 ppm 1.47 (s，9H) 1.55-1.70 (m, 4H) 1.87-2.12 (m, 3H) 2.29-2.53 (m, 3H) 2.65-2.77 (m, 1H) 2.88 (d, J = 8>59 Hz, 1H) 3.28 (d, J = 9.37 Hz, 1H) 3.48-3.84 (m, 2H) 3.99 (dd, J = 42.77 10.74 Hz，1H)。 138561 •87· 200940056 步驟B : 3-(4-幾基六氫峨咬小基）_3_甲基四氫p比p各-1-竣酸第三 -丁酯之製備
於3-氰基-3-(4-經基六氫咐咬小基）四氫p比洛-1-叛酸第三-丁 酯（1克，3.39毫莫耳）在無水THF (20毫升）中之溶液内，在〇 © °C下，添加溴化曱基鎂在丁基醚之1.0M溶液（13.5毫升，13.54 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。在〇°C下，以 飽和NH4C1水溶液（30毫升）使反應混合物淬滅，並以醋酸乙 酯（50毫升）稀釋。分離液層，且將有機層以鹽水洗滌’以 Naz SO*脫水乾燥，過濾，且使濾液於真空中濃縮，獲得標 題化合物（1.069克），將其使用於後續步驟中，無需進一步 純化。 步驟c : 3-曱基-3-(4-酮基六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸第三 -丁酯之製備
於二氣化草醯(2M，2.5毫升’ 5.09毫莫耳）在二氯曱烷中 之溶液内’在-78°C及氮大氣下，逐滴添加DMSO (0.722毫升， 10.17毫莫耳）。使反應燒瓶保持於_78°C浴中，並在攪拌1〇 138561 88 · 200940056
分鐘後，添加3-(4-羥基六氫吡啶小基甲基四氫吡咯羧 酸第二-丁酯（0.964克，3.39毫莫耳）在二氣甲烷（2毫升）中之 溶液，且再攪拌10分鐘。添加三乙胺（1 89〇毫升，13 56毫莫 耳）’並於-78°C下攪拌30分鐘，然後，使反應混合物溫熱至 〇°C，歷經30分鐘。以飽*NH4C1水溶液（1〇毫升）使反應淬 滅，且以二氣甲烷（3 X 1〇毫升）萃取。將合併之有機萃液以 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲 得標題化合物（0.856克，89%)，為淡黃色固體，將其使用於 後續步驟中，無需進一步純化。 步驟D. 3-(4-(2-胺基苯基胺基）六氫吡啶小基）_3_甲基四氫吡咯 -1-羧酸第三-丁酯之製備
於3-甲基-3-(4-酮基六氫吡啶_ι_基）四氫吡咯小羧酸第三丁 醋（1.5克’ 5.31毫莫耳）與苯-1,2-二胺（0 574克，5 31毫莫耳） 在二氯曱烷（20毫升）中之混合物内，添加三乙醯氧基氫硼 化鈉（3.38克，15_94毫莫耳），接著為醋酸（152〇毫升，2656 ❹ 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以水使反應 淬滅，並以二氣甲烷（3 X 10毫升）萃取。將合併之有機萃液 以鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使殘留物藉咼pH製備型HPLC純化（40-60% MeCN在水中），獲 138561 -89- 200940056 得標題化合物（0.838克，42.1%)，為淡黃色固體。1H NMR (400 MHz,曱醇-D4) δ ppm 1.08 (s，3H) 1.39-1.55 (m，12H) 1.79-1.92 (m， 2H) 2.04 (d, J = 12.50 Hz, 2H) 2.38 (t, J = 11.13 Hz, 1H) 2.47 (t, J = 11.33 Hz, 1H) 2.62-2.73 (m, 1H) 2.82-2.91 (m, 1H) 3.14 (t, J = 9.96 Hz, 1H) 3.18-3.31 (m, 2H) 3.31-3.36 (m, 2H) 3.44-3.53 (m, 1H) 6.51-6.56 (m, 1H) 6.59-6.67 (m，2H) 6.69 (d，J = 7·42 Hz，1H). MS (M+l) : 375.33。 步驟E : 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氩 吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備
於3-(4-(2-胺基苯基胺基）六氫吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（0.838克，2.24毫莫耳）與三乙胺（0.468毫升， 3.36毫莫耳）在二氯甲烷（15毫升）中之溶液内，在〇°c下，逐
(2毫升）中之溶液。將反應混合物於0°C下攪拌30分鐘。以 水使反應淬滅，並以二氯甲烷（3 X 10毫升）萃取。將合併之 有機萃液以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮。使殘留物藉高pH製備型HPLC純化（30-50% MeCN在 水中）’獲得標題化合物，為白色固體。1H NMR (400 MHz,甲 醇-D4) (5 ppm 1.12 (s，3H) 1.44 (s，9H) 1.70-1.80 (m，2H) 1.87-1.96 (m， 2H) 2.39-2.62 (m, 4H) 2.81 (t, J = 8.79 Hz, 1H) 2.94-3.06 (m, 1H) 138561 -90- 200940056 3.16-3.25 (m, 1H) 3.29-3.41 (m, 2H) 3.46-3.57 (m, 1H) 4.17-4.32 (m, 1H) 6.98-7.07 (m，3H) 7.33-7.40 (m，1H). MS (M+l) : 401.3。 步驟F : 3-甲基_3_(4_(2_酮基_2 3_二氫-1H_苯并[d]咪唑〈基）六氫 峨咬-1-基）四氫吡咯小羧酸乙酯之製備
G 將3-甲基各(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡 咬-1-基）四氫吡咯_1_羧酸第三_丁酯（37丨毫克，〇 〇9毫莫耳）與 2,2,2-三氟醋酸（〇 5毫升，6 73毫莫耳）在二氣甲烷（2毫升）中 之溶液’於室溫下攪拌3〇分鐘，並在真空中濃縮。於〇t：下 添加三乙胺（0.065毫升，〇 46毫莫耳）與二氣甲烷（3毫升）， 接著為碳氣酸乙酯（8.83微升，〇.〇9毫莫耳）。將反應混合物 在0 C下攪拌30分鐘。以水使反應淬滅，且以二氯曱烷（3 X 1〇 毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgS04脫水 乾燥’過濾’及在真空中濃縮。於殘留物中，添加第三_ 丁基胺（94微升，〇·9毫莫耳）與Me〇H (5毫升），並將混合物 在60 C下加熱1小時。於真空中濃縮，且使殘留物藉高pH 製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲得標題化合物 (35.0 毫克，92%)，為白色固體。1H nmr (4〇〇 MHz，曱醇 _D4) <5 ppm 1.13 (s, 3H) 1.20-1.27 (m, 3H) 1.72-1.82 (m, 2H) 1.87-2.02 (m, 2H) 2.38-2.62 (m, 4H) 2.78-2.88 (m, 1H) 2.97-3.08 (m, 1H) 3.24 (dd, J = 10.16, 138561 -91 - 200940056 5.08 Hz, 1H) 3.32-3.48 (m, 2H) 3.51-3.64 (m, 1H) 4.10 (q, J = 6.77 Hz 2H) 4.19-4.33 (m, 1H) 6.98-7.07 (m, 3H) 7.33-7.40 (m, 1H). MS (M+l): 373.3, HRMS (M+l) : 373.2236。 實例2 : 3-曱基_3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六氣 比咬-1-基）四氫峨洛-1·羧酸酯
3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-μ基）六氫p比咬·i 基）四氫吡咯-1-羧酸酯之製備
按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑小基）六氫吡咬+ 基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（42,5毫克，0.11毫莫耳）與碳氯 酸曱酯（8.20微升’ 0.11毫莫耳）。在藉高pH製備型HpLC純化 (20-40% MeCN在水中）後’獲得標題化合物，為白色固體（39 6 毫克 ’ 95%)。1H NMR (400 MHz,曱醇_[)4)6卩卩1111.12(8,311)1.69- 1.82 (m, 2H) 1.88-2.04 (m, 2H) 2.36-2.63 (m, 4H) 2.82 (t, J = 8.20 Hz, 1H) 138561 -92- 200940056 2.94-3.09 (m, 1H) 3.24 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.31-3.47 (m, 2H) 3.52-3.61 (m, 1H) 3.67 (d, J = 1.56 Hz, 3H) 4.18-4.32 (m, 1H) 6.98-7.08 (m, 3H) 7.32-7.40 (m，1H). MS (M+l) : 359.2, HRMS (M+l) : 359.2075。 實例3 : 3-曱基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唾-1·基）六氫 吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸異丙酯
3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唾-1-基）六氫p比咬小 基）四氫吡咯小羧酸異丙酯之製備
按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑小基）六氫吡咬小 基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（42.5毫克，〇·η毫莫耳）與碳氣 酸異丙酯（13.00毫克，0.11毫莫耳）。在藉高ρΗ製備型HpLC 純化（30-50% MeCN在水中）後，獲得標題化合物，為白色固 體(41.5 毫克 ’ 92%)。1H NMR (400 MHz，曱醇 _D4)占 ppm U2 (s， 3H) 1.19-1.28 (m, 6H) 1.70-1.81 (m, 2H) 1.88-1.98 (m, 2H) 2.38-2 64 (m 138561 -93- 200940056 4H) 2.77-2.87 (m, 1H) 2.96-3.07 (m, 1H) 3.23 (dd, J = 10.16, 1.95 Hz, 1H) 3.31-3.45 (m, 2H) 3.50-3.61 (m, 1H) 4.17-4.33 (m, 1H) 4.76-4.92 (m, 1H) 6.98-7.07 (m, 3H) 7.34-7.40 (m, 1H). MS (M+l) ： 387.2, HRMS (M+l)： 387.2387。 實例4 : 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 p比咬-1-基）四氫p比洛-1-叛酸2-氟基乙醋
甲基-3-(4-(2-嗣基-2,3-二鼠-1H-苯弁[d]味嗤-1-基）六氮p比咬 基）四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯之製備
按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-曱基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶小 基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（42.5毫克，0.11毫莫耳）與2_敗 基碳氣酸乙酯（10.02微升，〇·11毫莫耳）。在藉高pH製備型 HPLC純化（20-40% MeCN在水中）後，獲得標題化合物，為白 色固體（40.5 毫克，89%)。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) 5 ppm U3 (s, 3H) 1.70-1.82 (m, 2H) 1.88-1.99 (m, 2H) 2.38-2.63 (m, 4H) 2.78-2.90 138561 -94- 200940056 (m, 1H) 3.02 (dd, J = 3.91, 1.95 Hz, 1H) 3.34-3.52 (m, 3H) 3.53-3.69 (m, 1H) 4.19-4.36 (m, 3H) 4.47-4.53 (m, 1H) 4.60-4.67 (m, 1H) 6.97-7.09 (m, 3H) 7.33-7.39 (m, 1H). MS (M+l) : 391.2, HRMS (M+l) : 391.2142。 實例5 : N-乙基·3·甲基-3-(4-(2-酮基_2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑·1· 基）六氫峨咬·1-基）四氫咐;洛-1-叛酿胺
❹ N-乙基-3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧醯胺之製備
K 按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唆-1_基）六氫p比咬_ι_ 基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（42.5毫克，o.ii毫莫耳）與異氰 酸基乙烷（8.40微升’ 0.11毫莫耳）。在藉高pH製備型HPLC純 化（20-40% MeCN在水中）後，獲得標題化合物，為白色固體 (27.2 毫克，62.8%)。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) δ ppm 1.09 (t，J =7.23 Hz, 3H) 1.12 (s, 3H) 1.70-1.83 (m, 2H) 1.91-2.02 (m, 2H) 2.39-2.62 138561 -95· 200940056 (m, 4H) 2.85 (dd, J = 10.74, 2.15 Hz, 1H) 2.96-3.08 (m, 1H) 3.12-3.24 (m, 3H) 3.29-3.45 (m, 2H) 3.46-3.59 (m, 1H) 4.19-4.34 (m, 1H) 6.96-7.10 (m, 3H) 7.33-7.43 (m, 1H). MS (M+l) ： 372.3, HRMS (M+l) ： 372.2389 ° 實例6 (異構物1)與實例7 (異構物2) : 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3- 二氫-1H-苯并[d]咪唑_1-基）六氫吡啶_ι·基）_3-甲基四氫吡咯-1.
羧酸乙酯（對掌異構物）
0 異構物2 步驟A : 3-氰基-3-(4-羥基六氫吡啶_1_基）四氫吡咯小羧酸乙酯 之製備
OH
按照類似實例1步驟A中所述之程序，標題化合物係製自 六氫吡啶-4-醇（4_68克’ 46.27毫莫耳）與3-酮基四氫吡咯-1-羧 酸乙酯（5.81克’ 37毫莫耳）。將此粗產物使用於後續步驟 中，無需進一步純化。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) (5 ppm 1.27 (t， J = 7.03 Hz, 3H) 1.55-1.71 (m, 2H) 1.89-2.16 (m, 3H) 2.28-2.51 (m, 3H) 2.73 (d, J = 5.47 Hz, 1H) 2.83-2.96 (m, 1H) 3.33 (dd, J = 10.55, 3.52 Hz, 1H) 3.53-3.90 (m, 4H) 4.04 (dd, J = 27.93, 10.74 Hz, 1H) 4.15 (q, J = 7.03 138561 -96- 200940056
Hz，2H). MS (M+l) : 268.22。 步驟B : 3-(4-羥基六氫吡啶-1-基）_3_甲基四氫吡咯小羧酸乙酯 之製備 nw
按照類似貫例1步驟B中所述之程序，標題化合物係製自 Ο 3_氰基各(4_經基六氫？比°定小基）四氫P比洛-1-缓酸乙酯（1克， 3.74毫莫耳）。獲得標題化合物，為無色油（〇 853克，89%產 率），將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。MS (M+1): 257.28。 步驟C : 3-曱基-3-(4-酮基六氫吡啶小基）四氫吡咯小羧酸乙酯 之製備
按照類似實例1步驟C中所述之程序，標題化合物係製自 3-(4-羥基六氫吡啶-μ基）_3_甲基四氫吡咯羧酸乙酯（〇 853 克，3.33毫莫耳）。在藉高pH製備型HpLC純化（1〇3〇% MeCN 在水中）後’獲得標題化合物，為無色油（12.6毫克，15%產 率）。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) (5 ppm 0.99-1.10 (m，3H) 1.16-1.30 (m, 3H) 1.74-2.05 (m, 4H) 2.37-2.46 (m, 2H) 2.65-2.76 (m, 1H) 2.77-2.89 138561 •97- 200940056 (m，1H) 3.19-3.69 (m，6H) 4.02-4.23 (m，2H). MS (M+l) : 255.26。 步驟D: 3-(4-(2-胺基-4-氟苯基胺基）六氫吡啶小基）_3_甲基四氫 吡咯-1-羧酸乙酯之製備
❹ 以㈣i 步驟D中所述之程序，標題化合物係製自 3-曱基-3-(4-酮基六風？比唆-1-基）四氫？比p各小叛酸乙醋（乃.6毫 克，0.30耄莫耳）與4-氟基苯-1,2-二胺（37.5毫克，0.30毫莫耳）。 在藉高pH製備型HPLC純化（30-50% MeCN在水中）後，獲得標 題化合物’為區域異構物（區域異構物：3-(4-(2-胺基-5-氟苯 基胺基）六氫吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯小羧酸酯）之混合 物’為淡黃色固體(66.7毫克’ 61.7%產率）。1H NMR (400 MHz， 氯仿-D) 5 ppm 1.06 (d，J = 1.95 Hz, 3H) 1.26 (t，J = 7.03 Hz，3H) 〇 1-38-1.56 (m, 2H) 1.76-2.14 (m, 4H) 2.26-2.51 (m, 2H) 2.66 (dd, J = 6.45, 4.49 Hz, 1H) 2.76-2.93 (m, 1H) 3.05-3.15 (m, 1H) 3.22 (t, J = 9.96 Hz, 1H) 3.29-3.75 (m, 6H) 4.02-4.22 (m, 2H) 6.39-6.50 (m, 2H) 6.53-6.68 (m, 1H). MS (M+l) : 365.3。 步驟E : 3-(4-(5-貌基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]fl米坐-1-基）六氫 I1比啶-1-基）-3-曱基四氩吡略-1-羧酸乙酯之製備 138561 -98- 200940056
Ο 於3-(4-(2-胺基-4-氟苯基胺基）六氫ρ比。定_ι基）冬$基四氫叶匕 咯羧酸乙酯（96毫克，0.26毫莫耳）（其亦含有區域異構物 3-(4-(2-胺基-5-氟苯基胺基）六氫吡啶小基）_3_ f基四氫吡咯小 緩酸醋）與三乙胺（0.066毫升，0.47毫莫耳）在二氣甲烷（5毫 升）中之溶液内，在(TC下，逐滴添加二氣曱烷（1毫升）中之 碳酸雙（三氯甲）醋（31.0毫克，〇.1〇毫莫耳）。將反應混合物在 〇°C下攪拌30分鐘。以水使反應淬減，並以二氣甲烷（3叉1〇 毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉高阳製備型HpLc 純化（40-60% MeCN在水中），獲得標題化合物，為白色固體 (72毫克，59.5%產率）（亦含有區域異構物）。 步驟F :外消旋3-(4-(5-氟基_2_酮基_2,3_二氫_1H_笨并间咪唑 基）六氫毗啶-1-基）-3-甲^四氫吡咯小羧酸乙酯之對掌性分離
IN 對掌性 N 對掌性 〇 0 ^ 外消旋混合物 異搆物1 異搆物2 138561 -99· 200940056 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫_1H-苯并[d]咪唑小基）六氫吡啶 -1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯之對掌異構物（異構 與異構物2) (72毫克，0.184毫莫耳）係藉對掌性管柱層析分 離（AD管柱，20%異丙醇/甲醇5〇/5〇，含有〇1%二乙胺，在己 烷中）。 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫_1H_笨并[d]咪唑小基）六氫吡啶 -1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-鲮酸乙酯之異構物i (實例6)為第一 種溶離份（0.030克）。滯留時間：13.62分鐘（ChiralPAK AD，7.5% © EtOH/7.5% MeOH/85% 己烷）。iH NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 ppm 1.09-1.15 (m, 3H) 1.17-1.28 (m, 3H) 1.75 (d, J = 8.59 Hz, 2H) 1.84-2.00 (m, 2H) 2.34-2.62 (m, 4H) 2.75-2.86 (m, 1H) 3.00 (d, J = 5.47 Hz, 1H) 3.23 (dd, J = 9.96, 4.88 Hz, 1H) 3.31-3.48 (m, 2H) 3.50-3.62 (m, 1H) 4.09 (q, J =7.03 Hz, 2H) 4.17-4.30 (m, 1H) 6.73-6.84 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.79, 4.49 Hz，1H). MS (M+l) : 391.2。 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]e米唾-1-基）六氫\?比〇定 -1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸乙酯之異構物2 (實例7)為第二 ® 種溶離份（0.034克）。滯留時間：21.5分鐘（ChiralPAK AD，7.5% EtOH/7.5% MeOH/85% 己烷）。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) (5 ppm 1.12 (s, 3H) 1.20-1.27 (m, 3H) 1.68-1.80 (m, 2H) 1.85-1.99 (m, 2H) 2.35-2.61 (m，4H) 2.72-2.89 (m，1H) 2.94-3.06 (m，1H) 3.23 (dd，J = 9.96, 4.88 Hz, 1H) 3.30-3.48 (m, 2H) 3.50-3.63 (m, 1H) 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 4.17-4.32 (m, 1H) 6.72-6.84 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.59, 4.30 Hz, 1H). MS (M+l) : 391.2。 實例8 : 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H·苯并[d]咪唑-1·基）六氫 138561 200940056
二比咬·ι·基卜3-甲基四氫p比略
羧酸甲酯 步驟A: 3-(4-(2-胺基-4-氟笨基 %各顿酸第三-丁自旨之製冑基)六氣峨咬-1·基甲基四氫Fxx
-N
夂V 0 K F'v^5V-NH; NH,
nh2 NH
'N
> O 按照類似實例1步驟〇中所、+. + < 甲所边之程序’標題化合物係製自 3-曱基-3-(4-酮基六氫峨咬_·] A、卜 乳扣疋1-基）四氫吡咯小羧酸第三_丁酯 (1.618 克，5.73 毫莫耳）與 4_g A 。 ^ 〜兴斗氣基本—1，2-二胺（0.723克，5.73毫莫 耳）。在藉高pH製備型HPLC純化（3〇5〇% MeCN在水中）後， 獲得標題化合物，為白色固體①894克，39 8%)。1H NMR (4〇〇MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.06 (d, J = 3.52 Hz, 3H) 1.46 (s, 9H) 1.54-1.73 (m, 2H) 1.75-1.93 (m, 2H) 2.03 (d, J = 12.89 Hz, 2H) 2.23-2.48 (m, 2H) 2.67 (d, J = 10.94 Hz, 1H) 2.82 (dd, J = 10.16, 2.73 Hz, 1H) 3.04-3.22 (m, 2H) 3.25-3.38 (m, 1H) 3.40-3.69 (m, 3H) 6.38-6.49 (m, 2H) 6.60 (dd, J = 7.81, 5.86 Hz, 1H). MS (M+l) : 393.34。 步驟B : 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑-1-基）六氫 138561 • 101 · 200940056 p比咬-1-基）-3-甲基四氫吡咯小叛酸第三-丁酯之製備
按照類似實例7步驟E中所述之程序，標題化合物係製自 3-(4-(2-胺基-4-氣苯基胺基）六風p比咬-1-基）_3_甲基四氫p比洛_ι_ 羧酸第三-丁 _ (0.894克，2.28毫莫耳）。在藉高pH製備型HPLC 純化（30-50% MeCN在水中）後，獲得標題化合物，為白色固 體（0.478 克，50.1%)。1H NMR (400 MHz，曱醇 _D4) 5 ppm 1.12 (s, 3H) 1.44 (s, 9H) 1.76 (d, J = 8.98 Hz, 2H) 1.86-1.97 (m, 2H) 232-2.62 (m, 3H) 2.75-2.87 (m, 1H) 2.95-3.08 (m, 1H) 3.20 (t, J = n.13 Hz, 1H) 3.29-3.42 (m, 3H) 3.45-3.60 (m, 1H) 4.13-4.34 (m, 1H) 6.73-6.85 (m, 2H) 7.33 (dd, J = 8.59, 4.30 Hz，1H). MS (M+l) : 419.15。
步驟C : 3-(4-(5-氟基-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并[d]味坐-1-基）六氫 吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸甲酯之製備
按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-(4-(5-氟基基-2,3-二氫_1H_苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1- 138561 -102· 200940056 Ο 基）-3-曱基四氬吡咯-1-羧酸第三-丁酯（95.5毫克，0.23毫莫耳） 與碳氯酸甲酯（0.018毫升，0.23毫莫耳）。在藉高ΡΗ製備型 HPLC純化（30-50% MeCN在水中）後，獲得標題化合物，為白 色固體（81 毫克，86%)。1H NMR (400 MHz，甲醇-〇4)5??1111.07-1.17 (m, 3H) 1.68-1.80 (m, 2H) 1.85-1.98 (m, 2H) 2.31-2.60 (m, 4H) 2.81 (t, J = 8.59 Hz, 1H) 3.00 (dd, J = 7.42, 1.95 Hz, 1H) 3.23 (d, J = 10.55 Hz, 1H) 3.32-3.46 (m, 2H) 3.52-3.61 (m, 1H) 3.66 (d, J = 1.95 Hz, 3H) 4.09-4.32 (m, 1H) 6.72-6.86 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.59, 4.30 Hz, 1H). MS (M+l) : 377.2, HRMS (M+l) ： 377.1985 = 實例9 ·· 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H·苯并[d]味吐-1-基）六氫 p比咬-1-基）-3-曱基四氫p比洛-1-叛酸異丙酯
3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并间^米嗤_1_基）六氫？比π定小 基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸異丙酯之製備
按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 138561 -103· 200940056 H4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六氫吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（95.5毫克，0.23毫莫耳） 與碳氣酸異丙酯（28.0毫克，0.23毫莫耳）。在藉高PH製備型 HPLC純化（30-50% MeCN在水中）後，獲得標題化合物，為白 色固體（86 毫克，85%)。1H NMR (400 MHz,甲醇-D4)占 ppm 1.11 (s, 3H) 1.18-1.28 (m, 6H) 1.67-1.83 (m, 2H) 1.87-2.01 (m, 2H) 2.34-2.62 (m, 4H) 2.74-2.87 (m, 1H) 2.97-3.06 (m, 1H) 3.22 (dd, J = 10.35, 2.54 Hz, 1H) 3.31-3.45 (m, 2H) 3.50-3.63 (m, 1H) 4.16-4.31 (m, 1H) 4.78-4.90 (m, 〇 1H) 6.73-6.84 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.59, 4.30 Hz, 1H). MS (M+l) ： 405.2, HRMS (M+l) : 405.2294。 實例10: 3-(Φ(5-氟基-2-網基-2,3-二氫-1H-苯并[d]味唾-1-基）六氮 ^比咬_1_基）-3-甲基四氫p比洛-1·叛酸2-氟基乙酯
3-(4-(5-1基-；Z-嗣基-2,3-二氫-1H-苯并[出咪嗤_ι_基）六氫吡咬小 基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙醋之製備 138561 -104- 200940056
F 按照類似實例1步驟F中 ^ 鄉中所述之程序，標題化合物係製自 3-(4-(5-氟基-2-酮基 _2 3--翁 m
’虱-1Η~苯并间咪唑-1-基）六氫吡啶-l 基>3-甲基四氫吡咯小羧酸第三丁醋(95 5毫克，〇 23毫莫耳) 與2-氟基碳氣酸乙酷（〇.〇22毫升，〇23毫莫耳）。在藉高阳製 備型HPLC純化（20-40%MeCN在水中）後，獲得標題化合物， 為白色固體（100 毫克，99%)。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 ppm 1.12 (s, 3H) 1.70-1.81 (m, 2H) 1.86-2.02 (m, 2H) 2.35-2.62 (m, 4H) 2.76-2.86 (m, 1H) 3.01 (dd, J = 7.42, 1.95 Hz, 1H) 3.22-3.31 (m, 1H) 3.33-3.51 (m, 2H) 3.53-3.66 (m, 1H) 4.15-4.28 (m, 2H) 4.32 (dd, J = 5.08, 3.12 Hz, 1H) 4.47-4.53 (m, 1H) 4.59-4.65 (m, 1H) 6.73-6.85 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.79, 4.49 Hz, 1H). MS (M+l): 409.2, HRMS (M+l): 409.2042。 實例11: 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3·二氫-1H·苯并[d]咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸丙·2-炔酿
— 0 —— 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[ii]咪峻小基）六氫峨咬小 138561 -105- 200940056 基）-3-甲基四氫峨嘻-1-叛酸丙-2-快酯之製借
