KR101723276B1 - 신규한 이환형 다이하이드로퀴놀린-2-온 유도체 - Google Patents

신규한 이환형 다이하이드로퀴놀린-2-온 유도체 Download PDF

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KR101723276B1
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수페이 탄
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112014038110934-pct00142

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A1, A2, A3 및 n은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

신규한 이환형 다이하이드로퀴놀린-2-온 유도체{NEW BICYCLIC DIHYDROQUINOLINE-2-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 포유동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군(Cushing syndrome)의 치료 또는 예방을 위한 알도스테론 신타제(synthase)(CYP11B2 또는 CYP11B1) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 신규한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112014038110934-pct00001
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R2는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R3은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R4는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R5는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R6은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R7은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R8은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R9는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R10은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R11은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R12는 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
A1은 N 또는 CR13이고;
A2는 NR14 또는 CR15R16이고;
A3은 N 또는 CR17이고;
R13은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R14는 -S(O)2R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18, -C(O)NR18R19 또는 -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27이되, q, r 및 p의 합계는 2 이상이고;
R15는 -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27이고;
R16은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이거나,
R6 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하고;
R17은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R18은 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 트라이아졸릴알킬, 테트라졸릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이되, 상기 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환되고, 상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R28, R29 및 R30으로 치환되고,
R19는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이거나,
R18 및 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R28, R29 및 R30으로 치환되고;
R20은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R21은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R22는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고,
R23은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이거나,
R22 및 R23은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R24는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R25는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이거나,
R21 및 R25는 함께 -(CH2)t-를 형성하고;
R26은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고,
R27은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴, -S(O)2R31, -S(O)2OR31, -S(O)2NR31R32, -C(O)R31, -C(O)OR31 또는 -C(O)NR31R32이되, 상기 치환된 페닐알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R28, R29 및 R30으로 치환되고, R26이 H 또는 알킬이고 R27이 H 또는 알킬일 때, q, r 및 p의 합계는 1 이상이거나,
R26 및 R27은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R28, R29 및 R30으로 치환되거나,
R25 및 R26은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R28, R29 및 R30으로 치환되거나,
R23 및 R26은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R28, R29 및 R30으로 치환되거나,
R21 및 R26은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R28, R29 및 R30으로 치환되고;
R28, R29 및 R30은 각각 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카본일, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트라이아졸릴알킬, 테트라졸릴알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 아미노카본일, 치환된 아미노카본일, 알킬카본일아미노, 사이클로알킬카본일아미노, 알킬카본일아미노알킬 또는 사이클로알킬카본일아미노알킬이되, 상기 치환된 아미노, 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노카본일은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환되고,
R14가 -S(O)2R18이거나, R26 및 R27, R21 및 R26, R23 및 R26, 또는 R25 및 R26이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성할 때, R27, R28, R29 및 R30 중 하나 이상은 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카본일 또는 치환된 아미노카본일과 상이하고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노카본일은 1 또는 2개의 알킬로 질소 원자 상에서 치환되고;
R31은 H, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 트라이아졸릴알킬, 테트라졸릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이되, 상기 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환되고, 상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R28, R29 및 R30으로 치환되고;
R32는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
본원에서, 본 발명자들은 절대적 또는 상대적 과량의 알도스테론에 의해 유발된 기관/조직 손상으로부터 보호하는 잠재력을 갖는 알도스테론 신타제의 억제제를 기술한다. 고혈압은 선진국 성인 인구의 약 20%에서 발병한다. 60세 이상의 개인에서, 이러한 백분율은 60% 초과까지 상승한다. 고혈압 대상은 뇌졸중, 심근 경색, 심방 세동, 심부전, 말초 혈관 질환 및 신장 장애를 비롯한 다른 생리학적 복합증의 증가된 위험을 나타낸다. 레닌 앤지오텐신 알도스테론 시스템은 고혈압, 부피 및 소금 균형과 관련된 경로이고, 더욱 최근에는 심부전 또는 신장 질환의 진행 단계에서 기관 손상을 종결시키는데 직접 공헌한다. ACE 억제제 및 앤지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 환자의 삶의 기간 및 질을 개선하는데 성공적으로 사용된다. 이러한 약물은 최대 보호를 야기하지는 못 한다. 상대적으로 많은 수의 환자에서, ACE 및 ARB는 소위 알도스테론 돌파(aldosterone breakthrough)(먼저 초기 감소 후에, 알도스테론 수준이 병리학적 수준으로 돌아가는 현상)를 야기한다. 부적절하게 증가된 알도스테론 수준(소금 섭취/수준에 비해)의 해로운 결과가 무기질 코르티코이드 수용체 길항제에 의한 알도스테론 봉쇄에 의해 최소화될 수 있음이 증명되었다. 알도스테론 합성의 직접적인 억제는, 이것이 또한 알도스테론의 비-게놈성 효과를 감소시킬 것이므로, 더욱 더 양호한 보호를 제공할 것으로 기대된다.
