KR20100131469A - 무스카린성 수용체 효능제, 조성물, 그의 치료 방법, 및 그의 제조 방법 - Google Patents

무스카린성 수용체 효능제, 조성물, 그의 치료 방법, 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 염 및 제약 조성물을 제조한다. 이들은 동통의 치료, 특히 관리에 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00340

상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, n, m, 및 p는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

무스카린성 수용체 효능제, 조성물, 그의 치료 방법, 및 그의 제조 방법{MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS, METHODS OF TREATMENT THEREOF, AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명의 배경
1. 본 발명의 분야
본 발명은 무스카린성 수용체의 효능제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 효능제를 포함하는 조성물, 및 그를 이용하여 무스카린성 수용체 매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 동통, 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 녹내장, 및/또는 정신분열증의 치료에 유효할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
2. 기술에 대한 논의
신경전달인자 아세틸콜린은 두 가지 유형의 콜린성 수용체: 이온친화성 부류의 니코틴성 수용체 및 대사친화성 부류의 무스카린성 수용체에 결합한다. 무스카린성 수용체는 원형질막-결합 G 단백질 커플링된 수용체 (GPCR)의 거대한 상과에 속하며, 종 및 수용체 아형 사이에 현저히 큰 정도의 상동성을 나타낸다. 이들 M1-M5 무스카린성 수용체는, 중추 및 말초 조직에 대해 흥분성 및 억제성 조절을 발휘하고 수많은 생리학적 기능, 예컨대 심박동수, 흥분, 인식, 감각 처리, 및 운동 조절에 참여하는 부교감신경 신경계 내에서 우세하게 발현된다.
무스카린성 효능제, 예컨대 무스카린 및 필로카르핀, 및 길항제, 예컨대 아트로핀이 한 세기에 걸쳐 알려졌지만, 수용체 아형-선택적인 화합물의 개발에는 거의 진전이 없었으며, 따라서 개별 수용체에 대한 특이적인 기능을 담당하는데 어려움이 있다. 예를 들면, 문헌 [DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000)]; [Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990)]; [Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993)]; [Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)]을 참조한다.
무스카린성 부류의 수용체는 COPD, 천식, 요실금, 녹내장, 정신분열증, 알츠하이머 (AchE 억제제), 및 동통을 위한 선도적인 약물을 비롯하여 다양한 질환을 위해 사용되는 수많은 약리학적 작용제의 표적이다.
예를 들면, 직접 작용 무스카린성 수용체 효능제는 급성 동통의 다양한 동물 모델에서 항침해수용성인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.]; [Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999.]).
몇몇 연구에서는 만성 또는 신경병성 동통 상태에서 무스카린성 수용체 활성화의 역할에 대해 실험하였다. 이들 연구에서, 콜린성 긴장도의 직접 및 간접적인 상승이 래트 신경병성 동통의 척수 결찰 모델에서 수막강내 투여후 촉각성 이질통을 개선시키는 것으로 밝혀졌고, 이들 효과는 무스카린성 길항제에 의해 다시 역전되었다 (문헌 [Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999]; [Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002.]). 따라서, 무스카린성 수용체의 직접 또는 간접적인 활성화는 급성 진통 활성을 유도할 뿐만 아니라, 신경병성 동통을 개선시키는 것으로 밝져혔다. 무스카린성 효능제 및 ACHE-I는 인간에게 투여시 지나치게 많은 불리한 사건을 유도하는 경향이 있기 때문에 임상적으로 널리 사용되지 않는다. 바람직하지 않은 부작용으로는, 다른 불리한 사건 중에서도, 과도한 타액 분비 및 발한, 증가된 위장 운동, 및 서맥이 있다. 이들 부작용은 신체의 도처에서 무스카린성 부류의 수용체의 편재된 발현과 연관이 있다.
본 발명에 이르기까지, 5 가지 아형의 무스카린성 수용체 (M1-M5)가 신체에서 상이한 분포로 다양한 종으로부터 클로닝 및 서열분석되었다. 따라서, 심장, 위장 또는 선의 기능을 조절하는 무스카린성 수용체를 활성화시키지 않으면서, 예를 들면 중추 신경계 기능을 조절하는 무스카린성 수용체의 선택적인 조정을 허용하는 분자를 제공하는 것이 요망되었다.
또한, 무스카린성 수용체-매개 질환을 표적화하는 방법이 요구된다.
또한, 아형 M1-M5에 대해 선택적인 무스카린성 수용체의 조절제가 요구된다.
실시양태의 기재
본 명세서의 여러 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시된다. 이는 구체적으로 본 발명이 이러한 군 및 범위의 각 구성원 및 이들의 모든 개별 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 용어 "C1-6알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
추가로, 명확성을 위해, 별도 실시양태의 문맥으로 기재된 본 발명의 특정한 특징은 또한 단일 실시양태로 조합되어 제공될 수 있는 것으로 이해한다. 역으로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 문맥으로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
용어 "n원" (여기서, n은 정수임)은 전형적으로 고리-형성 원자의 개수가 n개인 잔기에서 고리-형성 원자의 개수를 기재한다. 예를 들면, 피페리디닐은 6원 헤테로시클로알킬 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌은 10원 시클로알킬기의 예이다.
가변기가 1개 넘게 있는 본 발명의 화합물의 경우, 각각의 가변기는 상기 가변기를 정의하는 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들면, 구조체가 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 것으로 기재된 경우, 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 잔기를 나타낼 수 있다. 또다른 예로, 임의로 다중 치환기가
Figure pct00001
의 형태로 고안된 경우, 치환기 R이 고리 상에 p 개의 횟수로 나타날 수 있고, R이 각각의 경우 상이한 잔기에 있을 수 있는 것으로 이해한다. 각각의 R 기는 고리 원자에 부착되어 있는 임의의 수소 원자, 예컨대 (CH2)n 수소 원자 중 하나 또는 둘다를 대체할 수 있는 것으로 이해한다. 추가로, 상기 예에서, 가변기 Q는 수소를 포함하는 것으로 정의되어야 하며, 예컨대 Q가 CH2, NH 등인 경우, 임의의 부유 치환기, 예컨대 상기 예에서 R은 Q 가변기의 수소 뿐만 아니라, 상기 고리의 임의의 다른 비-가변성 성분의 수소를 대채할 수 있다.
가변기가 1개 넘게 있는 본 발명의 화합물의 경우, 각각의 가변기는 상기 가변기를 정의하는 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들면, 구조체가 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 것으로 기재된 경우, 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 잔기를 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 문구 "임의로 치환된"은 비치환되거나 또는 치환된 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은, 수소 원자가 제거되어 치환기로 대체된 것을 의미한다. 본원에 사용된 문구 "옥소에 의해 치환된"은, 2개의 수소 원자가 탄소 원자로부터 제거되어 상기 탄소 원자에 이중 결합으로 결합된 산소로 대체된 것을 의미한다. 주어진 원자에 대한 치환기의 개수는 그의 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해한다.
정의에서, 용어 "Cn -m"은 C1 -4, C1-6 등 (여기서, n 및 m은 정수임)을 나타내기 위해 인용되고, 탄소의 개수를 지칭하며, n-m은 종점을 포함하는 범위를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 용어 "Cn -m알킬"은 직쇄 또는 분지형일 수 있는, n 내지 m개의 탄소를 갖는 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 잔기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 화학적 기, 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸과 같은 고급 동족체 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 연결기를 나타낸다. 알킬렌기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 등이 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 "Cn -m알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐 잔기는 2 내지 6개 또는 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등이 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐기를 나타낸다. 알케닐렌기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 프로펜-1,2-디일, 부텐-1,4-디일, 부텐-1,3-디일, 부텐-1,2-디일, 2-메틸-프로펜-1,3-디일 등이 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 "Cn -m알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬기를 나타낸다. 알키닐기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등이 있다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐 잔기는 2 내지 6개 또는 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 용어 "알키닐렌"은 2가 알키닐기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐렌 잔기는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐렌 잔기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐렌기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일, 1-부틴-1,4-디일, 1-부틴-1,3-디일, 2-부틴-1,4-디일 등이 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 용어 "Cn-m알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 나타내며, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들면, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등이 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 용어 "Cn-m아릴"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 또는 공유 연결된 고리를 가짐), 방향족 탄화수소를 나타내며, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등이 있다. 몇몇 실시양태에서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 10개의 탄소 원자, 또는 6 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 아릴기는 페닐이다.
본원에 사용된 용어 "Cn -m아릴-Cn -m알킬"은 화학식 -알킬렌-아릴의 기를 나타내며, 여기서 알킬 및 아릴 부분은 각각 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개의 탄소 원자(들)을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 아릴알킬기의 알킬 부분은 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시양태에서, 아릴알킬기는 벤질이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 용어 "Cn-m시클로알킬"은 비-방향족 시클릭 탄화수소 잔기를 나타내며, 이는 임의로 고리 구조체의 일부분으로서 하나 이상의 알케닐렌 또는 알키닐렌 기를 함유할 수 있고, n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 시클로알킬기는 모노- 또는 폴리시클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 또는 공유 연결된 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 또한, 시클로알킬의 정의에는 시클로알킬 고리에 융합된 (즉, 그와 공통된 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 잔기, 예를 들면 펜탄, 펜텐, 헥산의 벤조 유도체 등이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬기는 모노시클릭이며, 3 내지 14개의 고리 구성원, 3 내지 10개의 고리 구성원, 3 내지 8개의 고리 구성원, 또는 3 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 시클로알킬기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화되어 카르보닐 연결을 형성할 수 있다. 예시적인 시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등이 있다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다.
본원에 사용된 용어 "Cn -m시클로알킬-Cn -m알킬"은 화학식 -알킬렌-시클로알킬의 기를 나타내며, 여기서 알킬 및 시클로알킬 부분은 각각 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개의 탄소 원자(들)을 갖는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 "Cn-m할로알콕시"는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-할로알킬의 기를 나타낸다. 할로알콕시기의 예는 OCF3이다. 몇몇 실시양태에서, 할로알콕시기는 불소화된 것만이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 용어 "Cn-m할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 1개의 할로겐 원자 내지 2s+1개의 할로겐 원자를 갖는 (여기서, "s"는 알킬기에 있는 탄소 원자의 개수임) 알킬기를 나타내며, 여기서 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 할로알킬기는 불소화된 것만이다.
본원에 사용된 용어 "불소화 Cn -m할로알킬"은 할로겐 원자가 불소로부터 선택된 것인 Cn-m할로알킬을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 불소화 Cn -m할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐은 플루오로, 브로모, 또는 클로로이다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 용어 "Cn -m헤테로아릴", "Cn -m헤테로아릴 고리", 또는 "Cn -m헤테로아릴기"는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 또는 공유 연결된 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 잔기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴기가 1개 초과의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴 등이 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "Cn -m헤테로아릴-Cn -m알킬"은 화학식 -알킬렌-헤테로아릴의 기를 나타내며, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개의 탄소 원자(들)을 갖는다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 본원에 사용된 용어 "Cn-m헤테로시클로알킬", "Cn-m헤테로시클로알킬 고리", 또는 "Cn-m헤테로시클로알킬기"는 임의로 고리 구조체의 일부분으로서 하나 이상의 알케닐렌 또는 알키닐렌 기를 함유할 수 있고, 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 가지며, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 고리계를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬기가 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 모노- 또는 폴리시클릭 (예를 들면, 2, 3 또는 4개의 융합된 또는 공유 연결된 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 또한 헤테로시클로알킬의 정의에는 비-방향족 고리에 융합된 (즉, 그와 공통된 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 잔기, 예를 들면 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 등이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 20개의 고리-형성 원자, 3 내지 10개의 고리-형성 원자, 또는 약 3 내지 8개의 고리-형성 원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬기의 고리(들)에 있는 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카르보닐 또는 술포닐 기 (또는 다른 산화된 연결)를 형성할 수 있거나, 또는 질소 원자는 4급화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 고리이며, 이는 본원에서 C3 - 6헤테로시클로알킬로 지칭된다.
헤테로시클로알킬기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 및 피라닐이 있다.
5원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 가진 헤테로아릴이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된다.
예시적인 5원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
6원 고리 헤테로아릴은 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 가진 헤테로아릴이며, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택된다. 예시적인 6원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
본원에 사용된 용어 "Cn -m헤테로시클로알킬-Cn -m알킬"은 화학식 -알킬렌-헤테로시클로알킬의 기를 나타내며, 여기서 알킬 및 헤테로시클로알킬 부분 각각은 독립적으로 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬알킬기의 알킬 부분은 메틸렌이다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 또는 1개의 탄소 원자(들)을 갖는다.
본원에 사용된 잔기 "C(O)"는 화학식 C(=O)의 2가 카르보닐기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록실-C1 - 6알킬"은 화학식 -C1 - 6알킬렌-OH의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "Cn -m알킬렌 브릿지"는 기가 부착되는 두 탄소 원자가 가교되어 두 탄소 원자 사이에 브릿지를 형성하는, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 나타낸다.
본원에 사용된 기호 "*"는 곱셈 부호를 지칭한다.
본원에 사용된 "단리된 거울상이성질체"는 화합물의 거울상이성질체를 50％ 넘게 함유하는, 바람직하게는 화합물의 거울상이성질체를 75％ 이상 함유하는, 보다 바람직하게는 화합물의 거울상이성질체를 90％ 이상 함유하는, 보다 더 바람직하게는 화합물의 거울상이성질체를 95％ 이상 함유하는 화합물을 의미한다.
화합물
한 측면으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 -CR6R7-, -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, C3-9헤테로아릴-C1-3알킬, -SRe, -ORf, -O(CH2)r-ORf, -C(=O)-Re, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, -SO2Re, -SO2NRgRh, -NRgRh, 또는 -(CH2)rNRgRh이고;
R2는 -C(=O)ORa, -C(=O)NRcRd로부터 선택되고;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이거나; 또는
임의의 두 R4는 함께 연결되어 C1-4알킬렌 브릿지를 형성하고, 다른 R4가 있다면 이는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 페닐, C3-6시클로알킬, C2-5헤테로시클로알킬, C3-5헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
Ra, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-7알킬, C1-7할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Re, Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, Rz, 및 R은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
p는 0 내지 6의 정수이다.
몇몇 실시양태에서, X는 -CR6R7- 또는 -NR8-이다.
몇몇 실시양태에서, X는 -NR8-이다.
몇몇 실시양태에서, X는 -NH이다.
몇몇 실시양태에서, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 또는 C1-6할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, -C(=O)OCH2CH2F, -C(=O)OCH2-C≡CH, 또는 -C(=O)NHCH2CH3이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(=O)ORa이고, Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴-C1 - 3알킬, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이다. 몇몇 추가 실시양태에서, Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬이다. 더욱 추가 실시양태에서, Ra는 C1-7알킬, C2-6알키닐, 또는 C1-7할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(=O)NRcRd이고, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬-C1-3알킬이다. 몇몇 추가 실시양태에서, Rc 및 Rd 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, 또는 C3-7시클로알킬-C1-3알킬이다. 몇몇 추가 실시양태에서, Rc 및 Rd 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-7할로알킬이다. 더욱 추가 실시양태에서, Rc 및 Rd 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-7알킬 또는 C1-7할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-7할로알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알키닐, 또는 C1-7할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알키닐, 또는 불소화 C1-7할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로프-2-이닐, 또는 2-플루오로에틸이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-7할로알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-7알킬, C2-6알키닐, 또는 C1-7할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 C1-7알킬, C2-6알키닐, 또는 불소화 C1-7할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로프-2-이닐, 또는 2-플루오로에틸이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C2 - 6알케닐, -ORf, -C(=O)ORf, 또는 -C(=O)NRgRh이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, 히드록실, 또는 C1-6알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 히드록실, 또는 C1-6알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-6알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 C1-6알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R3은 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬, C1 -6할로알킬, C1 - 6알콕시, 히드록실-C1 - 6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 C1 - 6알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 C1 - 3알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -ORx, Rx, -SO2Rw, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -ORx, Rx, 또는 -NRyRz이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 할로겐, -ORx, Rx, 또는 -NRyRz이다.
몇몇 실시양태에서, 각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 할로겐, -ORx, 또는 Rx이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1, 2, 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, r은 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, r은 1이다. 몇몇 실시양태에서, r은 2, 3, 또는 4이다.
몇몇 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 몇몇 실시양태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, m은 0 또는 1이다. 몇몇 실시양태에서, m은 0이다.
몇몇 실시양태에서, p는 0 내지 4의 정수이다. 몇몇 실시양태에서, p는 0, 1, 2, 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 몇몇 실시양태에서, p는 0이다.
몇몇 실시양태에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, n은 1이다.