按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六氳峨咬小 ® 基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（95.5毫克，0.23毫莫耳） 與碳氣酸丙-2-炔酯（27毫克’ 0.23毫莫耳）。在藉高pH製備型 HPLC純化（30-50%MeCN在水中）後，獲得標題化合物，為白 色固體（59.2 毫克，64.8%)。1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) <5 ppm 1-13 (s, 3H) 1.71-1.80 (m, 2H) 1.85-2.05 (m, 2H) 2.31-2.63 (m, 4H) 2.82 (d, J = 10.94 Hz, 1H) 2.89 (s, 1H) 3.01 (dd, J = 7.23, 2.15 Hz, 1H) 3.22-3.31 (m, 1H) 3.33-3.51 (m, 2H) 3.52-3.67 (m, 1H) 4.11-4.30 (m, 1H) ❹ 4.67 (d, J = 1.95 Hz, 2H) 6.72-6.84 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.59, 4.30 Hz, 1H). MS (M+l) : 401.2, HRMS (M+l) : 401.1981。 實例12 (異構物1)與實例13 (異構物2) : 3-甲基-3-(4-(5曱基-2-酮基-2,3_二氫-1H-苯并[d]咪唑·1·基）六氫吡啶-1·基）四氫吡咯 •1-羧酸乙酯（對掌異構物） 138561 200940056
Ο 異構物2 步驟A : 3-(4-胺基 -丁酯之製備 六氣p比咬-1-基）-3-甲基 四氫吡洛+¾酸第三 〇
於3-甲基-3-(4-酮基六氫吡啶小基）四氫吡咯+羧酸第三丁 酉旨（1克，3.54毫莫耳）在乙醇（15毫升）中之溶液内，添 丙醇鈦（IV) (2.075毫升，7_08毫莫耳）與氨（531毫升，毫
莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加硼氫化鈉 (0.201克’ 5.31毫莫耳），並於室溫下攪拌過夜。添加2n Na〇H 水溶液(4毫升），攪拌1小時，且使沉澱物經過矽藻土墊過 濾'。使遽液在真空中濃縮，獲得標題化合物（148〇克），將 其使用於後續步驟中，無需進—步純化。MS (M+1) : 284.3。 步驟B : 3-甲基-3-(4-(4-曱基-2-硝基苯基胺基）六氫毗啶-1-基） 四氫卩比洛-1-叛酸第三-丁酯之製備 138561 -107- 200940056
N02 NH
將1-氟基-4-曱基-2-硝基苯(411毫克，2.65毫莫耳）、3_(4胺 基六氫峨咬-1-基）-3-曱基四氩峨洛-1-叛酸第三丁酯（5〇〇毫 克’ 1.76毫莫耳）及K2C〇3 (244毫克，1.76毫莫耳）在乙腈與水 (3:1，7毫升）中之混合物’於6〇〇c下加熱24小時，並進一步 在80°C下加熱過夜。於真空中濃縮，且使殘留物藉急驟式 層析純化（60%至70%醋酸乙g旨在己烧中），以提供標題化合 物（17.0 毫克，2.3%)。MS (M+1) : 419.4。
步驟C: 3-(4-(2-胺基_4_曱基苯基胺基）六氫吡啶小基）_3_曱基四 氫峨嘻-1-叛酸第三_丁酯之製備
將3甲基-3-(4-(4-曱基-2-硝基苯基胺基）六氫峨π定小基）四氳 吡咯綾酸第三-丁酯（17毫克，〇.〇4毫莫耳）在MeOH (5毫升） 中之溶液以氮滌氣，並以10% Pd/C (過量）添加。將反應混合 物以H2務氣’且於40psiH2大氣及室溫下攪拌過夜。經過矽 藻土塾過濾’以移除固體，並使濾液在真空中濃縮，獲得 138561 200940056 標題化合物（36.1毫克）’將其使用於後續步驟中，無需進一 步純化 ^ MS (M+1) : 388.9。 步驟D : 3-甲基-3-(4-(5- f基-2-酮基·2,3_二氫_1Η·苯并问咪唑小 基）六氫被°定-1-基）四氫ρ比略-1-缓酸第三_ 丁醋之製備
於3-(4-(2-胺基-4-甲基笨基胺基）六氫吡啶小基）各甲基四氫 ρ比11 各-1-叛酸第二-丁酯（36·1毫克，〇.〇9毫莫耳）與DIPEA (催化 量）在二氣甲烷（5毫升）中之溶液内，在0°c下，添加三光氣 (13.82毫克，〇.〇5毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，歷經 2.5小時’並攪拌。添加另外量之三光氣（13 82毫克，〇 〇5毫 莫耳）’且於室溫下再攪拌2小時。添加Na〇H水溶液（2毫升， 2M) ’ 授拌 1〇 分鐘，並倒入 Hydrometrix varian chem elut 管柱中。 將管柱以二氯甲烷沖洗，及在真空中濃縮，獲得標題化合 物，將其使用於後續步驟中，無需進一步純化(43 〇毫克）。 MS (M+1) : 414.8 ° 步驟E · 5-甲基-1-(4-(3-甲基四氫吡哈_3_基）六氫吡咬丄基 苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備 138561 200940056
於3_曱基_3_(4_(5·甲基-2_酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基） 環己基）四氫峨咯羧酸第三_ 丁酯（43毫克，〇 1〇毫莫耳）在 MeOH (5毫升）中之溶液内’添加二氧陸圜中之4M氣化氫 (0.156毫升’ 0.62毫莫耳）>將反應混合物在室溫下攪拌過夜。 添加另外量之在二氧陸圜中之4N HC1 (0.5毫升），並再攪拌5 小時。在真空中濃縮，獲得標題化合物（Ηα鹽，66 9毫克）， 將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。MS (M+1): 3149。
步驟F : 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小 基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯小羧酸乙酯之製備
於5-曱基-1-(4-(3-甲基四氫吡咯_3_基）環己基）_1H•苯并间咪 吐-2(3H)-鋼與碳酸鉀（0.029克，0.21毫莫耳）在水（2 _毫升） 中之溶液内，添加碳氯酸乙酯（0.02毫升，〇·2ΐ毫莫耳）在二 氣曱燒（2毫升）中之溶液。將反應混合物在室溫下攪掉過 夜。添加NaOH水溶液（2毫升，2M)，並攪拌10分鐘。倒入 138561 200940056
Hydrometrix varian chem elut管柱中，以二氯甲烧沖洗，且在真 空中濃縮。使殘留物藉低pH製備型LC/MS純化（15%-35% MeCN在水中），獲得標題化合物之外消旋混合物（TFA鹽， 76.4毫克）。將對掌異構物（異構物1與異構物2)藉對掌性製 備型HPLC分離（AD管柱，1:1 40%異丙醇在甲醇與庚烷中）。 使兩種對掌異構物藉低pH製備型LC/MS進一步純化 (15%-35% MeCN 在水中）。 標題產物之異構物1 (實例12) (TFA鹽，3.20毫克，6.09%)。. 〇 1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) (5 ppm 1.18-1.36 (m，5H), 1.53 (s，3H)， 2.05-2.19 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.75-2.95 (m, 2H), 3.38-3.80 (m, 8H), 4.15 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.55 (tt, J = 12.01, 4.30, 4.10 Hz, 1H), 6.84-6.96 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.59 Hz, 1H) MS (M+l) ： 387.2 [M+H]+ : 387.23991。 標題產物之異構物2 (實例13) (TFA鹽，3.83毫克，7.29%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) 6 ppm 1.15 (s，3H)，1.21-1.33 (m，5H)， 1.78 (d, J = 9.37 Hz, 2H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, ^ 1H), 2.49 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 2.51-2.63 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 2.96-3.08 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 9.96, 5.66 Hz, 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.20-4.34 (m, 1H), 6.81-6.97 (m, 2H)，7.26 (d，J = 8.59 Hz, 1H) MS (M+l): 387.2 HRMS: 387.23995。 實例14 (異構物1) : 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2·酮基-2,3-二氫-1H_苯 并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氮吡咯-1-羧酸異丙酯（對掌 異構物1) 138561 111 - 200940056 ❹
異搆物1
步驟A 甲基-3-(4_(5_甲基 _2_嗣基 _2,3_二氫 _ih〇仝·1—甘、—“ L J * wβ ax-尽开Ldj口米唑- 土）六心”定+基)四氫峨略/着酸第三_丁 '之對掌性分離^Q：V〇 XXI^0
N
+ N 對掌性
、ΗΊ°1 Ο 0、 ο 對掌性 0· 異搆物1 ο 異搆物2 3-曱基-3-(4-(5-曱基 _2_酮基 _2 3-- ft 贫故 rji ι 』φ p 一虱-1H-本并[d]咪唑-l-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯小羧酸異丙酯（72毫克，〇i84毫莫耳）
之對掌異構物（異構物丨與異構物2)係藉對掌性超臨界流體 層析分離(AS管柱，使用30% Et〇H + 〇 1% N，N_二甲基乙胺， 主要/谷離劑.C〇2 ’流量：1〇毫升/分鐘，柱溫：35。〇）。 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫峨啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸異丙酯之異構物1 (滯留時 間：2.93 分鐘）：（26.8 毫克，83%)。MS (M+1) : 414.8。 3-曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸異丙酯之異構物2 (滯留時間 4.08 分鐘）：（25.2 毫克，78%)。MS (M+1) : 414.8。 步驟B : 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶小基）四氫吡咯小羧酸異丙酯（異構物1)之製備 138561.doc -112- 200940056
異搆物1 異構物1 於3-曱基-3-(4-(5-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并间咪唑小基） 六氫p比啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸第三_ 丁酯之異構物1 (26 8毫 克’ 0.06毫莫耳）在MeOH (1毫升）中溶液内’添加二氧陸園 ❹ 中之4N HC1 (2宅升’ 8.0毫莫耳）。將反應混合物在室溫下搜 拌過仪’並在真空中濃縮。使殘留物溶於水（丨〇毫升）中， 且添加&(：〇3(17.87毫克，0.13毫莫耳）。添加甲苯中之丨河碳 氯酸異丙酯（0.065毫升’ 0.06毫莫耳）與二氯甲烷（1.〇毫升）之 溶液，並在室溫下攪拌24小時。添加NaOH水溶液（2毫升， 2M) ’且於室溫下授拌1小時。倒入Hydrometrix varian chem elut 官柱中，以一氯甲烧沖洗，及在真空中濃縮。使殘留物藉 低pH製備型LC/MS純化（25%-45% MeCN在水中），獲得標題化 〇 合物（TFA 鹽，31.1 毫克，93%)。1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) <5 ppm 1.26 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H), 2.00-2.19 (m, 2H), 2.20-2.37 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.88 (qd, J = 13.22, 4.10 Hz, 2H), 3.39-3.57 (m, 5H), 3.56-3.81 (m, 4H), 4.58 (tt, J = 12.21, 4.10, 3.91 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.12 (s, 1H) MS (M+l) ： 401.2, HRMS (M+l) : 401.25473。 實例15 (異構物2) : 3·甲基-3-(4-(5-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯 并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯小羧酸異丙酯（對掌 138561 •113- 200940056 異構物2)
對掌性
Ο 異搆物2 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨并[d]咪唑-1-基）六氫 Ο
外匕咬小基）四氩吡咯-1-羧酸異丙酯（對掌異構物2)之製備
〇 異構物2
按照類似實例14步驟B中所述之程序，標題化合物係製 自3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫峨啶-1-基）四氫吡咯小羧酸第三-丁酯之異構物2 (25.2毫 克’ 0.06毫莫耳）與碳氯酸異丙酯（0.061毫升，〇.〇6毫莫耳， 1M ’在甲苯中卜使殘留物藉低pH製備型LC/MS純化（25%-45% MeCN在水中），獲得標題化合物（TFA鹽，24.30毫克，78%)。 1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) <5 ppm 1.27 (d, J = 6_25 Hz, 6H)，1,54 (s， 3H), 2.13 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.78-2.98 (m, 2H), 3.39-3.81 (m, 9H), 4.49-4.63 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.93-7.00 (m，1H), 7.12 (s，1H). MS (M+l) : 401.2, HRMS (M+l) : 401.25432。 實例16 : 3•甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基·2,3·二氫·1Η·苯并[d]咪唑-1-基）六氮p比咬-1-基）四氣p比洛-1-叛酸乙醋 138561 -114· 200940056
步驟A : 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1 基）六氫ρ比唆-1-基）四氫p比洛4-缓酸第三-丁酯之製備
將三乙酿氧基硼氫化鈉（37.5毫克，0.18毫莫耳）添加至3-甲基-3-(4_酮基六氫p比咬-1-基）四氫p比咯羧酸第三丁酯（5〇 毫克’ 0.18毫莫耳）與4-甲苯-1，2-二胺（1〇8毫克，0.89毫莫耳） 在二氣甲烷（5毫升）中之混合物内。將所形成之混合物於室 溫下攪拌過夜。添加2Ν NaOH水溶液（2毫升），並攪拌5分 〇 鐘。使反應混合物濃縮至乾涸。使殘留物溶於二氣曱烷（1〇 毫升）中，且將DIPEA (0.046毫升，0.27毫莫耳）添加至溶液中。 使洛液冷卻至〇°C。將三光氣（26.3毫克，〇.〇9毫莫耳）添加至 溶液中，且攪拌2小時。使反應混合物溫熱至室溫，並將另 外置之二光氣（26.3毫克，〇.〇9毫莫耳）添加至反應混合物 中。將所形成之混合物於室溫下再攪拌2小時。將2NNa〇H 水溶液添加至反應混合物中，且倒入Hydr〇metrix管柱中。在 減壓下濃縮溶離劑。使粗產物藉急驟式層析純化，獲得1 138561 •115- 200940056 甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基_2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六氫吡 咬-1-基）四氫吡咯_1_羧酸第三_丁酯與3_ f基_3·(4_(5_甲基_2__ 基—氧-1Η-本弁[d]w米β坐_ι_基）六氣ρ比咬_ι_基）四氣ρ比略一1_ m酸第三-丁酯之混合物（24·2毫克）。使混合物藉對掌性 HPLC進一步純化（ad管柱，20% EtOH/80%己烷），獲得標題 化合物。 步驟B : 6-甲基-1-(1-(3-甲基四氫吡咯各基）六氫吡啶斗基）1Η· 苯并[d]咪唑-2(3Η)-酮之製備
0 〇
將二氧陸圜中之4Ν HC1 (0.6毫升，2.40毫莫耳）添加至3_曱 基-3-(4-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡咬 -1-基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（159.7毫克，0.39毫莫耳）在 甲醇（3毫升）中之混合物内。將所形成之混合物於室溫下授 拌過夜。在減壓下濃縮，獲得標題化合物（HC1鹽，174毫克）。 將此粗產物使用於後續步驟中，無需進一步純化。MS (M+1): 314.9。 步驟C . 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-綱基-2,3-二复-1H-苯并[(1]味坐-1 基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯小羧酸乙酯之製備 138561 116- 200940056
按照類似實例12步驟F中所述之程序，標題化合物係製 自6-甲基-1-(1-(3-甲基四氫p比咯-3-基）六氫吡啶_4_基）_1H苯并 [d]咪唑-2(3H)-_(HC1鹽，87毫克，〇.25毫莫耳）與碳氯酸乙酯 (0.035毫升，0.37毫莫耳，1M，在甲笨中p使殘留物藉低pH © 製備型LC/MS純化（15%-35% MeCN在水中），獲得標題化合物 (TFA 鹽 ’ 7.20 毫克，5.80%)。1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 ppm
1.28 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.01-2.19 (m, 2H), 2.20-2.33 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.78-2.96 (m, 2H), 3.41-3.57 (m, 5H), 3.57-3.81 (m, 4H), 4.16 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.48-4.63 (m, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.16 (d, J =8.59 Hz, 1H). MS (M+l) : 387.2, HRMS (M+l) : 387.23876。 實例17 : 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3·二氫-1H-苯并[d]咪唑-1- 基）六氫吡啶_1-基）四氩吡咯-1-羧酸曱輯
3-曱基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸甲酯之製備 138561 -117- 200940056
Ο 按照類似實例12步驟F中所述之程序，標題化合物係製 自6-甲基-1-(1-(3-甲基四氫吡洛-3-基）六氫吡啶_4_基）-1Η-苯并 [d]咪唑-2(3H)-酮（HC1鹽，87毫克，0.25毫莫耳）與碳氯酸甲酯 (0.029毫升，0.37毫莫耳）。使殘留物藉低pH製備型LC/MS純 ® 化（15%-35% MeCN在水中），獲得標題化合物（TFA鹽，62.3毫 克 ’ 51.6%)。1H NMR (400 MHz，MeOD4) (5 ppm 1.53 (s，3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.31-2.47 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.74-2.99 (m, 2H), 3.38-3.58 (m, 4H), 3.59-3.79 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.49-4.68 (m, 1H), 6.84-6.93 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.81 Hz, 1H). MS (M+l) : 373.3, HRMS (M+l) : 373.22394。 實例18(異構物1)、實例19(異構物2)、實例2〇(異構物3)及 ❹ 實例21 (異構物4) : 甲基-3-(4-(6-甲基-2·酮基·2,3-二氫-1H-苯 并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶_1_基）四氫吡咯小鲮酸丁 _2_炔酯之對 掌異構物（異構物1與異構物3)與3·甲基-3-(4-(5-甲基-2-鲷基 -2,3-二氫·1Η·笨并[d]咪唑·1·基）六氫吡啶小基）四氫吡咯小綾 酸丁 -2-炔酯之對掌異構物（異構物2與異構物4) 138561 •118- 200940056
對掌性 異_物1 對掌性 異構物3 對掌性 異搆物4
11%2 步驟A . 2-胺基-4-甲基苯基胺基甲酸第三_丁酯與2胺基_5甲 基苯基胺基曱酸第三_丁酯之製備
將二碳酸二-第三-丁酯（3.39克，15.55毫莫耳）在二氣甲烷 (20毫升）中之溶液慢慢添加至4_甲苯_12二胺（2克，16 37毫 莫耳）在水(40.0毫升）中之混合物内。將反應混合物在室溫 下攪拌過夜。分離液層，並將水層以二氣甲烷萃取。使合
併之有機萃液脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留 物藉急驟式層析純化(20%醋酸乙酯在庚烷中），獲得標題產 物，為區域異構物之混合物（2.53克，69.5%)。MS (M+1): 223。 步驟B : 3-(4-(2-(第三-丁氧羰基胺基）-5-曱基苯基胺基）六氫吡 啶-1-基）-3-曱基四氮吡咯-1-羧酸第三-丁酯與3-(4-(2-(第三-丁 氧羰基胺基）-4-甲基苯基胺基）六氫吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡 略小竣酸第三-丁酯（混合物）之製備 138561 -119- 200940056
將2-胺基-4-曱基苯基胺基甲酸第三_丁酯與2胺基_5甲基 苯基胺基甲酸第三-丁酯（兩種異構物之混合物）（2 53克， 11.38毫莫耳）與3-曱基-3-(4-酮基六氫吡啶小基）四氫吡咯+羧 〇 酸第三-丁酯（3.21克，11.38毫莫耳）在MeOH (2〇毫升）中之溶 液，於室溫下攪拌5分鐘。然後添加氰基硼氫化鈉①755克， 12.01毫莫耳）與氯化鋅（0 786克，5·77毫莫耳）在甲醇⑼〇毫 升）中之溶液。將反應混合物在室温下攪拌過夜。添加另外 量之氰基硼氫化鈉（0.755克，12.01毫莫耳），並於室溫下攪 拌6小時。在減壓下濃縮’使殘留物溶於醋酸乙酯中，且以 NaOH洗滌。將水層以醋酸乙酯萃取。使合併之有機萃液 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得標題化合物為 〇 兩種異構物之混合物（5.84克），將其使用於後續步驟中，無 需進一步純化。MS (M+1) : 489.3。 步驟C · 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-_基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唾_ι_ 基）六氫吡啶小基）四氫吡咯小羧酸第三-丁酯與3_甲基 -3-(4-(5-曱基_2_酮基_2,3_二氫·m_苯并间咪唑小基）六氫吡啶小 基）四氫吡咯-1_羧酸酯（混合物）之製備 138561 200940056
❹
將第三-丁醇鉀（4克，35.65毫莫耳）添加至粗製3 (4^第三 -丁氧羰基胺基）-5_甲基苯基胺基）六氫吡啶小基）3甲基四氮 吡咯-1-羧酸第二·丁酯與3_(4_(2_(第三_丁氧羰基胺基）_4甲基 苯基胺基）六氫吡啶小基）_3_甲基四氫吡咯丨·羧酸第三丁酯 (得自前一步驟之異構物混合物）在THF (15毫升）中之溶液 内。將反應混合物於回流下加熱5小時。添加另外量之第三 -丁醇鉀（4克，35.65毫莫耳），並在回流下加熱5小時。使反 應物冷卻至至溫。添加水（2〇毫升），且於室溫下攪拌5分 鐘。分離液層，並將水層以醋酸乙酯萃取。使合併之有機 萃液脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急騍 式層析純化（10%甲醇在二氯甲烷中），獲得標題化合物，為 兩種異構物之混合物（2.103克，44.6%)。MS (Μ+1) : 415.4。 步驟D . 6-曱基-1-(ι_(3_甲基四氫p比略_3_基）六氫峨咬基 笨并[d]咪唑-2(3H)-酮與5_甲基小(4-(3-曱基四氫吡咯_3_基）六氣 p比咬-1-基）-1Η-苯并[d]咪嗤-2(3H)-酮（混合物）之製備 138561 -121 - 200940056
Ο 將二氧陸圜中之4NHC1(15.26毫升，61〇2毫莫耳）添加至3_ 曱基-3-(4♦甲基_2_酮基_2,3_二氫_1Η_苯并附嗤q基）六氮峨 啶小基）四氫吡咯小羧酸第三-丁 s旨與3_甲基各(4_(5_曱基_2_酮 基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六氫吡啶小基）四氫吡咯小 羧酸酯之混合物（得自前一步驟之異構物混合物）（21〇8克， 5.09毫莫耳）中。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓 下辰縮’獲得標題化合物混合物（HQ鹽，2.82克，158%)， 將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。MS 315 3。 步驟E :外消旋3-甲基-3-(4-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d] °米嗤-1-基）六氳吡啶_1_基）四氫吡咯小羧酸丁 _2-炔酯與3-甲基 -3-(4-(5-甲基-2-酮基_2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丁 _2_炔酯（混合物）之製備
將粗製6-甲基-ΐ-(ι_(3-甲基四氫吡洛-3-基）六氫吡啶-4- 138561 -122- 200940056 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（HC1鹽）和5-甲基-l-(l-(3_甲基四氫 吡咯-3·基）六氫吡啶_4_基）_ih-苯并[d]咪唑_2(3H)_酮（Ηα鹽） (6:4) (0.4819 克，1.37 毫莫耳）與 &(：〇3(〇.19〇 克，U7 毫莫耳） 在水（3.00毫升）中之混合物，於4(rc及氮氣下攪拌5分鐘。 逐滴添加碳氣酸丁-2-炔酯（0.171毫升，[Η毫莫耳）在1)(：^(3 毫升）中之溶液。將混合物於室溫下攪拌2小時，並分離液 相。以二氣甲烷萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥，過 濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉製備型LC/MS純化（高阳， ^ 35_55% CH3 CN) ’ 獲得 3_ 甲基各(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H- 本并间味唾-1-基）六氫p比咬小基）四氫咕β各小缓酸丁 _2_炔西旨 與3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唾-1-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丁 _2_炔酯⑹4)之混合物（〇 182 克，32.2%) MS (M+1) : 411.4。 步驟F : 3-曱基-3-(4-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1- 基）六氫p比°定-1-基）四氫p比嘻-1-叛酸丁 _2_块酯之對掌異構物 Q (異構物1與3)與3_曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并 [d]咪唑-1·基）六氫吡啶4_基）四氫吡咯小羧酸丁 _2炔酯之對 掌異構物（異構物2與4)之分離 異構物之混合物係藉對掌性SFC分離（OJ管柱，15% EtOH/ 〇‘l% DMEA/C02)，獲得4種異構物： 異構物1 (實例18) : 3-甲基-3-(4-(6-曱基-2-酿1基-2,3-二氫-1H- 苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯小羧酸丁 _2_炔酯 之對掌異構物1 (0.036克）。滯留時間：3.05分鐘（對掌性SFC， 〇J 管柱，20% EtOH/O.l% DMEA/C02) (1H NMR (400 MHz,甲醇 138561 -123- 200940056 -D4) δ ppm 1.17 (s, 3H), 1.73-1.86 (m, 5H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.43-2.66 (m, 4H), 2.87 (d, J = 10.16 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.35-3.54 (m, 3H), 3.55-3.69 (m, 1H), 4.21-4.36 (m, 1H), 4.64 (d, J = 1.95 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H). HRMS [M+l] : 411.23860。 異構物2 (實例19) : 3-甲基-3-(4-(5-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丁 ·2-炔酯 之對掌異構物1 (0.025克）。滯留時間：3.29分鐘（對掌性SFC， OJ 管柱，20% EtOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz，甲醇 -D4) δ ppm 1.22 (s, 3H), 1.73-1.91 (m, 5H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.43-2.80 (m, 4H), 2.87-2.99 (m, 1H), 3.05-3.21 (m, 1H), 3.37-3.57 (m, 3H), 3.58-3.68 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.84-6.93 (m, 2H), 7.24 (d，J = 8.20 Hz，1H). HRMS [M+l] : 411.23848。 異構物3 (實例20) : 3-甲基-3-(4-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丁 -2-炔酯 之對掌異構物2 (0.044克）。滞留時間：3.60分鐘（對掌性SFC， OJ 管柱 ’ 20% EtOH/O.l% DMEA/C02) 〇 1H NMR (400 MHz，曱醇 -D4) δ ppm 1.17 (s, 3H), 1.71-1.85 (m, 5H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.43-2.67 (m, 4H), 2.87 (d, J = 10.16 Hz, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.34-3.53 (m, 3H), 3.56-3.67 (m, 1H), 4.16-4.36 (m, 1H), 4.64 (d, J = 1.95 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H). HRMS [M+l] : 411.23927。 異構物4 (實例21) : 3-曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丁 -2-炔酯 -124- 138561 200940056 之對掌異構物2 (0.028克）。滯留時間：4.25分鐘（對掌性SFC， 〇J 管柱，20% EtOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz,甲醇 -D4) δ ppm 1.16 (s, 3H), 1.70-1.86 (m, 5H), 1.91-2.05 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.40-2.65 (m, 4H), 2.85 (d, J = 10.16 Hz, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.35-3.53 (m, 3H), 3.54-3.72 (m, 1H), 4.15-4.35 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 6.82-6.95 (m, 2H)，7.26 (d，J = 8.59 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 411.23886。 實例22 (異構物1) : 3-(4-(5-氟基-2·酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪 唑-1-基）六氮吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸丁 -2-炔酯
