KR20100131463A - 무스카린성 수용체 효능제, 조성물, 그의 치료 방법 및 그의 제조 방법 177 - Google Patents

무스카린성 수용체 효능제, 조성물, 그의 치료 방법 및 그의 제조 방법 177 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 염을 포함하는 제약 조성물이 제조된다. 이들은 치료, 특히 통증의 관리에 유용하다.
<화학식 I>
Figure pct00161

(상기 식에서, Y, X, A, R1, R2, m, p 및 q는 본 명세서에 정의된 바와 같음)

Description

무스카린성 수용체 효능제, 조성물, 그의 치료 방법 및 그의 제조 방법 177 {MUSCARINIC RECEPTOR AGONISTS, COMPOSITIONS, METHODS OF TREATMENT THEREOF, AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF 177}
1. 발명의 분야
본 발명은 무스카린성 수용체의 효능제에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 그러한 효능제를 포함하는 조성물, 및 이를 사용하여 무스카린성 수용체-매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 통증, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease) 및/또는 정신분열증의 치료에 효과적일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
2. 기술의 논의
신경전달물질인 아세틸콜린은 2가지 유형의 콜린작용성 수용체, 즉 향이온성 (ionotropic) 니코틴 수용체 부류 및 향대사성 (metabotropic) 무스카린성 수용체 부류에 결합한다. 무스카린성 수용체는 원형질막-결합된 G 단백질 커플링 수용체 (GPCR)의 거대부류에 속하며, 종 및 수용체 하위유형에 걸쳐 상당히 높은 상동성을 나타낸다. 이러한 M1 내지 M5 무스카린성 수용체는 중추 및 말초 조직에 대한 흥분 및 억제 제어를 수행하는 부교감 신경계에서 우세하게 발현되며, 심박수, 각성, 인지, 감각 처리 및 운동 제어를 비롯한 다수의 생리학적 기능에 참여한다.
무스카린 및 필로카르핀과 같은 무스카린성 효능제, 및 아트로핀과 같은 길항제는 알려진지 백년이 넘었으나, 수용체 하위유형-선택적 화합물의 발견에 있어서는 진전이 거의 없어, 개별 수용체에 특정 기능을 부여하는 것은 어려웠다. 예를 들어, 문헌 [DeLapp, N. et al., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333-4353 (2000)]; [Hulme, E. C. et al., "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990)]; [Caulfield, M. P. et al., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling, and Function," Pharmacol. Ther., 58, pp. 319-379 (1993)]; [Caulfield, M. P. et al., International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, pp. 279-290 (1998)]을 참조한다.
무스카린성 수용체 부류는 COPD, 천식, 요실금, 녹내장, 정신분열증, 알츠하이머 질환 (AchE 억제제) 및 통증에 대한 선도 약물을 비롯한, 각종 질환에 사용되는 다수의 약제의 표적이다.
예를 들어, 직접 작용성 무스카린성 수용체 효능제는 다양한 급성 통증 동물 모델에서 항침해수용성 (antinociceptive)인 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Bartolini A., Ghelardini C., Fantetti L., Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception. Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992]; [Capone F., Aloisi A. M., Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999]).
몇몇 연구는 만성 또는 신경병증성 통증 상태에서 무스카린성 수용체 활성화의 역할을 조사하였다. 이들 연구에서, 래트의 신경병증성 통증의 척수 결찰 모델에서 척수강내 투여 이후에 콜린작용성 긴장도의 직간접적인 상승은 촉각이질통을 완화시키는 것으로 나타났으며, 이러한 효과는 다시 무스카린성 길항제에 의해 역전된다 (문헌 [Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinesterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999]; [Lee E. J., Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. M. Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002]). 따라서, 무스카린성 수용체의 직간접적인 활성화는 급성 진통 활성을 유도하며 신경병증성 통증을 완화시키는 것으로 밝혀졌다. 무스카린성 효능제 및 ACHE-I는, 인간에게 투여되었을 때 다양한 유해 사건을 유도하는 경향으로 인해, 임상적으로는 널리 사용되지 않는다. 바람직하지 않은 부작용에는 다른 유해 사건 중에서도, 과도한 타액분비 및 다한증, 증가된 위장관 운동, 및 서맥이 포함된다. 이들 부작용은 신체 전체에서 무스카린성 수용체 부류의 편재적 발현과 연관된다.
현재까지, 5가지 무스카린성 수용체 하위유형 (M1 내지 M5)이 다양한 종으로부터 클로닝 및 서열분석되었으며, 이들은 체내에서 차등적으로 분포되어 있다. 따라서, 예를 들어 중추 신경 기능을 제어하는 무스카린성 수용체의 선택적 조절이 가능하면서 심장, 위장관 또는 선 기능을 제어하는 무스카린성 수용체를 활성화시키지 않는 분자를 제공하는 것이 바람직하였다.
또한, 무스카린성 수용체-매개된 질환의 치료 방법이 요망된다.
또한, 하위유형 M1 내지 M5에 대해 선택적인 무스카린성 수용체의 조절제가 요망된다.
본 명세서의 여러 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기들은 군 또는 범위로 개시되어 있다. 구체적으로, 본 발명은 그러한 군 및 범위의 구성원들의 각 모든 개별 하위조합을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로, 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하기 위한 것이다.
또한, 명확성을 위해 개별 실시양태로 기술된 본 발명의 특정 특징부들은 또한, 단일 실시양태로 조합되어 제공될 수 있는 것으로 이해한다. 역으로, 간결성을 위해 단일 실시양태로 기술된 본 발명의 다양한 특징부들은 또한, 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
용어 "n-원" (여기서, n은 정수임)은 전형적으로, 고리-형성 원자의 개수가 n인 잔기에서 고리-형성 원자의 개수를 기술한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6-원 헤테로시클로알킬 고리의 일례이고, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌은 10-원 시클로알킬 기의 일례이다.
둘 이상의 변수가 존재하는 본 발명의 화합물의 경우, 각 변수는 변수를 정의하는 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물 상에 동시 존재하는 2개의 R 기를 갖는 구조가 기재된 경우, 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 군으로부터 독립적으로 선택된 상이한 잔기를 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 어구 "임의로 치환된"이란, 비치환 또는 치환 상태를 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "치환된"이란, 수소 원자가 제거되고 치환기로 대체된 경우를 의미한다. 본원에서 사용된 어구 "옥소로 치환된"이란, 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되고 이중 결합에 의해 탄소 원자에 결합되는 산소로 대체된 경우를 의미한다. 주어진 원자의 치환기 개수는 원자의 원자가에 따라 제한되는 것으로 이해한다.
정의를 통틀어, 용어 "Cn-m"은 C1-4, C1-6 등을 나타내고, 여기서 n 및 m은 정수이며 탄소의 개수를 나타내고, n-m은 종점들을 포함하는 범위를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되고, 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있으며 n 내지 m개의 탄소를 갖는 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 잔기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 화학 기; 고차 동족체, 예컨대 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 결합기를 나타낸다. 알킬렌 기의 에로는 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "Cn-m 알케닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되고, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가지며 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐 잔기는 2 내지 6개, 또는 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적인 알케닐 기로는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐렌"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 2가 알케닐 기를 나타낸다. 예시적인 알케닐렌 기로는 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 프로펜-1,2-디일, 부텐-1,4-디일, 부텐-1,3-디일, 부텐-1,2-디일, 2-메틸-프로펜-1,3-디일 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 "Cn-m 알키닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되고, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 가지며 n 내지 m개의 탄소를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알키닐 기로는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐 잔기는 2 내지 6개, 또는 2 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐렌"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 2가 알키닐 기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐렌 잔기는 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 알키닐렌 잔기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적인 알키닐렌 기로는 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일, 1-부틴-1,4-디일, 1-부틴-1,3-디일, 2-부틴-1,4-디일 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 화학식 -O-알킬의 기 (식 중, 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소를 가짐)를 나타낸다. 예시적인 알콕시 기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되고, n 내지 m개의 탄소를 갖는 모노시클릭 또는 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 또는 공유결합 고리를 갖는) 폴리시클릭의 방향족 탄화수소, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등 (이에 제한되지는 않음)을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 10 탄소 원자, 또는 6 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 아릴 기는 페닐이다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 아릴-Cn-m알킬"은 화학식 -알킬렌-아릴의 기 (식 중, 알킬 및 아릴 부분은 각각 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 가짐)를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 또는 2개, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 아릴알킬 기의 알킬 부분은 메틸 또는 에틸이다. 몇몇 실시양태에서, 아릴알킬 기는 벤질이다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 비-방향족 시클릭 탄화수소 잔기를 나타내고, 이는 하나 이상의 알케닐렌 또는 알키닐렌 기를 고리 구조의 일부로서 임의로 함유할 수 있고, n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 또는 공유결합 고리를 갖는) 폴리시클릭 고리계를 포함할 수 있다. 시클로알킬 고리에 융합된 (즉, 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 잔기 (예를 들어, 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 유도체)도 시클로알킬의 정의에 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬 기는 모노시클릭이며 3 내지 14개의 고리원, 3 내지 10개의 고리원, 3 내지 8개의 고리원, 또는 3 내지 7개의 고리원을 갖는다. 시클로알킬 기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화되어 카르보닐 결합을 형성할 수 있다. 예시적인 시클로알킬 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등이 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 시클로알킬-Cn-m알킬"은 화학식 -알킬렌-시클로알킬의 기 (식 중, 알킬 및 시클로알킬 부분은 각각 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 가짐)를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 또는 2개, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다.
본원에서 사용된, "Cn-m 할로알콕시"는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되고, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 화학식 -O-할로알킬의 기를 나타낸다. 할로알콕시 기의 일례는 OCF3이다. 몇몇 실시양태에서, 할로알콕시 기는 불소화만 된다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 할로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 1개의 할로겐 원자 내지 동일하거나 상이할 수 있는 2s+1개의 할로겐 원자를 갖는 알킬 기를 나타내고, 여기서 "s"는 알킬 기의 탄소 원자의 개수이고, 알킬 기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 할로알킬 기는 불소화만 된다.
본원에서 사용된 용어 "불소화 Cn-m 할로알킬"은, 할로겐 원자가 불소로부터 선택된 Cn-m 할로알킬을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 불소화 Cn-m 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐은 플루오로, 브로모 또는 클로로이다. 몇몇 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 헤테로아릴", "Cn-m 헤테로아릴 고리" 또는 "Cn-m 헤테로아릴 기"는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리원을 가지며 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 또는 공유결합 고리를 갖는) 폴리시클릭의 방향족 탄화수소 잔기를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴 기가 2개 이상의 헤테로원자 고리원을 갖는 경우, 헤테로원자들은 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 헤테로아릴-Cn-m알킬"은 화학식 -알킬렌-헤테로아릴의 기 (식 중, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 각각 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 가짐)를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 또는 2개, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 헤테로시클로알킬", "Cn-m 헤테로시클로알킬 고리" 또는 "Cn-m 헤테로시클로알킬 기"는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되며, 비-방향족 고리계를 나타내고, 이는 하나 이상의 알케닐렌 또는 알키닐렌 기를 고리 구조로서 임의로 함유할 수 있고, 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리원을 갖고, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1개의 헤테로원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬 기가 2개 이상의 헤테로원자 고리원을 갖는 경우, 헤테로원자들은 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 또는 공유결합 고리를 갖는) 폴리시클릭 고리계를 포함할 수 있다. 비-방향족 고리에 융합된 (즉, 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 잔기 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 등)도 헤테로시클로알킬의 정의에 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 20개의 고리-형성 원자, 3 내지 10개의 고리-형성 원자, 또는 약 3 내지 8개의 고리-형성 원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬 기의 고리(들)의 탄소 원자 또는 헤테로원자는 산화되어 카르보닐 또는 술포닐 기 (또는 다른 산화된 결합)를 형성할 수 있거나, 또는 질소 원자는 4급화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭 고리이고, 여기서, 고리는 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다 (본원에서 C3-6헤테로시클로알킬로 지칭됨).
헤테로시클로알킬 기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 및 피라닐이 포함된다.
5-원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다.
예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4- 옥사디아졸릴이다.
6-원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
본원에서 사용된 용어 "Cn-m 헤테로시클로알킬-Cn-m알킬"은 화학식 -알킬렌-헤테로시클로알킬의 기를 나타내고, 여기서 알킬 및 헤테로시클로알킬 부분은 각각 독립적으로, n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로시클로알킬알킬 기의 알킬 부분은 메틸렌이다. 몇몇 실시양태에서, 알킬 부분은 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 또는 2개, 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다.
본원에서 사용된 잔기 "C(O)"는 화학식 C(=O)의 2가 카르보닐 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "-C(O)ORa"는 카르보닐 기에서 연결되는 화학식 -C(=O)ORa의 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "-CO2Re"는 카르보닐 기에서 연결되는 화학식 -C(=O)ORe의 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "-C(O)Rb"는 카르보닐 기에서 연결되는 화학식 -C(=O)Rb의 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "-C(O)-Re"는 카르보닐 기에서 연결되는 화학식 -C(=O)Re의 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "-C(O)NRcRd-"는 카르보닐 기에서 연결되는 화학식 -C(=O)NRcRd의 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "-C(O)-NReRf"는 카르보닐 기에서 연결되는 화학식 -C(=O)-NReRf의 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "-SO2Re"는 술포닐 기의 황 원자에서 연결되는 화학식 -S(=O)2Re의 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "-SO2NReRf"는 술포닐 기의 황 원자에서 연결되는 화학식 -S(=O)2NReRf의 기를 나타낸다.
일반적으로, 치환기 시작 부분에 있는 화학식의 하이픈 ("-")은 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "-SO2Re"의 경우, 하이픈은 부착 지점이 황 원자임을 나타낸다.
화합물
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 -CR3R4-, -NR5-, -O- 또는 -S-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8-, -O- 또는 -S-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
각 A는 독립적으로 C1-3 알킬이거나, 또는 2개의 A는 함께 연결되어 C1-3알킬렌 가교를 형성하고;
R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9헤테로아릴-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3 알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시메틸, 시아노C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
각 R9 및 R10은 독립적으로, 페닐, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클로알킬, C3-5 헤테로아릴, -CN, -SRe, -ORe, -O(CH2)r-ORe, Re, -C(O)-Re, -CO2Re, -SO2Re, -SO2NReRf, 할로겐, -NO2, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -C(O)-NReRf이고;
각 R11은 독립적으로, -CN, -NO2, -ORe 또는 -NReRf이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
각 R12, R13 및 R14는 독립적으로, 페닐, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클로알킬, C3-5 헤테로아릴, -CN, -SRg, -ORg, -O(CH2)r-ORg, Rg, -C(O)-Rg, -CO2Rg, -SO2Rg, -SO2NRgRh, 할로겐, -NO2, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -C(O)-NRgRh이고;
각 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C1-6 할로알킬이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0 내지 [6+(px2)]의 정수이고;
r은 1, 2, 3 또는 4이되;
단, 상기 화합물은 이소프로필 4'-메틸-4-((4aS,8aS)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아니다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4-, -NR5- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이다.
몇몇 실시양태에서, Y는 -CR3R4-이다. 몇몇 실시양태에서, Y는 -NR5-이다. 몇몇 실시양태에서, Y는 -O-이다. 몇몇 실시양태에서, Y는 -S-이다.
몇몇 실시양태에서, X는 -CR6R7-이다. 몇몇 실시양태에서, X는 -NR8-이다. 몇몇 실시양태에서, X는 -O-이다. 몇몇 실시양태에서, X는 -S-이다.
몇몇 실시양태에서, X는 -S-가 아니다.
몇몇 실시양태에서, Y는 -S-가 아니다.
몇몇 실시양태에서, Y가 -CR3R4-인 경우에 X는 -CR6R7-이 아니고; X가 -CR6R7-인 경우에 Y는 -CR3R4-가 아니다.
몇몇 실시양태에서, X가 -CR6R7-인 경우에, Y는 -CR3R4- 또는 -NR5-가 아니고; 및 Y가 -CR3R4-인 경우에 X는 -CR6R7-이 아니다.
몇몇 실시양태에서, X는 -S-가 아니고; Y는 -S-가 아니고; X가 -CR6R7-인 경우에 Y는 -CR3R4- 또는 -NR5-가 아니고; Y가 -CR3R4-인 경우에 X는 -CR6R7-이 아니다.