몇몇 실시양태에서, m 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이고, n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, m 및 p는 각각 0이고, n은 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, m 및 p는 각각 0이고, n은 1이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 II>
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, X, 및 n은 상기 임의의 실시양태 또는 그의 조합에서와 동일하게 정의된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 III>
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R8, X, 및 n은 상기 임의의 실시양태 또는 그의 조합에서와 동일하게 정의된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV 또는 V의 구조식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IV>
Figure pct00005
<화학식 V>
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, m, 및 p는 상기 임의의 실시양태 또는 그의 조합에서와 동일하게 정의된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VI 또는 VII의 구조식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 VI>
Figure pct00007
<화학식 VII>
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 X는 상기 임의의 실시양태 또는 그의 조합에서와 동일하게 정의된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 IX의 구조식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 VIII>
Figure pct00009
<화학식 IX>
Figure pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R8은 상기 임의의 실시양태 또는 그의 조합에서와 동일하게 정의된다.
몇몇 실시양태에서,
X는 -CR6R7-, -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, -SRe, -ORf, -O(CH2)r-ORf, -C(=O)-Re, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, -SO2Re, -SO2NRgRh, -NRgRh, 또는 -(CH2)rNRgRh이고;
R2는 -C(=O)ORa 또는 -C(=O)NRcRd이고;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 C1 - 6알킬이고;
각각의 R5는 독립적으로 C1 - 6알킬이고;
R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소이고;
각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 페닐, C3-6시클로알킬, C2-5헤테로시클로알킬, C3-5헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
Ra, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C1-7할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되나, 단 Ra는 수소가 아니고;
각각의 Re, Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, Rz, 및 R은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
p는 0 내지 6의 정수이다.
몇몇 실시양태에서,
X는 -NR8-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C2 - 6알케닐, -ORf, -C(=O)ORf, 또는 -C(=O)NRgRh이고;
R2는 -C(=O)ORa, -C(=O)NRcRd, C1-7알킬, C1-7할로알킬, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3 -9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 C1 - 6알킬이고;
R8은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -ORx, Rx, -SO2Rw, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고,
p는 0 내지 4의 정수이다.
몇몇 실시양태에서,
X는 -NR8-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C2 - 6알케닐, -ORf, -C(=O)ORf, 또는 -C(=O)NRgRh이고;
R2는 -C(=O)ORa 또는 -C(=O)NRcRd이고;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 C1 - 6알킬이고;
R8은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -ORx, Rx, -SO2Rw, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서,
X는 -NR8-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, 히드록실, 또는 C1-6알콕시이고;
R2는 -C(=O)ORa 또는 -C(=O)NRcRd이고;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
R8은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -ORx, Rx, -SO2Rw, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m 및 p는 각각 0이다.
몇몇 실시양태에서,
X는 -NR8-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, 히드록실, 또는 C1-6알킬이고;
R2는 -C(=O)ORa 또는 -C(=O)NRcRd이고;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
R8은 수소, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 페닐, C3-6시클로알킬, C2-5헤테로시클로알킬, C3-5헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m 및 p는 각각 0이다.
몇몇 실시양태에서,
X는 -NR8-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, 히드록실, 또는 C1-6알콕시이고;
R2는 -C(=O)ORa 또는 -C(=O)NRcRd이고;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
R8은 수소이고;
각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -ORx, Rx, -SO2Rw, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
Ra는 C1-7알킬, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 -10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m 및 p는 각각 0이다.
몇몇 실시양태에서,
X는 -NR8-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, 히드록실, 또는 C1-6알콕시이고;
R2는 -C(=O)ORa 또는 -C(=O)NRcRd이고;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
R8은 수소이고;
각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -ORx, Rx, -SO2Rw, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
Ra는 C1-7알킬, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 -10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알키닐, C1-7할로알킬, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 C1-7알킬, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Rt, Rw, Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m 및 p는 각각 0이다.
몇몇 실시양태에서,
X는 -NR8-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6할로알킬이고;
R2는 -C(=O)ORa 또는 -C(=O)NRcRd이고;
R3은 C1-6알킬이고;
R8은 수소이고;
Ra, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m 및 p는 각각 0이다.
몇몇 실시양태에서,
X는 -NR8-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6할로알킬이고;
R2는 -C(=O)ORa 또는 -C(=O)NRcRd이고;
R3은 C1-6알킬이고;
R8은 수소이고;
Ra는 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m 및 p는 각각 0이다.
몇몇 실시양태에서,
X는 -NR8-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 메틸이고;
R2는 -C(=O)ORa 또는 -C(=O)NRcRd이고;
R3은 메틸이고;
R8은 수소이고;
Ra, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-플루오로에틸, 또는 프로프-2-이닐이고;
n은 1이고;
m 및 p는 각각 0이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은
에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
이소프로필 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
N-에틸-3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복스아미드;
에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
이소프로필 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트; 및
메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
부트-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
부트-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
이소프로필 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-플루오로에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
2-플루오로에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
이소프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-(4-tert-부틸-6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
메틸 3-(4-(4-tert-부틸-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
에틸 3-(4-(6'-플루오로-2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트; 및
이들의 단리된 거울상이성질체, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 라세미 혼합물로 존재하거나, 단리될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I 내지 X의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는 예를 들면 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 이후 기재되는 절차에 기초한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
광학 이성질체는 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 그 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 부분입체이성질체 염 형성, 속도론적 분할, 및 비대칭 합성이 있다. 예를 들면, 문헌 [Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; [Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; [Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조하며, 이들 각각은 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 또한, 본 발명이 모든 가능한 위치이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄함을 이해하며, 이는 당업자에게 공지된 표준 분리 절차에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있으며, 그 예로는 이들로 한정되지는 않지만, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 및 고성능 액체 크로마토그래피가 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 기하 이성질체, 예를 들면 알켄의 E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I 내지 X의 화합물의 임의의 기하 이성질체를 포함한다. 추가로, 본 발명이 화학식 I 내지 X의 화합물의 호변이성질체를 포괄함을 이해할 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 용매화된, 예를 들면 수화된, 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 본 발명이 화학식 I 내지 X의 화합물의 이러한 모든 용매화된 형태를 포괄함을 이해할 것이다.
화학식 I 내지 X의 화합물의 염 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 널리 공지된 표준 절차를 이용하여, 예를 들면 충분히 염기성인 화합물, 예를 들면 알킬 아민을 적합한 산, 예를 들면 HCl 또는 아세트산과 반응시켜 생리학상 허용되는 음이온을 형성함으로써 수득할 수 있다. 또한, 적합하게 산성인 양성자, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 갖는 본 발명의 화합물을 수성 매질 중에서 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알콕시드 (예컨대, 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 적합하게 염기성인 유기 아민 (예컨대, 콜린 또는 메글루민)으로 처리한 후, 통상의 정제 기술에 의해, 상응하는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염을 제조할 수 있다.
일 실시양태에서, 상기 화학식 I 내지 X의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환시킬 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 내지 IX의 화합물은 전구약물이다. 본원에 사용된 "전구약물"은 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을 방출하는 잔기를 나타낸다. 전구약물은 화합물에 존재하는 관능기를 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 전구약물의 예에는 화합물의 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 또는 카르복실 기에 부착된 하나 이상의 분자 잔기를 함유하며, 환자에게 투여시 생체내에서 분할되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 또는 카르복실 기를 형성하는, 본원에 기재된 본 발명의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 본 발명의 화합물에 있는 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 있다. 전구약물의 제조 및 사용은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되어 있으며, 둘 다 그들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
조성물, 방법 및 용도
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 시험한 본 발명의 여러 화합물들이 제약으로서, 특히 M1 수용체의 효능제로서 활성을 갖는다는 것을 확인하였다. 보다 특히, 시험한 본 발명의 여러 화합물들은 M1 수용체의 효능제로서 선택적인 활성을 나타내며, 특히 다양한 동통 병태, 예컨대 만성 동통, 신경병성 동통, 급성 동통, 암 동통, 류마티스성 관절염에 의한 동통, 편두통, 내장통 등의 경감을 위한 치료에 유용하다. 그러나, 이러한 목록이 하나도 빠트리지 않은 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 화합물은 M1 수용체의 기능이상이 존재하거나 연루된 다른 질환 상태에서 추가로 유용할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 파킨슨(Parkinson) 질환, 헌팅턴(Huntington) 무도병, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 불안 장애, 우울증, 비만, 위장 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 정신분열증 또는 알츠하이머 질환의 치료에 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 동통의 치료에 사용될 수 있다.
또다른 특별한 실시양태에서, 상기 화합물은 신경병성 동통의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 자가면역성 질환, 예컨대 관절염, 피부 이식편, 기관 이식물 및 유사한 수술적 요구, 콜라겐 질환, 다양한 알레르기를 위한 면역조절제로서 유용할 수 있고, 항종양제 및 항바이러스제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 M1 수용체의 변성 또는 기능이상이 존재하거나 그러한 양식에 연루된 질환 상태에 유용할 수 있다. 이는 진단학적 기술 및 영상화 적용, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET)에서 동위원소 표지된 형태의 본 발명의 화합물의 사용과 관련이 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및 스트레스-관련 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포증, 및 강박성 장애, 요실금, 조루증, 다양한 정신병, 기침, 폐 부종, 다양한 위장 장애, 예를 들면 변비, 기능성 위장 장애, 예컨대 과민성 장 증후군 및 기능성 소화불량, 파킨슨 질환 및 다른 운동 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 심근 경색후 심장 보호, 비만, 척수 손상 및 약물 중독 (예컨대 알코올, 니코틴, 오피오이드 및 다른 약물 남용의 치료), 및 교감신경 신경계의 장애, 예를 들면 고혈압의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 전신 마취 및 감시하 마취 관리 동안에 사용하기 위한 진통제로서 유용할 수 있다. 상이한 특성을 가진 작용제들의 조합물은 종종 마취 상태를 유지하기 위해 필요한 효과들 (예를 들면, 기억 상실, 통각 상실, 근육 이완 및 진정)의 균형을 달성하기 위해 사용된다. 이러한 조합물에는 흡입용 마취제, 최면제, 불안완화제, 신경근육 차단제, 및 오피오이드가 포함된다.
본 발명의 추가의 측면은 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써, 상기 논의된 임의의 병태로 고통받는 대상체를 치료하는 방법이다.
본 발명은 추가로 상기 논의된 임의의 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 상기 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥상, 용어 "치료"는 또한 달리 구체적으로 명시하지 않는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료학적으로"는 그에 따라 해석되어야 한다. 본 발명의 문맥 내에서 용어 "치료"는 추가로 이전부터 존재하는 질환 상태, 급성 또는 만성, 또는 재발성 병태를 완화시키기 위해 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포괄한다. 본 발명의 문맥 내에서 용어 "치료"는 (a) 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 상기 질환, 병태 또는 장애를 억제하고 (즉, 상기 병리 및/또는 증상의 추가 진행을 정지시키고); (b) 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 상기 질환, 병태 또는 장애를 지연시키고 (즉, 상기 병리 및/또는 증상의 진행을 늦추고); (c) 상기 질환을 개선시키고, 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 상기 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 (즉, 상기 병리 및/또는 증상을 역전시키는) 것을 포괄한다. 이 정의는 또한 재발성 병태의 방지를 위한 예방적 치료, 및 만성 장애를 위한 지속적인 치료를 포괄한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물이 투여되는 환자, 포유동물 또는 인간은 "이를 필요로 한다". 유사하게, 몇몇 실시양태에서, 환자, 개체, 포유동물 또는 인간은 특정 질환 또는 병태로 진단받은 적이 있을 수 있거나, 또는 특정 질환 또는 병태를 가진 것으로 의심될 수 있다.
문구 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 탐구되는 조직, 시스템, 동물, 개체, 환자, 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응에는 개체에서 장애의 예방 (예를 들면, 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내지는 않는 개체에서 장애의 예방)이 포함될 수 있다. 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응에는 또한 장애의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 장애의 억제 (즉, 상기 병리 및/또는 증상의 추가 진행의 정지 또는 늦춤)가 포함될 수 있다. 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응에는 또한 질환의 병리 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 장애의 개선 (즉, 상기 병리 또는 증상의 역전)이 포함될 수 있다.
구체적인 장애의 치료를 위해 제공되는 치료 유효량은 치료할 구체적인 장애(들), 개체의 크기, 연령 및 반응 패턴, 장애(들)의 중증도, 임상의의 판단, 투여 방식, 및 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 일일 경구 투여를 위한 유효량은 약 0.01 내지 1000 mg/kg, 0.01 내지 50 mg/kg, 약 0.1 내지 10 mg/kg일 수 있고, 비경구 투여를 위한 유효량은 약 0.01 내지 10 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료, 특히 다양한 동통 병태, 이들로 한정되지는 않지만, 급성 동통, 만성 동통, 신경병성 동통, 요통, 암 동통, 및 내장통의 치료에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 신경병성 동통의 치료에 유용할 수 있다. 더욱더 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 만성 신경병성 동통의 치료에 유용할 수 있다.
온혈동물, 예컨대 인간에서의 치료를 위해 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 통상의 제약 조성물의 형태로 임의의 경로로, 예컨대 경구, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복막내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 수막강내, 경피, 측뇌실내 및 관절 주사로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내일 수 있다.
투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자에게 가장 적절한 개별 섭생법 및 투여량 수준을 측정할 때 전문의에 의해 일반적으로 고려되는 다른 인자에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 비활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐, 및 좌제가 있다.
고체 담체는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 또는 정제 붕해제로서 작용할 수 있고, 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 본 발명의 화합물 또는 활성 성분과 혼합되어 있다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 가진 담체와 적절한 비율로 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
좌제 조성물을 제조하는 경우, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예를 들면 교반에 의해 그안에 분산시킨다. 이어서, 용융된 균일 혼합물을 편리한 크기의 금형에 붓고, 냉각 및 고화시킨다.
적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
용어 조성물은 또한, 활성 성분이 (다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이) 담체에 의해 둘러싸여 그와 회합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 함께 활성 성분의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카쉐가 포함된다.
정제, 분말, 카쉐, 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 조성물로는 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 있다. 예를 들면, 활성 화합물의 멸균성 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 용액으로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위한 수용액은 활성 성분을 물에 분산시키고, 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제형 분야에 공지된 다른 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05％ 내지 99％ w/w (중량％), 보다 바람직하게는 0.10 내지 50％ w/w의 본 발명의 화합물 (모두 전체 조성물을 기준으로 하는 중량 백분율임)을 포함할 것이다.
의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 임의의 화학식 I의 화합물의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다.
동통 치료를 위한 의약의 제조에서의 임의의 화학식 I의 화합물의 용도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
추가로, 다양한 동통 병태, 예컨대 이들로 한정되지는 않지만, 급성 동통, 만성 동통, 신경병성 동통, 요통, 암 동통, 및 내장통의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면은 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여함으로써, 상기 논의된 임의의 병태로 고통받는 대상체를 치료하는 방법이다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 치료를 위한, 더욱 특히 통동의 치료를 위한 제약 조성물이 제공된다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상기 논의된 임의의 병태에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제형은 하기로부터 선택된 하나 이상의 제약 활성 화합물(들)과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다:
(i) 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티온이속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(ii) 비전형적 항정신병약, 예를 들면 퀘티아핀 및 그의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들); 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 릴로페리돈, 라모트리진, 리튬, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페르라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틀리피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이들의 등가물;
(iii) 항정신병약, 예를 들면 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 릴로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페르라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틀리피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(iv) 불안완화제, 예를 들면 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(v) 항경련제, 예를 들면 카르밤아제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(vi) 알츠하이머 치료제, 예를 들면 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(vii) 파킨슨 치료제, 예를 들면 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사질린, comP 억제제, 예컨대 타스마, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 뉴론 산화질소 신타제의 억제제, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(viii) 편두통 치료제, 예를 들면 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(ix) 뇌졸중 치료제, 예를 들면 아브식시맙, 악티바제, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라제, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(x) 과민성 방광 요실금 치료제, 예를 들면 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(xi) 신경병성 동통 치료제, 예를 들면 가바펜틴, 리도데름, 프레가블린, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(xii) 침해수용성 동통 치료제, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(xiii) 불면증 치료제, 예를 들면 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤조크타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘제플론, 졸피뎀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들); 및
(xiv) 기분 안정화제, 예를 들면 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 퀘티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이들의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들).
이러한 조합물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 공개된 참고 문헌에 기재된 투여량 내의 다른 제약 활성 화합물 또는 화합물들을 사용한다.
더욱 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제형은 부프레노르핀; 데조신; 디아세틸모르핀; 펜타닐; 레보메타딜 아세테이트; 메프타지놀; 오피오이드, 예컨대 모르핀; 옥시코돈; 옥시모르폰; 레미펜타닐; 수펜타닐; 및 트라마돌로부터 선택된 하나 이상의 제약 활성 화합물(들)과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 및 부프레노르핀; 데조신; 디아세틸모르핀; 펜타닐; 레보메타딜 아세테이트; 메프타지놀; 모르핀; 옥시코돈; 옥시모르폰; 레미펜타닐; 수펜타닐; 및 트라마돌로부터 선택된 제2 활성 화합물을 함유하는, 만성 침해수용성 동통을 치료하기 위한 조합물을 투여하는 것이 특히 유효할 수 있다. 이 요법의 효능은 하기 기재된 래트 SNL 열 통각과민 검정을 이용하여 입증될 수 있다.
