CN104693215B - 氨基亚丙基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为医药组合物、特别是抗组胺药等的有效成分有用的化合物，是通式(I)所示的具有优异的组胺受体拮抗作用的新的氨基亚丙基衍生物，(式中，R1和R2相同或不同，表示氢或取代的羰基、取代的羰基烷基、丙烯酸(其中，两者都为氢的情况除外)、R3和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的烷基等，A为无取代或表示氧代，B表示碳或氧，X和Y的任一者为碳，另一者表示硫，虚线部分表示单键或双键，波浪线部分表示顺式体和/或反式体)。

Description

氨基亚丙基衍生物
本申请是申请日为2009年7月31日、申请号为200980130369.1、发明名称为“氨基亚丙基衍生物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及作为医药组合物特别是抗组胺药等的有效成分有用的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物。
背景技术
组胺(histamine)作为诱发过敏反应的化学介质，具有代表性，成为过敏原因的物质如果进入体内，则从肥满细胞、嗜碱球等的细胞中放出。放出的组胺与组胺1型受体(H1受体)蛋白质结合，发挥降低血压、血管透过性亢进、平滑筋收缩、血管扩张、腺分泌促进等的药理作用，与过敏反应、炎症的表现有关。这样，组胺与人的各种疫病有关，通过抑制其作用，可以预防或治愈过敏疾患、炎症，抑制组胺的游离的药物、阻碍与受体的结合的药物(抗组胺药)有大量销售，用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹、异位性皮炎等的疾患。
但是，目前已知的抗组胺药表现出基于中枢作用的镇静作用、困倦、眩晕、倦怠感等、基于抗胆碱作用的口渴、粘膜干燥感、视觉调节障碍等的不期望的副作用，因此存在开车前的服用禁止等的使用限制，成为不方便用的原因。因此，能够解决这样的问题的具有优异的效果的抗组胺药被患者和医疗领域所要求。因此，本发明者们发现，中枢性副作用少、且具有强的抗组胺作用的本发明的氨基亚丙基衍生物。
关于具有硫杂苯并(thiabenzo)薁骨架的氨基亚丙基衍生物，在噻吩环或苯环上取代了卤素、甲氧基、二甲基氨基磺酰基的化合物，在非专利文献1中公开，但是仅报道了它们的合成，关于具有抗组胺作用等的药理作用，没有具体记载。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Helvetica Chimica Acta、49卷、26号、214－234页、1966年(参照220－221页、表3)
发明内容
本发明的目的在于提供困倦等的中枢性的副作用小且优异的作为医药组合物特别是抗组胺药等的有效成分而有用的化合物。
本发明者们对具有上述特征的抗组胺化合物进行了深入研究，结果发现下述结构式(I)所示的氨基亚丙基衍生物具有优异的抗组胺作用，并且作为减轻困倦等的中枢性副作用的药物是有用的化合物，从而完成了本发明。
本发明的氨基亚丙基衍生物具有优异的组胺受体拮抗作用，另外，在经口对小鼠给药的情况下的脑内受体结合试验中，显示低的脑内移行性，结果起到减轻困倦等的中枢性副作用的效果，由此作为抗组胺药等的医药组合物的有效成分具有期望的特性，其有用性高。
具体实施方式
本发明涉及作为抗组胺药等的医药有用的下述通式(I)所示的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物。
【化1】
〔式中、R1和R2相同或不同，表示氢或选自下述(a)～(c)的取代基(其中，两者都为氢的情况除外)、
(a)被羟基、烷氧基或羟基烷基氨基取代的羰基、
(b)被羟基或烷氧基取代的羰基烷基、
(c)丙烯酸(包括其烷基酯)、
R3和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的烷基、或环烷基，或者R3和R4与它们所结合的氮原子一起形成杂环，表示吡咯烷基(Pyrrolidino)、可以被氧代或哌啶子基取代的哌啶子基、被烷基或苯基取代的哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代，
A表示无取代或氧代、B表示碳或氧，X和Y的任一者为碳，另一者表示硫，虚线部分表示单键或双键，波浪线部分表示顺式体和/或反式体)。
上述通式(I)中，所谓烷基(还包括羰基烷基、丙烯酸烷基酯、羟基烷基氨基、烷基哌嗪基等的上述取代基中的“烷基”)，优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、t-戊基、己基、异己基等的碳数1～6的直链状或分枝状的烷基。
所谓烷氧基，优选表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基等的碳数1～6的直链状或分枝状的烷氧基。
所谓环烷基，优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基等的碳数3～6的环状烷基。
所谓卤素，表示氟、氯、溴、碘等。
本发明化合物中，优选的化合物如下。
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物1]
(E,Z)-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-甲酸乙基酯的盐酸盐[化合物3]
(E,Z)-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-甲酸[化合物4]
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的盐酸盐[化合物5]
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物6]
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸[化合物7]
(E,Z)-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸[化合物8]
(E,Z)-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸-(2-羟基乙基)酰胺的盐酸盐[化合物9]
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸[化合物11]
(E)-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸-(2-羟基乙基)酰胺[化合物12]
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物13]
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙烯酸[化合物14]
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸[化合物15]
(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸[化合物16]
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的盐酸盐[化合物17]
(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的盐酸盐[化合物18]
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物19]
(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物20]
(E,Z)-2-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]-2-甲基丙酸乙基酯的盐酸盐[化合物21]
(E,Z)-2-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]-2-甲基丙酸[化合物22]
(E,Z)-2-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]-2-甲基丙酸[化合物23]
(E,Z)-2-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-10-氧代-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]-2-甲基丙酸乙基酯的盐酸盐[化合物24]
(E)-{2-甲基-2-[4-(3-甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]}丙酸[化合物25]
(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物26]
(Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物27]
(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物28]
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物29]
(E)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物30]
(Z)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物31]
(E)-{4-[3-(吗啉-4-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物32]
(Z)-{4-[3-(吗啉-4-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物33]
(E)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物34]
(Z)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物35]
(E)-4-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丁酸[化合物36]
