ES2561227T3 - Derivado de aminopropilideno - Google Patents
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Abstract
Un derivado de aminopropilideno o sal o hidrato del mismo que sea farmacéuticamente aceptable, en el que el derivado de aminopropilideno se representa por la siguiente fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un hidrógeno o un sustituyente seleccionado de los siguientes (a) a (c), con la condición de que se excluya el caso en que ambos sean hidrógeno: (a) un carbonilo sustituido con hidroxilo, alcoxilo o hidroxialquilamino, (b) un carbonilalquilo sustituido con hidroxilo o alcoxilo, y (c) ácido acrílico incluyendo un éster alquílico del mismo, R3 y R4, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un hidrógeno, un alquilo que puede estar sustituido con fenilo o un cicloalquilo, o R3 y R4, que forman conjuntamente un anillo heterocíclico con un átomo de nitrógeno unido al mismo, representan un pirrolidino, un piperidino que puede estar sustituido con oxo o piperidino, un piperadinilo sustituido con alquilo o fenilo, un morfolino o un tiomorfolino, uno de X e Y representa un carbono y los otros representan un azufre, y una línea ondulada representa la forma cis y/o la forma trans.
Description
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DESCRIPCION
Derivado de aminopropilideno CAMPO TECNICO
La presente invencion se refiere a un derivado de aminopropilideno y a una sal e hidrato del mismo que son farmaceuticamente aceptables que son utiles como composiciones farmaceuticas, particularmente ingredientes activos tales como antihistammicos.
ANTECEDENTES DE LA TECNICA
Las histaminas son mediadores qmmicos representativos que inducen reacciones alergicas, y las histaminas se liberan de celulas tales como mastocitos y basofilos cuando entran en el cuerpo sustancias que son causantes de alergia. Las histaminas liberadas se unen a la protema receptora de histamina de tipo 1 (receptor H1) exhibiendo acciones farmacologicas tales como hipotension, hiperpermeabilidad vascular, constriccion de los musculos lisos, vasodilatacion o hipersecrecion glandular, y estan implicadas en la manifestacion de reacciones alergicas e inflamaciones. Como se describe anteriormente, las histaminas estan relacionadas con diversas enfermedades humanas y las enfermedades alergicas e inflamaciones pueden prevenirse o curarse controlando sus acciones. Los agentes para controlar la liberacion de histamina y los agentes para inhibir la union de histaminas a receptores (antihistammicos) son numerosos y estan comercialmente disponibles, y los agentes se usan en enfermedades tales como asma bronquial, rinitis alergica, polinosis, urticaria y dermatitis atopica.
Sin embargo, los antihistammicos son conocidos convencionalmente por exhibir algunos efectos secundarios indeseados tales como accion sedante, somnolencia, mareos y malestar basados en las acciones sobre el sistema nervioso central; y sequedad de boca, sequedad mucosa y deficiencia visual basados en los efectos anticolinergicos; por lo tanto, hay algunas limitaciones de uso tales como la prohibicion de tomar antihistammicos antes de conducir automoviles, que a su vez causan inconveniencias de uso. Por estas razones, se demandan antihistammicos que esten libres de dichos problemas y tengan excelentes efectos por los pacientes y centros medicos. Los presentes inventores han encontrado un derivado de aminopropilideno de la presente invencion que tiene menores efectos secundarios sobre el sistema nervioso central y una potente accion antihistammica.
Respecto a los derivados de aminopropilideno que tienen un esqueleto de tiabenzoazuleno, la publicacion no de patente 1 da a conocer compuestos que tienen un anillo de tiofeno o anillo de benceno con sustitucion de halogeno, metoxilo o dimetilaminosulfonilo. Sin embargo, la publicacion describe solo que se sintetizan estos compuestos, y no describe concretamente que estos compuestos tengan acciones farmacologicas tales como acciones antihistammicas.
Los documentos JP 47006780 y US 3.770.728 describen 4H-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]tiofen-10(9H)-onas que tienen un resto tiofeno no sustituido y un anillo de benceno opcionalmente sustituido con cloro, bromo o un grupo alcoxido.
PUBLICACIONES DE LA TECNICA ANTERIOR PUBLICACION NO DE PATENTE
Publicacion no de patente 1: Helvetica Chimica Acta, 49, n° 26, (1966), 214-234 (veanse las paginas 220-221, tabla 3).
SUMARIO DE LA INVENCION
PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCION
Es un objeto de la presente invencion proporcionar una composicion farmaceutica que tenga menores efectos secundarios en el sistema nervioso central, tales como somnolencia, y una excelente accion, particularmente un compuesto util como ingrediente activo tal como un antihistammico.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS
Como resultado de intensos estudios sobre compuestos antihistammicos que tienen las caractensticas mencionadas anteriormente, los presentes inventores han encontrado que un derivado de aminopropilideno representado por la formula estructural (I) dada a continuacion es un compuesto util como medicamento que tiene una excelente accion antihistammica y alivia los efectos secundarios en el sistema nervioso central, tales como somnolencia. La presente invencion se ha perfeccionado ast
EFECTOS DE LA INVENCION
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El derivado de aminopropilideno de la presente invencion tiene una excelente accion antagonista para receptores de histamina y muestra una baja transferencia cerebral incluso en una prueba de union a receptor cerebral cuando se administra por via oral a un raton el compuesto, y exhibe por consiguiente un efecto de alivio de efectos secundarios en el sistema nervioso central, tales como somnolencia. Por lo tanto, el derivado de aminopropilideno tiene propiedades deseadas para ingredientes activos de composiciones farmaceuticas tales como antihistammicos, y es altamente util.
MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION
La presente invencion se refiere a un derivado de aminopropilideno y a una sal e hidrato del mismo que son farmaceuticamente aceptables, que es util como medicamento tal como antihistammico, en el que el derivado de aminopropilideno se representa por la siguiente formula general (I):
en la que Ri y R2, que pueden ser identicos o diferentes, representan un hidrogeno o un sustituyente seleccionado de los siguientes (a) a (c), con la condicion de que se excluya el caso en que ambos sean hidrogeno:
(a) un carbonilo sustituido con hidroxilo, alcoxilo o hidroxialquilamino,
(b) un carbonilalquilo sustituido con hidroxilo o alcoxilo, y
(c) acido acnlico incluyendo un ester alquilico del mismo,
R3 y R4, que pueden ser identicos o diferentes, representan un hidrogeno, un alquilo que puede estar sustituido con fenilo o un cicloalquilo, o
R3 y R4, que forman conjuntamente un anillo heterodclico con un atomo de nitrogeno unido al mismo, representan un pirrolidino, un piperidino que puede estar sustituido con oxo o piperidina, un piperadinilo sustituido con alquilo o fenilo, un morfolino o un tiomorfolino,
uno de X e Y representa un carbono y los otros representan un azufre, y una lmea ondulada representa la forma cis y/o la forma trans.
En la formula general (I) anteriormente mencionada, el alquilo (incluyendo el “alquilo” en los sustituyentes anteriormente mencionados, tales como un carbonilalquilo, un ester alqrnlico de acido acnlico, un hidroxialquilamino o un alquilpiperadinilo) representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y el grupo alquilo es preferiblemente un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo o similares.
El alcoxilo representa un grupo alcoxilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y el grupo alcoxilo es preferiblemente un metoxilo, un etoxilo, un n-propoxilo, un isopropoxilo, un n-butoxilo, un isobutoxilo, un sec- butoxilo, un terc-butoxilo, un n-pentiloxilo, un n-hexiloxilo o similares.
El cicloalquilo representa un alquilo dclico que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, y el cicloalquilo es preferiblemente un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciclopentilo o un ciclohexilo.
El halogeno representa un fluor, un cloro, un bromo, un yodo o similares.
Entre los compuestos de la presente invencion, los compuestos preferidos son como sigue.
clorhidrato de (E,Z)-4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azuleno-6-carboxilato de etilo [Compuesto 3],
acido (E,Z)-4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azuleno-6-carboxflico [Compuesto 4], clorhidrato de (E,Z)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acrilato de etilo
[Compuesto 13],
acido (E,Z)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acnlico [Compuesto 14], acido (E)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 19], acido (Z)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 20].
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Clorhidrato de (E,Z)-2-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]-2-metilpropionato de etilo [Compuesto 21],
acido (E,Z)-2-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]-2-metilpropi6nico [Compuesto 22],
acido (E)-{2-metil-2-[4-(3-metilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]}propi6nico [Compuesto 25],
acido (E)-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 26], acido (Z)-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 27], acido (Z)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 28], acido (E)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 29], acido (E)-[4-(3-etilmetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 30], acido (Z)-[4-(3-etilmetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 31], acido (E)-{4-[3-(morfolin-4-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 32], acido (Z)-{4-[3-(morfolin-4-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 33], acido (E)-{4-[3-(piperidin-1-propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 34], acido (Z)-{4-[3-(piperidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 35], acido (E)-4-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}butmco [Compuesto 36], acido (Z)-4-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}butmco [Compuesto 37], acido (E)-[4-(3-etilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 38], acido (Z)-[4-(3-etilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 39], acido (E)-[4-(3-bencilmetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 40].
Acido (Z)-[4-(3-bencilmetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 41], acido (E)-[4-(3-bencilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 42], acido (Z)-[4-(3-bencilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 43], acido (E)-[4-(3-ciclopentilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 44], acido (Z)-[4-(3-ciclopentilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 45], acido (E)-[4-(3-isopropilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 46], acido (z)-[4-(3-isopropilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 47], acido (E)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]propi6nico [Compuesto 48], acido (Z)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-iljpropionico [Compuesto 49], acido (E)-{4-[3-(4-metilpiperadin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 50], acido (Z)-{4-[3-(4-metilpiperadin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 51], acido (E)-3-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}propi6nico [Compuesto 52], acido (Z)-3-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}propi6nico [Compuesto 53], acido (E)-{4-[3-(4-fenilpiperadin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 54], acido (Z)-{4-[3-(4-fenilpiperadin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 55], clorhidrato del acido (E)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f]azulen-6-il]propionico [Compuesto 56],
clorhidrato del acido (Z)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f]azulen-6-il]propionico [Compuesto 57],
acido (E)-3-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f]azulen-6-il}propionico [Compuesto 58], acido (Z)-3-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f]azulen-6-il}propionico [Compuesto 59], acido (E)-4-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]butmco [Compuesto 60].
Acido (Z)-4-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]butmco [Compuesto 61], acido (E)-{4-[3-(4-oxopiperidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 62], acido (Z)-{4-[3-(4-oxopiperidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 63], diformiato del acido (E)-{4-[3-([1,4']bipiperidin-1'-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 66],
diformiato del acido (Z)-{4-[3-([1,4']bipiperidin-1'-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 67],
acido (E,Z)-{4-[3-(tiomorfolin-4-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 68], clorhidrato del acido (E)-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico
[Compuesto 70],
clorhidrato del acido (Z)-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico
[Compuesto 71].
Entre los compuestos anteriores de la presente invencion, los compuestos mas preferidos incluyen los compuestos enumerados en las Tablas 9 y 10 expuestas mas adelante. Adicionalmente, se prefieren especialmente los compuestos enumerados en la Tabla 12, que tienen excelentes acciones antihistammicas y baja transferencia cerebral.
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puede producirse segun el procedimiento descrito a continuacion. Aqu es obvio para un especialista en la materia que pueden variar los procedimientos exactos utilizables en la produccion de compuestos espedficos, dependiendo de sus estructuras qmmicas.