방법, 용도, 치료에 사용하기 위한 화합물, 및 제약 조성물은 화학식 I 내지 IX의 화합물의 임의의 실시양태, 또는 그의 임의의 조합을 이용할 수 있다.
또다른 측면에 따라, 본 발명은 임의로 β-아드레날린성 차단제, 예컨대 티몰롤, 카르보닉 안히드라제 억제제, 예컨대 도르졸라미드, 아세타졸라미드, 메타졸라미드 또는 브린졸라미드, 칼륨 채널 차단제, 프로스타글란딘, 예컨대 라타노프로스트, 이소프로필 우노프로스톤, S1033 또는 프로스타글란딘 유도체, 예컨대 PGF2α 프로스타글란딘으로부터 유래된 혈압강하 지질과 조합된 화학식 I의 화합물 중 하나를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고안압증 또는 녹내장의 치료 방법을 제공한다. 혈압강하 지질 (염기성 프로스타글란딘 구조체의 α-쇄 연결 상에 있는 카르복실산기가 전기화학적으로 중성인 치환기로 교체됨)의 예는, 상기 카르복실산기가 CH2--OR 기, 예컨대 CH2OCH3 (PGF2a 1-OCH3), 또는 CH2OH 기 (PGF2a 1-OH)로 교체된 것이다. M1 효능제와 조합하여 사용하기에 바람직한 칼륨 채널 차단제는 칼슘 활성화된 칼륨 채널 차단제이다. 더욱 바람직한 칼륨 채널 차단제는 고전도성의 칼슘 활성화된 칼륨 (Maxi-K) 채널 차단제이다.
황반 부종은 눈의 후극부에서 결정적으로 중요한 중심 가시 대역 내의 망막 안에서 붓는 것이다. 망막 안에서 유체의 축적은 신경 성분을 서로에게서 그리고 그들의 국소 혈액 공급원으로부터 분리시키는 경향이 있으며, 이로써 상기 영역에서 시각 기능이 정지된다.
녹내장은 시신경의 진행성 위축을 특징으로 하며, 흔히 상승된 안내압 (IOP)과 연관되어 있다. 그러나, IOP에 반드시 영향을 미치지 않고, 신경보호 효과를 부여하는 약물을 사용하여 녹내장을 치료하는 것이 가능하다. 문헌 [Arch. Ophthalmol. Vol. 112, January 1994, pp. 37-44]; [Investigative Ophthalmol. & Visual Science, 32, 5, April 1991, pp. 1593-99]을 참조한다. IOP를 저하시키는 M1 효능제가 신경보호 효과를 제공하는데 유용한 것으로 믿어진다. 이들은 또한 IOP를 저하시킴으로써 황반 부종 및/또는 황반 변성을 치료하고, 망막 및 시신경 헤드 혈액 속도를 증가시키며, 망막 및 시신경 산소를 증가시키는데 유효하며, 이들이 함께 결합될 때 시신경 건강에 유익한 것으로 믿어진다. 그 결과, 본 발명은 추가로 황반 부종 및/또는 황반 변성을 치료하고, 망막 및 시신경 헤드 혈액 속도를 증가시키며, 망막 및 시신경 산소 장력을 증가시킬 뿐만 아니라, 신경보호 효과 또는 이들의 조합을 제공하는 방법에 관한 것이다.
또한, 상기 논의된 임의의 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 상기 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가의 측면은 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 논의된 임의의 병태로 고통받는 대상체를 치료하는 방법이다.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥상, 용어 "치료"는 또한 달리 구체적으로 명시하지 않는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료학적으로"는 그에 따라 해석되어야 한다. 본 발명의 문맥 내에서 용어 "치료"는 추가로 이전부터 존재하는 질환 상태, 급성 또는 만성, 또는 재발성 병태를 완화시키기 위해 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포괄한다. 이 정의는 또한 재발성 병태의 방지를 위한 예방적 치료, 및 만성 장애를 위한 지속적인 치료를 포괄한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 안과용 제약 조성물을 제공한다. 상기 안과용 제약 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 크림의 형태로 또는 고체 삽입물로서 눈에 국소 투여하기 위해 적합화될 수 있다. 이 화합물의 안과용 제제는 0.01 내지 5％ 및 특히 0.1 내지 2％의 의약을 함유할 수 있다. 더 높은 투여량, 예를 들면 약 10％ 이하의 투여량을 사용할 수 있지만, 이러한 투여량은 안내압 감소, 녹내장 치료, 혈류 속도 또는 산소 장력의 증가에 유효한 경우에 사용될 수 있다. 단일 투여량의 경우, 0.001 내지 5.0 mg, 바람직하게는 0.005 내지 2.0 mg, 및 특히 0.005 내지 1.0 mg의 화합물이 인간의 눈에 적용될 수 있다.
상기 화합물을 함유하는 제약 제제는 편리하게는 비독성 제약 유기 담체, 또는 비독성 제약 무기 담체와 혼합될 수 있다. 전형적인 제약상 허용되는 담체는 예를 들면 물, 물과 수혼화성 용매, 예컨대 저급 알칸올 또는 아르알칸올의 혼합물, 식물성유, 폴리알킬렌 글리콜, 석유 기재 젤리, 에틸 셀룰로스, 에틸 올레에이트, 카르복시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 이소프로필 미리스테이트 및 다른 통상적으로 사용되는 허용되는 담체이다. 제약 제제는 또한 비독성 보조제 물질, 예컨대 유화제, 보존제, 습윤제, 점증제 등, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 200, 300, 400 및 600, 카르보왁스 1,000, 1,500, 4,000, 6,000 및 10,000, 항박테리아 성분, 예컨대 4급 암모늄 화합물, 저온 멸균 특성을 갖는 것으로 공지되어 있으며 사용시 해롭지 않은 페닐수은염, 티메로살, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 페닐 에탄올, 완충 성분, 예컨대 나트륨 보레이트, 나트륨 아세테이트, 글루코네이트 완충액, 및 다른 통상의 성분, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 모노티오글리세롤, 티오소르비톨, 에틸렌디아민 테트라세트산 등을 함유할 수 있다. 추가로, 적합한 안과용 비히클은 통상의 포스페이트 완충액 비히클 시스템, 등장성 붕산 비히클, 등장성 염화나트륨 비히클, 등장성 나트륨 보레이트 비히클 등을 비롯한 본 발명의 목적을 위한 담체 매질로서 사용될 수 있다. 제약 제제는 또한 미세입자 제형의 형태일 수 있다. 제약 제제는 또한, 고체 삽입물의 형태일 수 있다. 예를 들면, 의약을 위한 담체로서 고체 수용성 중합체를 사용할 수 있다. 삽입물을 형성하기 위해 사용되는 중합체는 임의의 수용성 비독성 중합체, 예를 들면 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, (히드록시 저급 알킬 셀룰로스), 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스; 아크릴레이트 예컨대 폴리아크릴산 염, 에틸아크릴레이트, 폴리아크틸아미드; 천연 생성물, 예컨대 젤라틴, 알기네이트, 펙틴, 트래거캔스, 카라야, 콘드러스, 한천, 아카시아; 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트, 히드록시메틸 전분 에테르, 히드록시프로필 전분 뿐만 아니라, 다른 합성 유도체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 중성화된 카르보폴 및 크산탄 검, 겔란 검, 및 상기 중합체의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 제형의 투여에 적합한 대상체로는 영장류, 인간 및 다른 동물, 특히 인간 및 가축, 예컨대 고양이 및 개가 있다.
제약 제제는 비독성 보조제 물질, 예컨대 사용시 해롭지 않은 항박테리아 성분, 예를 들면 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질도데시늄 브로마이드, 벤질 알코올, 클로르헥시딘, 또는 페닐에탄올; 완충 성분, 예컨대 나트륨 보레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 또는 글루코네이트 완충액; 및 다른 통상의 성분, 예컨대 염화나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 에틸렌디아민테트라아세트산 등을 함유할 수 있다.
안과용 용액 또는 현탁액은 종종 필요에 따라 눈에서 허용되는 IOP 수준을 유지하기 위해 투여될 수 있다. 포유동물의 눈에는 1일 1 내지 3회 투여될 것임을 고려한다.
국소 안구 투여를 위해, 본 발명의 신규한 제제는, 단위 투여량이 치료 유효량의 활성 성분, 또는 조합 요법의 경우 그의 일부 다회분을 포함하도록 제형화된, 용액, 겔, 연고, 현탁액 또는 고체 삽입물의 형태를 가질 수 있다.
합성 및 공정
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 이해되는 바와 같이 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 그의 변형법과 함께 하기 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게는 시판되는 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 용이하게 제조되는 중간체로부터 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 이용하여 하기 반응식에 나타낸 절차에 따라 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차, 및 관능기 변형 및 조작은 관련 과학 문헌 또는 당 분야의 표준 교과서로부터 용이하게 구할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급하지 않는 한 다른 공정 조건 또한 이용될 수 있음을 잘 알 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 유기 합성 분야의 당업자는, 제시된 합성 단계의 성질 및 순서가 본 발명의 화합물의 형성을 최적화하기 위한 목적으로 달라질 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기재된 공정은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법 (예를 들면, 1H 또는 13C NMR), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들면, UV-가시광) 또는 질량 분석법, 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기 화학에 대해서는 예를 들면 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007]에서 확인할 수 있으며, 이는 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 보호기에 대한 조정, 및 본원에 기재된 형성 및 분할 방법은 다양한 치환기에 비추어 볼때 필요에 따라 조정될 수 있다.
본원에 기재된 공정의 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 반응을 수행하는 온도에서, 즉 용매의 빙점 내지 용매의 비점의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 중에서 또는 하나 초과의 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 특정한 반응 단계에 적합한 용매는 특정한 반응 단계에 따라 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, X가 -NR8-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 적절한 보호된 (예를 들면, 아민 보호기로서 BOC 사용, 즉, Rp는 t-부틸임) 4-옥소피페리딘, 3-옥소피롤리딘, 또는 4-옥소아제판 (1)을 티타늄 이소프로폭시드의 존재하에 용매 중에서 실온에서 대략 24 시간 동안 4-히드록시피페리딘 (2)와 반응시킨다. 이어서, 생성물을 동일계 내에서 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 대략 24 시간 동안 시아노디에틸알루미늄으로 처리할 수 있다. 용매, 예컨대 에테르 (예컨대, 에틸 에테르, 부틸 에테르, 또는 THF) 중에서 이전 반응의 생성물을 화학식 R3MgBr의 그리냐드(Grignard) 시약과 반응시켜 R3 기를 부가함으로써, 히드록실 화합물 (3)을 제공할 수 있다. 이어서, 히드록실 화합물을 예를 들면 스웬(Swern) 산화를 통해 산화시켜 케톤 (4)를 제공한다 (예를 들면, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 낮은 온도, 예컨대 -78℃에서 옥살릴 디클로라이드와 반응시킨 후, 염기, 예컨대 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민으로 4급화시킴). 이어서, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트를 첨가한 후, 아세트산을 첨가하여, 케톤 (4)를 비치환되거나 또는 치환된 벤젠-1,2-디아민 (5)와 반응시켜 아민 (6)을 제공할 수 있다. 이어서, 아민 (6)을 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예컨대 트리포스겐과 반응시켜, 보호된 화합물 (7)을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 (7)로부터 BOC 보호기를 제거하여 아민 (8)을 제공함으로써, 화학식 I의 화합물을 형성한다. 아민 (8)을 동일계 내에서 또는 단리 후에 하기 반응식 I-A 및 I-B에서와 같은 공정에 의해 반응시켜 R2 기를 부가할 수 있다. 공정은 R2 기의 유형에 따라 달라진다. R2 기를 부가한 후, 화합물을 정제용 HPLC로 정제하여, 필요에 따라 목적하는 위치이성질체를 다른 위치이성질체로부터 분리할 수 있다.
반응식 I-A에서, 일반적으로 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 이미다졸, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄 (DCM) 중에서, 화학식 "RaOC(O)-L"의 화합물 [예를 들면, RaOC(O)Cl] (식 중, L은 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 -ORa임)을 이용하여 아민 (8)을 카르바메이트 (10)으로 전환시킬 수 있다.
<반응식 I>
Figure pct00011
<반응식 I-A>
Figure pct00012
유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 아민 (8)을 우레아 (11)로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 반응식 I-C에 도시된 바와 같이, 아민 (8)을 화학식 R'OC(=O)-L의 화합물 (식 중, L은 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 -OR'임)과 반응시켜 카르바메이트를 형성할 수 있다 (여기서, R'는 메틸, 에틸 등임). 상기 카르바메이트를 화학식 "HNRcRd"의 아민과 반응시켜 우레아 (11)을 형성할 수 있다. 대안적으로, Rd가 수소인 우레아 (11)은 화합물 (8)을 화학식 "Rc-N=C=O"의 이소시아네이트와 반응시켜 형성할 수 있다.
<반응식 I-B>
Figure pct00013
대안적으로, X가 -NR8-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 II에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다 (예컨대, R1이 C1-6알킬인 것). 따라서, 케톤 (14)를 암모니아 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드와 반응시킨 후, 실온에서 수소화붕소나트륨을 첨가하여, 아민 (15)로 전환시킨다. 이어서, 아민 (15)를 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 비치환되거나 또는 치환된 1-플루오로-2-니트로벤젠 (16)과 반응시켜 니트로 화합물 (17)을 형성할 수 있다. 이어서, 니트로 화합물 (17)을 촉매적 수소화 조건 (예를 들면, 탄소상 팔라듐 및 수소 가스)하에 아민 (18)로 환원시킨다. 보호기를 필요에 따라 사용하여 수소화 이전에 임의의 치환기를 보호시킬 수 있다. 이어서, 아민 (18)을 포스겐 또는 포스겐 등가물 (예를 들면, 트리포스겐)과 반응시켜 화합물 (19)를 제공할 수 있다. BOC 보호기를 제거한 후, 반응식 I-A 내지 I-B 및 인근 문단에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 R2 기를 부가할 수 있다. R2 기를 부가한 후, 화합물을 정제용 HPLC로 정제하여, 필요에 따라 목적하는 위치이성질체를 다른 위치이성질체로부터 분리할 수 있다.
<반응식 II>
Figure pct00014
대안적으로, X가 -NR8-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 III에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다 (예컨대, R1이 C1-6알킬인 것). 비치환되거나 또는 치환된 디아민 (20)의 아미노기 중 하나를 예를 들면 디(t-부틸) 디카르보네이트를 이용하여 보호시켜 BOC-보호된 아민 (21)을 제공할 수 있다. 이어서, 보호된 아민 (21)을 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 염화아연의 존재하에 화합물 (22)와 반응시켜 화합물 (23)을 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 (23)을 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 고리화시켜 화합물 (24)를 제공할 수 있다. BOC 보호기를 제거한 후, 반응식 I-A 내지 I-B 및 인근 문단에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 R2 기를 부가할 수 있다. R2 기를 부가한 후, 화합물을 정제용 HPLC로 정제하여, 필요에 따라 목적하는 위치이성질체를 다른 위치이성질체로부터 분리할 수 있다.
<반응식 III>
Figure pct00015
X가 -NR8-이고, R8이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은, DMF 중에서 화합물 (9), (10), 또는 (11)을 수소화나트륨과 반응시킨 후, 화학식 "R8-L"의 화합물 (식 중, L은 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들면 브롬 또는 요오드임)을 부가함으로써 형성될 수 있다. 보호기를 필요에 따라 사용하여 특정한 치환기를 보호시킬 수 있다.
대안적으로, X가 -NR8-이고, R8이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 III-A에 도시된 바와 같이, 비치환되거나 또는 치환된 벤젠-1,2-디아민 (예를 들면, 반응식 I의 화합물 (5))을 보호기, 예컨대 BOC 기로 보호하여 화합물 (5a)를 형성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 올바른 위치이성질체를 필요에 따라 정제용 HPLC에 의해 단리할 수 있다. 이어서, 화합물 (5a)를 화학식 "R8-L"의 화합물 (예컨대, R8I, 예를 들면 요오드화메틸) (식 중, L은 이탈기, 예컨대 할로겐 원자임)과 반응시킴으로써 화합물 (5a)의 다른 아민기에 R8 기를 부가할 수 있다. 이어서, 보호기를 표준 탈보호 조건하에, 예컨대 디옥산 중 HCl하에 제거하여 화합물 (5b)를 수득할 수 있다. 이어서, 반응식 I에서 화합물 (5) 대신에 화합물 (5b)를 사용할 수 있다. 대안적으로, 화학식 "R8-L"의 화합물을 화합물 (5)에 직접 부가할 수 있고, 위치이성질체를 정제용 HPLC에 의해 분리할 수 있다.