對掌性 異構物1 步驟A : 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪嗅_丨_基）六氣 吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物 之分離 138561 -125- 200940056
外消旋物 對掌性 對掌性 異構物1 異構物2 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶 -1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之外消旋混合物 (0.892克，2.13毫莫耳）係藉對掌性層析分離（Chimlpak AD管 柱，10% iPrOH/10% MeOH/80% 庚烷）。 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氳吡啶 -1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之異構物1 (0.400 克，44.8%)為第一種溶離物。滯留時間：8.20分鐘（Chiralpak AD 管柱，10% iPrOH/10% MeOH/80% 庚烷）。 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶 -1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之異構物2 (0.360 克，40.4%)為第二種溶離份。滯留時間：14.03分鐘（Chiralpak AD 管柱，10% iPrOH/10% MeOH/80% 庚烷）。 步驟B : 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸丁 -2-炔酯之製備 138561 -126- 200940056
Μ )^0 —*—^
)=0 -Ο 對掌性 異構物1 按照類似實例1步驟F中所
斤述之程序，標題化合物伟盤自 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫贫、，μ 糸表自 飞Η-本开[d]咪唑-1-基）六氫吡啶小 基>3-甲基四氫吡咯小羧酸第三_ 丁醋之異構物i _毫克， 0.24毫莫耳）與碳氯酸丁冬炔酿（〇〇27毫升，〇24毫莫耳）。使 粗產物藉高pH製備型HPLC純化（20_40%MeCN在水中），獲得 標題化合物（76毫克’ 76%)，為白色固體。1H NMR (4〇〇 MHz, 甲醇-D4) 5 ppm 1.08-1.13 (m, 3H) 1.67-1.82 (m, 5H) 1.85-2.01 (m，2H) 2.34-2.58 (m, 4H) 2.81 (d, J = 10.94 Hz, 1H) 2.94-3.07 (m, 1H) 3.21-3.30
(m, 1H) 3.33-3.49 (m, 2H) 3.50-3.65 (m, 1H) 4.16-4.30 (m, 1H) 4.61 (d, J = 2.34 Hz, 2H) 6.71-6.86 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.59, 4.30 Hz, 1H). HRMS
[M+l] : 415.2146。 實例23: 3-(4-(5-氟基-2-酮基_2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸甲醋 138561 -127- 200940056
)=° 5ί£ι ο 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫 贫、，rj ^ 乳1Η-本开[d]咪唑小基）六氫吡啶h 基）-3-甲基四氫被洛-1-羧酸甲酯之製備 ❹
-N
-N >=° >=0 -0 對掌性 異構物1 按照類似實例1步驟F中所祕+ 1 — 甲所迷之程序，標題化合物係製自 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-iH-笑 ϋ mi + I 1 i、_»_ / ❹ 對掌性 異备物1 L 本开[d]咪唑-1-基）六氫吡啶小 基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸第三_ 丁酯之異構物i (1〇〇毫克， 0.24毫莫耳）與碳氯酸曱酯（0,018毫升，〇 24毫莫耳）。使粗產 物藉高pH製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲得標題 化合物（61.9毫克’ 68.8%)，為固體。iH NMR (400 MHz,甲醇 -D4) δ ppm 1.11 (s, 3H) 1.69-1.80 (m, 2H) 1.87-1.97 (m, 2H) 2.34-2.61 (m, 4H) 2.81 (t, J = 8.40 Hz, 1H) 2.94-3.06 (m, 1H) 3.23 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.31-3.47 (m, 2H) 3.51-3.60 (m, 1H) 3.66 (d, J = 1.95 Hz, 3H) 4.14-
4.30 (m, 1H) 6.73-6.83 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.79, 4.49 Hz, 1H). HRMS 138561 -128- 200940056 [M+l] : 377.1984。 實例 24: 3-(4-(5-氟基-2-明基.2,3_二 氫-1H-苯并[d]咪唑-1·基）六氩 ❹
^比啶小基）·3·甲基四氫吡咯丄羧酸氟基乙酯
3-(4-(5-氟基_2·酮基_2,3_二氫4轧苯并间味唾小基）六 基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸
對掌性 異搆物1 2~氟基乙酯之製備
對掌性 異構物1 氫 叶匕咬-1- 按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶巧. 基）-3-甲基四氫吡咯_丨_羧酸第三_丁酯之異構物1 (1〇〇毫克， 〇.24毫莫耳）與2_氟基碳氣酸乙酯（0.020毫升，0.22毫莫耳）。 使粗產物藉高pH製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲 知標題化合物（7〇·1毫克，80%)，為固體。1H NMR (400 MHZ，曱 138561 -129- 200940056 醇-D4) (5 ppm 1.12 (s，3H) 1.69-1.81 (m，2H) 1.87-1.98 (m，2H) 2.34-2.61 (m, 4H) 2.82 (d, J = 10.94 Hz, 1H) 3.00 (dd, J = 7.62, 1.76 Hz, 1H) 3.22-3.31 (m, 1H) 3.33-3.51 (m, 2H) 3.54-3.66 (m, 1H) 4.17-4.28 (m, 2H) 4.30-4.35 (m, 1H) 4.47-4.54 (m, 1H) 4.58-4.65 (m, 1H) 6.73-6.84 (m, 2H) 7.28-7.34 (m, J = 8.98, 4.30 Hz, 1H). HRMS [M+l] ： 409.2047 ° 實例25: 3-(4-(5氟基-2-酮基·2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1·羧酸丙-2-炔酯
户〇 對掌性 異構物1
製備：3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 外匕咬-1-基）-3-甲基四氫峨略-1_叛酸丙_2_炔酯
對掌性 異構物1
>=° 對掌性 異構物1 按照類似實例1步驟F中所述之程序， 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫_1H_苯并[d]味 基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸第三 ，標題化合物係製自 —氫-1H-苯并[d]咪唑_；[_基）六氫吡啶j 羧酸第三-丁酯之異構物1 (100毫克， 138561 -13〇 - 200940056 0.24毫莫耳）與碳氣酸丙-2-炔酯（0.023毫升，0.24毫莫耳）。使 粗產物藉高pH製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲得 標題化合物（52.2毫克，54.6%)，為固體。1H NMR (400 MHz,曱 醇-D4) <5 ppm 1.13 (s，3H) 1.70-1.81 (m，2H) 1.89-2.02 (m，2H) 2.35-2.61 (m, 4H) 2.82 (d, J = 10.94 Hz, 1H) 2.89 (t, J = 2.93 Hz, 1H) 2.95-3.07 (m, 1H) 3.22-3.31 (m, 1H) 3.33-3.50 (m, 2H) 3.53-3.68 (m, 1H) 4.16-4.31 (m, 1H) 4.67 (d, J = 1.95 Hz, 2H) 6.71-6.84 (m, 2H) 7.31 (dd, J = 8.79, 4.49 Hz，1H). HRMS [M+l] : 401.1987。
實例26 (異構物1)、實例27 (異構物2)、實例28 (異構物3)及 實例29 · 3-甲基_3-(4_(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪吐-1- 基）六氫吡啶小基）四氫吡咯-1-羧睃2_氟基乙酯之對掌異構物 (實例26與實例28)與3_甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3·二氫-1H-苯并[d]咪唾-1·基）六氩吡啶·ι_基）四氩吡咯小羧酸2_氟基乙酯 之對掌異構物（實例27與實例29)
❹ tit, ιιι, 步驟A ·外消旋3_甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d] 啼峻-1-基）六氫峨咬+基）四氫吡咯小羧酸2_氟基乙酯與外消 旋3-甲基-3-(4-(5-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯+羧酸2_氟基乙酯（混合物）之製備 138561 -131 - 200940056
按照類似實例18步驟E中所述之程序：外消旋3-甲基 -3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫p比咬+ 基）四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯與外消旋3-甲基-3-(4-(5-甲基 -2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-μ基）四氫叶匕 〇 咯羧酸2-氟基乙酯（151毫克）之混合物係製自粗製6_甲基 -1-(1-(3-甲基四氫吡咯-3-基）六氫吡啶-4-基）-1Η-苯并[化米嗤 -2(3H)，酮（HC1鹽）與5-甲基-1-(1-(3-甲基四氫吡咯_3-基）六氫峨 咬-4-基）-1Η-苯并[d]11 米唾-2(3H)-酮（HC1 鹽）（0.4962 克，1.41 毫莫 耳）、K2C03(0.280克，2.03毫莫耳）、2-氟基碳氣酸乙酯（〇2 毫升，2.12 毫莫耳）。MS (M+1) : 405.3。 步驟B : 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑_ι_ 基）六風p比咬-1-基）四氫p比洛-1-叛酸2-1基乙醋之對掌異構物 © 與3-曱基-3-(4-(5-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯之對掌異構物之對 掌性分離 異構物之混合物係藉對掌性SFC分離（AS對掌性管柱，50% MeOH/O.l% DMEA)/C〇2)。最初兩種異構物（異構物1與異構物 2)係以混合物一起收集’而異構物3與異構物4係個別收 集。將異構物1與異構物2之混合物藉由第二次純化，經由 對掌性SFC (AS對掌性管柱’ 30% MeOH/O.l% DMEA)/C02)以個 138561 -132- 200940056 別異構物分離。 異構物1 (實例26) : 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡嘻-1-羧酸2-氟基乙酯 之對掌異構物1 (0.038克）。滞留時間：2.09分鐘（對掌性SFC， AS 管柱，60% MeOH/0,1% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz，曱醇 -D4) δ ppm 1.17 (s, 3H), 1.77 (d, J = 9.37 Hz, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.43-2.65 (m, 4H), 2.87 (d, J = 10.94 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 3.35-3.57 (m, 3H), 3.57-3.71 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 2H), o 4.33-4.38 (m, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 4.63-4.66 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz，1H), 6.93 (d，J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H). HRMS [M+l]: 405.23037。 異構物2 (實例27) : 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯 之對掌異構物1 (0.025克，81%)。滯留時間：2.26分鐘（對掌 性 SFC，AS 管柱，60% MeOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-D4) (5 ppm 1.16 (s，3H)，1.74-1.81 (m，2H)，1.93-2.04 (m，Η), 2.34 q (s，3H)，2.39-2.64 (m，4H)，2.86 (d，J = 10.94 Hz, 1H)，3.00-3.09 (m，1H)， 3.35-3.54 (m, 3H), 3.56-3.70 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1H), 4.60-4.71 (m, 1H), 6.78-6.99 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.59 Hz，1H). HRMS [M+l] : 405.23012。 異構物3 (實例28) : 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯_i-羧酸2-氟基乙酯 之對掌異構物2 (0.043克）。滯留時間：3.29分鐘（對掌性SFC， AS 管柱，60% MeOH/O.l% DMEA/C02) 〇 1H NMR (400 MHz，甲醇 -D4) (5 ppm 1.17 (s, 3H) 1.77 (d, J = 9.37 Hz, 2H) 1.98 (t, J = 6.25 Hz, 138561 -133- 200940056 2H) 2.38 (s, 3H) 2.44-2.65 (m, 4H) 2.87 (d, J = 10.55 Hz, 1H) 3.05 (s, 1H) 3.35- 3.57 (m, 3H) 3.57-3.70 (m, 1H) 4.22-4.32 (m, 2H) 4.32-4.39 (m, 1H) 4.52 (d, J = 2.73 Hz, 1H) 4.64 (d, J = 3.13 Hz, 1H) 6.87 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 6.93 (d，J = 8.20 Hz，1H) 7.27 (s, 1H). HRMS [M+l] : 405.22992。
異構物4 (實例29) : 3-曱基-3-(4-(5-曱基-2-酮基-2,3-二氫-ΙΗ-苯并[(1]咪。坐-1-基）六氫p比唆-1-基）四氫p比洛-1-叛酸2-氟基乙酯 之對掌異構物2 (0.029克）。滞留時間：4.01分鐘（對掌性SFC， AS 管柱，60% MeOH/O.l% DMEA/C02) 〇 1H NMR (400 MHz，甲醇 -D4) <5 ppm 1.16 (s, 3H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.39-2.64 (m, 4H), 2.79-2.92 (m, 1H), 3.04 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 3.36- 3.54 (m, 3H), 3.57-3.70 (m, 1H), 4.18-4.31 (m, 2H), 4.31-4.41 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 6.78-7.03 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.59 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 405.22970。 實例30 (異構物1) : 3-甲基_3_(4·(2_酮基_2,3二氫·m苯并咪 嗤-1-基）六氫p比咬_1·基）四氫p比略小幾酸甲醋
0 3-曱基-3-(4-(2,基_2,3_二氫也苯并_唾小基）六氮？比啶 1基）四氫吡咯-1-羧酸曱酯（實例2)之外消旋混合物8毫 克0.49笔莫耳）係藉對掌性層析分離（AD管柱，4〇% Et〇H/ 6〇%己烧），而得標題化合物之異構物i與異構物卜 138561 -134· 200940056 異構物1 (實例30)為第一種溶離份：3-曱基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六氫吡啶小基）四氫吡咯_ι_羧酸甲 醋之對掌異構物1 (81毫克）。滯留時間：10.7分鐘（對掌性 HPLC ’ AD 管柱，40% EtOH/60% 己烷）。1H NMR (400 MHz,氣 仿-D) (5 ppm 1.03 (s，3H) 1.71-2.02 (m，4H) 2.28-2.52 (m，4H) 2.65-2.80 (m, 1H) 2.85-3.00 (m, 1H) 3.20 (t, J = 11.13 Hz, 1H) 3.26-3.61 (m, 3H) 3.64 (d, J = 3.52 Hz, 3H) 4.17-4.34 (m, 1H) 6.94-7.07 (m, 3H) 7.18-7.29 (m, 1H) 9.02 (s，1H). HRMS [M+l] : 359.2079。 © 參 實例31 (異構物U與實例32 (異構物2): 3·甲基-3-(4-(2-酮基-2,3_ 一氫-1H·苯并[d]咪唾·ι_基）六氫峨咬小基）四氫峨洛小缓酸2_ 氣基乙醋
0 對掌性 異構物1 對掌性 異構物2
138561 -135- 200940056 (AD 管柱，20% iprOH/SO% 己烷）。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.04 (s, 3H) 1.70-1.97 (m, 4H) 2.27-2.54 (m, 4H) 2.68-2.78 (m, 1H) 2.89 (t, J = 7.03 Hz, 1H) 3.23 (d, J = 9.77 Hz, 1H) 3.30-3.48 (m, 2H) 3.52- 3.67 (m, 1H) 4.19-4.36 (m, 3H) 4.45-4.53 (m, 1H) 4.58-4.64 (m, 1H) 6.92- 7.04 (m, 3H) 7.15-7.30 (m, 1H) 8.10 (s, 1H). HRMS [M+l]： 391.2135。 異構物2 (實例32)為第二種溶離份：3-曱基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氳吡咯-1-羧酸2-〇 氟基乙酯之對掌異構物2 (74.4毫克）。滯留時間：23.99分鐘 (AD 管柱，20% ;ΡγΟΗ/80% 己烷）。1H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 1.04 (s, 3H) 1.70-1.97 (m, 4H) 2.27-2.54 (m, 4H) 2.68-2.78 (m, 1H) 2.89 (t, J = 7.03 Hz, 1H) 3.23 (d, J = 9.77 Hz, 1H) 3.30-3.48 (m, 2H) 3.52- 3.67 (m, 1H) 4.19-4.36 (m, 3H) 4.45-4.53 (m, 1H) 4.58-4.64 (m, 1H) 6.92- 7.04 (m, 3H) 7.15-7.30 (m, 1H) 8.10 (s, 1H). HRMS [M+l]： 391.2142。 實例33 (異構物1)與實例34 (異構物2): 3-甲基-3-(4-(2-酮基_2,3-
G 二氫-1H-苯并[d]咪唑-1·基）六氫吡啶-1·基）四氮吡咯小羧酸丁 2·块g旨
對掌性 對掌性 異構物1 異構物2 138561 -136- 200940056 步驟A : 3-甲基-3-(4-(2-酮基_2,3-二氫_1H_笨并[d]咪唑小基）六氫 竹匕咬-1-基）四氫峨各4-羧酸丁 _2-炔醋之製借
按照類似實例i步驟Η所述之程序，標題化合物係製自 3-曱基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫_1Η-笨并间咪唑小基）六氫吡啶小 基）四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（237毫克’ 〇59毫莫耳）盥碳氣 酸丁-2-炔醋峰7¾升，㈣毫莫耳）。使粗產*藉高pH製備 型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲得標題化合物⑽毫 克，87%)，為固體。 步驟B : 3-甲基-3-(4-(2-酮基·2,3_二氫·1H_苯并[处米嗤小基）六氫 说咬-1-基）四氫㈣领酸丁 _2_炔自旨之對掌異構物之分離
外消旋物
對掌性 異構物1
〇 對掌性 異構物2 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H_笨并[d]咪唑小基）六氫吡啶 -1-基）四氫吡咯-1-羧酸丁 _2_炔酯之外消旋混合物毫克， 0.51毫莫耳）係藉對单性層析分離(AD管柱，2〇% ipr〇H/8〇%己 138561 -137- 200940056 炫）’而得標題化合物之異構物1與異構物2。 異構物1 (實例33)為第一種溶離份：3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-一 SL -1H-笨并[d]味唾-1-基）六氫p比咬_ι_基）四氫p比嘻小缓酸丁 -2-诀醋之對掌異構物1 (98毫克）。滞留時間：18 48分鐘（AD 管柱 ’ 20% 々ΓΟΗ/δΟ% 己烷）。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) (5 ppm 1.00-1.12 (m, 3H) 1.69-2.06 (m, 7H) 2.21-2.59 (m, 4H) 2.69-3.08 (m, 2H) 3.15-3.72 (m, 4H) 4.30 (s, 1H) 4.64 (s, 2H) 6.90-7.16 (m, 3H) 7.24 (d, J = 8.59 Hz，1H). HRMS [M+l] : 397,2236。
異構物2 (實例34)為第二種溶離份：3_甲基_3_(4_(2-酮基-2,3-一風-1H-笨并[d]11 米唾-1-基）六氫p比咬_ι_基）四氫p比略小緩酸丁 -2-炔酯之對掌異構物2。滯留時間：21.41分鐘（AD管柱，20% ΑΟΗ/δΟ% 己烷）。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) 6 ppm 1.00-1,12 (m， 3H) 1.69-2.06 (m, 7H) 2.21-2.59 (m, 4H) 2.69-3.08 (m, 2H) 3.15-3.72 (m, 4H) 4.30 (s, 1H) 4.64 (s, 2H) 6.90-7.16 (m, 3H) 7.24 (d, J = 8.59 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 397.2230。
實例35: 3-(4-(5-氟基-2·酮基-2,3·二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 p比咬-1-基）-3-甲基四氩p比洛·1-叛睃丁 ·2-快
3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨并[d]咪嗤_ι_基）六氫ρ比咬小 基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸丁 -2-炔酯之製備 138561 -138- 200940056
〇 ❹ 按..，、肩似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H_苯并间咪唑4基）六氫吡啶小 基）-3-甲基四氫吡咯+羧酸第三_丁酯之異構物2 (實例22，步 驟A) (90毫克，〇·22毫莫耳）與碳氯酸丁 _2炔酯（〇〇24毫升， 0.22毫莫耳）。使粗產物藉高pH製備型HpLC純化（2〇 4〇% MeCN在水中），獲得標題化合物（61 7毫克，69 2%)，為固體。 1H NMR (400 MHz,氯仿-D) (5 ppm 1.07 (s，3H) 1.71-2.10 (m，7H) 2.27-2.54 (m, 4H) 2.77 (d, J = 10.94 Hz, 1H) 2.89-2.99 (m, 1H) 3.26 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.33-3.51 (m, 2H) 3.54-3.69 (m, 1H) 4.29 (t, J = 10.94 Hz, 1H) 4.57-4.72 (m, 2H) 6.70-6.78 (m, 1H) 6.86 (d, J = 8.20 Hz, 1H) 7.14 (dd，J = 8.79, 4.49 Hz, 1H) 10.54 (s，1H). HRMS [M+l] : 415.2141。 實例36 (異構物2) : 3-(4-(5·氟基·2_酮基_2,3-二氫-1H_苯并[d]咪 唑·1·基）六氫比咬-1-基）-3-甲基四氫峨咯-1-羧酸丙·2-炔酯
對掌性 異構物2 0^^ 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸丙-2-炔酯之製備 138561 -139- 200940056
異構物2 按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑小基）六氫吡啶-1 基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸第三_丁酯之異構物2 (9〇毫克’ 〇 〇·22毫莫耳）與碳氣酸丙-2-炔酯（0.021毫升，0.22毫莫耳）。使 粗產物藉高pH製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲得 標題化合物（48.7毫克，56.6%) ’為固體。iH NMR (400 MHz,氣 仿-D)占 ppm 1.07 (d，J = 2.34 Hz，3H) 1.69-2.10 (m, 5H) 2.26-2.54 (m， 4H) 2.71-2.82 (m, 1H) 2.93 (dd, J = 6.25, 3.12 Hz, 1H) 3.27 (d, J = 9.77 Hz, 1H) 3.32-3.51 (m, 2H) 3.55-3.69 (m, 1H) 4.21-4.38 (m, 1H) 4.56-4.82 (m, 2H) 6.68-6.78 (m, 1H) 6.85 (d, J = 8.59 Hz, 1H) 7.15 (dd, J = 8.59, 4.30 Hz, 1H) 10.40 (s, 1H). HRMS [M+l] ： 401.1981 ° ® 實例37 (異構物2) : 3-(4-(5-氟基-2·酮基-2,3-二氫-1H·苯并[d]咪 唑小基）六氫吡啶·1_基)·3·甲基四氫吡咯·1·羧酸甲酯
對掌性 異搆物2 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）-3-甲基四氫p比p各-1-叛酸甲醋之製備 138561 200940056
對掌性 異構物2
r 按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫_1H-苯并[d]咪唑小基）六氫吡啶小 基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之異構物2 (9〇毫克， ❹ 0.22毫莫耳）與碳氣酸曱酯（0.017毫升，0.22毫莫耳）。使粗產 物藉高pH製備型HPLC純化(20-40% MeCN在水中），獲得標題 化合物（50.8毫克，62.8%) ’為固體。m NMR (400 MHz,氣仿 -D) δ ppm 1.07 (s, 3H) 1.72-2.00 (m, 5H) 2.26-2.55 (m, 4H) 2.68-2.83 (m, 1H) 2.94 (d, J = 2.73 Hz, 1H) 3.24 (t, J = 11.33 Hz, 1H) 3.30-3.65 (m, 3H) 3.68 (d, J = 3.52 Hz, 3H) 4.29 (t, J = 11.72 Hz, 1H) 6.70-6.79 (m, 1H) 6.85 (dd, J = 8.59, 2.34 Hz, 1H) 7.15 (dd, J = 8.98, 4.30 Hz, 1H) 10.27 (s, 1H). HRMS [M+l] : 377.1979。 © 實例38 (異構物2) : 3-(4-(5-氟基·2·酮基-2,3·二氫-1H-苯并[d]咪 嗤-1-基）六氮p比咬-1-基）-3·甲基四氮p比1-1·叛酸2·氣基21»醋
3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯之製備 138561 -141 - 200940056
F 異搆物2 Ο ❹ 按照類似實例1步驟F中所述之程序，標題化合物係製自 3-(4-(5-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡咬-μ 基）-3-甲基四氩吡咯-1-羧酸第三-丁酯之異構物2 (90毫克， 0.22毫莫耳）與2-氟基碳氣酸乙酯（0.020毫升，0.22毫莫耳）。 使粗產物藉高pH製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲 得標題化合物（66.3毫克，75%)，為固體。1H NMR (400 MHz，氣 仿-D) 5 ppm 1.08 (s，3H) 1.76-2.03 (m，5H) 2.27-2.55 (m，4H) 2.78 (d，J =10.55 Hz, 1H) 2.88-3.00 (m, 1H) 3.27 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.34-3.51 (m, 2H) 3.61 (q, J = 9.24 Hz, 1H) 4.21-4.41 (m, 3H) 4.49-4.56 (m, 1H) 4.61-4.68 (m, 1H) 6.69-6.78 (m, 1H) 6.82-6.90 (m, 1H) 7.14 (dd, J = 8.59, 4.30 Hz, 1H) 10.49 (d, J = 3.52 Hz, 1H). HRMS [M+l] ： 409.2041 ° 實例39 (異構物i)與實例4〇 (異構物3) : 3_甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1·基）四氫吡咯 -1·叛酸異丙酯 138561 • 142- 200940056德。
N
Μ V 〇 f掌性 異备物1 0.