몇몇 실시양태에서, X는 -S-가 아니고; Y는 -S-가 아니고; X가 -CR6R7-인 경우에 Y는 -CR3R4-가 아니고; Y가 -CR3R4-인 경우에 X는 -CR6R7-이 아니다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소 또는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소, C1-6 알킬 또는 불소화 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소 또는 C1-4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소, C1-4 알킬 또는 불소화 C1-4 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소 또는 C1-3 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소, C1-3 알킬 또는 불소화 C1-3 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소, 메틸 또는 불소화 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소, C1-3 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-C3-7 시클로알킬, -CH2-C3-7 헤테로시클로알킬, -CH2-C6-10아릴 또는 -CH2-C6-9헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-C6-10아릴 및 -CH2-C6-9헤테로아릴은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, 상기 -CH2-C3-7 시클로알킬 및 -CH2-C3-7 헤테로시클로알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C6-10아릴-C1-3알킬 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴-C1-3알킬 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-C6-10아릴 또는 -CH2-C6-9헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-C6-10아릴 및 -CH2-C6-9헤테로아릴은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb 또는 -C(O)NRcRd이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이다.
몇몇 실시양태에서, R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R3, R4, R6 및 R7은 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R5 및 R8은 각각 독립적으로, C1-4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 독립적으로, 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R5는 독립적으로, C1-4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R8은 독립적으로, 수소이다.
몇몇 실시양태에서, R8은 독립적으로, C1-4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R5 및 R8은 각각 독립적으로, C1-4 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, -CH2-(C2-5 알키닐), C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-7 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 독립적으로, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이다.
몇몇 실시양태에서, Rb는 독립적으로, 페닐, 피롤릴 또는 티에닐이고, 여기서 페닐, 피롤릴 또는 티에닐은 1개의 R12 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, Ra는 독립적으로, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고; Rb는 독립적으로, 페닐, 피롤릴 또는 티에닐이고, 여기서 페닐, 피롤릴 또는 티에닐은 1개의 R12 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 각 R12는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이다.
몇몇 실시양태에서, 각 R12는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이다.
몇몇 실시양태에서, 각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, 각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, 각 R12는 독립적으로, 메톡시 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, 각 R13은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, 각 R14는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, 각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이다.
몇몇 실시양태에서, 각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, 각 R10은 독립적으로, -OH, -CN, -NO2, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이다.
몇몇 실시양태에서, 각 R10은 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, m은 2이다.
몇몇 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.
몇몇 실시양태에서, 각 A는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서, q는 1, 2, 3 또는 4이다. 몇몇 실시양태에서, q는 1, 2 또는 3이다. 몇몇 실시양태에서, q는 1 또는 2이다. 몇몇 실시양태에서, q는 1이다. 몇몇 실시양태에서, q는 0이다.
몇몇 실시양태에서, 각 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소, C1-6 알킬 또는 C2-6 또는 C1-6 할로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1, 2 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1 또는 2이다.
몇몇 실시양태에서, r은 1이다.
몇몇 실시양태에서,
Ra는 독립적으로, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
Rb는 독립적으로, 2-메틸페닐, N-메틸피롤-2-일 또는 3-메톡시티엔-2-일이다.
몇몇 실시양태에서, 각 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4-, -NR5- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
각 R10은 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 R13은 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 R14는 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
각 R10은 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
각 R13은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
각 Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-시클로알킬, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-아릴 및 -CH2-헤테로아릴은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
각 R10은 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, 할로겐, CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
각 R13은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
각 Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C6-10아릴-C1-3알킬 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴-C1-3알킬 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-C6-10아릴 또는 -CH2-C6-9헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-C6-10아릴 및 -CH2-C6-9헤테로아릴은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, -CH2-(C2-5 알키닐), C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R2는 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-2 알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-7 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R2는 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
Ra는 독립적으로, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
Rb는 독립적으로, 페닐, 피롤릴 또는 티에닐이고, 여기서 페닐, 피롤릴 또는 티에닐은 1개의 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, 메톡시 또는 메틸이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
Ra는 독립적으로, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
Rb는 독립적으로, 2-메틸페닐, N-메틸피롤-2-일 또는 3-메톡시티엔-2-일이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4-, -NR5- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
각 R10은 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 R13은 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 R14는 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소, C1-6 알킬 또는 불소화 C1-6 할로알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
각 R10은 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
각 R13은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
각 Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소, C1-6 알킬 또는 불소화 C1-6 할로알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-시클로알킬, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-아릴 및 -CH2-헤테로아릴은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
각 R10은 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, 할로겐, CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
각 R13은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
각 Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소, C1-3 알킬 또는 불소화 C1-3 할로알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C6-10아릴-C1-3알킬 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴-C1-3알킬 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서,
Y는 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소, C1-3 알킬 또는 불소화 C1-3 할로알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-C6-10아릴 또는 -CH2-C6-9헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-C6-10아릴 및 -CH2-C6-9헤테로아릴은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각, 수소이고;
R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, C1-7 알킬, -CH2-(C2-5 알키닐), C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소, C1-3 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-2 알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-7 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 II>
Figure pct00002
<화학식 III>
Figure pct00003
몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IV>
Figure pct00004
<화학식 V>
Figure pct00005
<화학식 VI>
Figure pct00006
<화학식 VII>
Figure pct00007
<화학식 VIII>
Figure pct00008
몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 X, XI, XII, XIII, XIV 또는 XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 X>
<화학식 XI>
Figure pct00010
<화학식 XII>
Figure pct00011
<화학식 XIII>
Figure pct00012
<화학식 XIV>
Figure pct00013
<화학식 XV>
Figure pct00014
몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 II>
Figure pct00015
<화학식 III>
Figure pct00016
상기 식에서,
Y는 -CR3R4-, -NR5- 또는 -O-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시메틸, 시아노C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
각 R10은 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
각 R12는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 R13은 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 R14는 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
각 R10이 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
각 R13이 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
각 Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-시클로알킬, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-아릴 및 -CH2-헤테로아릴은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
각 R10이 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, 할로겐, CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
각 R13이 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
각 Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C6-10아릴-C1-3알킬 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴-C1-3알킬 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
각 R9가 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-C6-10아릴 또는 -CH2-C6-9헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-C6-10아릴 및 -CH2-C6-9헤테로아릴은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
각 R9가 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, -CH2-(C2-5 알키닐), C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-2 알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-7 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소 또는 C1-3 알킬이고;
R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
Ra 및 Rb가 각각 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소 또는 메틸이고;
R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
Ra가 독립적으로, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
Rb가 독립적으로, 페닐, 피롤릴 또는 티에닐이고, 여기서 페닐, 피롤릴 또는 티에닐은 1개의 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, 메톡시 또는 메틸인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소 또는 메틸이고;
R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
Ra가 독립적으로, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
Rb가 독립적으로, 2-메틸페닐, N-메틸피롤-2-일 또는 3-메톡시티엔-2-일인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4-, -NR5- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R5 및 R8이 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
각 R10이 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 R13이 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 R14가 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
각 Re, Rf, Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소, C1-6 알킬 또는 불소화 C1-6 할로알킬이고;
R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
각 R10이 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
각 R13이 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
각 Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소, C1-6 알킬 또는 불소화 C1-6 할로알킬이고;
R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-시클로알킬, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-아릴 및 -CH2-헤테로아릴은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
각 R10이 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, 할로겐, CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
각 R13이 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
각 Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소, C1-3 알킬 또는 불소화 C1-3 할로알킬이고;
R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C6-10아릴-C1-3알킬 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴-C1-3알킬 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
각 R9가 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소, C1-3 알킬 또는 불소화 C1-3 할로알킬이고;
R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-C6-10아릴 또는 -CH2-C6-9헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-C6-10아릴 및 -CH2-C6-9헤테로아릴은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
각 R9가 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, -CH2-(C2-5 알키닐), C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
R1이 수소, C1-3 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-2 알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-7 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
각 선행 실시양태의 몇몇 실시양태에서, 각 R9 기는 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬 기의 고리들을 임의로 치환하고; 각 R10 기는 C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬 기를 임의로 치환하고; 각 R12 기는 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬 기의 고리들을 임의로 치환하고; 각 R13 기는 C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬 기를 임의로 치환한다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은
에틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
(4aR,8aS)-1-[1-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온;
(4aR,8aS)-1-[1-[1-(2-메틸벤조일)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온;
에틸 3-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트;
프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-3-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
에틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트;
프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트;
에틸 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
프로판-2-일 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
(1S,6S)-10-[1-[1-(2-메틸벤조일)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데칸-9-온;
(1S,6S)-10-[1-[1-(1-메틸피롤-2-카르보닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데칸-9-온;
에틸 (3S)-3-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트;
프로판-2-일 4-[4-[(1R,6R)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
에틸 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
프로판-2-일 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
(+/-)(트랜스)-10-[1-[1-(3-메톡시티오펜-2-카르보닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데칸-9-온;
에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (이성질체 1); 및
에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (이성질체 2) 또는 이들의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로서 또는 라세미 혼합물로서 존재하고 단리될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I 내지 XV의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는 예를 들어, 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 이하에 기재된 절차에 기초한 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다.