유사하게, X가 -NR8-이고, R8이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은, 반응식 I의 화합물 (6) 또는 반응식 II의 화합물 (18)을 화학식 "R8-L"의 화합물과 반응시키고, 임의의 목적하지 않는 위치이성질체를 정제용 HPLC에 의해 분리함으로써 형성할 수 있다. 이어서, 생성된 화합물을 반응식 I의 화합물 (6) 또는 반응식 II의 화합물 (18) 대신에 사용하여 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
<반응식 III-A>
Figure pct00016
X가 -O-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 IV에 도시된 것과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. 벤질화된 화합물 (25)를 화합물 (26)과 반응시켜 화합물 (27)을 형성할 수 있다. 벤질화된 화합물 (25)는 표준 조건하에 상응하는 히드록실 화합물을 벤질화시킴으로써 형성할 수 있다 (문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007)]). 화합물 (27)의 벤질 보호기를 제거하여 화합물 (28)을 형성한 후, 화합물 (28)을 트리포스겐과 반응시켜 고리화시킴으로써 화합물 (29)를 형성할 수 있다. 화합물 (29)의 BOC 보호기를 제거한 후, 반응식 I-A 내지 I-B 및 인근 문단에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 R2 기를 부가할 수 있다.
X가 -S-인 화학식 I의 화합물은, 보호된 티올 화합물로부터 출발하는 것을 제외하고는, 하기 반응식 IV 및 인근 문단에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 형성될 수 있다. 티올기를 위한 적절한 보호기는 문헌 [Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007), chapter 6]에 요약되어 있다. 대안적으로, 상기 화합물은 반응식 IV의 화합물 (28)로부터 적절한 치환 화학에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 화합물 (28)의 아민기를 먼저 보호시킬 수 있다. 이어서, 보호된 화합물 (28)의 히드록실기를 황화수소나트륨의 반응에 의해 티올기로 전환시킬 수 있다.
<반응식 IV>
Figure pct00017
X가 -CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 V에 도시된 것과 같은 방법에 의해 형성될 수 있다. BOC 보호된 화합물 (30)을 먼저 히드록실기를 더욱 양호한 이탈기, 예컨대 메실기로 전환시킴으로써 반응시켜 화합물 (31)을 형성한다. 이어서, 화합물 (31)을 시아나이드 이온과 반응시켜 니트릴 (32)를 형성할 수 있다. BOC-보호된 화합물 (30)은 상응하는 보호되지 않은 아민 화합물로부터 출발하여 이를 디(t-부틸) 디카르보네이트와 반응시킴으로써 합성될 수 있다. 또한, 보호되지 않은 상기 아민 화합물은 표준 에스테르화 조건하에 상응하는 2-아미노-벤젠-1-카르복실산을 메틸 또는 에틸 에스테르로 전환시킨 후, 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킴으로써 합성될 수 있다. 치환기를 환원시키기 전에 필요에 따라 상기 그린(Greene)의 문헌에서와 같은 방법에 의해 보호시킬 수 있다. 니트릴 (32)를 화합물 (33)과 반응시켜 화합물 (34)를 제공할 수 있다. 이어서, 화합물 (34)의 시아노기를 염기성 조건하에 가수분해하여, 카르복실산 (35)를 제공할 수 있다. 이어서, 카르복실산 (35)를 고리화시켜 화합물 (36)을 제공할 수 있다. BOC 보호기를 제거한 후, 반응식 I-A 내지 I-B 및 인근 문단에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 R2 기를 부가할 수 있다.
<반응식 V>
Figure pct00018
<반응식 V-A>
Figure pct00019
상기에서 및 실시예에 기재된 합성에 따라, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가로 하기 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에 및 충분한 시간 동안, 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화학식 RaOC(O)-L1의 화합물 또는 그의 염 (식 중, L1은 이탈기임)과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00020
<화학식 X>
Figure pct00021
상기 식들에서,
X는 -CR6R7-, -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, C3-9헤테로아릴-C1-3알킬, -SRe, -ORf, -O(CH2)r-ORf, -C(=O)-Re, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, -SO2Re, -SO2NRgRh, -NRgRh, 또는 -(CH2)rNRgRh이고;
R2는 -C(=O)ORa이고;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이거나; 또는
임의의 두 R4는 함께 연결되어 C1-4알킬렌 브릿지를 형성하고, 다른 R4가 있다면 이는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 페닐, C3-6시클로알킬, C2-5헤테로시클로알킬, C3-5헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
Ra는 C1-7알킬, C1-7할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Re, Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, Rz, 및 R은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
p는 0 내지 6의 정수이다.
몇몇 실시양태에서, L1은 할로겐이다. 몇몇 실시양태에서, L1은 클로로이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조건은 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들면, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 이미다졸, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등의 사용을 포함한다. 상기 공정을 이용하여 R2가 -C(=O)ORa인 화학식 I의 화합물의 임의의 상기 실시양태를 제조할 수 있다.
본 발명은 추가로 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 X>
Figure pct00022
상기 식에서,
X는 -CR6R7-, -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, C3-9헤테로아릴-C1-3알킬, -SRe, -ORf, -O(CH2)r-ORf, -C(=O)-Re, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, -SO2Re, -SO2NRgRh, -NRgRh, 또는 -(CH2)rNRgRh이고;
R2는 -C(=O)ORa이고;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이거나; 또는
임의의 두 R4는 함께 연결되어 C1-4알킬렌 브릿지를 형성하고, 다른 R4가 있다면 이는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 페닐, C3-6시클로알킬, C2-5헤테로시클로알킬, C3-5헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
Ra는 C1-7알킬, C1-7할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Re, Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, Rz, 및 R은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
p는 0 내지 6의 정수이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물에 대한 각각의 실시양태 또는 이들의 적합한 조합에 상응하는 화학식 X의 화합물을 제공한다. 화학식 X의 화합물은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본원에 개시된 공정(들) 및/또는 구체적인 실시예(들)에 의해 수득가능한 생성물이다.
생물학적 평가
인간 M1 , 래트 M1 , 인간 M3 및 인간 M5 칼슘 동원 FLIPR™ 검정
본 발명에서 화합물의 활성 (EC50 또는 IC50)은 전세포에서 약물 유도된 세포내 Ca2 방출을 모니터링하는 384 플레이트-기재 영상화 검정을 이용하여 측정한다. CHO 세포 (차이니즈 햄스터 난소 세포, ATCC)에서 발현되는 수용체인, hM1 (인간 무스카린성 수용체 아형 1, 유전자 은행 관리 번호 NM_000738), rM1 (래트 무스카린성 수용체 아형 1, 유전자 은행 관리 번호 NM_080773), hM3 (인간 무스카린성 수용체 아형 3, 유전자 은행 관리 번호 NM_000740NM_000740) 및 hM5 (인간 무스카린성 수용체 아형 5, 유전자 은행 관리 번호 NM_0121258)의 활성화는 형광 신호의 증가로서 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) FLIPR IITM 장비에서 정량화한다. 화합물에 의한 hM3 및 hM5의 억제는 2 nM 아세틸콜린 활성화에 대한 반응으로서 형광 신호의 감소에 의해 측정한다.
CHO 세포를 습윤 인큐베이터 (5％ CO2 및 37℃)에서 DMEM/F12 배지 (위센트(Wisent) 319-075-CL) 중에서 선별제 없이 24 시간 동안 384-웰 흑색/투명 바닥 폴리-D-라이신 플레이트 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 4663)에 8000 세포/웰/50 ㎕로 플레이팅한다. 실험하기 전에, 플레이트를 뒤집어서 세포 배양 배지를 제거한다. 25 ㎕의 행크(Hank) 균형 염 용액 1X (위센트 311-506-CL), 10 mM 헤페스(Hepes) (위센트 330-050-EL) 및 2.5 mM 프로베니시드 (pH 7.4, 시그마 알드리치 캐나다(Sigma Aldrich Canada) P8761-100g)와 2 μM의 칼슘 지시 염료 (FLUO-4AM, 몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes) F14202) 및 플루론산 F-127 0.002％ (인비트로겐(Invitrogen) P3000MP)의 로딩 용액을 각각의 웰에 첨가한다. 실험을 시작하기 전에 플레이트를 37℃에서 60 분 동안 인큐베이션한다. 세포를 검정 완충액으로 4회 세척하여 인큐베이션을 종결하고, 웰 당 25 ㎕의 잔류 완충액을 남긴다. 이어서, 세포 플레이트를 화합물 첨가를 위해 준비된 FLIPR로 옮긴다.
실험하는 날, 아세틸콜린 및 화합물을 FLIPR 장비로의 첨가를 위해 검정 완충액으로 3배 농도 범위로 희석한다 (10 포인트 계열 희석). 모든 칼슘 검정을 위해, 10 초 동안 기준선 판독을 행한 후, 12.5 ㎕의 화합물을 첨가하여, 37.5 ㎕의 전체 웰 부피가 생성된다. 효능제를 첨가하기 전에, 60개의 사진에 대해 매초마다 데이타를 수집한 다음, 20개의 사진에 대해 매 6 초마다 수집한다. hM3 및 hM5의 경우, 효능제 첨가 이전에, 10 초 동안 제2 기준선 판독을 행한 후, 12.5 ㎕의 효능제 또는 완충액을 첨가하여, 50 ㎕의 전체 부피가 생성된다. 효능제 자극 이후, FLIPR는 계속해서 60개의 사진에 대해 매초마다 데이타를 수집한 다음, 20개의 사진에 대해 매 6 초마다 수집한다. 보드 CCD 카메라 상에서 FLIPR에 의해 필터 1 (방출 510-570 nm)을 이용하여 형광 방출을 판독한다.
칼슘 동원 출력 데이타는 화합물 및 효능제 판독 프레임 둘다에 대해 최대의 상대 형광 단위 (RFU)에서 최소값을 차감하여 계산한다 (최대 RFU만을 이용하는 hM1 및 rM1은 제외). 데이타는 비-선형 곡선-대입 프로그램 (엑스엘핏(XLfit) 버젼 4.2.2 엑셀 애드-인(Excel add-in) 버젼 4.2.2 빌드 18 매쓰 1Q 버젼 2.1.2 빌드 18)의 S자형 대입을 이용하여 분석한다. 모든 pEC50 및 pIC50 값은 'n회' 독립 실험에 대한 산술 평균 ± 평균의 표준 오차로서 기록한다.
hM2 수용체 GTP γS 결합
클로닝된 인간 M2 수용체 (인간 무스카린성 수용체 아형 2, 유전자 은행 관리 번호 NM_000739)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)로부터 생성된 막은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) (RBHM2M)로부터 입수한다. 상기 막을 37℃에서 해동시키고, 23-게이지 평활-말단 니들에 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM 헤페스, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 100 μM DTT)으로 희석한다. 본 발명의 화합물의 EC50, IC50 및 Emax는 384-웰 비-특이적 결합 표면 플레이트 (코닝(Corning))에서 60 ㎕로 수행한 10-포인트 투여량-반응 곡선 (3배 농도 범위)으로부터 평가한다. 상기 투여량-반응 곡선 플레이트 (5배 농도)로부터의 10 ㎕를 25 ㎕의 하기 성분: 5 ㎍의 hM2 막, 500 ㎍의 플래쉬블루(Flashblue) 비드 (퍼킨-엘머) 및 GDP 25 μM을 함유하는 또다른 384 웰 플레이트로 옮긴다. 3.3배의 (60,000 dpm) GTPγ35S (최종 0.4 nM)를 함유하는 추가 15 ㎕를 상기 웰에 첨가하여, 50 ㎕의 전체 웰 부피가 생성된다. 기저 및 최대 자극된 [35S]GTPγS 결합은 최종 30 μM의 아세틸콜린 효능제의 부재 및 존재하에 측정한다. 막/비드 혼합물을 플레이트에 분포시키기 전에 15 분 동안 실온에서 25 μM GDP와 함께 예비-인큐베이션한다 (최종 12.5 μM). [35S]GTPγS 결합의 아세틸콜린-유도된 자극 (최종 2 μM)의 역전을 이용하여, 상기 화합물의 길항제 특성 (IC50)을 검정한다. 플레이트를 60 분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 400 rpm에서 5 분 동안 원심분리한다. 방사선활성 (cpm)은 트리룩스(Trilux, 퍼킨-엘머)에서 계수한다.
EC50, IC50 및 Emax 값은 log (몰 리간드)에 대한 자극된 [35S]GTPγS 결합 백분율의 비-선형 곡선-대입 프로그램 (엑스엘핏 버젼 4.2.2 엑셀 애드-인 버젼 4.2.2 빌드 18 매쓰 1Q 버젼 2.1.2 빌드 18)의 S자형 대입을 이용하여 수득한다. 모든 pEC50 및 pIC50 값은 'n회' 독립 실험에 대한 산술 평균 ± 평균의 표준 오차로서 기록한다.
hM4 수용체 GTP γS 결합
클로닝된 인간 M4 수용체 (인간 무스카린성 수용체 아형 4, 유전자 은행 관리 번호 NM_000741)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)로부터 생성된 막은 퍼킨-엘머 (RBHM4M)로부터 입수한다. 상기 막을 37℃에서 해동시키고, 23-게이지 평활-말단 니들에 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM 헤페스, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 100 μM DTT)으로 희석한다. 본 발명의 화합물의 EC50, IC50 및 Emax는 384-웰 비-특이적 결합 표면 플레이트 (코닝)에서 60 ㎕로 수행한 10-포인트 투여량-반응 곡선 (3배 농도 범위)으로부터 평가한다. 상기 투여량-반응 곡선 플레이트 (5배 농도)로부터의 10 ㎕를 25 ㎕의 하기 성분: 10 ㎍의 hM4 막, 500 ㎍의 플래쉬블루 비드 (퍼킨-엘머) 및 GDP 40 μM을 함유하는 또다른 384 웰 플레이트로 옮긴다. 3.3배의 (60,000 dpm) GTPγ35S (최종 0.4 nM)를 함유하는 추가 15 ㎕를 상기 웰에 첨가하여, 50 ㎕의 전체 웰 부피가 생성된다. 기저 및 최대 자극된 [35S]GTPγS 결합은 최종 30 μM의 아세틸콜린 효능제의 부재 및 존재하에 측정한다. 막/비드 혼합물을 플레이트에 분포시키기 전에 15 분 동안 실온에서 40 μM GDP와 함께 예비-인큐베이션한다 (최종 20 μM). [35S]GTPγS 결합의 아세틸콜린-유도된 자극 (최종 10 μM)의 역전을 이용하여, 상기 화합물의 길항제 특성 (IC50)을 검정한다. 플레이트를 60 분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 400 rpm에서 5 분 동안 원심분리한다. 방사선활성 (cpm)은 트리룩스 (퍼킨-엘머)에서 계수한다.
EC50, IC50 및 Emax 값은 log (몰 리간드)에 대한 자극된 [35S]GTPγS 결합 백분율의 비-선형 곡선-대입 프로그램 (엑스엘핏 버젼 4.2.2 엑셀 애드-인 버젼 4.2.2 빌드 18 매쓰 1Q 버젼 2.1.2 빌드 18)의 S자형 대입을 이용하여 수득한다. 모든 pEC50 및 pIC50 값은 'n회' 독립 실험에 대한 산술 평균 ± 평균의 표준 오차로서 기록한다.
상기 기재된 하나 이상의 검정을 이용하여 측정된 본 발명의 특정 화합물의 특정 생물학적 특성을 하기 표 1에 열거한다.
<표 1>
Figure pct00023
Figure pct00024
래트 SNL 열 통각과민 검정
래트에서 김(Kim) 및 정(Chung)의 1992년도 문헌 (참고 문헌 1)에 기재된 바와 같이 척수 신경 결찰 수술을 시행한다. 간략히, 래트를 이소플루란으로 마취시키고, 좌측 L5 및 L6을 단리하고, 4-0 견사로 단단히 결찰시킨다. 창상을 봉합 및 조직 접착제의 도포에 의해 밀폐시킨다. 화합물 시험은 수술후 9일 내지 36일에 수행한다.
거동 시험을 위해, 동물을 최소 30 분 동안 실험실 환경에 적응시킨다. 통각과민의 정도를 평가하기 위해, 동물을 유리 표면 (30℃로 유지됨) 상에 두고, 열-공급원을 왼발의 발바닥 표면에 집중시킨다. 열의 개시에서부터 동물이 발을 움츠릴 때까지 시간을 기록한다. 각각의 동물에 대해 2회 시험한다 (두 시험 사이에는 최소 10 분의 간격을 둠). 미처리(naive) 동물에 비한 발 움츠림 잠복기 (PWL, 두 시험의 평균)의 감소는 통각과민 상태를 나타낸다. 미처리 군의 평균 PWL보다 적어도 2 초 낮은 PWL을 갖는 래트를 화합물 시험을 위해 선택한다.