(Z)-4-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丁酸[化合物37]
(E)-[4-(3-乙基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物38]
(Z)-[4-(3-乙基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物39]
(E)-[4-(3-苄基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物40]
(Z)-[4-(3-苄基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物41]
(E)-[4-(3-苄基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物42]
(Z)-[4-(3-苄基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物43]
(E)-[4-(3-环戊基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物44]
(Z)-[4-(3-环戊基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物45]
(E)-[4-(3-异丙基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物46]
(Z)-[4-(3-异丙基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物47]
(E)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸[化合物48]
(Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸[化合物49]
(E)-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物50]
(Z)-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物51]
(E)-3-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丙酸[化合物52]
(Z)-3-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丙酸[化合物53]
(E)-{4-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物54]
(Z)-{4-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物55]
(E)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸的盐酸盐[化合物56]
(Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸的盐酸盐[化合物57]
(E)-3-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基}丙酸[化合物58]
(Z)-3-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基}丙酸[化合物59]
(E)-4-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丁酸[化合物60]
(Z)-4-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丁酸[化合物61]
(E)-{4-[3-(4-氧代哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物62]
(Z)-{4-[3-(4-氧代哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物63]
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物64]
(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸的盐酸盐[化合物65]
(E)-{4-[3-([1,4’]联哌啶-1’-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸的二甲酸盐[化合物66]
(Z)-{4-[3-([1,4’]联哌啶-1’-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸的二甲酸盐[化合物67]
(E,Z)-{4-[3-(硫代吗啉-4-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物68]
(E,Z)-2-甲基-2-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}丙酸[化合物69]
(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸的盐酸盐[化合物70]
(Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸的盐酸盐[化合物71]
上述的本发明化合物中、作为更优选的化合物，可以列举出后述表9和10中记载的化合物，进而特别优选抗组胺作用优异、且具有低脑内移行性的表12中记载的化合物。
下面示出本发明化合物的一般的制法。上述通式(I)所示的本发明化合物可以用下述记载的方法来制造。但是，对于本领域技术人员来说，已知的是：特定的化合物的制造所采用的正确的方法根据其化学结构而变化。
上述通式(I)所示的本发明化合物中，4-(氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据Helvetica Chimica Acta,Vol 49,Fasc.Emile CherbuliezNo.26,214-234(1966)记载的方法或Collect.Czech.Chem.Commum.Vol.59,667-674(1994)记载的方法来制造，4-(氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据Helvetica Chimica Acta,Vol.54,Fasc.1,277-282(1971)记载的方法来制造，4-(氨基亚丙基)-4H-1-硫杂苯并[f]薁化合物和4-(氨基亚丙基)-4H-3-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据Helvetica Chimica Acta,Vol.49,Fasc.Emile Cherbuliez No.26,214-233(1966)记载的方法来制造，4-(氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁化合物和4-(氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据特开昭63-10784或WO2005/003131记载的方法来制造，4-(氨基亚丙基)-10-氧代-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁化合物可以依据Helvetica Chimica Acta,Vol.59,Fasc.3,866-877(1976)记载的方法来制造。另外，取代基的导入，可以通过选择预先在对应位置具有任意取代基的起始原料来实现。
通式(I)的化合物可以依据通式(II)的化合物的Wittig反应、Wittig-Horner反应、McMurry反应来制造。例如，在使用Wittig反应的情况下，可以依据J.Org.Chem.Vol.44,22,3760-3765(1979)、J.Med.Chem.Vol.35,2074-2084(1992)等中记载的方法来进行。即，通式(I)的化合物，可以通过使用对应的3-氨基丙基鏻盐等，在正丁基锂、丁醇钾等的碱的存在下，在THF(四氢呋喃)、甲苯、乙醚、CPME(环戊基甲基醚)等的无水溶剂中、优选在0℃～溶剂的沸点之间的适当的温度下、与通式(II)的化合物反应来制造。
【化2】
另外，通式(II)的化合物，在进行Grignard反应后，通过生成的通式(III)所示的化合物的脱水反应，可以变换为通式(I)的化合物。该制法可以依据Helvetica ChimicaActa,Vol 54,Fasc.1,277-283(1971)记载的方法来进行。例如，Grignard反应，可以通过使用对应的3-氨基丙基卤化镁等的Grignard试剂，在THF、甲苯、乙醚、CPME等的无水溶剂中、在溶剂的熔点～沸点之间适当的温度下、与通式(II)的化合物反应来进行。接下来的脱水反应，可以通过使用盐酸、三氟乙酸、亚硫酰氯等，在无溶剂或在水、乙醇、二氯甲烷等的适当的溶剂中、在溶剂的熔点～沸点之间的适当的反应温度下进行。
进而，作为其他方法，还可以使用Collect.Czech.Chem.Commum.Vol.59,667-674(1994)中记载的方法。即，将由镁和溴代环丙烷等调制的Grignard试剂在THF、甲苯、CPME等的无水溶剂中、在溶剂的熔点～沸点之间适当的温度下，与通式(II)的化合物反应，获得通式(IV)所示的化合物，然后，使用氢溴酸、溴化三甲基硅烷、亚硫酰氯等，在水、乙酸、二氯甲烷、氯仿、1,4-二烷等的适当的溶剂中、在0℃～溶剂的沸点之间的适当的温度下进行卤化反应，变换为通式(V)所示的化合物。接着，将所获得的卤化体在丙酮、甲醇、乙醇、THF、1,4-二烷、乙腈等的溶剂中、优选在室温～溶剂的沸点之间的适当的温度下，与对应的胺化合物反应，来制造化合物(I)。在该氨基化反应中，根据需要，作为碱，可以适当使用碳酸钾、氢化钠、三乙基胺等。
通式(II)的化合物，可以依据特开昭49-69677、Helvetica Chimica Acta,Vol.54,Fasc.1,214-233(1966)、Helvetica Chimica Acta,Vol.54,Fasc.1,277-282(1971)、WO2005/003131、特愿2008-019121等中记载的方法来制造。