광학 이성질체는 부분입체이성질체 염 형성, 속도론적 분할 및 비대칭 합성을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 순수 형태로 수득될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)]; [Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; [Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)] (상기 각각은 그의 전문이 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다. 또한, 본 발명은 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 표준 분리 절차에 의해 순수 형태로 수득될 수 있는 모든 가능한 위치이성질체 및 그의 혼합물을 포함함을 이해한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 기하 이성질체, 예를 들어 알켄의 E 및 Z 이성질체로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I 내지 XV의 화합물의 임의의 기하 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 내지 XV의 화합물의 호변이성질체를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I 내지 XV의 화합물의 이러한 모든 용매화된 형태를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 범위 내에는 또한 화학식 I 내지 XV의 화합물의 염이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 널리 공지된 표준 절차를 이용하여 수득할 수 있으며, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예를 들어 알킬 아민을 적합한 산, 예를 들어 HCl 또는 아세트산과 반응시켜 생리학상 허용되는 음이온을 생성함으로써 수득할 수 있다. 또한, 적합하게 산성인 양성자를 갖는 본 발명의 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 알콕시드 (예컨대, 에톡시드 또는 메톡시드) 또는 적합하게 염기성인 유기 아민 (예컨대, 콜린 또는 메글루민)으로 수성 매질에서 처리한 후에 통상적인 정제 기술을 거쳐 상응하는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염을 제조하는 것이 가능할 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 화학식 I 내지 XV의 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 내지 VIII 및 X 내지 XV의 화합물은 전구약물이다. 본원에 사용된 바와 같은 "전구약물"은 환자에게 투여시 본 발명의 화합물을 방출하는 잔기를 의미한다. 전구약물은 변형체가 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로, 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 전구약물의 예로는 화합물의 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실 기에 부착된 하나 이상의 분자 잔기를 함유하며, 환자에게 투여시 생체 내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴 또는 카르복실 기를 형성하는, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물에서의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 전구약물의 제조 및 사용은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되며, 상기 문헌은 둘 다 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
조성물, 방법 및 용도
본 출원인은 본 발명에 이르러, 시험한 본 발명의 화합물 중 다수가 약제, 특히 M1 수용체의 효능제로서의 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 보다 구체적으로, 시험한 본 발명의 화합물 중 다수는 M1 수용체의 효능제로서 선택적인 활성을 나타내며, 요법, 특히 다양한 통증 증상, 예컨대 만성 통증, 신경병증성 통증, 급성 통증, 암 통증, 류마티스성 관절염에 의해 유발된 통증, 편두통, 내장통 등의 경감에 유용하다. 그러나 이들 목록이 예외가 없는 것으로 해석되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 M1 수용체의 기능이상이 존재하거나 관련되는 기타 질환 상태에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 정신분열증, 알츠하이머병, 불안 장애, 우울증, 비만, 위장관 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 정신분열증 또는 알츠하이머병의 치료에 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 통증의 치료에 사용될 수 있다.
또다른 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 신경병증성 통증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 면역조절제로서, 특히 자가면역 질환, 예컨대 관절염, 피부 이식, 기관 이식 및 유사한 수술적 필요, 콜라겐 질환, 다양한 알레르기에 대해, 항-종양제 및 항-바이러스제로서의 용도에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 M1 수용체의 퇴행 또는 기능이상이 그 패러다임에 존재하거나 관련되는 질환 상태에 유용할 수 있다. 이는 진단 기술 및 영상화 적용, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 있어 동위원소 표지된 형태의 본 발명의 화합물의 사용을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및 스트레스-관련 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포증 및 강박성 인격 장애, 요실금, 조루, 다양한 정신병, 기침, 폐부종, 다양한 위장관 장애, 예를 들어 변비, 기능성 위장관 장애, 예컨대 과민성 장 증후군 및 기능성 소화불량, 파킨슨병 및 다른 운동 장애, 외상성 뇌 손상, 졸중, 심근 경색에 따른 심장보호, 비만, 척수 손상 및 약물 중독의 치료, 예컨대 알콜, 니코틴, 오피오이드 및 다른 약물 남용의 치료, 및 교감 신경계 장애, 예를 들어 고혈압의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적인 마취 및 모니터링하는 마취 관리 동안 사용되는 진통제로 유용할 수 있다. 상이한 성질을 갖는 제제의 조합이 마취 상태 유지에 필요한 효과의 균형을 달성하기 위해 사용되기도 한다 (예를 들어, 건망증, 무통각, 근육 이완 및 진정작용). 이러한 조합에는 흡입 마취제, 진정제, 불안완화제, 신경근 차단제 및 오피오이드가 포함된다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 논의된 임의의 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 투여하여 상기 논의된 임의의 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이다.
추가로, 본 발명은 상기 논의된 임의의 병태의 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 화학식 I에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법"은 달리 구체적인 지시가 없는 한 "예방"도 포함한다. 용어 "치료" 및 "치료상"도 이와 같이 해석되어야 한다. 본 발명의 내용에서 용어 "요법"은 또한 기존의 질환 상태, 급성 또는 만성 증상 또는 재발 증상을 완화시키기 위해 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 문맥 내에서 용어 "요법"은 (a) 질환, 병태 또는 장애의 병증 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개인에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병증 및/또는 증상의 추가의 발전을 중지시키는 것); (b) 질환, 병태 또는 장애의 병증 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개인에서 질환, 병태 또는 장애를 지연시키는 것 (즉, 병증 및/또는 증상의 발전을 늦추는 것); 및 (c) 질환을 완화시키는 것; 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 병증 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개인에서 질환, 병태 또는 장애를 완화시키는 것 (즉, 병증 및/또는 증상을 역행시키는 것)을 포함한다. 이 정의는 또한 병태의 재발 방지를 위한 예방적 요법 및 만성 장애를 위한 지속적 요법을 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는, 조직, 계, 동물, 개인, 환자, 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 나타내는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 원하는 생물학적 또는 의학적 반응은 개인에서 장애를 예방하는 것 (예를 들어, 장애에 걸리기 쉬울 수 있으나 질환의 병증 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개인에서 장애를 예방하는 것)을 포함할 수 있다. 원하는 생물학적 또는 의학적 반응은 또한 장애의 병증 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개인에서 장애를 억제하는 것 (즉, 병증 및/또는 증상의 추가의 발전을 중지시키거나 늦추는 것)을 포함할 수 있다. 원하는 생물학적 또는 의학적 반응은 또한 질환의 병증 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개인에서 장애를 완화시키는 것 (즉, 병증 또는 증상을 역행시키는 것)을 포함할 수 있다.
특정 장애의 치료에 제공되는 치료 유효량은 치료할 특정 장애(들), 개인의 체격, 연령 및 반응 패턴, 장애(들)의 중증도, 담당의의 판단, 투여 방식, 및 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 1일 경구 투여용 유효량은 약 0.01 내지 1000 mg/kg, 0.01 내지 50 mg/kg, 약 0.1 내지 10 mg/kg일 수 있고, 비경구 투여용 유효량은 약 0.01 내지 10 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법, 특히 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 요통, 암 통증 및 내장통을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 통증 증상의 요법에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증에 대한 요법에 유용할 수 있다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 만성 신경병증성 통증에 대한 요법에 유용할 수 있다.
온혈 동물, 예컨대 인간에서의 요법을 위한 용도에서, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 국소, 비강내, 복막내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 수막내, 경피, 뇌실내 투여 및 관절 주사를 비롯한 임의의 경로에 의해 통상적인 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내 경로일 수 있다.
투여량은 특정 환자에게 가장 적절한 개별 처방 및 투여량 수준을 결정할 때투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 담당의가 통상적으로 고려하는 다른 요인에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 비활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 산제, 정제, 분산용 과립제, 캡슐제, 샤세제 및 좌제를 포함한다.
고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 이는 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 본 발명의 미분된 화합물 또는 활성 성분과 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 성질을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
좌제 조성물을 제조하는 경우, 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 여기에 활성 성분을 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고형화시킨다.
적합한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
용어 "조성물"은 또한 활성 성분이 (다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이) 담체로 둘러싸여 이러한 담체와 연결되어 있는, 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 성분의 제제를 포함한다. 마찬가지로, 샤세제가 포함된다.
정제, 산제, 샤세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 조성물은 용액제, 현탁액제 및 유액제를 포함한다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균수 또는 물 프로필렌 글리콜 용액이 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에서 용액제로 제제화될 수도 있다.
경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 경우에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 사용을 위한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 물 중에 점성 물질, 예컨대 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 공지된 다른 현탁화제와 함께 분산시켜 제조할 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05％ 내지 99 중량％ (중량 백분율), 보다 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다 (모든 중량％는 총 조성물을 기준으로 함).
본 발명의 범위에는 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 임의의 화합물의 용도가 포함된다.
또한, 본 발명의 범위에는 통증 요법을 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I의 임의의 화합물의 용도가 포함된다.
또한, 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 요통, 암 통증 및 내장통을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 통증 증상의 요법을 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면은 상기 논의된 임의의 병태의 요법을 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 화학식 I에 따른 임의의 화합물을 투여하여, 상기 논의된 임의의 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법이다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 요법, 보다 구체적으로는 통증 요법을 위한 제약 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 상기 논의된 임의의 병태에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택된 하나 이상의 제약 활성 화합물(들)과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다:
(i) 항우울제, 예컨대 아미트리프틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 도세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플룩세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 마프로틸린, 노르트리프틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트리프틸린, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(ii) 비정형 항정신병약물, 예를 들어 퀘티아핀 및 이의 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들); 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 리튬, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈 및 이들의 동등물;
(iii) 항정신병약물, 예를 들어 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(iv) 항불안제, 예를 들어 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(v) 항응고제, 예를 들어 카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트로긴, 가바펜틴, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(vi) 알츠하이머병 치료제, 예를 들어 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(vii) 파킨슨병 치료제, 예를 들어 데프레닐, L-도파, 레큅(Requip), 미라펙스(Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마(Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경 산화질소 신타제의 억제제, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(viii) 편두통 치료제, 예를 들어 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(ix) 졸중 치료제, 예를 들어 아브식시마브, 악티바스, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라스, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(x) 과민성 방광 요실금 치료제, 예를 들어 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xi) 신경병증성 통증 치료제, 예를 들어 가바펜틴, 리도데름, 프레가블린, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xii) 침해수용성 통증 치료제, 예를 들어 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xiii) 불면증 치료제, 예를 들어 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤즈옥타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로콸론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타콸론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들); 및
(xiv) 기분 안정화제, 예를 들어 카르바마제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 퀘티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이들의 동등물 및 제약상 활성인 이성질체(들) 및 대사물(들).
상기 조합물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물, 및 승인된 투여량 범위 및/또는 참고 간행물에 기재된 투여량의 기타 제약상 활성 화합물 또는 화합물들을 사용한다.
더 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 부프레노르핀; 데조신; 디아세틸모르핀; 펜타닐; 레보메타딜 아세테이트; 메프타지놀; 모르핀; 옥시코돈; 옥시모르폰; 레미펜타닐; 수펜타닐; 및 트라마돌로부터 선택된 하나 이상의 제약 활성 화합물(들)과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 만성 침해수용성 통증을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과, 부프레노르핀; 데조신; 디아세틸모르핀; 펜타닐; 레보메타딜 아세테이트; 메프타지놀; 모르핀; 옥시코돈; 옥시모르폰; 레미펜타닐; 수펜타닐; 및 트라마돌로부터 선택된 제2의 활성 화합물을 함유하는 조합물을 투여하는 것이 특히 효과적일 수 있다. 이 요법의 효능은 하기 기재된 래트 SNL 열 통각과민 검정법을 사용하여 증명할 수 있다.
상기 방법, 용도, 용법에 사용하기 위한 화합물, 및 제약 조성물은 화학식 I 내지 VIII 또는 X 내지 XV의 화합물의 임의의 실시양태, 또는 그의 임의의 조합을 사용할 수 있다.
합성 및 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성의 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 업계에 공지된 합성 방법 또는 당업자가 인식하는 바와 같은 그의 변형법과 함께, 하기 기재된 바와 같은 방법을 이용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써, 시판되는 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물, 또는 쉽게 제조되는 중간체로부터 하기 반응식에 요약된 절차에 따라 편리하게 제조할 수 있다. 유기 분자의 제조 및 관능기 변형 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 당업계의 표준 교과서로부터 쉽게 입수할 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 기재하지 않으면 다른 공정 조건 또한 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 특정 반응물 또는 사용된 용매로 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다. 유기 합성의 당업자는 제시된 합성 단계의 특성 및 순서가 본 발명의 화합물 형성을 최적화하려는 목적으로 변화될 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 기재된 방법은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광학 (예를 들어, 1H 또는 13C NMR), 적외선 분광학, 분광광도법 (예를 들어, UV-가시광선), 또는 질량 분광계, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어, 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley ＆ Sons, 2007]에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 보호기에 대한 조정 및 본원에 기재된 형성 및 절단 방법은 다양한 치환기의 면에서 필요에 따라 조정할 수 있다.
본원에 기재된 방법의 반응은 유기 합성 업계의 당업자가 쉽게 선택할 수 있는 적합한 용매에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 반응을 수행하는 온도, 즉, 용매의 동결 온도에서 용매의 비등 온도까지의 범위일 수 있는 온도에서, 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 하나의 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물에게 주어진 반응을 수행할 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, Y가 -CR3R4-이고 X가 -NR8-인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 반응식 I에 나타낸 바와 같이, (1)의 히드록실 기를 이탈기로 전환시킨 후 나트륨 아지드로 처리하고 BOC 보호기를 제거함으로써 BOC (tert-부틸카르바메이트) 히드록시메틸시클릭 아민 (1)을 반응시켜 아지드 (4)를 형성할 수 있다. 이어서, 아지드 (4)의 아미노 기를 환원성 아미노화를 통해 (5)와 반응시킨 후, 아지드 (6)을 전환시켜 아민 (7)을 수득한다. 이어서, 아민 (7)을 포스겐 등가물, 예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸 ("CDI")을 이용하여 고리화하여 화합물 (8)을 수득할 수 있다. R8이 수소 이외의 것인 경우, (8)을 화학식 "R8-이탈기"의 화합물, 예컨대 R8I와 반응시킴으로써 R8 기를 도입시킬 수 있다. 이어서, BOC 보호기를 제거하여 아민 (9)을 수득할 수 있다. 이어서, R2 기의 유형에 따라 반응식 I-A, I-B, I-C, I-D, 및 I-E에 나타낸 것과 같은 다양한 공정에 의해 아민 (9)을 전환시킴으로써 본 발명의 화합물의 R2 기를 추가할 수 있다.
반응식 I
Figure pct00017
반응식 I-A에서, 화합물 (9)는 일반적으로 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 이미다졸, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등과 같은 염기의 존재하에 화학식 "RbC(O)-할로겐"의 산 할라이드, 예컨대 RbC(O)Cl을 사용하여 아미드로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화학식 RbC(O)OH의 카르복실산을 커플링제, 예컨대 HATU, EDC, 또는 그의 등가물 및 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 이미다졸, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등의 존재하에 사용할 수 있다.