각각의 개별 실험은 몇몇 군의 SNL 래트로 이루어지며, 한 군에게는 비히클을 제공하는 반면, 다른 군에는 상이한 투여량의 시험 제품을 제공한다. 모든 실험에서, 안정한 열-통각과민 기준선을 보장하기 위해 약물 또는 비히클 투여 이전에 발바닥 시험을 이용하여 열 통각과민에 대해 동물을 시험하고, 화합물 시험을 위해 래트를 균일하게 군으로 나눈다. 비히클 또는 약물 투여후 적합한 간격에서, 또다른 시험을 수행하여 PWL을 측정한다. 일반적으로, 2회의 개별 실험으로부터의 결과를 함께 모으고, 데이타는 평균 발 움츠림 잠복기 (PWL) (초) ± 평균의 표준 오차 (SEM)로서 제시된다.
본 발명의 모델을 이용하여 예정된 비율의 (예를 들면, 0.64:1) 본 발명의 화합물 및 모르핀을 함유하는 조합물을 시험할 수 있다. 조합 약물을 래트에게 피하로, 경구로 또는 이들의 조합으로, 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 조합물에 대한 결과 (ED50으로 표현)를 동일하거나 유사한 투여량 범위에서 본 발명의 화합물 및 모르핀 단독에 대해 수득한 결과와 비교할 수 있다. 조합물의 ED50이 본 발명의 화합물 및 모르핀을 단독으로 사용하여 측정한 ED50을 기준으로 하여 계산한 이론적인 ED50보다 훨씬 더 낮은 경우, 조합물에 대한 상승효과를 나타낸다.
토끼 및 원숭이에서 안내압 (IOP), 동공 직경 (PD)에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위한 예언적인 검정
약물 제조 및 투여
시험하고자 하는 화합물을 생리 식염수에 토끼 연구의 경우 0.1, 0.3, 1.0％ 및 원숭이 연구의 경우 0.5, 1.0％로 용해시킨다. 약물 또는 비히클 분취액 (25 ㎕)을 한쪽 또는 양쪽에 국소 투여한다. 한쪽에 적용하는 경우, 반대측 눈에는 동일한 부피의 식염수를 제공한다. 불편함을 최소화하기 위해 안압측정 이전에 프로파라카인 (0.5％)을 각막에 적용한다. 안내압 (IOP)은 공기 안압측정 (알콘 어플러네이션 뉴마토노그래프(Alcon Applanation Pneumatonograph)) 또는 등가물을 이용하여 기록한다.
분석
결과는 약물 또는 비히클 투여 직전에 측정한 기저 수준으로부터 IOP의 변화로 표현하며, 평균 ± 표준 편차로 나타낸다. 통계학적 비교는 약물-처리 동물과 비히클-처리 동물의 반응간에 비-쌍 데이타에 대해 및 유사한 시간 간격에서 동측 눈과 반대측 눈 사이의 쌍 데이타에 대해 스튜던츠 t-시험(Student's t-test)을 이용하여 수행한다. 데이타의 유의성 또한 던넷(Dunnett) "t" 시험을 이용하여 "t-0" 값으로부터의 차이로서 측정한다. 별표는 p<0.05의 유의 수준을 나타낸다.
토끼에서 안내압 측정
체중 2.5 내지 4.0 kg의 수컷 더치 벨티드(Dutch Belted) 토끼를 12-시간 명/암 주기 및 토끼 음식물에서 모니터링한다. 모든 실험은 일주기와 관련된 변동성을 최소화하기 위해 하루 중 동일한 시간에 수행한다. 처리 이전에 IOP를 측정한 다음, 시험 화합물 또는 비히클 (식염수)을 한쪽 또는 양쪽 눈에 주입하고 (25 ㎕의 1 액적), IOP를 주입후 30, 60, 120, 180, 240, 300, 및 360 분에 측정한다. 몇몇 경우에는, 비히클만을 양쪽에 처리한 동일한 마리수의 동물을 평가하여, 평행 대조군으로서 약물 처리된 동물과 비교한다.
토끼에서 동공 직경 ( PD ) 측정
체중 2.5 내지 4.0 kg의 수컷 더치 벨티드 토끼를 12-시간 명/암 주기 및 토끼 음식물에서 모니터링한다. 모든 실험은 일주기와 관련된 변동성을 최소화하기 위해 하루 중 동일한 시간에 수행한다. 처리 이전에 PD를 측정한 다음, 시험 화합물 또는 비히클 (식염수)을 한쪽 또는 양쪽 눈에 주입하고 (25 ㎕의 1 액적), PD를 주입후 30, 60, 120, 180, 240, 300, 및 360 분에 측정한다. 몇몇 경우에는, 비히클만을 양쪽에 처리한 동일한 마리수의 동물을 평가하여, 평행 대조군으로서 약물 처리된 동물과 비교한다.
원숭이에서 안내압 측정
우측 눈의 한쪽 고안압증을 리(Lee) 등의 1985년도 문헌의 방법을 이용하여 체중 2 내지 3 kg의 암컷 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이에서 아르곤 레이저 시스템 (코히어런트 노부스(Coherent NOVUS) 2000, 미국 팔로 알토 소재)으로 섬유주(trabecular meshwork)의 광응고에 의해 유도한다. 안내압 (IOP)의 연장된 증가에 의해 녹내장 환자에서 발견되는 것과 유사한 시신경 헤드의 변화가 나타난다.
IOP 측정을 위해, 원숭이를 실험하는 동안 구속 의자에 앉은 위치로 유지시킨다. 동물을 각각의 IOP 측정 대략 5 분 전에 케타민 히드로클로라이드 (3-5 mg/kg)의 근육내 주사에 의해 가볍게 마취시키고, IOP를 기록하기 전에 0.5％ 프로파라카인 1 액적을 주입한다. IOP는 공기 안압측정 (알콘 어플러네이션 토노미터(Alcon Applanation Tonometer)) 또는 디지랩(Digilab) 공기 안압측정 (바이오-라드 오프탈믹 디비젼(Bio-Rad Ophthalmic Division), 미국 메사추세츠주 캠브릿지 소재)을 이용하여 측정한다.
IOP를 처리 이전에, 및 일반적으로 처리후 30, 60, 124, 180, 300, 및 360 분에 측정한다. 기준선 값 또한 일반적으로 처리 2 또는 3일 전에 이들 시점에서 수득한다. 처리는 25 ㎕의 시험 화합물 (0.5 및 1.0％) 또는 비히클 (식염수) 1 액적을 주입하는 것으로 이루어진다. 동일한 동물에 대해 시험하기 전에 적어도 1 주일의 세척 기간을 이용한다. 정상 혈압의 눈 (고압압증 눈의 반대측)을 고압압증 눈과 정확히 유사한 방식으로 시험한다. 두 눈에 대한 IOP 측정치를 동일한 시점에서의 상응하는 기준선 값과 비교한다. 결과를 평균 ± 표준 편차 (mm Hg)로 표현한다.
원숭이에서 동공 직경 ( PD ) 측정
모든 실험은 일주기와 관련된 변동성을 최소화하기 위해 하루 중 동일한 시간에 수행한다. 처리 이전에 PD를 동공크기 측정기로 측정한 다음, 시험 화합물 또는 비히클 (식염수)을 한쪽 또는 양쪽 눈에 주입하고 (25 ㎕의 1 액적), PD를 주입후 30, 60, 120, 180, 240, 300, 및 360 분에 측정한다. 몇몇 경우에는, 비히클만을 양쪽에 처리한 동일한 마리수의 동물을 평가하여, 평행 대조군으로서 약물 처리된 동물과 비교한다.
<실시예>
본원에 개시된 본 발명을 더욱 효과적으로 이해할 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 제공된다. 이들 실시예는 단지 설명을 목적으로 하며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안됨을 이해해야 한다.
본원에서 하기 약어가 사용되었다: "RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
정제용 LCMS 조건: 고 pH LCMS 정제는 하기 상세사항으로 엑스브릿지(Xbridge) 컬럼 상에서 작업하였다: 엑스브릿지 프렙 C18 OBD, 30 x 50, 5 um, 작업 시간: 10 분, 고 pH 정제용 LCMS를 위한 이동상은 대략 pH 10의 물 및 아세토니트릴이었다. 대략 pH 10의 물은 하기 방식으로 제조하였다: 매 4 L의 물에 대해 3.16 g의 NH4HCO3 (최종 농도 10 mM), 15 mL의 진한 수산화암모늄을 용해시켰다. 실험 부분에서 구배에 대한 기재, 예컨대 "고 pH, 30-50％ CH3CN"은 작업의 출발 구배가 1 분 동안 30％ CH3CN/70％ 물이고, 이어서 7 분내에 50％ CH3CN/50％ 물에 이른 후, 100％ CH3CN에서 2 분 세척을 의미한다.
본원에 기재된 화합물은 켐브릿지소프트(ChembridgeSoft) 명명 프로그램 (켐오피스(Chemoffice) 9.0.7)으로 명명될 수 있다.
키랄 초임계 유체 크로마토그래피 조건: 키랄 SFC는 하기 상세사항으로 키랄팩(ChiralPak) AD-H 또는 키랄팩 AS-H 상에서 작업하였다: 치수: 10 x 250 mm, 입도 5 uM, 주 용리액은 메탄올, 이소프로판올 및 디메틸에틸아민 (DMEA)과 같은 공-용리액과 혼합된 CO2이었다. 컬럼 온도: 35℃, 역압 100 Bar. 215 nM 파장에서 UV에 의해 검출.
"HRMS"는 고분별능 질량 스펙트럼을 의미한다.
"HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
"CDI"는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 의미한다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미한다.
실시예 1: 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00025
단계 A: tert-부틸 3-시아노-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00026
ClCH2CH2Cl (200 mL) 중 피페리딘-4-올 (5.06 g, 0.05 mol) 및 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.72 g, 0.04 mol)의 혼합물에 테트라이소프로폭시티타늄 (0.012 kg, 0.04 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 중 시아노디에틸알루미늄의 1M 용액 (100 mL, 0.10 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석하고, 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액 (100 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트의 소형 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 표제 생성물을 담황색 고체로서 수득하였고, 이를 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00027
단계 B: tert-부틸 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00028
건조 THF (20 mL) 중 tert-부틸 3-시아노-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.39 mmol)의 용액에 0℃에서 부틸에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 (13.5 mL, 13.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl 수용액 (30 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (1.069 g)을 수득하였고, 이를 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 C: tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00029
디클로로메탄 중 옥살릴 디클로라이드 (2M, 2.5 mL, 5.09 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 분위기하에 DMSO (0.722 mL, 10.17 mmol)를 적가하였다. 반응 플라스크를 -78℃ 조에서 유지하고, 10 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.964 g, 3.39 mmol)의 용액을 첨가하고, 10 분 더 교반하였다. 트리에틸아민 (1.890 mL, 13.56 mmol)을 첨가하고, -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였고 (0.856 g, 89 ％), 이를 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 D: tert-부틸 3-(4-(2-아미노페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00030
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 5.31 mmol) 및 벤젠-1,2-디아민 (0.574 g, 5.31 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (3.38 g, 15.94 mmol)에 이어, 아세트산 (1.520 mL, 26.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 40-60％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (0.838 g, 42.1 ％).
Figure pct00031
단계 E: tert-부틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00032
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(2-아미노페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.838 g, 2.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.468 mL, 3.36 mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (2 mL) 중 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (0.199 g, 0.67 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00033
단계 F: 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00034
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (37.1 mg, 0.09 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 6.73 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 트리에틸아민 (0.065 mL, 0.46 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL)에 이어, 에틸 카르보노클로리데이트 (8.83 ㎕, 0.09 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 t-부틸아민 (94 ㎕, 0.9 mmol) 및 MeOH (5 mL)에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 진공하에 농축시키고, 잔류물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (35.0 mg, 92 ％).
Figure pct00035
실시예 2: 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00036
3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00037
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (42.5 mg, 0.11 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (8.20 ㎕, 0.11 mmol)로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (39.6 mg, 95 ％).
Figure pct00038
실시예 3: 이소프로필 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00039
이소프로필 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00040
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (42.5 mg, 0.11 mmol) 및 이소프로필 카르보노클로리데이트 (13.00 mg, 0.11 mmol)로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (41.5 mg, 92 ％).
Figure pct00041
실시예 4: 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00042
2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00043
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (42.5 mg, 0.11 mmol) 및 2-플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (10.02 ㎕, 0.11 mmol)로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (40.5 mg, 89 ％).
Figure pct00044
실시예 5: N-에틸-3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복스아미드
Figure pct00045
N-에틸-3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pct00046
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (42.5 mg, 0.11 mmol) 및 이소시아네이토에탄 (8.40 ㎕, 0.11 mmol)으로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (27.2 mg, 62.8 ％).
Figure pct00047
실시예 6 (이성질체 1) 및 실시예 7 (이성질체 2): 에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure pct00048
단계 A: 에틸 3-시아노-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00049
실시예 1의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 피페리딘-4-올 (4.68 g, 46.27 mmol) 및 에틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.81 g, 37 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 단계에서 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00050
단계 B: 에틸 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00051
실시예 1의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 에틸 3-시아노-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.74 mmol)로부터 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고 (0.853 g, 89％ 수율), 이를 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 257.28.
단계 C: 에틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00052
실시예 1의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 에틸 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.853 g, 3.33 mmol)로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 10-30％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (12.6 mg. 1.5％ 수율).
Figure pct00053
단계 D: 에틸 3-(4-(2-아미노-4-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00054
실시예 1의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 에틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (75.6 mg, 0.30 mmol) 및 4-플루오로벤젠-1,2-디아민 (37.5 mg, 0.30 mmol)으로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 위치이성질체의 혼합물 (위치이성질체: 3-(4-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트)로서 담황색 고체로서 수득하였다 (66.7 mg, 61.7％ 수율).
Figure pct00055
단계 E: 에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00056
디클로로메탄 (5 mL) 중 에틸 3-(4-(2-아미노-4-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (96 mg, 0.26 mmol) (이는 위치이성질체 3-(4-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 또한 함유함) 및 트리에틸아민 (0.066 mL, 0.47 mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (1 mL) 중 비스(트리클로로메틸)카르보네이트 (31.0 mg, 0.10 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 40-60％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (72 mg, 59.5％ 수율) (위치이성질체 또한 함유함).
단계 F: 라세미체 에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 키랄 분리
Figure pct00057
에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (72 mg, 0.184 mmol)의 거울상이성질체 (이성질체 1 및 이성질체 2)를 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (키랄팩 AD 컬럼, 헥산 중 0.1％ 디에틸아민을 함유하는 20％ 이소프로필 알코올/메탄올 50/50).
에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 1 (실시예 6)은 첫번째 분획 (0.030 g)이었다.
Figure pct00058
에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 2 (실시예 7)는 두번째 분획 (0.034 g)이었다.
Figure pct00059
실시예 8: 메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00060
단계 A: tert-부틸 3-(4-(2-아미노-4-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00061
실시예 1의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.618 g, 5.73 mmol) 및 4-플루오로벤젠-1,2-디아민 (0.723 g, 5.73 mmol)으로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.894 g, 39.8 ％).
Figure pct00062
단계 B: tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00063
실시예 7의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(2-아미노-4-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.894 g, 2.28 mmol)로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.478 g, 50.1 ％).
Figure pct00064
단계 C: 메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00065
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (95.5 mg, 0.23 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.018 mL, 0.23 mmol)로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (81 mg, 86 ％).
Figure pct00066
실시예 9: 이소프로필 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00067
이소프로필 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00068
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (95.5 mg, 0.23 mmol) 및 이소프로필 카르보노클로리데이트 (28.0 mg, 0.23 mmol)로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (86 mg, 85 ％).
Figure pct00069
실시예 10: 2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00070
2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00071
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (95.5 mg, 0.23 mmol) 및 2-플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (0.022 ml, 0.23 mmol)로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (100 mg, 99 ％).
Figure pct00072
실시예 11: 프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00073
프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00074
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (95.5 mg, 0.23 mmol) 및 프로프-2-이닐 카르보노클로리데이트 (27 mg, 0.23 mmol)로부터 제조하였다. 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (59.2 mg, 64.8 ％).
Figure pct00075
실시예 12 (이성질체 1) 및 실시예 13 (이성질체 2): 에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체)
Figure pct00076
단계 A: tert-부틸 3-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00077
에탄올 (15 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.54 mmol)의 용액에 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (2.075 mL, 7.08 mmol) 및 암모니아 (5.31 mL, 10.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (0.201 g, 5.31 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 2N NaOH 수용액 (4 mL)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (1.480 g)을 수득하였고, 이를 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 284.3.
단계 B: tert-부틸 3-메틸-3-(4-(4-메틸-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00078
아세토니트릴 및 물 (3:1, 7 mL) 중 1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 (411 mg, 2.65 mmol), tert-부틸 3-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.76 mmol), 및 K2CO3 (244 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 가열하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 진공하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 60％ - 70％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (17.0 mg, 2.3 ％). MS (M+1): 419.4.