De los compuestos anteriormente mencionados de la presente invencion representados por la formula general (I), puede producirse un compuesto de 4-(aminopropiliden)-9,10-dihidro-4H-1-tiabenzo[f]azuleno de acuerdo con los procedimientos descritos en Helvetica Chimica Acta, 49, Fasc. Emile Cherbuliez, n° 26, 214-233 (1966) o Collect. Czech. Chem. Commum. 59, 667-674 (1994), puede producirse un compuesto de 4-(aminopropiliden)-9,10-dihidro- 4H-3-tiabenzo[f]azuleno de acuerdo con los procedimientos descritos en Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1, 277282 (1971), pueden producirse un compuesto de 4-(aminopropiliden)-4H-1-tiabenzo[f]azuleno y un compuesto de 4- (aminopropiliden)-4H-3-tiabenzo[f]azuleno de acuerdo con los procedimientos descritos en Helvetica Chimica Acta, 49, Fasc. Emile Cherbuliez n° 26, 214-233 (1966), pueden producirse un compuesto de 4-(aminopropiliden)-4,10- dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f]azuleno y un compuesto de 4-(aminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azuleno de acuerdo con los procedimientos descritos en la patente japonesa abierta a inspeccion publica n° Sho 63-10784 o WO 2005/003131 y puede producirse un compuesto de 4-(aminopropiliden)-10-oxo-9,10-dihidro-4H-1- tiabenzo[f]azuleno de acuerdo con procedimientos descritos en Helvetica Chimica Acta, 59, Fasc. 3, 866-877 (1976). Aqrn se logra la introduccion de sustituyentes seleccionando los materiales brutos de partida que tienen anteriormente cualquier sustituyente en la posicion correspondiente al mismo.
El compuesto de formula general (I) puede producirse por reaccion de Wittig, reaccion de Wittig-Horner o reaccion de McMurry de un compuesto de formula general (I). Por ejemplo, en el caso en que se use la reaccion de Wittig, puede llevarse a cabo la reaccion de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 44, 22, 3760-3765 (1979), J. Med. Chem. 35, 2074-2084 (1992) o similares. En otras palabras, el compuesto de formula general (I) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de formula general (II) con la correspondiente sal de 3- aminopropilfosfonio o similar, en presencia de una base tal como n-butil-litio o butoxido de potasio, en un disolvente no acuoso tal como THF (tetrahidrofurano), tolueno, dietileter o CPME (ciclopentilmetileter), a una temperatura adecuada preferiblemente entre 0 °C y el punto de ebullicion del disolvente.
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Ademas, el compuesto de formula general (II) puede convertirse en el compuesto de formula general (I) sometiendo el compuesto representado en la formula general (III) formado despues de reaccion de Grignard a una reaccion de deshidratacion. Este procedimiento de produccion puede llevarse a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1, 277-283 (1971). Por ejemplo, se lleva a cabo una reaccion de Grignard tratando un compuesto de formula general (II) con un reactivo de Grignard tal como un haluro de 3- aminopropilmagnesio, correspondiente al mismo, en un disolvente no acuoso tal como THF, tolueno, dietileter o CPME, a una temperatura adecuada desde el punto de fusion al punto de ebullicion del disolvente. La reaccion de deshidratacion posterior puede llevarse a cabo con acido clortndrico, acido trifluoroacetico, cloruro de tionilo o similares, en ausencia de disolvente o en un disolvente adecuado tal como agua, etanol o diclorometano, a una temperatura de reaccion optima desde el punto de fusion al punto de ebullicion del disolvente.
Adicionalmente, como procedimiento alternativo, puede usarse un procedimiento descrito en Collect. Czech. Chem. Commum. 59, 667-674 (1994). En otras palabras, se trata el compuesto de formula general (II) con un reactivo de Grignard preparado a partir de magnesio y bromociclopropano o similares en un disolvente acuoso tal como THF, tolueno o CPME a una temperatura adecuada entre el punto de fusion y el punto de ebullicion del disolvente, dando un compuesto representado por la formula general (IV). Despues de ello, se somete el compuesto resultante a una reaccion de halogenacion con acido bromtndrico, bromuro de trimetilsilano, cloruro de tionilo o similares, en un disolvente adecuado tal como agua, acido acetico, diclorometano, cloroformo o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada entre 0 °C y el punto de ebullicion del disolvente, convirtiendo asf el compuesto en un compuesto representado por la formula general (V). Posteriormente, el producto halogenado resultante puede tratarse con el correspondiente compuesto de amina en un disolvente tal como acetona, metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetonitrilo a una temperatura adecuada, preferiblemente entre temperatura ambiente y el punto de ebullicion del disolvente, con lo que puede producirse el compuesto (I). En esta reaccion de aminacion, pueden usarse apropiadamente carbonato de potasio, hidroxido de sodio, trietilamina o similares como base, segun demande la ocasion.
El compuesto de formula (II) puede producirse de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente japonesa abierta a inspeccion publica n° Sho-49-69677, Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1, 214-233 (1996), Helvetica Chimica Acta, 54, Fasc. 1, 277-282 (1971), WO 2005/003131, solicitud de patente japonesa n° 2008-019121 y similares.
La formacion de los grupos funcionales en el anillo aromatico puede lograrse sometiendo un compuesto de formula general (I), un compuesto de formula general (II) o un compuesto de formula general (III) o (IV), sintetizados usando un reactivo de Grignard mencionado anteriormente, a una reaccion de litioformacion con un reactivo de alquil-litio, una reaccion de acilacion de Friedel-Crafts, una reaccion de formilacion de Vilsmeier o similares. Adicionalmente, se selecciona un compuesto que tiene un anillo aromatico bromado como material bruto y se somete a una reaccion de carbonilacion, una reaccion de Heck, una reaccion de cianacion, una reaccion de formilacion, una reaccion de Ullmann, una reaccion de acoplamiento de Suzuki o similares, con o sin un catalizador metal de transicion tal como paladio, con lo que el anillo aromatico puede transformarse para tener un grupo funcional deseado. En esta clase de reaccion, puede usarse tambien un procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc., 124, 12557-12565 (2002), Tetrahedron Lett., 40, 8193-8195 (1991), o similares.
Por ejemplo, puede formarse la reaccion de alquilacion tratando un compuesto que tiene un anillo aromatico bromado usando un derivado de ester tal como acetato de etilo, acetato de terc-butilo o isobutirato de etilo, una base tal como butoxido de potasio, hidruro de potasio, LiHMDS (hexametildisilazida de litio) o LiNCy2 (diciclohexilamida de litio) y un ligando tal como DPPF (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno), PPh3 (trifenilfosfina), P(o-Tol)3 (tris(2- metilfenil)fosfina), P(t-Bu)3 (tri-terc-butilfosfina) o cloruro de W,W-(2,6-diisopropilfenil)dihidroimidazolio, en presencia de un catalizador metal de transicion tal como Pd(dba)2 (bis(dibencilidenacetona) de paladio (0)), Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona de dipaladio (0)), Pd(OAc)2 (acetato de paladio (II)) o Pd(PPh3)4 (tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0)). Esta reaccion puede llevarse a cabo en un disolvente tal como tolueno, benceno, pentano, ciclohexano o una mezcla de los mismos, a una temperatura adecuada preferiblemente entre temperatura ambiente y el punto de ebullicion del disolvente.
El compuesto anteriormente mencionado de formula general (I) engloba una mezcla isomerica cis-trans del mismo, y estos isomeros pueden separarse mediante cromatograffa lfquida o un procedimiento de cristalizacion preferencial con o sin un contraion adecuado. Por ejemplo, en el caso en que se use una cromatograffa lfquida de alta resolucion, se logra la separacion usando una mezcla adecuadamente formulada con un disolvente organico tal como metanol o acetonitrilo y una solucion acuosa a la que se anaden acido formico o acido trifluoroacetico, segun demande la ocasion, como eluyente.
El compuesto representado por la formula general (I) mencionado anteriormente incluye, en el caso en que este presente una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, diversas clases de sales del mismo e incluye, por ejemplo, sales de adicion con un acido tal como acido clortndrico, acido oxalico, acido fumarico, acido p- toluenosulfonico, acido maleico, acido succmico, acido acetico, acido cftrico, acido tartarico, acido carbonico, acido mtrico o acido formico. Las sales de grupo carboxilo de los compuestos pueden incluir tambien la sal de metal alcalino adecuada de sodio, potasio, calcio y similares. Estas sales pueden producirse a partir de cada compuesto
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en forma libre, o convertirse reversiblemente de acuerdo con un procedimiento conocido. Ademas, en el caso en que los compuestos esten presentes en estado de isomero esterico tal como un isomero cis-trans, un isomero optico o un isomero de coordinacion, o un hidrato o un compuesto complejo metalico, la presente invencion engloba cualquier isomero esterico, hidrato y compuesto complejo.
El compuesto de la presente invencion puede combinarse con un portador o diluyente farmaceuticamente adecuado formando un medicamento. Tambien el compuesto puede producirse en preparaciones mediante cualquier procedimiento ordinario, y los compuestos pueden producirse en formulaciones en forma de agente de administracion oral tal como un comprimido, capsula, polvo fino o lfquido, o en forma de agente de administracion parenteral para administracion subcutanea, intramuscular, intrarrectal o intranasal. En la prescripcion, el compuesto de la presente invencion puede usarse en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y los compuestos pueden usarse solos o en una combinacion apropiada, y adicionalmente, un agente de combinacion con otro ingrediente farmaceuticamente activo.
La preparacion de administracion oral puede usarse directamente, o en una combinacion apropiada con un aditivo adecuado, por ejemplo un excipiente convencional tal como lactosa, manitol, almidon de mafz o almidon de patata, junto con un aglutinante tal como celulosa cristalina, un derivado de celulosa, goma arabiga, almidon de mafz o gelatina, un disgregante tal como almidon de mafz, almidon de patata, carboximetilcelulosa de potasio, un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y otros aditivos tales como una carga, agente humectante, tampon, conservante, perfume y similares, produciendo un comprimido, polvo, granulo o capsula.
Ademas, el compuesto puede producirse en preparaciones en una forma de dosificacion distinta de la anterior que sea optima para el tratamiento, dependiendo de las clases de enfermedades y pacientes incluyendo, por ejemplo, agentes administrados externamente tales como inyecciones, supositorios, inhaladores, aerosoles, jarabes, instilaciones y pomadas y similares.
La dosis deseada del compuesto de la presente invencion puede variar dependiendo del sujeto para administrar, la forma de dosis, el procedimiento de administracion, el periodo de tiempo de administracion y similares. Para obtener el efecto deseado, el compuesto de la presente invencion puede administrarse generalmente por via oral a una cantidad de 0,5 a 1000 mg, y preferiblemente de 1 a 500, para adultos, de una vez o en varias administraciones divididas al dfa. En el caso de administracion parenteral (por ejemplo, una inyeccion), la dosis diaria es preferiblemente de un tercio a un decimo del nivel de dosis para cada una de las dosis mencionadas anteriormente.
EJEMPLOS
A continuacion, se describira la presente invencion espedficamente a continuacion en la presente memoria por los Ejemplos, sin pretender limitar el alcance de la presente invencion a los mismos. Se determino el punto de fusion disponiendo una muestra en un tubo capilar de vidrio y usando el modelo MP-21 de Yamato Scientific, un instrumento medidor del punto de fusion. No se realizo compensacion del termometro. Se midio el espectro de EM con POLARIS Q (Thermo Quest). Se midio la RMN-1H con un analizador de resonancia magnetica nuclear modelo ARX500 (Bruker), en que se expreso el desplazamiento qmmico en ppm, cuando se mide en un disolvente organico deuterado, usando un patron interno de TMS (6= 0 ppm) como patron. Tambien cuando se mide en agua deuterada, se uso como patron interno un pico adscrito al agua a 4,67 ppm. Se efectuo la cromatograffa en columna de gel de sflice usando gel de sflice PSQ 100B o NH-DM1020 para cromatograffa (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.). Se efectuo la cromatograffa en capa fina usando gel de sflice F254 (Merck, n° 5715) o TLC de placa NH (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.), y se realizo la deteccion usando una lampara UV y un reactivo de desarrollo de color de 5 % de acido fosfomolfbdico-etanol. Se efectuo la separacion de los isomeros geometricos por cromatograffa lfquida de alta resolucion usando 880-PU (Nippon Bunko) como bomba de transporte de lfquido, 875-UV (Nippon Bunko) como detector y STR PREP-ODS (20 mm de D.I.*250 mm) (Shinwa Kako) como columna preparativa.