반응식 I-A
Figure pct00018
반응식 I-B에서, 화합물 (9)는 일반적으로 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 이미다졸, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등과 같은 염기의 존재하에 화학식 "RaOC(O)-할로겐"의 화합물, 예컨대 RaOC(O)Cl을 이용하여 카르바메이트로 전환시킬 수 있다.
반응식 I-B
Figure pct00019
반응식 I-C에서, 화합물 (9)는 먼저 (9)를 에스테르 (R'은 메틸, 에틸 등임)로 전환시킨 후, 화학식 "HNRcRd"의 아민과 반응시켜 우레아로 전환시킬 수 있다. 별법으로, Rd가 수소인 우레아는 (9)를 화학식 "Rc-N=C=O"의 이소시아네이트와 반응시킴으로써 형성할 수 있다.
반응식 I-C
Figure pct00020
반응식 I-D에서, (9)는 적절한 조건 (예컨대, 알킬화 조건) 하에서 화학식, "R2-LG"의 화합물 (여기서 LG는 이탈기, 예컨대 토실레이트, 트리플레이트, 또는 할로겐 기임)과 반응하여 R2가 비치환 또는 치환 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴-C1-3알킬 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬 기인 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 I-D
Figure pct00021
당업계에 공지된 방법을 통하여 4-히드록시피레리딘, 3-히드록시피롤리딘, 또는 4-히드록시아제판으로 BOC 보호된 4-옥소피페리딘을 환원성 아미노화하여 화합물 (5)를 제조할 수 있다. 별법으로, (5)는 하기 반응식 I-E에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 I-E에서, 적절한 BOC 보호된 4-옥소피페리딘, 3-옥소피롤리딘, 또는 4-옥소아제판을 실온에서 18 시간 동안 1,2-디클로로에탄 중의 티타늄 이소프로폭시드의 존재하에 4-히드록시피레리딘과 반응시킨다. 톨루텐 중에서 실온에서 24 시간 동안 이전 반응의 생성물을 디에틸알루미늄 시아니드와 반응시켜 시아네이트를 형성한 후, THF 및 톨루엔 중에서 0℃에서 화학식 R1MgBr의 그리냐드 시약과 반응시켜 R1 기를 추가할 수 있다. 이어서, 히드록실 화합물을 예를 들어, 스웬(Swern) 산화를 통해 산화시킬 수 있다.
별법으로, Y가 -CR3R4-이고 X가 -NR8-인 화학식 I의 화합물을 반응식 II에 나타낸 방법으로 형성할 수 있다. 예를 들어, 아지드 (4)를 BOC 보호된 4-옥소피페리딘과 반응시켜 아지드 (10)을 형성한 후, 아지드를 아민 (11)으로 환원시킬 수 있다. 아민 (11)을 포스겐 등가물, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재하에 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 고리화하여 (12)를 형성한 후, 예컨대 산 조건하에서 BOC 보호기를 제거하여 (13)을 형성할 수 있다. R8이 수소 이외의 것인 경우, (12)를 화학식 R8-이탈기의 화합물 (예컨대 R8I)과 반응시킨 후, BOC 보호기를 제거하여 (17)을 수득으로써 R8 기를 도입시킬 수 있다. 이어서, 화합물 (13) 또는 (17)을 (14)와 반응시켜 아민 (15)를 형성할 수 있다. 아민 (15)를 반응식 I-A 내지 I-D 및 주변 내용에 예시된 방법으로 추가로 반응시켜 R2 기를 추가할 수 있다.
반응식 I-E
Figure pct00022
Y가 -O-이고 X가 -CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 반응식 III에 나타낸 방법으로 형성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (18)은 표준 조건 하에서 상응하는 히드록실 화합물을 벤질화함으로써 형성된다 (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007)). 이어서, 화합물 (18)을 BOC 보호된 4-옥소피페리딘과 반응시켜 (19)를 형성하고, 그 후 벤질기를 제거하여 (20)을 형성한다. 이어서, 화합물 (20)을 α-클로로아세틸 클로라이드 (21)과의 반응에 의해 고리화하여 (22)를 형성하고, 그 후 THF 중에서 칼륨 tert-부톡시드로 처리하여 (23)을 형성한다. BOC 기를 제거하여 (24)를 형성한 후, 화합물 (24)를 (25)와 반응시켜 (26)을 형성하고, 그 후 보호기 R'를 제거하여 아민 (27)을 형성한다. 아민 (27)을 반응식 I-A 내지 I-D 및 주변 내용에 예시된 것과 유사한 방법으로 추가로 반응시켜 R2 기를 추가할 수 있다.
별법으로, Y가 -O-이고 X가 -CR6R7-인 화학식 I의 화합물을 반응식 IV 및 IV-A에 나타낸 방법에 의해 형성할 수 있다. 이어서, 화합물 (18)을 (5)와 반응시켜 (28)을 형성하고, 그 후 벤질기를 제거하여 (29)를 형성한다. 이어서, 화합물 (29)를 α-클로로아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 고리화하고, 그 후 THF 중에서 칼륨 tert-부톡시드로 처리하여 (30)을 형성한다. 이어서, 화합물 (30)을 처리하여 BOC 기를 제거하여 아민을 형성하고, 이어서 이를 반응시켜 다양한 R2 기, 예컨대 EtOC(O)-를 추가할 수 있다. 별법으로, BOC 보호기의 제거 후, 아민을 반응식 I-A 내지 I-D 및 주변 내용에 예시된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 R2 기를 추가할 수 있다.
Y가 -S-이고 X가 -CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 보호된 티올 화합물로부터 출발하는 것을 제외하고는, 반응식 III 또는 IV 및 주변 내용에 나타낸 것과 유사한 방법으로 형성할 수 있다. 티올기에 대한 적절한 보호기는 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007), chapter 6]에 요약되어 있다. 별법으로, 상기 화합물은 적절한 치환 화학에 의해 반응식 III 및 IV의 화합물 (20) 또는 (29)로부터 합성할 수 있다. 예를 들어, (20) 또는 (29)의 아민기를 먼저 보호할 수 있다. 이어서, 보호된 (20) 또는 (29)의 히드록실 기를 황화수소나트륨의 반응에 의해 티올기로 전환시킬 수 있다.
반응식 II
Figure pct00023
반응식 III
Figure pct00024
반응식 IV
Figure pct00025
반응식 IV-A
Figure pct00026
Y가 -CR3R4-이고 X가 -O-인 화학식 I의 화합물은 반응식 V에 나타낸 방법으로 형성할 수 있다. 화합물 (1)을 메탄올 중에서 HCl과 반응시켜 BOC 보호기를 제거하여 (32)를 형성한다. 이어서, 화합물 (32)를 BOC 보호된 4-옥소피페리딘과 반응시켜 (33)을 형성할 수 있고, 이어서 이를 트리포스겐과 고리화하여 (34)를 형성할 수 있다. BOC 보호기를 제거하여 아민 (35)를 형성한 후, 아민 (35)를 (36)과 반응시켜 (37)을 형성하고, 그 후 보호기 R을 제거하여 (38)을 형성할 수 있다. 이어서, 화합물 (38)을 커플링제, 예컨대 HATU의 존재하에 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 상응하는 카르복실산을 사용하여 반응시켜 다양한 R2 기, 예컨대 RaC(O)-를 추가할 수 있다. 별법으로, R 보호기를 제거한 후, 아민 (38)을 반응식 I-A 내지 I-D 및 주변 내용에 예시된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 R2 기를 추가할 수 있다. 별법으로, 화합물 (32)를 BOC-보호된 4-옥소피페리딘 대신에 화합물 (5)와 반응시킬 수 있다 (상기 예시된 합성). 이어서, 생성된 화합물을 반응식 V에 예시된 것과 유사한 단계로 고리화 및 탈보호화할 수 있다. BOC 보호기의 제거 후, 반응식 I-A 내지 I-D 및 주변 내용에 예시된 것과 유사한 방법으로 R2 기를 추가할 수 있다.
반응식 V
Figure pct00027
Y가 -S-이고 X가 -CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 보호된 티올 화합물로부터 출발하는 것을 제외하고는, 반응식 V에 나타낸 것과 유사한 방법으로 주변 내용에 기재된 바와 같이 형성할 수 있다. 티올기에 대한 적절한 보호기는 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007), chapter 6]에 요약되어 있다. 별법으로, 상기 화합물은 적절한 치환 화학에 의해 반응식 V의 화합물 (33)으로부터 합성할 수 있다. 예를 들어, (33)의 아민기를 먼저 보호할 수 있다. 이어서, 보호된 (33)의 히드록실 기를 황화수소나트륨의 반응에 의해 티올기로 전환시킬 수 있다.
Y가 -CR3R4-이고 X가 -CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 반응식 VI에 나타낸 방법으로 형성할 수 있다. 히드록실 기를 더 나은 이탈기로 전환시킨 후 시안화칼륨으로 처리함으로써 화합물 (40)을 반응시켜 (41)의 니트릴을 형성할 수 있다. 이어서, 니트릴 (41)을 (5)와 반응시켜 (42)를 수득할 수 있다. 이어서, 니트릴 화합물 (42)을 가수분해하여 니트릴 기를 카르복실산 (43)으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 화합물 (43)을 커플링 시약 (예를 들어, HATU), 염기 (예를 들어, DIPEA), 및 적합한 유기 용매 (예를 들어, DMF)의 존재하에 고리화한 후 BOC 보호기를 제거하여 아민 (44)를 수득할 수 있다. 아민 (44)를 반응식 I-A 내지 I-D 및 주변 내용에 예시된 것과 유사한 방법으로 반응시켜 R2 기를 추가할 수 있다.
반응식 VI
Figure pct00028
화합물 (40)을 다양한 방법, 예컨대 반응식 VII에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (1)의 히드록실 기를 예를 들어, (1)을 디클로로메탄 중의 트리에틸아민의 존재하에 메실 클로라이드로 처리한 후, DMSO 중에서 시안화칼륨으로 처리함으로써, 시아노 기 (예를 들어, 니트릴)로 전환시킬 수 있다. 이어서, 시아노 기를 에탄올 중의 수산화나트륨을 이용하여 카르복실산으로 가수분해하여 (45)를 수득할 수 있다. 이어서, 카르복실산 (45)를 티오닐 클로라이드와 반응시켜 산 클로라이드로 전환시킨 후, 화학식 (R6)2CuLi의 길만(Gilman) 시약과 반응시켜 케톤을 수득할 수 있다. 이어서, 케톤을 화학식 R7MgBr의 그리냐드 시약과 반응시켜 알콜을 수득한 후, 탄소 상 Pd 및 수소를 사용하여 벤질 보호기를 제거하여 화합물 (40)을 수득할 수 있다. 별법으로, R6 및 R7이 수소인 화합물의 경우, 카르복실산을 에스테르 (예를 들어 메틸 또는 에틸)로 전환시킨 후, 알콜로 환원시킬 수 있다.
반응식 VII
Figure pct00029
Y가 -NR5-이고 X가 -CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 반응식 VIII에 나타낸 방법으로 형성할 수 있다. 비스아민 (46)의 아민기 중 하나를 적합한 보호기, 예컨대 t-부틸디메틸실릴에테르 (TBDMS)로 먼저 보호하여 (47)을 형성할 수 있다. 이어서, 화합물 (47)을 (5)와 반응시켜 (48)을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 (48)을 α-아세틸클로라이드 (21)과 반응시켜 고리화한 후, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 처리하여 (49)를 수득하고, 그 후 TBDMS 보호기를 선택적으로 제거하여 (50)을 수득할 수 있다. 이어서, BOC 보호기를 적합한 조건 하에 제거하여 아민 (51)을 수득할 수 있다. 별법으로, 화합물 (50)을 적합한 알킬화 조건하에서 화학식 R5-LG (여기서 LG는 요오다이드 또는 브로마이드임)의 시약과 반응시켜 화합물 (50)의 N-H 기를 R5로 대체한 후, BOC 보호기를 제거하여 아민을 수득할 수 있다. 아민 (51)을 반응식 I-A 내지 I-D 및 주변 내용에 예시된 것과 유사한 방법으로 추가로 반응시켜 R2 기를 추가할 수 있다. R5가 수소인 경우, R2 기를 추가하기 위하여 반응시키기 전에, (50)의 아민기를 BOC 보호기를 절단시키는 조건에 대해 안정한 보호기로 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 이어서, (50)의 BOC 기를 제거하고, R2 기의 추가를 뒤따라 수행하고, 그 후 보다 안정한 보호기를 제거할 수 있다. 별법으로, 다른 보호기 방법을 사용할 수 있다 (더 많은 보호기에 대해서는, 문헌 [Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (2007)] 참조).
반응식 VIII
Figure pct00030
상기 및 실시예에 기재된 합성에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을,
Y가 -CR3R4-, -NR5-, -O- 또는 -S-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8-, -O- 또는 -S-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
각 A가 독립적으로, C1-3 알킬이고;
R1이 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R2가 -C(O)ORa이고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
R5 및 R8이 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
각 R12, R13 및 R14가 독립적으로, 페닐, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클로알킬, C3-5 헤테로아릴, -CN, -SRg, -ORg, -O(CH2)r-ORg, Rg, -C(O)-Rg, -CO2Rg, -SO2Rg, -SO2NRgRh, 할로겐, -NO2, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -C(O)-NRgRh이고;
각 Re, Rf, Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C1-6 할로알킬이고;
m이 1, 2 또는 3이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
q가 0 내지 [6+(p+2)]의 정수이고;
r이 1, 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 (단, 상기 화합물은 이소프로필 4'-메틸-4-((4aS,8aS)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아님)을 형성하기에 충분한 조건 하에 및 그러한 시간 동안 화학식 RaOC(O)-L1의 화합물 (식 중, L1은 할로겐임)과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IX>
Figure pct00031
몇몇 실시양태에서, L2는 클로로이고, 상기 조건은 염기 (예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 포함하나 이에 제한되지 않는 3급 아민)의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, L2는 히드록실이고, 상기 조건은 염기, 예를 들어 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 이미다졸, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등의 존재하에 커플링제 (예를 들면 1,1'-카르보닐디이미다졸 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 "EDC"이나 이에 제한되지 않음)의 사용을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을,
Y가 -CR3R4-, -NR5-, -O- 또는 -S-이고;
X가 -CR6R7-, -NR8-, -O- 또는 -S-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
각 A가 독립적으로, C1-3 알킬이거나, 또는 2개의 A는 함께 연결되어 C1-3알킬렌 가교를 형성하고;
R1이 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R2가 -C(O)Rb이고;
R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시메틸, 시아노C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
각 R12, R13 및 R14가 독립적으로, 페닐, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클로알킬, C3-5 헤테로아릴, -CN, -SRg, -ORg, -O(CH2)r-ORg, Rg, -C(O)-Rg, -CO2Rg, -SO2Rg, -SO2NRgRh, 할로겐, -NO2, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -C(O)-NRgRh이고;
각 Re, Rf, Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C1-6 할로알킬이고;
m이 1, 2 또는 3이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
q가 0 내지 [6+(p+2)]의 정수이고;
r이 1, 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 (단, 상기 화합물은 이소프로필 4'-메틸-4-((4aS,8aS)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아님)을 형성하기에 충분한 조건 하에 및 그러한 시간 동안 화학식 RbC(O)-L2의 화합물 (식 중, L2는 할로겐 또는 히드록실임)과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.
<화학식 IX>
Figure pct00032
몇몇 실시양태에서, L2는 클로로이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조건은 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민), 이미다졸, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조건은 약 0℃에서 디클로로메탄 중에서 혼합하는 것을 추가로 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IX>
Figure pct00033
상기 식에서,
Y는 -CR3R4-, -NR5-, -O- 또는 -S-이고;
X는 -CR6R7-, -NR8-, -O- 또는 -S-이되;
단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
각 A는 독립적으로, C1-3 알킬이거나, 또는 2개의 A는 함께 연결되어 C1-3알킬렌 가교를 형성하고;
R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시메틸, 시아노C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0 내지 [6+(p+2)]의 정수이되;
단, 상기 화합물은 이소프로필 4'-메틸-4-((4aS,8aS)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아니다.
생물학적 평가
인간 M1, 래트 M1, 인간 M3 및 인간 M5 칼슘 이동 FLIPR TM 검정법
본 발명의 화합물 활성 (EC50 또는 IC50)은 전세포에서 약물 유도된 세포내 Ca2 방출을 모니터링하는 384 플레이트-기준의 영상화 검정법을 이용하여 측정하였다. CHO 세포 (차이니즈 햄스터 난소 세포, ATCC)에서 발현된 hM1 (인간 무스카린성 수용체 하위유형 1, 진뱅크(gene bank) 수탁번호 NM_000738), rM1 (래트 무스카린성 수용체 하위유형 1, 진뱅크 수탁번호 NM_080773), hM3 (인간 무스카린성 수용체 하위유형 3, 진뱅크 수탁번호 NM_000740NM_000740) 및 hM5 (인간 무스카린성 수용체 하위유형 5, 진뱅크 수탁번호 NM_0121258) 수용체의 활성화는 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices) FLIPR IITM 기기에서 형광 신호의 증가로서 정량화하였다. 화합물에 의한 hM3 및 hM5의 억제는 2 nM 아세틸콜린 활성화에 대한 반응에서 형광 신호의 감소에 의해 측정하였다.
CHO 세포는 가습 인큐베이터 (5％ CO2 및 37℃)에서 선별제를 함유하지 않은 DMEM/F12 배지 (위센트(Wisent) 319-075-CL) 중 8000개 세포/웰/50 ㎕로 24시간 동안 384-웰 흑색/투명 바닥 폴리 D-리신 플레이트 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 4663)에 플레이팅하였다. 실험 전에 플레이트를 뒤집어 세포 배양 배지를 제거하였다. 2 μM 칼슘 지시 염료 (FLUO-4AM, 몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes) F14202) 및 플루로닉(Pluronic) 산 F-127 0.002％ (인비트로젠(Invitrogen) P3000MP)이 포함된, 행크(Hank) 평형 염용액 1X (위센트 311-506-CL), 10 mM Hepes (위센트 330-050-EL) 및 2.5 mM 프로베니시드(Probenicid) (pH 7.4) (시그마 알드리치 캐나다(Sigma Aldrich Canada) P8761-100g)의 로딩 용액 25 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 실험 시작 전에 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 검정 완충액으로 4회 세척하여 인큐베이션을 종결시켰으며, 각 웰에는 25 ㎕의 잔류 완충액이 남았다. 이어서, 세포 플레이트를 FLIPR로 옮겨 화합물 첨가를 준비하였다.
실험 당일, 아세틸콜린 및 화합물을 FLIPR 기기에 의해 첨가하기 위해 3배 농도 범위로 검정 완충액 중에 희석하였다 (10 지점 연속 희석). 모든 칼슘 검정을 위해, 10초 동안 기준값을 판독한 후에 화합물 12.5 ㎕를 첨가하여 총 웰 부피가 37.5 ㎕가 되게 하였다. 효능제를 첨가하기 전에, 데이타를 60 픽쳐 동안 매 초마다, 이어서 20 픽쳐 동안 매 6초마다 수집하였다. hM3 및 hM5의 경우, 효능제를 첨가하기 전에, 10초 동안 제2 기준값을 판독한 후에 효능제 또는 완충액 12.5 ㎕를 첨가하여 최종 부피가 50 ㎕가 되게 하였다. 효능제 자극 후, FLIPR을 계속하여 데이타를 60 픽쳐 동안 매 초마다, 이어서 20 픽쳐 동안 매 6초마다 수집하였다. 형광 방출을 보드 CCD 카메라 상의 FLIPR에 의해 필터 1 (방출 510-570 nm)을 사용하여 판독하였다.
칼슘 이동 산출 데이타는 화합물 및 효능제 판독 프레임 모두에 대해 최대 상대 형광 유닛 (RFU)에서 최소값을 감하여 계산하였다 (최대 RFU만을 사용하는 hM1 및 rM1을 제외함). 데이타는 비-선형 곡선-피팅 프로그램 (XLfit 버젼 4.2.2 엑셀 애드-인 버젼 4.2.2 빌드 18 매쓰 1Q 버젼 2.1.2 빌드 18)의 S자형 피트를 사용하여 분석하였다. 모든 pEC50 및 pIC50 값은 'n' 독립적 실험의 산술 평균 ± 평균의 표준 오차로서 기록하였다.
hM2 수용체 GTPγS 결합
클로닝된 인간 M2 수용체 (인간 무스카린성 수용체 하위유형 2, 진뱅크 수탁번호 NM_000739)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)로부터 생성된 막을 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) (RBHM2M)로부터 구입하였다. 막을 37℃에서 해동시키고, 23-게이지의 끝이 무딘 바늘을 통해 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 100 μM DTT) 중에 희석하였다. 본 발명의 화합물의 EC50, IC50 및 Emax는 384-웰 비-특이적 결합 표면 플레이트 (코닝(Corning))에서 60 ㎕로 수행되는 10-지점 투여량-반응 곡선 (3배 농도 범위)으로부터 평가하였다. 투여량-반응 곡선 플레이트 (5× 농도)로부터 10 ㎕를 또다른 384 웰 플레이트 (25 ㎕ 중 hM2 막 5 ㎍, 플래쉬블루 비드(Flashblue bead) (퍼킨-엘머) 500 ㎍ 및 GDP 25 μM를 함유함)로 옮겼다. 3.3× (60,000 dpm)의 GTPγ35S (최종 0.4 nM)를 함유한 추가 15 ㎕를 웰에 첨가하여 총 웰 부피가 50 ㎕가 되게 하였다. 기저 및 최대 자극된 [35S]GTPγS 결합을 최종 30 μM의 아세틸콜린 효능제의 부재 또는 존재 하에 측정하였다. 막/비드 혼합물을 25 μM GDP와 실온에서 15분 동안 예비-인큐베이션한 후에 플레이트에 분배하였다 (최종 12.5 μM). [35S]GTPγS 결합의 아세틸콜린-유도된 자극 (최종 2 μM) 전도를 사용하여 화합물의 길항제 성질 (IC50)을 검정하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후에 400 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 방사능 (cpm)을 트릴룩스(Trilux) (퍼킨-엘머)에서 카운팅하였다.
EC50, IC50 및 Emax의 값은 자극된 [35S]GTPγS 결합률(％) 대 로그 (리간드 (몰))의 비-선형 곡선-피팅 프로그램 (XLfit 버젼 4.2.2 엑셀 애드-인 버젼 4.2.2 빌드 18 매쓰 1Q 버젼 2.1.2 빌드 18)의 S자형 피트를 사용하여 수득하였다. 모든 pEC50 및 pIC50 값은 'n' 독립적 실험의 산술 평균 ± 평균의 표준 오차로서 기록하였다.
hM4 수용체 GTPγS 결합