N
對掌性 異構物2 ❹ A . 共稱物ϋ 步驟A :外消㈣-I基）六& 基姆(6·甲基_2_酮基_2,3-二氫-1H-苯并[d]甲基傳二定小基)四氫吡咯小羧酸異丙自旨與外消旋3- 咬小基）四氫^2二基处二氫I苯并[物+基）六氣晚 Η 羧酸異丙酿（混合物）之製備 一 N 1。 访。 爲。 访。 NH α 0 ’ δ) 0
G 按照類似實你丨】s丰ρ ^— 8步驟E中所述之程序，3曱基_3 (4普甲基-2-酮基-2,3-二氫必笨相咪唾小基）六氫❹小基）四氯峨 洛-1-叛酸異丙㉟與外消旋3甲基_3縣甲基·2酮基Μ二氣 -1Η-本开[dl 口米 〇坐 ^1 « X ^ '-暴h、虱吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸異丙酯之混口物（241毫克）係製自粗製6-曱基-1-(1-(3-甲基四氫P比咯 3基），、氫吡啶、4-基）_1H_苯并阅咪唑_2(3H)明（Ηα鹽）和5甲 基（1 (3甲基四氫咐°各-3-基）六氫p比咬_4_基）-iH-苯并[d]咪嗤 -2(3H)-晒（HC1鹽）（〇4927克，丨4〇毫莫耳）與碳氣酸異丙酯 (1M ’ 1.40 毫升’ L4〇 毫莫耳卜 MS (M+1) : 4〇1 2。 步驟B . 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1- 138561 -143- 200940056 基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸異丙酯之對掌異構物與3_ 曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H_苯并[d]咪唑小基）六氫吡 啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸異丙酯之對掌異構物之分離 異構物之混合物係藉對掌性SFC分離（AS管柱 ，40% MeOH/ 0.1% DMEA/C〇2) ’獲得4種異構物（異構物！（237分鐘）、異 構物2 (2.58分鐘）、異構物3 (3.73分鐘）、異構物4 (4.48分鐘））。 異構物1 (實例39) : 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H- 苯并[d]咪唑小基）六氫吡啶小基）四氫吡咯小羧酸異丙酯之 © 對掌異構物1 (57.7毫克）。滯留時間：2 37分鐘（對掌性SFC， AS 管柱，40% MeOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz，甲醇 -D4) δ ppm 1.16 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.42-2.66 (m, 4H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.04 (s, 1H), 3.20-3.52 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 1H), 4.22-4.37 (m, 1H), 6.87 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H). HRMS [M+l]： 401.25464。 ©異構物3 (實例40) : 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唾-1-基）六氫吡啶+基）四氫吡咯小羧酸異丙酯之 對掌異構物2 (60.9毫克）。滞留時間：3.73分鐘（對掌性SFC， AS 管柱，40% MeOH/O.l% DMEA/C02)。1Η NMR (400 ΜΗζ，曱醇 -D4) <5 ppm 1.16 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.25 Hz, 6H), 1.78 (s, 2H), 1.88-2.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.42-2.66 (m, 4H), 2.86 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.22-3.51 (m, 4H), 3.52-3.67 (m, 1H), 4.05-4.35 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H)，6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s，1H). HRMS [M+l]: 401.25478。 異構物2與異構物4係與實例14與15相同，其為實例39與 138561 200940056 實例40之區域異構物。 實例41 (異構物1)、實例42 (異構物2)、實例43 (異構物3)及 實例44 (異構物4) : 3甲基-3-(4-(6-曱基-2-酮基-2,3·二氫-1H-苯 并[d]味唾小基）六氫ρ比唆小基）四氫ρ比洛敌酸丙炔醋之對 掌異構物與3_曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基·2,3-二氫-1H-苯并[d]咪
峻-1-基)六氫p比咬-1-基)四氮1»比洛小叛酸丙·2_诀酯之對掌異構物
對掌性 異構物1 對掌性 對掌性 異構物3 異 tlL·
步驟A :外消旋3-甲基-3-(4-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d] °米唾-1-基）六乳p比咬-1-基）四氫p比略-1-叛酸丙_2-块醋與外消 旋3-曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑—μ基）六 氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丙-2-炔酯之混合物之製備
按照類似實例18步驟Ε中所述之程序··外消旋3_甲基 -3-(4-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]w丰唾小基）六氫ρ比咬_ι_ 基）四氯ρ比洛-1-叛酸丙-2-快醋與外消旋3-甲基-3-(4-(5-曱基_2_ 酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[<1]啼°坐-1-基）六氫ρ比咬-1-基）四氫？比0各 -1-羧酸丙-2-炔酯（0.216克）之混合物係製自6-甲基-1-(1(1甲基 138561 -145- 200940056 四氫p比p各-3-基）六氫p比咬-4-基）-1Η-苯并[d]咪〇坐_2(3H)-_ (HCl 鹽）（40% 5-甲基小(1-(4-曱基四氫吡咯-3-基）六氫吡啶斗基）_m_ 苯并间咪唾-2(3H)-酮（HC1鹽））（0.5克，1.42毫莫耳)與碳氣酸丙 -2-炔酯（0.338克’ 2.85毫莫耳）之混合物。MS (M+1) : 397.2。 步驟B : 3-甲基-3-(4-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六鼠p比淀-1-基）四氫P比嘻-1-敌酸丙_2-快g旨之對掌異構物 與3-曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪a坐-i_基）六 風被π定-1-基）四氫ρ比洛-1-幾酸丙-2-炔酯之對掌異構物之分離 ® 異構物之混合物係藉對掌性SFC分離（AS管柱，50% MeOH/ 0.1% dmea/co2)。 異構物1 (實例41) ·· 3-甲基-3-(4-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H- 苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯小羧酸丙_2_炔酯 之對掌異構物1 (37.3毫克）。滯留時間：2.76分鐘（AS管柱， 50% MeOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz,曱醇-D4) 5 ppm 1.17 (s, 1H) 2.38 (s, 3H) 2.44-2.55 (m, 4H) 2.53-2.67 (m, 2H) 2.81-2.97 (m, 0 2H) 3.00-3.09 (m, J = 6.25 Hz, 2H) 3.12 (d, J = 4.69 Hz, 2H) 3.39-3.56 (m, J = 21.68, 11.91 Hz, 2H) 3.56-3.70 (m, 2H) 4.22-4.34 (m, 2H) 4.66-4.73 (m, J = 2.34 Hz, 3H) 6.86 (d, J = 11.33 Hz, 1H) 6.93 (d, J = 10.94 Hz, 1H) 7.27 (s，1H). HRMS [M+1] : 397.22366。 異構物2 (實例42) : 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丙-2-炔酯 之對掌異構物1 (34.6毫克）。滯留時間：3.05分鐘（AS管柱， 50% MeOH/O.l% DMEA/C02) ° 1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) d ppm U4 (s, 1H) 1.68-1.84 (m, 2H) 1.89-2.04 (m, 2H) 2.32 (s, 3H) 2.39-2.52 (m, 138561 -146· 200940056 2H) 2.51-2.64 (m, 2H) 2.78-2.93 (m, 2H) 2.98-3.08 (m, 2H) 3.35-3.52 (m, 2H) 3.53-3.67 (m, 2H) 4.15-4.33 (m, 2H) 4.68 (s, 3H) 6.82-6.91 (m, 2H) 7.23 (d, J = 8.59 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 397.22359。 異構物3 (實例43) : 3-曱基-3-(4-(6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并H]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丙-2-炔酯 之對掌異構物2 (43.2毫克）。滯留時間：4.39分鐘（AS管柱， 50% MeOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz,曱醇-D4) ¢5 ppm 1.17 (s, 1H) 1.71-1.84 (m, 2H) 1.92-2.06 (m, 2H) 2.38 (s, 3H) 2.45-2.55 (m, © J = 8.20 Hz, 2H) 2.54-2.65 (m, J = 13.28, 13.28 Hz, 2H) 2.83-2.94 (m, 2H) 3.02-3.08 (m, 2H) 3.35-3.55 (m, 2H) 3.57-3.72 (m, 2H) 4.21-4.36 (m, 2H) 4.70 (s, 3H) 6.87 (d, 1H) 6.93 (d, 1H) 7.27 (s, 1H). HRMS [M+l]： 397.22310。 異構物4 (實例44) : 3-曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸丙-2-炔酯 之對掌異構物2 (35.7毫克）。滯留時間：5.26分鐘（AS管柱， 50% MeOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 ppm ❹ 1.14 (s, 1H) 1.75 (d, J = 7.81 Hz, 2H) 1.88-2.01 (m, 2H) 2.32 (s, 3H) 2.38-2.51 (m, 2H) 2.50-2.63 (m, 2H) 2.77-2.92 (m, 2H) 2.97-3.09 (m, 2H) 3.36-3.51 (m, 2H) 3.54-3.66 (m, 2H) 4.15-4.32 (m, 2H) 4.68 (s, 3H) 6.82-6.89 (m，2H) 7.23 (d, J = 8.59 Hz，1H). HRMS [M+l] : 397.22296。 實例45 (異構物1)、實例46 (異構物2)、實例47 (異構物3)及 實例48 (異構物4) : 3-甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯 并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶·1_基）四氫吡咯_ι_羧酸甲酯之對掌 異構物與3·甲基-3-(4-(6-甲基-2·酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑 138561 -147- 200940056 -i-基）六氮吡啶·ι·基）四氫吡咯小羧酸曱酯之對掌異構物
G <5 W。、 〇 <5 0 〇 W0、 0 對掌性 對掌性 對掌性 對掌性 異株物1 異構物2 異構物3 異構物4 步驟A :外消旋3-甲基·3_(4_(5_甲基-2-酮基-2,3-二氳-1Η-苯并[d] 咪唑-1-基）六氫吡啶+基）四氫吡咯小羧酸曱酯與外消旋3·曱 基-3-(4-(6-曱基-2-酮基_2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶 -1-基）四氫吡咯-1-羧酸甲酯之混合物之製備 按照類似實例18步驟E中所述之程序，外消旋3-甲基 -3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶小 基）四氫吡咯-1-羧酸甲酯與外消旋3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基 -2,3-一氫-1H-苯并[d]咪嗤小基）六氫峨咬_1_基）四氫p比洛_丨_叛 酸曱醋之混合物（115毫克）係製自6-曱基-HH3-曱基四氫吡 11 各-3-基）六氫p比啶-4-基）-ih-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（HC1鹽）（40% 5-曱基-1-(1-(3-曱基四氫吡咯_3-基）六氫吡啶-4-基）-iH-苯并[d] β米嗤-2(3H). (HC1鹽））（0.403克，1.15毫莫耳）與碳氣酸甲酯 (0.106毫升，1.38毫莫耳）之混合物。MS(M+1): 373 1。 異構物之混合物係藉對掌性SFC分離（AD管柱，40% iPrOH/O.l% DMEA/C02)。 異構物1 (實例45) : 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H- 苯并[d]咪嗤-1-基）六氫峨π定小基）四氫峨嘻丨·叛酸甲酯之對 掌異構物1 (0.031克）。滯留時間：3 〇7分鐘（AD管柱，4〇% 138561 -148- 200940056
MeOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz,氣仿-D) (5 ppm U1 (s，3H) 1.85 (寬廣 s·，2H) 1.89 (d，J = 7.42 Hz，1H) 1.92-2.02 (m，1H) 2.40-2.41 (m，3H) 2.41-2.46 (m，2H) 2.48-2.58 (m, 1H) 2.80 (t，J = 13.48 Hz，1H) 2.97 (寬廣 s.，1H) 3.25-3.33 (m，1H) 3.33-3.49 (m，1H) 3.52 (d，J =9.77 Hz, 1H) 3.54-3.61 (m, 1H) 3.61-3.69 (m, 1H) 3.71 (d, J = 3.12 Hz, 3H) 4.31 (t, 1H) 6.86 (d, 1H) 6.94 (d, 1H) 7.08 (s, 1H) 8.25 (d, 1H). HRMS [M+l] : 373.22355。 異構物2 (實例46) : 3-曱基-3-(4-(5-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H- 〇 苯并[d]咪唑-1-基）六氫P比咬-1-基）四氫吡嘻-1-羧酸甲酯之對 掌異構物1 (0.019克，16.43%)。滞留時間：4.09分鐘（AD管柱， 40% MeOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 1.09 (s，3H) 1.21 (d，J = 6.25 Hz，2H) 1.60 (寬廣 s” 1H) 1.78-1.90 (m， • 4H) 1.90-2.02 (m, 1H) 2.37 (s, 3H) 2.39-2.46 (m, 2H) 2.51 (t, J = 10.74 Hz, 1H) 2.72-2,86 (m，1H) 2.95 (寬廣 s” 1H) 3.21-3.32 (m，1H) 3.32-3.47 (m， 1H) 3.51 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.56 (t, 1H) 3.64 (t, J = 9.57 Hz, OH) 3.71 (d, J = 3.52 Hz, 3H) 4.32 (t, 1H) 6.87 (d, J = 8.20 Hz, 1H) 6.90 (s, 1H) o 7.16 (d, J = 7.81 Hz, 1H) 8.47 (d, J = 4.69 Hz, 1H). HRMS [M+l]： 373.22423。 異構物3 (實例47) : 3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪嗅-1-基）六氫p比咬-1-基）四氫峨洛-1-緩酸曱酯之對 掌異構物2 (0.032克，92%)。滯留時間：3.32分鐘（AD管柱， 40% MeOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) <5 ppm 1.10 (s，3H) 1.61 (寬廣 s” 2H) 1.79-1.92 (m，3H) 1.92-2.04 (m，1H) 2.41 (s, 3H) 2.42-2.46 (m, 2H) 2.47-2.59 (m, 1H) 2.80 (t, J = 12.89 Hz, 1H) 2.97 138561 -149- 200940056 (寬廣 s” 1H) 3.24-3.36 (m，1H) 3.36-3.49 (m, 1H) 3,52 (d，J = 9.77 Hz, OH) 3.54-3.61 (m, 1H) 3.65 (t, J = 9.96 Hz, 1H) 3.71 (d, J = 3.52 Hz, 3H) 4.24-4.38 (m, 1H) 6.86 (d, 1H) 6.95 (d, 1H) 7.08 (s, 1H) 8.52 (d, J = 5.47 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 373.22372。 異構物4 (實例48) : 3-曱基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸甲酯之對 掌異構物2 (0.021克，93%)。滞留時間：4.63分鐘(AD管柱， 40% MeOH/O.l% DMEA/C02)。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) δ ppm ❹ 1.10 (s, 3H) 1.78-1.90 (m, 3H) 1.90-2.03 (m, 1H) 2.37 (s, 3H) 2.42 (d, J = 8.59 Hz，2H) 2.46-2.59 (m，1H) 2.73-2.86 (m，1H) 2.96 (寬廣 s·，1H) 3.27 (t, 1H) 3.33-3.46 (m, 1H) 3.51 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.57 (t, 1H) 3.65 (t, 1H) 3.71 (d, J = 3.91 Hz, 3H) 4.31 (t, 1H) 6.87 (d, 1H) 6.89 (s, 1H) 7.18 (d, 1H) 8.43 (d，1H). HRMS [M+l] : 373.22381。 實例49 (異構物1)與實例50 (異構物2): 3-(4-(6-氟基·2-酮基·2,3· 二氫-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-1_基）·3·甲基四氫吡咯·ΐ_ 羧酸乙酯
步驟A . 3-(4-(起亞胺基）六氫ρ比咬-1-基）-3-甲基四氫ρ比π各_1_叛 酸第三-丁酯之製備 對掌性 異構物1 tit 2 13856] •150- 200940056
於60°C下，將3-甲基-3-(4-酮基六氫吡啶小基）四氫吡咯a— 羧酸第三-丁酯（100毫克，035毫莫耳）以一份添加至羥胺 (HC1鹽，37.7毫克，0.54毫莫耳）與醋酸鈉（32 5毫克，〇 4〇毫 莫耳）在水（2毫升）中之混合物内。將混合物在8〇β(：下攪拌2 小時。添加固體K；2C〇3，接著為二氯甲烷，以使反應物中和。 將水層以二氣甲烷（3 X 10毫升）萃取三次。將合併之有機層 以鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 將此粗產物使用於後續步驟中，無需進一步純化。Ms (M+1) : 318.2。 步驟B : 3-(4-胺基六氫吡啶小基）各甲基四氫吡咯小羧酸第三 -丁酯之製備
Ο 將3-(4-(經亞胺基）六氫p比咬基）冬甲基四氫被嘻小叛酸 第三-丁酯（87毫克，0.29毫莫耳）在2M NH3/Me〇H (1〇毫升）中 之溶液，以阮尼鎳（17.17毫克，〇.29毫莫耳）處理，並於氫大 氣及50 psi壓力下振盪12小時。將混合物過濾，且使濾液在 138561 -151 · 200940056 減壓下濃縮。使殘留物藉高pH製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲得標題化合物（52.5毫克，63.3%)，為固體。 1H NMR (400 MHz,曱醇-D4) 5 ppm 1.05 (s，3H)，1.35-1.50 (m，10H)， 1.77-1.93 (m, 4H), 2.18-2.44 (m, 2H), 2.59-2.76 (m, 2H), 2.84 (d, J = 11.33
Hz, 1H), 3.11 (t, J = 10.55 Hz, 1H), 3.22-3.37 (m, 3H), 3.41-3.53 (m, 1H). MS (M+l) : 284.3。 步驟C: 3-(4-(5-氟基-2-硝基苯基胺基）六氫吡啶_i_基)_3_甲基四 氳吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備
K 將3-(4-胺基六氫吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡洛-1-羧酸第三-丁 酯（56毫克，0.20毫莫耳）、2,4-二氟-1-硝基苯（31.4毫克，0·20 毫莫耳）及碳酸鈉（62.8毫克，0.59毫莫耳）在DMF (5毫升）中 之混合物，於70°C下加熱12小時。過濾反應混合物，並使 滤液在減壓下濃縮。使殘留物溶於水中，且以二氣甲烧（3 X 20毫升）萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉高pH製備 型HPLC純化（50-70% MeCN在水中），獲得標題化合物（41.5毫 克，49.7%)，為固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.05 (d，J =3.52 Hz, 3H), 1.36-1.48 (m, 9H), 1.55-1.70 (m, 3H), 1.73-1.92 (m, 2H), 2.05 (d, J = 10.55 Hz, 2H), 2.31-2.53 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.77-2.90 138561 -152- 200940056 (m, 1H), 3.15 (t, J = 9.77 Hz, 1H), 3.23-3.36 (m, 2H), 3.37-3.61 (m, 2H), 6.28-6.35 (m, 1H), 6.45 (d, J = 11.33 Hz, 1H), 8.14-8.31 (m, 2H). MS (M+l) : 423.4。 步驟D: 3-(4-(2-胺基-5-氟苯基胺基）六氫吡啶小基）_3_曱基四氫 吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備
K 將3-(4-(5-氟基-2-硝基笨基胺基）六氫吡啶_ι_基）_3_甲基四氫 吡咯-1-缓酸第三-丁酯（41.5毫克，〇.1〇毫莫耳）在MeOH (10毫 升）中之混合物’以鈀10%/炭（10.45毫克，0.10毫莫耳）處理， 並於氫大氣及50 psi壓力下振盪6小時。將混合物過濾，且 使濾液在減壓下濃縮。將粗產物（40.0毫克，104%)使用於後 續步驟中，無需進一步純化。1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 0.83 (q, J = 15.49 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 3.12 Hz, 3H), 1.37-1.53 (m, 9H), 1.73-1.92 (m, 3H), 2.05 (d, J = 10.55 Hz, 2H), 2.26-2.49 (m, 2H), 2.63 (d, J =3.12 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 10.74, 4.49 Hz, 1H), 2.94-3.22 (m, 3H), 3.23-3.36 (m, 2H), 3.38-3.65 (m, 3H), 6.20-6.36 (m, 2H), 6.56-6.68 (m, 1H). MS (M+l) 393.3。 步驟E : 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備 138561 -153· 200940056
將碳酸雙（三氣甲）醋（89〇毫克，〇〇3毫莫耳）在二氣甲院(2 毫升）中之溶液，於〇。〇下，慢慢添加至3-(4-(2-胺基_5_氟苯基 胺基）/、虱p比咬_1_基）_3_甲基四氫u比略小叛酸第三-丁 g旨（0.039 克，0.1毫莫耳）與三乙胺(〇 〇21毫升，〇15毫莫耳）在二氣甲 烧（5毫升）中之混合物内。將反應混合物在室溫下搜拌〇 $ 小時。將水添加至混合物中，並以二氣甲烧（3 X 1〇毫升）萃 取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉高pH製備型HPLC純化（50-70% MeCN在水中），獲得標題化合物（0.036克，85%)，為固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.06 (d, J = 4.30 Hz, 3H), 1.39-1.51 (m, 9H), 1.72-1.94 (m, 4H), 2.23-2.54 (m, 4H), 2.77 (d, J = l〇.55 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 9.96 Hz, 1H), 3.27-3.39 (m, 1H), 3.40-3.64 (m, 2H), 4.16-4.38 (m, 1H), 6.74 (t, J = 8.98 Hz, 1H), 6.93-7.08 (m, 2H), 9.95 (s, 1H). MS (M+l) ： 419.3 〇 步驟F : 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸乙酯（外消旋物）之製備 138561 -154- 200940056 )==0
Λ： V°— 按照類似實例1步驟F中所 〇 ο *α ^ ^ ,L之程序，標題化合物係製自 3-(4-(6-乱基-2-酮基-2,3-二氫贫私 . 虱1Η-本并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶-i- 基）-3-甲基四虱卩比咯小羧酸第三
丁 Sa (36毫克，〇.09毫莫耳） 與碳氣酸乙酉旨_微升，_毫莫耳）。使粗產物藉高阳製 備型HPLC純化（2〇-4〇% MeCN在水中），獲得標題化合物（19 % 毫克，57.5%) ’ 為固體。1H NMR (4〇〇 MHz，f 醇 _D4) 5 ppm i 13 (s, 3H) 1.20-1.27 (m, 3H) 1.76 (d, J = 10.55 Hz, 2H) 1.88-2.02 (m, 2H) 2.35-2.64 (m, 4H) 2.76-2.89 (m, 1H) 3.02 (dd, J = 7.42, 2.34 Hz, 1H) 3.20-3.30 (m, 1H) 3.33-3.48 (m, 2H) 3.52-3.65 (m, 1H) 4.10 (q, J = 7.03
Hz, 2H) 4.18-4.32 (m, 1H) 6.73-6.80 (m, 1H) 6.97 (dd, J = 8.59, 4.30 Hz, 1H) 7.25 (dd, J = 9.77, 2.34 Hz, 1H)· HRMS [M+l] : 391.2138。
步驟G : 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸乙醋之對掌異構物（異構 物1與異構物2)之分離
0 外消旋物
0 對掌性 異構物1
0 對掌性 異構物2 138561 -155· 200940056 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶 -1-基）-3-曱基四氫吡咯·ι_羧酸乙酯之外消旋混合物（1〇5毫 克，0.27毫莫耳）係藉對掌性層析分離（AD管柱，2〇% Et〇H/ 80%庚烷）。 異構物1 (實例49)為第一種溶離份：3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶_ι_基）_3_甲基四氫吡咯小 羧酸乙酯之對掌異構物1 (35.5毫克）。滞留時間：12.35分鐘 (AD 管柱，20% EtOH/80% 庚烷）。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 〇 δ PPm L07 (d, J = 3.12 Hz, 3H) 1.24 (td, J = 7.13, 2.15 Hz, 3H) 1.73-2.06 (m, 4H) 2.25-2.56 (m, 4H) 2.73-2.85 (m, 1H) 2.89-3.04 (m, 1H) 3.24 (t, J = 10.35 Hz, 1H) 3.30-3.68 (m, 3H) 4.03-4.18 (m, 2H) 4.27 (dddd, J = 12.01, 8.11, 4.10, 3.91 Hz, 1H) 6.74 (t, J = 8.98 Hz, 1H) 6.93-7.06 (m, 2H). HRMS [M+l] : 391.2145。 異構物2 (實例50)為第二種溶離份：3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶小基）_3_甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯之對掌異構物2 (34·2毫克）。滯留時間：21.20分鐘 〇 (AD 管柱 ’ 20% EtOH/80% 庚烷）。1Η NMR (400 ΜΗζ，氯仿-d) δ ppm 1.07 (d, J = 3.12 Hz, 3H) 1.24 (td, J = 7.13, 2.15 Hz, 3H) 1.73-2.06 (m, 4H) 2.25-2.56 (m, 4H) 2.73-2.85 (m, 1H) 2.89-3.04 (m, 1H) 3.24 (t, J = 10.35 Hz, 1H) 3.30-3.68 (m, 3H) 4.03-4.18 (m, 2H) 4.27 (dddd, J = 12.01, 8.11, 4.10, 3.91 Hz, 1H) 6.74 (t, J = 8.98 Hz, 1H) 6.93-7.06 (m, 2H). HRMS [M+l] : 391.2143。 實例51 (異構物1)與實例52 (異構物2): 3-(4·(6·氟基-2·酮基-2,3-一氫-1H·苯并[d]味峻-1-基）六氫p比咬-1·基）-3·甲基四氫比洛-1- 138561 -156- 200940056 羧酸甲酯
對掌性 異構物1 對掌性 異構物2 步驟A : 6-氟基-1-(1-(3-曱基四虱p比洛-3-基）六氫ρ比咬-4-基）_iH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
將3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[dp米唾_ι_基）六氫p比 咬-1-基）-3-曱基四氫吡哈-1-羧酸第三-丁酯（1.028克，2.46毫莫 耳）與2,2,2-三氟醋酸(5毫升，67.31毫莫耳）在二氣甲烧（15毫 Q 升）中之混合物，於室溫下攪拌0.5小時。使反應混合物在 減壓下濃縮，並將殘留物使用於後續反應中，無需進一步 純化。 步驟B : 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六氫 吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸曱酯之製備 138561 -157- 200940056
於0 C下，將碳氣酸甲酯（0.024毫升，〇 31毫莫耳）添加至 6-氟基-1-(1-(3-曱基四氫吡咯_3_基）六氫吡啶_4_基）1H_苯并[d] 味嗤-2(3H)-酮（TFA鹽’ 0.133克’ 0.307毫莫耳）與三乙胺（0.428 毫升’ 3.07毫莫耳）在二氯曱烷(3毫升）中之混合物内。將反 應混合物於室溫/0°C下攪拌〇.5小時。將水添加至混合物中， 並以二氣甲烧（3 X 1〇毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗 滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾’及在減壓下濃縮。將2胺基 -2-甲基丙烷(0.323毫升，3.07毫莫耳）在MeOH (5毫升）中之溶 液添加至殘留物中’且將混合物於6(rc下加熱1小時。使反 應混合物在減壓下濃縮。使粗產物藉高pH製備型HPLC純化 (20-40% MeCN在水中），獲得標題化合物（〇 11〇克，95%)，為 φ 固體。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) 5 ppm 1.06 (d，J = 1.95 Hz，3H) 1.70-2.07 (m, 4H) 2.23-2.55 (m, 4H) 2.77 (t, J = 11.33 Hz, 1H) 2.94 (d, J = 7.03 Hz，1H) 3.24 (dd，J = 12.70, 10.35 Hz, 1H) 3.29-3.75 (m，6H) 4.27 (t， J = 11.72 Hz, 1H) 6.69-6.81 (m, 1H) 6.99 (dd, J = 8.59, 3.52 Hz, 2H) 10.30 (s，1H)。 步驟C : 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 峨咬-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸曱酯之對掌異構物之分離 138561 -158- 200940056 -IN >=〇 6 册。 <5 0 — δ + 6 w〇 0 外消旋物 υ 不开LaJW 口生-丄―丞J六風文 基）3甲基四氯叶(；"各-1-缓酸甲酯之外消旋混合物⑽毫 Ο