단계 C: tert-부틸 3-(4-(2-아미노-4-메틸페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00079
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(4-메틸-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (17 mg, 0.04 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하고, 10％ Pd/C (과량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2로 퍼징하고, 40 psi H2 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 고체를 제거하고, 여과물을 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (36.1 mg)을 수득하였고, 이를 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 388.9.
단계 D: tert-부틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00080
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(2-아미노-4-메틸페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (36.1 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA (촉매량)의 용액에 0℃에서 트리포스겐 (13.82 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간에 걸쳐 교반하면서 실온이 되도록 하였다. 추가 분량의 트리포스겐 (13.82 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 더 교반하였다. NaOH 수용액 (2 mL, 2M)을 첨가하고, 10 분 동안 교반하고, 히드로메트릭스 배리언 켐(Hydrometrix varian chem) 용리 컬럼에 부었다. 컬럼을 디클로로메탄으로 세정하고, 진공하에 농축시켜, 표제 화합물 (43.0 mg)을 수득하였고, 이를 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 414.8.
단계 E: 5-메틸-1-(4-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00081
MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)시클로헥실)피롤리딘-1-카르복실레이트 (43 mg, 0.10 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M 염화수소 (0.156 mL, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 분량의 디옥산 중 4N HCl (0.5 mL)을 첨가하고, 5 시간 더 교반하였다. 진공하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였고 (HCl 염, 66.9 mg), 이를 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 314.9.
단계 F: 에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00082
물 (2.000 mL) 중 5-메틸-1-(4-(3-메틸피롤리딘-3-일)시클로헥실)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 탄산칼륨 (0.029 g, 0.21 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 에틸 카르보노클로리데이트 (0.02 mL, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaOH 수용액 (2 mL, 2M)을 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다. 히드로메트릭스 배리언 켐 용리 컬럼에 붓고, 디클로로메탄으로 세정하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 저 pH 정제용 LC/MS (물 중 15％-35％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물의 라세미 혼합물을 수득하였다 (TFA 염, 76.4 mg). 거울상이성질체 (이성질체 1 및 이성질체 2)를 키랄 정제용 HPLC에 의해 분리하였다 (키랄팩 AD 컬럼, 메탄올 중 40％ 이소프로판올 및 헵탄 1:1). 두 거울상이성질체를 저 pH 정제용 LC/MS (물 중 15％-35％ MeCN)에 의해 추가로 정제하였다.
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 14 (이성질체 1): 이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00085
단계 A: tert-부틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 키랄 분리
Figure pct00086
이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (72 mg, 0.184 mmol)의 거울상이성질체 (이성질체 1 및 이성질체 2)를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (AS 컬럼, 30％ EtOH + 0.1％ N,N-디메틸에틸아민, 주 용리액: CO2, 유량: 10 ml/분, 컬럼 온도: 35℃).
이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 1 (체류 시간: 2.93 분): (26.8 mg, 83％). MS (M+1): 414.8.
이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 2 (체류 시간 4.08 분): (25.2 mg, 78％). MS (M+1): 414.8.
단계 B: 이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (이성질체 1)의 제조
Figure pct00087
MeOH (1 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 1 (26.8 mg, 0.06 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (2 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (1.0 mL)에 용해시키고, K2CO3 (17.87 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 톨루엔 중 1M 이소프로필 카르보노클로리데이트 용액 (0.065 mL, 0.06 mmol) 및 디클로로메탄 (1.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. NaOH 수용액 (2 mL, 2M)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 히드로메트릭스 배리언 켐 용리 컬럼에 붓고, 디클로로메탄으로 세정하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 저 pH 정제용 LC/MS (물 중 25％-45％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (TFA 염, 31.1 mg, 93 ％).
Figure pct00088
실시예 15 (이성질체 2): 이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00089
이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)의 제조
실시예 14의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 2 (25.2 mg, 0.06 mmol) 및 이소프로필 카르보노클로리데이트 (0.061 mL, 0.06 mmol, 톨루엔 중 1M)로부터 제조하였다. 잔류물을 저 pH 정제용 LC/MS (물 중 25％-45％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (TFA 염, 24.30 mg, 78 ％).
Figure pct00091
실시예 16: 에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00092
단계 A: tert-부틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00093
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (37.5 mg, 0.18 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.18 mmol) 및 4-메틸벤젠-1,2-디아민 (108 mg, 0.89 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2N NaOH 수용액 (2 mL)을 첨가하고, 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축에 의해 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, DIPEA (0.046 mL, 0.27 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리포스겐 (26.3 mg, 0.09 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 추가 분량의 트리포스겐 (26.3 mg, 0.09 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 2N NaOH 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 히드로메트릭스 컬럼에 부었다. 용리액을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (24.2 mg)을 수득하였다. 혼합물을 키랄 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 20％ EtOH / 80％ 헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00094
디옥산 중 4N HCl (0.6 mL, 2.40 mmol)을 메탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (159.7 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (HCl 염, 174 mg). 조 생성물을 후속 단계에서 추가 정제없이 그대로 사용하였다. MS (M+1): 314.9.
단계 C: 에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00095
실시예 12의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염, 87 mg, 0.25 mmol) 및 에틸 카르보노클로리데이트 (0.035 mL, 0.37 mmol, 톨루엔 중 1M)로부터 제조하였다. 잔류물을 저 pH 정제용 LC/MS (물 중 15％-35％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (TFA 염, 7.20 mg, 5.80 ％).
Figure pct00096
실시예 17: 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00097
메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00098
실시예 12의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염, 87 mg, 0.25 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.029 mL, 0.37 mmol)로부터 제조하였다. 잔류물을 저 pH 정제용 LC/MS (물 중 15％-35％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (TFA 염, 62.3 mg, 51.6 ％).
Figure pct00099
실시예 18 (이성질체 1), 실시예 19 (이성질체 2), 실시예 20 (이성질체 3) 및 실시예 21 (이성질체 4): 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 (이성질체 1 및 이성질체 3) 및 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 (이성질체 2 및 이성질체 4)
Figure pct00100
단계 A: tert-부틸 2-아미노-4-메틸페닐카르바메이트 및 tert-부틸 2-아미노-5-메틸페닐카르바메이트의 제조
Figure pct00101
디클로로메탄 (20 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.39 g, 15.55 mmol)의 용액을 물 (40.0 mL) 중 4-메틸벤젠-1,2-디아민 (2 g, 16.37 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 20％ 에틸아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 생성물을 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (2.53 g, 69.5 ％). MS (M+1): 223.
단계 B: tert-부틸 3-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 3-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (혼합물)의 제조
Figure pct00102
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 2-아미노-4-메틸페닐카르바메이트 및 tert-부틸 2-아미노-5-메틸페닐카르바메이트 (두 이성질체의 혼합물) (2.53 g, 11.38 mmol) 및 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.21 g, 11.38 mmol)의 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 (20.0 mL) 중 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.755 g, 12.01 mmol) 및 염화아연 (0.786 g, 5.77 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 분량의 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.755 g, 12.01 mmol)를 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2N NaOH로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 두 이성질체의 혼합물로서 수득하였고 (5.84 g), 이를 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 489.3.
단계 C: tert-부틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (혼합물)의 제조
Figure pct00103
칼륨 tert-부톡시드 (4 g, 35.65 mmol)를 THF (15 mL) 중 조 tert-부틸 3-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 3-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (이전 단계로부터의 이성질체의 혼합물)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 추가 분량의 칼륨 tert-부톡시드 (4 g, 35.65 mmol)를 첨가하고, 환류하에 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10％ 메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 두 이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (2.103 g, 44.6 ％). MS (M+1): 415.4.
단계 D: 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 5-메틸-1-(4-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (혼합물)의 제조
Figure pct00104
디옥산 중 4N HCl (15.26 mL, 61.02 mmol)을 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (이전 단계로부터의 이성질체의 혼합물) (2.108 g, 5.09 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 혼합물을 수득하였고 (HCl 염, 2.82 g, 158 ％), 이를 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 315.3.
단계 E: 라세미체 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (혼합물)의 제조
Figure pct00105
물 (3.00 mL) 중 조 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염) 및 5-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염) (6:4) (0.4819 g, 1.37 mmol) 및 K2CO3 (0.190 g, 1.37 mmol)의 혼합물을 5 분 동안 40℃에서 질소하에 교반하였다. DCM (3 mL) 중 부트-2-이닐 카르보노클로리데이트 (0.171 mL, 1.51 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (고 pH, 35-55％ CH3CN)에 의해 정제하여, 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (6:4) (0.182 g, 32.2 ％)을 수득하였다. MS (M+1):411.4
단계 F: 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 (이성질체 1 및 3) 및 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 (이성질체 2 및 4)의 분리
이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (OJ 컬럼, 15％ EtOH / 0.1％DMEA / CO2)에 의해 정제하여, 4가지 이성질체를 수득하였다:
이성질체 1 (실시예 18): 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (0.036 g).
Figure pct00106
이성질체 2 (실시예 19): 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (0.025 g).
Figure pct00107
이성질체 3 (실시예 20): 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (0.044 g).
Figure pct00108
이성질체 4 (실시예 21): 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (0.028 g).
Figure pct00109
실시예 22 (이성질체 1): 부트-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00110
단계 A: tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00111
tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (0.892 g, 2.13 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 10％ iPrOH / 10％ MeOH / 80％ 헵탄)에 의해 분리하였다.
tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 1 (0.400 g, 44.8 ％)은 첫번째 용리액이었다. 체류 시간: 8.20 분 (키랄팩 AD 컬럼, 10％ iPrOH / 10％ MeOH / 80％ 헵탄).
tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 2 (0.360 g, 40.4 ％)는 두번째 분획이었다. 체류 시간: 14.03 분 (키랄팩 AD 컬럼, 10％ iPrOH / 10％ MeOH / 80％ 헵탄).
단계 B: 부트-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00112
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 1 (100 mg, 0.24 mmol) 및 부트-2-이닐 카르보노클로리데이트 (0.027 mL, 0.24 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (76 mg, 76 ％).
Figure pct00113
실시예 23: 메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00114
메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00115
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 1 (100 mg, 0.24 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.018 mL, 0.24 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (61.9 mg, 68.8 ％).
Figure pct00116
실시예 24: 2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00117
2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00118
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 1 (100 mg, 0.24 mmol) 및 2-플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (0.020 mL, 0.22 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (70.1 mg, 80 ％).
Figure pct00119
실시예 25: 프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00120
프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00121
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 1 (100 mg, 0.24 mmol) 및 프로프-2-이닐 카르보노클로리데이트 (0.023 mL, 0.24 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (52.2 mg, 54.6 ％).
Figure pct00122
실시예 26 (이성질체 1), 실시예 27 (이성질체 2), 실시예 28 (이성질체 3) 및 실시예 29: 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 (실시예 26 및 실시예 28) 및 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 (실시예 27 및 실시예 29)
Figure pct00123
단계 A: 라세미체 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 라세미체 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (혼합물)의 제조
Figure pct00124
실시예 18의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 라세미체 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 라세미체 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (151 mg)을 조 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염) 및 5-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염) (0.4962 g, 1.41 mmol), K2CO3 (0.280 g, 2.03 mmol), 2-플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (0.2 mL, 2.12 mmol)로부터 제조하였다. MS (M+1): 405.3
단계 B: 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 및 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 키랄 분리
이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (AS 키랄 컬럼, 50％ MeOH / 0.1％ DMEA / CO2)에 의해 정제하였다. 첫번째 두 이성질체 (이성질체 1 및 이성질체 2)를 혼합물로서 함께 수집하였고, 이성질체 3 및 이성질체 4는 별도로 수집하였다. 이성질체 1 및 이성질체 2의 혼합물을 키랄 SFC (AS 키랄 컬럼, 30％ MeOH / 0.1％ DMEA / CO2)에 의한 두번째 정제에 의해 개별 이성질체로 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 26): 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (0.038 g).
Figure pct00125
이성질체 2 (실시예 27): 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (0.025 g, 81 ％).
Figure pct00126
이성질체 3 (실시예 28): 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (0.043 g).
Figure pct00127
이성질체 4 (실시예 29): 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (0.029 g).
Figure pct00128
실시예 30 (이성질체 1): 메틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00129
메틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 2)의 라세미 혼합물 (175.8 mg, 0.49 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 40％ EtOH / 60％ 헥산)에 의해 분리하여, 표제 화합물의 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
이성질체 1 (실시예 30)은 첫번째 분획이었다: 메틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (81 mg).
Figure pct00130
실시예 31 (이성질체 1) 및 실시예 32 (이성질체 2): 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00131
2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (실시예 4)의 라세미 혼합물 (200 mg, 0.51 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 20％ iPrOH / 80％ 헥산)에 의해 분리하여, 표제 화합물의 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
이성질체 1 (실시예 31)은 첫번째 분획이었다: 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (62.0 mg).
Figure pct00132
이성질체 2 (실시예 32)는 두번째 분획이었다: 2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (74.4 mg).
Figure pct00133
실시예 33 (이성질체 1) 및 실시예 34 (이성질체 2): 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00134
단계 A: 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00135
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (237 mg, 0.59 mmol) 및 부트-2-이닐 카르보노클로리데이트 (0.067 mL, 0.59 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (204 mg, 87 ％).
단계 B: 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00136
부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (204 mg, 0.51 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 20％ iPrOH / 80％ 헥산)에 의해 분리하여, 표제 화합물의 이성질체 1 및 이성질체 2를 수득하였다.
이성질체 1 (실시예 33)은 첫번째 분획이었다: 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (98 mg).
Figure pct00137
이성질체 2 (실시예 34)는 두번째 분획이었다: 부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2.
Figure pct00138
실시예 35: 부트-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00139
부트-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00140
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 2 (실시예 22, 단계 A) (90 mg, 0.22 mmol) 및 부트-2-이닐 카르보노클로리데이트 (0.024 mL, 0.22 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (61.7 mg, 69.2 ％).
Figure pct00141
실시예 36 (이성질체 2): 프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00142
프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00143
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 2 (90 mg, 0.22 mmol) 및 프로프-2-이닐 카르보노클로리데이트 (0.021 mL, 0.22 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (48.7 mg, 56.6 ％).
Figure pct00144
실시예 37 (이성질체 2): 메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00145
메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00146
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 2 (90 mg, 0.22 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.017 mL, 0.22 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (50.8 mg, 62.8 ％).
Figure pct00147
실시예 38 (이성질체 2): 2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00148
2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00149
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 2 (90 mg, 0.22 mmol) 및 2-플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (0.020 mL, 0.22 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (66.3 mg, 75 ％).
실시예 39 (이성질체 1) 및 실시예 40 (이성질체 3): 이소프로필 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00151
단계 A: 라세미체 이소프로필 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 라세미체 이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (혼합물)의 제조
Figure pct00152
실시예 18의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 이소프로필 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 라세미체 이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (241 mg)의 혼합물을 조 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염) 및 5-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염) (0.4927 g, 1.40 mmol), 및 이소프로필 카르보노클로리데이트 (1M, 1.40 mL, 1.40 mmol)로부터 제조하였다. MS (M+1): 401.2
단계 B: 이소프로필 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 및 이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (AS 컬럼, 40％MeOH / 0.1％DMEA / CO2)에 의해 정제하여, 4가지 이성질체 (이성질체 1 (2.37 분), 이성질체 2 (2.58 분), 이성질체 3 (3.73 분), 이성질체 4 (4.48 분))를 수득하였다.
이성질체 1 (실시예 39): 이소프로필 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (57.7 mg).
Figure pct00153
이성질체 3 (실시예 40): 이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (60.9 mg).
Figure pct00154
이성질체 2 및 이성질체 4는 실시예 14 및 15와 동일하며, 이들은 실시예 39 및 실시예 40의 위치이성질체이다.
실시예 41 (이성질체 1), 실시예 42 (이성질체 2), 실시예 43 (이성질체 3) 및 실시예 44 (이성질체 4): 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 및 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체
Figure pct00155
단계 A: 라세미체 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 라세미체 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물의 제조
Figure pct00156
실시예 18의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 라세미체 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 라세미체 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (0.216 g)을 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염) (40％의 5-메틸-1-(1-(4-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염)) (0.5 g, 1.42 mmol) 및 프로프-2-이닐 카르보노클로리데이트 (0.338 g, 2.85 mmol)의 혼합물로부터 제조하였다. MS (M+1): 397.2
단계 B: 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 및 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (AS 컬럼, 50％ MeOH / 0.1％DMEA / CO2)에 의해 정제하였다.
이성질체 1 (실시예 41): 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (37.3 mg).
Figure pct00157
이성질체 2 (실시예 42): 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (34.6 mg).
Figure pct00158
이성질체 3 (실시예 43): 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (43.2 mg).
Figure pct00159
이성질체 4 (실시예 44): 프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (35.7 mg).