클로닝된 인간 M4 수용체 (인간 무스카린성 수용체 하위유형 4, 진뱅크 수탁번호 NM_000741)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)로부터 생성된 막을 퍼킨-엘머 (RBHM4M)로부터 구입하였다. 막을 37℃에서 해동시키고, 23-게이지의 끝이 무딘 바늘을 통해 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH 7.4, 100 μM DTT) 중에 희석하였다. 본 발명의 화합물의 EC50, IC50 및 Emax는 384-웰 비-특이적 결합 표면 플레이트 (코닝)에서 60 ㎕로 수행되는 10-지점 투여량-반응 곡선 (3배 농도 범위)으로부터 평가하였다. 투여량-반응 곡선 플레이트 (5× 농도)로부터 10 ㎕를 또다른 384 웰 플레이트 (25 ㎕ 중 hM4 막 10 ㎍, 플래쉬블루 비드 (퍼킨-엘머) 500 ㎍ 및 GDP 40 μM를 함유함)로 옮겼다. 3.3× (60,000 dpm)의 GTPγ35S (최종 0.4 nM)를 함유한 추가 15 ㎕를 웰에 첨가하여 총 웰 부피가 50 ㎕가 되게 하였다. 기저 및 최대 자극된 [35S]GTPγS 결합을 최종 30 μM의 아세틸콜린 효능제의 부재 또는 존재 하에 측정하였다. 막/비드 혼합물을 40 μM GDP와 실온에서 15분 동안 예비-인큐베이션한 후에 플레이트에 분배하였다 (최종 20 μM). [35S]GTPγS 결합의 아세틸콜린-유도된 자극 (최종 10 μM) 전도를 사용하여 화합물의 길항제 성질 (IC50)을 검정하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후에 400 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 방사능 (cpm)을 트릴룩스 (퍼킨-엘머)에서 카운팅하였다.
EC50, IC50 및 Emax의 값은 자극된 [35S]GTPγS 결합률(％) 대 로그 (리간드 (몰))의 비-선형 곡선-피팅 프로그램 (XLfit 버젼 4.2.2 엑셀 애드-인 버젼 4.2.2 빌드 18 매쓰 1Q 버젼 2.1.2 빌드 18)의 S자형 피트를 사용하여 수득하였다. 모든 pEC50 및 pIC50 값은 'n' 독립적 실험의 산술 평균 ± 평균의 표준 오차로서 기록하였다.
상기 기재된 하나 이상의 검정법을 이용하여 측정한 본 발명의 특정 화합물의 특정 생물학적 성질을 하기 표 1에 열거하였다.
<표 1>
Figure pct00034
Figure pct00035
또한, 하기 화합물을 상기 검정법으로 시험하여, 이들 특정 화합물이 2894 nM 초과의 hM1 EC50 값을 갖는다는 것을 발견하였다. 상기 특정 화합물은 다음과 같다:
이소프로필 4-[4-[(4aS,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴녹살린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트;
이소프로필 (3S)-3-[4-[(4aS,8aS)-3-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[4-[(4aR,8aR)-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
이소프로필 4-[4-[(4aS,8aS)-3-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트;
(4aS,8aS)-1-[1-[1-(2-메틸벤조일)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온;
tert-부틸 4-[4-[(4aS,8aS)-3-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트; 및
메틸 4-[4-[(4aS,8aS)-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트.
래트 SNL 열 통각과민 검정법
래트를 문헌 [Kim and Chung (1992)] (참조문헌 1)에 기재된 바와 같이 척수 신경 결찰 수술하였다. 요컨대, 래트를 이소플루란으로 마취시키고, 좌측 L5 및 L6을 단리하고, 4-0 견사로 단단히 결찰하였다. 상처를 봉합하고 조직 접착제를 도포하여 봉하였다. 수술 후 9일 내지 36일에 화합물 시험을 수행하였다.
거동 시험을 위해, 동물을 최소 30분 동안 시험실 환경에 적응시켰다. 통각과민 정도를 평가하기 위해, 동물을 유리 표면 (30℃에서 유지됨) 상에 두고, 열원을 왼쪽발의 발바닥 표면에 초점 맞추었다. 열 개시부터 동물이 발을 움츠려들 때까지의 시간을 기록하였다. 각각의 동물을 2회 (두 시험 사이에 10분의 간격으로) 시험하였다. 무처리(naive) 동물에 비해 발 움츠림 잠복기 (Paw Withdrawal Latency (PWL), 두 시험의 평균)의 감소는 통각과민 상태를 나타내었다. 무처리 군의 평균 PWL보다 2초 이상 적은 PWL을 갖는 래트를 화합물 시험을 위해 선별하였다.
각각의 개별 실험은 SNL 래트의 여러 군으로 이루어지며, 한 군에는 비히클을 투여한 반면 다른 군에는 상이한 투여량의 시험품을 투여하였다. 모든 실험에서, 동물을 약물 또는 비히클 투여 전에 발바닥 시험을 이용하여 열 통각과민에 대해 시험함으로써 안정한 열-통각과민 기준값을 보증하고, 래트를 화합물 시험을 위한 군으로 고르게 나누었다. 비히클 또는 약물 투여 후 적합한 간격으로, 또다른 시험을 수행하여 PWL을 측정하였다. 일반적으로, 2개의 개별 실험으로부터의 결과를 모으고, 데이타를 평균 발 움츠림 잠복기 (PWL) ± 평균의 표준 오차 (SEM)로 제시하였다.
본 발명의 화합물과 모르핀을 예정된 비율 (예를 들어, 0.64:1)로 함유하는 조합물은 상기 모델을 사용하여 시험할 수 있다. 조합 약물은 래트에 피하, 경구 또는 이들의 조합으로, 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 조합물에 대한 결과 (ED50으로 표현됨)는 동일한 또는 유사한 투여량 범위에서 본 발명의 화합물 및 모르핀에 대해 단독으로 수득한 결과와 비교할 수 있다. 조합물의 ED50이 본 발명의 화합물 및 모르핀을 단독으로 사용하여 측정한 ED50을 기준으로 계산된 이론적 ED50 보다 유의하게 낮은 경우, 조합물의 상승작용을 나타낸다.
실시예
본원에 개시된 본 발명을 보다 효과적으로 이해할 수 있게 하기 위해, 하기에 실시예를 제공한다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다.
하기 약어가 본원에 사용되었다: "RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
"분취용 LC/MS (높은 pH)"는 분취 규모의 고압력 액체 크로마토그래피와 동시에 질량 검출을 의미한다. 사용된 조건 - 컬럼: 워터스 X-브릿지 프레프(Waters X-Bridge Prep) C18 OBD, 30 x 50 mm, 5 mm 입자 크기, 이동상: A= 물 10mM NH4HCO3 (pH 10) 및 B= MeCN.
"HATU"는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
"CDI"는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 의미한다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미한다.
렉시켐(Lexichem) v1.4 IUPAC 명명 소프트웨어를 사용하여 모든 화합물을 명명하였다.
실시예 1. 에틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00036
단계 A. tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-(메틸술포닐옥시메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure pct00037
디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 [(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트 (10 g, 43.67 mmol)의 용액을 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 액적 (4 mL, 52 mmol)과 함께 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (7.35 mL, 52 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기상을 NaHCO3 포화 수용액, 및 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (15 g). MS (M+1): 308.16.
단계 B. tert-부틸 N-[(1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
Figure pct00038
DMF (25 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-(메틸술포닐옥시메틸)시클로헥실]카르바메이트 (3 g, 9.76 mmol)의 용액을 나트륨 아지드 (1.27 g, 19.54 mmol)와 함께 첨가하였다. 상기 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 얼음으로 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고 1 N NaOH (10 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물 (2.48 g)을 수득하고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 255.21.
단계 C. (1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥산-1-아민의 제조
Figure pct00039
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실]카르바메이트 (2.482 g, 9.76 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl의 용액 (15 mL)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (2.2 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 D. tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00040
MeOH (20 mL) 중 (1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥산-1-아민 (HCl 염, 2.2 g, 11.55 mmol)의 용액을 tert-부틸 4-(4-옥소-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.75 g, 13.82 mmol)와 함께 첨가하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (3 g, 14.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1 N NaOH로 켄칭한 후 디클로로메탄으로 희석시켰다. 상들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물 (2 g)을 수득하고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 421.32.
단계 E. tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아미노메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00041
EtOH (30 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g)의 용액을 산화백금(IV) (200 mg)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (45 psi)하에서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고 (1.6 g), 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 395.37.
단계 F. tert-부틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00042
아세토니트릴 (50 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아미노메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 4.05 mmol)의 용액을 1,1-카르보닐디이미다졸 (0.66 g, 4.05 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 1 N NaOH로 세척하였다. 수성상을 분리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물 (1.6 g)을 수득하였다. MS (M+1): 421.33.
단계 G. (4aR,8aS)-1-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온의 제조
Figure pct00043
MeOH (40 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl의 용액 (10 mL, 40.00 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 그의 HCl 염으로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 321.38.
단계 H. 에틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00044
디클로로메탄 (5 mL) 중 (4aR,8aS)-1-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온 (HCl 염, 0.09 g, 0.28 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.81 mmol)과 함께 첨가하고, 이어서 0℃에서 에틸 클로로포르메이트 (0.027 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석시키고 1 N NaOH로 세척하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (물 중 30％에서 50％ MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (69 mg, 63％).
Figure pct00045
실시예 2. 프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00046
단계 A. tert-부틸 4-[[(1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00047
실시예 1의 단계 D에 기재된 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥산-1-아민 (HCl 염, 7.53 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (7.53 mmol)로부터 제조하였다. 조질의 생성물 (2.48 g, 98％)을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 338.3.
단계 B. tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아미노메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00048
MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 (5.0 mmol)의 용액을 Zn 분말 (6.5 g, 100 mmol)과 함께 첨가하고, 이어서 NH4Cl (1.36 g, 25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 312.3.
단계 C. tert-부틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00049
MeCN (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아미노메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 (5 mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.22 g, 7.5 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 물 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (80 mL)을 첨가하였다. 상들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 분취용 LC/MS (높은 pH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2단계에 걸쳐 648 mg, 38％). MS (M+1): 338.2.
단계 D. (4aR,8aS)-1-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온의 제조
Figure pct00050
디옥산 (5 mL) 중 4 N HCl 중 tert-부틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 (421 mg, 1.25 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (338 mg, 99％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (M+1): 238.2.
단계 E. 프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00051
디클로로메탄 (5 mL) 중 (4aR,8aS)-1-(4-피페리딜)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온 (HCl 염, 0.2 mmol)의 용액을 트리에틸 아민 (0.2 mmol)과 함께 첨가하고, 이어서 이소프로필 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (37 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (63 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 또다른 분율의 이소프로필 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (18.5 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 촉매량의 HOAc를 첨가하고 실온에서 추가 48시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (10 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하고, 상들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 LC/MS (높은 pH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2단계에 걸쳐 63 mg, 77％).
Figure pct00052
실시예 3. (4aR,8aS)-1-[1-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온
Figure pct00053
실시예 2의 단계 E에 기재된 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aR,8aS)-1-(4-피페리딜)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온 (HCl 염, 0.2 mmol) 및 1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-4-온 (34 mg, 0.2 mmol)으로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취용 LC/MS (높은 pH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2단계에 걸쳐 22 mg, 28％).
Figure pct00054
실시예 4. (4aR,8aS)-1-[1-[1-(2-메틸벤조일)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온
Figure pct00055
실시예 2의 단계 E에 기재된 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aR,8aS)-1-(4-피페리딜)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온 (HCl 염, 0.2 mmol) 및 1-(2-메틸벤조일)피페리딘-4-온 (44 mg, 0.2 mmol)으로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취용 LC/MS (높은 pH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (64 mg, 73％).
Figure pct00056
실시예 5. 에틸 3-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00057
MeOH (5 mL) 중 (4aR,8aS)-1-(4-피페리딜)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온 (HCl 염, 0.1316 g, 0.48 mmol)의 용액을 MP-카르보네이트 수지 (3.07 mmol/g, 0.63 g, 1.9 mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 수지를 여과 제거하고, MeOH로 충분히 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 (4aR,8aS)-1-(4-피페리딜)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온을 그의 유리 염기 형태로 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 에틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.076 g, 0.48 mmol) 및 아세트산 (5.50 μL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.143 g, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 136시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 배리안 켐일루트(Varian ChemElut) 추출 카트리지 상에 적재하고, 생성물을 CH2Cl2 (3 x 8 mL)로 용리시켰다. 용리액을 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (H2O 중 35％에서 55％ CH3CN 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다 (27.4％).
Figure pct00058
실시예 6. 프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-3-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00059
단계 A. tert-부틸 4-[(4aR,8aS)-3-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-퀴나졸린-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00060
무수 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (101 mg, 0.3 mmol)의 용액을 60％ NaH (36 mg, 0.9 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (64 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 녹이고 물 (10 mL)로 추출하였다. 상들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 353.2.
단계 B. (4aR,8aS)-3-메틸-1-(4-피페리딜)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-퀴나졸린-2-온의 제조
Figure pct00061
디옥산 중 4 N HCl (2 mL) 중 tert-부틸 4-[(4aR,8aS)-3-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-퀴나졸린-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (M+1): 252.2.
단계 C. 프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-3-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00062
실시예 2의 단계 E에 기재된 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (4aR,8aS)-3-메틸-1-(4-피페리딜)-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-퀴나졸린-2-온 (HCl 염, 0.3 mmol) 및 이소프로필 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (56 mg, 0.3 mmol)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취용 LC/MS (높은 pH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (3단계에 걸쳐 29 mg, 23％).
Figure pct00063
실시예 7. 에틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00064
단계 A. tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00065
MeOH (20 mL) 중 (1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥산-1-아민 (HCl 염, 0.510 g, 2.69 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.374 mL, 2.69 mmol)과 함께 첨가하고, 이어서 tert-부틸 4-(4-옥소-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.796 g, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. MeOH (2 mL) 중 염화아연 (0.183 g, 1.34 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.253 g, 4.03 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 이어서, 에틸아세테이트 (100 mL)를 첨가하고 혼합물을 1 N NaOH의 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 수성상을 에틸아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고 합한 유기상을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g, 86％)을 수득하였다. MS: 435.36.
단계 B. tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아미노메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00066