芳香环的官能基化，还可以通过与通式(I)的化合物、通式(II)的化合物、使用上述的Grignard试剂合成的通式(III)或(IV)的化合物进行使用烷基锂试剂的锂化反应、Friedel-Crafts酰基化反应、Vilsmeier甲酰化反应等来实现。进而，选择芳香环被溴化了的化合物作为起始原料，通过使用或不使用钯等的过渡金属催化剂的羰基化反应、Heck反应、氰基化反应、甲酰化反应、Ullmann反应、铃木偶联反应等来变化为所期望的官能基。这种反应还可以应用J.Am.Chem.Soc.,Vol.124,12557-12565(2002)、Tetrahedron Lett.,Vol.40,8193-8195(1991)等中记载的方法。
例如，作为烷基化反应，可以使用乙酸乙基酯、乙酸叔丁酯、异丁酸乙酯等的酯衍生物，作为碱，使用丁醇钾、氢化钾、LiHMDS(六甲基二硅基胺基锂)、LiNCy2(锂二环己基酰胺)等，在Pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯(0))、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、Pd(OAc)2(乙酸钯(II))、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯(0))的过渡金山催化剂的存在下，使用DPPF(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、PPh3(三苯基膦)、P(o-tol)3(三(2-甲基苯基)膦)、P(t-Bu)3(三-叔丁基膦)、N,N’-(2,6-二异丙基苯基)二氢咪唑鎓氯化物等的配体，与芳香环被溴化了的化合物反应来制造。该反应，可以在甲苯、苯、戊烷、环己烷或它们的混合物等的溶剂中、优选在室温～溶剂的沸点之间的适当的温度下进行。
上述通式(I)的化合物还包括顺式-反式异构体的混合物，它们可以通过使用液相色谱法或使用或不使用适当的对离子的优先析晶法等来分离。例如，在使用高效液相色谱法的情况下，在填充了十八烷基甲硅烷基化硅胶等的柱中，作为洗脱液，使用甲醇、乙腈等的有机溶剂和根据需要添加了甲酸或三氟乙酸的水溶液适当配合而成的混合物，来进行。
上述通式(I)所示的化合物在存在其可药用盐的情况下包括其各种盐，可以列举出例如，与盐酸、草酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、硝酸、甲酸等的酸的附加盐。另外，羧酸盐，还可以包括钠、钾、钙等的适当的碱金属盐。这些盐可以用公知的方法，利用游离的各化合物来制造或相互交换。另外，在以顺式－反式异构体、光学异构体、构象异构体等的立体异构体或水合物或金属络合物的状态存在的情况下，本发明还包括其任一种立体异构体、水合物和络合物。
本发明化合物可以与适当的药物用的载体或稀释剂组合来制成药品，可以用通常的任何方法来制剂化，可以作为片剂、胶囊剂、粉末剂、可溶液体制剂等的口服剂，或者作为皮下、肌肉内、直肠内、鼻腔内投与用的非口服剂而制剂化。在处方时，可以以其可药用盐的形式使用本发明化合物，另外，可以单独或适当组合使用，进而可以作为与其它医药活性成分的配合剂。
作为口服给药制剂，可以直接或与适当的添加剂、例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉等的惯用的赋形剂一起，适当组合结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶等的粘合剂、玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素钾等的崩解剂、滑石、硬脂酸镁等的润滑剂、其它增量剂、润湿剂、缓冲剂、保存剂、香料等，制成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂。
另外，根据疾患的种类、患者，制成与其治疗相适应的上述以外的剂型例如，注射剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、糖浆剂、滴眼剂、软膏等的外用剂等。
本发明化合物优选的投与量根据投与对象、剂型、投与方法、投与期间等而变换，为了获得所期望的效果，一般来说，对于成人，可以一天分1～几次口服给予本发明化合物0.5～1000mg、优选1～500mg。在非口服给药(例如注射剂)的情况下，一日投与量优选为上述各投与量的3～10分之一的用量水平。
实施例
下面，列举实施例来具体说明本发明，但是本发明不限于此。
熔点是通过将试样加入玻璃毛细管，用ヤマトMP-21型熔点测定器测定。温度剂没有进行校正。MS波谱用POLARIS Q(Thermo Quest社)测定。1H-NMR用ARX500型核磁共振装置(Bruker)测定，在氘化有机溶剂中测定的情况下的化学位移值，以作为内标物加入的TMS(δ＝0ppm)为基准，用ppm表示。另外，在重水中测定的情况下，水的峰4.67ppm作为内标。硅胶柱色谱使用色谱用硅胶PSQ 100B或NH-DM1020(富士シリシア化学)来进行。薄层色谱使用Silica gel F254(Merck、No.5715)或TLC板NH(富士シリシア化学)，使用UV灯和5％磷钼酸－乙醇显色试剂来检测。几何异构体混合物的分离，通过高效液相色谱来进行，作为输液泵，使用880-PU(日本分光)，作为检测器，使用875-UV(日本分光)，作为分离柱，使用STRPREP-ODS(20mmI.D.×250mm)(信和化工)。
实施例1.
3-(4-氧代-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基)丙烯酸乙酯的制备
在2-溴-9,10-二氢-3-硫杂苯并[f]薁-4-酮(7.00g)的DMF(50mL)溶液中加入三乙基胺(34mL)、丙烯酸乙基酯(27.5mL)、乙酸钯(0.4g)、P(o-Tol)3(1.5g)，在氩气氛下、在80℃搅拌混合一晚。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。将在减压下馏去溶剂而获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿－甲醇＝9:1)进行纯化，获得非晶固体形式的标题化合物6.39g(85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26(t,J＝7.1Hz,3H),3.10-3.19(m,4H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),6.55(d,J＝16.1Hz,1H),7.40-7.44(m,2H),7.55-7.59(m,2H),7.80-7.82(m,1H),8.59(s,1H).
实施例2.
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物1]的制备
在冰冷却下，在二甲基氨基丙基三苯基溴化鏻氢溴酸盐(23.5g)的THF(100mL)溶液中加入1.6mol/L正丁基锂－己烷溶液(42mL)，在室温搅拌混合1小时。在该溶液中加入实施例1中获得的化合物(6.11g)的THF(100mL)溶液，进而搅拌混合一晚。在减压下馏去溶剂、在残渣中加入饱和氯化铵水溶液、用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥、在减压下馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇＝9:1)纯化、将所获得的纯化物溶解到1,4-二烷(20mL)中，加入4mol/L氯化氢－二烷溶液(1.1mL)，在室温搅拌混合1小时。在减压下馏去溶剂后、将析出的结晶过滤干燥，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物0.51g(6％)。
实施例3.
(E,Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸叔丁酯的制备
在氩气氛下、在冰冷却下在六甲基二硅氮烷(3.53g)中滴加1.6mol/L正丁基锂－己烷溶液(14mL)。在该溶液中滴加乙酸正丁酯(1.2mL)，搅拌30分钟。加入Pd(dba)2(0.30g)、N,N’-(2,6-二异丙基苯基)二氢咪唑鎓氯化物(0.22g)、(E,Z)-[3-(6-溴-10H-9-氧代-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)丙基]二甲基胺(2.01g)，将混合物升温至室温，搅拌混合一晚。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。将在减压下馏去溶剂而获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙基酯＝19:1)纯化，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的油状物0.80g(36％)。
MS(EI):m/z 400[M++1].1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.42(m,9H),2.07-2.66(m,10H),3.51-3.55(m,2H),5.05-5.12(m,2H),5.84-6.06(m,1H),6.77-7.53(m,5H).
实施例4.
(E,Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸的制备
在实施例3中获得的化合物(1.53g)中缓慢加入三氟乙酸(2.0mL)，在室温搅拌混合2小时。在减压下馏去三氟乙酸，在残渣中加入5％碳酸钾水溶液后、使用稀盐酸调成pH7，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的油状物1.20g(91％)。
实施例5.
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物19]和(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物20]的制备
将实施例4中获得的化合物(1.20g)溶解在0.2％甲酸水溶液/甲醇混液30mL中，将用0.45μm的薄膜过滤器过滤而获得的试样溶液用液相色谱(洗脱液：0.2％甲酸水溶液/甲醇混合液(3：2))分离纯化。流量为6.5mL/分钟、测定波长为254nm。化合物19在20分钟～24分钟之间溶出，化合物20在15分钟～18分钟之间溶出。将各分取的流出液的溶剂在减压馏去、将析出的白色结晶过滤干燥，获得化合物19和化合物20分别0.53g(44％)和0.28g(23％)。
实施例6.