Na/K 운반에 대한 알도스테론의 효과는 나트륨 및 물의 증가된 재흡수 및 신장에서의 칼륨의 분비를 야기한다. 전체적으로, 이것은 증가된 혈액량 및 이에 따른 증가된 혈압을 유발한다. 신장 나트륨 재흡수의 조절에서의 역할 이외에, 알도스테론은 신장, 심장 및 혈관 계통에 대한, 특히 "높은 나트륨"의 면에서, 해로운 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 조건하에, 알도스테론은 궁극적으로 기관 손상에 공헌할 수 있는 증가된 산화성 스트레스를 야기하는 것으로 나타났다. 신장이 제대로 작동하지 못하는 래트(고농도 염 처리 또는 편측 신장 절제에 의함)로의 알도스테론의 주입은 단백뇨에 의해 반영되는 사구체 팽창, 족세포 손상, 간질성 염증, 혈관간막 세포 증식 및 섬유증을 비롯한 신장에 대한 다수의 손상을 유발한다. 더욱 구체적으로, 알도스테론은 신장에서의 부착 분자 ICAM-1의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. ICAM-1은 사구체 염증에 매우 밀전한 관련이 있다. 유사하게, 알도스테론은 염증성 사이토카인, 예컨대 인터류킨 IL-1b 및 IL-6, MCP-1 및 오스테오폰틴의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 세포 수준에 대하여, 혈관 섬유모세포에서, 알도스테론이 유형 I 콜라겐 mRNA(섬유증의 매개체)의 발현을 증가시켰음이 증명되었다. 알도스테론은 또한 래트 혈관간막 세포에서의 유형 IV 콜라겐 축적을 자극하고 평활근 세포에서의 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1) 발현을 유도한다. 간략하게, 알도스테론은 신장 손상과 관련된 핵심 호르몬으로서 알려져 왔다. 알도스테론은 심혈관 위험을 매개하는데 있어서 또한 중요한 역할을 한다.
MR-길항제(스피로노락톤 및 에플레레논)가 다양한 전임상(pre-clinical) 모델에서 혈압, 심장 및 신장 기능을 개선한다는 충분한 전임상 증거가 존재한다.
보다 최근의 전임상 연구는 심혈관 및 신장 이환율 및 사망률에 대한 CYP11B2의 중요한 공헌을 강조한다. CYP11B2 억제제 FAD286 및 MR 길항제 스피로노락톤을 만성 신장 질환의 래트 모델(고농도 앤지오텐신 II 노출; 고농도 염 및 편측 신장 절제)에서 평가하였다. 앤지오텐신 II 및 고농도 염 처리는 알부민뇨, 고질소혈증, 신혈관 비대, 사구체 손상, 증가된 PAI-1 및 오스테오폰틴 mRNA 발현, 및 요세관간질성 섬유증을 야기하였다. 2개의 약물은 모두 이들의 신장 효과를 예방하였고, 심장 및 대동맥 내측 비대를 약화시켰다. FAD286에 의한 치료 4 주 후, 혈장 알도스테론이 감소한 반면, 스피로노락톤은 치료 4 및 8 주에서 알도스테론을 증가시켰다. 유사하게, FAD286이 아니라 단지 스피로노락톤만이 대동맥 및 심장에서의 앤지오텐신 II 및 염-자극된 PAI-1 mRNA 발현을 강화시켰다. 다른 연구에서, CYP11B2 억제제 FAD286은 실험적인 심부전을 갖는 래트에서 혈압, 심혈관 기능 및 구조를 개선하였다. 동일한 연구에서, FAD286은 신장 기능 및 형태를 개선하는 것으로 나타났다.