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아지도메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.6 g, 1.38 mmol)의 용액을 산화백금(IV) (100 mg, 0.44 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (45 psi)하에 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (0.78 g)을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 409.40.
단계 C. tert-부틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00067
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[(1S,2R)-2-(아미노메틸)시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.78 g, 1.91 mmol)의 용액을 1,1-카르보닐디이미다졸 (0.371 g, 2.29 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석시키고 1 N NaOH로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 435.36.
단계 D: (4aR,8aS)-1-[1-(4-메틸-4-피페리딜)-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온의 제조
Figure pct00068
MeOH (50 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 용액 및 디옥산 중 4 M HCl (10 mL, 40.00 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (0.4 g)을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 335.28.
단계 E. 에틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00069
디클로로메탄 (4 mL) 중 (4aR,8aS)-1-[1-(4-메틸-4-피페리딜)-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온 (HCl 염, 0.2 g, 0.49 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.204 mL, 1.47 mmol)과 함께 첨가한 후, 0℃에서 에틸 클로로포르메이트 (0.056 mL, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석시키고 1 N NaOH로 세척하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (물 중 40％에서 60％ MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (38 mg).
Figure pct00070
실시예 8. 프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00071
디클로로메탄 (4 mL) 중 (4aR,8aS)-1-[1-(4-메틸-4-피페리딜)-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온 (HCl 염, 0.2 g, 0.49 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.205 mL, 1.47 mmol)과 함께 첨가하였다. 디클로로메탄 (1 mL) 중 이소프로필 클로로포르메이트 (0.589 mL, 0.59 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 얼음으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 중에 희석시킨 후, 1 N NaOH를 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (물 중 40％에서 60％ MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (38.5 mg).
Figure pct00072
실시예 9. 에틸 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00073
단계 A. tert-부틸 4-[[(1S,2S)-2-페닐메톡시시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00074
디클로로메탄 (100 mL) 중 (1S,2S)-2-페닐메톡시시클로헥산-1-아민 (3.75 g, 18.3 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.44 g, 18.3 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5.81 g, 27.5 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (30 mL)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (6.45 g, 91％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 389.3.
단계 B. tert-부틸 4-[[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00075
EtOH (80 mL) 중 tert-부틸 4-[[(1S,2S)-2-페닐메톡시시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (16.6 mmol)의 용액을 시클로헥센 (20 mL)과 함께 첨가하고, 이어서 20％ Pd(OH)2/C (0.5 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 12시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고 (5.24 g, 98％), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 299.1.
단계 C. tert-부틸 4-[(2-클로로아세틸)-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00076
디클로로메탄 (30 mL) 중 tert-부틸 4-[[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (895 mg, 3.0 mmol)의 용액을 클로로아세틸 클로라이드 (0.32 mL, 4.1 mmol)와 함께 첨가하고, 이어서 트리에틸 아민 (0.46 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계를 위해 사용하였다 (1.08 g, 96％). MS (M+1): 375.2.
단계 D. tert-부틸 4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00077
0℃에서 무수 THF (30 mL) 중 tert-부틸 4-[(2-클로로아세틸)-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.08g, 2.88 mmol)의 용액을 tBuOH (5.76 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계를 위해 사용하였다 (0.81 g, 83％). MS (M+1): 339.3.
단계 E. (1S,6S)-5-(4-피페리딜)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데칸-4-온의 제조
Figure pct00078
tert-부틸 4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.4 mmol)를 4 N HCl (2 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 239.2.
단계 F. 에틸 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00079
디클로로메탄 (10 mL) 중 (1S,6S)-5-(4-피페리딜)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데칸-4-온 (HCl 염, 0.4 mmol) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (69 mg, 0.4 mmol)의 용액을 트리에틸 아민 (0.4 mmol)과 함께 첨가하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (127 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물 (3단계에 걸쳐 32 mg, 20％)을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 10. 프로판-2-일 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00081
단계 A. tert-부틸 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00082
디클로로메탄 (30 mL) 중 (1S,6S)-5-(4-피페리딜)-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데칸-4-온 (HCl 염, 2.0 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (477 mg, 2.0 mmol)의 용액을 트리에틸 아민 (2.0 mmol)과 함께 첨가하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (635 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물 (3단계에 걸쳐 304 mg, 36％)을 수득하였다.
Figure pct00083
단계 B. (1S,6S)-5-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데칸-4-온의 제조
Figure pct00084
tert-부틸 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트) (304 mg, 0.72 mmol)를 4 N HCl (2 mL)로 처리하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (HCl 염, 213 mg, 83％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 322.0.
단계 C. 프로판-2-일 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00085
무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 (1S,6S)-5-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데칸-4-온 (HCl 염, 71.6 mg, 0.2 mmol)의 용액을 이소프로필 클로로포르메이트 (31 mg, 0.25 mmol)와 함께 첨가하고, 이어서 트리에틸 아민 (68 μL, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (10 mL) 및 NaHCO3 포화 수용액 (5 mL)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 42％)을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 11. (1S,6S)-10-[1-[1-(2-메틸벤조일)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데칸-9-온
Figure pct00087
DMA (2 mL) 중 (1S,6S)-5-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데칸-4-온 (HCl 염, 71.6 mg, 0.2 mmol)의 용액을 2-메틸벤조산 (33 mg, 0.24 mmol), HATU (0.091 g, 0.24 mmol)와 함께 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸 아민 (0.042 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)에 녹이고, NaHCO3 포화 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 분취용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 60％)을 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 12: (1S,6S)-10-[1-[1-(1-메틸피롤-2-카르보닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데칸-9-온
Figure pct00089
DMA (2 mL) 중 (1S,6S)-5-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]-2-옥사-5-아자비시클로[4.4.0]데칸-4-온 (HCl 염, 71.6 mg, 0.2 mmol)의 용액을 1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 (30 mg, 0.24 mmol), HATU (0.091 g, 0.24 mmol)와 함께 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸 아민 (0.042 mL, 0.24 mmol)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)에 녹이고, NaHCO3 포화 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 분취용 LC/MS에 의해 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 56％)을 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 13. 에틸 (3S)-3-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00091
단계 A. tert-부틸 (3S)-3-[4-[[(1S,2S)-2-페닐메톡시시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00092
디클로로메탄 (11 mL) 중 (1S,2S)-2-페닐메톡시시클로헥산-1-아민 (0.287 g, 1.4 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-3-(4-옥소-1-피페리딜)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.376 g, 1.4 mmol) (WO 2007142585 A1호에 기재된 방법에 따라 제조함)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.445 g, 2.1 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (6 mL)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (3 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (4:1 CH2Cl2/NH3:MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.526 g, 82％)을 수득하였다. MS (M+1): 458.3.
단계 B. tert-부틸 (3S)-3-[4-[[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00093
MeOH (15 mL) 중 (단계 A로부터의) tert-부틸 (3S)-3-[4-[[(1S,2S)-2-페닐메톡시시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.1 mmol)의 용액을 암모늄 포르메이트 (0.345 g, 5.5 mmol) 및 Pd(OH)2 (탄소 상에 20 중량％, 0.4 g)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 셀라이트 패트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 추가의 MeOH로 충분히 세척하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (0.380 g, 90％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (M+1): 368.2.
단계 C. tert-부틸 (3S)-3-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00094
무수 디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[4-[[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]아미노]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.235 g, 0.639 mmol)의 용액을 클로로아세틸 클로라이드 (0.071 mL, 0.89 mmol) 및 트리에틸아민 (0.098 mL, 0.7 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (3 mL)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 추가 디클로로메탄 (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 무수 THF (6 mL) 중에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시킨 후, 칼륨 tert-부톡시드 (0.136 g, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 17시간 동안 교반하였다. 물 (3 mL), 염수 (5 mL), 및 CH2Cl2 (10 mL)를 반응물에 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 추가 CH2Cl2 (3 x 8 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2:MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2단계에 걸쳐 0.182 g, 70％)을 방치시 고화되는 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00095
단계 D. 에틸 (3S)-3-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00096
tert-부틸 (3S)-3-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.1388 g, 0.34 mmol)를 디옥산 (1.7 mL) 및 물 (0.68 mL) 중에 현탁시키고 염화수소 (디옥산 중 4 M) (1.7 mL, 6.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류 수용액을 동결 건조시켰다. 생성된 고체를 무수 디클로로메탄 (7 mL) 중에 현탁시키고 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨 후, 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 에틸 클로로포르메이트 (0.043 mL, 0.45 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물 (7 mL)로 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 추가의 디클로로메탄 (3 x 7 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (H2O 중 35％에서 55％ CH3CN 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2단계에 걸쳐 0.054 g, 41％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 14: 프로판-2-일 4-[4-[(1R,6R)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00098
단계 A. tert-부틸 4-[[(1R,2R)-2-페닐메톡시시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00099
디클로로메탄 (30 mL) 중 (1R,2R)-2-페닐메톡시시클로헥산-1-아민 (821 mg, 4.0 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.19 g, 4.0 mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.27 g, 6.0 mmol)와 함께 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 389.3.
단계 B. tert-부틸 4-[[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00100
EtOH (20 mL) 및 시클로헥센 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[[(1R,2R)-2-페닐메톡시시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 mmol)의 용액을 20％ Pd(OH)2/C (0.2 g)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고 (2단계에 걸쳐 989 mg, 83％), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 299.1.
단계 C. tert-부틸 4-[(1R,6R)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00101
실시예 13의 단계 C에 기재된 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 4-[[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.419 g, 1.41 mmol)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (9:1 CH2Cl2: MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2단계에 걸쳐 0.204 g, 43％)을 수득하였다.
Figure pct00102
단계 D. 프로판-2-일 4-[4-[(1R,6R)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00103
tert-부틸 4-[(1R,6R)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.172 g, 0.51 mmol)를 디옥산 (2.5 mL) 및 물 (1 mL) 중에 현탁시키고 상기 혼합물을 염화수소 (디옥산 중 4 M, 2.5 mL, 10 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물로부터 동결 건조시켰다. 생성된 고체를 트리에틸아민 (0.083 mL, 0.60 mmol) 및 디클로로메탄 (14 mL) 중 이소프로필 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.54 mmol)와 혼합하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.172 g, 0.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (7 mL)을 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 추가 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (H2O 중 45％에서 65％ CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2단계에 걸쳐 0.076 g, 37％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 15. 에틸 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00105
단계 A. [(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]메탄올의 제조
Figure pct00106
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 N-[(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트 (1.5 g, 5.02 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl의 용액 (6 mL)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (HCl 염, 1.1 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 B. tert-부틸 4-[[(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00107
MeOH (10 mL) 중 [(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]메탄올 (HCl 염, 0.85 g, 5.02 mmol)의 용액을 MeONa (5.02 mmol)와 함께 첨가하고, 이어서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 5.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 15분 동안 교반하였다. MeOH (1 mL) 중 ZnCl2 (0.37g, 2.72 mmol) 및 NaBH3CN (0.56 g, 8.11 mmol)의 용액을 적가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고 진공에서 농축하였다. 이어서, 상기 혼합물을 디클로로메탄 중에 희석시키고 1 N NaOH로 세척하였다. 상들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다 (1.88 g). MS (M+1): 313.27.
단계 C. tert-부틸 4-[(1S,6S)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00108
THF (35 mL) 중 tert-부틸 4-[[(1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.88 g)의 용액을 디이소프로필 에틸아민 (2.84 mL, 16.33 mmol)과 함께 첨가하고, 이어서 0℃에서 트리포스겐 (0.56 g, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 N NaOH를 첨가하고 상들을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.1 g)을 수득하였다. MS (M+1): 339.24.
단계 D. (1S,6S)-2-(4-피페리딜)-4-옥사-2-아자비시클로[4.4.0]데칸-3-온의 제조
Figure pct00109