Ejemplo 1
Produccion de 3-(4-oxo-9,10-dihidro-4H-3-tiabenzo[f1azulen-2-il)acrilato de etilo
Se anadieron trietilamina (34 ml), acrilato de etilo (27,5 ml), acetato de paladio (0,4 g) y P(o-Tol)3 (1,5 g) a una solucion de 2-bromo-9,10-dihidro-3-tiabenzo[f]azulen-4-ona (7,00 g) en DMF (50 ml) y se agito la mezcla durante una noche a 80 °C en atmosfera de argon. Se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reaccion, se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavo entonces la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo obtenido mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol= 9:1), dando 6,39 g (85 %) del compuesto citado en forma de un solido amorfo. RMN-1H (DMSO-da) 6: 1,26 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 3,10-3,19 (m, 4H), 4,19 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 6,55 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,59 (s, 1H).
Ejemplo 2
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Se anadio una solucion de n-butil-litio/hexano 1,6 mol/l (42 ml) a una solucion de bromhidrato de dimetilaminopropiltrifenilfosfonio (23,5 g) en THF (100 ml) con enfriamiento con hielo y se agito la solucion mezclada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio a esta solucion una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (6,11 g) en THF (100 ml) y se agito adicionalmente la mezcla durante una noche. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio al residuo y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco entonces sobre sulfato de sodio anhidro y se separo por destilacion el disolvente a presion reducida. Se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol= 9:1), se disolvio el producto purificado obtenido en 1,4-dioxano (20 ml), se anadio al mismo una solucion de cloruro de hidrogeno- dioxano 4 mol/l (1,1 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separaron por destilacion los disolventes a presion reducida, se separaron por filtracion los cristales precipitados y se secaron, dando 0,51 g (6 %) del compuesto citado como mezcla de la forma E y la forma Z.
Ejemplo 3
Produccion de (E,Z)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetato de terc-butilo
Se anadio una solucion de n-butil-litio/hexano 1,6 mol/l (14 ml) gota a gota a hexametildisilazano (3,53 g) en atmosfera de argon con enfriamiento con hielo. Se anadio gota a gota a la solucion acetato de ferc-butilo (1,2 ml) y se agito durante 30 minutos. Se anadieron Pd(dba)2 (0,30 g), cloruro de W,W-(2,6-diisopropilfenil)dihidroimidazolinio (0,22 g) y (E,Z)-[3-(6-bromo-10H-9-oxo-3-tiabenzo[f]azulen-4-iliden)propil]dimetilamina (2,01 g), se calento la mezcla a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seco entonces sobre sulfato de sodio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida y se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano-acetato de etilo= 19:1), dando 0,80 g (36 %) del compuesto citado en forma de producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z. EM (EI): m/z 400 [M++1]. RMN-1H (DMSO-d6) 6: 1,35-1,42 (m, 9H), 2,07-2,66 (m, 10H), 3,51-3,55 (m, 2H), 5,05-5,12 (m, 2H), 5,84-6,06 (m, 1H), 6,77-7,53 (m, 5H).
Ejemplo 4
Produccion de acido (E,Z)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico
Se anadio gradualmente acido trifluoroacetico (2,0 ml) al compuesto obtenido en el ejemplo 3 (1,53 g) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separo por destilacion el acido trifluoroacetico a presion reducida, se anadio una solucion acuosa de carbonato de potasio al 5 % al residuo, se ajusto entonces el pH de la solucion a 7 con acido clorhndrico diluido y se extrajo la solucion con cloroformo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seco entonces sobre sulfato de sodio anhidro. Se separo por destilacion el disolvente a presion reducida, dando 1,20 g (91 %) del compuesto citado en forma de un producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 5
Produccion de acido (E)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 191 y acido (Z)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 201
Se disolvio el compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (1,20 g) en 30 ml de una solucion mixta de solucion acuosa de acido formico al 0,2 %/metanol, se separo una solucion de muestra filtrada con un filtro de membrana de 0,45 pm y se purifico por cromatograffa lfquida de alta resolucion (eluyente: una solucion mixta de solucion de acido formico al 0,2 %/metanol (3:2)). El caudal era de 6,5 ml/minuto y la longitud de onda de medida era de 254 nm. El compuesto 19 eluyo entre los 20 minutos y los 24 minutos, y el compuesto 20 eluyo entre los 15 minutos y los 18 minutos. Se separaron por destilacion los disolventes de cada uno de los eluidos recogidos a presion reducida y se separaron por filtracion los cristales blancos precipitados y se secaron, dando 0,53 g (44 %) y 0,28 g (23 %) del compuesto 19 y del compuesto 20, respectivamente.
Ejemplo 6
Produccion de (4-ciclopropil-4-hidroxi-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il)acetato de metilo
Se anadio gota a gota una solucion de bromociclopropano (8,3 ml) en THF anhidro (50 ml) a metilmagnesio (2,5 g) con calentamiento. Despues de la terminacion de la adicion gota a gota, se anadio THF anhidro (20 ml) al mismo y se calento la mezcla a reflujo durante 2 horas adicionales. Despues de ello, se dejo enfriar al aire la mezcla de reaccion y se anadio esta solucion gota a gota a una solucion de (4-oxo-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6- il)acetato de metilo (10,0 g) en THF anhidro (30 ml) anteriormente enfriado en bano de hielo. Despues de agitar la mezcla durante 30 minutos, se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se seco despues de ello sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron por destilacion los disolventes a presion reducida y se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano-acetato de etilo= 5:1), dando 9,0 g (79 %) del compuesto citado en forma de un producto oleoso. RMN-1H (DMSO-d6) 6: 0,168
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Ejemplo 7
Produccion de (E,Z)-[4-(3-bromopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il)acetato de metilo
Se anadio gota a gota una solucion de bromuro de trimetilsilano (3,6 ml) en diclorometano (20 ml) a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 (9,0 g) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente, llevando a cabo una reaccion de bromacion. Despues de agitar la mezcla durante 1 hora, se anadio a la misma hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se dejo separar la fase organica. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y despues de ello se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron por destilacion los disolventes a presion reducida y despues de ello se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano-acetato de etilo= 9:1), dando 9,3 g (87 %) del compuesto citado en forma de un producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z. RMN-1H (DMSO-d6) 6: 2,76-3,10 (m, 2H), 3,60-3,79 (m, 7H), 5,06-5,14 (m, 2H), 5,83-6,06 (m, 1H), 6,79-7,56 (m, 5H).
Ejemplo 8
Produccion de (E,Z)-(4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetato de metilo
Se anadieron pirrolidina (0,4 ml), carbonato de sodio (0,7 g) y yoduro de potasio (0,9 g) a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 (1,00 g) en THF (20 ml) y se calento la mezcla a reflujo durante una noche. Despues de dejar enfriar al aire la mezcla, se anadio a la misma una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y despues de ello se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron por destilacion los disolventes a presion reducida y despues de ello se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano-acetato de etilo= 5:1), dando 0,50 g (51 %) del compuesto citado en forma de un producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z. EM (EI): m/z 383 [M+]. RMN-1H (DMSO-d6) 6: 1,63-1,67 (m, 4H), 2,35-2,58 (m, 8H), 3,60-3,69 (m, 5H), 5,05-5,12 (m, 2H), 5,80-6,09 (m, 1H), 6,78-7,53 (m, 5H).
Ejemplo 9
Produccion de acido (E,Z)-(4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico
Se anadio hidroxido de sodio 1 mol/l (22 ml) a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 (2,80 g) en etanol (30 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separo por destilacion el disolvente, se anadio entonces agua al residuo, se ajusto la solucion acuosa a pH 7 con acido clorhfdrico diluido y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y despues de ello se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron por destilacion los disolventes a presion reducida y se conformo el producto oleoso obtenido en un solido con dietileter, dando 2,21 g (82 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 10
Produccion de acido (E)-(4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico [Compuesto 261 y acido (Z)-(4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico [Compuesto 271
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5 para efectuar la separacion y purificacion, usando la mezcla de forma E y forma Z obtenida en el Ejemplo 9 (1,99 g), dando 1,09 g (55 %) y 0,31 g (16 %) del compuesto 26 y el compuesto 27, respectivamente, en forma de cristales blancos.
Ejemplo 11
Produccion de clorhidrato de (E,Z)-[3-(6-bromo-10H-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-4-iliden)-propil1dimetilamina [Compuesto 21 (Compuesto de referencia)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los Ejemplos 6 y 7, en este orden, usando 6-bromo-10H-9- oxa-3-tiabenzo[f1azulen-4-ona (5,10 g), dando un compuesto, y se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 8, usando el compuesto obtenido y una solucion acuosa de dimetilamina al 50 %, dando 3,62 g (58 %) de [3-(6-bromo-10H-9-oxa-3-tiabenzo[f|azulen-4-iliden)propil1dimetilamina en forma de un producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z. Se disolvio la mezcla isomerica resultante (1,0 g) en 1,4-dioxano (10 ml), se anadio a la solucion una solucion de cloruro de hidrogeno/dioxano 4 mol/l (3,0 ml) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separaron por destilacion los disolventes a presion reducida y despues de ello se separaron por filtracion los cristales precipitados y se secaron, dando 0,85 g (77 %) del compuesto citado, que es un clorhidrato de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 12
Produccion de (E.Z)-[6-ciano-4-(3-dimetilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azuleno1
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Se anadieron cianuro de cinc (2,27 g), Pd2(dba)3 (1,14 g) y DPPF (3,47 g) a una solucion del compuesto 2 (11,6 g) en DMF (150 ml) y se agito la mezcla durante una noche a 120 °C en atmosfera de argon. Despues de dejar enfriar al aire la mezcla, se anadio agua a la mezcla de reaccion, se separaron por filtracion las sustancias insolubles y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y despues de ello se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron por destilacion los disolventes a presion reducida y despues de ello se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de s^lice (hexano- acetato de etilo= 9:1), dando 1,70 g (17 %) del compuesto citado en forma de un producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z. EM (EI): m/z 311 [M++1]. RMN-1H (DMSO-da) 6: 2,09-2,13 (m, 6H), 2,31-2,58 (m, 4H), 5,16-5,23 (m, 2H), 6,13-6,16 (m, 1H), 6,81-7,96 (m, 5H).
Ejemplo 13
Produccion de acido (E.Z)-4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azuleno-6-carboxilico [Compuesto 4]
Se anadio hidroxido de sodio 1 mol/l (27 ml) a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo 12 (1,70 g) en etanol (25 ml) y se calento la mezcla a reflujo durante 6 horas. Posteriormente, se sometio la mezcla de reaccion a los mismos tratamientos que en el Ejemplo 9, dando 1,26 g (70 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 14
Produccion de clorhidrato de (E.Z)-4-(3-dimetilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azuleno-6-carboxilato de etilo [Compuesto 31
Se enfrio una solucion del compuesto 4 (0,50 g) en etanol (50 ml) en un bano de hielo, se anadio entonces a la misma cloruro de tionilo (1,1 ml) y se agito la mezcla durante una noche a 80 °C. Se dejo enfriar al aire la mezcla de reaccion, se separaron entonces por destilacion los disolventes a presion reducida, se disolvio el residuo en acetato de etilo y se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seco la mezcla lavada sobre sulfato de sodio anhidro, se separaron entonces por destilacion los disolventes a presion reducida y se purifico el residuo por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano-acetato de etilo= 9:1), dando el compuesto citado en estado libre en forma de un producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z. Posteriormente, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que el procedimiento para preparar un clorhidrato del Ejemplo 11, dando 0,37 g (64 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 15
Produccion de clorhidrato del acido (E)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9,10-dihidro-4H-3-tiabenzo[f1azulen-2-il1acetico [Compuesto 51 (Compuesto de referencia)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 3 usando (E,Z)-[3-(2-bromo-9,10-dihidro-3- tiabenzo[f1azulen-4-iliden)propil1dimetilamina (2,00 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 11, a partir de 2-bromo-9,10-dihidro-3-tiabenzo[f1azulen-4-ona, dando 0,30 g (20 %) de acido [4-(3- dimetilaminopropiliden)-9,10-dihidro-4H-3-tiabenzo[f1azulen-2-il1acetico en forma de un producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z. Posteriormente, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que el procedimiento para preparar un clorhidrato en el Ejemplo 11, dando 0,15 g (45 %) del compuesto citado en forma de cristales blancos.