克0.29毫莫耳）係藉對掌性層析分離（AD管柱，20% EtoH/ 80%庚烷）。 /、構物1 (實例51)為第一種溶離份：3 (4 (6氟基_2酮基_2,3_ 一氮-1H-笨并间味嗤_丨_基）六氫吡啶小基曱基四氫吡咯小 羧酸甲酯之對掌異構物i (36 6毫克卜滯留時間：13 7〇分鐘 (AD 官柱，20% EtOH/80% 庚烷）。1H NMR (4〇〇 MI4z，氣仿 _D) δ ppm 1.06 (d, J = 1.95 Hz, 3H) 1.70-2.07 (m, 4H) 2.23-2.55 (m, 4H) 2.77 (t, J = 11.33 Hz, 1H) 2.94 (d, J = 7.03 Hz, 1H) 3.24 (dd, J = 12.70, 10.35 Hz, 1H) 3.29-3.75 (m, 6H) 4.27 (t, J = 11.72 Hz, 1H) 6.69-6.81 (m, 1H) 6‘99 (dd，J = 8.59, 3.52 Hz, 2H) 10.30 (s, 1H). HRMS [M+l] : 377.1979。 異構物2 (實例52)為第二種溶離份：3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并网味嗤-1-基）六氫p比咬-1-基）-3-曱基四氫p比洛-1- 羧酸甲酯之對掌異構物2 (36.5毫克，33.2%)。滯留時間：24.28 分鐘（AD 管柱，20% EtOH/80% 庚烷）。1H NMR (400 MHz，氯仿 -D) δ ppm 1.06 (d, J = 1.95 Hz, 3H) 1.70-2.07 (m, 4H) 2.23-2.55 (m, 4H) 2.77 (t, J = 11.33 Hz, 1H) 2.94 (d, J = 7.03 Hz, 1H) 3.24 (dd, J = 12.70, 10.35 Hz, 1H) 3.29-3.75 (m, 6H) 4.27 (t, J = 11.72 Hz, 1H) 6.69-6.81 (m, 138561 • 159- 200940056 1H) 6.99 (dd, J = 8.59, 3.52 Hz, 2H) 10.30 (s, 1H). HRMS [M+l]： 377.1976。 實例53 (異構物D與實例54 (異構物2): 3-(4-(6-氟基-2-酮基·2,3- 二氫-1Η_苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶小基）_3•甲基四氫吡咯小 羧酸2-氟基乙酯
對掌性 異構物1 IIS2 步驟A : 3-(4_(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 p比咬-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯（外消旋物）之 製備
按照類似實例51與實例52之步驟B中所述程序，標題化 合物係製自6-1基-1-(1-(3-曱基四氫？比洛-3-基）六氫u比咬-4-基）-1Η-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（TFA鹽，0.133克，0.307毫莫耳） 與2-氟基碳氯酸乙酯（0.029毫升，0.31毫莫耳）。使粗產物藉 高pH製備型HPLC純化(20-40% MeCN在水中），獲得標題化合 物（0.115 克，92%)，為固體。1H NMR (400 MHz,氯仿-D) <5 ppm 138561 -160- 200940056 1.04 (d, J = 1.95 Hz, 3H) 1.67-1.99 (m, 4H) 2.23-2.52 (m, 4H) 2.67-2.80 (m, 1H) 2.91 (d, J = 9.77 Hz, 1H) 3.24 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.31-3.48 (m, 2H) 3.58 (q, J = 9.37 Hz, 1H) 4.15-4.36 (m, 3H) 4.44-4.53 (m, 1H) 4.58- 4.67 (m, 1H) 6.64-6.77 (m, 1H) 6.90-7.01 (m, 2H) 10.19 (寬廣 s.，1H)。 步驟B : 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-l-基）六氫 比咬-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯之對掌異構物 之分離
3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶 -1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯之外消旋混合物 (115毫克，0.28毫莫耳）係藉對掌性層析分離(AD管柱，20% 1 PrOH/80% 庚烧）。 異構物1 (實例53)為第一種溶離份：3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]味嗤-1-基）六氫Ρ比咬-1-基）-3-甲基四氫ρ比洛小 羧酸2-氟基乙酯之對掌異構物1 (37.4毫克）。滯留時間：15.75 分鐘（AD 管柱 ’ 40% EtOH/60% 庚烷）。1H NMR (400 MHz,氣仿 -D) δ ppm 1.04 (d, J = 1.95 Hz, 3H) 1.67-1.99 (m, 4H) 2.23-2.52 (m, 4H) 2.67-2.80 (m, 1H) 2.91 (d, J = 9.77 Hz, 1H) 3.24 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.31-3.48 (m, 2H) 3.58 (q, J = 9.37 Hz, 1H) 4.15-4.36 (m, 3H) 4.44-4.53 (m，1H) 4.58-4.67 (m，1H) 6.64-6.77 (m，1H) 6.90-7.01 (m，2H) 10.19 (寬 138561 -161 - 200940056 廣 s.，1H). HRMS [M+l] : 409.2038。 異構物2 (實例54)為第二種溶離份·· 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]°米嗤-1-基）六氫峨咬_ι_基）-3-甲基四氫p比洛-1-羧酸2-氟基乙酯之對掌異構物2 (4〇 5毫克）。滯留時間：^ 57 分鐘（AD 管柱，40% EtOH/60% 庚烷）。1H NMR (400 MHz,氣仿 -D) δ ppm 1.04 (d, J = 1.95 Hz, 3H) 1.67-1.99 (m, 4H) 2.23-2.52 (m, 4H) 2.67-2.80 (m, 1H) 2.91 (d, J = 9.77 Hz, 1H) 3.24 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.31-3.48 (m, 2H) 3.58 (q, J = 9.37 Hz, 1H) 4.15-4.36 (m, 3H) 4.44-4.53 (m，1H) 4.58-4.67 (m，1H) 6.64-6.77 (m，1H) 6.90_7.01 (m，2H) 10.19 (寬 廣 s.，1H). HRMS [M+l] : 409.2039。 實例55 (異構物i)與實例56 (異構物2) : 3_(4·(5·氣基_6_甲基·2· _基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪吐-1-基）六氫ρ比咬·ι·基）_3-曱基四 氫吡咯-1-羧酸乙酯
對掌性 異構物1 對掌性 異構物2 步驟A. 3-(4-(4-氟基-5-曱基-2-确’基苯基胺基）六氫峨咬]_基)_3_ 甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備 138561 -162- 200940056
νο2 ΝΗ
Ο 按照類似實例49與實例5〇步驟之以所述程序，標題化 合物係製自H4-胺基六氫m基>3甲基四氫吨略^叛酸 第三-丁酉旨（200毫克，0.71毫莫耳）與M二敗_2甲基_5硝基苯 (122毫克，0.71毫莫耳）。使粗產物藉高阳製備型純化 (50 70% MeCN在水中）’獲得標題化合物（278丨克，9㈣，為 固體。MS (M+1) : 437.3。 步驟B : 3-(4-(2-胺基-4-氟基_5_甲基苯基胺基）六氫吡啶小基）3_ 甲基四氫吡咯-1-羧酸第三·丁酯之製備
Ο 按類似貫例49與實例50步驟之D中所述程序，標題化 合物係製自3-(4-(4-氟基-5-曱基_2_硝基苯基胺基）六氫吡啶 基）-3-曱基四氫吡咯小羧酸第三_丁酯。將此粗產物使用於後 續反應中，無需進一步純化。MS (Μ+1) : 407.3。 步驟C : 3-(4-(5-氟基-6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑- 基）/、風p比咬-1-基）-3-曱基四氮p比洛_ι_叛酸第三-丁醋之製備 138561 -163- 200940056
❹
按照類似實例49與實例50之步驟E中所述程序，標題化 合物係製自3-(4-(2-胺基-4-氟基-5-甲基笨基胺基）六氫吡啶小 基）-3-甲基四氫吡咯_丨_羧酸第三-丁酯（〇 142克，〇 35毫莫耳）。 使粗產物藉高pH製備型HPLC純化(40-60%MeCN在水中），獲 得標題化合物φ·117克，77%)，為固體。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 1.07 (d, J = 3.52 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.72-1.99 (m, 4H), 2.22-2.58 (m, 7H), 2.78 (d, J = 10.55 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 19.14 Hz, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.27-3.68 (m, 3H), 4.16-4.39 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 8.98, 1.95 Hz，1H)，6.93-7.07 (m，1H), 8.83 (寬廣 s” 1H). MS (M+l) : 433.3。 步驟D . 5-1基_6_曱基曱基四氫p比π各_3_基）六氫p比。定_4_ 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
按照類似實例51與實例52之步驟A中所述程序，標題化 合物係製自3-(4-(5-氟基-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪 β坐-1-基）六氫P比咬-1-基）_3_甲基四氫吡咯小叛酸第三-丁酯 138561 200940056 ^ 丨 需進一步純化。
(0.117克，0.27毫莫耳）。將此粗產物使用於後續反 按照類似實例51與實例52步驟B中所述之程序，標題化 合物係製自5-氟基-6-甲基-HH3-曱基四氫吡咯_3_基）六氫吡 啶-4-基）-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（TFA鹽，0.121克，0.27毫莫 耳）與碳氣酸乙酯（0.026毫升，0.27毫莫耳）。使粗產物藉高 pH製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲得標題化合物 (0.057 克，52.2%)，為固體。1H NMR (400 MHz,氣仿 _D) δ PPm 1.08 (d, J = 2.34 Hz, 3H) 1.24 (td, J = 7.03, 1.56 Hz, 3H) 1.68-2.07 (m, 4H) Q 2.21-2.58 (m, 7H) 2.72-2.85 (m, 1H) 2.95 (d, J = 8.98 Hz, 1H) 3.26 (t, J = 9.96 Hz, 1H) 3.31-3.68 (m, 3H) 4.03-4.17 (m, 2H) 4.20-4.35 (m, 1H) 6.80 (d, J = 9.37 Hz, 1H) 6.99 (d，J = 6.25 Hz, 1H) 10.03 (寬廣 s.，1H)。 步驟F . 3-(4-(5-氣基-6-甲基-2-嗣基-2,3-二氮-1H-苯并间嗦σ坐-1· 基）六氫吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸乙酯之對掌異構 物之分離 138561 -165 - 200940056
ο 外消旋物
對掌性 對掌性 異構物1 異構物2 3 (4 (5氟基_6_曱基_2’基办二氫_ιη笨并[啦4小基）六 氫^疋-1-基）冬甲基四氫m遍酸乙酿之外消旋混合物 ❹
(毫克〇.14毫莫耳）係藉對掌性層析分離（AD管柱，2〇% EtOH/80% 庚烧）。 異構物1 (實例55)為第一種溶離份：3 (4 (5氟基_6甲基冬 酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六氫吡啶小基）3甲基四 虱吡咯-1-羧酸乙酯之對掌異構物丨（1〇〇〇毫克）。滞留時間： 8.70 刀名里（AD 吕’柱，20% EtOH/80% 庚烧）。1H NMR (400 MHz,氣 仿-D) 6 Ppm 1.08 (d，j = 2 34 Hz，3H) i 24 ⑽ j = 7 〇3, i % Hz，犯) 1.68- 2.07 (m, 4H) 2.21-2.58 (m, 7H) 2.72-2.85 (m, 1H) 2.95 (d, J = 8.98 Hz, 1H) 3.26 (t, J = 9.96 Hz, 1H) 3.31-3.68 (m, 3H) 4.03-4.17 (m, 2H) 4.20-4.35 (m, 1H) 6.80 (d, J = 9.37 Ηζ? 1H) 6 99 (d? j = 6 25 Hz, 1H) l〇.〇3 (寬廣 s.，1H). HRMS [M+l] : 405.2296。 異構物2 (實例56)為第二種溶離份：3_(4_(5_氟基_6_甲基 酮基-2,3-二氫-1H-苯并间咪唑小基）六氫吡啶小基）_3_甲基四 氫峨洛-1-羧酸乙酯之對掌異構物2 (18 3〇毫克）。滞留時間： 13.59 分鐘（AD 管柱，20% EtOH/80% 庚烷）。1H NMR (400 MHz，氣 仿-d) (5 ppm 1.08 (d，J = 2.34 Hz，3H) 1.24 (td，J = 7.03, 1.56 Hz，3H) 1.68- 2.07 (m, 4H) 2.21-2.58 (m, 7H) 2.72-2.85 (m, 1H) 2.95 (d, J = 8.98 138561 -166 - 200940056
Hz, 1Η) 3.26 (t, J = 9.96 Hz, 1H) 3.31-3.68 (m, 3H) 4.03-4.17 (m, 2H) 4.20-4.35 (m, 1H) 6.80 (d, J = 9.37 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 6.25 Hz, 1H) 10.03 (寬廣 s.，1H)· HRMS [M+l] : 405.2296。 實例57 (異構物1)與實例58 (異構物2) : 3-(4-(5,6·二氟-2-酮基 -2,3·二氳-1H-苯并[d]咪唑·1·基）六氫吡啶小基）_3-甲基四氫吡 Ο 咯小羧酸乙酯
對掌性 異構物1
對掌性 異構物2
步驟A . 3-(4-(2-胺基-4,5-二氟苯基胺基）六氫p比咬_ι_基）_3_甲基 四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯之製備
將三乙醯氧基氫硼化鈉（2.252克，10.62毫莫耳）添加至3-甲基-3-(4-酮基六氳p比咬-1-基）四氫峨π各小叛酸第三_丁醋（1 克’ 3.54毫莫耳）與4,5-二氟苯-1,2-二胺（0.510克，3.54毫莫耳） 在CH2 CL (1〇毫升）中之混合物内，接著為醋酸（丨〇1毫升， 17.71毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將水添 138561 -167- 200940056 加至混合物中，並以二氯甲烷（3 χ 1〇毫升）萃取水層。將合 併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減 壓下濃縮。使粗產物藉高pH製備型HPLC純化（4〇_60% MeCN 在水中），獲件標題化合物（0.560克’ 38.5%)，為固體。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.04 (d, J = 3.91 Hz, 3H), 1.42 (s, 10H), 1-74-1.87 (m, 3H), 2.01 (d, J = 10.16 Hz, 2H), 231 (td, J = 11.23, 2.54 Hz, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 9.47, 2.10 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 10.16, 5.08 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 937 Hz, 2H), 3.20-3.32 (m, 3H), 3.38-3.49 (m, 2H), 6.34-6.45 (m, 1H), 6.50 (ddd, J = 10.84, 7.91，2.34 Hz, 1H) ; MS (M+l) : 411.3。
步驟B : 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六 ^ p比咬-1-基）-3-甲基四氫吡洛_ι_羧酸第三_丁酯之製備
按照類似實例49與實例50之步驟E中所述程序，標題化 合物係製自3-(4-(2-胺基-4,5-二氟苯基胺基）六氫吡啶小基)_3_ 甲基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（0.56克，1.36毫莫耳）。使粗 產物藉高pH製備型HPLC純化（30-50% MeCN在水中），獲得標 題化合物（0.437 克，73.4%) ’ 為固體。in NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.06 (d, J = 4.30 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.73-1.96 (m, 4H), 2.20-2.55 (m, 4H), 2.77 (d, J = 11.72 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 138561 -168· 200940056 3.19 (t，J = 10.35 Ηζ，1Η)，3.28-3.39 (m，2Η)，3.39-3.65 (m，1Η)，4 14 4 36 (m, 1Η), 6.89 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.04-7.14 (m, 1H), 8.92 (s,
(M+l) : 437.2。 ’MS 步驟C: 5,6-二氟-1-(1-(3-甲基四氫吡咯_3_基）六氫吡啶氺基）i 苯并[d]咪唑-2(3H)-酮之製備 土
N :坊。：勝
N Ο
- NH 按照類似實例51與實例52之步驟a中所述程序， 合物係製自3·(4·(5,6-二氟-2_酮基办二氫苯并^題化 基）六氫峨咬-1-基）-3-甲基四氫！》比哈_丨·緩酸第：丁 1、 1 克’ 1.00毫莫耳）。將此粗產物使用於後續反應中，酯（0=37 一步純化。 “無需進 Ο ㈣D 3(4-(5,6-二氟-2,基-2,3-二氫-既笨并_啥七 氫吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸乙自旨之製備 土）六·
-Ν
—Μ U λ—. 按照類似實例51與實例52之步驟Β啦 Τ所述程序，挪 合物係製自5,6-二氟-1-(1-(3-曱基四氩咁 ’知題化 乳呢咯_3_基 丞Κ氫吡啶_4_ 138561 •169· 200940056 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（TFA鹽，0.150克，0.333毫莫耳） 與碳氯酸乙酯（0.032毫升，0.33毫莫耳）。使粗產物藉高pH 製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲得標題化合物 (0.127 克 ’ 93%)。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) <5 ppm 1.07 (d，J = 2,73
Hz, 3H) 1.23 (td, J = 7.13, 2.15 Hz, 3H) 1.68-1.99 (m, 4H) 2.21-2.54 (m, 4H) 2.78 (寬廣 s” 1H) 2.95 (d，J = 10.16 Hz，1H) 3.23 (t，J = 10.35 Hz， 1H) 3.29-3.70 (m, 3H) 4.04-4.17 (m, 2H) 4.24 (dddd, J = 12.26, 8.25, 4.10, 3.91 Hz, 1H) 6.94 (dd, J = 937, 7.42 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 8.98, 7.03 Hz, Ο 1H) 10.70 (寬廣 s·，1H)。 步驟E : 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯之對掌異構物之分離
〇 對掌性 異搆物2 Ο 外消旋物 對掌性 異構物1 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑-1-基）六氫吡 啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯小羧酸乙酯之外消旋混合物（127毫 克）係藉對掌性層析’使用（AD管柱，20% ΑΓΟΗ/δΟ%庚烷） 分離。 異構物1 (實例57)為第一種溶離份：3-(4-(5,6-二氟-2-酮基 二虱-1H-苯并间味嗤-1-基）六氫p比咬_ι_基）_3_曱基四氫叶匕 咯-1-羧酸乙酯之對掌異構物1 (17.60毫克）。滯留時間：11.72 分鐘（AD 管柱 ’ 20% 丨 PrOH/80% 庚烷）。1H NMR (400 MHz,氣仿 138561 -170- 200940056 -d) δ ppm 1.07 (d, J = 2.73 Hz, 3H) 1.23 (td, J = 7.13, 2.15 Hz, 3H) 1.68- 1.99 (m，4H) 2.21-2.54 (m，4H) 2.78 (寬廣 s” 1H) 2.95 (d, j = 10.16
Hz, 1H) 3.23 (t, J = 10.35 Hz, 1H) 3.29-3.70 (m, 3H) 4.04-4.17 (m, 2H) 4.24 (dddd, J = 12.26, 8.25, 4.10, 3.91 Hz, 1H) 6.94 (dd, J = 9.37, 7.42 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 8_98, 7.03 Hz, 1H) 10.70 (寬廣 s·，ih). HRMS [M+l]: 409.2047 〇 異構物2 (實例58)為第二種溶離份：3_(4_(5 6_二氟_2_酮基 -2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡咬小基）_3_甲基四氫吡 © 洛小叛酸乙酯之對掌異構物2 (10.60毫克）。滯留時間：16.10 分鐘（AD 管柱，20% πΓΟΗ/δΟ% 庚烷）。1H NMR (400 MHz，氣仿 -D) 5 ppm 1.07 (d, J = 2.73 Hz, 3H) 1.23 (td, J = 7.13, 2.15 Hz, 3H) 1.68- 1.99 (m，4H) 2.21-2.54 (m, 4H) 2.78 (寬廣 s.，1H) 2.95 (d，J = 10.16
Hz, 1H) 3.23 (t, J = 10.35 Hz, 1H) 3.29-3.70 (m, 3H) 4.04-4.17 (m, 2H) 4.24 (dddd, J = 12.26, 8.25, 4.10, 3.91 Hz, 1H) 6.94 (dd, J = 9.37, 7.42 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 8.98, 7.03 Hz, 1H) 10.70 (寬廣 s.，1H). HRMS [M+l]: 409.2041。 o 實例59 (異構物1)與實例60 (異構物2) : 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基 -2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶小基）_3_甲基四氫吡 咯-1-羧酸甲酯 138561 200940056
:妙。
Y0、 對掌性 對掌性 異構物1 異構物2 -(4-(5,6-- -氟-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 :访。
FXX>。
一 NH Ύ0、 ❹ 按…類似實例51與實例52之步驟B中所述程序，標題化 口物係製自5,6-二氟-ΐ_(ι_(3-甲基四氫峨„各_3基）六氫峨咬_4_ 基HH-苯并[d]咪唑_2(3H)_酮（TFA鹽，〇 15〇克，〇 333毫莫耳） 與碳氯酸甲酯（0.026毫升，〇.33毫莫耳）。使粗產物藉高pH 製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲得標題化合物 (0.110 克，84%)，為固體。1H NMR (4〇〇 MHz,氣仿-D) 5 ppm 1.06 (d, J = 1.56 Hz, 3H) 1.73-1.99 (m, 4H) 2.21-2.57 (m, 4H) 2.77 (t, J = 11.91 Hz, 1H) 2.94 (d, J = 10.55 Hz, 1H) 3.24 (dd, J = 13.09, 10.35 Hz, 1H) 3.29-3.73 (m, 6H) 4.24 (t, J = 12.11 Hz, 1H) 6.94 (dd, J = 9.77, 7.03 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 10.35, 6.84 Hz, 1H) 10.72 (s, 1H)。 步驟B : 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸甲酯之對掌異構物之分離 138561 -172- 200940056 外消旋物 對掌性 對掌性 異構物1 異株物2 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基 〇 q ， 咬-1-基）-3-甲基四氫说0又1岛私
F F
，3-—虱-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡 Ο 飞比各-1-竣酸甲酯之外消旋混合物（110毫 克 毫莫耳）係藉對掌性層析分離（AD管柱，30% EtOH/ 70%庚烷）。 異構物1 (實例59)為第一種溶離份：3_(4 (5,6_二氟_2_酮基 -2’3-一氫-1H-苯并[d]咪唑基）六氫吡啶小基）3甲基四氫吡 咯1羧酸曱S曰之對掌異構物丄（361毫克）。滯留時間：8 〇5
分鐘（AD管柱，30%Et〇H/70% 庚烷）。iHNMR(400 MHz，氣仿 -D) δ ppm 1.06 (d, J = 1.56 Hz, 3H) 1.73-1.99 (m, 4H) 2.21-2.57 (m, 4H) 2.77 (t, J = 11.91 Hz, 1H) 2.94 (d, J = 10.55 Hz, 1H) 3.24 (dd, J = 13.09, 10.35 Hz, 1H) 3.29-3.73 (m, 6H) 4.24 (t, J = 12.11 Hz, 1H) 6.94 (dd, J = 9.77, 7.03 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 10.35, 6.84 Hz, 1H) 10.72 (s, 1H). HRMS [M+l] : 395.1884。 異構物2 (實例60)為第二種溶離份：3-(4-(5,6-二氟-2-酮基 _2,3-—虱-1H-苯并[d]啼唾-1-基）六氫p比咬-1-基）-3-甲基四氫u比 咯-1-羧酸曱酯之對掌異構物2 (38.5毫克）。滯留時間：12.22 分鐘（AD 管柱，30% EtOH/70% 庚烷）。1H NMR (400 MHz,氣仿 -D) <5 ppm 1.06 (d, J = 1.56 Hz, 3H) 1.73-1.99 (m, 4H) 2.21-2.57 (m, 4H) 2.77 (t, J = 11.91 Hz, 1H) 2.94 (d, J = 10.55 Hz, 1H) 3.24 (dd, J = 13.09, 138561 -173- 200940056 10.35 Hz, 1H) 3.29-3.73 (m, 6H) 4.24 (t, J = 12.11 Hz, 1H) 6.94 (dd, J = 9.77, 7.03 Hz, 1H) 7.07 (dd, J = 10.35, 6.84 Hz, 1H) 10.72 (s, 1H). HRMS [M+l] : 395.1883。 實例61 (異構物1)與實例62 (異構物2) : 3·(4·(5,6_二氟_2•酮基 -2,3·二氫·1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶j基）_3甲基四氳吡 咯小羧酸2·氟基乙酯
對掌性 異構物2 步驟A : 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑小基）六 氫吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯之製備
按照類似實例51與實例52之步驟B中所述程序，標題化 合物係製自5,6-二氟-1-(1-(3-曱基四氫吡咯-3-基）六氫吡咬_4_ 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（TFA鹽，0.150克，0.333毫莫耳） 與2-氣基碳氣酸乙g旨（0.031毫升，0.33毫莫耳）。使粗產物藉 高pH製備型HPLC純化(20-40% MeCN在水中），獲得標題化合 物（0_102 克，72.6%)，為固體。1H NMR (400 Nfflz,氣仿 _D)占 138561 -174- 200940056 ppm 1.05 (s, 3H) 1.68-2.08 (m, 4H) 2.18-2.53 (m, 4H) 2.69-2.81 (m, 1H) 2.92 (d, J = 10.55 Hz, 1H) 3.24 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.31-3.48 (m, 2H) 3.58 (q, J = 9.11 Hz, 1H) 4.14-4.28 (m, 2H) 4.29-4.38 (m, 1H) 4.45-4.54 (m, 1H) 4.57-4.69 (m, 1H) 6.91 (dd, J = 9.57, 6.84 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 10.35, 6.84 Hz，1H) 10.60 (寬廣 s., 1H)。 步驟B : 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六 氫吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯之對掌異構 物之分離
3-(4-(5,6-一氟-2-嗣基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪嗤-1-基）六氫叶匕 咬-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸2-氟基乙酯之外消旋混合物 (102毫克’ 0.24毫莫耳）係藉對掌性層析分離(AD管柱，3〇% iPrOH/70% 庚烷）。 異構物1 (實例61)為第一種溶離份：3_(4-(5,6-二氟-2-酮基 -2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶丄基）各甲基四氫吡 咯-1-羧酸2-氟基乙酯之對掌異構物1 (44.5毫克）。滯留時間： 10.73 分鐘（AD 管柱 ’ 30% iPrOH^O% 庚烷）。1H NMR (400 MHz, 氣仿-〇)5??1111.05(8,311) 1.68-2.08 (111,犯）2.18-2.53(111，411)2.69- 2.81 (m, 1H) 2.92 (d, J = 10.55 Hz, 1H) 3.24 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.31-3.48 (m, 2H) 3.58 (q, J = 9.11 Hz, 1H) 4.14-4.28 (m, 2H) 4.29-4.38 (m, 1H) 138561 •175- 200940056 4.45-4.54 (m, 1H) 4.57-4.69 (m, 1H) 6.91 (dd, J = 9.57, 6.84 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 10.35，6.84 Hz，1H) 10.60 (寬廣 s.，1H). HRMS [M+l]: 427.1949。 異構物2 (實例62)為第二種溶離份：3_(4_(5,6_二氟_2_酮基 -2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑-1-基）六氫吡啶_ι_基）_3_甲基四氫吡 11 各-1-羧酸2-氟基乙酯之對掌異構物2 (413毫克，4〇5%)。滞 留時間：16.30 分鐘（AD 管柱，307(^1:011/70% 庚烧）。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) 6 ppm 1.05 (s，3H) 1.68-2.08 (m，4H) 2.18-2.53 (m，4H) 2.69-2.81 (m, 1H) 2.92 (d, J = 10.55 Hz, 1H) 3.24 (d, J = 10.16 Hz, 1H) 3.31-3.48 (m, 2H) 3.58 (q, J = 9.11 Hz, 1H) 4.14-4.28 (m, 2H) 4.29-4.38 (m, 1H) 4.45-4.54 (m, 1H) 4.57-4.69 (m, 1H) 6.91 (dd, J = 9.57, 6.84 Hz, 1H) 7.05 (dd, J = 10.35，6.84 Hz, 1H) 10.60 (寬廣 s.，1H).HRMS [M+l] : 427.1948。 實例63 (異構物1)與實例64 (異構物2): 3-(4·(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫·1Η·苯并[d]咪唑-1·基）六氫吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯·1· 羧酸丙酯