(4-环丙基-4-羟基-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)乙酸甲基酯的制备
在金属镁(2.5g)中，在加热的同时滴加溴代环丙烷(8.3mL)的无水THF(50mL)溶液。滴下结束后、加入无水THF(20mL)，进而加热回流2小时后，放冷，将该溶液滴加到用冰浴冷却的(4-氧代-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)乙酸甲基酯(10.0g)的无水THF(30mL)溶液中。搅拌混合30分钟后、在反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。将在减压下馏去溶剂而获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙基酯＝5:1)纯化，获得标题化合物的油状物9.0g(79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.16-0.18(m,1H),0.29-0.31(m,1H),0.44-0.47(m,1H),0.60-0.62(m,1H),1.74-1.78(m,1H),3.60-3.65(m,5H),4.78(d,J＝15.4Hz,1H),5.36(d,J＝15.4Hz,1H),6.10(s,1H),6.72-6.73(m,1H),7.07-7.51(m,4H).
实施例7.
(E,Z)-[4-(3-溴亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸甲基酯的制备
在实施例6中获得的化合物(9.0g)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在室温滴加溴代三甲基硅烷(3.6mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，进行溴化反应。搅拌混合1小时后、加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后、将残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙基酯＝9:1)纯化，获得标题化合物E-体,Z-体的混合物的油状物9.3g(87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.76-3.10(m,2H),3.60-3.79(m,7H),5.06-5.14(m,2H),5.83-6.06(m,1H),6.79-7.56(m,5H).
实施例8.
(E,Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸甲基酯的制备
在实施例7中获得的化合物(1.00g)的THF(20mL)溶液中加入吡咯烷(0.4mL)、碳酸钾(0.7g)、碘化钾(0.9g)，加热回流一晚。放冷后、加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后、将残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙基酯＝5:1)纯化，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的油状物0.50g(51％)。
MS(EI):m/z 383[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.63-1.67(m,4H),2.35-2.58(m,8H),3.60-3.69(m,5H),5.05-5.12(m,2H),5.80-6.09(m,1H),6.78-7.53(m,5H).
实施例9.
(E,Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸的制备
在实施例8中获得的化合物(2.80g)的乙醇(30mL)溶液中加入1mol/L氢氧化钠(22mL)，在室温搅拌混合2小时。馏去溶剂后、在残渣中加入水、将其水溶液用稀盐酸调节为pH7，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。将在减压下馏去溶剂而获得的油状物用乙醚进行固化，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶2.21g(82％)。
实施例10.
(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物26]和(Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物27]的制备
使用实施例9中获得的E-体,Z-体的混合物(1.99g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物26和化合物27的各白色结晶1.09g(55％)和0.31g(16％)。
实施例11.
盐酸(E,Z)-[3-(6-溴-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)-丙基]二甲基胺[化合物2]的制备
使用6-溴-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-酮(5.10g)，按照实施例6、7的顺序进行同样的操作，由所获得的化合物和50％二甲基胺水溶液，通过与实施例8同样的操作，获得[3-(6-溴-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)丙基]二甲基胺的E-体,Z-体的混合物的油状物3.62g(58％)。将这样获得的异构体混合物(1.0g)溶解在1,4-二烷(10mL)中，加入4mol/L氯化氢－二烷溶液(3.0mL)，在室温搅拌混合1小时。在减压下馏去溶剂后、将析出的结晶过滤干燥，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的盐酸盐0.85g(77％)。
实施例12.
(E,Z)-[6-氰基-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁]的制备
在化合物2(11.6g)的DMF(150mL)溶液中加入氢氰酸锌(2.27g)、Pd2(dba)3(1.14g)、DPPF(3.47g)，在氩气氛下、在120℃搅拌混合一晚。放冷后、在反应混合物中加入水，滤去不溶物，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂后、将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙基酯＝9:1)纯化，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的油状1.70g(17％)。
MS(EI):m/z 311[M++1].1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.09-2.13(m,6H),2.31-2.58(m,4H),5.16-5.23(m,2H),6.13-6.16(m,1H),6.81-7.96(m,5H).
实施例13.
(E,Z)-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-甲酸[化合物4]的制备
在实施例12中获得的化合物(1.70g)的乙醇(25mL)溶液中加入1mol/L氢氧化钠(27mL)，加热回流6小时。以下、通过与实施例9同样的处理获得标题化合物E-体,Z-体的混合物的结晶1.26g(70％)。
实施例14.
(E,Z)-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-甲酸乙基酯的盐酸盐[化合物3]的制备
将化合物4(0.50g)的乙醇(50mL)溶液用冰浴冷却后、加入亚硫酰氯(1.1mL)，在80℃搅拌混合一晚。将反应混合物放冷后、在减压下馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后、在减压下馏去溶剂、将残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙基酯＝9:1)纯化，获得游离的标题化合物E-体,Z-体的混合物的油状物。以下、通过与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶0.37g(64％)。
实施例15.
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的盐酸盐[化合物5]的制备
使用由2-溴-9,10-二氢-3-硫杂苯并[f]薁-4-酮通过与实施例11同样的操作获得的(E,Z)-[3-(2-溴-9,10-二氢-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)丙基]二甲基胺(2.00g)，通过与实施例3同样的操作，获得[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的E-体,Z-体的混合物的油状物0.30g(20％)。以下、通过与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得标题化合物的白色结晶0.15g(45％)。
实施例16.
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物6]的制备
在由2-溴-9,10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-酮通过与实施例11同样的操作获得的游离的(E,Z)-[3-(2-溴-9,10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)丙基]二甲基胺(2.82g)的DMF(60mL)溶液中，在氩气氛下、加入丙烯酸乙基酯8.5mL)、三乙基胺(11mL)、乙酸钯(0.14g)、P(o-Tol)3(0.47g)，在80℃搅拌混合一晚。放冷后、在反应混合物加入水，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂、将残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙基酯＝9:1)纯化，获得游离的标题化合物的E-体,Z-体的混合物的油状物2.29g(77％)。使用该异构体混合物(0.76g)，通过与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得标题化合物E-体,Z-体的混合物0.57g(68％)。
实施例17.
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸[化合物7]的制备
使用实施例16中获得的游离的化合物(1.53g)，用与实施例9同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶0.94g(66％)。
实施例18.
(E,Z)-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸[化合物8]的制备
使用由2-溴-9,10-二氢-3-硫杂苯并[f]薁-4-酮采用与实施例11同样的操作获得的(E,Z)-[3-(2-溴-9,10-二氢-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)丙基]二甲基胺(6.33g)，按照实施例12、13的顺序进行同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶2.12g(37％)。
实施例19.
(E,Z)-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸-(2-羟基乙基)酰胺的盐酸盐[化合物9]的制备
将由2-溴-9,10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-酮、用与实施例18同样的操作所获得的作为E-体,Z-体的混合物的(E,Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸(0.70g)、N-羟基琥珀酰亚胺(0.25g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸盐(0.41g)的二氯甲烷(20mL)溶液，在室温搅拌混合一晚。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，在减压下馏去溶剂。将残渣溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入2-羟基乙基胺(0.13mL)，在室温搅拌混合一晚。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，在减压下馏去溶剂。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿－甲醇＝19:1)纯化，获得游离的标题化合物的E-体,Z-体的混合物的油状物0.50g(56％)。以下、用与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶0.29g(34％)。
实施例20.
