CN103827101A - 新的双环二氢喹啉-2-酮衍生物 - Google Patents

新的双环二氢喹啉-2-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有通式(I)的新化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，A1，A2A3和n如本文所述，包含该化合物的组合物和使用该化合物的方法。

Description

新的双环二氢喹啉-2-酮衍生物
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂。
本发明提供新的式(I)化合物
Figure BDA0000479557270000011
其中
R1是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R2是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R3是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R4是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R5是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R6是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R7是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R8是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R9是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R10是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R11是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R12是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
A1是N或CR13；
A2是NR14或CR15R16；
A3是N或CR17；
R13是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R14是-S(O)2R18，-S(O)2OR18，-S(O)2NR18R19，-C(O)R18，-C(O)OR18，-C(O)NR18R19或
-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27，其中q，r和p的总和至少是2；
R15是-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27；
R16是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
或R6和R16与它们所连接的碳原子一起形成双键；
R17是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R18是环烷基，烷基环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，三唑基烷基，四唑基烷基，氨基烷基，取代的氨基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基，其中取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基烷基，羟烷基和烷氧基烷基，并且其中取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R19是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基；
或R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R20是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R21是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R22是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R23是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
或R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R24是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R25是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
或R21和R25一起形成-(CH2)t-；
R26是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基；
R27是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，苯基烷基，取代的苯基烷基，取代的芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，取代的杂芳基，-S(O)2R31，-S(O)2OR31，-S(O)2NR31R32，-C(O)R31，-C(O)OR31或-C(O)NR31R32，其中取代的苯基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代，其中假如R26是H或烷基并且R27是H或烷基，则q，r和p的总和至少是1；
或R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
或R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
或R23和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
或R21和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R28，R29和R30各自独立地选自H，烷基，羟烷基，卤代烷基，环烷基，烷基环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷氧基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基，卤素，羟基，氧代，氰基，三唑基烷基，四唑基烷基，氨基，取代的氨基，氨基烷基，取代的氨基烷基，氨基羰基，取代的氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，烷基羰基氨基烷基和环烷基羰基氨基烷基，其中取代的氨基，取代的氨基烷基和取代的氨基羰基在氮原子上被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基烷基，羟烷基和烷氧基烷基；
其中假如R14是-S(O)2R18或假如R26和R27或R21和R26或R23和R26或R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，则R27，R28，R29和R30中的至少一个不同于H，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，氨基，取代的氨基，氨基羰基或取代的氨基羰基，其中取代的氨基和取代的氨基羰基在氮原子上被一至两个烷基取代；
R31是H，烷基，羟烷基，卤代烷基，环烷基，烷基环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，三唑基烷基，四唑基烷基，氨基烷基，取代的氨基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基，其中取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基烷基，羟烷基和烷氧基烷基，并且其中取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R32是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基；
n是0，1或2；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
r是0，1或2；
t是0，1，2或3；
或药用盐或酯。
本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官／组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，体积和盐分平衡，并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于改善患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入／水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。
醛固酮对Na／K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可以对肾脏，心脏和血管系统，特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下，醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到肾妥协的大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增，足细胞损伤，问质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性包含于肾小球炎中。类似地，醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。
存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR-拮抗物(螺内酯和依普利酮)改善血压，心脏和肾功能。
近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐分和单肾切除术)中评价。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大，肾小球损伤，增加的PA1-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管问质性纤维化。这两种药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮降低，而螺内酯在4和8周处理增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为改善肾脏功能和形态。
向患有原发性醛固酮过多症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致以下结论：其在患有原发性醛固酮过多症的患者中有效地抑制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同的CYP11B2抑制剂。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中问体，药物组合物，含有所述化合物，它们的药用盐或酯的药物，所述化合物，盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途以及所述化合物，盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基，乙氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已被另一个烷氧基代替。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基乙氧基，甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧基。特别的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基烷氧基代替。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基甲基，乙氧基甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，乙氧基乙氧基甲基，甲氧基丙氧基甲基，乙氧基丙氧基甲基，甲氧基甲氧基乙基，乙氧基甲氧基乙基，甲氧基乙氧基乙基，乙氧基乙氧基乙基，甲氧基丙氧基乙基和乙氧基丙氧基乙基。
术语“烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被烷氧基代替。示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基丙基和乙氧基丙基。特别的烷氧基烷基包括甲氧基甲基和甲氧基乙基。更特别的烷氧基烷基是甲氧基甲基。
术语“烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷氧基。烷氧基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基羰基是式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基或叔丁氧基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和。特别的烷基包括甲基，异丙基，乙基和叔丁基。更特别的烷基是乙基。
术语“烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷基。烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。
术语“烷基羰基氨基”表示氨基，其中-NH2的氢原子之一被烷基羰基代替。烷基羰基氨基的实例包括其中R’是甲基或乙基的基团。
术语“烷基羰基氨基烷基”表示氨基烷基，其中-NH2的氢原子之一被烷基羰基代替。烷基羰基氨基烷基的实例包括其中R’是甲基或乙基的基团。
术语“烷基环烷基”表示环烷基，其中环烷基的氢原子中的至少一个被烷基代替。烷基环烷基的实例包括甲基-环丙基，二甲基-环丙基，甲基-环丁基，二甲基-环丁基，甲基-环戊基，二甲基-环戊基，甲基-环己基和二甲基-环己基。特别的烷基环烷基包括甲基-环丙基和二甲基-环丙基。
术语“烷基环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个被烷基环烷基代替。烷基环烷基烷基的实例包括甲基-环丙基甲基，二甲基-环丙基甲基，甲基-环丙基乙基，二甲基-环丙基乙基，甲基-环丁基甲基，二甲基-环丁基甲基，甲基-环丁基乙基，二甲基-环丁基乙基，甲基-环戊基甲基，二甲基-环戊基甲基，甲基-环戊基乙基，二甲基-环戊基乙基，甲基-环己基甲基，二甲基-环己基甲基，甲基-环己基乙基，二甲基-环己基乙基，甲基-环庚基甲基，二甲基-环庚基甲基，甲基-环庚基乙基，二甲基-环庚基乙基，甲基-环辛基甲基，二甲基-环辛基甲基，甲基-环辛基乙基和二甲基-环辛基乙基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被氨基代替。氨基烷基的实例包括氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基，氨基甲基丙基和二氨基丙基。
术语“氨基羰基”表示式-C(O)-NH2的基团。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单环或双环体系。芳基的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。
术语“双环体系”表示两个环，其经由公用的单键或双键(稠环双环体系)，经由一系列三个以上共用原子(桥接双环体系)或经由共用单一原子(螺双环体系)彼此稠合。双环体系可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或芳族的。双环体系可以包含杂原子，其选自：N，O和S。
术语“羰基”表示-C(O)-基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基，环丁氧基，环戊基氧基，环己基氧基，环庚基氧基和环辛基氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
术语“环烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被环烷氧基代替。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基，环丙氧基乙基，环丁氧基甲基，环丁氧基乙基，环戊基氧基甲基，环戊基氧基乙基，环己基氧基甲基，环己基氧基乙基，环庚基氧基甲基，环庚基氧基乙基，环辛基氧基甲基和环辛基氧基乙基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环表示由两个具有两个共有碳原子的饱和碳环组成。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基，环丁烷基，环戊基，环己基或环庚基。双环环烷基的实例是双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。特别的单环环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基，环丁基甲氧基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基，环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
术语“环烷基烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个被环烷基烷氧基代替。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基甲基，环丙基甲氧基乙基，环丁基甲氧基甲基，环丁基甲氧基乙基，环戊基甲氧基乙基，环戊基甲氧基乙基，环己基甲氧基甲基，环己基甲氧基乙基，环庚基甲氧基甲基，环庚基甲氧基乙基，环辛基甲氧基甲基和环辛基甲氧基乙基。
术语“环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基丙基和环戊基丁基。
术语“环烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷基羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“环烷基羰基氨基”表示氨基，其中-NH2基团的氢原子之一被环烷基羰基代替。烷基羰基氨基的实例包括其中R’是环丙基的基团。
术语“环烷基羰基氨基烷基”表示氨基烷基，其中-NH2基团的氢原子之一被环烷基羰基代替。烷基羰基氨基烷基的实例包括其中R’是环丙基的基团。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示其中烷氧基的所有氢原子都已经被相同或不同的卤素原子代替的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧基和2，2-二氟乙氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被卤代烷氧基代替。卤代烷氧基烷基的实例包括氟甲氧基甲基，二氟甲氧基甲基，三氟甲氧基甲基，氟乙氧基甲基，二氟乙氧基甲基，三氟乙氧基甲基，氟甲氧基乙基，二氟甲氧基乙基，三氟甲氧基乙基，氟乙氧基乙基，二氟乙氧基乙基，三氟乙氧基乙基，氟甲氧基丙基，二氟甲氧基丙基，三氟甲氧基丙基，氟乙氧基丙基，二氟乙氧基丙基和三氟乙氧基丙基。特别的卤代烷氧基烷基是2，2-二氟乙氧基乙基。
术语“卤代烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中烷基的所有氢原子都已经被相同或不同的卤素原子代替的烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基和三氟乙基。
术语“卤代环烷基”表示环烷基，其中环烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替，特别是氟原子代替。卤代环烷基的实例包括氟环丙基，二氟环丙基，氟环丁基和二氟环丁基。
术语“卤代环烷基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被卤代环烷基代替。卤代环烷基烷基的实例包括氟环丙基甲基，氟环丙基乙基，二氟环丙基甲基，二氟环丙基乙基，氟环丁基甲基，氟环丁基乙基，二氟环丁基甲基和二氟环丁基乙基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特别的卤素是氯和氟。
术语“卤代羟烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替并且烷基的氢原子中的至少一个已经被羟基代替。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环体系，包含1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂
Figure BDA0000479557270000101
基，二氮杂
Figure BDA0000479557270000102
基，异噁唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并噁二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。特别的杂芳基包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，异噁唑基和异噻唑基。更特别的杂芳基包括咪唑基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，异噁唑基和异噻唑基。
术语“杂环烷基”表示3至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单环或双环体系，包含1，2，或3个选自N，O和S的环杂原子，剩余环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的单价饱和单环换体系，包含1，2，或3个选自N，O和S的环杂原子，剩余环原子是碳。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丙烷基，环氧乙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高哌嗪基，氧氮杂环庚烷基和噻嗪烷基。双环饱和杂环烷基的实例为8-氮杂-双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基，9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基，3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基和2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢-噁唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。杂环烷基的更特别的实例是吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高哌嗪基，氧氮杂环庚烷基，噻嗪烷基和2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷基。杂环烷基的更特别的实例是吡咯烷基，哌啶基，硫代吗啉基，噻嗪烷基和2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子中的至少一个已经被羟基代替。羟烷基的实例包括羟甲基，羟乙基，羟基丙基，羟甲基丙基和二羟基丙基。特别的实例是羟甲基。
术语“氧代”表示二价氧原子＝O。
术语“苯基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子之一已经被苯基代替。苯基烷基的实例是苄基和苯基乙基。苯基烷基的特别实例是苄基。
术语“四唑基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子之一已经被四唑基代替。四唑基烷基的实例是四唑基甲基和四唑基乙基。四唑基烷基的特别实例是四唑基甲基。
术语“三唑基烷基”表示烷基，其中烷基的氢原子之一已经被三唑基代替。三唑基烷基的实例是三唑基甲基和三唑基乙基。三唑基烷基的特别实例是三唑基甲基。
术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特别的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(B0c)，苄氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(B0c)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记μM。
本发明化合物还可以在构成该化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比较的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，其与本文中所述的那些相同，但事实在于一个或多个原子被其原子质量或质量数与对于该原子通常在自然中发现的主要原子质量或质量数不同的原子代替。所说明的任何特别的原子或元素的所有同位素均预期在本发明化合物及其用途的范围内。可以结合于本发明化合物中的示例性同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，如2H(“D”)，3H(“T”)，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，32P，33P，35S，18F，36C1，123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3H或14C标记的那些)可用于化合物和／或底物组织分布测试。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素由于其易于制备和检测而有用。用较重同位素如氘(即，2H)的进一步取代可以获得某些治疗上的优点，其产生自更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求)，并因此在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素如15O，13N，11C和18F可用于正电子发射断层摄影(PET)研究以检查底物受体占有率。本发明的同位素标记的化合物一般可以通过按照与以下本文中在方案中和／或实施例中公开的那些类似的程序，通过将非同位素标记的试剂用同位素标记的试剂替换而制备。特别地，其中一个或多个H原子已经被2H原子代替的式(I)化合物也是本发明的实施方案。
式(I)化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯对映体，对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