Ejemplo 16
Produccion de clorhidrato de (E.Z)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9.10-dihidro-4H-1-tiabenzo[f1azulen-2-il1acrilato de etilo [Compuesto 61 (Compuesto de referencia)
Se anadieron acrilato de etilo (8,5 ml), trietilamina (11 ml), acetato de paladio (0,14 g) y P(o-Tol)3 (0,47 g) en atmosfera de argon a una solucion de (E,Z)-[3-(2-bromo-9,10-dihidro-1-tiabenzo[f]azulen-4-iliden)propil]dimetilamina (2,82 g) en estado libre en solucion de DMF (60 ml), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 11, a partir de 2-bromo-9,10-dihidro-1-tiabenzo[f1azulen-4-ona, y se agito la mezcla durante una noche a 80 °C. Despues de enfriar al aire la mezcla, se anadio agua a la mezcla de reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y despues de ello se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron por destilacion los disolventes a presion reducida y despues de ello se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano-acetato de etilo= 9:1), dando 2,29 g (77 %) del compuesto citado en estado libre en forma de un producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que el procedimiento para preparar un clorhidrato en el Ejemplo 11 usando esta mezcla isomerica (0,76 g), dando 0,57 g (68 %) del compuesto citado en forma de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 17
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Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 9 usando el compuesto en estado libre obtenido en el Ejemplo 16 (1,53 g), dando 0,94 g (66 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 18
Produccion de acido (E.Z)-4-(3-dimetilaminopropiliden)-9.10-dihidro-4H-3-tiabenzorf1azuleno-2-carboxilico [Compuesto 81 (Compuesto de referencia)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los Ejemplos 12 y 13, en este orden, usando (E,Z)-[3-(2- bromo-9,10-dihidro-3-tiabenzo[f]azulen-4-iliden)propil]dimetilamina (6,33 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 11, a partir de 2-bromo-9,10-dihidro-3-tiabenzo[f]azulen-4-ona, dando 2,12 g (37 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 19
Produccion de clorhidrato de (2-hidroxietil)amida del acido (E,Z)-4-(3-dimetilaminopropiliden)-9,10-dihidro-4H-1- tiabenzo[f1azuleno-2-carboxilico [Compuesto 91 (Compuesto de referencia)
Se agito durante una noche a temperatura ambiente una solucion de acido (E,Z)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9,10- dihidro-4H-1-tiabenzo[f]azulen-2-il]carboxflico (0,70 g) en diclorometano (20 ml), una mezcla de forma E y forma Z que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 18 a partir de 2-bromo-9,10-dihidro-1- tiabenzo[f]azulen-4-ona, W-hidroxisuccinimida (0,25 g) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,41 g). Se lavo la mezcla de reaccion con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se separaron por destilacion los disolventes a presion reducida. Se disolvio el residuo en diclorometano (20 ml), se anadio 2-hidroxietilamina (0,13 ml) al mismo y se agito la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se lavo la mezcla de reaccion con una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio, una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y se retiraron por destilacion los disolventes a presion reducida. Se purifico el residuo resultante por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol= 19:1), dando 0,50 g (56 %) del compuesto citado en estado libre en forma de un producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z. Posteriormente, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que el procedimiento para preparar un clorhidrato en el Ejemplo 11, dando 0,29 g (34 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 20
Produccion de clorhidrato de (E.Z)-2-bromo-4-(3-dimetilaminopropiliden)-4.9-dihidro-1-tiabenzo[f1azulen-10-ona [Compuesto 10] (Compuesto de referencia)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 11 usando 2-bromo-10-metoxi-1-tiabenzo[f]azulen- 4-ona (2,04 g), dando 1,31 g (50 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 21
Produccion de acido (E.Z)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9.10-dihidro-4H-3-tiabenzo[f1azulen-2-il1acr^lico [Compuesto 11] (Compuesto de referencia)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 9 usando el compuesto 1 obtenido en el Ejemplo 2 (0,99 g), dando 0,60 g (71 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 22
Produccion de (2-hidroxietil)amida del acido (E)-4-(3-dimetilaminopropiliden)-9,10-dihidro-4H-3-tiabenzo[f]azuleno-2- carboxilico [Compuesto 12] (Compuesto de referencia)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 19 usando el compuesto 8 obtenido en el Ejemplo 18 (0,50 g), dando 0,14 g (25 %) del compuesto citado en forma de cristales blancos.
Ejemplo 23
Produccion de clorhidrato de (E.Z)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acrilato de etilo [Compuesto 13]
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 16 usando el compuesto 2 obtenido en el Ejemplo 11 (3,05 g), dando 3,03 g (86 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 24
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Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 9 usando el compuesto 13 (1,92 g), dando 1,25 g (77 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 25
Produccion de acido (E)-r4-(3-dimetilaminopropiliden)-9.10-dihidro-4H-1-tiabenzorf1azulen-2-il1carboxilico [Compuesto 151 (Compuesto de referencia) y acido (Z)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9,10-dihidro-4H-1- tiabenzorf1azulen-2-il1carboxilico [Compuesto 161 (Compuesto de referencia)
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1,20 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 11, 12 y 13, en este orden, a partir de 2-bromo-9,10-dihidro-1-tiabenzo[f1azulen- 4-ona, y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,53 g (44 %) y 0,28 g (23 %) del compuesto 15 y el compuesto 16, respectivamente, en forma de cristales blancos.
Ejemplo 26
Produccion de clorhidrato del acido (E)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9,10-dihidro-4H-1-tiabenzo[f1azulen-2-il1acetico [Compuesto 171 (Compuesto de referencia) y clorhidrato del acido (Z)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9,10-dihidro-4H- 1-tiabenzo[f1azulen-2-il1acetico [Compuesto 181 (Compuesto de referencia)
Se conformo en un solido con dietileter un producto oleoso, una mezcla de forma E o forma Z de los compuestos citados en estado libre, que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 3 y 4, en este orden, usando (E,Z)-[3-(2-bromo-9,10-dihidro-1-tiabenzo[f1azulen-4-iliden)propil1dimetilamina (6,0 g). Se recristalizo la mezcla de forma E y forma Z obtenida con una solucion mezclada de acetato de etilo-etanol, dando 1,02 g (18 %) de acido (E)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9,10-dihidro-4H-1-tiabenzo[f]azulen-2-il]acetico. Se separo el residuo que se obtuvo mediante separacion por destilacion de los disolventes del filtrado despues de la recristalizacion y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,25 g (4 %) de acido (Z)-[4-(3- dimetilaminopropiliden)-9,10-dihidro-4H-1-tiabenzo[f1azulen-2-il1acetico en forma de un producto oleoso. Posteriormente, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que el procedimiento para preparar un clorhidrato en el Ejemplo 11 usando cada uno de los compuestos separados y purificados, dando 0,80 g (73 %) y 0,21 g (75 %) del compuesto 17 y del compuesto 18, respectivamente, en forma de cristales blancos.
Ejemplo 27
Produccion de clorhidrato de (E,Z)-2-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1-2- metilpropionato de etilo [Compuesto 211
Se enfrio con hielo diciclohexilamina (1,45 g) en atmosfera de argon y se anadio gota a gota a la misma una solucion de n-butil-litio/hexano 1,6 mol/l (5,0 ml). Se anadio gota a gota isobutirato de etilo (0,9 ml) a la solucion y se agito la mezcla durante 30 minutos. Se anadieron a la misma Pd(dba)2 (0,26 g), solucion de P(t-Bu)3-hexano al 10 % (1,0 ml) y (E,Z)-[3-(6-bromo-10H-9-oxo-3-tiabenzo[f1azulen-4-iliden)propil1dimetilamina (1,60 g), se calento la mezcla a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reaccion y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con una solucion acuosa saturada de cloruro de sodio y despues de ello se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Se separaron por destilacion los disolventes a presion reducida y se purifico el residuo obtenido por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano-acetato de etilo= 19:1). Posteriormente, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que el procedimiento para preparar un clorhidrato en el Ejemplo 11, dando 1,24 g (65 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 28
Produccion de acido (E,Z)-2-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1-2- metilpropionico [Compuesto 221
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 9 usando el compuesto 21 (0,98 g), dando 0,32 g (39 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 29
Produccion de acido (E,Z)-2-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9,10-dihidro-4H-1-tiabenzo[f1azulen-2-il1-2-metilpropionico [Compuesto 231 (Compuesto de referencia)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 9 usando (E,Z)-2-[4-(3-dimetilaminopropiliden)- 9,10-dihidro-4H-1-tiabenzo[f1azulen-2-il1-2-metilpropionato de etilo (1,03 g), que se obtuvo mediante una reaccion que usa un catalizador de paladio mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 27, a partir de (E,Z)-[3-(2- bromo-9,10-dihidro-1-tiabenzo[f1azulen-4-iliden)propil1dimetilamina, dando 0,32 g (33 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 30
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60
65
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 27 usando 2-bromo-4-ciclopropil-10-metoxi-4H-1- tiabenzo[f]azulen-4-ol (3,20 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 6, a partir de 2-bromo-10-metoxi-1-tiabenzo[f]azulen-4-ona, dando 1,78 g (50 %) de (2-ciclopropil-4-hidroxi-10-metoxi-4H-1- tiabenzo[f]azulen-2-il)-2-metilpropionato de etilo en forma de un producto oleoso de una mezcla de forma E y forma Z. Posteriormente, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que el procedimiento para preparar un clorhidrato en el Ejemplo 11, dando 0,67 g (33 %) del compuesto citado en forma de un solido amorfo de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 31
Produccion de acido (E)-f2-metil-2-[4-(3-metilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1}propi6nico [Compuesto 25]
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el Ejemplo 9 en el compuesto que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 27 (2,74 g), a partir de (E,Z)-[3-(6-bromo-10H-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen- 4-iliden)propil]metilamina, dando 1,68 g (66 %) del compuesto citado en forma de una mezcla de forma E y forma Z. Se uso esta mezcla isomerica y se separo y purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,60 g (34 %) del compuesto citado.
Ejemplo 32
Produccion de acido (Z)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 28] y acido (E)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 29]
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1,63 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 11 y 9, en este orden, a partir de (4-oxo-4,10-dihidro-9-1-tiabenzo[f]azulen-6- il)acetato de metilo y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,39 g (23 %) y 0,58 g (36 %) del compuesto 28 y el compuesto 29, respectivamente, en forma de cristales blancos.
Ejemplo 33
Produccion de acido (E)-[4-(3-etilmetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 30] y acido (Z)-[4-(3-etilmetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 31]
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1,00 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9, en este orden, a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y N- etilmetilamina y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,21 g (21 %) y 0,09 g (9 %) del compuesto 30 y el compuesto 31, respectivamente, en forma de cristales blancos.
Ejemplo 34
Produccion de acido (E)-{4-[3-(morfolin-4-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[1:]azulen-6-il]acetico [Compuesto 32] y acido (Z)-{4-[3-(morfolin-4-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico [Compuesto 33]
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1,52 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9, en este orden, a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y morfolina, y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,42 g (28 %) y 0,15 g (10 %) del compuesto 32 y el compuesto 33, respectivamente, en forma de cristales blancos.
Ejemplo 35
Produccion de acido (E)-{4-[3-(piperidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 34] y acido (Z)-{4-[3-(piperidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico [Compuesto 35]
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1,25 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9, en este orden, a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y piperidina, y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,70 g (56 %) y 0,08 g (6 %) del compuesto 34 y el compuesto 35, respectivamente, en forma de cristales blancos.
Ejemplo 36
Produccion de acido (E)-4-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}butmco [Compuesto 36] y acido (Z)-4-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}butmco [Compuesto 37]
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1,31 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 6, 7, 8 y 9, en este orden, a partir de 4-(4-oxo-4,10-dihidro-9-oxa-3- tiabenzo[f]azulen-6-il)butirato de metilo, y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,60 g (46 %) y 0,16 g (12 %) del compuesto 36 y el compuesto 37, respectivamente, en forma de solidos
13
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
60
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amorfos.