步驟A : 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六氫 吡啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯-1-羧酸丙酯（外消旋物）之製備 對掌性 異構物1 對掌性 異構物2 138561 -176- 200940056
按照類似實例51與實例52之步驟B中所述裎序，標題化 合物係製自6-氟基-1-(1-(3-甲基四氫p比"各-3-基）六氯吨咬4 基）-1Η-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（TFA鹽，0.133克，〇3〇7毫莫耳） 與碳氣酸丙酯（0.035毫升，0.31毫莫耳）。使粗產物藉高pH 製備型HPLC純化（30-50% MeCN在水中），獲得標題化合物 (0.054 克 ’ 43.4%)，為固體。1H NMR (400 MHz，氣仿 _D) δ 即爪 0.92 (td, J = 7.42, 2.73 Hz, 3H) 1.07 (d, J = 3.12 Hz, 3H) 1.56-1.70 (m, 2H) 1.74-2.08 (m, 4H) 2.26-2.57 (m, 4H) 2.78 (t, J = 8.20 Hz, 1H) 2.94 (d, J = 6.25 Hz, 1H) 3.24 (t, J = 9.57 Hz, 1H) 3.30-3.69 (m, 3H) 3.94-4.11 (m, 2H) 4.27 (dddd, J = 12.06, 8.06, 4.30, 4.10 Hz, 1H) 6.74 (t, J = 9.18 Hz, 1H) 6.92-7.08 (m, 2H) 10.12 (寬廣 s” 1H)。 步驟B . 3-(4-(6-氟基-2-啊基-2,3-二氯-1H-苯并[d]1^ °坐-1-基）六風· 吡啶小基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸丙酯之對掌異構物之分離
3-(4-(6-氣基-2-嗣基-2,3-二風-1H-苯并[d]»1 米。坐-1-基）六氮p比咬 138561 -177- 200940056 -1-基）-3-甲基四氫P比咯羧酸丙酯之外消旋混合物（54毫 克，〇_13毫莫耳）係藉對掌性層析分離（AD管柱，20% EtOH/ 80%庚烷）。 異構物1 (實例63)為第一種溶離份：3_(4_(6_氟基_2酮基_2 3_ 一風1H本并[d]米哇-i_基）六氫p比咬_ι_基）各甲基四氫？比。各小 竣酸丙醋之對掌異構物丨（17 3〇毫克）。滯留時間：π 46分鐘 (AD 管柱 ’ 20% EtOH/80% 庚烷）。1H (400 ΜΗζ，氯仿-D) δ ppm 0.92 (td, J = 7.42, 2.73 Hz, 3H) 1.07 (d, J = 3.12 Hz, 3H) 1.56-1.70 ® (m, 2H) 1.74-2.08 (m, 4H) 2.26-2.57 (m, 4H) 2.78 (t, J = 8.20 Hz, 1H) 2.94 (d, J = 6.25 Hz, 1H) 3.24 (t, J = 9.57 Hz, 1H) 3.30-3.69 (m, 3H) 3.94-4.11 (m, 2H) 4.27 (dddd, J = 12.06, 8.06, 4.30, 4.10 Hz, 1H) 6.74 (t, J = 9.18
Hz, 1H) 6.92-7.08 (m, 2H) 1〇·12 (寬廣 s.，ih). HRMS [M+l]: 405.2295。 異構物2 (實例64)為第二種溶離份：3_(4_(6_氟基_2_酮基_2,3_ 二氫-1H-苯并[d]咪唑4-基）六氫吡啶小基»甲基四氫吡咯小 緩酸丙醋之對掌異構物2 (17.80毫克）。滯留時間：23.36分鐘 ❿（AD 管柱，2〇% EtOH/80% 庚烷）。m NMR (400 MHz,氣仿-D) <5 ppm 0.92 (td, J = 7.42, 2.73 Hz, 3H) 1.07 (d, J = 3.12 Hz, 3H) 1.56-1.70 (m, 2H) 1.74-2.08 (m, 4H) 2.26-2.57 (m, 4H) 2.78 (t, J = 8.20 Hz, 1H) 2.94 (d, J = 6.25 Hz, 1H) 3.24 (t, J = 9.57 Hz, 1H) 3.30-3.69 (m, 3H) 3.94-4.11 (m, 2H) 4.27 (dddd, J = 12.06, 8.06, 4.30, 4.10 Hz, 1H) 6.74 (t, J = 9.18 Hz, 1H) 6.92-7.08 (m, 2H) 10.12 (寬廣 s·，1H). HRMS [M+l]: 405.2301。 實例65 (異構物l)與實例66 (異構物2): 3-(4-(6-氟基-2-酮基·2,3-二氫·1Η-苯并[d]咪唑-1-基）六氫吡咬-1·基）·3-甲基四氫峨咯-1-叛酸異丙酿 -178- 138561 200940056
對掌性 異構物1 η%2 步驟A : 3-(4-(6-氟基.-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]味<»坐小基）六氫 吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸異丙酯之製備
於0°C下，將碳氣酸異丙酯（0.038克，0.31毫莫耳）添加至 6-氣基-1-(1-(3-曱基四氫p比嘻-3-基）六氫ϋ比唆-4-基）-iH-苯并[d] 0米唾-2(3H)-_ (TFA鹽，0.133克，0.307毫莫耳）與三乙胺（0.428 毫升，3.07毫莫耳）在二氣甲烧（3.000毫升）中之溶液内。將 所形成之混合物在0°C下攪拌0.5小時。將水添加至混合物 中’並以二氯甲烷（3 X 10毫升）萃取。將合併之有機層以鹽 水洗滌’以MgS04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使粗 產物藉高pH製備型HPLC純化（20-40% MeCN在水中），獲得標 題化合物（0.100克，80%)，為固體。1H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 1.06 (d, J = 2.73 Hz, 3H) 1.21 (d, J = 5.86 Hz, 6H) 1.71-2.09 (m, 4H) 2.24-2.56 (m, 4H) 2.78 (d, J = 10.94 Hz, 1H) 2.88-3.02 (m, 1H) 3.22 (dd, J = 14.45, 10.16 Hz, 1H) 3.28-3.67 (m, 3H) 4.18-4.37 (m, 1H) 4.79- 138561 -179- 200940056 5.01 (m, 1H) 6.73 (t，J = 9.18 Hz, 1H) 6.91-7.07 (m，2H) 10.19 (寬廣 s” 1H)。 步驟B : 3-(4-(6-氟基-2,基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-i_基）六氫 吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸異丙酯之對掌異構物之分離
lit, 3-(4-(6-氟基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六氫吡啶 -1-基）-3-曱基四氫吡咯+羧酸異丙酯之外消旋混合物（1〇〇毫 克，0.25毫莫耳）係藉對掌性層析分離(AD管柱，12% Et〇H/ 88%庚烷）。 異構物1 (貫例65)為第一種溶離份：3 (4 (6氟基_2_酮基_2 3_ 二氫-1H_苯并[d]咪唑小基）六氫吡啶小基）各曱基四氫吡咯小 羧酸異丙酯之對掌異構物！（26 8毫克）。滯留時間：7 85分 鐘（AD 管柱，30% EtOH/7〇% 庚烷）。1H NMR (4〇〇 MHz，氣仿 _D) 5 ppm 1.06 (d, J = 2.73 Hz, 3H) 1.21 (d, J = 5.86 Hz, 6H) 1.71-2.09 (m, 4H) 2,24-2,56 (m’ 4H) 2.78 (d，I = 10.94 Hz, 1H) 2.88-3.02 (m，1H) 3.22 (dd, J = 14.45, 10.16 Hz, 1H) 3.28-3.67 (m, 3H) 4.18-4.37 (m, 1H) 4.79-5.01 (m’ 1H) 6.73 (t, J = 9.18 Hz, 1H) 6 917 〇7 (m，2H) 1〇19 (寬
138561 -180· 200940056 羧酸異丙酯之對掌異構物2 (26.0毫克）。滯留時間：9.56分 鐘（AD 管柱，30% EtOH/70% 庚烷）。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) 5 ppm 1.06 (d, J = 2.73 Hz, 3H) 1.21 (d, J = 5.86 Hz, 6H) 1.71-2.09 (m, 4H) 2.24-2.56 (m, 4H) 2.78 (d, J = 10.94 Hz, 1H) 2.88-3.02 (m, 1H) 3.22 (dd, J = 14.45, 10.16 Hz, 1H) 3.28-3.67 (m, 3H) 4.18-4.37 (m, 1H) 4.79-5.01 (m，1H) 6.73 (t，J = 9.18 Hz, 1H) 6.91-7.07 (m，2H) 10.19 (寬 廣 s” 1H). HRMS [M+l] : 405.2301。 實例67 (異構物1)與實例68 (異構物2) : 3甲基_3_(4_(6甲基_2_ 酮基二氫β卜朵-1-基）六氩P比咬-1·基）四氫P比略小叛酸曱酿 步驟A : 2-(4-甲基-2-硝基苯基）丙二酸二-第三_丁酯之製備
0 於〇°C下，將氫化鈉（2.160克，90.00毫莫耳）添加至丙二酸 二-第三-丁酯（9.73克，45.00毫莫耳）在DMF (50毫升）中之混 ® 合物内。將反應混合物在〇°C下攪拌0.5小時。將氟基_4_甲 基-2-硝基苯（6.98克，45毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液， 於室溫下，添加至混合物中。將混合物於室溫下授摔12小 時。在減壓下蒸發溶劑’並將水添加至混合物中。以二氣 曱烧萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及在減壓下 >農縮。使粗製物質藉管柱層析純 化，使用EtOAc/庚烷1:10作為溶離劑，獲得標題化合物（1〇36 克，65.5%)，為油狀物。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.49 (s， 138561 -181 - 200940056 18H), 2.43 (s, 3H), 5.06 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.03 Hz, 1H) 〇 步驟B : 2-(2-胺基-4-甲基苯基）丙二酸二-第三-丁酯之製備
將2-(4-曱基-2-石肖基苯基）丙二酸二-第三-丁醋（6克，17.07毫 莫耳）在MeOH (100毫升）中之溶液，以10%鈀/炭（0.6克，5.64 毫莫耳）處理，並於氫大氣及50 psi壓力下振盪20小時。將 混合物過濾，且在減壓下濃縮濾液》使粗產物藉高pH製備 型HPLC純化（60-80% MeCN在水中），獲得標題化合物（3.32克， 60.4%)，為固體。MS (M+1) : 322.3。 步驟C : 2-(2-(1-(1-(第三-丁氧羰基）-3-甲基四氫吡咯-3-基）六氫 吡啶-4-基胺基）-4-甲基苯基）丙二酸二-第三-丁酯之製備
將三乙醯氧基氫硼化鈉（6.42克，30.30毫莫耳）添加至2-(2-胺基_4_曱基苯基）丙二酸二-第三-丁酯（3.246克，10.10毫莫耳） 與3-曱基-3-(4-ig基六氫吡啶小基）四氫吡咯_ι_羧酸第三_丁酯 138561 -182· 200940056 (2.85克，10.10毫莫耳）在C1CH2CH2C1 (15毫升）中之混合物内， 接著為醋酸（2.89毫升，50.50毫莫耳）。將所形成之混合物於 至/JIL下稅拌12小時。將水添加至混合物中，並以二氣甲院 萃取水層。合併有機層，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，然後於減壓下濃縮。使粗產物藉高阳製備型HpLC純 化（70-90% MeCN在水中），獲得標題化合物（3 63克，612%)。 步驟D: 6-甲基小(1-(3_甲基四氫吡咯各基）六氫吡啶_4基）二氫 峋哚-2-酮之製備
將2-(2-(1-(1-(第三-丁氧羰基）_3_甲基四氫吡咯_3基）六氫吡 啶斗基胺基）-4-甲基苯基）丙二酸二-第三·丁酯（3 385克，5 76 毫莫耳）與4_甲苯磺酸(9·92克，5759毫莫耳）在甲苯(4〇毫升） 中之混合物，於回流下加熱3小時。使反應混合物在減壓下 濃縮，並直接使用於後續步驟中。 步驟Ε : 3-甲基·3_(4-(6_曱基_2·酮基二氫…哚小基）六氫吡啶小 基）四氫吡咯-1-羧酸甲酯之製備 138561 -183- 200940056
於〇°C下，將碳氣酸甲酯（0.890毫升，11>52毫莫耳）添加至 6-甲基-1-(1-(3-曱基四氫峨η各-3-基）六氫p比咬_4_基）二氫卜来_2_ 酮（得自前一步驟，大約1.805克，5.76毫莫耳）與三乙胺（16 〇6 〇 毫升，115·20毫莫耳）在二氯甲烷(20毫升）中之混合物内。將 反應混合物在o°c下攪拌。將水添加至反應混合物中，並以 二氣甲烧萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以Mgso4 脫水乾燥’過濾、，及在減壓下濃縮。使粗產物藉高pH製備 型HPLC純化（40-60% MeCN在水中），獲得標題化合物（1.29〇 克，60.3%) ’ 為固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) ά ppm 1.09 (s, 3H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.81-2.02 (m, 2H), 2.33-2.59 (m, 7H), 2.69-2.85 (m, 1H), 2.95 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.09, 9.96 Hz, 1H), 3.33-3.68 © (m, 5H), 3.71 (d, J = 3.12 Hz, 3H), 4.19-4.34 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 6·95 (s，1H), 7.11 (d，J = 7.42 Hz，1H)· MS (M+l) : 372.3。 步驟F : 3-曱基-3-(4-(6-甲基-2-酮基二氫4哚-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸曱酯之對掌異構物之分離 138561 -184- 200940056
外消旋物
對掌性 對掌性 異構物1 異構物2
3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-嗣基二風Θ丨嗓-1-基）六氮p比σ定-1-基）四 氫吡咯-1-羧酸曱酯之外消旋混合物（1.29克，3.47毫莫耳）係 藉對掌性HPLC分離（Chiracel AD管柱，使用在庚烷中之20% EtOH/O.l% DEA) 〇 異構物1 (實例67)為第一個溶離之溶離份：3-甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基二氩啕哚-1-基）六氫吡啶-1-基）四氩吡咯-1-羧酸 曱酯之對掌異構物1 (0.446克）。滯留時間：6.25分鐘（Chiracel OD 管柱，40% EtOH/O.l% DEA 在庚烷中）。在 25°C 下，於 MeOH 中之[a]D -15.4。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 1.04 (s，3H)，1.59- 1.71 (m, 2H), 1.76-2.00 (m, 2H), 2.28-2.48 (m, 7H), 2.73 (t, J = 10.94 Hz, 〇 1H)，2.91 (寬廣 s·，1H), 3.23 (t，J = 10.74 Hz, 1H), 3.28-3.63 (m, 5H), 3.65 (d, J = 3.52 Hz, 3H), 4.12-4.27 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.42 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 372.2281。 異構物2 (實例68)為第二個溶離之溶離份：3-曱基-3-(4-(6-曱基-2-酮基二氫啕嗓-1-基）六氫p比咬-1-基）四氫p比洛-1-叛酸 甲酯之對掌異構物2 (0.227克）。滞留時間：9.23分鐘（Chiracel OD 管柱，40% EtOH/O.l% DEA 在庚烷中）。在 25°C 下，於 MeOH 中之[a]D +19.75。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 1.04 (s，3H)， 138561 -185- 200940056 1.59-1.71 (m, 2H), 1.76-2.00 (m, 2H), 2.28-2.48 (m, 7H), 2.73 (t, J = 10.94
Hz, 1H), 2.91 (寬廣 s” 1H), 3.23 (t，J = 10.74 Hz，1H), 3.28-3.63 (m，5H), 3.65 (d, J = 3.52 Hz, 3H), 4.12-4.27 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 6.92 (s，1H)，7.06 (d，J = 7.42 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 372.2285。 實例69 (異構物i)與實例70 (異構物2) : 3-甲基·3 (4·(2酮基二 氫吲哚-1·基）六氫吡啶.；!基）四氫吡咯小羧酸乙酯
對掌性 異構物1 對掌性 異構物2
步驟A: 3-甲基-3-(4-(2-酮基二氫吲哚小基）六氫吡啶小基）四氫 吡咯-1-羧酸乙酯之製備
按照類似實例 67 輿· ^ rr ,4-. 興貫例⑽之步驟E中所述程序，標題化 二物係製自1-(1-(3-甲基四氫p比洛_3_基）六氯响咬冰基）二氮< 2 _ (43.6毫克’ 0.15毫莫耳)與碳氣酸乙酯卿4毫升㈣ 莫耳）。使粗產物II高pH製備型jjPLC M # 7中），獲得標題化合物（外消旋物之混合物）（237〇毫克’ 138561 -186- 200940056 43.8%)，為固體。1H NMR (400 MHz，氣仿-d) (5 ppm 1.06 (d，J = 2.34 Hz, 3H) 1.24 (td, J = 7.03, 2.34 Hz, 3H) 1.63-1.75 (m, 2H) 1.77-1.97 (m, 2H) 2.27-2.53 (m, 4H) 2.70-2.81 (m, 1H) 2.86-3.02 (m, 1H) 3.22 (t, J = 10.16 Hz, 1H) 3.28-3.42 (m, 2H) 3.44-3.65 (m, 3H) 4.01-4.18 (m, 2H) 4.20-4.36 (m, 1H) 6.99 (t, J = 7.42 Hz, 1H) 7.13 (d, J = 8.20 Hz, 1H) 7.18-7.27 (m, 2H). HRMS [M+l] : 372.2284。 步驟B : 3-甲基-3-(4-(2-酮基二氫啕哚-1-基）六氫吡啶小基）四氫 吡咯-1-羧酸乙酯之對掌異構物之分離
對掌性 異構物1 3-曱基-3-(4-(6-甲基-2-酮基二氫吲哚小基）六氫吡啶小基）四 風p比略-1-叛酸乙g旨之外消旋混合物（0.232克，〇.6〇毫莫耳）係 〇 藉對掌性HPLC分離(AD管柱，使用在庚烷中之20% EtOH/O.l% DEA) 〇 異構物1 (實例69)為第一種溶離份：3_甲基_3_(4-(6-甲基-2-酮基一風W 11 木基）六氫p比咬-1-基）四氫p比U各叛酸乙醋之 對掌異構物1 (0.103克）。滯留時間：6 18分鐘（Chiracd 〇D管 柱，40% EtOH/O.l% DEA 在庚烷中）。m _ MHz， 5 ppm l.〇2 (d，J = 2.34 Hz，3H)，1.19 (t，J = 7.23 Hz，3H)，165 (寬廣 s., 2H), 1.72-1.97 (m, 2H), 2.24-2.54 (m, 7H), 2.71 (d, J = 7.03 Hz, 1H) 138561 -187- 200940056 2.88 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 9.37 Hz, 1H), 3.26-3.63 (m, 5H), 4.07 (qd, J = 7.03, 3.12 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.42 Hz, 1H)，6.89 (s, 1H)，7.04 (d，J = 7.81 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 386.2438。 異構物2 (實例70)為第二種溶離份：3-曱基_3·(4_(6_曱基_2-酮基二氫吲嗓-1-基）六氫峨咬-1-基）四氫ρ比嘻-1-叛酸乙酯之 對掌異構物2 (0.108克）。滯留時間·· 8.28分鐘（Chiracel OD管 柱，40% EtOH/O.l% DEA 在庚烷中）。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.02 (d，J = 2.34 Hz, 3H)，1.19 (t，J = 7.23 Hz, 3H)，1.65 (寬廣 s., 2H), 1.72-1.97 (m, 2H), 2.24-2.54 (m, 7H), 2.71 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 9.37 Hz, 1H), 3.26-3.63 (m, 5H), 4.07 (qd, J = 7.03, 3.12 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.69 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.42 Hz, 1H), 6.89 (s，1H)，7.04 (d，J = 7_81 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 386.2437。 實例71: 3-甲基-3-(4-(2-酮基二氫峭哚·ι_基）六氫吡啶小基）四氩 吡咯-1·羧酸甲酯
步驟A : 2-(2-硝基笨基）丙二駿二_第三_丁酯之製備 Η
按照類似實例67與實例68之步驟A中所述程序，標題化 138561 -188- 200940056 合物（0.437克，43.3%)係製自1-氟基-2-硝基苯（0.423克，3.00毫 莫耳）與丙二酸二-第三-丁酯（0.672毫升，3毫莫耳）。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 ppm 1.47 (s，18H), 5.08 (s，1H)，7.46 (t，J = 7.62 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.20 Hz, 1H)。 步驟B : 2-(2-胺基苯基）丙二酸二-第三-丁酯之製備
按照類似實例67與實例68之步驟B中所述程序，標題化 合物（214毫克，53.8%)係製自2-(2-硝基笨基）丙二酸二-第三_
丁酯（43!毫克 ’ 1.30 毫莫耳）。iHNMR(400MHz,氣仿-d) 5 ppm 1.44 (s，18H) 4.08 (寬廣 s” 2H) 4.44 (s，1H) 6.65-6.70 (m，1H) 6.73 (td，J =7.62, 1.17 Hz, 1H) 7.08 (td, J = 7.71, 1.37 Hz, 1H) 7.14 (dd, J = 7.62, 1.37 Hz, 1H)。 步驟C : 2-(2-(1-(1-(第三-丁氧羰基）_3_甲基四氫吡咯_3基）六氫 p比咬-4-基胺基）苯基）丙二酸二_第三_ 丁酯之製備
按照類似實例67與實例68之步驟C中所述程序（使用二 138561 -189· 200940056 氣甲烷作為溶劑代替二氯乙烷），標題化合物係製自2_(2_胺 基笨基）丙二酸二-第三-丁酯（214毫克，0.70毫莫耳）與3-曱基 -3-(4-綱基六氫p比唆-1-基）四氫？比P各_ι_叛酸第三-丁酯（197毫 克’ 0.70毫莫耳）。使粗產物藉高pH製備型hpLC純化（6〇_8〇% MeCN在水中），獲得標題化合物（88毫克，22.03%)，為淡黃 色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.05 (d，J = 2.73 Hz, 3H), 1.31-1.64 (m, 28H), 1.69-1.91 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 2H), 2.24-2.47 (m, 2H), 2.64 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 5.86 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 9.18 © 1H), 3.22-3.36 (m，3H)，3.37-3.59 (m, 2H)，4.40 (s，1H), 4.62 (寬廣 s” 1H)，6.59-6.69 (m，2H)，7.06-7.17 (m，2H) ; MS (M+l) : 574.4。 步驟D: 1-(1-(3-曱基四氫吡咯_3_基）六氫吡啶斗基）二氫啕哚_2_ 酮之製備
將2-(2-(1-(1-(第二-丁氡羰基）_3_曱基四氫吡咯_3基）六氫吡 啶-4-基胺基）苯基）丙二酸二-第三_丁酯（88毫克，〇 15毫莫耳） 與4-曱苯磺酸(264毫克，L53毫莫耳）在甲苯（15毫升）中之混 合物，於回流下加熱3小時。將1NNa〇H溶液添加至反應混 合物中，並以一氣曱烷（3 X 1〇毫升）萃取。將合併之有機萃 138561 -190- 200940056 液以水與鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及過濾。使粗產物 藉高pH製備型HPLC純化（10-30% MeCN在水中），獲得標題化 合物（43.6 毫克，95%)，為固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.05 (s, 3H), 1.57-1.73 (m, 3H), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.24-2.50 (m, 4H), 2.69-2.91 (m, 3H), 2.92-3.15 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.17-4.39 (m, 1H), 6.98 (t，J = 7·42 Hz，1H)，7.12-7.30 (m，3H). MS (M+l) : 300.2。 步驟E: 3-甲基-3-(4-(2-酮基二氫吲哚-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫 吡咯-1-羧酸曱酯之製備
按照類似實例67與實例68之步驟E中所述程序，標題化 合物係製自1-(1-(3-甲基四氫p比洛-3-基）六氫p比咬-4-基）二氫4丨 哚-2-酮與碳氣酸曱酯（0.024克，0.26毫莫耳）。使粗產物藉高 PH製備型HPLC純化（30-50% MeCN在水中），獲得標題化合物 (0.024 克，51.6%)，為固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 1.05 (s, 3H), 1.61-1.76 (m, 2H), 1.77-1.99 (m, 2H), 2.28-2.52 (m, 4H), 2.68-2.81 (m, 1H), 2.84-2.99 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.29-3.64 (m, 5H), 3.67 (d, J = 3.52 Hz, 3H), 4.27 (t, J = 10.16 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m，1H), 7.18-7.27 (m，2H). HRMS [M+l] : 358.2124。 實例72 (異構物1)與實例73 (異構物2) : 3-甲基-3-(4-(2-酮基二 氫吲哚·1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1·羧酸乙酯 138561 • 191 - 200940056
v-N 0 0 對掌性 對掌性 異搆物1 異構物2 步驟A: 3-甲基-3-(4-(2-酮基二| 吡咯-1-羧酸乙酯之製備
按照類似實例67與實例68之步驟E中所述程序，標題化 合物係製自1-(1-(3-曱基四氫p比洛-3-基）六氫p比咬-4-基）二氫叫丨 哚-2-酮與碳氣酸乙酯。 步驟B: 3-甲基-3-(4-(2-酮基二氫峭嗓-1-基）六氫峨咬-1-基）四氣 吡咯-1-羧酸乙酯之對掌異構物之分離
外消旋物 異構物1 異構物2 ❹ 3-甲基-3-(4-(2_銅基二氣〃5丨p朵-1·基）六風p比咬-1-基）四氣p比洛 -1-羧酸乙酯之外消旋混合物（186毫克，0.50毫莫耳）係藉對 掌性 SFC 分離（AS 管柱，40% MeOH/O.l% DMEA/C02)。 異構物1 (實例72)為第一種溶離份：3-曱基-3-(4-(2-酮基二 氫啕哚-1-基）六氫吡啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸乙酯之對掌異 138561 •192· 200940056 構物1 (76毫克）。滯留時間：2.06分鐘（對掌性SFC，AS管柱， 40% EtOH/O.l% DEA/C02) 〇 m NMR (400 MHz, CD3OD) <5 ppm 1.10 (s, 3H), 1.23 (td, J = 7.23, 1.95 Hz, 3H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 2H), 2.37-2.56 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.25 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 7.42, 2.73 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 9.96, 6.05 Hz, 1H), 3.30-3.49 (m, 3H), 3.50-3.59 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H). HRMS [M+l] ： 372.2278 ° 異構物2 (實例73)為第二種溶離份：3_曱基-3-(4-(2-酮基二 氫吲哚-1-基）六氳吡啶-1-基）四氳吡咯_1_羧酸乙酯之對掌異 構物2 (84毫克）。滯留時間：3.26分鐘（對掌性SFC，AS管柱， 40% EtOH/O.l% DEA/C02) ° 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 Ο (s, 3H), 1.23 (td, J = 7.23, 1.95 Hz, 3H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 2H), 2.37-2.56 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.25 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 7.42, 2.73 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 9.96, 6.05 Hz, 1H), 3.30-3.49 (m, 3H), 3.50-3.59 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.13-4.24 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H). HRMS [M+l] : 372.2283。 實例74 (異構物1)與實例75: 3-(4-(6-氟基-2-酮基二氫吲哚-1-基）六氮p比唆-1-基)-3-甲基四氮ρ比洛-1-叛酸乙醋
138561 '―N 〇 ^ 0 對掌性 對掌性 異構物1 異構物2 -193· 200940056 步驟A : 2-(4-氟基_2-硝基苯基）丙二酸二-第三-丁酯之製備
按照類似實例67與實例68之步驟A中所述程序，標題化
合物（2.76克’ 51.8%)係製自认二氟-2-确基苯（2.386克，15毫 莫耳）與丙二酸二-第三-丁酯（3.24克，15.00毫莫耳）。1H NMR (400 MHz,氣仿-d) <5 ppm 1.46 (s，18H)，5.05 (s，1H)，7.29-7.38 (m， 1Η)，7.54 (dd，J = 8.79, 5·27 Hz，1H), 7.73 (dd，J = 8.59, 2.73 Hz, 1H)。
步驟B : 2-(2-胺基-4-氟苯基）丙二酸二_第三-丁酯之製備 按照類似實例67與實例68之步驟b中所述程序，標題化 合物（1.253克’ 49.6%)係製自2-(4·氟基_2_硝基苯基）丙二酸二_ 第三-丁酯（2.76 克，7.77 毫莫耳）。iH NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm 1.44 (s, 18H), 4.24 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 6.31-6.49 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.20, 6.25 Hz, 1H)。 步驟C : 2-(2-(1-(1-(第三-丁氧羰基）_3甲基四氫吡咯各基）六氫 p比咬-4-基胺基）-4-氟苯基）丙二酸二_第三-丁醋之製備 138561 -194· 200940056 Ο
•Ν π
〇^°Κ
合物係製自2-(2-胺基-4-氟苯基）丙二 叹一-第三-丁酯（0.63 克，⑼亳莫耳）與3·甲基姆嗣基六氣峨心基）四氮㈣ 小叛酸第三-丁酯（0.54克，L92毫莫耳）。使粗產物藉高阳製