(E,Z)-2-溴-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,9-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-10-酮的盐酸盐[化合物10]的制备
使用2-溴-10-甲氧基-1-硫杂苯并[f]薁-4-酮(2.04g)，用与实施例11同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶1.31g(50％)。
实施例21.
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-基]丙烯酸[化合物11]的制备
使用实施例2中获得的化合物1(0.99g)，用与实施例9同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶0.60g(71％)。
实施例22.
(E)-4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-2-甲酸-(2-羟基乙基)酰胺[化合物12]的制备
使用实施例18中获得的化合物8(0.50g)，进行与实施例19同样的操作，获得标题化合物的白色结晶0.14g(25％)。
实施例23.
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙烯酸乙基酯的盐酸盐[化合物13]的制备
使用实施例11中获得的化合物2(3.05g)，用与实施例16同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶3.03g(86％)。
实施例24.
(E,Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙烯酸[化合物14]的制备
使用化合物13(1.92g)，用与实施例9同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶1.25g(77％)。
实施例25.
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸[化合物15]和(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]甲酸[化合物16]的制备
对由2-溴-9,10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-酮按照实施例11、12、13顺序进行同样的操作所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.20g)，按照与实施例5同样的操作，进行分离纯化，获得化合物15和化合物16的各自的白色结晶0.53g(44％)和0.28g(23％)。
实施例26.
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的盐酸盐[化合物17]和(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的盐酸盐[化合物18]的制备
使用(E,Z)-[3-(2-溴-9,10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)丙基]二甲基胺(6.0g)，按照实施例3、4的顺序进行同样的操作，将所获得的作为游离的标题化合物的E-体,Z-体的混合物的油状物用乙醚进行固化。对所获得的E-体,Z-体的混合物，用乙酸乙基酯－乙醇混液进行重结晶，获得(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸1.02g(18％)。另外，将重结晶后的滤液的溶剂在减压下馏去，将所获得的残渣用与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]乙酸的油状物0.25g(4％)。使用该分离纯化了的各化合物，以下按照与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得化合物17和化合物18的各自的白色结晶0.80g(73％)和0.21g(75％)。
实施例27.
(E,Z)-2-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]-2-甲基丙酸乙基酯的盐酸盐[化合物21]的制备
在氩气氛下、将二环己基胺(1.45g)进行冰冷却，滴加1.6mol/L正丁基锂－己烷溶液(5.0mL)。在该溶液中滴加异丁酸乙基酯0.9mL)，搅拌混合30分钟。加入Pd(dba)2(0.26g)、10％P(t-Bu)3－己烷溶液(1.0mL)、(E,Z)-[3-(6-溴-10H-9-氧代-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)丙基]二甲基胺(1.60g)，将混合物升温至室温，搅拌混合一晚。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙基酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后、用无水硫酸钠干燥。在减压下馏去溶剂，将所获得的残渣用硅胶柱色谱(己烷－乙酸乙基酯＝19:1)纯化。以下、按照与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶1.24g(65％)。
实施例28.
(E,Z)-2-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]-2-甲基丙酸[化合物22]的制备
使用化合物21(0.98g)，进行与实施例9同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶0.32g(39％)。
实施例29.
(E,Z)-2-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]-2-甲基丙酸[化合物23]的制备
由(E,Z)-[3-(2-溴-9,10-二氢-1-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)丙基]二甲基胺，进行与实施例27同样的使用钯催化剂的反应，使用所获得的(E,Z)-2-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]-2-甲基丙酸乙基酯(1.03g)，用与实施例9同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶0.32g(33％)。
实施例30.
(E,Z)-2-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-10-氧代-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基]-2-甲基丙酸乙基酯的盐酸盐[化合物24]的制备
使用由2-溴-10-甲氧基-1-硫杂苯并[f]薁-4-酮进行与实施例6同样的操作所获得的2-溴-4-环丙基-10-甲氧基-4H-1-硫杂苯并[f]薁-4-醇(3.20g)，进行与实施例27同样的操作，获得(2-环丙基-4-羟基-10-甲氧基-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基)-2-甲基丙酸乙基酯的E-体,Z-体的混合物的油状物1.78g(50％)。以下、进行与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的非晶固体0.67g(33％)。
实施例31.
(E)-{2-甲基-2-[4-(3-甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]}丙酸[化合物25]的制备
由(E,Z)-[3-(6-溴-10H-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)丙基]甲基胺，进行与实施例27同样的操作，对所获得的化合物(2.74g)进行与实施例9同样的操作，获得标题化合物E-体,Z-体的混合物1.68g(66％)。使用该异构体混合物，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得标题化合物0.60g(34％)。
实施例32.
(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物28]和(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物29]的制备
对由(4-氧代-4,10-二氢-9-1-硫杂苯并[f]薁-6-基)乙酸甲基酯按照实施例11、9的顺序进行同样的操作所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.63g)，进行与实施例5同样的操作，进行分离纯化，获得化合物28和化合物29的各自的白色结晶0.39g(23％)和0.58g(36％)。
实施例33.
(E)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物30]和(Z)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物31]的制备
对由实施例7中获得的化合物和N-乙基甲基胺按照实施例8、9的顺序进行同样的操作所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.00g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物30和化合物31的各自的白色结晶0.21g(21％)和0.09g(9％)。
实施例34.
(E)-{4-[3-(吗啉-4-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物32]和(Z)-{4-[3-(吗啉-4-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物33]的制备
由实施例7中获得的化合物和吗啉，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.52g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物32和化合物33的各自的白色结晶0.42g(28％)和0.15g(10％)。
实施例35.
(E)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物34]和(Z)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物35]的制备
由实施例7中获得的化合物和哌啶，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.25g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物34和化合物35的各自的白色结晶0.70g(56％)和0.08g(6％)。
实施例36.
(E)-4-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丁酸[化合物36]和(Z)-4-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丁酸[化合物37]的制备
由4-(4-氧代-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)丁酸甲基酯，按照实施例6、7、8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.31g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物36和化合物37的各自的非晶固体0.60g(46％)和0.16g(12％)。
实施例37.
(E)-[4-(3-乙基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物38]和(Z)-[4-(3-乙基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物39]的制备
由实施例7中获得的化合物和乙基胺盐酸盐，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(0.66g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物38和化合物39的各自的白色结晶0.46g(70％)和0.08g(12％)。
实施例38.
(E)-[4-(3-苄基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物40]和(Z)-[4-(3-苄基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物41]的制备
对由实施例7中获得的化合物和N-苄基甲基胺按照实施例8和9的顺序进行同样的操作所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.54g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物40和化合物41的各自的白色结晶0.65g(42％)和0.10g(6％)。
实施例39.
(E)-[4-(3-苄基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物42]和(Z)-[4-(3-苄基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物43]的制备
由实施例7中获得的化合物和苄基胺，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.51g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物42的非晶固体0.62g(41％)和化合物43的白色结晶0.23g(15％)。
实施例40.
(E)-[4-(3-环戊基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物44]和(Z)-[4-(3-环戊基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物45]的制备
由实施例7中获得的化合物和环戊基胺，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.00g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物44和化合物45的各自的白色结晶0.54g(54％)和0.10g(10％)。
实施例41.