按照Cahn-Ingold-Pre1og Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地，如本文所述的根据式(I)的化合物。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R2是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R3是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R4是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R5是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R6是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R7是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R8是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R9是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R10是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R11是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R12是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
A1是N或CR13；
A2是NR14或CR15R16；
A3是N或CR17；
R13是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R14是-S(O)2R18，-S(O)2OR18，-S(O)2NR18R19，-C(O)R18，-C(O)OR18，-C(O)NR18R19或-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27，其中q，r和p的总和至少是2；
R15是-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27；
R16是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R17是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R18是环烷基，烷基环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，三唑基烷基，四唑基烷基，氨基烷基，取代的氨基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基，其中取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基烷基，羟烷基和烷氧基烷基，并且其中取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R19是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基；
或R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R20是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R21是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R22是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R23是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
或R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R24是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R25是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
或R21和R25一起形成-(CH2)t-；
R26是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基；
R27是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，苯基烷基，取代的苯基烷基，取代的芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，取代的杂芳基，-S(O)2R31，-S(O)2OR31，-S(O)2NR31R32，-C(O)R31，-C(O)OR31或-C(O)NR31R32，其中取代的苯基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代，其中假如R26是H或烷基并且R27是H或烷基，则q，r和p的总和至少是1；
或R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代：
或R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
或R23和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
或R21和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R28，R29和R30各自独立地选自H，烷基，羟烷基，卤代烷基，环烷基，烷基环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷氧基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基，卤素，羟基，氧代，氰基，三唑基烷基，四唑基烷基，氨基，取代的氨基，氨基烷基，取代的氨基烷基，氨基羰基，取代的氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，烷基羰基氨基烷基和环烷基羰基氨基烷基，其中取代的氨基，取代的氨基烷基和取代的氨基羰基在氮原子上被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基烷基，羟烷基和烷氧基烷基；
其中假如R14是-S(O)2R18或假如R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，则R28，R29和R30中的至少一个不同于H，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，氨基，取代的氨基，氨基羰基或取代的氨基羰基，其中取代的氨基和取代的氨基羰基在氮原子上被一至两个烷基取代；
R31是H，烷基，羟烷基，卤代烷基，环烷基，烷基环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，三唑基烷基，四唑基烷基，氨基烷基，取代的氨基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基，其中取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基烷基，羟烷基和烷氧基烷基，并且其中取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R32是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基；
n是0，1或2；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
r是0，1或2；
t是0，1，2或3；
或药用盐或酯。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是H或烷基。
本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是烷基。
在本发明的另一实施方案中是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是甲基。
本发明的又另一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是H。
本发明的再一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是H。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H或烷基。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R5是H或烷基。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R5是H。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6是H，卤素或烷基。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6是H。
本发明的再一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7是H。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中是R8是H。
本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R9是H。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R10是H。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R11是H。
本发明的再一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是H或卤素。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R12是H。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A1是CR13。
本发明的再一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A2是NR14。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A2是CR15R16。
本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中A3是CR17。
本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是H或卤素。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R13是H。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R14是-S(O)2R18，-S(O)2OR18，-S(O)2NR18R19，-C(O)R18，-C(O)OR18，-C(O)NR18R19。
本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R14是-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27，其中q，r和p的总和至少是2。
本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R6和R16与它们所连接的碳原子一起形成双键。
本发明的再一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基。
本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R16是H。
本发明的再一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R17是H。
本发明的再一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R18是环烷基，烷基环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，三唑基烷基，四唑基烷基，氨基烷基，取代的氨基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基，其中取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基烷基，羟烷基和烷氧基烷基，并且其中取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R19是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R20是H。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R21是H。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R22是H。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R23是H。
本发明的再一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R24是H。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R25是H。
本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。
本发明的再特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R21和R25一起形成-(CH2)t-。
本发明的更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R26是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基。
本发明的再一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R26是H。
本发明的再一特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R27是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，苯基烷基，取代的苯基烷基，取代的芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，取代的杂芳基，-S(O)2R31，-S(O)2OR31，-S(O)2NR31R32，-C(O)R31，-C(O)OR31或-C(O)NR31R32，其中取代的苯基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代，其中假如R26是H或烷基并且R27是H或烷基，则q，r和p的总和至少是1。
本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R27是H，-S(O)2R31，-C(O)R31或-C(O)OR31，其中假如R26是H或烷基并且R27是H，则q，r和p的总和至少是1。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R27是-S(O)2R31或-C(O)R31。
本发明的再一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R27是-S(O)2R31。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R27是-C(O)R31。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R28是卤素。
本发明的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R29和R30是H。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R31是羟烷基，环烷基，烷基或被R28，R29和R30取代的杂芳基。
本发明的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R31是烷基或氯吡啶基(pyridynyl)。
本发明的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R31是烷基。
本发明的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R31是乙基或叔丁基。
本发明的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R31是乙基。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中n是0或1。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中n是0。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中n是1。
还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中q是0或1。
本发明的另一实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中r是是0或1。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中p是0或1。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中q，r和p的总和是0或2。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中q，r和p是0。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物，其中q，r和p的总和是2。
如本文所述的式(I)化合物的特别实例选自：
(外消旋)-N-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异
喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(-)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
{2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶
-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
6-[1-(2-氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-5-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐；
N-{2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶-1-基]-乙基}-丙酰胺；
N-(2-(5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-3，4-二氢-1，7-萘啶-1(2H)-基)乙基)乙磺酰胺；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)化合物的特别实例还选自：
(2R，S)-2-羟基-N-((4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(2R)-2-羟基-N-((4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(2S)-2-羟基-N-((4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(2R)-2-羟基-N-((4R或4S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(2R)-2-羟基-N-((4S或4R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(2S)-2-羟基-N-((4S或4R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(2S)-2-羟基-N-((4R或4S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(外消旋)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-(S或R)-乙磺酸[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(+)-(R或S)-乙磺酸[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(外消旋)-N-[4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(外消旋)-乙磺酸[4-(7-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
N-[(R或S)-4-(7-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(外消旋)-乙磺酸[4-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(外消旋)-乙磺酸[4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(+)-乙磺酸[(R或S)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(-)-乙磺酸[(S或R)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(-)-N-[(S或R)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(R或S)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7S，8S或7R，8R)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7R，8S或7S，8R)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8R或7R，8S)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7R，8R或7S，8S)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(R)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
3-氯-吡啶-2-甲酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
N-[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-乙酰胺；
环丙烷甲酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
N-[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(外消旋)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(S或R)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(R或S)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
1-甲基-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；N-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6-二氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)化合物的进一步特别实例选自：
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
N-{2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶-1-基]-乙基}-丙酰胺；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)化合物的进一步特别实例还选自：
(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(+)-(R或S)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(R或S)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7R，8R或7S，8S)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
3-氯-吡啶-2-甲酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
N-[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-乙酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
及其药用盐。
如本文所述的式(I)化合物的更特别实例是(+)-(S或R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
如本文所述的式(I)化合物的更特别实例还是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的目标。
本发明式(I)化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。假如在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物，则这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
以下缩写用于本文中：
AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁基氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基二咪唑，CH2C12＝二氯甲烷，DBU＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000479557270000291
，DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二异丁基氢化铝，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DCM＝二氯甲烷，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝二乙醚，Et3N＝三乙胺，eq＝当量，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，HPLC＝高效液相色谱，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，许尼希碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙胺，IPA＝2-丙醇，IPC＝过程中控制，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙氨基锂，LiBH4＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NaBH3CN，氰基硼氢化钠，NaBH4＝硼氢化钠，NaI＝碘化钠，Red-A1＝双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，RT＝室温，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量。
Figure BDA0000479557270000301
内酰胺化合物1(方案1a)是已知的或可以通过本文所述的或本领域技术人员已知的方法制备；化合物1可以如下所述在氮处烷基化：使用碱如氢化钠或叔丁醇钠或叔丁醇钾，接着加入烷基化试剂如烷基卤或环烷基卤，甲苯磺酸烷基酯或甲苯磺酸环烷基酯或甲磺酸烷基酯或甲磺酸环烷基酯，在溶剂如DMF或THF中，优选在0℃至约80℃之间的温度范围，给出N-烷基化的内酰胺2(步骤a)。
内酰胺2与例如4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-5二氧杂硼杂环戊烷)在溶剂如二甲亚砜或二噁烷中在乙酸钾和催化剂如(1，1′-双-二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯-(II)(与二氯甲烷的1∶1复合物)存在下在至多约100℃的温度下的反应给出硼酸酯化合物3(步骤b)。硼酸酯化合物3与合适的芳基卤110，115，116，119，152，153，154，155，156，157，159，160，204，208，212，255，256或304(对于芳基卤110，115，116，119，152，153，154，155，156，157，159，160，204，208，212，255，256或304的可能合成，参见方案2a，2b，3a，3b和3c)的缩合可以使用Suzuki条件进行，例如在催化剂存在下，所述催化剂如三邻甲苯基膦／乙酸钯(II)，四-(三苯基膦)-钯，双(三苯基膦)氯化钯(II)或任选地以二氯甲烷复合物(1∶1)的形式的二氯[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(II)，并在碱，如水性或非水性磷酸钾，碳酸钠或碳酸钾的存在下，在溶剂如二甲亚砜，甲苯，乙醇，二噁烷，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，并在惰性气氛如氩或氮中，在优选在室温至约130℃之间的温度范围进行，得到加合物5或7(步骤c)。化合物7可以通过以下方案中所述的方法，实施例或通过本领域技术人员周知的方法进一步转化为通式5的化合物(步骤d)。还参见用于化合物5和7的备选合成的方案1b。
具有至少一个与硝基为邻位的氢取代基R12的卤代-硝基吡啶化合物8(方案1b)与1-氯-1-R5-甲磺酰基-4-甲基-苯在溶剂如THF中并在碱如tert-BuOK的存在下在-78℃至室温之间的温度范围反应，以给出区域异构的砜9和10(步骤a)。砜9和10用卤代乙酸酯化合物在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中并在弱碱如例如碳酸钠或碳酸钾存在下优选在室温至约80℃之间的温度范围的处理给出乙酸酯加合物11和16(步骤b)。加合物11和16与合适的杂联芳基-硼酸衍生物在如对于步骤c(方案1a)所述的条件下的Suzuki反应给出加合物12和17，其通过伴随消除4-甲基-苯-磺酰基(步骤c)含有丙烯酸酯部分。例如使用Pd／C和AcOH在甲醇中在升高的温度并在约50-200psi的H2压力的催化氢化给出内酰胺化合物13和18(步骤d)。内酰胺化合物13和18用烷基化试剂如烷基卤或环烷基卤，甲苯磺酸烷基酯或甲苯磺酸环烷基酯或甲磺酸烷基酯或甲磺酸环烷基酯在溶剂如THF或N，N-二甲基甲酰胺中在碱如氢化钠或氢化钾存在下优选在0℃附近的处理给出烷基化的内酰胺化合物14和19(步骤e)。烷基化的内酰胺化合物14和19可以通过以下方案，实施例中所述的方法或通过本领域技术人员周知的方法进一步转化为通式15或20的化合物(步骤f)。
Figure BDA0000479557270000331
如方案1a，步骤c中所述的硼酸酯化合物21和4-卤代-6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮化合物22之间的Suzuki反应(方案1c)，给出环状酮化合物23(步骤a)。酮化合物23用氨基部分24(其中R27是取代的芳基，取代的杂芳基，-S(O)2R31，-S(O)2OR31，-S(O)2NR31R32，-C(O)R31，-C(O)OR31或-C(O)NR31R32)在溶剂如例如甲苯，三氟甲苯和强酸如例如三氟甲磺酸中在100℃附近温度的处理给出烯胺基化合物25(步骤b)。
方案2a，2b，3a，3b和3c描述可以用作中间体110，115，116，119，152-157，159，160，204，208，212，255，256或304(方案1a)的化合物的实例。
酮101通过Wittig反应使用(甲氧基甲基)-三苯基氯化作为试剂的处理(步骤a)，随后Wittig产物102用酸的处理和形成的醛的氧化给出相应的酸(例如使用氯酸钠，磷酸二氢钠在叔丁醇和水的混合物中并在3-甲基-2-丁烯存在下在室温附近的温度)，其可以转化为合适的酯化合物103(R16＝H)(步骤b，c，d)。这些酯化合物103可以用碱如LDA或HMDS在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理，接着加入烷基卤，甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯，反应优选在-78℃至室温之间进行以给出带有不同于H的取代基R26的酯化合物103(步骤e)。酯化合物103可以如下转化为氨基化合物104：经由相应的伯酰胺的形成(例如通过与氨在合适的溶剂如甲醇中的酰胺形成，或通过皂化接着是与氨的标准酰胺偶联)，接着是霍夫曼(Hofmann)重排：用氢氧化钠，和溴在溶剂如乙醇中优选在约0℃至溶剂的回流温度之间处理(步骤f，g)。然后可以使用本领域技术人员周知的方法，如例如对于化合物151转化为化合物152-157，159所述的方法(方案2b)(步骤o)将取代基R26和R27结合到氨基化合物104。
备选地，酯化合物103可以如下经由Weinreb酰胺转化为酮105：转变成甲氧基-N-甲基-酰胺，接着与格氏试剂R21MgX或锂试剂R21Li在溶剂如THF中在-78℃至室温之间的温度范围反应以给出酮105(步骤h，i，k)。酮101和105可以与氢化物还原剂如硼氢化钠(例如在甲醇中在室温附近)或与格氏试剂R16MgX或R20MgX或与锂试剂R16Li或R20Li在溶剂如THF中在-78℃至室温之间的温度范围反应成仲或叔醇化合物，其可以通过本领域周知的方法转化为相应的卤化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯106或109(步骤1，m)。卤化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯106或109与氨基化合物107或者自身潜在地在碱如许尼希碱存在下，或者在例如与氢化钠在溶剂如N，N’-二甲基甲酰胺中在0℃至约100℃之间的温度范围阴离子形成后反应，以给出取代的氨基化合物108或110(步骤n)。
酮101通过Horner-Emmons反应使用例如试剂如膦酸二甲基(甲氧基羰基)甲酯，其任选地在亚甲基处带有另外的R21取代基，和碱如氢化钠在溶剂如四氢呋喃中优选在约0℃至溶剂的回流温度之间处理，以给出不饱和酯111(步骤q)。不饱和酯111中双键的还原可以如下进行：例如通过使用氯化镍和硼氢化钠的混合物作为还原剂，在溶剂如甲醇中，优选在约0℃至室温之间，并得到酯化合物112(R20＝H)(步骤r)。酯化合物112(R20＝H)用碱如LDA或HMDS在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理，接着加入一种或顺次两种不同的烷基卤，甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯，反应优选进行在-78℃至室温之间，给出酯化合物112(R20不是H)(步骤s)。酰胺形成和经由Weinreb酰胺的霍夫曼(Hofmann)降解或酮形成，接着是如上所述的类似随后转变给出化合物113，114，115和116。
任选地，合适的还原胺化程序可以如下将醛或酮101，105或114转化成化合物108，110或116(R16＝H，R20＝H，R22＝H)，例如通过用合适的胺，例如NH4OAc或式HNR26R27的胺，和NaBH(OAc)3在一步程序中在溶剂如甲醇中优选在室温附近，或在室温至回流之间处理，或在两步程序中通过首先用合适的胺，例如在甲醇中的氨，和异丙醇钛(IV)在溶剂如甲醇或甲苯中优选在介于室温至溶剂的回流温度之间的温度处理，接着与NaBH4优选在0℃至室温之间反应(步骤p)。
化合物101可以与合适的
Figure BDA0000479557270000362
盐117在Wittig反应中反应成烯烃118。双键氢化和保护基移除接着引入取代基R27给出化合物119(步骤t，u)。
Figure BDA0000479557270000361
化合物151与酰氯C1C(O)R18，氯甲酸酯C1C(O)OR18，异氰酸酯O＝C＝NR18，氨基甲酰氯C1C(O)NR18R19，磺酰氯-S(O)2R18，以及与ClS(O)2OR18和CIS(O)2NR18R19如下反应成相应的酰基-或磺酰基-化合物152，153，154，155，156和157：在碱如三乙胺或许尼希碱(N-乙基二异丙胺)存在下在溶剂如THF，N，N-二甲基甲酰胺，吡啶和任选地催化剂如DMAP(4-二甲基氨基吡啶)中在约0℃至溶剂的回流温度之间的温度范围(步骤a)。备选地，酰胺化合物155可以如下形成：通过化合物151和酸HOC(O)R18之间通过使用周知的偶联方法的酰胺偶联反应，如例如使用EDCI(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐)，任选地在HOBT(1-羟基苯并-三唑)或DMAP(4-二甲基氨基吡啶)和碱如许尼希碱(N-乙基二异丙胺)存在下、在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、优选0℃至室温在之间，或通过使用HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)，三乙胺，在N，N-二甲基甲酰胺，优选在0℃至室温之间(步骤a)。
合适的还原胺化程序将氨基化合物151和醛或酮158如下转化成化合物159，例如通过用还原剂如吡啶-BH3复合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3在酸性条件(例如，乙酸，甲酸)下，通过使用路易斯酸(例如，Ti(iPrO)4，ZnCl2)或在缓冲条件下，例如，在乙酸和叔胺如N-乙基-二异丙胺或三乙胺存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷，乙醇或异丙醇(或其混合物)中，在环境或升高的温度使用常规加热或通过微波辐射加热的处理(步骤b)。移除化合物159中的保护基接着引入取代基R27给出化合物160(步骤b，c)。
Figure BDA0000479557270000381
5-卤代-烟酸化合物201或205(方案3a)与丙烯酸酯化合物202或206在用碱如LDA或LiHMDS脱质子化后在溶剂如THF中优选在-78℃附近反应，给出环状β酮酯化合物203和207(步骤a)。其中R6＝H的酯化合物203或207可以用碱如NaH，LDA或LiHMDS在溶剂如DMF，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理，接着加入烷基或环烷基卤，甲磺酸烷基或环烷基酯或甲苯磺酸烷基或环烷基酯，或例如N-卤代苯磺酰胺，反应优选在-78℃至室温之间进行，以给出带有不同于H的取代基R6的酯化合物203或207。β酮酯化合物203或207用水性酸优选在回流的处理引起酯水解，且随后的脱羧提供酮204和208(步骤b)。其中R6＝H和／或R7＝H的酮204和208可以用碱如NaH，LDA或LiHMDS在溶剂如DMF，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理，接着加入一种或依次两种不同的烷基或环烷基卤，甲磺酸烷基或环烷基酯或甲苯磺酸烷基或环烷基酯，或例如N-卤代苯磺酰胺，反应优选在-78℃至室温之间进行，以给出带有取代基R6或R7中至少一个不同于H的酮204和208。任选地，酮204和208可以转化为相应的亚胺(例如用N-丁胺，通过使用催化剂如甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓在溶剂如乙醇中优选在回流)；其中R7＝H的这些亚胺可以与例如N-氟苯磺酰亚胺通过如下反应：使用K2CO3或三乙胺作为碱在溶剂如DMF或乙腈或其混合物中，在分子筛存在下优选在室温，以给出带有氟取代基的亚胺，并在亚胺水解(例如用在乙腈中的盐酸)之后给出其中R7＝F的酮204和208。二卤代吡啶化合物209用碱如LDA或LiHMDS在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理，接着加入卤代-乙酸衍生物210，反应优选在-78℃至室温之间进行，给出连接吡啶的酯化合物211(步骤c)。化合物211至化合物212的环化可以通过与例如正丁基锂在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中优选在之问-78℃至室温进行的反应进行(步骤d)。
Figure BDA0000479557270000391
二卤代吡啶化合物251(方案3b)与溴-四甲基-氮杂二硅杂环戊烷试剂252在用二异丙基氨基锂脱质子化后在溶剂如四氢呋喃中在-78℃至0℃之间反应以给出氨基烷基取代的吡啶253(步骤a)。在将保护基连接到化合物253上(例如通过与BOC2O或2-三甲基硅烷基-乙磺酰氯，三乙胺，DMF和在0℃附近反应而引入BOC-或SES-保护基)之后，氨基保护的吡啶化合物254用碱如碳酸钾，在溶剂如甲苯中，并在催化剂如四-(三苯基膦)-钯存在下在100℃附近的温度处理给出双环化合物255，仍带有保护基(步骤b，c)。标准BOC移除或使用水合四丁基氟化铵，乙腈，优选在室温至乙腈的回流温度之间则给出双环化合物256(步骤d)。
Figure BDA0000479557270000401
5-卤代-烟酸化合物205(方案3c)与烯烃化合物300在用碱如LDA或LiHMDS脱质子化后在溶剂如THF中优选在-78℃附近反应给出烯烃301(步骤a)。二酯化合物302可以通过本领域技术人员已知的方法如例如通过烯烃301在NaOH甲醇溶液存在下的臭氧分解合成，以给出化合物302(步骤b)，其可以使用Dieckmann缩合条件环化，以给出β酮-酯化合物303(步骤c)。β酮-酯化合物303用水性酸优选在回流温度的处理引起酯水解且随后脱羧提供酮304(步骤e)。酯化合物303可以用碱如NaH，LDA或LiHMDS在溶剂如DMF，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理，接着加入烷基或环烷基卤，甲磺酸烷基或环烷基酯或甲苯磺酸烷基或环烷基酯，或例如N-卤代苯磺酰胺，反应优选在-78℃至室温之间进行，以给出带有不同于H的取代基R7的酯化合物303(步骤d)。如上所述的水解和脱羧给出酮304(步骤e)。
还是本发明实施方案的是一种制备如上所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；
Figure BDA0000479557270000411
其中A1，A2，A3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和n如上定义，并且其中X是卤素或三氟甲磺酸基，R101和R102是烷基，环烷基或与它们所连接的硼原子一起形成环戊硼烷基。
特别地，在催化剂存在下，所述催化剂如三邻甲苯基膦／乙酸钯(II)，四-(三苯基膦)-钯，双(三苯基膦)氯化钯(II)或二氯[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(II)，其任选地以的形式二氯甲烷复合物(1∶1)，并在碱如水性或非水性磷酸钾，碳酸钠或碳酸钾的存在下，在溶剂如二甲亚砜，甲苯，乙醇，二噁烷，四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，并在惰性气氛如氩或氮中，在特别在室温至约130℃之间的温度范围内。
还是本发明目的的是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
还是本发明目的的是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用作治疗活性物质，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
同样是本发明目的的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
同样是本发明目的的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体，其中所述化合物是
(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病肾病的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病肾病的用途，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化的用途，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防高血压的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的用途。
本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病肾病。
本发明的再一特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化。
本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病肾病，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明的特别实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病。
本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭。
本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防高血压。
本发明的特别实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病肾病。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肾或心脏纤维化。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病肾病，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肾或心脏纤维化，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防充血性心力衰竭。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防高血压。
本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防糖尿病肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防肾或心脏纤维化的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防糖尿病肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明的目的还是一种用于治疗或预防肾或心脏纤维化的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防慢性肾病的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防充血性心力衰竭的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防高血压的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的实施方案还是如本文所述的式(I)化合物，根据所述方法中的任一种制备。
测试程序
本文中发明人确定G-402细胞系作为宿主细胞来异位表达(瞬时地或稳定地)CYP11家族的酶的用途。特别地，发明人开发了异位表达人CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11Al，猕猴(cynmolgus)CYP11B1或猕猴CYP11B2酶活性的稳定G-402细胞。重要地，确定的细胞系G-402表达对于CYP11家族的活性重要的辅因子(皮质铁氧还蛋白和皮质铁氧还蛋白还原酶)并且在这些细胞中没有检测到CYP11家族(与H295R细胞相比)的相关酶活性。因此G-402细胞系独特地适于作为用于异位表达来自CYP11家族的酶的宿主细胞。
G-402细胞可以获自ATCC(CRL-1440)并且原本来源于肾成平滑肌瘤。
表达质粒含有在合适的启动子(CMV-启动子)和合适的耐药标记(新霉素)的控制下用于人／猕猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用标准技术将表达质粒转染到G-402细胞中，然后选择这些细胞用于表达给定的耐药标记。然后选择个体细胞-克隆并使用11-脱氧皮质酮(Cyp11B2)或11-脱氧皮质醇(Cyp11B1)作为底物对于显示所需酶活性进行评估。
表达CYP11构成物的G-402细胞如上所述建立并在37℃、在5％CO2／95％空气的气氛下保持在含有10％FCS和400μg／ml G418(遗传霉素(Geneticin))的McCoy′s5a介质改性的(Medium Modified)，ATCC目录号(Catalog No.)30-2007中。细胞酶测试在含有2.5％炭处理的FCS和适宜浓度的底物(0.3-10uM11-脱氧皮质酮，11-脱氧皮质醇或皮质酮)的DMEM／F12培养基中进行。对于测试酶活性，将细胞接种到96孔板上并温育16h。然后将上清液的等分试样转移并分析预期产物(对于CYP1182为醛固酮；对于CYP11B1为皮质醇)的浓度。这些类固醇的浓度可以使用分析醛固酮或皮质醇的来自CisBio的HTRF测试确定。
对产生的类固醇的释放的抑制可以用作在细胞酶测试期问加入的测试化合物的各个酶抑制的度量。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制通过将加入的抑制剂浓度(x-轴)相对于测量的类固醇／产物水平(y-轴)作图计算。然后抑制通过使用最小二乘法将以下4-参数S形函数(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)拟合到原始数据点计算：
y = AB + C x D B + x D
其中，A是最大y值，B是使用XLFit确定的EC50因子，C是最小y值并且D是斜率值。
最大值A对应于在不存在抑制剂时产生的类固醇的量，值C对应于当酶被完全抑制时检测到的类固醇的量。
本文中请求保护的化合物的EC50值用所述的基于G402的测试系统测定。Cyp11B2酶活性在1μM脱氧皮质酮和各种量的抑制剂存在下测定；Cyp11B1酶活性在1μM脱氧皮质醇和各种量的抑制剂存在下测定。
Figure BDA0000479557270000471
Figure BDA0000479557270000481
如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有在0.000001uM至1000uM之间的EC50(CYP11B2)值，特别的化合物具有在0.00005uM至500uM之间的EC50(CYP11B2)值，更特别的化合物具有在0.0005uM至5uM之间的EC50(CYP11B2)值。这些结果已通过使用所述酶测试获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。但是，给药还可以经胃肠道外进行，如肌内或静脉内(例如以注射溶液剂形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与用于制备片剂，包衣片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的药物惰性，无机或有机辅剂一起加工。可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅剂。
用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖，等。
用于注射溶液剂的合适辅剂是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。
用于栓剂的合适辅剂是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇，等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化，并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常，在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20mg／kg体重，优选约0.5mg至4mg／kg体重(例如约300mg／人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。但是，清楚的是当显示必要时，可以超过本文给出的上限。
根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防醛固酮介导的疾病。
本文中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯是CYP11B2的抑制剂。本文中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还显示CYP1181的可变抑制。这些化合物可以用于与CYP11B1的可变抑制组合的CYP11B2抑制。这样的化合物可以用于治疗或预防显示过量皮质醇产生／水平或同时过量的皮质醇和醛固酮水平的病症(例如库欣综合征，烧伤创伤患者，抑郁症，外伤后应激障碍，慢性应激，促肾上腺皮质腺瘤，库欣病)。