디옥산/MeOH (1:1, 60 mL) 중 tert-부틸 4-[(1S,6S)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.25 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl의 용액 (20 mL)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 분취용 LCMS (높은 pH) (물 중 10％에서 30％ MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.6 g). MS (M+1): 239.24.
단계 E. 에틸 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00110
MeOH (3 mL) 중 (1S,6S)-2-(4-피페리딜)-4-옥사-2-아자비시클로[4.4.0]데칸-3-온 (0.1 g, 0.36 mmol)의 용액을 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (66 μL, 0.44 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. MeOH (1 mL) 중 ZnCl2 (25 mg, 0.18 mmol) 및 NaBH3CN (38 mg, 0.55 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 얼음으로 켄칭하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 1 N NaOH로 세척하였다. 상들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (물 중 40％에서 60％ MeCN)에 의해 정제하였다 (HCl 염, 48 mg, 31％).
Figure pct00111
실시예 16. 프로판-2-일 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00112
MeOH (3 mL) 중 (1S,6S)-2-(4-피페리딜)-4-옥사-2-아자비시클로[4.4.0]데칸-3-온 (0.1 g, 0.36 mmol)의 용액을 이소프로필 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (0.08 g, 0.43 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. MeOH (1 mL) 중 ZnCl2 (0.3 g, 2.20 mmol) 및 NaBH3CN (0.5 g, 7.24 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 얼음으로 켄칭하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 1 N NaOH로 세척하였다. 상들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (물 중 40％에서 60％ MeCN)에 의해 정제하였다 (HCl 염, 58 mg, 34％).
Figure pct00113
실시예 17. (+/-)(트랜스)-10-[1-[1-(3-메톡시티오펜-2-카르보닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데칸-9-온
Figure pct00114
단계 A. tert-부틸 4-[[(트랜스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00115
실시예 15의 단계 B에 기재된 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 [(트랜스)-2-아미노시클로헥실]메탄올 (HCl 염, 3.87 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (3.87 mmol)로부터 제조하였다. 조질의 생성물 (1.2 g)을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 313.32.
단계 B. tert-부틸 4-[(트랜스)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00116
실시예 15의 단계 C에 기재된 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 4-[[(트랜스)-2-(히드록시메틸)시클로헥실]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.20 mmol)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 임의의 추가 단계 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 339.24.
단계 C. (트랜스)-2-(4-피페리딜)-4-옥사-2-아자비시클로[4.4.0]데칸-3-온의 제조
Figure pct00117
실시예 15의 단계 D에 기재된 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 tert-부틸 4-[(트랜스)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.20 mmol)로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (물 중 15％에서 35％ MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.53 g). MS (M+1): 239.06.
단계 D. tert-부틸 4-[4-[(트랜스)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00118
실시예 15의 단계 E에 기재된 유사한 절차에 따라, 표제 화합물을 (트랜스)-2-(4-피페리딜)-4-옥사-2-아자비시클로[4.4.0]데칸-3-온 (0.75 mmol)으로부터 제조하였다. 조질의 생성물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (물 중 35％에서 55％ MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (90 mg, 32％). MS (M+1): 422.43.
단계 E. (트랜스)-2-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]-4-옥사-2-아자비시클로[4.4.0]데칸-3-온의 제조
Figure pct00119
디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(트랜스)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.11 mmol)의 용액을 디옥산 중 4 M HCl (1 mL)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 322.27.
단계 F. (트랜스)-10-[1-[1-(3-메톡시티오펜-2-카르보닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데칸-9-온의 제조
Figure pct00120
DMF (3 mL) 중 (트랜스)-2-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]-4-옥사-2-아자비시클로[4.4.0]데칸-3-온 (0.1 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸 아민 (0.3 mmol) 및 3-메톡시티오펜-2-카르복실산 (0.1 mmol)과 함께 첨가하였다. 이어서, HATU (0.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 중에 희석시켰다. 이어서, 1 N NaOH를 첨가하고 상들을 분리시켰다. 이어서, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 진공에서 농축하였다. 이어서, 조질의 생성물을 분취용 LC/MS (높은 pH) (물 중 30％에서 50％ MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (16 mg).
Figure pct00121
실시예 18 (이성질체 1) 및 실시예 19 (이성질체 2). 에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (이성질체 1 및 이성질체 2)
Figure pct00122
단계 A: tert-부틸 3-(4-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00123
CH2Cl2 (26.0 ml) 중 (1S,2S)-2-아미노시클로헥산올 (0.300 g, 2.60 mmol), tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.736 g, 2.60 mmol) 및 아세트산 (0.149 ml, 2.60 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (0.552 g, 2.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH 용액 (50 mL)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 조질의 tert-부틸 3-(4-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.994 g)를 고체로서 수득하였다. 조질의 물질을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 326.16 (M+1-56).
단계 B: tert-부틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00124
실시예 13, 단계 C에 기재된 유사한 절차에 따라, tert-부틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.098 g)를 tert-부틸 3-(4-((1S,2S)-히드록시시클로헥실아미노)피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.994 g, 2.61 mmol)로부터 제조하였다. MS: 352.1 (M+1-56).
단계 C: (4aS,8aS)-4-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00125
실시예 13, 단계 D에 기재된 유사한 절차에 따라, (4aS,8aS)-4-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드를 tert-부틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
단계 D. 에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물)의 제조
Figure pct00126
실시예 13, 단계 E에 기재된 유사한 절차에 따라, 에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물)를 (4aS,8aS)-4-(1-(3-메틸피롤리딘-3-일)피페리딘-4-일)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00127
단계 E. 에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물의 분리
Figure pct00128
에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.120 g, 0.30 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 SFC (35％에서 IPA + 0.1％ DEA Iso, 215 nm, 10 ml/min, 35℃로 컬럼 온도 설정, 30 μl 주사 부피의 AD 컬럼)에 의해 분리하여 2종의 부분입체이성질체를 수득하였다:
이성질체 1 (실시예 18): 에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (이성질체 1) (0.020 g, 33.3％); SFC (AD 컬럼): 보유 시간 3.01분.
Figure pct00129
이성질체 2 (실시예 19): 에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (이성질체 2) (0.050 g, 83％); SFC (AD 컬럼): 보유 시간 3.54분.
Figure pct00130
에틸 4-메틸-4-(4-옥소-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 A. 에틸 4-시아노-4-(4-히드록시-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00131
1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 4-히드록시피레리딘 (1.01 g, 10.0 mmol) 및 에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.71 g, 10.0 mmol)의 교반된 용액을 티타늄 이소프로폭시드 (2.3 mL, 11.0 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 실온에서 디에틸알루미늄 시아니드의 1.0 M 용액 (24.0 mL, 24.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0℃에서 NaHCO3 포화 수용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.45 g, 87％)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00132
단계 B. 에틸 4-(4-히드록시-1-피페리딜)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00133
THF (20 mL) 중 에틸 4-시아노-4-(4-히드록시-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.45 g, 8.69 mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 톨루엔/THF 중 MeMgBr의 1.4 M 용액 (18.6 mL, 26.1 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (1.54 g, 65％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (M+1): 271.26.
단계 C. 에틸 4-메틸-4-(4-옥소-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00134
디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드의 용액 (2 M, 2.05 mL, 4.1 mmol)을 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각시키고 캐뉼라를 통해 -78℃에서 질소 분위기하에 디클로로메탄 (6 mL) 중 디메틸술폭시드 (0.58 mL, 8.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 디클로로메탄 (3 mL) 중 에틸 4-(4-히드록시-1-피페리딜)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (2.7 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 -78℃에서 질소 분위기하에 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (1.51 mL, 10.8 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 질소 분위기하에 추가 20분 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석시켰다. 상들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염화암모늄 포화 수용액, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고 (672 mg, 93％), 이를 추가의 정제 없이 후속 단계를 위해 사용하였다.
Figure pct00135
tert-부틸 4-메틸-4-(4-옥소-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 A. tert-부틸 4-시아노-4-(4-히드록시-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00136
1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 4-히드록시피페리딘 (2.02 g, 20.0 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (3.99 g, 20.0 mmol)의 교반된 용액을 티타늄 이소프로폭시드 (4.6 mL, 22.0 mmol)와 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 톨루엔 중 디에틸알루미늄 시아니드의 용액 (1 M, 48.0 mL, 48.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 0℃에서 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (5.89 g, 95％)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 B. tert-부틸 4-(4-히드록시-1-피페리딜)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00137
THF (40 mL) 중 tert-부틸 4-시아노-4-(4-히드록시-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.8 g, 18.74 mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 톨루엔/THF 중 MeMgBr의 1.4 M 용액 (26.8 mL, 37.48 mmol)과 함께 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭하고 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 켄칭하였다. 합한 추출물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (5.42 g, 97％)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 299.24.
단계 C. tert-부틸 4-메틸-4-(4-옥소-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00138
디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드의 용액 (2 M, 13.67 mL, 27.33 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기하에 냉각시키고 캐뉼라를 통해 -78℃에서 질소 분위기하에 디클로로메탄 (40 mL) 중 디메틸술폭시드 (3.87 mL, 54.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-히드록시-1-피페리딜)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (18.0 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 -78℃에서 질소 분위기하에 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (10.07 mL, 72.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 질소 분위기하에 추가 20분 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시켰다. 상들을 분리하고 수성상을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염화암모늄 포화 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고 (5.02 g, 94％), 이를 추가의 정제 없이 후속 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 297.24.
에틸 3-메틸-3-(4-옥소-1-피페리딜)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 A. 에틸 3-시아노-3-(4-히드록시-1-피페리딜)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00139
1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 4-히드록시피레리딘 (464 mg, 4.58 mmol) 및 에틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (610 mg, 3.82 mmol)의 교반된 용액을 티타늄 이소프로폭시드 (1.09 g, 3.82 mmol)와 함께 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 디에틸알루미늄 시아니드 (1.02 g, 9.17 mmol)의 1.0 M 용액을 실온에서 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석시키고 0℃에서 염화암모늄 포화 용액 (10 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다 (1.0 g).
Figure pct00140
단계 B. 에틸 3-(4-히드록시-1-피페리딜)-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00141
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 에틸 3-시아노-3-(4-히드록시-1-피페리딜)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0 gm, 3.74 mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 톨루엔/THF 중 메틸 마그네슘 브로마이드의 1.4 M 용액 (5.35 mL, 7.48 mmol)과 함께 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 염화암모늄 포화 수용액 (5 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시켰다. 상들을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 옅은 고체로서 수득하고 (830 mg), 이를 추가의 정제 없이 후속 단계를 위해 사용하였다. MS (M+1): 257.16.
단계 C. 에틸 3-메틸-3-(4-옥소-1-피페리딜)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00142
디클로로메탄 중 2 M 옥살릴 클로라이드 용액 (617 mg, 4.86 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 넣고 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중 디메틸 술폭시드 (767 mg, 9.72 mmol)를 적가하였다. 10분 후, 디클로로메탄 (10 mL) 중 에틸 3-(4-히드록시-1-피페리딜)-3-메틸-피롤리딘-1-카르복실레이트 (830 mg, 3.24 mmol)의 용액을 플라스크에 캐뉼라 첨가하고 -78℃에서 추가 10분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 (1.31 g, 12.96 mmol)을 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 30분에 걸쳐 0℃로 가온시키고 염화암모늄 포화 용액 (10mL)으로 켄칭하였다. 생성물을 디클로로메탄 (2 x 50 mL) 내에 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (810 mg, 90％).
Figure pct00143
tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조.
단계 A: tert-부틸 3-시아노-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00144
ClCH2CH2Cl (200 mL) 중 피페리딘-4-올 (5.06 g, 0.05 mol)과 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.72 g, 0.04 mol)의 혼합물에 테트라이소프로폭시티타늄 (0.012 kg, 0.04 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 톨루엔 중 시아노디에틸알루미늄 (100 mL, 0.10 mol)의 1 M 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 디클로로메탄 (250 mL)으로 희석시키고 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 생성물을 옅은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00145
단계 B: tert-부틸 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00146
0℃에서 무수 THF (20 mL) 중 tert-부틸 3-시아노-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 3.39 mmol)의 용액에 부틸에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드의 1.0 M 용액 (13.5 mL, 13.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 NH4Cl 포화 수용액 (30 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물 (1.069 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 C: tert-부틸 3-메틸-3-(4-옥소피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00147
-78℃에서 질소 분위기하에 디클로로메탄 중 옥살릴 디클로라이드의 용액 (2 M, 2.5 mL, 5.09 mmol)에 DMSO (0.722 mL, 10.17 mmol)를 적가하였다. 반응 플라스크를 -78℃의 조에 두고, 10분 동안 교반 후, 디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 3-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.964 g, 3.39 mmol)의 용액을 첨가하고 추가 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (1.890 mL, 13.56 mmol)을 첨가하고 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물 (0.856 g, 89％)을 옅은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
본원에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변경이 상기 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변경도 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 출판물 및 유전자 은행 서열을 포함한 각 참고문헌은 전문으로 본원에 참조로 인용한다.