(E)-[4-(3-异丙基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物46]和(Z)-[4-(3-异丙基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物47]的制备
由实施例7中获得的化合物和异丙基胺，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(2.02g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物46和化合物47的各自的白色结晶0.38g(19％)和0.05g(2％)。
实施例42.
(E)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸[化合物48]和(Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸[化合物49]的制备
由3-(4-氧代-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)丙酸甲基酯，进行与实施例6、7同样的操作，获得(E,Z)-3-[4-(3-溴亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)丙酸甲基酯。使用该E-体,Z-体的混合物和二甲基胺盐酸盐，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.32g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物48的非晶固体0.33g(25％)和化合物49的白色结晶0.06g(5％)。
实施例43.
(E)-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物50]和(Z)-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物51]的制备
由实施例7中获得的化合物和1-甲基哌嗪，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(0.61g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物50和化合物51的各自的白色结晶0.25g(41％)和0.03g(5％)。
实施例44.
(E)-3-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丙酸[化合物52]和(Z)-3-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}丙酸[化合物53]的制备
由3-(4-氧代-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)丙酸甲基酯，按照实施例6、7、8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.21g)通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物52的白色结晶0.33g(27％)和化合物53的非晶固体0.06g(5％)。
实施例45.
(E)-{4-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物54]和(Z)-{4-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物55]的制备
由实施例7中获得的化合物和1-苯基哌嗪，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.08g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物54和化合物55的各自的白色结晶0.11g(10％)和0.05g(5％)。
实施例46.
(E)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸的盐酸盐[化合物56]和(Z)-3-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基]丙酸的盐酸盐[化合物57]的制备
由3-(4-氧代-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基)丙酸甲基酯，进行与实施例6、7同样的操作，获得(E,Z)-3-[4-(3-溴亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基)丙酸甲基酯。使用该E-体,Z-体的混合物和二甲基胺盐酸盐，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(0.89g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得作为非晶固体的游离的化合物56和化合物57。接着、通过与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得化合物56和化合物57的各自的白色结晶0.10g(11％)和0.08g(9％)。
实施例47.
(E)-3-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基}丙酸[化合物58]和(Z)-3-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基}丙酸[化合物59]的制备
由3-(4-氧代-4,10-二氢-9-氧杂-1-硫杂苯并[f]薁-6-基)丙酸甲基酯，按照实施例6、7、8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.20g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物58和化合物59的各自的非晶固体0.37g(31％)和0.22g(18％)。
实施例48.
(E)-4-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丁酸[化合物60]和(Z)-4-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]丁酸[化合物61]的制备
由4-(4-氧代-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)丁酸甲基酯，进行与实施例6、7同样的操作，获得(E,Z)-4-[4-(3-溴亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)丁酸甲基酯。使用该E-体,Z-体的混合物和二甲基胺盐酸盐，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(1.52g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物60的白色结晶0.33g(22％)和化合物61的非晶固体0.09g(6％)。
实施例49.
(E)-{4-[3-(4-氧代哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物62]和(Z)-{4-[3-(4-氧代哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物63]的制备
由实施例7中获得的化合物和4-哌啶酮，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(0.60g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物62和化合物63的各自的白色结晶0.28g(47％)和0.10g(17％)。
实施例50.
(E)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸[化合物64]和(Z)-[4-(3-二甲基氨基亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸的盐酸盐[化合物65]的制备
由(4-氧代-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-基)乙酸乙基酯，进行与实施例6、7同样的操作，获得(E,Z)-[4-(3-溴亚丙基)-9,10-二氢-4H-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸乙基酯。使用该E-体,Z-体的混合物和50％二甲基胺水溶液，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(0.91g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物64的白色结晶0.35g(38％)和游离的化合物65的非晶固体0.20g(22％)。由游离的化合物65，进行与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得标题化合物65的白色结晶0.15g(68％)。
实施例51.
(E)-{4-[3-([1,4’]联哌啶-1’-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸的二甲酸盐[化合物66]和(Z)-{4-[3-([1,4’]联哌啶-1’-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸的二甲酸盐[化合物67]的制备
由实施例7中获得的化合物和4-哌啶子基哌啶，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，对所获得的标题化合物的E-体,Z-体的混合物(0.83g)，通过与实施例5同样的操作进行分离纯化，获得化合物66和化合物67的各自的非晶固体0.44g(53％)和0.14g(16％)。
实施例52.
(E,Z)-{4-[3-(硫代吗啉-4-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸[化合物68]的制备
由实施例7中获得的化合物(2.00g)和硫代吗啉，按照实施例8、9的顺序进行同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶0.83g(37％)。
实施例53.
(E,Z)-2-甲基-2-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-9,10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]薁-2-基}丙酸[化合物69]的制备
使用由6-溴-9,10-二氢-3-硫杂苯并[f]薁-4-酮按照实施例6、7、8的顺序进行同样的操作所获得的(E,Z)-1-[3-(6-溴-9,10-二氢-3-硫杂苯并[f]薁-4-亚基)丙基]吡咯烷(3.01g)，按照实施例27、9的顺序进行同样的操作，获得标题化合物的E-体,Z-体的混合物的结晶1.53g(51％)。
实施例54.
(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸的盐酸盐[化合物70]的制备
使用实施例10中获得的化合物26(1.09g)，进行与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得标题化合物的白色结晶1.10g(92％)。
实施例55.
(Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸的盐酸盐[化合物71]的制备
使用实施例10中获得的化合物27(0.31g)，进行与实施例11的盐酸盐的调制法同样的操作，获得标题化合物的白色结晶0.31g(90％)。
上述实施例中制备获得的本发明化合物的物性数据示于表1～表8。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
实施例56.
In vitro人组胺H1受体结合试验
重组人组胺H1受体质粒(インビトロジェン社制作)，使用Lipofectamine2000(インビトロジェン社质)，向HEK293A细胞转染。人组胺H1受体稳定表达细胞使用ジェネティシン(Geneticin、インビトロジェン社制)来挑选。细胞，使用含有10％牛胎仔血清、0.1mmol/LMEM非必需氨基酸溶液、2mmol/L的L-谷氨酸和0.7mg/mLジェネティシン的Dulbecco’sModified Eagle Medium，在37℃的5％CO2培养箱中持续培养。人组胺H1受体稳定表达细胞，使用含有0.1％牛血清白蛋白的50mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)(以下称作缓冲液)，调制成3×106个/mL，制成细胞标本。在96孔盘的各孔中添加50μL的缓冲液、50μL的各种浓度的被测物质溶液和50μL的[3H]比拉明(Pyrilamine)溶液(最终浓度3nmol/L)，搅拌后，加入100μL的细胞标本(3×105个/孔)，开始反应。
在室温培育60分钟后，在浸渍到0.5％聚乙烯亚胺中的UniFilter GF/C板(パッカード社制)上，使用细胞收集器(IH-110、イノテック社制)过滤，停止反应，用缓冲液洗涤。洗涤后的板充分干燥后，在各孔中加入20μL的闪烁体(MaxiLight、Hidex社制)，用多功能酶标仪(multilevel Microplate Reader)(Plate Chameleo II、Hidex社制)计测每分钟的数(cpm)。非特异结合，是添加30μmol/L的比拉明(pyrilamine)时的cpm。试验以n＝3实施，至少重复3次。
结果的一例示于表9。本发明化合物在In vitro人组胺H1受体结合试验中，显示非常强的活性。
【表9】
化合物序号 IC50(nmol/L)
化合物3 22.2
化合物9 55.7
化合物13 32.4
化合物19 56.9
化合物21 74.7
化合物22 60.0
化合物23 74.6
化合物24 13.2
化合物26 19.2
化合物27 70.2
化合物28 43.4
化合物29 70.7
化合物30 57.6
化合物34 31.4
化合物40 19.1
化合物42 99.8
化合物50 89.1
化合物54 10.9
化合物55 19.6
化合物56 29.0
化合物57 56.3
化合物58 23.0
化合物59 36.0
化合物62 60.5
化合物64 8.56
化合物65 14.0
化合物66 31.2
化合物68 45.2
化合物69 53.8
化合物70 14.3
化合物71 63.4
实施例57.