根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防心血管病症(包括高血压和心力衰竭)，血管病症，内皮功能障碍，压力感受器功能障碍，肾病症，肝病症，纤维变性病，炎性病症，视网膜病，神经病(如外周神经病)，疼痛，胰岛素病，水肿，水肿性病症，抑郁症等。
心血管病症包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，动脉颤动，心脏损害，射血分数降低，舒张和收缩心脏功能障碍，冠状动脉纤维蛋白样坏死，心脏纤维化，肥厚型心肌病，动脉顺应性受损，舒张期充盈受损，缺血，左心室肥大，心肌和血管纤维化，心肌梗死，心肌坏死损害，心脏心律失常，预防心脏猝死，再狭窄，卒中，血管损害。
肾病症包括急性和慢性肾衰竭，肾病，末期肾病，糖尿病肾病，肌酸酐清除率降低，肾小球滤过率降低，有或没有显著细胞过多的网状小球膜基质扩增，肾小球毛细血管局灶性血栓形成，球性(g1oba1)纤维蛋白样坏死，肾小球硬化症，缺血性损害，恶性肾硬化症(如缺血性收缩，微白蛋白尿，蛋白尿，肾血流减少，肾动脉病，毛细血管内(内皮和系膜)和／或毛细血管外细胞(新月体)肿胀和增殖。
肾病症还包括肾小球肾炎(如弥散增生，局灶性增生，小球膜增生，膜增生，最小变化膜性肾小球肾炎)，狼疮性肾炎，非免疫性基础膜异常(如奥尔波特综合征)，肾纤维化和肾小球硬化(如结节性或球性和局灶性节段性肾小球硬化)。
肝病症包括，但不限于，肝脂变，非酒精性脂肪肝炎，肝硬化，肝腹水，肝充血，等。
血管病症包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纤维蛋白样坏死，红血球外渗和碎裂，和内腔和／或腔壁血栓形成)，增殖性动脉病(如被粘蛋白胞外基质围绕的肿胀肌内膜(myointima1)细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化，血管顺应性降低(如僵硬，心室顺应性降低和血管顺应性降低)，内皮功能障碍，等。
炎性病症包括，但不限于，关节炎(例如，骨关节炎)，炎性气道病(例如，慢性阻塞性肺病(COPD))，等。
疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，关节痛)，等。
水肿包括，但不限于，外周组织水肿，肝充血，肝腹水，脾充血，呼吸或肺充血，等。
胰岛素病包括，但不限于，胰岛素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖敏感性，前驱糖尿病状态，前驱糖尿病，综合征X，等。
纤维变性病包括，但不限于心肌和肾内纤维化，肾问质纤维化和肝纤维化。
此外，如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还可以用于治疗或预防选自以下各项组成的组的心血管病症：高血压，心力衰竭(特别是心肌梗死后心力衰竭)，左心室肥大，和卒中。
在另一个实施方案中，心血管病症是高血压。
在特别的实施方案中，心血管病症是抗治疗高血压。
在另一个实施方案中，心血管病症是心力衰竭。
在另一个实施方案中，心血管病症是左心室肥大。
在另一个实施方案中，心血管病症是充血性心力衰竭，更特别是在左心室射血分数正常(preserved)的患者中。
在另一个实施方案中，心血管病症是卒中。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防肾病症。
在另一个实施方案中，肾病症是肾病。
在另一个实施方案中，肾病症是自身免疫肾小球肾炎。
在另一个实施方案中，慢性肾病是糖尿病肾病。
在另一个实施方案中，纤维变性病是肾或心脏纤维化。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防II型糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防I型糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防糖尿病视网膜病。
以下通过实施例示出本发明，实施例没有限制性。
假如制备实施例获得为对映体的混合物，纯对映体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶分离。
实施例
如果没有另外说明，所有实施例和中间体均在氩气氛下制备。
中间体A-1
1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000531
[A]6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000532
向6-溴-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(5g，22.1mmol)在DMF(100mL)中冷却至0℃的溶液中分份加入叔丁醇钾(4.96g，44.2mmol)并将反应混合物在0℃搅拌15min。然后，加入甲基碘(4.08g，28.8mmol)并允许反应混合物升温至室温并继续搅拌过夜。加入更多MeI(1.25g，8.86mmol)并将反应混合物加热至40℃直至反应完成。将混合物用EtOAc稀释，倾倒入100mL的1M HCl中并将水相用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过用0至30％EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，给出标题化合物(4.23g，80％)，为灰白色固体。MS：240.0，242.1(M+H+)。
[B]1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，21二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000541
将烧瓶装入6-溴-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3g，12.5mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.81g，15.0mmol)，乙酸钾(3.68g，37.5mmol)和二噁烷(48mL)。将混合物用Ar吹扫，然后加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷复合物(1∶1)[PdCl2(DPPF)-CH2C12加合物](457mg，0.625mmol)并将所得混合物加热至80℃过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并用EtOAc(2x150mL)洗涤。将所得滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过用0至40％EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，给出标题化合物(2.63g，73％)，为灰白色固体。MS：288.0(M+H+)。
中间体A-2
(外消旋)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0000479557270000542
[A]5-溴-4-甲基烟酸乙酯
Figure BDA0000479557270000543
在0℃在氩气下向5-溴-4-甲基烟酸(10.00g，46.3mmol)和乙醇(2.35g，2.97mL，50.9mmol)在CH2C12(231mL)中的搅拌的浅褐色悬浮液中加入EDCI(10.9g，55.5mmol)和DMAP(566mg，4.63mmol)，继续搅拌过夜并允许反应混合物升温至RT。将反应混合物倾倒在10％KH2PO4水溶液上接着用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％KH2PO4水溶液，NaHCO3饱和水溶液并用NaCl饱和水溶液洗涤一次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，提供标题化合物(9.49g，84％)，为褐色固体。MS：244.0(M+H+，1Br)。
[B]4-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000479557270000551
在20min期间将在THF(28.8mL)中的5-溴-4-甲基烟酸乙酯(7.04g，28.8mmol)加入到LDA(31.7mmol)[产生自N，N-二异丙胺(4.52mL，31.7mmol)和正丁基锂(19.8mL，31.7mmol，1.6M，在己烷中)，在THF(144mL)中]在-78℃的溶液中。将所得到的深红色溶液搅拌20min，然后在15min内加入在THF(28.8mL)中的丙烯酸甲酯(6.5mL，72.1mmol)。将反应物搅拌另外1.5h，然后加入10％AcOH水溶液(57.8mL，101mmol)(pH4-5)并允许反应升温至室温。在蒸发后，将剩余物在NaHCO3饱和水溶液和EtOAc之间分配并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，提供标题化合物(7.80g，95％，纯度为70％，含30％原料)，为褐色固体。MS：280.0(M+H+，1Br)。
[C]4-溴-6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮
将粗制4-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(7.79g，27.4mmol)溶解(少量未溶解物质)在6M HCl水溶液(84.1mL，505mmol)中并在回流加热2.5h(深褐色溶液，在TLC上不再可见SM)。将酸性溶液在真空中浓缩，悬浮在水(约25mL)中，在冰中冷却，并用6.0M KOH碱化。将水溶液用Et2O(2x)和CH2C12(3x)洗涤，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，在高真空干燥后提供标题化合物(4.30g，69％)，为褐色固体。MS：226.0(M+H+，1Br)。
[D](外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺
Figure BDA0000479557270000561
将4-溴-6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(4.81g，21.3mmol)，异丙醇钛(IV)(12.5mL，42.6mmol)和氨在MeOH中的2.0M溶液(53.2mL，106mmol)在RT搅拌5h。将反应物冷却至0℃并在10min内将NaBH4(1.21g，31.9mmol)分份加入；将所得混合物在RT搅拌另外2h。将反应通过将其倾倒入氢氧化铵水溶液(25％)中猝灭，将沉淀过滤并用EtOAc洗涤(3x，每次悬浮在AcOEt中并搅拌5min)。将有机层分离并将剩余的水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用1M HCl萃取。将酸性水性萃取物用乙酸乙酯(1x)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液(2M)处理，给出pH10-12，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩，提供标题化合物(4.11g，85％)，为褐色固体。MS：225(M+-H，1Br)。
[E](外消旋)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉 -2(1H)-酮
在100mL圆底烧瓶中，将(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(745mg，3.28mmol)和1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体A-1)(1.13g，3.94mmol)溶解在乙醇(60mL)中，给出浅褐色溶液。在排空和用氩气替换5次后，加入溶解在水(10mL)中的Na2CO3(382mg，3.61mmol)，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(114mg，98.4μmol)。然后将溶液在85℃加热过夜。将反应物用10％NaCl水溶液处理并用AcOEt(3x)萃取。将有机相再次用10％NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发，给出1.39g褐色泡沫，其通过急骤色谱(50g SiO2，Telos-筒，CH2C12／MeOH(3，5，7.5，10和15％))纯化并从含正戊烷的CH2C12沉淀，给出标题化合物(690mg，68％)，为浅褐色泡沫。MS：308.2(M+H+)。
中间体A - 3
(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000571
[A]4-溴-6-(甲氧基羰基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇锂
Figure BDA0000479557270000572
将在THF(22mL)中的5-溴烟酸乙酯(5g，21.7mmol)在20min期间加入到LDA(23.9mmol)[产生自N，N-二异丙胺(3.41mL，23.9mmol)和正丁基锂(14.9mL，23.9mmol，1.6M，在己烷中)，在THF(95mL)中]在-78℃的溶液中。将所得到的深红色溶液搅拌30min，然后将在THF(22mL)中的丙烯酸甲酯(4.9mL，54.3mmol)在15min内加入。将反应物搅拌另外1.5h，然后加入10％AcOH水溶液(43.5mL，76.1mmol)(给出pH4-5)并允许反应升温至室温。在减压下蒸发提供标题化合物(纯度为50％，通过1H-NMR确定)，为深绿色非晶固体。MS：270.0(M+H+，1Br)。
[B]4-溴-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮
Figure BDA0000479557270000581
将粗制4-溴-6-(甲氧基羰基)-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-醇钠(20.0mmol)溶解在6M HCl水溶液(54mL)中并在回流加热1.5h。将酸性溶液在冰中冷却，倾倒入Et2O中，用6M KOH水溶液碱化(给出pH～9)并用Et2O萃取(2x)。将Et2O相收集，用Na2SO4干燥，浓缩并通过急骤色谱(20g SiO2，i-PrOH(1％)／CH2C12)纯化，在与少量Et2O研磨后提供标题化合物(0.69g，16％，经2步)，为粉色固体。MS：212.0(M+H+，1Br)。
[C](外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺
Figure BDA0000479557270000582
将4-溴-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮(1.01g，4.76mmol)，异丙醇钛(IV)(2.79mL，9.53mmol)和氨，2M，在MeOH中(11.9mL，23.8mmol)在RT搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃并在20min内将NaBH4(270mg，7.14mmol)分三份加入；将所得混合物在RT搅拌另外1.5h。将反应通过将其倾倒入氢氧化铵(25％)(24.8mL，pH9-10)中猝灭，将沉淀过滤并用AcOEt洗涤(3x，每次悬浮在AcOEt中并搅拌5min)。将有机层分离并将剩余的水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用1M HCl水溶液萃取。将酸性水性萃取物用EtOAc洗涤(1x)，然后用氢氧化钠水溶液(2M)处理，给出pH10-12，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na25O4)并在真空中浓缩，提供标题化合物(530mg，52％收率，纯度为70％，通过1H-NMR确定)，为深绿色非晶固体。MS：213.0(M+H+，1Br)。
[D](外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000583
向(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺(213mg，1mmol)和丙酸(82.1μL，1.1mmol)在CH2C12(5.0mL)中在0℃搅拌的黑色溶液中加入EDCI(230mg，1.2mmol)，继续搅拌过夜并允许反应混合物升温至RT。将反应混合物倾倒在10％KH2PO4水溶液上接着用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％KH2PO4水溶液，饱和NaHCO3并用NaCl饱和水溶液洗涤一次，将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发并通过急骤色谱(75g SiO2，Telos-筒，DCM／MeOH(2％))纯化，提供标题化合物(105mg，39％)，为深灰色固体。MS：269.0(M+H+，1Br)。
中间体A-4
(外消旋)-6-(7-氨基-6，7-氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0000479557270000591
在50ml圆底烧瓶中，将(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺(中间体A-3[C])(107mg，500μmol)和1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体A-1)(172mg，600μmol)溶解在EtOH(9mL)中，给出褐色溶液。在排空和用氩气替换5次后，加入溶解在水(1.5mL)中的Na2CO3(58.3mg，550μmol)，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(17.3mg，15.0μmol)。然后将悬浮液在85℃加热过夜。将10％NaCl水溶液在RT加入，并将混合物用AcOEt(3x)萃取。将有机部分再次用10％NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发并通过急骤色谱(50g SiO2，Telos-筒，CH2C12／MeOH(2％))纯化，提供标题化合物(21mg，14％)，为深绿色粉末。MS：294.2(M+H+)
中间体A-5
1-甲基-6-(1，2，3，4-四氢-1，7-萘啶-5-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0000479557270000601
将微波小瓶装入5-溴-1，2，3，4-四氢-1，7-萘啶盐酸盐(0.1g，0.401mmol)，1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1，0.127g，0.441mmol)和DMF(2.5mL)。将反应混合物用氩气吹扫。然后，加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.028g，0.040mmol)，接着加入1N Na2CO3水溶液(1.6mL，1.6mmol)并将反应混合物在微波中在120℃加热30min。将反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并用EtOAc(2x20mL)洗涤。将所得到的滤液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过用0至5％MeOH-DCM梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，给出标题化合物(0.085g，72％)，为白色固体。MS：294.2(M+H+)。
中间体A - 6
(外消旋).N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺
Figure BDA0000479557270000602
类似于对于制备实施例4所述的程序，(外消旋)-4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-胺(中间体A-3[C])和乙磺酰氯给出标题化合物，为灰色固体，收率为94％。MS：304.99(M+H+，1Br)。
中间体A-7
8-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000611
[A]3-氯-N-(2-氟-苯基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000612
在15℃向2-氟苯胺(6.67g，60mmol)和吡啶(5.21g，66mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中滴加3-氯丙酰氯(8.38g，66mmol)。在室温搅拌2hr后，将混合物用水洗涤，然后用2N盐酸水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，提供标题化合物(10.9g，90％收率)，为油状物。MS：202.1(M+H)+。
[B]8-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000613
将配有磁力搅拌棒的火焰干燥的50-mL烧瓶装入3-氯-N-(2-氟-苯基)-丙酰胺(5.33g，26.5mmol)和氯化铝(5.30g，39.7mmol)。在预热的油浴中，将烧瓶在160℃加热1.51hr。在冷却至室温后，将混合物用冰-水缓慢处理并用EtOAc萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后将所得到的剩余物通过急骤色谱(硅胶，在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，提供标题化合物(3.1g，70％收率)，为固体。MS：166.0(M+H)+。
[C]6-溴-8-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000621
在0℃将溶解在DMF(5mL)中的NBS(0.62g，3.5mmol)滴加到8-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.52g，3.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将所得到的反应混合物在室温搅拌12hr，之后将其用水处理。将沉淀的固体通过过滤收集，用乙醚洗涤，并用真空干燥，提供标题化合物(0.65g，85％收率)，为白色固体。MS：244.1(M+H)+。
[D]6-溴-8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000622
在0℃将6-溴-8-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.21g，0.86mmol)在DMF(2mL)中的溶液用叔丁醇钾(0.19g，1.72mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌30min，之后加入甲基碘(0.18g，1.29mmol)。在搅拌2h后，将反应混合物用水处理，用EtOAc萃取，依次用水和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。在减压下移除溶剂后，获得粗产物(0.18g，80％收率)，为白色固体。MS：258.0(M+H)+。
[E]8-氟-1-甲基-6-(4，45，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000623
将6-溴-8-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.18g，0.36mmol)，双a哪醇根合)二硼(0.25g，1.05mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(28.6mg，0.035mmol)，和乙酸钾(0.21g，2.1mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在微波中在100℃加热3hr。在用EtOAc稀释后，将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。然后将剩余物通过急骤色谱(硅胶，在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，提供标题产物(0.15g，70％收率)，为白色固体。MS：306.2(M+H)+。
中间体A-8
8-氯-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000631
[A]N-(4-溴-2-氯-苯基)-3-氯-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000632
在15℃向4-溴-2-氯-苯基胺(32g，0.15mol)和吡啶(13.45g，0.17mol)在DCM(200mL)中的溶液中滴加3-氯丙酰氯(21.65g，0.17mol)。在室温搅拌11r后，将混合物用水洗涤，然后用2N盐酸水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，提供标题化合物(10.9g，90％收率)，为白色固体。
[B]6-溴-8-氯-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将配有磁力搅拌棒的火焰干燥的500-mL烧瓶装入N-(4-溴-2-氯-苯基)-3-氯-丙酰胺(29.7g，0.1mol)和氯化铝(53.3g，0.4mol)。在预热的油浴中，将烧瓶在140℃加热1hr。在冷却至室温后，将混合物用冰-水缓慢处理并用EtOAc萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后将所得到的剩余物通过急骤色谱(硅胶，在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，提供标题化合物(7.0g，27％收率)，为白色固体。
[C]6-溴-8-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000641
在0℃将6-溴-8-氯-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(7.0g，26.9mmol)在DMF(100mL)中的溶液用叔丁醇钾(6.0g，53.8mmol)分份处理。将所得混合物在0℃搅拌30min，之后加入甲基碘(5.0g，35.0mmol)。在搅拌12h后，将反应混合物用水处理，用EtOAc萃取，依次用水和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。在减压下移除溶剂后，获得粗产物(3.3g，45％收率)，为白色固体。
[D]8-氯-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢 -1H4-喹啉-2-酮