Ejemplo 37
Produccion de acido (E)-[4-(3-etilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 381 y acido (Z)-[4-(3-etilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 391
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (0.66 g). que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9. en este orden. a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y clorhidrato de etilamina. y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. dando 0.46 g (70 %) y 0.08 g (12 %) del compuesto 38 y el compuesto 39. respectivamente. en forma de cristales blancos.
Ejemplo 38
Produccion de acido (E)-[4-(3-bencilmetilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 401 y acido (Z)-[4-(3-bencilmetilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 411
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1.54 g). que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9. en este orden. a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y N- bencilmetilamina. y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. dando 0.65 g (42 %) y 0.10 g (6 %) del compuesto 40 y el compuesto 41. respectivamente. en forma de cristales blancos.
Ejemplo 39
Produccion de acido (E)-[4-(3-bencilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 421 y acido (Z)-[4-(3-bencilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 431
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1.51 g). que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9. en este orden. a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y bencilamina. y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. dando 0.62 g (41 %) del compuesto 42 en forma de un solido amorfo y 0.23 g (15 %) del compuesto 43 en forma de cristales blancos.
Ejemplo 40
Produccion de acido (E)-[4-(3-ciclopentilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 441 y acido (Z)-[4-(3-ciclopentilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 451
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1.00 g). que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9. en este orden. a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y ciclopentilamina. y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. dando 0.54 g (54 %) y 0.10 g (10 %) del compuesto 44 y el compuesto 45. respectivamente. en forma de cristales blancos.
Ejemplo 41
Produccion de acido (E)-[4-(3-isopropilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 461 y (Z)-[4-(3-isopropilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 47J
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (2.02 g). que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9. en este orden. a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 e isopropilamina. y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. dando 0.38 g (19 %) y 0.05 g (2 %) del compuesto 46 y el compuesto 47. respectivamente. en forma de cristales blancos.
Ejemplo 42
Produccion de acido (E)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1propionico [Compuesto 481 y acido (Z)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1propionico [Compuesto 491
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los Ejemplos 6 y 7 a partir de 3-(4-oxo-4.10-dihidro-9-oxa-3- tiabenzo[f1azulen-6-il)propionato de metilo. dando (E.Z)-3-[4-(3-bromopropiliden)-4.10-dihidro-9-oxa-3- tiabenzo[fjazulen-6-il)propionato de metilo. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los ejemplos 8 y 9. en este orden. usando esta mezcla de forma E y forma Z y clorhidrato de dimetilamina. dando una mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1.32 g). y se separo y purifico la mezcla obtenida mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. dando 0.33 g (25 %) del compuesto 48 en forma de un solido amorfo y 0.06 g (5 %) del compuesto 49 en forma de cristales blancos.
Ejemplo 43
Produccion de acido (E)-{4-[3-(4-metilpiperadin-1-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico [Compuesto 501 y acido (Z)-{4-[3-(4-metilpiperadin-1-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[Compuesto 511
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (0,61 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9, en este orden, a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y 1- metilpiperadina, y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,25 g (41 %) y 0,03 g (5 %) del compuesto 50 y el compuesto 51, respectivamente, en forma de cristales blancos.
Ejemplo 44
Produccion de acido (E)-3-f4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}propi6nico [Compuesto 521 y acido (Z)-3-f4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}propi6nico [Compuesto 531
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1,21 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 6, 7, 8 y 9, en este orden, a partir de 3-(4-oxo-4,10-dihidro-9-oxa-3- tiabenzo[f|azulen-6-il)propionato de metilo, y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,33 g (27 %) del compuesto 52 en forma de cristales blancos y 0,06 g (5 %) del compuesto 53 en forma de un solido amorfo.
Ejemplo 45
Produccion de acido (E)-{4-[3-(4-fenilpiperadin-1-il)propiliden1-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico [Compuesto 541 y acido (Z)-{4-[3-(4-fenilpiperadin-1-il)propiliden1-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico [Compuesto 551
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1,08 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9, en este orden, a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y 1- fenilpiperadina, y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,11 g (10 %) y 0,05 g (5 %) del compuesto 54 y el compuesto 55, respectivamente, en forma de cristales blancos.
Ejemplo 46
Produccion de clorhidrato del acido (E)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f1azulen-6- inpropionico [Compuesto 561 y clorhidrato del acido (Z)-3-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-1- tiabenzo[f1azulen-6-il1propi6nico [Compuesto 571
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los Ejemplos 6 y 7 a partir de 3-(4-oxo-4,10-dihidro-9-oxa-1- tiabenzo[f|azulen-6-il)propionato de metilo, dando (E,Z)-3-[4-(3-bromopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-1- tiabenzo[f|azulen-6-il)propionato de metilo. Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (0,89 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9, en este orden, a partir de esta mezcla de forma E y forma Z y clorhidrato de dimetilamina, y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando el compuesto 56 y el compuesto 57, que son solidos amorfos, en estado libre. A continuacion, se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el procedimiento para preparar un clorhidrato del Ejemplo 11, dando 0,10 g (11 %) y 0,08 g (9 %) del compuesto 56 y el compuesto 57, respectivamente, en forma de cristales blancos.
Ejemplo 47
Produccion de acido (E)-3-f4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f1azulen-6-il}propi6nico [Compuesto 581 y acido (Z)-3-f4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-1-tiabenzo[f1azulen-6-il}propi6nico [Compuesto 591
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1,20 g), que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 6, 7, 8 y 9, en este orden, a partir de 3-(4-oxo-4,10-dihidro-9-oxa-1- tiabenzo[f|azulen-6-il)propionato de metilo, y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,37 g (31 %) y 0,22 g (18 %) del compuesto 58 y el compuesto 59, respectivamente en forma de solidos amorfos.
Ejemplo 48
Produccion de acido (E)-4-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1butirico [Compuesto 601 y acido (Z)-4-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1butirico [Compuesto 611
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los Ejemplos 6 y 7 a partir de 4-(4-oxo-4,10-dihidro-9-oxa-3- tiabenzo[f|azulen-6-il)butirato de metilo, dando (E,Z)-4-[4-(3-bromopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen- 6-il)butirato de metilo. Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9, en este orden, usando esta mezcla de forma E y forma Z y clorhidrato de dimetilamina, dando una mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (1,52 g), y se separo y purifico la mezcla obtenida mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5, dando 0,33 g (22 %) del compuesto 60 en forma de cristales blancos y 0,09 g (6 %) del compuesto 61 en forma de un solido amorfo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 49
Produccion de acido (E)-{4-[3-(4-oxopiperidin-1-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico [Compuesto 621 y acido (Z)-{4-[3-(4-oxopiperidin-1-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico [Compuesto 631
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (0.60 g). que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9. en este orden. a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 y 4- piperidona. y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. dando 0.28 g (47 %) y 0.10 g (17 %) del compuesto 62 y el compuesto 63. respectivamente. en forma de cristales blancos.
Ejemplo 50
Produccion de acido (E)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9.10-dihidro-4H-3-tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico rCompuesto 641 (Compuesto de referencia) y clorhidrato del acido (Z)-[4-(3-dimetilaminopropiliden)-9.10-dihidro-4H-3- tiabenzo[f1azulen-6-il1acetico [Compuesto 651 (Compuesto de referencia)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los Ejemplos 6 y 7 a partir de (4-oxo-9.10-dihidro-4H-3- tiabenzo[f|azulen-6-il)acetato de etilo. dando (E.Z)-[4-(3-bromopropiliden)-9.10-dihidro-4H-3-tiabenzo[f1azulen-6- il1acetato de etilo. Se separo una mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (0.91 g). que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9. en este orden. usando esta mezcla de forma E y forma Z y una solucion de dimetilamina acuosa al 50 %. y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. dando 0.35 g (38 %) del compuesto 64 en forma de cristales blancos y 0.20 g (22 %) del compuesto 65 en estado libre en forma de un solido amorfo. Se usaron los mismos procedimientos que en el procedimiento para preparar un clorhidrato del Ejemplo 11 a partir del compuesto 65 en estado libre. dando 0.15 g (68 %) del compuesto citado en forma de cristales blancos.
Ejemplo 51
Produccion de diformiato del acido (E)-{4-[3-([1.4,1bipiperidin-1,-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6- iltacetico [Compuesto 661 y diformiato del acido (Z)-{4-[3-([1.4,1bipiperidin-1,-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-3- tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico [Compuesto 671
Se separo la mezcla de forma E y forma Z de los compuestos citados (0.83 g). que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9. en este orden. usando los compuestos obtenidos en el Ejemplo 7 y 4- piperidinopiperidina. y se purifico mediante los mismos procedimientos que en el Ejemplo 5. dando 0.44 g (53 %) y 0.14 g (16 %) del compuesto 66 y el compuesto 67. respectivamente. en forma de solidos amorfos.
Ejemplo 52
Produccion de acido (E.Z)-{4-[3-(tiomorfolin-4-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6-il}acetico [Compuesto 681
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los Ejemplos 8 y 9. en este orden. a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 (2.00 g) y tiomorfolina. dando 0.83 g (37 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 53
Produccion de acido (E.Z)-2-metil-2-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-9.10-dihidro-4H-1-tiabenzo[f1azulen-2-il}propionico [Compuesto 691 (Compuesto de referencia)
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en los Ejemplos 27 y 9. en este orden. usando (E.Z)-1-[3-(6- bromo-9.10-dihidro-3-tiabenzo[f1azulen-4-iliden)propil1pirrolidina (3.01 g). que se obtuvo mediante los mismos procedimientos que en los Ejemplos 6. 7 y 8. en este orden. a partir de 6-bromo-9.10-dihidro-3-tiabenzo[fjazulen-4- ona. dando 1.53 g (51 %) del compuesto citado en forma de cristales de una mezcla de forma E y forma Z.
Ejemplo 54
Produccion de clorhidrato del acido (E)-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6- iltacetico [Compuesto 701
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el procedimiento para preparar un clorhidrato del Ejemplo 11. usando el compuesto 26 (1.09 g) obtenido en el Ejemplo 10. dando 1.10 g (92 %) del compuesto citado en forma de cristales blancos.
Ejemplo 55
Produccion de clorhidrato del acido (Z)-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden1-4.10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f1azulen-6- iltacetico [Compuesto 711
Se llevaron a cabo los mismos procedimientos que en el procedimiento para preparar un clorhidrato del Ejemplo 11
16
usando el compuesto 27 (0,31 g) obtenido en el Ejemplo 10, dando 0,31 g (90 %) del compuesto citado en forma de cristales blancos.
Se muestran en las Tablas 1 a 8 los datos de las propiedades de los compuestos de la presente invencion 5 producidos en los Ejemplos anteriores.
Tabla 1
- N° compuesto
- Propiedades
- Compuesto 1*
- P.f. 108 °C. (desc.). RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,16-1,25 (m, 3H), 1,99-2,66 (m, 10H), 2,94-3,02 (m, 4H), 4,02-4,18 (m, 2H), 5,73-6,12 (m, 1H), 6,38-6,45 (m, 1H), 7,12-7,48 (m, 6H).
- Compuesto 2*
- RMN-’H (DMSO-ds) 6: 2,63-2,95 (m, 8H), 3,20-3,27 (m, 2H), 5,10-5,17 (m, 2H), 5,92-6,05 (m, 1H), 6,81-7,61 (m, 5H), 10,18-10,49 (m, 1H).
- Compuesto 3
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,30-1,34 (m, 3h), 2,64-2,91 (m, 8H), 3,20-3,28 (m, 2H), 4,28-4,34 (m, 2H), 5,17-5,24 (m, 2H), 6,03-6,08 (m, 1H), 6,83-7,99 (m, 5H), 10,16-10,35 (m, 1H).
- Compuesto 4
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,13-2,19 (m, 6H), 2,35-2,63 (m, 4H), 5,13-5,21 (m, 2H), 6,04-6,12 (m, 1H), 6,80-7,91 (m, 5H).