Claims (65)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00148

    상기 식에서,
    Y는 -CR3R4-, -NR5-, -O- 또는 -S-이고;
    X는 -CR6R7-, -NR8-, -O- 또는 -S-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    각 A는 독립적으로 C1-3 알킬이거나, 또는 2개의 A는 함께 연결되어 C1-3알킬렌 가교를 형성하고;
    R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9헤테로아릴-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3 알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R11 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시메틸, 시아노C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
    R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
    각 R9 및 R10은 독립적으로, 페닐, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클로알킬, C3-5 헤테로아릴, -CN, -SRe, -ORe, -O(CH2)r-ORe, Re, -C(O)-Re, -CO2Re, -SO2Re, -SO2NReRf, 할로겐, -NO2, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -C(O)-NReRf이고;
    각 R11은 독립적으로, -CN, -NO2, -ORe 또는 -NReRf이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
    각 R12, R13 및 R14는 독립적으로, 페닐, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클로알킬, C3-5 헤테로아릴, -CN, -SRg, -ORg, -O(CH2)r-ORg, Rg, -C(O)-Rg, -CO2Rg, -SO2Rg, -SO2NRgRh, 할로겐, -NO2, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -C(O)-NRgRh이고;
    각 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C1-6 할로알킬이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0 내지 [6+(px2)]의 정수이고;
    r은 1, 2, 3 또는 4이되;
    단, 상기 화합물은 이소프로필 4'-메틸-4-((4aS,8aS)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트,
    이소프로필 4-[4-[(4aS,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴녹살린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트,
    이소프로필 (3S)-3-[4-[(4aS,8aS)-3-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트,
    tert-부틸 4-[4-[(4aR,8aR)-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트,
    이소프로필 4-[4-[(4aS,8aS)-3-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트,
    (4aS,8aS)-1-[1-[1-(2-메틸벤조일)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-2-온,
    tert-부틸 4-[4-[(4aS,8aS)-3-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트,
    메틸 4-[4-[(4aS,8aS)-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-벤조[d][1,3]옥사진-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y가 -CR3R4-, -NR5- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, C1-6 알킬 또는 불소화 C1-6 할로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-C3-7 시클로알킬, -CH2-C3-7 헤테로시클로알킬, -CH2-C6-10아릴 또는 -CH2-C6-9헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-C6-10아릴 및 -CH2-C6-9헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, 상기 -CH2-C3-7 시클로알킬 및 -CH2-C3-7 헤테로시클로알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C6-10아릴-C1-3알킬 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴-C1-3알킬 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-C6-10아릴 또는 -CH2-C6-9헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-C6-10아릴 및 -CH2-C6-9헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R6 및 R7이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R8이 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R8이 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, -CH2-(C2-5 알키닐), C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-7 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra가 독립적으로, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
    Rb가 독립적으로, 페닐, 피롤릴 또는 티에닐이고, 여기서 상기 페닐, 피롤릴 또는 티에닐은 1개의 R12 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R12가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R12가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R12가 독립적으로, 메톡시 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R13이 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R14가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R10이 독립적으로, -OH, -CN, -NO2, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R10이 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 각 A가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, q가 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0 또는 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항 및 제4항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00149

    <화학식 V>
    Figure pct00150

    <화학식 VI>
    Figure pct00151

    <화학식 VII>
    Figure pct00152

    <화학식 VIII>
    Figure pct00153
  38. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00154

    <화학식 III>
    Figure pct00155

    상기 식에서,
    Y는 -CR3R4-, -NR5- 또는 -O-이고;
    X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시메틸, 시아노C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
    각 R10은 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
    각 R12는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
    각 R13은 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
    각 R14는 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
    각 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  39. 제38항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    각 R10이 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
    각 R12가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
    각 R13이 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    각 Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제38항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-시클로알킬, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-아릴 및 -CH2-헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    각 R10이 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
    각 R12가 독립적으로, 할로겐, CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
    각 R13이 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    각 Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제38항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C6-10아릴-C1-3알킬 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴-C1-3알킬 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    각 R9가 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
    각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 제38항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-C6-10아릴 또는 -CH2-C6-9헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-C6-10아릴 및 -CH2-C6-9헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    각 R9가 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, -CH2-(C2-5 알키닐), C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
    각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  43. 제38항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-7 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
    각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제38항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
    각 R12는 독립적으로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  45. 제38항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소 또는 메틸이고;
    R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
    Ra가 독립적으로, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필이고;
    Rb가 독립적으로, 페닐, 피롤릴 또는 티에닐이고, 여기서 상기 페닐, 피롤릴 또는 티에닐은 1개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    각 R12가 독립적으로, 메톡시 또는 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00156

    <화학식 III>
    Figure pct00157

    상기 식에서,
    Y는 -CR3R4-, -NR5- 또는 -O-이고;
    X는 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R2는 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시메틸, 시아노C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    각 R9는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
    각 R10은 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NReRf, -(CH2)rNReRf 또는 -SO2Re이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
    각 R12는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
    각 R13은 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
    각 R14는 독립적으로, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -SO2Rg이고;
    각 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  47. 제46항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소, C1-6 알킬 또는 불소화 C1-6 할로알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴-C1-3알킬 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴-C1-3알킬 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬-C1-3알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R10 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    각 R10이 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
    각 R12가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
    각 R13이 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    각 Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  48. 제46항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소, C1-6 알킬 또는 불소화 C1-6 할로알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-시클로알킬, -CH2-헤테로시클로알킬, -CH2-아릴 또는 -CH2-헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-아릴 및 -CH2-헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    각 R9가 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    각 R10이 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알콕시이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3 알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고;
    각 R12가 독립적으로, 할로겐, CN, -NO2, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 또는 -NRgRh이고;
    각 R13이 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고;
    각 Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 제46항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소, C1-3 알킬 또는 불소화 C1-3 할로알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, C6-10아릴-C1-3알킬 또는 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴-C1-3알킬 및 C3-9헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    각 R9가 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
    각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  50. 제46항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소, C1-3 알킬 또는 불소화 C1-3 할로알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa, -C(O)Rb, -C(O)NRcRd, -CH2-C6-10아릴 또는 -CH2-C6-9헤테로아릴이고, 여기서 상기 -CH2-C6-10아릴 및 -CH2-C6-9헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R9 기로 임의로 치환되고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    각 R9가 독립적으로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, -CH2-(C2-5 알키닐), C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-9 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-10 아릴 및 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
    각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  51. 제46항에 있어서,
    Y가 -CR3R4- 또는 -O-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8- 또는 -O-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    R1이 수소, C1-3 알킬, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R2가 -C(O)ORa 또는 -C(O)Rb이고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각, 수소이고;
    R8이 독립적으로, 수소 또는 C1-2 알킬이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, C1-7 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, 페닐 또는 C3-7 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 또는 C3-9 헤테로아릴의 고리들은 각각, 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고;
    각 R12가 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  52. 제1항에 있어서,
    에틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
    프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
    (4aR,8aS)-1-[1-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온;
    (4aR,8aS)-1-[1-[1-(2-메틸벤조일)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-2-온;
    에틸 3-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트;
    프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-3-메틸-2-옥소-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트;
    프로판-2-일 4-[4-[(4aR,8aS)-2-옥소-3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타히드로퀴나졸린-1-일]-1-피페리딜]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
    프로판-2-일 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
    (1S,6S)-10-[1-[1-(2-메틸벤조일)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데칸-9-온;
    (1S,6S)-10-[1-[1-(1-메틸피롤-2-카르보닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데칸-9-온;
    에틸 (3S)-3-[4-[(1S,6S)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피롤리딘-1-카르복실레이트;
    프로판-2-일 4-[4-[(1R,6R)-9-옥소-7-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
    에틸 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
    프로판-2-일 4-[4-[(1S,6S)-9-옥소-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데스-10-일]-1-피페리딜]피페리딘-1-카르복실레이트;
    (+/-)(트랜스)-10-[1-[1-(3-메톡시티오펜-2-카르보닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]-8-옥사-10-아자비시클로[4.4.0]데칸-9-온;
    에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (이성질체 1); 및
    에틸 3-메틸-3-(4-((4aS,8aS)-3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-일)피페리딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (이성질체 2)
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  54. 통증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  55. 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease)의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  56. 정신분열증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  57. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  58. 통증의 치료가 필요한 온혈 동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 통증을 치료하기 위한 방법.
  59. 알츠하이머 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 방법.
  60. 정신분열증의 치료가 필요한 온혈 동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 정신분열증을 치료하기 위한 방법.
  61. 불안증의 치료가 필요한 온혈 동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 불안증을 치료하기 위한 방법.
  62. 우울증의 치료가 필요한 온혈 동물에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 우울증을 치료하기 위한 방법.
  63. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을,
    Y가 -CR3R4-, -NR5-, -O- 또는 -S-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8-, -O- 또는 -S-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    각 A가 독립적으로 C1-3 알킬이거나, 또는 2개의 A가 함께 연결되어 C1-3알킬렌 가교를 형성하고;
    R1이 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R2가 -C(O)ORa이고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시메틸, 시아노C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
    R5 및 R8이 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
    각 R12, R13 및 R14가 독립적으로, 페닐, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클로알킬, C3-5 헤테로아릴, -CN, -SRg, -ORg, -O(CH2)r-ORg, Rg, -C(O)-Rg, -CO2Rg, -SO2Rg, -SO2NRgRh, 할로겐, -NO2, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -C(O)-NRgRh이고;
    각 Re, Rf, Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C1-6 할로알킬이고;
    m이 1, 2 또는 3이고;
    p가 0, 1 또는 2이고;
    q가 0 내지 [6+(p+2)]의 정수이고;
    r이 1, 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 (단, 상기 화합물은 이소프로필 4'-메틸-4-((4aS,8aS)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아님)을 형성하기에 충분한 조건 하에 그러한 시간 동안 화학식 RaOC(O)-L1의 화합물 (식 중, L1은 할로겐임) 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    Figure pct00158
  64. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을,
    Y가 -CR3R4-, -NR5-, -O- 또는 -S-이고;
    X가 -CR6R7-, -NR8-, -O- 또는 -S-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    각 A가 독립적으로 C1-3 알킬이거나, 또는 2개의 A가 함께 연결되어 C1-3알킬렌 가교를 형성하고;
    R1이 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R2가 -C(O)Rb이고;
    R3, R4, R6 및 R7이 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시메틸, 시아노C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; R5 및 R8이 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로, 수소, C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬, C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬, C6-10아릴, C6-10 아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 또는 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬이고, 여기서 상기 C6-10아릴, C6-10아릴-C1-3알킬, C3-9 헤테로아릴 및 C3-9 헤테로아릴-C1-3알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R12 기로 임의로 치환되고, 상기 C3-7 시클로알킬, C3-7 시클로알킬-C1-3알킬, C3-7 헤테로시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클로알킬-C1-3 알킬의 고리들은 각각, 1, 2, 3 또는 4개의 독립적으로 선택된 R13 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-7 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C1-7 알콕시 및 C1-6 할로알콕시는 각각, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택된 R14 기로 임의로 치환되고;
    각 R12, R13 및 R14가 독립적으로, 페닐, C3-6 시클로알킬, C2-5 헤테로시클로알킬, C3-5 헤테로아릴, -CN, -SRg, -ORg, -O(CH2)r-ORg, Rg, -C(O)-Rg, -CO2Rg, -SO2Rg, -SO2NRgRh, 할로겐, -NO2, -NRgRh, -(CH2)rNRgRh 또는 -C(O)-NRgRh이고;
    각 Re, Rf, Rg 및 Rh가 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C1-6 할로알킬이고;
    m이 1, 2 또는 3이고;
    p가 0, 1 또는 2이고;
    q가 0 내지 [6+(p+2)]의 정수이고;
    r이 1, 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물 (단, 상기 화합물은 이소프로필 4'-메틸-4-((4aS,8aS)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아님)을 형성하기에 충분한 조건 하에 그러한 시간 동안 화학식 RbC(O)-L2의 화합물 (식 중, L2는 할로겐 또는 히드록실임) 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IX>
    Figure pct00159
  65. 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IX>
    Figure pct00160

    상기 식에서,
    Y는 -CR3R4-, -NR5-, -O- 또는 -S-이고;
    X는 -CR6R7-, -NR8-, -O- 또는 -S-이되;
    단, Y가 -CR3R4-이거나 X가 -CR6R7-이고;
    각 A는 독립적으로 C1-3 알킬이거나, 또는 2개의 A는 함께 연결되어 C1-3알킬렌 가교를 형성하고;
    R1은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시메틸, 시아노C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; R5 및 R8은 각각 독립적으로, 수소, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0 내지 [6+(p+2)]의 정수이되;
    단, 상기 화합물은 이소프로필 4'-메틸-4-((4aS,8aS)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-1,4'-비피페리딘-1'-카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이 아니다.
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