将6-溴-8-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.23g，0.84mmol)，双(频哪醇根合)二硼(0.255g，1.01mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)(30.7mg，0.04mmol)，和乙酸钾(0.247g，2.52mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在微波中在80℃加热过夜。在用EtOAc稀释后，将有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。然后将剩余物通过急骤色谱(硅胶，在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，提供标题产物(0.17g，63％收率)，为白色固体。
中间体A-9
7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
[A]3-氯-N-(3-氟-苯基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000652
向3-氟苯胺(10mL，104.02mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入吡啶(21mL，260.2mmol)和3-氯丙酰氯(12mL，124.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌3hr，直至如通过LC-MS分析所示，原料已经消失。然后将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为固体。将其不经进一步纯化地用于下一步骤中。
[B]7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将配有磁力搅拌棒的火焰干燥的50-mL烧瓶装入3-氯-N-(3-氟-苯基)-丙酰胺(10g，49.6mmol)和A1C13(23.1g，173.6mmol)。在预热的油浴上，将烧瓶在120～125℃加热2hr，直至LC-MS分析显示反应完全。在冷却至室温后，将混合物用冰-水缓慢处理。在用EtOAc萃取后，将合并的有机层依次用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，提供白色固体(7.63g)，为两种区域异构产物(7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮和5-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮)以5.3∶1比例的粗制混合物。然后将该混合物在EtOAc(70mL)中回流30min，之后将其冷却至室温并浓缩至～35mL。将沉淀的固体(5.83g)通过真空过滤收集，提供所需7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，富集至95.8％。在再重复上述重结晶程序三次后，获得4.12g的标题化合物，为白色固体，纯度为>99.5％。
[C]7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
向7-氟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(16.5g，0.1mol)在DMF(200mL)中的冰冷溶液中分2份加入叔丁醇钾(22.4g，0.2mol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，之后加入MeI(25.4g，0.18mol)。在加入后，允许反应混合物缓慢升温至室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，然后倾倒入200mL的1N HCl水溶液中。在用EtOAc(200mL，3x)萃取后，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，给出粗制标题化合物，为油状物(16.0g，89％收率)。将其不经进一步纯化地用于下一步骤中。
[D]6-溴-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
向7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(16.0g，89.4mmol)在DMF(200mL)中的冰冷溶液中加入NBS(16.0g，89.4mmol)。在加入后，将反应混合物升温至室温并搅拌3hr。在LC-MS分析显示反应完成后，将混合物用EtOAc(500mL)稀释并倾倒入水(500mL)中。然后将水层用EtOAc(200mL，3x)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，给出粗制标题化合物，为油状物(18.0g，78％收率)。将其不经进一步纯化地用于下一步骤中。
[E]7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000671
向6-溴-7-氟-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(18.0g，69.8mmol)在干燥二噁烷(400mL)中的混合物中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(20.0g，83.8mmol)，乙酸钾(20.5g，209.4mmol)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷复合物(1∶1)[PdCl2(DPPF)-CH2C12加合物](2.55g，3.49mmol)。在氩气保护下，将反应混合物在85℃加热过夜。在用EtOAc稀释后，将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤饼用另外的EtOAc洗涤几次。然后将合并的滤液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。硅胶柱色谱分离(在己烷中的0至30％EtOAc)提供粗制标题化合物，为白色粘性物质。用己烷研磨几次给出粗产物，为白色固体(10.0g，47％收率)。
中间体A-10
7-氯-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[[，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-IH-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000672
[A]N-(4-溴-3-氯-苯基)-3-氯-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000673
在15℃向4-溴-3-氯苯胺(6.0g，29。1mmol)和吡啶(3.45g，43.6mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中滴加3-氯丙酰氯(5.53g，43.6mmol)。在室温搅拌2h后，将混合物用水洗涤，然后用2N盐酸水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，并在过滤后，将溶剂在减压下移除。获得产物N-(4-溴-3-氯-苯基)-3-氯-丙酰胺(8.20g，95％收率)，为油状物。MS：298.0(M+H)+。
[B]6-溴-7-氯-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000681
将配有磁力搅拌棒的火焰干燥的50-mL烧瓶装入N-(4-溴-3-氯-苯基)-3-氯-丙酰胺(1.0g，3.36mmol)和氯化铝(0.67g，5.04mmol)。在预热的油浴中，将烧瓶在135～140℃加热2hr。在冷却至室温后，将反应混合物用冰-水缓慢处理，并用EtOAc萃取。将有机层依次用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后，将剩余物通过在EtOAc(2mL)中重结晶纯化并给出标题化合物(0.44g，50％收率)，为固体。MS：260.0(M+H)+。
[C]6-溴-7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在0℃将叔丁醇钾(0.45g，4.0mmol)加入到6-溴-7-氯-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.52g，2.0mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。然后，将反应混合物在0℃搅拌30min并加入甲基碘(0.18g，1.29mmol)。然后将所得混合物搅拌2h，之后加入水。在用EtOAc萃取反应混合物后，将有机层依次用水和盐水洗涤。然后，将有机层用无水Na2SO4干燥并将溶剂在减压下移除，给出粗产物(0.49g，90％收率)，为白色固体。MS：274.0(M+H)+。[D]7-氯-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，21二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270000691
将6-溴-7-氯-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.1g，0.36mmol)，双(频哪醇根合)二硼(0.13g，0.55mmol)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯-钯(II)(14.7mg，0.018mmol)，和乙酸钾(0.11g，1.08mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在微波中在100℃加热3]hr。然后将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤色谱(硅胶，在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化，提供标题产物(82mg，70％收率)，为白色固体。MS：322.1(M+H)+。
中间体B-1
(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000692
在0℃向(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基胺(中间体A-2[D])(3.7g，16.3mmol)和Et3N(3.3g，32.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入丙酰氯(2.25g，24.4mmol)。将所得到的反应混合物搅拌3hr，之后将其升温至室温并倾倒入水(50mL)中并用DCM(2x50mL)萃取。然后将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化并提供标题化合物(4.29g，93％收率)，为白色固体。MS：283.0(M+H+)。
中间体B-2a和B-2b
(+)-N-((R或S)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺和(-)-N-((S或R)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000701
对(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺的外消旋混合物(中间体B-1)进行SFC分离(柱：IC250mm x50mm，5μm；流动相：A)超临界CO2，B)IPA(0.05％NH3水溶液)，A∶B＝60∶40，以140mL／min)并分别提供两种对映体标题化合物，(+)-N-((R或S)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺，中间体B-2a，[α]D (20deg)＝+93.33℃，(在MeOH中0.33％)(1.02g)和(-)-N-((S或R)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺，中间体B-2b，[α]D (20deg)＝-87.27°，(在MeOH中0.33％)(1.07g)。MS：283.0(M+H+)。
中间体B-3a和B-3b
(-)-(S)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺和(+)-(R)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺
Figure BDA0000479557270000702
Figure BDA0000479557270000711
标题化合物如下制备：通过(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体A-2[D])在Chiralpak AD柱(在正庚烷中的40％2-丙醇)上的手性分离，在从含正戊烷的CH2C12沉淀后给出37％的(-)-(S)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体B-3a)，为浅褐色晶体；MS：227.0(M+H+，1Br)，[α]D(20deg)＝-8.72，(在MeOH中c＝0.41)，和36％的(+)-(R)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体B-3b)，为浅褐色晶体。MS：227.0(M+H+，1Br)，[α]D (20deg)＝+7.998，(在MeOH中c＝1.0)。
(-)-(S)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中问体B-3a)从正戊烷结晶给出单晶；x-射线结晶学分析允许指认绝对构型(S)。
中间体B-4
(外消旋)-乙磺酸(4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-酰胺
Figure BDA0000479557270000712
在0℃向(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基胺(中间体A-2[D])(227mg，1mmol)和Et3N(152mg，1.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入乙磺酰氯(193mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1hr，之后将其在真空中浓缩。将剩余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤，并且将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，给出粗产物(302mg，95％收率)。MS：319.0(M+H)+。
中间体B-5
(全部外消旋)-N-(4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000721
[A](外消旋)-4-溴-7-甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-异喹啉-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000479557270000722
在0℃向(外消旋)-4-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(3.5g，12.3mmol)(中间体A-2[B])在DMF(10mL)和THF(50mL)中的搅拌溶液中分份加入60％NaH(750mg，18.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，之后加入甲基碘(1.6mL，24.6mmol)并允许所得到的反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过用0至30％EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，给出标题化合物(3.3g，90％收率)，为浅黄色固体。MS：297.9&299.9(M+H)+。
[B](外消旋)-4-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-酮
Figure BDA0000479557270000723
将(外消旋)-4-溴-7-甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-异喹啉-7-甲酸甲酯(3.3g，11.0mmol)溶解在6N HCl水溶液(28.0mL，168mmol)中并在回流加热2.5h。将酸性溶液在真空中浓缩，再悬浮在水(约25mL)中，在冰-水浴中冷却，并用6N KOH水溶液碱化。然后将水溶液用Et2O(2x)和DCM(3x)洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，提供标题化合物(2.38g，90％收率)，为褐色固体。MS：240.1&242.1(M+H)+。
[C](全部外消旋)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基胺
Figure BDA0000479557270000731
将(外消旋)-4-溴-7-甲基-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-酮(2.2g，9.2mmol)，NaBH3CN(864mg，13.8mmol)和CH3COONH4(7.1g，92mmol)在异丙醇(20mL)中的混合物回流3hr。之后，将溶液冷却至室温；然后将其在真空中浓缩，提供黄色油状物，将其用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，提供标题化合物(1.77g，80％收率)，为褐色固体。MS：241.1&243.1(M+H)+。
[D](全部外消旋)-N-(4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000732
在0℃向(全部外消旋)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基胺(1.7g，7.1mmol)和Et3N(1.0mL)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入丙酰氯(0.74mL，8.52mmol)并将混合物搅拌1h。然后将其用EtOAc(2x100mL)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将剩余物通过用0至30％EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，给出标题化合物(1.2g，57％收率)，为浅黄色固体。MS：297.1&299.1(M+H)+。
中间体B-6a
(-)-N-((7R，8S或7S，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
中间体B-6b
(-)-N-((7S，8S或7R，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000741
中间体B-6c
(+)-N-((7S，8R或7R，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000742
中间体B-6d
(+)-N-((7R，8R或7S，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000743
标题中间体如下制备：通过(全部外消旋)-N-(4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-5，1.2g)在Chira]pak AD柱(在正己烷中的40％乙醇)上的手性分离，给出(-)-N-((7R，8S或7S，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6a)，为浅黄色油状物，MS：297.1&299.1(M+H+)和(-)-N-((7S，8S或7R，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6b)，为灰白色固体，MS：297.1&299.1(M+H+)和(+)-N-((7S，8R或7R，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6c)，为浅黄色油状物，MS：297.1&299.1(M+H+)和(+)-N-((7R，8R或7S，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6d)，为灰白色固体，MS：297.1&299.1(M+H)+。
中间体B-7
(全部外消旋)-N-(4-溴-7-氟-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000751
[A][4-溴-6，7-二氢-5H-异喹啉-(8E)-亚基1-丁基-胺
将4-溴-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-酮(2.2g，9.7mmol)(中间体A-2[C])，丁胺(1.02g，13.8mmol)和PPTS(200mg，1.05mmol)在乙醇(90mL)中的溶液回流3hr，之后将其冷却至室温并在真空中浓缩，提供黄色油状物，将其用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，提供标题化合物(2.45g，90％收率)，为褐色固体，MS：281.1&283.1(M+H)+。
[B][4-溴-7-氟-6，7-二氢-5H-异喹啉-(8Z)-亚基]-丁基-胺
Figure BDA0000479557270000753
将NFSi(N-氟二苯磺酰亚胺)(3.2g，10.2mmol)，K2CO3(3.6g，25.6mmol)和分子筛(10.0g)在CH3CN(100mL)和DMF(20mL)中的混合物溶液在室温搅拌30min，之后加入[4-溴-6，7-二氢-5H-异喹啉-(8E)-亚基]-丁基-胺(1.8g，6.4mmol)。将所得混合物在室温搅拌12hr，之后在0℃加入Et3N并继续搅拌10min。将混合物过滤并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，提供标题化合物(1.8g，93％收率)，为褐色固体。MS：299.1&301.1(M+H)+。
[C](外消旋)-4-溴-7-氟-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-酮
Figure BDA0000479557270000761
将[4-溴-7-氟-6，7-二氢-5H-异喹啉-(8Z)-亚基]-丁基-胺(1.8g，6.02mmol)，37％HCl(1.5mL)在CH3CN(10mL)中的溶液在室温搅拌30min，然后将其在真空中浓缩，提供黄色油状物，将其用EtOAc(2x80mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，提供标题化合物(1.41g，96％收率)，为褐色固体。MS：244.1&246.1(M+H)+。
[D](全部外消旋)-4-溴-7-氟-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基胺
Figure BDA0000479557270000762
将(外消旋)-4-溴-7-氟-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-酮(890mg，3.6mmol)，NaBH3CN(226mg，3.6mmol)和CH3COONH4(2.8g，36mmol)在异丙醇(20mL)中的混合物溶液回流3hr。然后将其冷却至室温并在真空中浓缩，提供黄色油状物，将其用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，提供标题化合物(705mg，80％收率)，为褐色固体。MS：245.1&247.1(M+H)+。
[E](全部外消旋)-N-(4-溴-7-氟-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000763
在0℃向(全部外消旋)-4-溴-7-氟-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基胺(670mg，2.73mmol)和Et3N(1.0mL)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入丙酰氯(0.26mL，3.01mmol)并将混合物搅拌1hr。然后将其用EtOAc(2x100mL)萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过用0至50％EtOAc-庚烷梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，给出标题化合物(600mg，73％收率)，为浅黄色固体。MS：301.1&303.1(M+H)+。
实施例1
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000771
在0℃在氩气下向(外消旋)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体A-2)(92.2mg，0.30mmol)和丙酸(24.4mg，0.33mmol)在CH2C12(1.5mL)中的搅拌的褐色溶液中加入EDCI(63.3mg，0.33mmol)。继续搅拌过夜并允许反应混合物升温至室温。将反应混合物倾倒入10％KH2PO4水溶液中，接着用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％KH2PO4水溶液，NaHCO3饱和水溶液并用NaCl饱和水溶液洗涤一次；将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，提供标题化合物(111mg，定量)，为浅黄色泡沫。MS：364.2(M+H+)。
实施例2和实施例3
(.)-(R或S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(+)-(S或R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000772
Figure BDA0000479557270000781
标题化合物如下制备：通过(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例1)在Chiralpak AD(在正庚烷中的40％2-丙醇)上的手性分离，在从含正戊烷的CH2C12沉淀后给出28％的(-)-(R或S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例2)，为灰白色粉末，MS：364.2(M+H+)和26％的(+)-(S或R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例3)，为灰白色粉末。MS：364.2(M+H+)。
实施例3-1
(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000782