- Compuesto 5*
- P.f. 220 °C. (desc.). EM (EI): m/z 342 [M+ + 1]. RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,50-3,45 (m, 14H), 5,50-5,92 (m, 1H), 6,83-6,86 (m, 1H), 7,15-7,33 (m, 4H), 10,17 (a, 1H), 12,53 (s a, 1H).
- Compuesto 6*
- RmN-"H (DMSO-ds) 6: 1,22-1,25 (m, 3h), 2,50-3,25 (m, 14H), 4,14-4,18 (m, 2H), 5,59-6,14 (m, 2H), 7,18-7,51 (m, 5H), 7,68-7,79 (m, 1H), 10,10 (s a, 1H).
- Compuesto 7*
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,02-3,22 (m, 14H), 5,65-6,04 (m, 2H), 7,14-7,68 (m, 6H).
- Compuesto 8*
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,09-2,20 (m, 6H), 2,30-3,12 (m, 8H), 5,72-6,06 (m, 1H), 7,12-7,33 (m, 4H), 7,98-8,14 (m, 1H).
- Compuesto 9*
- EM (EI): m/z 371 [M+ + 1], RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,30-3,51 (m, 18H), 4,69-4,83 (a, 1H), 5,57-6,00 (m, 1H), 7,14-7,34 (m, 4H), 7,79-7,83 (m, 1H), 8,39-8,72 (m, 1H), 9,99-10,05 (m, 1H).
- Compuesto 10*
- RmN-"H (DMSO-ds) 6: 2,52-3,25 (m, 10H), 3,69-4,28 (m, 2H), 5,97-6,44 (m, 1H), 7,29-7,44 (m, 4H), 7,57-7,59 (m, 1H), 10,34 (s a, 1H).
- Compuesto 11*
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,08-2,19 (m, 6H), 2,22-3,40 (m, 8H), 6,02-6,35 (m, 2H), 7,14-7,42 (m, 5H), 7,85-8,05 (m, 1H).
- Compuesto 12*
- EM (EI): m/z 371 [M+ + 1]. RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,03 (s, 6H), 2,13-2,35 (m, 4H), 2,50-3,22 (m, 6H), 3,42-3,46 (m, 2H), 4,65 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,01-6,04 (m, 1H), 7,15-7,32 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 8,038,06 (m, 1H).
*Compuestos de referencia
10 Tabla 2
- N° compuesto
- Propiedades
- Compuesto 13
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,24-1,27 (m, 3H), 2,66-3,39 (m, 10H), 4,16-4,21 (m, 2H), 5,13-5,20 (m, 2H), 6,02-6,05 (m, 1H), 6,60-7,81 (m, 7H), 10,12-10,53 (m, 1H).
- Compuesto 14
- RMN-1H (DMSO-d6) 6: 2,20-2,25 (m, 6H), 2,41-2,68 (m, 4H), 5,11-5,17 (m, 2H), 6,01-6,09 (m, 1H), 6,46-6,53 (m, 1H), 6,80-7,72 (m, 6H).
- Compuesto 15*
- P.f. 154-156 °C. RmN-"H (DMSO-d6) 6: 2,32-2,35 (m, 8H), 2,83-3,20 (m, 6H), 6,05 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,15-7,36 (m, 5H).
- Compuesto 16*
- P.f. 160-163 °C. EM (EI): m/z 328 [M+ + 1]. RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,46-3,09 (m, 14H), 5,52-5,55 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 5H).
- Compuesto 17*
- P.f. 218 °C.(desc.). eM (EI): m/z 342 [M+ + 1]. RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,36-3,70 (m, 16H), 5,88-5,92 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,15-7,34 (m, 4H), 10,18 (a, 1H), 12,55 (s a, 1H).
- Compuesto 18*
- P.f. 242 °C.(desc.). EM (EI): m/z 342 [M+ + 1]. RMN-H (DMSO-de) 6: 2,71-2,74 (m, 8H), 3,00-3,22 (m, 6H), 3,76 (s, 2H), 5,53 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,14-7,29 (m, 4H), 10,31 (s a, 1H), 12,56 (s a, 1H).
- Compuesto 19
- P.f. 182-184 °C. EM (EI): m/z 344 [M+ + 1]. RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,12 (s, 6H), 2,35-2,39 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,03-6,06 (m, 1H), 6,77-6,78 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,19-7,32 (m, 3H).
- Compuesto 20
- P.f. 188-190 °C. EM (EI): m/z 344 [M+ + 1]. RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,19 (s, 6H), 2,46-2,68 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,85 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,89-6,98 (m, 2H), 7,13-7,15 (m, 2H), 7,52-7,53 (m, 1H).
- Compuesto 21
- EM (EI): m/z 400 [M+ + 1]. RMN-1H (DMSO-d6) 6: 1,11-1,15 (m, 3H), 1,49-1,52 (m, 6H), 2,63-3,27 (m, 10H), 4,05-4,10 (m, 2H), 5,08-5,15 (m, 2H), 5,80-6,03 (m, 1H), 6,80-7,61 (m, 5H), 10,33-10,52 (m, 1H).
- Compuesto 22
- EM (EI): m/z 372 [M+ + 1]. RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,44-1,46 (m, 6H), 2,22-2,67 (m, 10H), 5,06-5,12 (m, 2H), 5,82-6,06 (m, 1H), 6,78-7,53 (m, 5H).
- Compuesto
- Em (EI): m/z 370 [M+ + 1]. RMN-1H (DMSO-de) 6: 1,48-1,52 (m, 6H), 2,05-3,08 (m, 14H), 5,56-5,96
23*________| (m, 1H), 6,98-6,77 (m, 1H), 7,11-7,29 (m, 4H).
*Compuestos de referencia
Tabla 3
- N° compuesto
- Propiedades
- Compuesto 24*
- EM (EI): m/z 412 [M+ + 1]. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,14-1,19 (m, 3H), 1,59-1,62 (m, 6H), 2,50-3,39 (m, 10H), 3,66-3,72 (m, 1H), 4,07-4,11 (m, 2H), 4,23-4,26 (m, 1H), 5,93-6,34 (m, 1H), 7,20-7,43 (m, 5H), 9,87-9,93 (m, 1H).
- Compuesto 25
- P.f. 218 °C.(desc.). EM (EI): m/z 357 [M+]. RMN-’H (DMSO-ds) 6: 1,38 (s, 6H), 2,36-2,42 (m, 2H), 2,91-2,95 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,01 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,82 (m, 1H), 7,06-7,37 (m, 4H).
- Compuesto 26
- P.f. 225-227 °C. EM (EI): m/z 370 [M+ + 1]. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,15-1,19 (m, 4H), 2,39-2,59 (m, 8H), 3,54 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,03-6,07 (m, 1H), 6,77-6,69 (m, 1H), 7,09-7,32 (m, 4H).
- Compuesto 27
- P.f. 203-205 °C. EM (EI): m/z 370 [M+ + 1]. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,6-1,69 (m, 4H), 2,49-2,71 (m, 8H), 3,60 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,84-5,88 (m, 1H), 6,89-7,16 (m, 4H), 7,52-7,54 (m, 1H).
- Compuesto 28
- P.f. 168-170 °C. RMN-'H (DMSO-d6) 6: 2,12 (s, 6H), 2,34-2,39 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,07 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 7,07-7,19 (m, 4H), 7,39-7,41 (m, 1H).
- Compuesto 29
- P.f. 176-179 °C. RmN-'H (DMSO-de) 6: 2,17 (s, 6H), 2,40-2,46 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,88-5,91 (m, 1H), 6,84-6,86 (m, 1H), 7,08-7,17 (m, 3H), 7,49-7,50 (m, 1H).
- Compuesto 30
- P.f. 179-180 °C. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 0,96 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,35-2,39 (m, 4H), 2,452,50 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,04-6,07 (m, 1H), 6,77-6,78 (m, 1H), 7,09-7,32 (m, 4H).
- Compuesto 31
- P.f. 181-182 °C. rMn-'H (DMSO-ds) 6: 0,98 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,39 (c, J= 7,1 Hz, 2H), 2,50-2,67 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,85 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,89-7,15 (m, 4H), 7,52-7,53 (m, 1H).
- Compuesto 32
- P.f. 172-174 °C. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 2,30-2,40 (m, 8H), 3,52-3,58 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 6,05-6,07 (m, 1H), 6,77-6,78 (m, 1H), 7,10-7,32 (m, 4H).
- Compuesto 33
- P.f. 193-194 °C. rMn-'H (DMSO-ds) 6: 2,37-2,70 (m, 8H), 3,53-3,57 (m, 6H), 5,12 (s, 2H), 5,86 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,89-7,16 (m, 4H), 7,52-7,53 (m, 1H).
*Compuesto de referencia 5
Tabla 4
- N° compuesto
- Propiedades
- Compuesto 34
- P.f. 138-140 °C. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,35-1,50 (m, 6H), 2,38-2,50 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,01-6,05 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 1H), 7,09-7,32 (m, 4H).
- Compuesto 35
- P.f. 180-181 °C. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,36-1,49 (m, 6H), 2,37-2,69 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,84 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,89-7,15 (m, 4H), 7,52-7,53 (m, 1H).
- Compuesto 36
- RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,70-1,80 (m, 6H), 2,13-2,16 (m, 2H), 2,41-2,71 (m, 10H), 5,04 (s, 2H), 6,03 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,77-6,78 (m, 1H), 7,08-7,32 (m, 4H).
- Compuesto 37
- RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,65-1,78 (m, 6H), 2,20-2,22 (m, 2H), 2,49-2,71 (m, 10H), 5,11 (s, 2H), 5,855,88 (m, 1H), 6,88-7,09 (m, 4H), 7,52-7,53 (m, 1H).
- Compuesto 38
- P.f. 200-202 °C. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,12 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 2,43-2,50 (m, 2H), 2,80 (c, J= 7,2 Hz, 2H), 2,90-2,94 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,03 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 6,79-6,81 (m, 1H), 7,047,35 (m, 4H).
- Compuesto 39
- P.f. 256-258 °C. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,03 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 2,50-2,79 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,85-5,88 (m, 1H), 6,88-7,18 (m, 4H), 7,52-7,54 (m, 1H).
- Compuesto 40
- P.f. 92-94 °C. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 2,10 (s, 3H), 2,36-2,50 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,07 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 6,77-6,79 (m, 1H), 7,10-7,33 (m, 9H).
- Compuesto 41
- P.f. 98-99 °C. RMN-'H (DMSO-ds) 6: 2,19 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 4H), 3,52-3,54 (m, 4H), 5,11 (s, 2H), 5,86 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,88-6,99 (m, 2H), 7,14-7,31 (m, 7H), 7,51-7,52 (m, 1H).
Tabla 5
- N° compuesto
- Propiedades
- Compuesto 42
- RMN-'H (DMSO-ds) 6: 2,38-2,45 (m, 2H), 2,69 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,08 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,18-7,7 (m, 3H), 7,277,26 (m, 5H).
- Compuesto 43
- P.f. 221 °C.(desc.). RMN-'H (DMSO-ds) 6: 2,62-2,76 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,88 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,18-7,36 (m, 5H), 7,51 (d, J= 5,0 Hz, 1H).
- Compuesto 44
- RMN-'H (DMSO-d6) 6: 1,48-1,53 (m, 4H), 1,63-1,68 (m, 1H), 1,85-1,87 (m, 1H), 2,49-2,52 (m, 2H), 2,93-2,96 (m, 2H), 3,29-3,31 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,04 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,34 (d, J= 5,2 Hz, 1H).
- Compuesto
- RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,31-1,33 (m, 2H), 1,44-1,45 (m, 2H), 1,58-1,60 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 2H),
- 45
- 2,64-2,73 (m, 4H), 3,04-3,07 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 5,12 (m, 2H), 5,86 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,52 (d, J= 5,2 Hz, 1H).
- Compuesto 46
- RMN-'H (DMSO-ds) 6: 1,14 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 2,38-2,45 (m, 2H), 2,89 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 3,01-3,08 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,04 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,02-7,14 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,35 (d, J= 5,1 Hz, 1H).