大鼠组胺诱发血管透过性亢进反应(in vivo抗组胺作用)
将180g的SD系雄性大鼠(SPF)在设定为温度22℃、湿度55％和1天12小时(照明时期，上午8点～下午8点)的人工照明的环境下，自由摄取固形饲料和自来水，预饲养1周以上，断食1夜，用于试验。组胺·2盐酸盐(以下记作组胺)和伊文思蓝(Evans blue)，在使用时溶解于生理食盐液使用。被检测物质用注射用水溶解或混悬于0.5％羧基甲基纤维素钠中，对大鼠口服给药(投与量5mL/kg体重)。投与1小时后，在乙醚麻醉下，在用电动剪刀剪毛了的大鼠的背部，将生理食盐液和组胺溶液(20μg/0.05mL/每处)在各两处进行皮下注射。0.5％伊文思蓝生理食盐溶液(1mL/200g体重)在即将皮下注射组胺前，注入到尾静脉内。
30分钟后，将动物断头，放血致死，剥离皮肤，测定染蓝部的漏出色素量。漏出色素量的测定，是切取色素漏出部位的皮肤的2处，在试管内加入2mol/L的氢氧化钾溶液1mL，在37℃放置一夜，溶解后，加入0.67mol/L的磷酸与丙酮的1：3混合液6mL，激烈振荡10分钟。然后过滤，测定滤液在620nm的吸光度。作为空白值，将由2处注射了生理食盐液的部位获得的吸光度用于校准。色素漏出量由620nm下的伊文思蓝的标准曲线算出。
结果的一例示于表10。本发明化合物，在大鼠组胺诱发血管透过性亢进反应中，显示非常强的拮抗活性。
【表10】
化合物序号 ED50(mg/kg)
化合物16 0.299
化合物18 0.063
化合物19 0.24
化合物20 0.45
化合物22 Ca.1
化合物24 Ca.1
化合物25 5.70
化合物26 0.156
化合物27 0.226
化合物28 ＜0.1
化合物29 ＜0.1
化合物30 Ca.0.3
化合物31 Ca.1
化合物33 Ca.0.3
化合物34 Ca.0.3
化合物35 Ca.0.1
化合物43 1.31
化合物50 1.34
化合物57 Ca.0.1
化合物58 Ca.0.1
化合物59 Ca.0.3
化合物70 0.42
化合物71 0.83
酮替芬 0.54
实施例58.
小鼠脑内H1受体占有率(ex vivo)
将6周龄的ICR系雄性小鼠在设定为温度22℃、湿度55％和1天12小时的人工照明的环境下，自由摄取固体饲料和自来水，预饲养1周以上，断食一夜，用于试验。将被检测物质溶解于注射用水或混悬于0.5％羧甲基纤维素溶液，对小鼠口服给药(投与量0.1mL/10g体重)。口服给药1小时后断头，快速摘除小脑和延髓以外的全脑。摘出的脑组织，在冰冷却的50mmol/L磷酸缓冲生理食盐液(pH7.4、100mg/1.9mL)中，使用匀浆机(ポリトロン)(Kinematica社制)进行均化。
在反应用试验管(TPX-tube)中加入脑均化液180μL和3H-比拉明溶液(最终浓度2nmol/L)10μL、和非标识的比拉明溶液(最终浓度200μmol/L)或50mmol/L磷酸缓冲生理食盐液10μL，在室温培育45分钟后，加入冰冷却的50mmol/L磷酸缓冲生理食盐液2.0mL，停止反应。反应液用GF/B过滤器(ADVANTEC社制)过滤，加入小瓶中，在60度干燥一夜。干燥后，加入闪烁体(scintillator)(AL-1、甲苯基质、同仁化学研究所社制)10mL，将每分钟衰变(Disintegration per minute)(dpm)用液体闪烁计数计(美国パッカード社制、TRI-CARB2700TR)计测(5分钟/小瓶)。
结果的一例示于表11。在本试验中，本发明化合物占有脑内受体而需要高浓度，显示低的脑内移行性。由该结果表明，本发明化合物不移行至脑内，末梢选择性地显示抗组胺作用，因此可以降低困倦等的中枢性副作用。
【表11】
化合物序号 ID50(mg/kg)
化合物16 45.8
化合物18 2.1
化合物19 6.08
化合物20 109.3
化合物22 18.7
化合物24 174.0
化合物25 ＞200
化合物26 80.9
化合物27 ＞200
化合物28 5.85
化合物29 23.7
化合物30 95.0
化合物31 ＞200
化合物33 21.1
化合物34 34.8
化合物35 65.7
化合物43 ＞80
化合物50 ＞80
化合物57 ＞80
化合物58 110.2
化合物59 ＞200
化合物70 51.4
化合物71 ＞80
酮替芬 0.51
根据上述实施例57和58的结果，将脑内受体结合试验的ID50值(表11)除以组胺诱发血管透过性亢进反应试验的ED50值(表10)的值示于表12。脑内受体结合试验的ID50值(表11)越大，脑内移行性越低，即，困倦等的中枢性副作用越小，组胺诱发血管透过性亢进反应试验的ED50值(表10)越小，显示抗组胺作用越强。因此ID50值÷ED50值的值越大，具有越强的抗组胺作用，并且可以作为显示困倦等的中枢性副作用少的指标。如表12所示，本发明化合物与作为既存的抗组胺药的酮替芬(Ketotifen)比较，ID50值÷ED50值显示大的值，因此本发明化合物显示强抗组胺作用，并且作为困倦等的中枢性副作用小的医药组合物特别是抗组胺剂的有效成分，能够具有期望的特性。
【表12】
化合物序号 ID50(mg/kg)/ED50(mg/kg)
化合物16 153.2
化合物18 33.3
化合物19 25.3
化合物20 242.9
化合物22 18.7
化合物24 174.0
化合物25 ＞35.1
化合物26 518.6
化合物27 ＞885
化合物28 ＞58.5
化合物29 ＞237
化合物30 316.7
化合物31 ＞200
化合物33 70.3
化合物34 116.0
化合物35 657.0
化合物43 ＞61.1
化合物50 ＞59.7
化合物57 ＞800
化合物58 110.2
化合物59 ＞666.7
化合物70 122.4
化合物71 ＞96.4
酮替芬 0.9
产业可利用性
如表9所示，本发明氨基亚丙基衍生物具有强的组胺H1受体结合能力，另外，如表10所示，在大鼠组胺诱发血管透过性亢进反应中，显示强的组胺受体拮抗活性。进而，如表11所示，在小鼠口服给药的脑内受体结合试验中也显示低的脑内移行性，本发明氨基亚丙基衍生物从降低困倦等的中枢性副作用的观点出发，是优选的。它们兼具组胺受体拮抗活性和脑内移行性，如评价的表12的值表明的那样，本发明氨基亚丙基衍生物是强组胺受体拮抗物质，并且困倦等的中枢性副作用小，因此，具有所期望的适合抗组胺药等的医药组合物的有效成分的特性，其有用性非常高。

Claims (14)

1.下述通式(I)所示的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐，
式中，R1表示羧基甲基，
R2表示氢，R3和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的碳数1～6的直链状或分枝状的烷基、或碳数3～6的环烷基，或者R3和R4与它们所结合的氮原子一起形成杂环，该杂环表示吡咯烷基、可以被氧代或被哌啶子基取代的哌啶子基、被碳数1～6的直链状或分枝状的烷基或苯基取代的哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代，
A为无取代，B表示氧，X表示碳，Y表示硫，虚线部分表示单键，波浪线表示顺式体和/或反式体。
2.根据权利要求1所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐，R3和R4相同或不同，是氢或可以被苯基取代的碳数1～6的直链状或分枝状的烷基。
3.根据权利要求1所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐，R3和R4与它们所结合的氮原子一起形成杂环，该杂环是哌啶子基。
4.选自(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(E)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸、(Z)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸、(E)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(Z)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(Z)-[4-(3-苄基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸和(E)-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸中的化合物、或其可药用盐。
5.含有氨基亚丙基衍生物的至少一种的药品，所述氨基亚丙基衍生物用下述通式(I)表示，
式中，R1表示羧基甲基，
R2表示氢，