Figure pct00160
실시예 45 (이성질체 1), 실시예 46 (이성질체 2), 실시예 47 (이성질체 3) 및 실시예 48 (이성질체 4): 메틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 및 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체
Figure pct00161
단계 A: 라세미체 메틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 라세미체 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물의 제조
실시예 18의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 라세미체 메틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 라세미체 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (115 mg)을 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염) (40％의 5-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (HCl 염)) (0.403 g, 1.15 mmol), 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.106 mL, 1.38 mmol)의 혼합물로부터 제조하였다. MS (M+1): 373.1.
이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (키랄팩 AD 컬럼, 40％ iPrOH / 0.1％DMEA / CO2)에 의해 정제하였다.
이성질체 1 (실시예 45): 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (0.031 g).
Figure pct00162
이성질체 2 (실시예 46): 메틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (0.019 g, 16.43 ％).
Figure pct00163
이성질체 3 (실시예 47): 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (0.032 g, 92 ％).
Figure pct00164
이성질체 4 (실시예 48): 메틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (0.021 g, 93 ％).
Figure pct00165
실시예 49 (이성질체 1) 및 실시예 50 (이성질체 2): 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00166
단계 A: tert-부틸 3-(4-(히드록시이미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00167
tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.35 mmol)를 60℃에서 물 (2 mL) 중 히드록실아민 (HCl 염, 37.7 mg, 0.54 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (32.5 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체 K2CO3를 첨가하여 반응을 중화시킨 후, 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 318.2.
단계 B: tert-부틸 3-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00168
2M NH3/MeOH (10 ml) 중 tert-부틸 3-(4-(히드록시이미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (87 mg, 0.29 mmol)의 용액을 라니 니켈 (17.17 mg, 0.29 mmol)로 처리하고, 수소 분위기하에 50 psi 압력에서 12 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (52.5 mg, 63.3 ％).
Figure pct00169
단계 C: tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00170
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (56 mg, 0.20 mmol), 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (31.4 mg, 0.20 mmol) 및 탄산나트륨 (62.8 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 50-70％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (41.5 mg, 49.7 ％).
Figure pct00171
단계 D: tert-부틸 3-(4-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00172
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (41.5 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 목탄 상 팔라듐 10％ (10.45 mg, 0.10 mmol)로 처리하고, 수소 분위기하에 50 psi 압력에서 6 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 (40.0 mg, 104 ％)을 후속 단계에서 추가 정제없이 그대로 사용하였다.
Figure pct00173
단계 E: tert-부틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00174
디클로로메탄 (2 mL) 중 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (8.90 mg, 0.03 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(2-아미노-5-플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.039 g, 0.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.021 mL, 0.15 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 50-70％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.036 g, 85 ％).
Figure pct00175
단계 F: 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (라세미체)의 제조
Figure pct00176
실시예 1의 단계 F에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (36 mg, 0.09 mmol) 및 에틸 카르보노클로리데이트 (8.20 ㎕, 0.09 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (19.30 mg, 57.5 ％).
Figure pct00177
단계 G: 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 (이성질체 1 및 이성질체 2)의 분리
Figure pct00178
에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (105 mg, 0.27 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 20％ EtOH / 80％ 헵탄)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 49)은 첫번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (35.5 mg).
Figure pct00179
이성질체 2 (실시예 50)는 두번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (34.2 mg).
Figure pct00180
실시예 51 (이성질체 1) 및 실시예 52 (이성질체 2): 메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00181
단계 A: 6-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00182
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.028 g, 2.46 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (5 mL, 67.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 후속 반응에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 B: 메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00183
메틸 카르보노클로리데이트 (0.024 mL, 0.31 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (3 mL) 중 6-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (TFA 염, 0.133 g, 0.307 mmol) 및 트리에틸아민 (0.428 mL, 3.07 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실내에서 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. MeOH (5 ml) 중 2-아미노-2-메틸프로판 (0.323 mL, 3.07 mmol)의 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.110 g, 95 ％).
Figure pct00184
단계 C: 메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00185
메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.29 mmol)의 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 20％ EtOH / 80％ 헵탄)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 51)은 첫번째 분획이었다: 메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (36.6 mg).
Figure pct00186
이성질체 2 (실시예 52)는 두번째 분획이었다: 메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (36.5 mg, 33.2 ％).
Figure pct00187
실시예 53 (이성질체 1) 및 실시예 54 (이성질체 2): 2-플루오로에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00188
단계 A: 2-플루오로에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (라세미체)의 제조
Figure pct00189
실시예 51 및 실시예 52의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 6-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (TFA 염, 0.133 g, 0.307 mmol) 및 2-플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (0.029 mL, 0.31 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.115 g, 92 ％).
Figure pct00190
단계 B: 2-플루오로에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00191
2-플루오로에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (115 mg, 0.28 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 20％ iPrOH / 80％ 헵탄)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 53)은 첫번째 분획이었다: 2-플루오로에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (37.4 mg).
Figure pct00192
이성질체 2 (실시예 54)는 두번째 분획이었다: 2-플루오로에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (40.5 mg). 체류시간: 11.57 분 (키랄팩 AD 컬럼, 40％ EtOH / 60％ 헵탄).
Figure pct00193
실시예 55 (이성질체 1) 및 실시예 56 (이성질체 2): 에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00194
단계 A: tert-부틸 3-(4-(4-플루오로-5-메틸-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00195
실시예 49 및 실시예 50의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.71 mmol) 및 1,4-디플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠 (122 mg, 0.71 mmol)으로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 50-70％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (278 mg, 90 ％). MS (M+1): 437.3.
단계 B: tert-부틸 3-(4-(2-아미노-4-플루오로-5-메틸페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00196
실시예 49 및 실시예 50의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(4-플루오로-5-메틸-2-니트로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 반응에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 407.3.
단계 C: tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00197
실시예 49 및 실시예 50의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(2-아미노-4-플루오로-5-메틸페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.142 g, 0.35 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 40-60％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.117 g, 77 ％).
Figure pct00198
단계 D: 5-플루오로-6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00199
실시예 51 및 실시예 52의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.117 g, 0.27 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 반응에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 E: 에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00200
실시예 51 및 실시예 52의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 5-플루오로-6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (TFA 염, 0.121 g, 0.27 mmol) 및 에틸 카르보노클로리데이트 (0.026 mL, 0.27 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.057 g, 52.2 ％).
Figure pct00201
단계 F: 에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00202
에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (57 mg, 0.14 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 20％ EtOH / 80％ 헵탄)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 55)은 첫번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (10.00 mg).
Figure pct00203
이성질체 2 (실시예 56)는 두번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (18.30 mg).
Figure pct00204
실시예 57 (이성질체 1) 및 실시예 58 (이성질체 2): 에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00205
단계 A: tert-부틸 3-(4-(2-아미노-4,5-디플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00206
나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (2.252 g, 10.62 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.54 mmol) 및 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민 (0.510 g, 3.54 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 아세트산 (1.01 mL, 17.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 40-60％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.560 g, 38.5 ％).
Figure pct00207
단계 B: tert-부틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00208
실시예 49 및 실시예 50의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(2-아미노-4,5-디플루오로페닐아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.56 g, 1.36 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.437 g, 73.4 ％).
Figure pct00209
단계 C: 5,6-디플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure pct00210
실시예 51 및 실시예 52의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.437 g, 1.00 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 반응에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 D: 에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00211
실시예 51 및 실시예 52의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 5,6-디플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (TFA 염, 0.150 g, 0.333 mmol) 및 에틸 카르보노클로리데이트 (0.032 mL, 0.33 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.127 g, 93 ％).
Figure pct00212
단계 E: 에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00213
에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (127 mg)을 (키랄팩 AD 컬럼, 20％ iPrOH / 80％ 헵탄)을 사용하여 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 57)은 첫번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (17.60 mg).
Figure pct00214
이성질체 2 (실시예 58)는 두번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (10.60 mg).
Figure pct00215
실시예 59 (이성질체 1) 및 실시예 60 (이성질체 2): 메틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00216
단계 A: 메틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00217
실시예 51 및 실시예 52의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 5,6-디플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (TFA 염, 0.150 g, 0.333 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.026 mL, 0.33 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.110 g, 84 ％).
Figure pct00218
단계 B: 메틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00219
메틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (110 mg, 0.28 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 30％ EtOH / 70％ 헵탄)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 59)은 첫번째 분획이었다: 메틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (36.1 mg).
Figure pct00220
이성질체 2 (실시예 60)는 두번째 분획이었다: 메틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (38.5 mg).
Figure pct00221
실시예 61 (이성질체 1) 및 실시예 62 (이성질체 2): 2-플루오로에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00222
단계 A: 2-플루오로에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00223
실시예 51 및 실시예 52의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 5,6-디플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (TFA 염, 0.150 g, 0.333 mmol) 및 2-플루오로에틸 카르보노클로리데이트 (0.031 mL, 0.33 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.102 g, 72.6 ％).
Figure pct00224
단계 B: 2-플루오로에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00225
2-플루오로에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (102 mg, 0.24 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 30％ iPrOH / 70％ 헵탄)에 의해 분리하였다
이성질체 1 (실시예 61)은 첫번째 분획이었다: 2-플루오로에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (44.5 mg).
Figure pct00226
이성질체 2 (실시예 62)는 두번째 분획이었다: 2-플루오로에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (41.3 mg, 40.5 ％).
Figure pct00227
실시예 63 (이성질체 1) 및 실시예 64 (이성질체 2): 프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00228
단계 A: 프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (라세미체)의 제조
Figure pct00229
실시예 51 및 실시예 52의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 6-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (TFA 염, 0.133 g, 0.307 mmol) 및 프로필 카르보노클로리데이트 (0.035 mL, 0.31 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.054 g, 43.4 ％).
Figure pct00230
단계 B: 프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00231
프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (54 mg, 0.13 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 20％ EtOH / 80％ 헵탄)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 63)은 첫번째 분획이었다: 프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (17.30 mg).
Figure pct00232
이성질체 2 (실시예 64)는 두번째 분획이었다: 프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (17.80 mg).
Figure pct00233
실시예 65 (이성질체 1) 및 실시예 66 (이성질체 2): 이소프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00234
단계 A: 이소프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00235
이소프로필 카르보노클로리데이트 (0.038 g, 0.31 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (3.000 mL) 중 6-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (TFA 염, 0.133 g, 0.307 mmol) 및 트리에틸아민 (0.428 mL, 3.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 20-40％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.100 g, 80 ％).
Figure pct00236
단계 B: 이소프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00237
이소프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (100 mg, 0.25 mmol)을 키랄 크로마토그래피 (키랄팩 AD 컬럼, 12％ EtOH / 88％ 헵탄)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 65)은 첫번째 분획이었다: 이소프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (26.8 mg).
Figure pct00238
이성질체 2 (실시예 66)는 두번째 분획이었다: 이소프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (26.0 mg).
Figure pct00239
실시예 67 (이성질체 1) 및 실시예 68 (이성질체 2): 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
단계 A: 디-tert-부틸 2-(4-메틸-2-니트로페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00240
수소화나트륨 (2.160 g, 90.00 mmol)을 0℃에서 DMF (50 mL) 중 디-tert-부틸 말로네이트 (9.73 g, 45.00 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. DMF (10 mL) 중 1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 (6.98 g, 45 mmol)의 용액을 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물을 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서 EtOAc/헵탄 1:10을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (10.36 g, 65.5 ％).
Figure pct00241
단계 B: 디-tert-부틸 2-(2-아미노-4-메틸페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00242
MeOH (100 mL) 중 디-tert-부틸 2-(4-메틸-2-니트로페닐)말로네이트 (6 g, 17.07 mmol)의 용액을 목탄 상 10％ 팔라듐 (0.6 g, 5.64 mmol)으로 처리하고, 수소 분위기하에 50 psi 압력에서 20 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 60-80％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (3.32 g, 60.4 ％). MS (M+1): 322.3.
단계 C: 디-tert-부틸 2-(2-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)-4-메틸페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00243
나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (6.42 g, 30.30 mmol)를 ClCH2CH2Cl (15 mL) 중 디-tert-부틸 2-(2-아미노-4-메틸페닐)말로네이트 (3.246 g, 10.10 mmol) 및 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.85 g, 10.10 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 아세트산 (2.89 ml, 50.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 70-90％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (3.63 g, 61.2 ％).
단계 D: 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온의 제조
Figure pct00244
톨루엔 (40 mL) 중 디-tert-부틸 2-(2-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)-4-메틸페닐)말로네이트 (3.385 g, 5.76 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (9.92 g, 57.59 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 바로 후속 단계에서 사용하였다.
단계 E: 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00245
메틸 카르보노클로리데이트 (0.890 mL, 11.52 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온 (이전 단계로부터, 대략 1.805 g, 5.76 mmol) 및 트리에틸아민 (16.06 mL, 115.20 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 40-60％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.290 g, 60.3 ％).
Figure pct00246
단계 F: 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00247
메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (1.29 g, 3.47 mmol)을 키랄 HPLC (키라셀(Chiracel) 키랄팩 AD 컬럼, 헵탄 중 20％ EtOH / 0.1％ DEA)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 67)은 첫번째 용리 분획이었다: 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (0.446 g).
Figure pct00248
이성질체 2 (실시예 68)는 두번째 용리 분획이었다: 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (0.227 g).
Figure pct00249
실시예 69 (이성질체 1) 및 실시예 70 (이성질체 2): 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00250
단계 A: 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00251
실시예 67 및 실시예 68의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온 (43.6 mg, 0.15 mmol) 및 에틸 카르보노클로리데이트 (0.014 mL, 0.15 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (라세미체의 혼합물) (23.70 mg, 43.8 ％).
Figure pct00252
단계 B: 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00253
에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (0.232 g, 0.60 mmol)을 키랄 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 헵탄 중 20％ EtOH / 0.1％ DEA)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 69)은 첫번째 분획이었다: 에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (0.103 g).
Figure pct00254
이성질체 2 (실시예 70)는 두번째 분획이었다: 에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (0.108 g).
Figure pct00255
실시예 71: 메틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00256
단계 A: 디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00257
실시예 67 및 실시예 68의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 (0.437 g, 43.3％)을 1-플루오로-2-니트로벤젠 (0.423 g, 3.00 mmol) 및 디-tert-부틸 말로네이트 (0.672 mL, 3 mmol)로부터 제조하였다.
Figure pct00258
단계 B: 디-tert-부틸 2-(2-아미노페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00259
실시예 67 및 실시예 68의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 (214 mg, 53.8％)을 디-tert-부틸 2-(2-니트로페닐)말로네이트 (437 mg, 1.30 mmol)로부터 제조하였다.
Figure pct00260
단계 C: 디-tert-부틸 2-(2-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00261
실시예 67 및 실시예 68의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 (용매로서 디클로로메탄을 디클로로에탄 대신에 사용하였음), 표제 화합물을 디-tert-부틸 2-(2-아미노페닐)말로네이트 (214 mg, 0.70 mmol) 및 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (197 mg, 0.70 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 60-80％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (88 mg, 22.03 ％).
Figure pct00262
단계 D: 1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온의 제조
Figure pct00263
톨루엔 (15 mL) 중 디-tert-부틸 2-(2-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)페닐)말로네이트 (88 mg, 0.15 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (264 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. NaOH의 1N 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 10-30％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (43.6 mg, 95 ％).
Figure pct00264
단계 E: 메틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00265
실시예 67 및 실시예 68의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온, 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.024 g, 0.26 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.024 g, 51.6 ％).
Figure pct00266
실시예 72 (이성질체 1) 및 실시예 73 (이성질체 2): 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00267
단계 A: 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 67 및 실시예 68의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온, 및 에틸 카르보노클로리데이트로부터 제조하였다.
단계 B: 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00268
에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (186 mg, 0.50 mmol)을 키랄 SFC (AS 컬럼, 40％ MeOH / 0.1％ DMEA / CO2)에 의해 정제하였다.
이성질체 1 (실시예 72)은 첫번째 분획이었다: 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (76 mg).
Figure pct00269
이성질체 2 (실시예 73)는 두번째 분획이었다: 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (84 mg).
Figure pct00270
실시예 74 (이성질체 1) 및 실시예 75: 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00271
단계 A: 디-tert-부틸 2-(4-플루오로-2-니트로페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00272
실시예 67 및 실시예 68의 단계 A에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 (2.76 g, 51.8％)을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 (2.386 g, 15 mmol) 및 디-tert-부틸 말로네이트 (3.24 g, 15.00 mmol)로부터 제조하였다.
Figure pct00273
단계 B: 디-tert-부틸 2-(2-아미노-4-플루오로페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00274
실시예 67 및 실시예 68의 단계 B에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물 (1.253 g, 49.6％)을 디-tert-부틸 2-(4-플루오로-2-니트로페닐)말로네이트 (2.76 g, 7.77 mmol)로부터 제조하였다.
Figure pct00275
단계 C: 디-tert-부틸 2-(2-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)-4-플루오로페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00276
실시예 67 및 실시예 68의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 디-tert-부틸 2-(2-아미노-4-플루오로페닐)말로네이트 (0.63 g, 1.92 mmol) 및 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.54 g, 1.92 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 60-80％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.51 g, 44.5 ％).