- Compuesto 47
- RMN-’H (DMSO-de) 6: 1,05 (d, J= 6,2 Hz, 6H), 2,63-2,98 (m, 5H), 3,49 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,85 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,55 (d, J= 5,0 Hz, 1H).
- Compuesto 48
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,35-2,44 (m, 10H), 2,72-2,75 (m, 2H), 2,80-2,81 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,96 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,15-7,17 (m, 2H), 7,31 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
- Compuesto 49
- RMN-1H (DMsO-d6) 6: 2,20 (s, 6H), 2,47-4,52 (m, 4H), 2,64-2,69 (m, 2H), 2,76-2,79 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,84 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,51 (d, J= 5,1 Hz, 1H).
Tabla 6
- N° compuesto
- Propiedades
- Compuesto 50
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,99 (s, 3H), 2,17-2,41 (m, 12H), 3,57 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,04 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 7,10-7,12 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,31-7,32 (m, 1H).
- Compuesto 51
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,15 (s, 3H), 2,30-2,49 (m, 10H), 2,65-2,66 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,82-5,85 (m, 1H), 6,89 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,52 (d, J= 4,6 Hz, 1H).
- Compuesto 52
- RMN-"H (DMSO-ds) 6: 1,70-1,83 (m, 4H), 2,22-2,30 (m, 2H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,75-2,80 (m, 2H), 2,84-3,00 (m, 6H), 5,02 (s, 2H), 5,94 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (d, J= 5,0 Hz, 1H).
- Compuesto 53
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,62-1,75 (m, 4H), 2,50-2,80 (m, 12H), 5,10 (s, 2H), 5,86 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,52 (d, J= 5,0 Hz, 1H).
- Compuesto 54
- RMN-H (DMSO-ds) 6: 2,39-2,55 (m, 8H), 3,06-3,12 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,08 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,73-6,79 (m, 2H), 6,90 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,16-7,24 (m, 4H), 7,32 (d, J= 5,2 Hz, 1H).
- Compuesto 55
- RmN-"H (DMSO-ds) 6: 2,50-2,76 (m, 8H), 3,08-3,14 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,88 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J= 7,2, 7,2 Hz, 1H), 6,90-6,92 (m, 3H), 6,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,13-7,25 (m, 4H), 7,54 (d, J= 5,0 Hz, 1H).
- Compuesto 56
- RMN-H (DMSO-ds) 6: 2,50-2,91 (m, 12H), 3,16-3,21 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,02-6,08 (m, 1H), 7,087,22 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 1H), 10,02 (s a, 1H), 12,13 (s, 1H).
- Compuesto 57
- RMN-H (DMSO-ds) 6: 2,50-2,54 (m, 2H), 2,62-2,77 (m, 10H), 3,18-3,26 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,86 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H), 7,53 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 10,25 (s a, 1H), 12,12 (s, 1H).
- Compuesto 58
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,75-1,86 (m, 4H), 2,20-2,315 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 2H), 2,70-2,81 (m, 2H), 2,93-3,00 (m, 6H), 5,14 (s, 2H), 5,98 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,02-7,21 (m, 4H), 7,41 (d, J= 5,0 Hz, 1H).
Tabla 7
- N° compuesto
- Propiedades
- Compuesto 59
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,63-1,75 (m, 4H), 2,45-2,70 (m, 6H), 2,72-2,78 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,91 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,81-6,83 (m, 1H), 7,04-7,22 (m, 3H), 7,49 (d, J= 5,0 Hz, 1H).
- Compuesto 60
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,71-1,82 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 8H), 2,39 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 2,42-2,55 (m, 2H), 2,60 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,03 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,16 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 5,0 Hz, 1H).
- Compuesto 61
- RmN-"H (DMSO-ds) 6: 1,73-1,80 (m, 2H), 2,14-2,23 (m, 8H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,52-2,56 (m, 2H), 2,67 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,84 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,52 (d, J= 5,0 Hz, 1H).
- Compuesto 62
- RMN-"H (DMSO-ds) 6: 2,28-2,30 (m, 4H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,55-2,58 (m, 2H), 2,63-2,66 (m, 3H), 3,58 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,09 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J= 4,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,32 (d, J= 5,1 Hz, 1H).
- Compuesto 63
- RMN-H (DMSO-d6) 6: 2,31-2,38 (m, 4H), 2,65-2,72 (m, 8H), 3,53 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,88-5,60 (m, 1H), 6,89-6,91 (m, 1H), 6,97-6,98 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,52-7,53 (m, 1H).
- Compuesto 64*
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 2,07 (s, 6H), 2,11-2,42 (m, 4H), 2,50-3,22 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 5,99 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,12 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H).
- Compuesto 65*
- RMN-"H (DMSO-ds) 6: 2,75 (s/ 6H), 2,85-3,01 (m, 4H), 3,25-3,52 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 5,58-5,67 (m, 1H), 6,80-6,83 (m, 1H), 7,0-7,25 (m, 3H), 7,42-7,61 (m, 1H), 10,19 (s a, 1H), 12,31 (s, 1H).
- Compuesto 66
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,41-1,55 (m, 8H), 1,69-1,74 (m, 2h), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,37-2,39 (m, 4H), 2,58-2,68 (m, 4H), 2,88-2,90 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,03 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J=
5
10
15
20
25
30
- 5,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,19-7,21 (m, 2H), 7,30 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,23 (s a, 2H).
- Compuesto 67
- RMN-'H (D2O) 6: 1,41-2,01 (m, 8H), 2,31-2,33 (m, 2H), 2,82-3,25 (m, 8H), 3,40-3,69' (m, 7H), 5,09 (s, 2H), 5,75-5,79 (m, 1H), 6,79-6,81 (m, 1H), 7,02-7,03 (m, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 8,63 (s a, 2H).
*Compuestos de referencia
Tabla 8
- N° compuesto
- Propiedades
- Compuesto 68
- RMN-’H (DMSO-ds) 6: 2,32-2,68 (m, 12H), 5,03-5,14 (m, 2H), 5,78-6,03 (m 1H), 6,76-7,82 (m, 5H).
- Compuesto 69*
- RMN-’H (DMSO-ds) 6: 1,46 (s, 6H), 1,61-1,69 (m, 4H), 2,22-3,19 (m, 12H), 5,56-5,94 (m, 1H), 6,666,78 (m, 1H), 7,10-7,29 (m, 4H).
- Compuesto 70
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,82-2,00 (m, 4H), 2,58-2,66 (m, 2H), 3,12-3,18 (m, 4H), 3,15-3,23 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,01 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,58 (m, 2H), 7,36 (d, J= 5,2 Hz, 1H).
- Compuesto 71
- RMN-1H (DMSO-ds) 6: 1,82-2,02 (m, 4H), 2,93-3,04 (m, 4H), 3,29-3,38 (m, 2H), 3,52-3,55 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,82 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 2H), 7,60 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 10,56 (s a, 1H), 12,33 (s, 1H).
*Compuesto de referencia
Ejemplo 56
Experimento de union a receptor H1 de histamina humano in vitro
Se transfecto el plasmido de receptor H1 de histamina humano recombinante (preparado por Invitrogen) en celulas HEK293A con Lipofectamine 2000 (Invitrogen). Se cribaron celulas que expresan establemente el receptor H1 de histamina humano con geneticina (Invitrogen). Se siguieron cultivando las celulas usando un medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene 10 % de suero fetal bovino, solucion de aminoacidos no esenciales MEM 0,1 mmol/, L-glutamina 2 mmol/l y geneticina 0,7 mg/ml en una incubadora con 5 % de CO2 a 37 °C. Se prepararon las celulas que expresan establemente el receptor H1 de histamina humano usando Tris-HCl 50 mmol/l (pH 7,5) (al que se hace referencia de aqrn en adelante como tampon) que contiene 0,1 % de suero fetal bovino, para tener una concentracion de 3*106 celulas/ml, dando una preparacion de muestra celular. Se anadieron 50 pl de tampon, 50 pl de una solucion de sustancia de ensayo a diversas concentraciones y 50 pl de solucion de [3H]pirilamina (concentracion final: 3 nmol/l) a cada uno de los pocillos en la placa de 96 pocillos y se agito, y se anadieron entonces a los mismos 100 pl de la preparacion de muestra celular (a una concentracion de 3*105celulas/pocillo) para iniciar la reaccion.
Se incubaron las celulas a temperatura ambiente durante 60 minutos, se filtraron entonces por una placa UniFilter GF/C (Packard) sumergida en polietilenimina al 0,5 % usando un recolector celular (IH-110, INNOTECH CORPORATION) para detener la reaccion y se lavo la placa con el tampon. Se seco suficientemente la placa despues del lavado, se anadieron a la misma 20 pl de centelleador (MaxiLight, fabricado por Hidex) y se midieron las cuentas por minuto (cpm) con un lector de microplacas multimarcadas (Plate Chameleo II, Hidex). La union no espedfica eran las cpm en el caso en que se anadiera pirilamina 30 pmol/l. Se llevaron a cabo los experimentos a n=3, y se repitieron al menos 3 veces. Se muestra en la Tabla 9 un ejemplo de los resultados. Los compuestos de la presente invencion mostraban una actividad de muy alta potencia en el experimento de union a receptor H1 de histamina humano in vitro.
Tabla 9
- N° compuesto
- CI50 (nmol/l)
- Compuesto 3
- 22,2
- Compuesto 9*
- 55,7
- Compuesto 13
- 32,4
- Compuesto 19
- 56,9
- Compuesto 21
- 74,7
- Compuesto 22
- 60,0
- Compuesto 23*
- 74,6
- Compuesto 24*
- 13,2
- Compuesto 26
- 19,2
- Compuesto 27
- 70,2
- Compuesto 29
- 70,7
- Compuesto 30
- 57,6
- Compuesto 34
- 31,4
- Compuesto 40
- 19,1
- Compuesto 42
- 99,8
5
10
15
20
25
30
- Compuesto 50
- 89,1
- Compuesto 54
- 10,9
- Compuesto 55
- 19,6
- Compuesto 56
- 29,0
- Compuesto 57
- 56,3
- Compuesto 58
- 23,0
- Compuesto 59
- 36,0
- Compuesto 62
- 60,5
- Compuesto 64*
- 8,56
- Compuesto 65*
- 14,0
- Compuesto 66
- 31,2
- Compuesto 68
- 45,2
- Compuesto 69*
- 53,8
- Compuesto 70
- 14,3
- Compuesto 71
- 63,4
*Compuestos de referencia
Ejemplo 57
Reaccion de hiperpermeabilidad vascular inducida por histamina en rata (accion antihistammica in vivo)
Se alimento previamente una rata SD macho (SPF) de 180 g de peso durante una semana o mas permitiendo a la rata tomar un pienso solido y agua corriente a voluntad, en unas condiciones de entorno de una temperatura de 22 °C, humedad del 55 % e iluminacion artificial de 12 horas al dfa (fase de luz de 8 la manana a 8 de la tarde) y se sometio a ayuno durante una noche la rata para usar en el experimento. Se usaron diclorhidrato de histamina (a la que se hace referencia de aqrn en adelante como histamina) y azul de Evans disolviendo cada uno en solucion salina fisiologica para el uso. Se disolvio la sustancia para ensayar en agua para inyecciones o se suspendio en carboximetilcelulosa de sodio al 0,5 %, y se administro por via oral a la rata la solucion o suspension (volumen de dosis: 5 ml/kg de peso corporal). Despues de 1 hora desde la administracion, se inyectaron la solucion salina fisiologica y la solucion de histamina cada una por via intracutanea en dos localizaciones (20 pg/0,05 ml/localizacion), cada una en una parte del lomo de la rata cuyo pelo se habfa afeitado con una maquinilla electrica anestesiando con eter. Se inyecto solucion salina fisiologica que contema 0,5 % de azul de Evans en la vena de cola de la rata (1 ml/200 g de peso corporal) inmediatamente antes de la inyeccion intracutanea de la histamina.