类似于对于制备中间体A-2[E]和对于制备中间体B-1所述的程序，(+)-(R)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体B-3b)与1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1)的Suzuki反应给出(R)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，并在随后与丙酰氯反应后给出标题化合物，为无色固体。MS：364.2(M+H+)。
实施例4
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺
将(外消旋)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体A-2)(61.5mg，200μmol)在CH2C12(3.0m1)中的冷却(0℃)褐色溶液用乙磺酰氯(65.6mg，48.3μL，500μmol)和Et3N(40.5mg，55.8μL，400μmol)处理。在1／2h后，将混合物在真空中浓缩并通过急骤色谱(20g SiO2，Te1os-筒，CH2C12／MeOH(1至5％))纯化，给出100mg的标题化合物连同作为杂质的Et3NxHC1。用H2O／EtOAc(3x)萃取，和沉淀CH2C12／正戊烷给出纯标题化合物(461ng，58％)，为黄色粉末。MS：400.2(M+H+)。
实施例5和实施例6
(-)-(R或S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺和(+)-(S或R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺
标题化合物如下制备：通过(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺(实施例4)在Chira1pak AD(在正庚烷中的40％2-丙醇)上的手性分离，在从含正戊烷的CH2C12沉淀后给出26％的(-)-(R或S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺(实施例5)，为灰白色粉末，MS：400.2(M+H+)和25％的(+)-(S或R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺(实施例6)，为灰白色粉末。MS：400.2(M+H+)。
实施例7
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000801
类似于对于制备中间体A-2[E]所述的程序，使(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(中问体A-3)与1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体A-1)反应，给出标题化合物，为灰白色粉末，收率为87％。MS：350.2(M+H+)。
实施例8和实施例9
(-)-(R或S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺和(+)-(S或R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000802
Figure BDA0000479557270000811
标题化合物如下制备：通过(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例7)在Chira1pak AD(在正庚烷中的30％2-丙醇)上的手性分离，在从含正戊烷的CH2C12沉淀后给出32％的(-)-(R或S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例8)，为灰白色粉末，MS：350.2(M+H+)和30％的(+)-(S或R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例9)，为灰白色粉末。MS：350.2(M+H+)。
实施例10
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺
Figure BDA0000479557270000812
类似于对于制备实施例4所述的程序，(外消旋)-6-(7-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体A-4)和乙磺酰氯给出标题化合物，为灰白色粉末，收率为39％。MS：386.2(M+H+)。
实施例11
{2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶-1-基]-乙基｝-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000479557270000821
向1-甲基-6-(1，2，3，4-四氢-1，7-萘啶-5-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体A-5，0.1g，0.341mmol)在DCE(3mL)／THF(1.5mL)中的溶液中加入2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(0.081g，0.511mmol)，乙酸(0.02g，0.341mmol)并将反应混合物在室温搅拌10min。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.144g，0.682mmol)并在室温继续搅拌过夜。然后，将混合物用DCM稀释，倾倒入NaHCO3水溶液中并用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过在Gemini-NX柱上的反相HPLC纯化，用20至98％MeOH-H2O(0.05％TEA)梯度洗脱，给出标题化合物(0.036g，24％)，为白色泡沫。MS：437.2(M+H+)。
实施例12
6-[1-(2-氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-5-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐
Figure BDA0000479557270000822
向{2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例11，0.06g，0.137mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入在二噁烷中的4M HCl(0.137mL，0.550mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物蒸发至干燥并将固体剩余物在二乙醚中研磨，滤出并在高真空进一步干燥，给出标题化合物(0.040g，70％)，为橙色固体。MS：337.3(M+H+)。
实施例13
N-{2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-3，4-二氢-2H-11，7]萘啶-1-基]-乙基)-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000831
向6-[1-(2-氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-5-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(实施例12，0.037g，0.099mmol)在干燥DMF(1.5mL)中的溶液中加入TBTU((O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)0.038g，0.119mmol)，许尼希碱(0.032g，0.248mmol)和丙酸(0.015g，0.198mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物用EtOAc稀释，倾倒入饱和NaHCO3溶液(5mL)中并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过用0至10％MeOH(1％NH4OH)-DCM梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，给出标题化合物(0.023g，59％)，为黄色固体。MS：393.2(M+H+)。
实施例14
N-(2-(5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-3，4-二氢-1，7-萘啶-1(2H)-基)乙基）乙磺酰胺
Figure BDA0000479557270000832
向6-[1-(2-氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-5-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(实施例12，0.03g，0.081mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入三乙胺(0.020g，0.201mmol)和乙磺酰氯(0.011g，0.089mmol)并将反应混合物在室温搅拌1.5h。将混合物用DCM稀释，倾倒入H2O(5mL)中并用DCM(2x10mL)萃取。将合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过用0至5％MeOH-DCM梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，给出标题化合物(0.01g，29％)，为黄色油状物。MS：429.2(M+H+)。
实施例15
(2R，S)-2-羟基-N-[(4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]丙酰胺
Figure BDA0000479557270000841
在0℃在氩气下向(外消旋)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体A-2)(80.0mg，0.26mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(39.5mg，0.29mmol)和DL-乳酸(0.027mL，0.36mmol)在CH2C12(2.6mL)中的搅拌的黄色溶液中加入EDCI(59.9mg，0.31mmol)。继续搅拌过夜并允许反应混合物升温至室温。再次，加入1-羟基苯并三唑一水合物(39.5mg，0.29mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol)，DL-乳酸(0.023mL，0.31mmol)并在0℃加入EDCI(49.9mg，0.26mmol)。在0℃继续搅拌1／2h和在室温继续搅拌2.5h。然后将反应混合物倾倒入10％KH2PO4水溶液中，接着用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％KH2PO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液并用饱和NaCl水溶液洗涤一次；将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将剩余物通过用5至10％2-丙醇-CH2C12梯度洗脱的硅胶急骤色谱纯化，给出标题化合物(0.042mg，43％)，为灰白色粉末。MS：380.2(M+H+)。
实施例16
(2R)-2-羟基-N-((4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000851
在0℃在氩气下向(外消旋)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体A-2)(100.0mg，0.33mmol)，1-羟基苯并三唑一水合物(49.3mg，0.36mmol)，(R)-2-羟基丙酸(0.035mg，0.39mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.068mL，0.39mmol)在CH2C12(2.6mL)中的搅拌的黄色溶液中加入EDCI(74.8mg，0.39mmol)。继续搅拌过夜并允许反应混合物升温至室温。将反应混合物倾倒入10％KH2PO4水溶液中，接着用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％KH2PO4水溶液，饱和NaHCO3水溶液并用饱和NaCl水溶液洗涤一次；将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发并且从CH2C12／Et2O沉淀，给出标题化合物(0.093mg，75％)，为浅黄色粉末。MS：380.2(M+H+)。
实施例17
(2S)-2-羟基-N-((4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000852
类似于对于制备实施例16所述的程序，(外消旋)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(中间体A-2)和(S)-2-羟基丙酸给出标题化合物，为浅黄色粉末，收率为78％。MS：380.2(M+H+)。
实施例18和实施例19
(+)-(2R)-2-羟基-N-((4R或4S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(-)-(2R)-2-羟基-N-((4S或4R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000861
标题化合物如下制备：通过(2R)-2-羟基-N-((4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例16)在Lux5u Amylose-2柱(在正庚烷中的40％乙醇)上的手性分离，在从含正戊烷的CH2C12沉淀后给出41％的(+)-(2R)-2-羟基-N-((4R或4S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例18)，为灰白色粉末，MS：380.2(M+H+)和41％的(-)-(2R)-2-羟基-N-((4S或4R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例19)，为浅黄色粉末。MS：380.2(M+H+)。
实施例20和实施例21
(-)-(2S)-2-羟基-N-((4S或4R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺和(+)-(2S)-2-羟基-N-((4R或4S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000862
Figure BDA0000479557270000871
标题化合物如下制备：通过(2S)-2-羟基-N-((4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例17)在Reprosil手性NR柱(在正庚烷中的40％乙醇)上的手性分离，在从含正戊烷的CH2C12沉淀后给出39％的(-)-(2S)-2-羟基-N-((4S或4R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例20)，为灰白色粉末，MS：380.2(M+H+)和41％的(+)-(2S)-2-羟基-N-((4R或4S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺(实施例21)，为灰白色粉末。MS：380.2(M+H+)。
实施例22
(外消旋)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c[吡啶-7-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000872
类似于对于制备中间体A-2[E]所述的程序，使(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(中间体A-3)与7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9)反应，给出标题化合物，为浅褐色固体，收率为72％。MS：368.2(M+H+)。
实施例23和实施例24
(-)-(S或R)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270000881
标题化合物如下制备：通过(外消旋)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]啶-7-基)丙酰胺(实施例22)在Chiralpak AD柱(在正庚烷中的40％乙醇)上的手性分离，在从含正戊烷的CH2C12沉淀后给出43％的(-)-(S或R)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例23)，为灰白色固体，MS：368.2(M+H+)和41％的(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例24)，为灰白色固体。MS：368.2(M+H+)。
实施例25
(外消旋)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺
Figure BDA0000479557270000882
类似于对于制备中间体A-2[E]所述的程序，使(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(中间体A-6)与7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9)反应。Suzuki偶联必须重复三次，给出标题化合物，为灰白色固体，收率为70％。MS：404.1(M+H+)。
实施例26和实施例27
(-)-(S或R)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺
Figure BDA0000479557270000891
标题化合物如下制备：通过(外消旋)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(实施例25)在Chiralpak AD柱(在正庚烷中的40％2-丙醇)上的手性分离，在从含正戊烷的CH2C12沉淀后给出38％的(-)-(S或R)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(实施例26)，为灰白色固体，MS：404.1(M+H+)和38％的(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺(实施例27)，为灰白色固体。MS：404.1(M+H+)。
实施例28
(外消旋)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000901
将7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9，168mg，0.55mmol)和(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-1)(142mg，0.5mmol)在DMF(3mL)中的混合物用氩气吹扫1min，之后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(38mg，0.054mmol)和1N Na2CO3水溶液(2.5mL)。将所得到的反应混合物用氩气吹扫2min，并在微波中在100℃加热45min。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，之后将其倾倒入NaHCO3饱和水溶液(10mL)中。将水层用EtOAc(3x5mL)萃取并将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，给出标题化合物(120mg，63％收率)，为白色固体。MS：382.3(M+H)+
实施例29和实施例30
(-)-(S或R)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺和(+)-(R或S)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000902
标题化合物如下制备：通过(外消旋)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例28)的手性分离，给出(-)-(S或R)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例29)，为白色固体，MS：382.3(M+H)+和(+)-(R或S)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例30)，为白色固体。MS：382.3(M+H)+。
实施例31和实施例32
(-)-(S或R)-乙磺酸[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺和(+)-(R或S)-乙磺酸[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺
Figure BDA0000479557270000911
将7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9)(168mg，0.55mmol)和(外消旋)-乙磺酸(4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-酰胺(中间体B-4)(160mg，0.5mmol)在DMF(3mL)中的混合物用氩气吹扫1min，之后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(38mg，0.054mmol)和1N Na2CO3水溶液(2.5mL)。将所得到的反应混合物用氩气吹扫2min，然后在微波中在100℃加热45min。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，之后将其倾倒入NaHCO3饱和水溶液(10mL)中。将水层用EtOAc(3x5mL)萃取并将合并的有机物用水和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将剩余物通过制备型HPLC纯化，给出标题化合物的外消旋混合物(150mg，68％收率)。然后将此外消旋混合物通过手性HPLC分离，提供(-)-(S或R)-乙磺酸[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺(实施例31)，MS：418.3(M+H+)和(+)-(R或S)-乙磺酸[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺(实施例32)。MS：418.3(M+H)+。
实施例33
(外消旋)-N-[4.(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000921
类似于对于制备实施例28所述的程序，使用8-氯-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-8)和(外消旋)-N-(4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-1)给出标题化合物，为白色固体，收率为63％。MS：398.3(M+H)+。
实施例34
(外消旋)-乙磺酸[4-(7-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺
Figure BDA0000479557270000922
类似于对于制备实施例28所述的程序，使用7-氯-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-10)和(外消旋)-乙磺酸(4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-酰胺(中间体B-4)给出标题化合物，为白色固体，收率为40％。MS：434.2(M+H)+。
实施例35
N-[(R或S)-4-(7-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000931
类似于对于制备实施例28所述的程序，使用7-氯-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-10)和(+)-N-((R或S)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-2a)给出标题化合物，为白色固体，收率为30％。MS：398.1(M+H)+。
实施例36
(外消旋)-乙磺酸[4-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺
类似于对于制备实施例28所述的程序，使用8-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-7)和(外消旋)-乙磺酸(4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-酰胺(中间体B-4)给出标题化合物(10.3mg，25％)，为白色固体。MS：418.2(M+H)+。
实施例37
(外消旋).乙磺酸[4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺
Figure BDA0000479557270000933
类似于对于制备实施例28所述的程序，使用8-氯-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-8)和(外消旋)-乙磺酸(4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-酰胺(中间体B-4)给出标题化合物(47.2mg，35％)，为白色固体。MS：434.2(M+H)+。
实施例38和实施例39
(+)-乙磺酸[(R或S)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺和(-)-乙磺酸[(S或R)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺
标题化合物如下制备：通过(外消旋)-乙磺酸[4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺(实施例37)在Chiralpak AD柱(在正庚烷中的40％2-丙醇)上的手性分离，给出(+)-乙磺酸[(R或S)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺(实施例38)，为灰白色粉末，MS：434.1(M+H+)和(-)-乙磺酸[(S或R)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺(实施例39)，为灰白色粉末。MS：434.1(M+H)+。
实施例40和实施例41
(-)-N-[(S或R)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺和(+)-N-[(R或S)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000951