備型HPLC純化（60-80%MeCN在水中），獲得標題化合物（〇51 克，44.5%)，為固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.05 (d, J =3.12 Hz, 3H), 1.36-1.55 (m, 29H), 1.72-1.93 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.25-2.49 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.80 (d, J = 10.94 Hz, 1H), 3.10-3.61 (m, 5H), 4.33 (s, 1H), 4.85-5.03 (m, 1H), 6.25-6.36 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.62 Hz，1H). MS (M+l) : 592.5。 步驟D: 6-氣基-1-(1-(3-甲基四氮哈-3-基）六iL p比咬基）二氮 吲哚-2-酮之製備 138561 195- 200940056
按照類似實例67與68之步驟D中所述程序，標題化合物 係製自2-(2-(1-(1-(第三-丁氧羰基）各曱基四氫吡咯各基）六氫 吡咬-4-基胺基）-4-氟苯基）丙二酸二_第三-丁酯（0.59克，L00毫 莫耳）。將此粗產物使用於後續反應中，無需進一步純化。 MS (M+1) : 318.2。 步驟E : 3-(4-(6-氟基-2-酮基二氫啕哚小基）六氫吡啶小基）_3_ 曱基四氫吡咯-1-羧酸乙酯之製備
按照類似實例67與實例68之步驟E中所述程序，標題化 合物係製自6-氟基小(1_(3_甲基四氫吡咯_3_基）六氫吡啶_4基） 二氫吲哚-2-酮（60.3毫克，0.19毫莫耳）與碳氣酸乙酯（36.2微 升，〇.38毫莫耳）。使粗產物藉高pH製備型HPLC純化（30-50% MeCN在水中）’獲得標題化合物（31.0毫克，41.9%)，為固體。 1H NMR _ MHz，CDC13) (5 ppm 1.05 (寬廣 S.，3H)，123 (t，J = 7 〇3 138561 -196 - 200940056
Hz, 3H), 1.58-2.01 (m, 5H), 2.22-2.51 (m, 4H), 2.66-2.82 (m, 1H), 2.91 (寬廣 s” 1H), 3.22 (t, J = 10.16 Hz, 1H)，3.28-3.67 (m，4H)，4.01-4.35 (m, 3H), 6.67 (t, J = 8.79 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 6.84 Hz，1H). MS (M+l) : 390.32。 步驟F . 3-(4-(6-氣基-2-嗣基二風p引嗓-1-基）六鼠p比咬-1-基）-3_ 甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯之對掌異構物之分離
外消旋物 異構物1 異構物2 3-(4-(6-氟基-2-酮基二氫啕哚-1-基）六氫吡啶-1-基）-3-曱基四 氫吡咯-1-羧酸乙酯之外消旋混合物（235毫克，0.60毫莫耳） 係藉對掌性 SFC 分離（AS 管柱，40% EtOH/O.l% DMEA/C02)。 異構物1 (實例74)為第一種溶離份：3-(4-(6-氟基-2-酮基二 氣嗓-1-基）六風ρ比咬-1-基）-3-甲基四氮ρ比略-1-叛酸乙醋之 對掌異構物1 (68.2毫克）。滯留時間：1.89分鐘（對掌性SFC， AS 管柱，40% EtOH/O.l% DEA/C02) 〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 (d, 3H), 1.21 (td, J = 7.03, 1.95 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 10.16 Hz, 2H), 1.75-1.97 (m, 2H), 2.08-2.49 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 2.85-2.96 (m, 1H), 3.20 (t, J = 9.77 Hz, 1H), 3.26-3.64 (m, 5H), 4.01-4.26 (m, 3H), 6.65 (t, J = 8.79 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H). HRMS [M+l] : 390.2176。 138561 197· 200940056 異構物2 (實例75)為第二種溶離份：3_(4_(6_氟基_2_酮基二 氫峭噪-1-基）六氫叶b咬-1-基）-3-甲基四氫吡嘻_ι_羧酸乙酯之 對掌異構物2 (69.9毫克）。滞留時間：2.73分鐘（對掌性SFC， AS 管柱 ’ 40% EtOH/O.l% DEA/C02)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.03 (d, 3H), 1.21 (td, J = 7.03, 1.95 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 10.16
Hz, 2H), 1.75-1.97 (m, 2H), 2.08-2.49 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 2.85-2.96 (m, 1H), 3.20 (t, J = 9.77 Hz, 1H), 3.26-3.64 (m, 5H), 4.01-4.26
(m, 3H), 6.65 (t, J = 8.79 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H). HRMS [M+l] : 390.2181。 實例76 (異構物1)與實例（77) : 3-(4-(6-氟基·2·酮基二氫吲哚·1_ 基）六氫吡啶·1·基）_3·甲基四氫吡咯-1_羧酸甲酯
til 2 ❹ 對掌性 異構物1 步驟A : 3-(4-(6-氟基_2_酮基二氫d丨哚小基）六氫吡啶_1_基）_3_
138561 .198- 200940056 按照類似實例67與實例68之步驟E中所述程序，標題化 合物係製自6-銳基-HH3_甲基四氫心各_3基）六氮㈣斗基） 二氫 < 味/-酮⑽·3毫克，0.19毫莫耳）與碳氣酸甲醋（〇 〇53毫 升，0.68毫莫耳）。使粗產物藉高pH製備型Ηρα純化（3〇5〇%
MeCN在水中），獲得標題化合物（71.7毫克，兄2%) ’為固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm L08 (Sj 3H)> L62_l ls (m? 2H)? l J9_ 2.10 (m, 2H), 2.26-2.54 (m, 4H), 2.70-2.86 (m, 1H), 2.87-3.02 (m, 1H), 3.19-3.31 (m, 1H), 3.32-3.68 (m, 5H), 3.71 (d, J = 3.12 Hz, 3H), 4.24 (t, J 〇 = 11.52 Hz, 1H), 6.65-6.76 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 9.77, 1.56 Hz, 1H), 7.10-7.21 (m, 1H). MS (M+l) : 376.2。 步驟B : 3-(4-(6-氟基-2-酮基二氫峭哚小基）六氫吡啶小基）_3_ 曱基四氫吡咯-1-羧酸甲酯之對掌異構物之分離
外消旋物 對掌性 對掌性 異構物1 異構物2 3-(4-(6-敦基-2-_基二氫吲哚小基）六氫吡啶小基）3甲基四 氯吨洛-1-羧酸甲醋之外消旋混合物（71毫克，0.19毫莫耳）係 藉對掌性SFC分離(AS管柱’使用4〇% Et〇H/〇1% DMEA/c〇2卜 異構物1 (實例76)為第一種溶離份：3-(4-(6-氟基-2-酮基二 氯’嗓-1-基）六氫峨啶-1·基）_3_曱基四氫吡咯小羧酸曱酯之 對掌異構物1 (66.2毫克）。滯留時間：2 32分鐘（對掌性SFC， 138561 •199· 200940056 AS 管柱，30% EtOH/O.l% DEA/C02)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.08 (s, 3H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.79-2.10 (m, 2H), 2.26-2.54 (m, 4H), 2.70-2.86 (m, 1H), 2.87-3.02 (m, 1H), 3.19-3.31 (m, 1H), 3.32-3.68 (m, 5H), 3.71 (d, J = 3.12 Hz, 3H), 4.24 (t, J = 11.52 Hz, 1H), 6.65-6.76 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 9.77, 1.56 Hz, 1H), 7.10-7.21 (m, 1H). HRMS [M+l] : 376.2024。 異構物2 (實例77)為第二種溶離份：3-(4-(6-氟基-2-酮基二 風丨味-1-基）六風p比咬-1-基）-3-甲基四氮p比略-1-叛酸甲醋之 © 對掌異構物2。滯留時間：4.02分鐘（對掌性SFC，AS管柱， 40% EtOH/O.l% DEA/C02)。NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.08 (s，
3H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.79-2.10 (m, 2H), 2.26-2.54 (m, 4H), 2.70-2.86 (m, 1H), 2.87-3.02 (m, 1H), 3.19-3.31 (m, 1H), 3.32-3.68 (m, 5H), 3.71 (d, J = 3.12 Hz, 3H), 4.24 (t, J = 11.52 Hz, 1H), 6.65-6.76 (m, 1H), 6.89 (dd, J =9.77, 1.56 Hz, 1H)，7.10-7.21 (m，1H). HRMS [M+l] : 376.2029。 實例78 : 3-(4-(5-氟基·2-酮基二氫吲哚_i_基）六氫吡啶-；l_基）_3_ 曱基四氫吡咯-1·羧酸甲酯（外消旋物）
步驟A : 2-(2-(1-(1-(第三·丁氧羰基）_3_曱基四氫吡咯_3基）六氫 11比。定-4-基胺基）-5-氟苯基）丙二酸二_第三_丁酯之製備 138561 -200- 200940056 Ο
Ν
-Ν 按照類似實例67與實例68之步驟c 干所迷程序，標題化 ❹
合物係製自2-(2-胺基-5-氟苯基）丙二酸_ 序標通 啤：一-第二_丁酯（〇6克， 1.84毫莫耳）與3-甲基-3-(4-_基六氫ρ比喷】且、 乳扣变-1-基）四氫吡咯小羧 酸第三-丁酯（0.52克，1.84毫莫耳）。俥刼客札-▲ ^ , ^ 便祖產物藉高pH製備型 HPLC純化（60-80%MeCN在水中），獲得標題化合物（〇77克， 70%) ’ 為淡黃色固體。1H NMR (400 ΜΗζ，〇Χ：13> δ PPm LOO% J = 3.12 Hz, 3H), 1.30-1.51 (m, 28H), 1.67-1.87 (m, 2H), 1.95 (d, J = 9.37
Hz, 2H), 2.16-2.42 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 1H), 2.74 (d, J = 5.86 Hz, 1H), 3,05-3.31 (m, 4H), 3.32-3.56 (m，2H)，4.20 (寬廣 s” 1H)，4.39 (s，1H), 6.55 (dd, J = 8.79, 4.88 Hz, 1H), 6.76-6.85 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 9.57, 2.93
Hz, 1H). MS (ESI) : 592.4。 步驟B : 5-氟基-1-(1-(3-曱基四氮吡咯-3·基）六氮吡啶冰基）二氫 啕哚-2-酮之製備 138561 -201 · 200940056
Ο 按照類似實例67與實例68之步驟D中所述程序，標題化 Ο 合物係製自2-(2-(1-(1-(第三-丁氧羰基）_3_曱基四氫吡咯_3基） 八氫峨。定-4-基胺基）-5-氟苯基）丙二酸二_第三_丁酯（769毫克， ).30毫莫耳）。將此粗產物使用於後續反應中，無需進一步 純化。MS (M+l) : 3182。 步驟C . 3-(4-(5-氟基-2-酮基二氫吲哚-1-基）六氫吡啶_ι_基）_3_ 『基四氣叶卜各-1-缓酸甲醋之製備
❹ 按照類似實例67與實例68之步驟E中所述程序’標題化 合物係製自5-氟基_HH3_甲基四氫㈣絲）六氫㈣_4基） 氫幻木2^酮（0.024克，〇 〇755毫莫耳）與碳氣酸曱酯⑴〇12毫 升 毫莫耳）。使粗產物藉高pH製備型HPLC純化（30-50% 在水中），獲得標題化合物（外消旋物之混合物）（〇 〇2〇 138561 200940056 克，69.9%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.05 (s，3H)，1.67 (d， J = 6.25 Hz, 3H), 1.76-1.98 (m, 2H), 2.25-2.52 (m, 3H), 2.74 (t, J = 11.72 Hz, 1H), 2.84-2.97 (m, 1H), 3.22 (t, J = 11.13 Hz, 1H), 3.28-3.64 (m, 5H), 3.67 (d, J = 3.52 Hz, 3H), 4.25 (t, J = 10.16 Hz, 1H), 6.85-6.99 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.79, 4.10 Hz, 1H). HRMS [M+l] ： 376.2022 ° 實例79 (異構物1)與實例80 (異構物2) : 3-(4-(5-氟基-2-酮基二 氫吲哚-1-基）六氫吡啶-1-基)-3-曱基四氫吡咯·ι·羧酸乙酯
步驟A : 3-(4-(5-氟基-2-酮基二氫吲哚小基）六氫吡啶小基）_3_ f基四氫吡咯-1-羧酸乙酯（外消旋物）之製備
對掌性 異構物1 對掌性 異構物2 按照類似實例67與實例68之步驟E中所述程序，標題化 合物係製自5-氟基-1-(1-(3-曱基四氫吡咯_3_基）六氫吡啶_4_基） 一氫π引哚-2-酮（0.413克’ 1.3毫莫耳）與碳氯酸乙酯（〇 248毫 升，2.60毫莫耳卜使粗產物藉高两製備型Ηρ]χ純化（3〇5〇% 138561 -203 - 200940056
MeCN在水中），獲得標題化合物（0.380克，75%)，為固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.01 (d, J = 2.34 Hz, 3H), 1.19 (td, J =7.03, 1.95 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 9.77 Hz, 2H), 1.72-1.95 (m, 2H), 2.17-2.49 (m, 4H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 1H), 3.17 (t, J = 8.79 Hz, 1H), 3.24-3.62 (m, 5H), 3.99-4.14 (m, 2H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.81-6.97 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.59, 3.91 Hz, 1H). 1H C NMR (101 MHz, CDC13) δ ppm 15.0, 28.8, 36.2, 37.6, 38.3, 45.2, 47.2, 48.2, 50.3, 58.5, 61.2, 63.4, 64.2, 110.7, 112.6, 113.8, 126.6, 139.7, 157.6, 160.0, 174.6。 Ο 步驟B . 3-(4-(5-氣基-2-酮基二氫ιΌ朵-1-基）六氫p比咬-l-基）-3- 甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯之對掌異構物之分離
外消旋物 對掌性 異構物1 對掌性 異構物2
3-(4-(5-|t基-2-酮基二氫Μ丨噪-1-基）六氫p比咬_ι_基）_3_甲基四 氫吡咯-1-羧酸乙酯之外消旋混合物（380毫克，0.98毫莫耳） 係藉對掌性 SFC 分離(AS 管柱，40% EtOH/O.l% DMEA/C02)。 異構物1 (實例79)為第一種溶離份：3-(4-(5-氟基-2-酮基二 氫4丨嗓-1-基）六氫ρ比咬-1-基）-3-甲基四氫p比嘻-1-叛g曼乙酯之 對掌異構物1 (120毫克）。滯留時間：2.01分鐘（對掌性SFC， AS 管柱，40% EtOH/O.l% DEA/C02)。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.01 (d, J = 2.34 Hz, 3H), 1.19 (td, J = 7.03, 1.95 Hz, 3H), 1.63 (d, 138561 -204- 200940056 J = 9.77 Hz, 2H), 1.72-1.95 (m, 2H), 2.17-2.49 (m, 4H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.81- 2.95 (m, 1H), 3.17 (t, J = 8.79 Hz, 1H), 3.24-3.62 (m, 5H), 3.99-4.14 (m, 2H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.81-6.97 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.59, 3.91 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 390.2181。 異構物2 (實例80)為第二種溶離份：3_(4_(5_氟基_2_酮基二 氫⑼哚-1-基）六氫吡啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯_ι_羧酸乙酯之 對掌異構物2 (130毫克）。滯留時間：3.21分鐘（對掌性SFC， AS 管柱 ’ 40% EtOH/O.l% DEA/C02)。1H NMR (400 MHz，CDC13) © δ PPm 101 J = 2.34 Hz, 3H), 1.19 (td, J = 7.03, 1.95 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 9.77 Hz, 2H), 1.72-1.95 (m, 2H), 2.17-2.49 (m, 4H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.81- 2.95 (m, 1H), 3.17 (t, J = 8.79 Hz, 1H), 3.24-3.62 (m, 5H), 3.99-4.14 (m, 2H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.81-6.97 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.59, 3.91 Hz, 1H). HRMS [M+l] : 390.2182。 賁例81 (異構物i)與實例82 (異構物2) : 3-(4-(5-氟基-6-甲基_2· 明基二氫吲哚·1·基)六氫吡啶-1-基)·3·甲基四氩吡咯-1-羧酸乙酯
對聿性 異構物2 步驟A : 2-(5-氟基-4-甲基-2-硝基苯基）丙二酸二-第三-丁酯之 製備 138561 -205- 200940056
Ο ❹ 於氮大氣及〇°C下，將氫化鈉（〇 384克，16 〇〇毫莫耳）添加 至丙一酸一-第三-丁酯（1.730克，8.00毫莫耳）在DMF (10毫升） 中之混合物内。將所形成之混合物在〇°C下攪拌20分鐘。添 加1’5-二敗_2-曱基_4_硝基苯（1 385克，8毫莫耳），並將混合物 於至溫下攪拌12小時。使反應混合物在減壓下濃縮。將水 與二氯曱烷添加至殘留物中，且分離液相。以二氣甲烷萃 取水相。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過濾’及在減壓下濃縮。使粗產物藉高pH製備型HpLC純化 (60-80% MeCN在水中）’獲得2-(5-氟基-4-曱基-2-硝基苯基）丙 二酸二-第三-丁酯（標題化合物）與2-(5-氟基-2-甲基-4-硝基苯 基）丙二酸二-第三-丁酯之混合物’其比例為3:1 (丨399克，47% 產率）。將純2-(5-氟基-4-甲基-2-硝基苯基）丙二酸二_第三_丁 酯以少量單離成白色固體。1H H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.47 (s, 18H), 2.32 (d, J = 1.56 Hz, 3H), 5.10 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.77 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.03 Hz, 1H) ° 步驟B : 2-(2-胺基-5-氟基-4-曱基苯基）丙二酸二_第三_丁醋之 製備
〇+ F +
H2N 將2-(5-氟基-4-甲基-2-石肖基苯基）丙二酸二-第三丁酯（L4〇 138561 -206- 200940056 克’ 3.79毫莫耳）在MeOH (20毫升）中之溶液，以鈀（i〇%，在 炭上）（140毫克’ 1.32毫莫耳）處理，並於氫大氣及5〇psi壓力 下振盪8小時。將混合物過濾，且在減壓下濃縮濾液。使粗 產物藉高pH製備型HPLC純化（50-70% MeCN在水中），獲得標 題產物（0.697 克 ’ 54.2%) ’ 為淡黃色油。iH NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 1.43 (s，18H)，2.12 (d，J = 1.56 Hz，3H)，3.81 (寬廣 s.， 2H)，4.39 (s，1H)，6.46 (d，J = 6.64 Hz, 1H)，6.89 (d，J = 10.55 Hz，1H)。 區域異構物2-(4-胺基-5-氟基-2-甲基苯基）丙二酸二-第三_ 丁醋（0.305克’ 79%)係以淡黃色油獲得。1H NMR (4〇〇 MHz， CDC13) (5 ppm 1.44 (s, 18H), 2.15 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 6.53 (d, J = 9.37 Hz，1H)，7Ό6 (d, J = 12.50 Hz，1H)。 步驟C : 2-(2-(1-(1-(第三-丁氧羰基）_3_甲基四氫吡咯_3_基）六氫 p比啶-4-基胺基）-5-氟基-4-甲基苯基）丙二酸二-第三_丁酯之製備
按照類似實例67與實例68之步驟C中所述程序，標題化 合物係製自2-(2-胺基-5-氟基斗曱基苯基）丙二酸二-第三-丁 酯（447毫克，1.32毫莫耳）與3_曱基各(4_酮基六氫吡啶小基） 四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（372毫克，1.32毫莫耳）。使粗產 物藉高pH製備型HPLC純化（70-90% MeCN在水中），獲得標題 138561 -207- 200940056 化合物（365 毫克 ’ 45.8%)。1H NMR (400 MHz；，CDC13) d ppm (d，3H)，L41 (s，29H)，1.70-1.89 (m，2H)，1.97 (d，J = 8.98 Hz, 2H)，2.16 (s, 3H), 2.23-2.46 (m, 2H), 2.61 (d, J = 5.86 Hz, 1H), 2.77 (d J = 5 47 Hz 1H), 3.04-3.61 (m, 5H), 4Λ4 ( % s., 1H), 4.37 (s, 1H), 6.42 (d, J = 6.64
Hz, 1H), 6.87 (d, J = 10.16 Hz, 1H)。 步驟D : 5-氟基-6-甲基-l-(l-(3_甲基四氫吡咯_3基）六氫吡啶-4_ 基）二氫丨哚_2_酮之製備
按照類似貫例67與實例68之步驟D中所述程序，標題化 合物係製自2-(2-(1-(1-(第三_丁氧羰基）3_甲基四氫吡咯_3基） φ 六氫吡啶斗基胺基）_5~氟基-4-甲基苯基）丙二酸二-第三-丁酯 (365.3毫克，0.60毫莫耳p將此粗產物使用於後續反應，無 需進一步純化。 步驟E : 3-(4-(5-1基-6-甲基_2__基二氫十果小基）六氩吡啶+ 基）-3-甲基四虱p比鳴 -1-緩酸乙酯之製備 138561 -208- 200940056
按照類似實例67與實例68之步驟E中所述程序，標題化 合物係製自5-氟基各甲基小(1_(3_甲基四氫吡咯·3基）六氫吡 啶斗基）二氫啕哚冬酮（0.099克，0.3毫莫耳）與碳氯酸乙酯 (0.057宅升，〇.6〇耄莫耳）^使粗產物藉高阳製備型Ηρα純 化（30-50% MeCN在水中），獲得標題化合物（〇112克，93%)， 為固體。1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 1.06 (d, J = 1.95 Hz, 3H), 1.23 (td, J = 7.03, 1.56 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 10.94 Hz, 2H), 1.76-2.01 (m, 3H), 2.20-2.52 (m，6H), 2.75 (t，J = 7.23 Hz, 1H)，2.84-2.99 (m, 1H)，3.23 (t, J = 10.16 Hz, 1H), 3.29-3.67 (m, 5H), 4.10 (qd, J = 7.03, 2.34 Hz, 2H), 4.16-4.30 (m，1H)，6.81-6.95 (m，2H). MS (M+l) : 404.3。 步驟F : 3-(4-(5-氟基-6-甲基-2-酮基二氫叫哚小基）六氫吡啶_i_ 基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸酯之對掌異構物之分離
外消旋物
F F
對掌性 對掌性 異搆物1 異搆物2 3-(4-(5-氟基-6-甲基-2-酮基二氫喇哚-1-基）六氳吡啶小基）_3一 138561 -209- 200940056 甲基四氫P比咯小羧酸乙酯之外消旋混合物（112毫克，〇 28毫 莫耳）係藉對掌性HPLC分離（Chiralpak AD管柱，20% EtOH/O.l% DEA在庚烧中）。 異構物1 (實例81)為第一種溶離份：3_(4_(5_氟基_6_甲基_2_ 酮基二氫啕哚-1-基）六氫吡啶小基）_3_甲基四氫吡咯小羧酸 乙醋之對掌異構物1 (54.6毫克）。滞留時間：6.50分鐘（Chiracel OD 管柱，40% EtOH/O.l% DEA 在庚烷中）。1H NMR (400 MHz， CDC13) 5 ppm 1.06 (d, J = 1.95 Hz, 3H), 1.23 (td, J = 7.03, 1.56 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 10.94 Hz, 2H), 1.76-2.01 (m, 3H), 2.20-2.52 (m, 6H), 2.75 (t, J =7.23 Hz, 1H), 2.84-2.99 (m, 1H), 3.23 (t, J = 10.16 Hz, 1H), 3.29-3.67 (m, 5H), 4.10 (qd, J = 7.03, 2.34 Hz, 2H), 4.16-4.30 (m, 1H), 6.81-6.95 (m, 2H). HRMS [M+l] ： 404.2350 °
異構物2 (實例82)為第二種溶離份：3-(4-(5-氟基-6-甲基-2-酮基二氫Μ丨嗓-1-基）六氫p比咬-1-基）-3-甲基四氫p比》各-1-缓酸 乙酯之對掌異構物2 (52.7毫克）係以固體獲得。滯留時間： 10.27 分鐘（Chiracel OD 管柱，40% EtOH/O.l% DEA 在庚烷中）。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.06 (d, J = 1.95 Hz, 3H), 1.23 (td, J =7.03, 1.56 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 10.94 Hz, 2H), 1.76-2.01 (m, 3H), 2.20-2.52 (m, 6H), 2.75 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 2.84-2.99 (m, 1H), 3.23 (t, J = 10.16 Hz, 1H), 3.29-3.67 (m, 5H), 4.10 (qd, J = 7.03, 2.34 Hz, 2H), 4.16-4.30 (m, 1H), 6.81-6.95 (m, 2H). HRMS [M+l] : 404.2353。 實例83 (異構物1)與實例84 (異構物2) : 3-(4-(5-氟基·6-曱基-2· 酮基二氫峭哚-1-基)六氫吡啶小基)-3-甲基四氫吡咯小羧酸甲酯 138561 -210- 200940056
對掌性 對掌性 異構物1 異搆物2 步驟A : 3-(4-(5-氟基-6-甲基-2-酮基二氫啕嗓—μ基）六氫p比咬_ι_ 基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸曱酯（外消旋物）之製備
按照類似實例67與實例68之步驟E中所述程序，標題化 合物係製自5-氟基-6-甲基-1-(1-(3-曱基四氫峨洛_3_基）六氫u比 啶-4-基）二氫呻哚-2-酮（0.099克，0.3毫莫耳）與碳氯酸曱酯 (0.046毫升，0.60毫莫耳）。使粗產物藉高pH製備型HpLC純 化（30-50% MeCN在水中），獲得標題化合物⑴113克，97%)， 為固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.04 (s, 3H)，1.56-1.74 (m， 2H), 1.75-1.99 (m, 2H), 2.20-2.50 (m, 7H), 2.73 (t, J = 10.94 Hz, 1H), 2.89 (寬廣 s” 1H), 3.16-3.27 (m, 1H), 3.27-3.63 (m, 5H)，3.65 (d, J = 3.12 Hz, 3H)，4.19 (t, J = 11.13 Hz, 1H)，6.78-6.93 (m，2H). MS (M+l) : 390.3。 步驟B . 3-(4-(5-氟基-6-甲基-2-_基二氫η丨噪-i-基）六氩p比咬-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸曱酯之對掌異構物之分離 138561 -211 - 200940056
外消旋物
ο 對掌性 對掌性 異構物1 異構物2
3-(4-(5-氟基-6-甲基-2,基二氫W哚-ΐ_基）六氫吡啶小基）_3_ Ο ❹ 曱基四氫吡咯小羧酸甲酯之外消旋混合物（113毫克，0.29毫 莫耳）係藉對掌性HPLC分離（AD管柱，20% EtOH/O.l% DEA在 庚烷中）。 異構物1 (實例83)為第一種溶離份：3-(4-(5-氟基-6-曱基-2-綱基二氫吲哚小基）六氫吡啶小基甲基四氫吡咯小羧酸 甲酿之對掌異構物1 (4〇·3毫克）。滞留時間：6 69分鐘（Chiracel OD 官柱 ’ 40% EtOH/O.l% DEA 在庚烷中）。1H NMR (400 MHz， CDC13) ά ppm 1.04 (s, 3H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.75-1.99 (m, 2H), 2.20- 2.50 (m, 7H), 2.73 (t，J = 10.94 Hz, 1H), 2.89 (寬廣 s” m)，3.16-3.27 (m， 1H), 3.27-3.63 (m, 5H), 3.65 (d, J = 3.12 Hz, 3H), 4.19 (t, J = 11.13 Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 2H). HRMS [M+l] : 390.2188。 異構物2 (實例84)為第二種溶離份：3-(4-(5-氟基-6-曱基-2-闕基二氫吲嗓-1-基）六氫p比咬-1-基）-3-甲基四氫p比π各_ι_叛酸 曱醋之對掌異構物2 (39.0毫克）。滯留時間：12.27分鐘（Chimed OD 管柱 ’ 40% EtOH/O.l% DEA 在庚從中）。NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 1.04 (s, 3H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.75-1.99 (m, 2H), 2.20-2.50 (m, 7H)，2.73 (t，J = 10.94 Hz，1H)，2.89 (寬廣 s” 1H)，3.16-3.27 (m，1H), 138561 -212- 200940056 3.27-3.63 (m, 5H), 3.65 (d, J = 3.12 Hz, 3H), 4.19 (t, J = 11.13 Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 2H). HRMS [M+l] : 390.2193。 實例85: 3-(4-(4-第三-丁基-6-1基-2-嗣基二氫《»5丨嗓·1·基）六氫p比 啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯
標題化合物係以實例74與實例75之步驟E之副產物獲 得’並藉由步驟E中之碳氯酸乙酯與自步驟D移轉之副產物 反應而形成（42.6 毫克）。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 1.08 (d, J = 2.73 Hz, 3H), 1.27 (td, J = 7.13, 2.15 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.55-1.78 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 2H), 2.25-2.54 (m, 4H), 2.78 (t, J = 10.55 Hz, 1H), 2.89-3.00 (m, 1H), 3.25 (t, J = 10.35 Hz, 1H), 3.32-3.72 (m, 5H), 4.06-4.33 Q (m, 3H), 6.86 (dd, J = 12.89, 1.95 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.20 Hz, 1H). HRMS [M+l] ： 446.2809 ° 實例86. 3-(4·(4-第二-丁基-6_甲基-2-明基二氮丨嗓-1-基）六氣外匕 啶小基）-3-甲基四氫吡咯-1-羧酸甲酯 138561 -213- 200940056