Despues de 30 minutos, se decapito el animal, se desangro y se retiro la piel para medir la cantidad de pigmento desprendido en la porcion tenida de azul. Se llevo a cabo la medida de la cantidad de pigmento desprendido como sigue. Se cortaron las pieles del sitio con desprendimiento de pigmento en dos localizaciones, se anadieron 1 ml de una solucion acuosa de hidroxido de potasio 2 mol/l a los mismos en un tubo de ensayo y se dejo reposar el tubo de ensayo durante una noche a 37 °C para disolver. Despues de ello, se anadieron 6 ml de una solucion mezclada 1:3 de acido fosforico 0,67 mol/l y acetona a la solucion y se agito vigorosamente la mezcla durante 10 minutos. Despues de ello, se filtro la mezcla y se midio la absorbancia del filtrado a 620 nm. Se uso para compensacion la absorbancia obtenida de las dos localizaciones de los sitios inyectados con solucion salina fisiologica, como valor de blanco. Se calculo la cantidad de pigmento desprendido a partir de la curva de calibracion de azul de Evans a 620 nm.
Se muestra en la Tabla 10 un ejemplo de los resultados. El compuesto de la presente invencion mostraba una actividad antagonista muy potente en la reaccion de hiperpermeabilidad vascular inducida por histamina en rata.
Tabla 10
- Compuesto
- DE50 (mg/kg)
- Compuesto 16*
- 0,299
- Compuesto 18*
- 0,063
- Compuesto 19
- 0,24
- Compuesto 20
- 0,45
- Compuesto 22
- Aprox. 1
- Compuesto 24*
- Aprox. 1
- Compuesto 25
- 5,70
- Compuesto 26
- 0,156
- Compuesto 27
- 0,226
- Compuesto 28
- <0,1
- Compuesto 29
- <0,1
- Compuesto 30
- Aprox. 0,3
- Compuesto 31
- Aprox. 1
- Compuesto 33
- Aprox. 0,3
- Compuesto 34
- Aprox. 0,3
5
10
15
20
25
30
- Compuesto 35
- Aprox. 0,1
- Compuesto 43
- 1,31
- Compuesto 50
- 1,34
- Compuesto 57
- Aprox. 0,1
- Compuesto 58
- Aprox. 0,1
- Compuesto 59
- Aprox. 0,3
- Compuesto 70
- 0,42
- Compuesto 71
- 0,83
- Ketotifeno
- 0,54
*Compuestos de referencia
Ejemplo 58
Contenido de ocupacion del receptor H1 cerebral de murino (ex vivo)
Se alimento previamente un raton macho ICR de 6 semanas durante 1 semana o mas permitiendo al raton tomar un pienso solido y agua corriente a voluntad en condiciones ambientales de una temperatura de 22 °C, humedad del 55 % e iluminacion artificial de 12 horas al dfa, y se sometio a ayuno durante una noche el raton para usar en el experimento. Se disolvio la sustancia para ensayar con agua para inyecciones o se suspendio en solucion de carboximetilcelulosa al 0,5 %, y se administro por via oral la solucion o suspension al raton (volumen de dosis: 0,1 ml/10 g de peso corporal). Despues de 1 hora desde la administracion oral, se decapito el raton y se extirpo rapidamente el cerebro entero, excepto cerebelo y bulbo raqmdeo. Se homogeneizo el tejido cerebral extirpado con Polytron (Kinematica) en una solucion salina tamponada con fosfato 50 mmol/l enfriada con hielo (pH 7,4, 100 mg/1,9 ml).
Se anadieron a un tubo de ensayo para reacciones (tubo TPX) 180 pl de homogeneizado cerebral, 10 pl de solucion de 3H-pirilamina (concentracion final: 2 nmol/l) y 10 pl de solucion de pirilamina no marcada (concentracion final: 200 pmol/l) o una solucion salina tamponada con fosfato 50 mmol/l, se incubo la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos y se anadieron entonces 2,0 ml de solucion salina tamponada con fosfato 50 mmol/l enfriada con hielo para detener la reaccion. Se filtro la mezcla de reaccion con un filtro GF/B (ADVANTEC), se dispuso el filtrado en un vial y se seco durante una noche a 60 °C. Despues de secar, se anadieron 10 ml de un centelleador (AL-1, basado en tolueno, DOJINDO LABORATORIES) al producto y se midieron las desintegraciones por minuto (dpm) con un contador de centelleo lfquido (Packard, EE.UU., TRI-cArB 2700TR) (5 minutos/vial).
Se muestra en la Tabla 11 un ejemplo de los resultados. En este experimento, el compuesto de la presente invencion requiere una alta concentracion para ocupar el receptor en el cerebro, mostrando que la transferencia cerebral es baja. Resultaba evidente a partir de los resultados que los compuestos de la presente invencion muestran accion antihistammica selectiva periferica sin experimentar transferencia cerebral, de modo que los compuestos puede aliviar los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, tales como somnolencia.
Tabla 11
- N° compuesto
- DI50 (mg/kg)
- Compuesto 16*
- 45,8
- Compuesto 18*
- 2,1
- Compuesto 19
- 6,08
- Compuesto 20
- 109,3
- Compuesto 22
- 18,7
- Compuesto 24*
- 174,0
- Compuesto 25
- >200
- Compuesto 26
- 80,9
- Compuesto 27
- >200
- Compuesto 28
- 5,85
- Compuesto 29
- 23,7
- Compuesto 30
- 95,0
- Compuesto 31
- >200
- Compuesto 33
- 21,1
- Compuesto 34
- 34,8
- Compuesto 35
- 65,7
- Compuesto 43
- >80
- Compuesto 50
- >80
- Compuesto 57
- >80
- Compuesto 58
- 110,2
- Compuesto 59
- >200
- Compuesto 70
- 51,4
- Compuesto 71
- >80
5
10
15
20
25
30
35
Ketotifeno_____| 0,51_______|
*Compuestos de referencia
A partir de los resultados de los Ejemplos 57 y 58 mencionados anteriormente, se muestran en la Tabla 12 los valores obtenidos dividiendo la DI50 (Tabla 11) de la prueba de union a receptor cerebral entre la DE50 (Tabla 10) de la prueba de reaccion de hiperpermeabilidad vascular inducida por histamina. Cuanto mayor es la DI50 (Tabla 11) de la prueba de union a receptor cerebral, menor es la transferencia cerebral, concretamente menores efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, tales como somnolencia, y cuanto menor es la DE50 (Tabla 10) de la prueba de reaccion de hiperpermeabilidad vascular inducida por histamina, mas potente es la accion antihistammica. Por lo tanto, el valor calculado por DI50/DE50 puede servir como mdice para mostrar que cuanto mayor es el valor calculado mas potente es la accion antihistammica y menores los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, tales como somnolencia. Como se muestra en la Tabla 12, el compuesto de la presente invencion muestra un alto valor para el valor calculado de DI50/DE50, en comparacion con el antihistammico ya existente ketotifeno. Por lo tanto, puede decirse que el compuesto de la presente invencion tiene las propiedades deseadas como composicion farmaceutica, especialmente como ingrediente activo de antihistammicos, que tiene una accion antihistammica potente y menores efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, tales como somnolencia.
Tabla 12
- N° de compuesto
- DI50 (mg/kg) / DE50 (mg/kg)
- Compuesto 16*
- 153,2
- Compuesto 18*
- 33,3
- Compuesto 19
- 25,3
- Compuesto 20
- 242,9
- Compuesto 22
- 18,7
- Compuesto 24*
- 174,0
- Compuesto 25
- >35,1
- Compuesto 26
- 518,6
- Compuesto 27
- >885
- Compuesto 28
- >58,5
- Compuesto 29
- >237
- Compuesto 30
- 316,7
- Compuesto 31
- >200
- Compuesto 33
- 70,3
- Compuesto 34
- 116,0
- Compuesto 35
- 657,0
- Compuesto 43
- >61,1
- Compuesto 50
- >59,7
- Compuesto 57
- >800
- Compuesto 58
- 110,2
- Compuesto 59
- >666,7
- Compuesto 70
- 122,4
- Compuesto 71
- >96,4
- Ketotifeno
- 09
*Compuestos de referencia
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
El derivado de aminopropilideno de la presente invencion tema una potente capacidad de union al receptor H1 de histamina, como se muestra en la Tabla 9, y mostraba una potente actividad antagonista de receptor de histamina en la reaccion de hiperpermeabilidad vascular inducida por histamina en rata como se muestra en la Tabla 10. Adicionalmente, como resulta evidente por la Tabla 11, el derivado de aminopropilideno muestra una baja transferencia cerebral incluso en una prueba de union a receptor cerebral en que se administra por via oral a un raton, de modo que el derivado de aminopropilideno de la presente invencion es preferible por el aspecto de aliviar los efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, tales como somnolencia. Como resulta evidente por los valores de la Tabla 12 para evaluar conjuntamente tanto la actividad antagonista de receptor de histamina como la transferencia cerebral, el derivado de aminopropilideno de la presente invencion es una potente sustancia antagonista de receptor de histamina y tiene menores efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, tales como somnolencia; por lo tanto, el derivado de aminopropilideno tiene propiedades adecuadas para un ingrediente activo de una composicion farmaceutica, tal como un antihistammico deseado, de modo que el derivado de aminopropilideno es altamente util.
Claims (12)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un derivado de aminopropilideno o sal o hidrato del mismo que sea farmaceuticamente aceptable, en el que el derivado de aminopropilideno se representa por la siguiente formula general (I):
imagen1 Ri y R2, que pueden ser identicos o diferentes, representan un hidrogeno o un sustituyente seleccionado de los siguientes (a) a (c), con la condicion de que se excluya el caso en que ambos sean hidrogeno:(a) un carbonilo sustituido con hidroxilo, alcoxilo o hidroxialquilamino,(b) un carbonilalquilo sustituido con hidroxilo o alcoxilo, y(c) acido acnlico incluyendo un ester alqmlico del mismo,R3 y R4, que pueden ser identicos o diferentes, representan un hidrogeno, un alquilo que puede estar sustituido confenilo o un cicloalquilo, o R3 y R4, que forman conjuntamente un anillo heterodclico con un atomo de nitrogeno unidoal mismo, representan un pirrolidino, un piperidino que puede estar sustituido con oxo o piperidino, un piperadinilosustituido con alquilo o fenilo, un morfolino o un tiomorfolino,uno de X e Y representa un carbono y los otros representan un azufre,y una lmea ondulada representa la forma cis y/o la forma trans. - 2. El derivado de aminopropilideno de la reivindicacion 1, en la que R2 es un hidrogeno.
- 3. El derivado de aminopropilideno de la reivindicacion 1 o 2, en el que X es carbono e Y es azufre.
- 4. El derivado de aminopropilideno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Ri escarbonilalquilo sustituido con hidroxilo.
- 5. El derivado de aminopropilideno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el alquilo es un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
- 6. El derivado de aminopropilideno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que alcoxilo es un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado.
- 7. El derivado de aminopropilideno de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el cicloalquilo es un grupo cicloalquilo C3-6.
- 8. El derivado de aminopropilideno de la reivindicacion 1, que se selecciona de acido (E)-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico, acido (Z)-{4-[3-(pirrolidin-1-il)propiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico, acido (E)-[4-(3-etilmetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico, acido (Z)-[4-(3-etilmetilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico, acido (E)-{4-[3-(piperidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico, acido (Z)-{4-[3-(piperidin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico,acido (ZH4-(3-bencilaminopropiliden)-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il]acetico y acido (EH4-[3-(4-metilpiperadin-1-il)propiliden]-4,10-dihidro-9-oxa-3-tiabenzo[f]azulen-6-il}acetico.
- 9. Un derivado de aminopropilideno segun cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso como 5 medicamento.
- 10. El derivado de aminopropilideno de la reivindicacion 9 para aliviar los efectos secundarios en el sistema nervioso central.10 11. El derivado de aminopropilideno de la reivindicacion 9 o 10 para tratar al menos una enfermedadseleccionada de asma bronquial, rinitis alergica, polinosis, urticaria y dermatitis atopica.
- 12. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un miembro de los derivados de aminopropilideno como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.15
- 13. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 12, que es un antihistammico.
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