标题化合物如下制备：通过(外消旋)-N-[4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例33)在ChiralpakAD柱(在正庚烷中的40％2-丙醇)上的手性分离，给出(-)-N-[(S或R)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例40)，为灰白色粉末，MS：398.1(M+H+)和(+)-N-[(R或S)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例41)，为灰白色粉末。MS：398.1(M+H)+。
实施例42
(+)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
或
Figure BDA0000479557270000953
实施例42
将(+)-N-((7S，8R或7R，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(50mg，0.168mmol)(中间体B-6c)和1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(53mg，0.185mmol)(中间体A-1)在DMF(1.5mL)中的混合物用氩气吹扫1min，之后加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(12mg，0.017mmol)和2N Na2CO3水溶液(0.168mL，0.336mmol)。将所得到的反应混合物用氩气吹扫2min，然后在微波中在100℃加热30min。在冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，通过硅藻土过滤并用EtOAc(2x20mL)洗涤。将所得到的滤液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。然后将粗产物通过制备型HPLC纯化，给出标题化合物(15mg，23.8％)，为白色泡沫。MS：378.1(M+H)+。
实施例43
(-)-N-[(7S，8S或7R，8R)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000961
或 实施例43
类似于对于制备实施例42所述的程序，(-)-N-((7S，8S或7R，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6b)和7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9)给出标题化合物，为白色泡沫，收率为25％。MS：396.1(M+H)+。
实施例44
(-)-N-[(7R，8S或7S，8R)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000963
或 实施例44
类似于对于制备实施例42所述的程序，(-)-N-((7R，8S或7S，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6a)和7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9)给出标题化合物，为白色泡沫，收率为30％。MS：396.1(M+H)+。
实施例45
(+)-N-[(7S，8R或7R，8S)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
或
Figure BDA0000479557270000972
实施例45
类似于对于制备实施例42所述的程序，(+)-N-((7S，8R或7R，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6c)和7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9)给出标题化合物，为白色泡沫，收率为28％。MS：396.1(M+H)+。
实施例46
(-)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000973
或
Figure BDA0000479557270000974
实施例46
类似于对于制备实施例42所述的程序，(-)-N-((7S，8S或7R，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6b)和1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中问体A-1)给出标题化合物，为白色泡沫，收率为24％。MS：378.1(M+H)+。
实施例47
(-)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000975
或 实施例47
类似于对于制备实施例42所述的程序，(-)-N-((7R，8S或7S，8R)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6a)和1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1)给出标题化合物，为白色泡沫，收率为24％。MS：378.1(M+H)+。
实施例48
(+)-N-[(7R，8R或7S，8S)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000981
或
Figure BDA0000479557270000982
实施例48
类似于对于制备实施例42所述的程序，(+)-N-((7R，8R或7S，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6d)和7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9)给出标题化合物，为白色泡沫，收率为28％。MS：396.1(M+H)+。
实施例49
(+)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
或
Figure BDA0000479557270000984
实施例49
类似于对于制备实施例42所述的程序，(+)-N-((7R，8R或7S，8S)-4-溴-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-6d)和1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1)给出标题化合物，为白色泡沫，收率为24％。MS：378.1(M+H)+。
实施例50-53
(全部外消旋)-N-[7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000991
类似于对于制备实施例42所述的程序，(全部外消旋)-N-(4-溴-7-氟-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-7)和1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1)给出标题化合物，为浅黄色泡沫，收率为40％。MS：382.1(M+H)+。
实施例50
(-)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000992
或
Figure BDA0000479557270000993
实施例50
实施例51
(-)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000994
或
Figure BDA0000479557270000995
实施例51
实施例52
(+)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270000996
或
Figure BDA0000479557270000997
实施例52
实施例53
(+)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270001001
或
Figure BDA0000479557270001002
实施例53
标题化合物如下制备：通过(全部外消旋)-N-[7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(60mg)在Chiralpak IA柱(在正己烷中的50％乙醇)上的手性分离，给出(-)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例50)，为浅黄色油状物，MS：382.1(M+H)+和(-)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例51)，为灰白色固体，MS：382.1(M+H)+和(+)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例52)，为浅黄色油状物，MS：382.1(M+H)+和(+)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例53)，为灰白色固体，MS：382.1(M+H)+。
实施例54-57
(全部外消旋)-N-[7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270001003
类似于对于制备实施例42所述的程序，(外消旋)-N-(4-溴-7-氟-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基)-丙酰胺(中间体B-7)和7-氟-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-9)给出标题化合物，为浅黄色泡沫，收率为46％。MS：400.1(M+H)+。
实施例54
(+)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270001011
或
Figure BDA0000479557270001012
实施例54
实施例55
(+)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270001013
或
Figure BDA0000479557270001014
实施例55
实施例56
(-)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270001015
或
Figure BDA0000479557270001016
实施例56
实施例57
(-)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
Figure BDA0000479557270001017
或 实施例57
标题化合物如下制备：通过(全部外消旋)-N-[7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(120mg)在Chiralpak IA柱(在正己烷中的50％乙醇)上的手性分离，给出(+)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例54)，为浅黄色油状物，MS：400.1(M+H+)和(+)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例55)，为灰白色固体，MS：400.1(M+H)+和(-)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例56)，为浅黄色油状物，MS：400.1(M+H)+和(-)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺(实施例57)，为灰白色固体，MS：400.1(M+H)+。
实施例58
(外消旋)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270001021
类似于对于制备实施例28所述的程序，使用8-氯-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-8)和(外消旋)-N-(4-溴-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(中间体A-3)给出标题化合物，为白色粉末，收率为65％。MS：384.3(M+H)+。
实施例59和实施例60
(-)-(S或R)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺和(+)-(R或S)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺
Figure BDA0000479557270001022
标题化合物如下制备：通过(外消旋)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例58)在Chiralpak AD柱(在正庚烷中的40％2-丙醇)上的手性分离，给出35％(-)-(S或R)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例59)，为白色粉末，MS：384.3(M+H+)和36％(+)-(R或S)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺(实施例60)，为白色粉末。MS：384.3(M+H)+。
实施例61
(R)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
类似于对于制备中间体A-2[E]所述的程序，(+)-(R)-4-溴-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-胺(中间体B-3b)与1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1)的Suzuki反应给出标题化合物，为浅黄色非晶固体。MS：308.2(M+H)+。
实施例62
3-氯-吡啶-2-甲酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺
类似于对于制备实施例13所述的程序，(R)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例61)与3-氯-吡啶-2-甲酸的偶联给出标题化合物，为无色固体。MS：447.4(M+H+)。
实施例63
N-[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-乙酰胺
Figure BDA0000479557270001041
类似于对于制备中间体B-1所述的程序，(R)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例61)与乙酰氯的反应给出标题化合物，为无色非晶固体。MS：350.5(M+H+)。
实施例64
环丙烷甲酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺
Figure BDA0000479557270001042
类似于对于制备中间体B-1所述的程序，(R)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例61)与环丙烷羰基氯的反应给出标题化合物，为浅黄色固体。MS：376.5(M+H+)。
实施例65
N-[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-甲磺酰胺
Figure BDA0000479557270001051
类似于对于制备实施例4所述的程序，(R)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例61)与甲磺酰氯的反应给出标题化合物，为无色固体。MS：386.5(M+H+)。
实施例66
环丙烷磺酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺
Figure BDA0000479557270001052
类似于对于制备实施例4所述的程序，(R)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例61)与环丙烷磺酰氯的反应给出标题化合物，为无色固体。MS：412.5(M+H+)。
实施例67
(外消旋)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
[A](外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-醇
Figure BDA0000479557270001061
将4-溴-6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(中间体A-2[C])(2.135g，9.44mmol)在MeOH(18.9mL)中的悬浮液冷却至0℃并用NaBH4(357mg，9.44mmol)在30min内分5份处理。将反应物在0℃搅拌3／4h，然后滴加AcOH，直至获得pH～5-6并将反应混合物蒸发。将剩余物用水稀释并倾倒入饱和NaHCO3-水溶液中，然后用EtOAc(3x)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和10％NaCl水溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物用CH2C12／正戊烷沉淀，提供标题化合物(1.98g，92％)，为深褐色粘性油状物。MS：227(M+，1Br)。
[B](外消旋)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉 -2(1H)-酮
Figure BDA0000479557270001062
类似于对于制备中间体A-2[E]所述的程序，(外消旋)-4-溴-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-醇与1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1)的Suzuki反应给出标题化合物，为浅红色粉末。MS：309.5(M+H+)。
实施例68和实施例69
(S或R)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和(R或S)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
标题化合物如下制备：通过6-(外消旋)-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例67)在Chiralpak IA(20um)柱(在正庚烷中的95％乙醇)上的手性分离，在从含正戊烷的CH2C12沉淀后给出35％的(S或R)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例68)，为灰白色固体，MS：309.2(M+H+)和35％的(R或S)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(实施例69)，为浅红色固体。MS：309.2(M+H+)。
实施例70
1-甲基-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0000479557270001072
类似于对于制备中间体A-2[E]所述的程序，已通过4-溴-6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮(中间体A-2[C])与1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-1)的Suzuki反应获得标题化合物，为浅黄色粉末。MS：307.14(M+H+)。
实施例71
N-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6-二氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺
向1-甲基-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮)(919mg，3mmol，实施例70)和丙酸酰胺(658mg，9mmol)在三氟甲苯(30mL)中的搅拌的悬浮液中加入三氟甲磺酸(585mg，3.9mmol)并将反应物在102℃搅拌。在4h后，加入三氟甲磺酸(158mg，1.05mmol)在三氟甲苯(5mL)中的溶液并将反应混合物再搅拌8h。在此时间后，加入丙酸酰胺(219mg，3mmol)并且加入三氟甲磺酸(158mg，1.05mmol)在三氟甲苯(5mL)中的溶液，并在102℃继续搅拌过夜。允许反应混合物冷却至室温并加入NaOH2M水溶液(30mL)。将所得混合物用二氯甲烷(3x)萃取并将有机相用NaCl饱和水溶液(2x)洗涤。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物的结晶(二氯甲烷／乙酸乙酯／庚烷)提供标题化合物(915mg，84％收率)，为灰白色晶体。MS：362.2(M+H+)。
实施例A
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分：
Figure BDA0000479557270001091
实施例B
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分：
Figure BDA0000479557270001092

Claims (54)

1.式(I)化合物
Figure FDA0000479557260000011
其中
R1是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R2是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R3是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R4是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R5是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R6是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R7是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R8是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R9是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R10是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R11是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R12是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
A1是N或CR13；
A2是NR14或CR15R16；
A3是N或CR17；
R13是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R14是-S(O)2R18，-S(O)2OR18，-S(O)2NR18R19，-C(O)R18，
-C(O)OR18，-C(O)NR18R19或
-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27，其中q，r和p的总和至
少是2；
R15是-(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27；
R16是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
或R6和R16与它们所连接的碳原子一起形成双键；
R17是H，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R18是环烷基，烷基环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，三唑基烷基，四唑基烷基，氨基烷基，取代的氨基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基，其中取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基烷基，羟烷基和烷氧基烷基，并且其中取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R19是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基；
或R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R20是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R21是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R22是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R23是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
或R22和R23与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R24是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
R25是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基；
或R21和R25一起形成-(CH2)t-；
R26是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基；
R27是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，羟烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，苯基烷基，取代的苯基烷基，取代的芳基，杂环烷基，取代的杂环烷基，取代的杂芳基，-S(O)2R31，-S(O)2OR31，-S(O)2NR31R32，-C(O)R31，-C(O)OR31或
-C(O)NR31R32，其中取代的苯基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代，其中假如R26是H或烷基并且R27是H或烷基，则q，r和p的总和至少是1；
或R26和R27与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
或R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
或R23和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