Y°\ 標題化合物係以實例67與實例68之步驟Ε之副產物獲 得’並藉由步驟Ε中之碳氣酸乙酯與自步驟d移轉之副產物 反應而 ea°lHNMR(400 MHz，CDCl3)5ppml.09(s，3H)，1.38- 1.44 (m, 9H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.81-2.07 (m, 2H), 2.30-2.56 (m, 4H) 2.59 (s, 3H), 2.71-2.84 (m, 1H), 2.87-3.03 (m, 1H), 3.23-3.69 (m, 6H), 3 71 (d, J = 3.12 Hz, 3H), 4.25 (t, J = 10.94 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.28 (s, 1H). HRMS [M+l] : 428.2902。 實例87 : 3-(4-(6’-氟基·2'·氧螺[環丙燒-1，3’·二氫啕嗓]4，基）六氫 峨咬-1-基）-3-甲基四氫p比洛-1-叛酸乙酯
於室溫下，將氫化鈉（12.32毫克’ 0.51毫莫耳）添加至3-(4-(6-氟基-2-酮基二氫啕哚-1-基）六氫吡啶_ι_基）_3_甲基四氫吡咯 -1-緩酸乙酯（2〇毫克，〇.〇5毫莫耳）與1,2-二溴乙烧（8.85微升， 0.10毫莫耳）在DMF (3毫升）中之混合物内。將所形成之混合 物於室溫下授拌3天。使反應混合物在減壓下濃縮，並將水 138561 -214- 200940056 添加至殘留物中。以CH2C12萃取水層三次。將合併之有機 層以鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗產物藉高pH製備型HPLC純化（40-60% MeCN在水中），獲 得標題化合物（15.50毫克，72.6%)，為固體。1H NMR (400 MHz， CDC13) ^ ppm 1.09 (d, J = 2.34 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 3H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.81-1.99 (m, 2H), 2.30-2.55 (m, 4H), 2.72-2.85 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 1H), 3.26 (t, J = 10.16 Hz, 1H), 3.33-3.69 (m, 3H), 4.05-4.22 (m, 2H), 4.25-4.40 (m, 1H), 6.60-6.81 (m, 2H), 6.99 (dt, J = 9.77, 〇 2.73 Hz, 1H) ； 13C NMR (101 MHz, CDC13) δ ppm 2.10 (s, 1C), 14.87 (s, 1C), 15.03 (s, 1C), 19.81 (s, 1C), 26.74 (s, 1C), 29.09 (s, 1C), 37.62 (s, 1C), 38.35 (s, 1C), 44.93 (s, 1C), 45.27 (s, 1C), 47.23 (s, 1C), 48.23 (s, 1C), 50.79 (d, J = 5.16 Hz, 1C), 58.62 (d, J = 11.05 Hz, 1C), 61.24 (寬廣 s·, 1C), 99.17 (s, 1C), 99.45 (s, 1C), 107.70 (s, 1C), 107.92 (s, 1C), 119.08 (s, 1C), 119.18 (s, 1C), 163.35 (s, 1C), 177.39 (s, 1C). HRMS [M+l]： 416.2342。 除了本文中所述者以外，本發明之各種修正將為熟諳此 ® 藝者自前文說明所顯而易見"此種修正亦意欲落在隨文所 附請求項之範圍内。每一件參考資料，包括本申請案中所 引用之所有專利、專利申請案、公報及基因銀行順序，均 以其全文併於本文供參考。 138561 -215 -

Claims (1)

  1. 200940056 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    或其藥學上可接受之鹽； 其中： X 為-CR6R7-、-NR8-、-Ο-或-S-; 各R1係獨立為氫、画素、氰基、硝基、Ci-6烷基、CV6 齒燒基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3 7環烷基、（：3·7環烷基-Ch 燒基、c3_7雜環烷基、c3 7雜環烷基_Cl_3烷基、c6-10芳基、 C6-10芳基-Cb3烷基、c3-9雜芳基、C3_9雜芳基-Ci-3烷基、 -SRe、-〇Rf、_〇(CH2)r-〇Rf' -C(=〇)-Re、-C(=0)0Rf、-C(=0)NRgRh、 -S02Re、_s〇2NRgRh、-NRgRh 或-(CH2)rNRgRh ; R2 係選自-C(=0)ORa 與-C(=0)NRcRd ; R3為Ck烷基或(^-6函烷基； 各R4係獨立為i素、Cl_6烷基、鹵烷基、Ci 6烷氧 基經基-Cl - 6 烧基-、-CH2 -〇R 或 _c(=〇)NR2 ;或 任兩個R4係經連結在一起，以形成Ci4伸烷基橋基，而 其他R4(若具有時）係各獨立為鹵素、q 4烷基、q 6齒烷 基Ci_6烧氧基、經基-C卜6貌基…_CH2_〇R4_c(=〇)NR2 ; 138561 200940056 各R5係獨立為鹵素、C卜6烧基、Ck鹵烧基、Cn院氧 基、羥基-C卜6烷基-、-ch2-〇r 或-c(=o)nr2 ; R6、R7及R8各獨立為氫、Cu烷基、C2-6烯基或Cu卣 烧基； 各R9、R10及R11係獨立為苯基、（：3_6環烷基、（：2_5雜環 烷基、C3_5雜芳基、鹵素、氰基、硝基、_SRW、-〇Rx、 -〇(CH2)r-〇Rx、Rx、_C(=〇)_RW …C(=〇)〇RX、_C(=〇)NRyRZ、 -S02Rw、-S02NRyRz、-NRyRKCH2)rNRyRz ;
    Ο Ra係選自C! _ 7烧基、Q _ 7鹵烧基、C2 _ 6烯基、C2 _ 6炔基、 C3 - 7環烧基、c3 _ 7環烧基-Ci _ 3燒基、c3 · 7雜環院基、C3 · 7雜 環烧基-C卜3烷基、c6-1〇芳基、c6_1〇芳基-Ch烷基、c3 9 雜芳基及C3_9雜芳基-q·3烷基；其中該Cl_7烷基、C2_6^ 基、C：2-6炔基及q—7鹵烷基係各視情況被1、2或3個獨立 經選擇之R9基團取代；其中該c^7環烷基、C37環烷基_CH 烷基、cs_7雜環烷基及q 7雜環烷基_Ci 3烷基係各視情況 被1、2、3或4個獨立經選擇之Rl0基團取代；且其中該Q m 芳基、c：6_10芳基（η烷基、Cs 9雜芳基及C3 9雜芳基& 3 烷基係各視情況被1、2、3或4個獨立經選擇之Ri 1基團取 代； 烧基、C2_6烯基、 Rc與Rd各獨立為氫、Cl-7烷基、Q 7鹵 c2_6炔基、C3-7環烧基、（:3_7環炫^_Ci 3烧基、^ 7雜環院 基、C3_7雜環貌基_Cl.3烧基、c6 1〇芳基、c6，芳基 烧基、C3.9雜芳基或c3_9雜芳基_Ci3烧基；其中該c"烧 基、c2-6烯基、c2.6炔基及u院基係各視情況被i、2 138561 200940056 7 或3個獨立經選擇之妒基團取代；其中該eg?環院基、c 環炫基-Cl•成基、（:3.7雜我基及Q 7雜觀基基 係各視情況被卜2、3或4個獨立經選擇之r1〇基團取代； 且其中该C6.10芳基、C6_1〇芳基_Ci 3燒基、雜芳基及 C3-9雜方基-Cl —3烧基係各視情況被2、2、3或4個獨立 擇之R11基團取代； 、·‘選 Ο ❹ 各^，”，^牝”及㈣獨立為氫^院 基 C2-6稀基或C卜烧基； 1，2, 3 或 4 ; η 為 〇, 1，2, 3,或 4 ; 111為〇，1，2,3,4,5,6,7或8;且 Ρ為0至6之整數， 。。其附帶條件是’該化合物不為3曱基各叫嗣基笨并间 气唾-3叫基）六氫，比咬小基）四氫ρ比嘻丄瘦酸乙酯。 2.如：求们之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中乂為 -CR R乙或 _nr8 _。 I求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽 -NR8-。 门 用求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X為 -ΝΉ 〇 5’ ：咕求項1至4中任-項之化合物或其藥學上可接受之 6 I钱其中R6HR8各獨立為氯、k烧基或CH幽烧基。 • W求項1至4中任-項之化合物或其藥學上可接受之 I，其中R6、R7及R8各獨立為氫或Cl_6烧基。 138561 200940056 7.如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中 R2 為-C(=0)〇CH3、_c(=〇)〇CH2CH3、c(=〇)〇CH(CH3)2， 為-c(=o)〇ch2ch2f、_c(=0)0CH2_CeCH、_c(=〇)〇Ch2 CEC偶 或-c(=o)nhch2ch3 〇 如π求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽’其中Μ與Rd各獨立為氫、q 7烧基、Q 6烯基、^ 6
    块基、烧基、& 7環烷基、Q 7環烷基烷基、& 7 ” f烧基（：3_7雜環烷基_Ci 3烷基、芳基、匸6 1〇芳基 -C卜3燒基、C3_9雜芳基或c3 9雜芳基_q 3烷基；且 Ra係選自Cl7燒基、c2 6燦基、c2 6快基、q 7鹵燒基、h 元基C3-7環烧基-C卜3烧基' C3·7雜環烧基、c3_7雜環燒 土 Cl —3燒基、C6-10芳基、C6-10芳基C卜3烧基、C3-9雜芳基 或C3-9雜芳基_Cl_3烷基。 士吻求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中Rc與Rd各獨立為氮、Q 7院基、〔Μ快基或h ί烷基’且Ra係選自烷基、& 6炔基或c卜7鹵烷基。 々吻求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽’其中各獨立為氫、甲基、乙基、異丙基、丙_2_ 炔基或2-氟基乙基；且^係選自甲基、乙基、異丙基、兩 _2·炔基或孓氟基乙基。 明求項1至1〇中任—項之化合物或其藥學上可接受之 八中各R係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、Ci 6烷基、 1 6 鹵烷基、C2-6 烯基、-〇Rf、-C(=0)0Rf 或-C(=〇)NRgRh。 π求項1至1〇中任—項之化合物或其藥學上可接受之 138561 200940056 烯美、、係獨立為氯、^素、氛基、Cl·6烧基、C2_6 13•如二/ 、伽輝⑽、羥基或Ch烧氧基。 •鹽1G中任—項之化合物或其藥學上可接受之 齒烧A 係獨立為氫、南素、氰基、C】-6烧基、CH 南烷基、羥基或C1_6烷氧基。 14.如請求項1 越， 中任—項之化合物或其藥學上可接受之 瓜-各R1係獨立為氯、齒素或^燒基。 15·如請求項1 i 中任—項之化合物或其藥學上可接受之 •-中各R1係獨立為氫、氟基或甲基。 16. 如請求項1 睡甘^ 15中任—項之化合物或其藥學上可接受之 现’其中R3為。卜6烷基。 17. 如請求項1 5 U肀任一項之化合物或其藥學上可接受之 I，其中R3為甲基。 18. 如請求項1 $ ❹ 王1/宁任—項之化合物或其藥學上可接受之 r二：各R4與R5係獨立為鹵素、Cl·6烷基、U烷基、 1-6元氧基、經基-C卜6烧基-、-CH2-〇R或-C(=0)NR 如請求们至17中任一項之化合物或其藥學上可接受之 °月’項1至17中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽：其中各R4與心系獨立為Cw烧基。 如-月求項1至17中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中各R4與尺5係獨立為Ci3烧基。 2·如。月求項1至17中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽’其中各R4與R5係獨立為甲基。 138561 200940056 23.如請求項i至22中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中： 各R、R 〇及R11係獨立為鹵素、氰基、石肖基、_SRW、_〇RX、 -0(CH2)r_ORX、RX、_c(=〇) RW c㈣〇rx c蝴卿 、 S02R、_s〇2NRyRZ、NRyRZ* (CH2) NRyRZ。 24.如叫求項u22中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中：
    各R9、R10及R11係獨立為鹵素S〇2Rw、-NRH(CH2)rNRyRZ 〇 氰基、硝基、_〇RX、rx、 25·如請求項1至22中任一項 鹽，其中： 之化合物或其藥學上可接受之
    各R9、R10及R11係獨立為齒素 或-NRy rz。 26.如請求項1至22中任一 鹽，其中： 氰基、硝基、-OR*、Rx 項之化合物或其藥學上可接受之 ^ R R〇及RU係獨立為南素、-〇RX或 .如請求項1至26中任一 睫甘 項之化合物或其g|，其中111與卩係各獨立為0，1或2。 28.如請求項1至26巾 越，、纟26中任一項之化合物或其！ 孤其中m與p各為〇。 上可接受之 上可接受之 29·如請求項1至28中任一 鹽’其中η為13戈2。 3〇.如請求項1至28中任一 鹽，其中η為1。 項之化合物或其藥學上可接受之 項之化合物或其藥學上可接受之 138561 200940056 31.如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中該化合物為式II化合物：
    或其藥學上可接受之鹽。 32.如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中該化合物為式III化合物：
    ❹ III 或其藥學上可接受之鹽。 33.如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中該化合物為式IV或V化合物： 138561 200940056
    或為其藥學上可接受之鹽 34.如請求項1至30中任一項 鹽，其中該化合物為式VI 之化合物或其藥學上可接受之 或VII化合物：
    VII Q 或為其藥學上可接受之鹽。 35.如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中該化合物為式VIII或IX化合物： 138561 200940056 .XX
    .R
    N VIII IX 或為其藥學上可接受之鹽。 其中： 〇 36·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之蜂 X 為-CR6R7-、_NR8-、_〇_ 或 s ; 各R1係獨立為氫、_素、氰基、硝基、c“烧美 Λ烧基、C2.6稀基、C2.6炔基、〜7環燒基、C37環^基^ 烷基、Q-7雜環烷基、c：3_7雜環烷基_CH烷基、c6,芳基、 C6，芳基-Cl_3烷基、〇3_9雜芳基、c3 9雜芳基☆ 3烷基、 R OR ' ~0(CH2 )r -ORf' -C(=0)-Re > -C(=〇)〇Rf Λ -C(=0)NRS Rh ^ _S02Re、-S〇2NRgRh、JNRgRh 或 _(CH2)rNRgRh ·， O R2 為-C(=〇)〇Ra 或 _C(=〇)NRc Rd ; R3為Ck烷基或Cl_6鹵烷基； 各R4係獨立為q _ 6烷基； 各R5係獨立為c!_6烷基； R6、R7及R8各獨立為氫； 各R9、R1G及RH係獨立為苯基、C3_6環烷基、C2_5雜環 烷基、C3_5雜芳基、鹵素、氰基、硝基、-SRW、-ORx、 -0(CH2)r-ORx ' Rx > -C(=0)-Rw > -C(=0)〇Rx ' -C(=0)NRyRz ' -S02Rw、-S02NRyRz、-NRH(CH2)rNRyRz ; !3δ56] -9- 200940056 Ra為Ch烷基、Cl-7_烷基、c2_6烯基、c2 6炔基、c3 7 環烷基、C3_7環烷基-Ch烷基、C3_7雜環烷基、c37雜環烷 基-Q-3烷基、CV10芳基、C6_l0芳基_Ci 3烷基、c3 9雜芳基 或C3_9雜芳基-Cl_3烷基；其中該Ci 7烷基、c2 6烯基、6 炔基及C】_7鹵烷基係各視情況被丨、2或3個獨立經選擇之 R9基團取代；其中該c：3_7環烷基、C3 7環烷基3烷基、 C3·7雜環烷基及c：3_7雜環烷基_Ci 3烷基係各視情況被i、 2、3或4個獨立經選擇之尺1〇基團取代；且其中該^^⑺芳 基、c6_10芳基-Cl_3烧基、c3 9雜芳基及c3 9雜芳基_CH烧 基係各視情況被1、2、3或4個獨立經選擇之Ri 1基團取代； R與R各獨立為氫、q.7烧基、（^.7鹵烧基、稀基、 Q·6快基、CV7環烧基、&環烧基（Η炫基、& 7雜環烷 基、c3-7雜環院基_Ci_3烧基、Q i〇芳基、Q ι〇芳基心 烷基、C3_9雜芳基或cs 9雜芳基_Ci 3烷基；其中該q巧烷 基C2-6烯基、C：2_6炔基及q _7函烧基係各視情況被i ' 2 f 3個獨立經選擇之R9基團取代；其中該c3 7環烷基、q 7 環烧基-Ch烧基、A 7雜環烷基及Q 7雜環烷基& 3烷基 係各視情況被1、2、3或4個獨立經選擇之尺1〇基團取代； /、中》亥C：6· i 〇芳基、Q】〇芳基_Ci 3烧基、q 9雜芳基及 3 9雜^基Q _3烧基係各視情況被1、2、3或4個獨立經選 擇之R11基團取代； 各Re’ Rf’ Rg，Rh，RW，RX，Ry，^及尺係獨立為氫、Cl 6烷 基、C2·6烯基或Ci 6鹵烷基； r 為 1，2，3 或 4 ; 138561 -10- 200940056 η 為 1，2, 3 或 4 ; m 為 〇, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7 或 8 ;且 P為0至6之整數。 37. —種化合物，其係選自： 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]味唑-1-基）六氳吡 唆-1-基）四氫U比Π各小緩酸乙醋； 3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑小基）六氫毗啶-1-基） 四氫吡咯-1-羧酸甲酯； 〇 3-曱基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并⑷]咪唑-1-基）六氫吡 啶-1-基）四氫吡咯-1-羧酸異丙酯； 3-曱基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-苯并间咪唑-1-基）六氫吡 。定小基）四氫吡咯-1-羧酸2·氟基乙酯； N-乙基-3-曱基-3-(4-(2-¾基_2,3_二氫_m_笨并间咪唑小基） 六氫峨咬-1-基）四氫吡咯小羧醯胺； 3-(4-(5-氟基-2-酮基_2,3_二氫_m苯并间咪唑小基）六氫吡 〇 啶小基>3·甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯； 3-(4-(5-氣基-2-嗣基_2,3·二氫_1H苯并间咪唑小基）六氫吡 咬-1-基）各曱基四氫吨咯小羧酸甲酯； 3-(4-(5-氟基-2·酮基-2,3_二氫_m苯并[d]咪唑小基）六氫吡 。定-1-基)-3-曱基四氫吨n叛酸異丙醋； 3-(4-(5-氟基_2_酮基、2,3_二氫_m苯并[d]咪唑小基）六氫吡 啶小基奸甲基四氫吨°各-1_缓酸2-貌基乙醋； 3-(4-(5-鼠基-2-酮基_2,3_二氫_1H苯并间咪唑小基）六氫吡 °定小基>3·甲基四氫吨°各-1-叛酸丙-2-快醋； 138561 • 11 · 200940056 3-曱基-3-(4-(5-甲基_2_酮基_23二氮_1H笨并阶米嗤小基） 六氫吡啶-1-基）四氫吡咯小羧酸乙酯； 甲基3 (4 (5甲基鲷基_2 3二氫_1H-笨并⑹咪唑小基） 六氫吡啶-1-基）四氫吡咯小羧酸異丙酯； 甲基3 (4 (6-甲基_2_酮基_2,3二氫_1H苯并[幻咪唑小基） 六氫吡啶-l-基）四氫吡咯小羧酸乙酯； 甲基3 (4 (6-曱基_2_酮基_2,3二氫_1H笨并[幻咪唑小基） 六氫吡啶小基）四氫吡咯-1-羧酸曱酯； 3曱基3 (4-(6-曱基·2_酮基_2,3二氫_1H笨并[幻咪唑小基） 八氫吡啶-1-基）四氫吡咯+羧酸丁 _2_炔酯； ^甲基-3-(4-(5-甲基_2_酮基_2,3_二氫_1H笨并阅咪唑小基） 六氫吡啶+基）四氫吡咯-1-羧酸丁 -2-炔酯； 3-(4-(5-氟基念酮基_2,3二氫_m苯并间咪唑小基）六氫吡 啶-1-基）_3_曱基四氫吡咯-丨羧酸丁 2炔酯； 3_(4_(5_氟基基_2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑小基）六氫吡 咬-1-基）-3-曱基四氫吡咯小羧酸曱酯； 3-(4-(5-氟基么_基_2,3二氫_m_笨并[d]咪唑小基）六氫吡 。定-1-基）-3-曱基四氫吡咯小羧酸2_氟基乙酯； 3-(4-(5-氟基酮基_2,3二氫_m苯并间咪唑小基）六氫吡 疋-1-基）-3-曱基四氫吨嘻小叛酸丙块酯； ^曱基-3-(4-(6_甲基_2_酮基_2,3二氫_ih笨并阅咪唑小基） 六氫吡啶小基）四氫吡咯小羧酸2-氟基乙酯； ^甲基-3-(4-(5-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑小基） 六氮说咬-1-基）四氫吡咯小羧酸2氟基乙酯； 138561 -12· 200940056 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-in-苯并[d]咪唑_丨_基）六氫吡 。定-1-基）四氫ρ比洛-1_缓酸甲酯； 3-甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯并[d]咪唑小基）六氫吡 。定小基）四氫吡咯小羧酸2-氟基乙醋； 3甲基-3-(4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-笨并间咪唑小基）六氫吡 唆-1-基）四氫吡咯小羧酸丁 _2_炔醋； 3仰-氟基-2·酮H3-二氫.苯并[d]味嗤小基）六氮被 啶-1'基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸丁冬炔酯；
    ❹ -(-(5-氟基-2-酮基_2,3-二氫-1H_苯并间咪 咬小基)_3_甲基四細卜各侦酸丙_2快醋； 3娜氟基-2-酮基_2,3,二氫_1H_苯并附唾+基 咬+基糾基四氫心侦酸甲醋； ::(5-1基-2’基处二氫_m•苯并[d]咪唑小基访氫吡 --土）-3-甲基四氫吨n_2_氣基乙酯； 3-甲基-3-(4-(6-甲基基_2,3•二氫_1H笨并耐、嗅_ 六氫吨M·基）四氫酸異丙酯； ^甲基-3-(4-(6-甲基_2_綱基_2 3_二氫_1H_笨并附嗤 /、氫咐疋-1-基）四氫p比容小叛酸丙_2炔酯； ^ 土 （4 (5子基_2~_基-2,3-二氫-1H-苯并间咪唑小基 八氫吡。疋-1_基）四氫吡咯-1-羧酸丙-2-炔酯； j甲基-3-(4-(5- T基鲖基-2,3二氫m苯并间咪唑小基 ’、氯比定_1_基）四氫W ^1-缓酸甲醋； 2甲基-3-(4-(6-甲基_2__基么3二氫_m苯并间咪唑+基 八氫咐疋-1-基）四氫吡容小幾酸甲酯； 138561 -13- 200940056 3-(4-(6-氟基-2-酮基_2,3-二氫-1H-笨并间咪唑小基）六氫吡 唆-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸乙酯； 3-(4-(6-氟基-2-酮基_2,3-二氫-1H-笨并[d]咪唑小基）六氫吡 咬-1-基）-3-曱基四氫吡咯小羧酸曱酯； 3-(4-(6-氟基-2-酮基·2,3_二氫_1H_笨并[d]咪唑小基）六氫吡 啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸2_氟基乙酯； 3-(4-(5-氟基-6-甲基_2_酮基_2 3_二氫_1H苯并间咪唑小基） /、氫p比π疋-1-基）-3-曱基四氫？比嘻_丨_缓酸乙酯； 3-(4-(5’6-二氟-2-_基_2,3-二氫_111-苯并[(1]咪唑_1_基）六氫吡 咬-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸乙酯； 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基_2,3_二氫_1Η_苯并[外米唑小基）六氫吡 咬-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸甲酯； 3-(4-(5,6-二氟-2-酮基_2,3·二氫_m_苯并[d]咪唑小基）六氫吡 啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸2_氟基乙酯； 3-(4-(6-氟基-2-酮基_2,3_二氫_1H苯并间咪唑小基）六氫吡 啶-1-基）-3-曱基四氫吡咯小羧酸丙酯； 3-(4-(6-氟基-2,基_2,3_二氫_1H苯并间咪唑小基）六氫吡 啶-1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸異丙酯； 3-曱基-3-(4-(6-甲基_2-酮基二氫吲哚小基）六氫吡啶小基） 四氫吡咯-1-羧酸甲酯； 3甲基-3-(4-(2-酮基二氨+朵+基）六氯< d基㈣ 咯-1-羧酸乙酯； 3- F基-3-(4-(2’基二氫十朵小基）六氫峨咬+基）四氫吡 咯-1-羧酸f酯； 138561 -14- 200940056 3-曱基各(4_(2_酮基二氫吲哚小基)六氫吡啶小基)四氫吡 咯-1-羧酸乙酯； 3-(4-(6-氟基-2-酮基二氫,哚小基）六氫吡啶小基）·3甲基 四氫吡咯-1-敌酸乙酯； 3-(4-(6-氟基-2-酮基二氫吲哚小基）六氫吡啶小基）各甲基 四氫吡咯-1-羧酸甲酯； 3-(4-(5-氟基-2-酮基二氣巧嗓小基）六氣峨咬小基）各甲基 四氫吡咯-1-羧酸甲酯； 3-(4-(5-氟基_2_酮基二氫吲哚小基）六氩吡啶小基）各甲基 四氫吡咯-1-羧酸乙酯； 3-(4-(5-氟基-6_曱基_2_酮基二氫吲嗓]-基）六氫吡咬-1 基）各曱基四氫吡咯小缓酸乙酯； 3-(4-(5-氟基_6_甲基_2_酮基二氫吲哚小基）六氫吡啶士 基）-3-曱基四氩吡咯小羧酸曱酯； 3 (4 (4第一 -丁基·6__氟基_2_酮基二氳吲哚小基）六氫吡啶 -1-基）-3-甲基四氫吡咯小羧酸乙酯； ((第一丁基_6-曱基_2_酮基二氫吲哚小基）六氫吡啶 小基>3_甲基四氫吡咯-1-羧酸甲酯； 3_(4聲氣基_2，·氧螺[環丙烧-1，3，_二氫+朵Η,基）六氫,比咬 小基>3_甲基四氫吡咯-1-羧酸乙酯； 其單離之對掌異構物，及其藥學上可接受之鹽。 種化。物’其係選自3_甲基-3-(4-(6-甲基-2-酮基二氫嘀哚 1基）八氫吡啶小基）四氫吡咯小羧酸▼酯，其單離之對掌 異構物，及其藥學上可接受之鹽。 138561 -15- 200940056 39· 一種如實例68中所指定之3-曱基媒(6-甲基冬酮基二氫4丨 木#基）'、氣P比咬七基）四氫吡咯-1-羧酸甲酯之異構物2或 其藥學上可接受之鹽。 40. — 種（+) 3_ 甲其 q “ γ T基-3-(4-(6-甲基_2_酮基二氫⑷哚小基）六氮吡啶 1基）四氫< „各4•緩酸甲酉旨或其藥學上可接受之鹽。 如-月求項1至40中任_項之化合物或其藥學上可接受之 π 其係作為藥劑使用。
    種如„月求項14〇中任—項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑贺# 4 m \ 表上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。 種如吻求項1至4〇中任一項之化合物或其藥學上可接受 之狐於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療阿耳滋海默 44. 一種如請求項1至40中任一 之鹽於藥劑製造上之用途 症。 項之化合物或其藥學上可接受 ’該藥劑係用於治療精神分裂 © 45._種醫藥組合物，其包含如請求項U40中任—項之化合 物或其藥學上可接受之鹽及藥學上可接受之載劑。° 紙-種在Μ動物中治療疼痛之方法，其包括對該需要 治療之動物投予治療上有效量之如請求項中任 之化合物或其藥學上可接受鹽之步驟。 47. -種在溫血動物中治療阿耳滋海默氏病之方法， 該需要此種治療之動物投予治療上有效量之如請、 4〇中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之步驟。至 48. —種在溫血動物中治療精神分裂症之方法，其包括對誃中 、該而 138561 * 16- 200940056 要此種治療之動物投予治療上有效量之如請求们至 任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之步驟。 49. 一種在溫血動物中治療焦慮之 治療之動物投予治療上有效量之如請求 之化合物或其藥學上可接受鹽之步驟。 讥：種在溫企動物中治療抑鬱之方法，其包括
    治療之動物投予治療上有效量之如請求項h40中任一項 之化合物或其藥學上可接受鹽之步驟。 51.-種製備式!化合物或其藥學上可接受鹽之方法·
    其包括使式X化合物：
    X 或其藥學上可接受之鹽，與式Raoc(0)L1或其鹽，其中L1 為脫離基纟些條件下反應，且歷經足以形成式工化合 138561 • 17· 200940056 物之時間；其中： X 為-CR6 R7 -、_NR8 -、或-S-; 各R1係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、（：卜6烷基、Cl_6 函烧基、C2_6烯基、c2_6炔基、<：3_7環烷基、（：3_7環烷基_Cl_3 院基、C3_7雜環烷基、（：3_7雜環烷基-Ch烷基、C6-10芳基、 C6-l〇芳基-Ch烷基、C3_9雜芳基、（：3·9雜芳基-Ci-3烷基、 -SRe、-〇Rf、-〇(CH2)r-ORf、-C(=0)-Re、-C(=0)0Rf、-C(=0)NRgRh、 _S02Re、-S02NRgRh、-NRgRh 或-(CH2)rNRgRh ; R2 為-C(=〇)〇Ra ; R為Ch院基或烧基； 各R4係獨立為鹵素、（：卜6烷基、（：卜6鹵烷基、（^_6烷氧 基 '羥基-Cu 烷基-、-CH2-OR 或-c(=o)nr2 ;或 任兩個R4係經連結在一起，以形成Cl 4伸烷基橋基，而 其他R4(若具有時）係各獨立為鹵素、Ci 6烷基、C16鹵烷 基、Ch6 烷氧基、羥基 _Ci6 烷基-、_CH2_〇R4_c(=〇)NR2 ; 各R5係獨立為鹵素、Cl_6烷基、Cl 6鹵烷基、（:κ烷氧 基、羥基-Ci-6烷基-、-CH2-OR 或-C(=0)NR2 ; R6、R7及R8各獨立為氫、Cl_6烷基、C2 6烯基或q_6鹵 烷基； 各R9、R10及R11係獨立為苯基、C3 6環烷基、C2-5雜環 烧基、c3 - 5雜芳基 '鹵素、氰基、硝基、-SRW、-ORx、 -〇(CH2)r-〇RX、RX、_C(=0)RW、c(=〇)〇RX c(=〇)NRyRZ、 -S〇2Rw、_S〇2NRyRZ、卿^或(CH2) NRyRZ ; ^為<^_7烧基、c卜7鹵烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、c3-7 138561 -18- 200940056 環烷基、c3_7環烷基-c I-3烧基、C；3_7雜環院基、c37雜環院 基-Cl - 3烧基、C6 -! 〇芳基、C6 _ ! 〇芳基-C】-3燒基、c3 9雜芳基 或c3-9雜芳基-q-3烷基；其中該Cl_7烷基、c2 6烯基、Q 6 炔基及C! _7鹵烧基係各視情況被1、2或3個獨立經選擇之 R9基團取代；其中該C：3-7環烷基、（：3_7環烷基_Ci 3烧基、 C3-7雜環烷基及C：3-7雜環烷基-C! _3烷基係各視情況被1、 2、3或4個獨立經選擇之Rio基團取代；且其中該c6 i〇芳 基、C6 -丨〇 ^•基-C! _ 3烧基、C；3 _ 9雜芳基及C3 _ 9雜芳基_C卜3炫· 基係各視情況被1、2、3或4個獨立經選擇之Ru基團取代； 各 Re，Rf，Rg，Rh，R' R' Ry，rir 係獨立為氫、Q 6 烷 基、C2-6烯基或Cu鹵烷基； Γ 為 1，2, 3 或 4 ; η 為 1，2，3 或 4 ; m 為 〇, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7 或 8;且 P為0至6之整數。 52. 一種式X化合物：
    或其藥學上可接受之鹽，其中： X 為-CR6R7-、_NR8-、_〇_ 或各； 138561 -19- 200940056 各R1係獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、Ci 6烧基、q -6 齒烧基、c2_6烯基、c2_6炔基' c3 7環烷基、c3 7環烷基_Cl_3 烧基、Q-7雜環烷基、（：3·7雜環烷基心3烷基、c6 1〇芳基、 C6-10芳基-Cu烷基、C3_9雜芳基、c3-9雜芳基-Cb烷基、 -SRe、-〇Rf、_〇(Ch2) _〇Rf、_c(=〇) Re、c(=〇)〇Rf c(=〇)NRgRh、 •S02Re、_s〇2NRgRh NRgRh 或（cH2) NRgRh ; R3為q_6烷基或C!_6_烷基；
    ❹ 各R4係獨立為鹵素、（^_6烷基、（^-6鹵烷基、（：卜6烷氧 基、經基-Cu 烧基-、-CH2-OR 或-C(=〇)NR2 ;或 任兩個R4係經連結在一起，以形成Ci 4伸烷基橋基，而 其他R (务具有時）係各獨立為_素、烧基、c16鹵烧 基、烷氧基、羥基_Ci 6烷基、_CH2_〇R或_c(=〇)NR2 ; 各R5係獨立為鹵素、Cl_6烷基、Ci 6函烷基、Ci 6烷氧 基、經基-C! - 6 烧基-、_CH2 -OR 或-C(=〇)NR2 ; R6、R7及R8各獨立為氫、q 6烷基、C2 6烯基或Ch鹵 烧基； 各R9、R10及R11係獨立為苯基、Q 6環烷基、& $雜環 院基、c：3·5雜芳基、鹵素、氰基 '硝基、_SRW、_〇RX、 -0(CH2)r-0R ' R > _C(=〇)_Rw Λ -C(=〇)〇rx > -C(=0)NRyRz ' -so2rw、-so2NRyp、NRyRZ* (cH2) NRyRz ; Ra為C"烧基、院基、q 6烯基、C2 6炔基、A ? 環院基、c3.4院基-Cl.3烧基、C3 7雜環烧基、& 7雜環烧 基-Ch烧基、C6_10芳基、Q，芳基_Ch烷基、& 9雜芳基 或C3.9雜芳基-Ch燒基；其中該& 7烧基、& 6稀基、Ch 138561 •20- 200940056 炔基及C! _7鹵烷基係各視情況被1、2或3個獨立經選擇之 R9基團取代；其中該C3_7環烷基、C3_7環烷基_Ci 3烷基、 A-7雜環烷基及(：3_7雜環烷基_3烷基係各視情況被j、 2、3或4個獨立經選擇之Rio基團取代；且其中該c6i〇芳 基、c6-10芳基_Cl_3烷基、C3 9雜芳基及C3 9雜芳基_c㈠烷 基係各視情況被1、2、3或4個獨立經選擇之Rii基團取代； 各Re，Rf，矽，Rh，R' RX，Ry，RZ及R係獨立為氫、^一烷 基、C2-6稀基或(^_6_烧基； Ο Γ 為 1，2,3 或 4; η 為 1，2, 3 或 4 ; m 為 0, 1，2, 3, 4, 5, 6, 7 或 8 ;且 P為0至6之整數。 〇療眼晴兩血壓或青光眼之方法，其 治療之、广电机 丹包括對需要此種 病患t予治療上有效量之如請求 化合物。 唄中任一項之
    138561 -21- 200940056 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    138561
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