Figure pct00277
단계 D: 6-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온의 제조
Figure pct00278
실시예 67 및 실시예 68의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 디-tert-부틸 2-(2-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)-4-플루오로페닐)말로네이트 (0.59 g, 1.00 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 반응에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 318.2.
단계 E: 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00279
실시예 67 및 실시예 68의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 6-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온 (60.3 mg, 0.19 mmol) 및 에틸 카르보노클로리데이트 (36.2 ㎕, 0.38 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (31.0 mg, 41.9 ％).
Figure pct00280
단계 F: 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00281
에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (235 mg, 0.60 mmol)을 키랄 SFC (AS 컬럼, 40％ EtOH / 0.1％ DMEA / CO2)에 의해 정제하였다.
이성질체 1 (실시예 74)은 첫번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (68.2 mg).
Figure pct00282
이성질체 2 (실시예 75)는 두번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (69.9 mg).
Figure pct00283
실시예 76 (이성질체 1) 및 실시예 (77): 메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00284
단계 A: 메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (라세미체)의 제조
Figure pct00285
실시예 67 및 실시예 68의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 6-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온 (60.3 mg, 0.19 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.053 mL, 0.68 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (71.7 mg, 56.2 ％).
Figure pct00286
단계 B: 메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00287
메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (71 mg, 0.19 mmol)을 키랄 SFC (AS 컬럼, 40％ EtOH / 0.1％ DMEA / CO2)에 의해 정제하였다.
이성질체 1 (실시예 76)은 첫번째 분획이었다: 메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (66.2 mg).
Figure pct00288
이성질체 2 (실시예 77)는 두번째 분획이었다: 메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2.
Figure pct00289
실시예 78: 메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (라세미체)
Figure pct00290
단계 A: 디-tert-부틸 2-(2-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)-5-플루오로페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00291
실시예 67 및 실시예 68의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 디-tert-부틸 2-(2-아미노-5-플루오로페닐)말로네이트 (0.6 g, 1.84 mmol) 및 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.52 g, 1.84 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 60-80％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다 (0.77 g, 70 ％).
Figure pct00292
단계 B: 5-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온의 제조
Figure pct00293
실시예 67 및 실시예 68의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 디-tert-부틸 2-(2-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)-5-플루오로페닐)말로네이트 (769 mg, 1.30 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 반응에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (M+1): 318.2.
단계 C: 메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00294
실시예 67 및 실시예 68의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 5-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온 (0.024 g, 0.0755 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.012 mL, 0.15 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (라세미체의 혼합물) (0.020 g, 69.9 ％).
Figure pct00295
실시예 79 (이성질체 1) 및 실시예 80 (이성질체 2): 에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00296
단계 A: 에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (라세미체)의 제조
Figure pct00297
실시예 67 및 실시예 68의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 5-플루오로-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온 (0.413 g, 1.3 mmol) 및 에틸 카르보노클로리데이트 (0.248 mL, 2.60 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.380 g, 75 ％).
Figure pct00298
단계 B: 에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00299
에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (380 mg, 0.98 mmol)을 키랄 SFC (AS 컬럼, 40％ EtOH / 0.1％ DMEA / CO2)에 의해 정제하였다.
이성질체 1 (실시예 79)은 첫번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (120 mg).
Figure pct00300
이성질체 2 (실시예 80)는 두번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (130 mg).
Figure pct00301
실시예 81 (이성질체 1) 및 실시예 82 (이성질체 2): 에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00302
단계 A: 디-tert-부틸 2-(5-플루오로-4-메틸-2-니트로페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00303
수소화나트륨 (0.384 g, 16.00 mmol)을 질소 분위기하에 0℃에서 DMF (10 mL) 중 디-tert-부틸 말로네이트 (1.730 g, 8.00 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반하였다. 1,5-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.385 g, 8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물 및 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 60-80％ MeCN)에 의해 정제하여, 디-tert-부틸 2-(5-플루오로-4-메틸-2-니트로페닐)말로네이트 (표제 화합물) 및 디-tert-부틸 2-(5-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)말로네이트의 3:1 비의 혼합물 (1.399 g, 47％ 수율)을 수득하였다. 순수한 디-tert-부틸 2-(5-플루오로-4-메틸-2-니트로페닐)말로네이트가 소량의 백색 고체로서 단리되었다.
Figure pct00304
단계 B: 디-tert-부틸 2-(2-아미노-5-플루오로-4-메틸페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00305
MeOH (20 mL) 중 디-tert-부틸 2-(5-플루오로-4-메틸-2-니트로페닐)말로네이트 (1.40 g, 3.79 mmol)의 용액을 팔라듐 (목탄 상 10％) (140 mg, 1.32 mmol)으로 처리하고, 수소 분위기하에 50 psi 압력에서 8 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 50-70％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다 (0.697 g, 54.2 ％).
Figure pct00306
위치이성질체 디-tert-부틸 2-(4-아미노-5-플루오로-2-메틸페닐)말로네이트 (0.305 g, 79 ％)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00307
단계 C: 디-tert-부틸 2-(2-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)-5-플루오로-4-메틸페닐)말로네이트의 제조
Figure pct00308
실시예 67 및 실시예 68의 단계 C에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 디-tert-부틸 2-(2-아미노-5-플루오로-4-메틸페닐)말로네이트 (447 mg, 1.32 mmol) 및 tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (372 mg, 1.32 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 70-90％ MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (365 mg, 45.8 ％).
Figure pct00309
단계 D: 5-플루오로-6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온의 제조
Figure pct00310
실시예 67 및 실시예 68의 단계 D에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 디-tert-부틸 2-(2-(1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일아미노)-5-플루오로-4-메틸페닐)말로네이트 (365.3 mg, 0.60 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 후속 반응을 위해 추가 정제없이 사용하였다.
단계 E: 에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00311
실시예 67 및 실시예 68의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 5-플루오로-6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온 (0.099 g, 0.3 mmol) 및 에틸 카르보노클로리데이트 (0.057 mL, 0.60 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.112 g, 93 ％).
Figure pct00312
단계 F: 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00313
에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (112 mg, 0.28 mmol)을 키랄 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 헵탄 중 20％ EtOH / 0.1％ DEA)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 81)은 첫번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (54.6 mg).
Figure pct00314
이성질체 2 (실시예 82)는 두번째 분획이었다: 에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (52.7 mg)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00315
실시예 83 (이성질체 1) 및 실시예 84 (이성질체 2): 메틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00316
단계 A: 메틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (라세미체)의 제조
Figure pct00317
실시예 67 및 실시예 68의 단계 E에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 5-플루오로-6-메틸-1-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온 (0.099 g, 0.3 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.046 mL, 0.60 mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 30-50％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.113 g, 97 ％).
Figure pct00318
단계 B: 메틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 분리
Figure pct00319
메틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 라세미 혼합물 (113 mg, 0.29 mmol)을 키랄 HPLC (키랄팩 AD 컬럼, 헵탄 중 20％ EtOH / 0.1％ DEA)에 의해 분리하였다.
이성질체 1 (실시예 83)은 첫번째 분획이었다: 메틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 1 (40.3 mg).
Figure pct00320
이성질체 2 (실시예 84)는 두번째 분획이었다: 메틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 2 (39.0 mg).
Figure pct00321
실시예 85: 에틸 3-(4-(4-tert-부틸-6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00322
표제 화합물을 실시예 74 및 실시예 75의 단계 E의 부산물로서 수득하였고, 이는 단계 E에서 에틸 카르보노클로리데이트를 단계 D로부터 얻어진 부산물과 반응시킴으로써 형성되었다 (42.6 mg).
Figure pct00323
실시예 86: 메틸 3-(4-(4-tert-부틸-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00324
표제 화합물을 실시예 67 및 실시예 68의 단계 E의 부산물로서 수득하였고, 이는 단계 E에서 에틸 카르보노클로리데이트를 단계 D로부터 얻어진 부산물과 반응시킴으로써 형성되었다.
Figure pct00325
실시예 87: 에틸 3-(4-(6'-플루오로-2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00326
수소화나트륨 (12.32 mg, 0.51 mmol)을 실온에서 DMF (3 mL) 중 에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.05 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (8.85 ㎕, 0.10 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 고 pH 정제용 HPLC (물 중 40-60％ MeCN)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (15.50 mg, 72.6 ％).
Figure pct00327
본원에 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 공보 및 유전자 은행 서열을 비롯한 각각의 참고 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00328

    상기 식에서,
    X는 -CR6R7-, -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴, C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬, -SRe, -ORf, -O(CH2)r-ORf, -C(=O)-Re, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, -SO2Re, -SO2NRgRh, -NRgRh, 또는 -(CH2)rNRgRh이고;
    R2는 -C(=O)ORa 및 -C(=O)NRcRd로부터 선택되고;
    R3은 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시, 히드록실-C1 - 6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이거나; 또는
    임의의 두 R4는 함께 연결되어 C1 - 4알킬렌 브릿지를 형성하고, 다른 R4가 있다면 이는 각각 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시, 히드록실-C1 - 6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시, 히드록실-C1 - 6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
    R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 또는 C1 - 6할로알킬이고;
    각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 페닐, C3 - 6시클로알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬, C3 - 5헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
    Ra는 C1 - 7알킬, C1 - 7할로알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴, C6 -10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C1 - 7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, 및 C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, C1 - 7할로알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴, 또는 C3 - 9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C1 - 7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, 및 C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Re, Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, Rz, 및 R은 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 -6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
    r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
    p는 0 내지 6의 정수이되,
    단, 상기 화합물은 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -CR6R7- 또는 -NR8-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 -NR8-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, X가 -NH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, 및 R8이 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6할로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, 및 R8이 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OCH(CH3)2, -C(=O)OCH2CH2F, -C(=O)OCH2-C≡CH, -C(=O)OCH2-C≡C-CH3, 또는 -C(=O)NHCH2CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 7할로알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1-3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1-3알킬, C3 - 9헤테로아릴, 또는 C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고;
    Ra가 C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 7할로알킬, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴, C6 -10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴, 또는 C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, C2 - 6알키닐, 또는 C1 - 7할로알킬이고, Ra가 C1 - 7알킬, C2 - 6알키닐, 또는 C1 -7할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로프-2-이닐, 또는 2-플루오로에틸이고, Ra가 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로프-2-이닐, 또는 2-플루오로에틸로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C2 - 6알케닐, -ORf, -C(=O)ORf, 또는 -C(=O)NRgRh인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, 히드록실, 또는 C1 - 6알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 히드록실, 또는 C1 - 6알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1 - 6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 수소, 플루오로, 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1 - 6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R5가 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시, 히드록실-C1 - 6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R5가 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6할로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R5가 독립적으로 C1-6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R5가 독립적으로 C1-3알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 및 R5가 독립적으로 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9, R10, 및 R11이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9, R10, 및 R11이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -ORx, Rx, -SO2Rw, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9, R10, 및 R11이 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, -ORx, Rx, 또는 -NRyRz인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9, R10, 및 R11이 독립적으로 할로겐, -ORx, 또는 Rx인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 p가 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 p가 각각 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00329
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00330
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00331

    <화학식 V>
    Figure pct00332
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VI 또는 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VI>
    Figure pct00333

    <화학식 VII>
    Figure pct00334
  35. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VIII 또는 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00335

    <화학식 IX>
    Figure pct00336
  36. 제1항에 있어서,
    X가 -CR6R7-, -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
    각각의 R1이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3-9헤테로아릴, C3-9헤테로아릴-C1 - 3알킬, -SRe, -ORf, -O(CH2)r-ORf, -C(=O)-Re, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, -SO2Re, -SO2NRgRh, -NRgRh, 또는 -(CH2)rNRgRh이고;
    R2가 -C(=O)ORa 또는 -C(=O)NRcRd이고;
    R3이 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6할로알킬이고;
    각각의 R4가 독립적으로 C1 - 6알킬이고;
    각각의 R5가 독립적으로 C1 - 6알킬이고;
    R6, R7, 및 R8이 각각 독립적으로 수소이고;
    각각의 R9, R10, 및 R11이 독립적으로 페닐, C3 - 6시클로알킬, C2 - 5헤테로시클로알킬, C3 - 5헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
    Ra가 C1 - 7알킬, C1 - 7할로알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C6-10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴, 또는 C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 상기 C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C1 - 7할로알킬이 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, 및 C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬이 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬이 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
    Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, C1 - 7알킬, C1 - 7할로알킬, C2 - 6알케닐, C2-6알키닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴, 또는 C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬이고, 여기서 상기 C1 - 7알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 및 C1 - 7할로알킬이 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 3알킬, C3 - 7헤테로시클로알킬, 및 C3 - 7헤테로시클로알킬-C1 - 3알킬이 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 3알킬, C3 - 9헤테로아릴, 및 C3 - 9헤테로아릴-C1 - 3알킬이 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Re, Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, Rz, 및 R이 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
    r이 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n이 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
    p가 0 내지 6의 정수인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    이소프로필 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    N-에틸-3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복스아미드;
    에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    이소프로필 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    이소프로필 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    부트-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-플루오로에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    부트-2-이닐 3-메틸-3-(4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    부트-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    프로프-2-이닐 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-플루오로에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    이소프로필 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    프로프-2-이닐 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-메틸-3-(4-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-플루오로에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    2-플루오로에틸 3-(4-(5,6-디플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    이소프로필 3-(4-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-메틸-3-(4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-(4-(6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-(4-(5-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-(4-(5-플루오로-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-(4-(4-tert-부틸-6-플루오로-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    메틸 3-(4-(4-tert-부틸-6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 3-(4-(6'-플루오로-2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트;
    이들의 단리된 거울상이성질체, 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
  38. 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트, 그의 단리된 거울상이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물.
  39. 실시예 68에 기재된 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 이성질체 2 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. (+) 메틸 3-메틸-3-(4-(6-메틸-2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 동통의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  43. 알츠하이머(Alzheimer) 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  44. 정신분열증의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  45. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  46. 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동통의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 동통을 치료하는 방법.
  47. 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법.
  48. 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 정신분열증의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 정신분열증을 치료하는 방법.
  49. 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 불안증의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 불안증을 치료하는 방법.
  50. 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 우울증의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 우울증을 치료하는 방법.
  51. 하기 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에 및 충분한 시간 동안, 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 화학식 RaOC(O)-L1의 화합물 또는 그의 염 (식 중, L1은 이탈기임)과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00337

    <화학식 X>
    Figure pct00338

    상기 식들에서,
    X는 -CR6R7-, -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, C3-9헤테로아릴-C1-3알킬, -SRe, -ORf, -O(CH2)r-ORf, -C(=O)-Re, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, -SO2Re, -SO2NRgRh, -NRgRh, 또는 -(CH2)rNRgRh이고;
    R2는 -C(=O)ORa이고;
    R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이거나; 또는
    임의의 두 R4는 함께 연결되어 C1-4알킬렌 브릿지를 형성하고, 다른 R4가 있다면 이는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
    R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
    각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 페닐, C3-6시클로알킬, C2-5헤테로시클로알킬, C3-5헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
    Ra는 C1-7알킬, C1-7할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Re, Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, Rz, 및 R은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
    r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
    p는 0 내지 6의 정수이다.
  52. 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 X>
    Figure pct00339

    상기 식에서,
    X는 -CR6R7-, -NR8-, -O-, 또는 -S-이고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, C3-9헤테로아릴-C1-3알킬, -SRe, -ORf, -O(CH2)r-ORf, -C(=O)-Re, -C(=O)ORf, -C(=O)NRgRh, -SO2Re, -SO2NRgRh, -NRgRh, 또는 -(CH2)rNRgRh이고;
    R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이거나; 또는
    임의의 두 R4는 함께 연결되어 C1-4알킬렌 브릿지를 형성하고, 다른 R4가 있다면 이는 각각 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록실-C1-6알킬-, -CH2-OR, 또는 -C(=O)NR2이고;
    R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
    각각의 R9, R10, 및 R11은 독립적으로 페닐, C3-6시클로알킬, C2-5헤테로시클로알킬, C3-5헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 니트로, -SRw, -ORx, -O(CH2)r-ORx, Rx, -C(=O)-Rw, -C(=O)ORx, -C(=O)NRyRz, -SO2Rw, -SO2NRyRz, -NRyRz, 또는 -(CH2)rNRyRz이고;
    Ra는 C1-7알킬, C1-7할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C1-7알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 및 C1-7할로알킬은 각각 1, 2, 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-3알킬, C3-7헤테로시클로알킬, 및 C3-7헤테로시클로알킬-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기에 의해 임의로 치환되고, 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9헤테로아릴, 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 R11 기에 의해 임의로 치환되고;
    각각의 Re, Rf, Rg, Rh, Rw, Rx, Ry, Rz, 및 R은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고;
    r은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 1, 2, 3, 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이고;
    p는 0 내지 6의 정수이다.
  53. 치료 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 고안압증 또는 녹내장의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고안압증 또는 녹내장을 치료하는 방법.
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