R3和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的碳数1～6的直链状或分枝状的烷基、或碳数3～6的环烷基，或者R3和R4与它们所结合的氮原子一起形成杂环，该杂环表示吡咯烷基、可以被氧代或被哌啶子基取代的哌啶子基、被碳数1～6的直链状或分枝状的烷基或苯基取代的哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代，
A为无取代，B表示氧，X表示碳，Y表示硫，虚线部分表示单键，波浪线表示顺式体和/或反式体。
6.根据权利要求5所述的含有氨基亚丙基衍生物的至少一种的药品，R3和R4相同或不同，是氢或可以被苯基取代的碳数1～6的直链状或分枝状的烷基。
7.根据权利要求5所述的含有氨基亚丙基衍生物的至少一种的药品，R3和R4与它们所结合的氮原子一起形成杂环，该杂环是哌啶子基。
8.含有选自(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(E)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸、(Z)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸、(E)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(Z)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(Z)-[4-(3-苄基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸和(E)-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸中的氨基亚丙基衍生物的至少一种的药品。
9.根据权利要求5～8的任一项所述的药品，其为抗组胺药。
10.根据权利要求5～8的任一项所述的药品，其用于选自支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹、异位性皮炎中的至少一种疾患的预防或治疗。
11.下述通式(I)所示的氨基亚丙基衍生物的至少一种在用于预防或治疗选自支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹和异位性皮炎中的至少一种疾患的药品的制造中的应用，
式中，R1表示羧基甲基，
R2表示氢，
R3和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的碳数1～6的直链状或分枝状的烷基、或碳数3～6的环烷基，或者R3和R4与它们所结合的氮原子一起形成杂环，该杂环表示吡咯烷基、可以被氧代或被哌啶子基取代的哌啶子基、被碳数1～6的直链状或分枝状的烷基或苯基取代的哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代，
A为无取代，B表示氧，X表示碳，Y表示硫，虚线部分表示单键，波浪线表示顺式体和/或反式体。
12.根据权利要求11所述的药品的制造中的应用，R3和R4相同或不同，是氢或可以被苯基取代的碳数1～6的直链状或分枝状的烷基。
13.根据权利要求11所述的药品的制造中的应用，R3和R4与它们所结合的氮原子一起形成杂环，该杂环是哌啶子基。
14.选自(E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(E)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸、(Z)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸、(E)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(Z)-{4-[3-(哌啶-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸、(Z)-[4-(3-苄基氨基亚丙基)-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基]乙酸和(E)-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)亚丙基]-4,10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f]薁-6-基}乙酸中的氨基亚丙基衍生物的至少一种在用于预防或治疗选自支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹和异位性皮炎中的至少一种疾患的药品的制造中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3770728A (en) * 1970-03-11 1973-11-06 Sandoz Ltd Substituted 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-ones
US5010104A (en) * 1987-10-14 1991-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
CN101228154A (zh) * 2005-06-17 2008-07-23 詹森药业有限公司 包含环状胺侧链的新型四环四氢呋喃衍生物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1502857A (fr) * 1965-10-01 1967-11-24 Sandoz Sa Nouveaux dérivés du benzo-cyclohepta-thiophène et leur préparation
JPS522393Y2 (zh) * 1971-02-15 1977-01-19
CH568312A5 (zh) * 1972-01-24 1975-10-31 Sandoz Ag
SE388858B (sv) 1972-09-20 1976-10-18 Sandoz Ag Analogiforfarande for framstellning av nya 2-alkyl-4(1-alkyl-4-piperidyliden)bensocykloheptatiofenderivat
JPS6310784A (ja) 1986-03-03 1988-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 抗アレルギー剤
JPH06310784A (ja) 1993-04-22 1994-11-04 Olympus Optical Co Ltd 半導体レーザの駆動装置
JP3338913B2 (ja) * 1993-06-29 2002-10-28 大鵬薬品工業株式会社 テトラゾール誘導体
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EA015491B1 (ru) 2003-06-27 2011-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ
JP2008019121A (ja) 2006-07-12 2008-01-31 Babcock Hitachi Kk 水素製造装置
AU2007301145B2 (en) 2006-09-29 2012-12-13 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Oxepin derivative
WO2009096080A1 (ja) * 2008-01-30 2009-08-06 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. ピペリジン誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3770728A (en) * 1970-03-11 1973-11-06 Sandoz Ltd Substituted 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-ones
US5010104A (en) * 1987-10-14 1991-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
CN101228154A (zh) * 2005-06-17 2008-07-23 詹森药业有限公司 包含环状胺侧链的新型四环四氢呋喃衍生物

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