或R21和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R28，R29和R30各自独立地选自H，烷基，羟烷基，卤代烷基，环烷基，烷基环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基烷基，环烷基烷基，环烷基烷氧基，环烷氧基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氧基烷基，烷氧基羰基，卤素，羟基，氧代，氰基，三唑基烷基，四唑基烷基，氨基，取代的氨基，氨基烷基，取代的氨基烷基，氨基羰基，取代的氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，烷基羰基氨基烷基和环烷基羰基氨基烷基，其中取代的氨基，取代的氨基烷基和取代的氨基羰基在氮原子上被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基烷基，羟烷基和烷氧基烷基；
其中假如R14是-S(O)2R18或假如R26和R27或R21和R26或R23和R26或R25和R26与它们所连接的氮原子一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，则R27，R28，R29和R30中的至少一个不同于H，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤素，羟基，氰基，氨基，取代的氨基，氨基羰基或取代的氨基羰基，其中取代的氨基和取代的氨基羰基在氮原子上被一至两个烷基取代；
R31是H，烷基，羟烷基，卤代烷基，环烷基，烷基环烷基，卤代环烷基，烷基环烷基烷基，卤代环烷基烷基，环烷基烷基，环烷氧基烷基，环烷基烷氧基烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，三唑基烷基，四唑基烷基，氨基烷基，取代的氨基烷基，取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基，其中取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基烷基，羟烷基和烷氧基烷基，并且其中取代的芳基，取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R28，R29和R30取代；
R32是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基；
n是0，1或2；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
r是0，1或2；
t是0，1，2或3；
或药用盐或酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是H。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3是H。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R4是H。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R5是H。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R6是H，卤素或烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R6是H。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中R12是H或卤素。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R12是H。
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中A1是CR13。
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中A2是CR15R16。
13.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中A3是CR17。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中R13是H或卤素。
15.根据权利要求1至12中任一项的化合物，其中R16是H，烷基，卤代烷基，环烷基或卤代环烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物，其中R26是H，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或羟烷基。
17.根据权利要求1至16中任一项的化合物，其中R26是H。
18.根据权利要求1至17中任一项的化合物，其中R27是H，-S(O)2R31，-C(O)R31或-C(O)OR31，其中假如R26是H或烷基并且R27是H，则q，r和p的总和至少是1。
19.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其中R27是-S(O)2R31或-C(O)R31。
20.根据权利要求1至19中任一项的化合物，其中R27是-C(O)R31。
21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中R31是烷基或氯吡啶基。
22.根据权利要求1至21中任一项的化合物，其中R31是烷基。
23.根据权利要求1至22中任一项的化合物，其中n是0或1。
24.根据权利要求1至23中任一项的化合物，其中n是1。
25.根据权利要求1至24中任一项的化合物，其中q，r和p是0。
26.根据权利要求1至25中任一项的化合物，所述化合物选自：(外消旋)-N-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(-)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(S)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
{2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；
6-[1-(2-氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-5-基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐；
N-{2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶-1-基]-乙基}-丙酰胺；
N-(2-(5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-3，4-二氢-1，7-萘啶-1(2H)-基)乙基)乙磺酰胺；及其药用盐。
27.根据权利要求1至25中任一项的化合物，所述化合物选自：
(2R，S)-2-羟基-N-((4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(2R)-2-羟基-N-((4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(2S)-2-羟基-N-((4R，S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(2R)-2-羟基-N-((4R或4S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(2R)-2-羟基-N-((4S或4R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(-)-(2S)-2-羟基-N-((4S或4R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-(2S)-2-羟基-N-((4R或4S)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(外消旋)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-(S或R)-乙磺酸[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(+)-(R或S)-乙磺酸[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(外消旋)-N-[4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(外消旋)-乙磺酸[4-(7-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
N-[(R或S)-4-(7-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(外消旋)-乙磺酸[4-(8-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(外消旋)-乙磺酸[4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(+)-乙磺酸[(R或S)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(-)-乙磺酸[(S或R)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(-)-N-[(S或R)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(R或S)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7S，8S或7R，8R)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7R，8S或7S，8R)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8R或7R，8S)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7R，8R或7S，8S)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7R，8S或7S，8R)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7R，8R或7S，8S)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(-)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-氟-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(-)-(S或R)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(R)-6-(8-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
3-氯-吡啶-2-甲酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
N-[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-乙酰胺；
环丙烷甲酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
N-[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
(外消旋)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(S或R)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(R或S)-6-(8-羟基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-1-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
1-甲基-6-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-异喹啉-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；N-[4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6-二氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
及其药用盐。
28.根据权利要求1至26中任一项的化合物，所述化合物选自：
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙磺酰胺；
(+)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(外消旋)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
N-{2-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶-1-基]-乙基}-丙酰胺；
及其药用盐。
29.根据权利要求1至25和27中任一项的化合物，所述化合物选自：
(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙磺酰胺；
(+)-(R或S)-N-[4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(R或S)-4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8R或7R，8S)-7-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7R，8R或7S，8S)-4-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-N-[(7S，8S或7R，8R)-7-氟-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-丙酰胺；
(+)-(R或S)-N-(4-(8-氯-1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙酰胺；
3-氯-吡啶-2-甲酸[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-酰胺；
N-[(R)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉-8-基]-乙酰胺；
(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺；及其药用盐。
30.根据权利要求1至27中任一项的化合物，其中所述化合物是(+)-(S或R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
31.根据权利要求1至25，27和29中任一项的化合物，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
32.一种制备根据权利要求1至31中任一项的化合物的方法，所述方法包括式(II)化合物在式(III)化合物存在下的反应；
Figure FDA0000479557260000121
其中A1，A2，A3，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和n如权利要求1中定义，并且其中X是卤素或三氟甲磺酸基，R101和R102是烷基，环烷基或与它们所连接的硼原子一起形成环戊硼烷基。
33.根据权利要求1至31中任一项的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
34.根据权利要求33的化合物，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
35.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至31中任一项的化合物和治疗惰性载体。
36.根据权利要求35的药物组合物，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
37.根据权利要求1至31中任一项的化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途。
38.根据权利要求1至31中任一项的化合物用于治疗或预防糖尿病肾病的用途。
39.根据权利要求1至31中任一项的化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化的用途。
40.根据权利要求37至39中任一项的用途，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
41.根据权利要求1至31中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
42.根据权利要求1至31中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防糖尿病肾病。
43.根据权利要求1至31中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化。
44.根据权利要求41至43中任一项的化合物，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
45.根据权利要求1至31中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
46.根据权利要求1至31中任一项的化合物用于治疗或预防糖尿病肾病的用途。
47.根据权利要求1至31中任一项的化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化的用途。
48.根据权利要求45至47中任一项的用途，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
49.一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至31中任一项的化合物。
50.一种用于治疗或预防糖尿病肾病方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至31中任一项的化合物。
51.一种用于治疗或预防肾或心脏纤维化方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至31中任一项的化合物。
52.根据权利要求49至51中任一项的方法，其中所述化合物是(+)-(R)-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)丙酰胺或其药用盐。
53.根据权利要求32的方法制备的根据权利要求1至31中任一项的化合物。
54.如上所述的本发明。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106604917A (zh) * 2014-10-31 2017-04-26 豪夫迈·罗氏有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的新型二氢喹啉吡唑基化合物
WO2024061371A1 (zh) * 2022-09-23 2024-03-28 广州威诺森医药科技有限公司 一种骈环吡啶类甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
CA2861060A1 (en) * 2012-04-17 2013-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag New phenyl-tetrahydroisoquinoline derivatives
ES2646916T3 (es) 2012-11-19 2017-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopiridazinas como inhibidores de MKNK1 cinasa
WO2014139981A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinoline-2-one derivatives for use as aldosterone synthase inhibitors
RU2689421C2 (ru) * 2013-05-27 2019-05-28 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-оны и 2,3-дигидро-изоиндол-1-оны
DK3004076T3 (da) * 2013-05-27 2020-01-02 Hoffmann La Roche Nye 3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-on- og 2,3-dihydro-isoindol-1-on-forbindelser
LT3004077T (lt) * 2013-05-27 2020-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Nauji 3,4-dihidro-2h-izochinolin-1-ono ir 2,3-dihidro-izoindol-1-ono junginiai
CN105593212B (zh) * 2013-10-17 2019-06-04 豪夫迈·罗氏有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的苯基-二氢吡啶衍生物
WO2015055602A1 (en) * 2013-10-17 2015-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-dihydropyridine derivatives as inhibitors of aldosterone synthase
WO2015055604A1 (en) * 2013-10-17 2015-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New phenyl-dihydropyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors
WO2016066597A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline pyrazolyl compounds
JP6669734B2 (ja) * 2014-10-31 2020-03-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピラゾリル−３，４−ジドヒドロキノリン−２−オン・アルドステロン合成酵素阻害剤
WO2016089800A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aldosterone synthase inhibitors
CN109310787A (zh) * 2016-06-10 2019-02-05 日本医事物理股份有限公司 心脏病的非侵入性影像诊断剂
WO2020223267A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh (r)-(2-methyloxiran-2-yl)methyl 4-bromobenzenesulfonate
BR112023027025A2 (pt) * 2021-06-24 2024-03-12 Cincor Pharma Inc Métodos de uso de inibidores da aldosterona sintase
WO2023063851A1 (en) * 2021-10-13 2023-04-20 «Target Medicals» Limited Liability Company Inhibitors of human aldosterone synthase (cyp11b2)
WO2024049885A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
EP0527534A1 (en) * 1991-08-13 1993-02-17 Merck & Co. Inc. Quinoline and azaquinoline angiotensin II antagonists
US20060069098A1 (en) * 2003-12-25 2006-03-30 Shiro Miyoshi Bicyclic compound
WO2009135651A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität Saarlandes 6-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one derivatives and related compounds as inhibitors of the human aldosterone synthase cyp11b2

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
ES2446416T3 (es) 2005-12-09 2014-03-07 Amgen, Inc. Compuestos basados en quinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasa, composiciones y usos de los mismos

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
EP0527534A1 (en) * 1991-08-13 1993-02-17 Merck & Co. Inc. Quinoline and azaquinoline angiotensin II antagonists
US20060069098A1 (en) * 2003-12-25 2006-03-30 Shiro Miyoshi Bicyclic compound
WO2009135651A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität Saarlandes 6-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one derivatives and related compounds as inhibitors of the human aldosterone synthase cyp11b2

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106604917A (zh) * 2014-10-31 2017-04-26 豪夫迈·罗氏有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的新型二氢喹啉吡唑基化合物
CN106604917B (zh) * 2014-10-31 2020-10-09 豪夫迈·罗氏有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的新型二氢喹啉吡唑基化合物
WO2024061371A1 (zh) * 2022-09-23 2024-03-28 广州威诺森医药科技有限公司 一种骈环吡啶类甾体合成酶抑制剂及其制备方法和应用

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