원발성 알도스테론증을 갖는 환자에게 경구 활성 CYP11B2 억제제인 LCI699를 투여하는 것은 이러한 투여가 원발성 알도스테론증을 갖는 환자에서 CYP11B2를 효과적으로 억제하여 상당히 낮은 순환 알도스테론 수준을 유발하고 저칼륨혈증을 교정하고 혈압을 약간 감소시킨다는 결론을 야기하였다. 글루코코르티코이드 축에 대한 효과는 화합물의 불량한 선택성 및 코르티솔 합성의 잠재적인 억제와 일치하였다. 이들 데이터는 함께 CYP11B2 억제제가 부적절하게 높은 알도스테론 수준을 저하시킬 수 있는 개념을 지지한다. CYP11B1에 대한 양호한 선택성을 달성하는 것이 HPA 축에 대한 원치 않는 부작용을 제거하는데 중요하고 상이한 CYP11B2 억제제를 구별할 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 에스터, 및 이의 치료적 활성 물질로서의 용도, 상기 화합물, 중간체, 약학 조성물, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터의 제조 방법, 질병의 치료 또는 예방을 위한, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방에 있어서 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도, 및 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알콕시"는 R'가 알킬 기인 식 -O-R'의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 구체적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시 및 3급-부톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 다른 알콕시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시알콕시 기의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시 및 에톡시프로폭시를 포함한다. 구체적인 알콕시알콕시 기는 메톡시메톡시 및 메톡시에톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알콕시알킬 기의 예는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시메틸, 메톡시프로폭시메틸, 에톡시프로폭시메틸, 메톡시메톡시에틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸, 메톡시프로폭시에틸 및 에톡시프로폭시에틸을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필 및 에톡시프로필을 포함한다. 구체적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸 및 메톡시에틸을 포함한다. 더욱 구체적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸이다.
용어 "알콕시카본일"은 R'가 알콕시 기인 식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 알콕시카본일 기의 예는 R'가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시인 식 -C(O)-R'의 기를 포함한다. 구체적인 알콕시카본일 기는 R'가 메톡시 또는 3급-부톡시인 식 -C(O)-R'의 기이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 1가 선형 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 구체적인 양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸을 포함한다. 구체적인 알킬 기는 메틸, 이소프로필, 에틸 및 3급-부틸을 포함한다. 더욱 구체적인 알킬 기는 에틸이다.
용어 "알킬카본일"은 R'가 알킬 기인 식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 알킬카본일 기의 예는 R'가 메틸 또는 에틸인 식 -C(O)-R'의 기를 포함한다.
용어 "알킬카본일아미노"는 -NH2 기의 하나의 수소 원자가 알킬카본일 기로 대체된 아미노 기를 나타낸다. 알킬카본일아미노 기의 예는 R'가 메틸 또는 에틸인 기를 포함한다.
용어 "알킬카본일아미노알킬"은 -NH2 기의 하나의 수소 원자가 알킬카본일 기로 대체된 아미노알킬 기를 나타낸다. 알킬카본일아미노알킬 기의 예는 R'가 메틸 또는 에틸인 기를 포함한다.
용어 "알킬사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬 기로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬의 예는 메틸-사이클로프로필, 다이메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 다이메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸, 다이메틸-사이클로펜틸, 메틸-사이클로헥실 및 다이메틸-사이클로헥실을 포함한다. 구체적인 알킬사이클로알킬 기는 메틸-사이클로프로필 및 다이메틸-사이클로프로필을 포함한다.
용어 "알킬사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬알킬의 예는 메틸-사이클로프로필메틸, 다이메틸-사이클로프로필메틸, 메틸-사이클로프로필에틸, 다이메틸-사이클로프로필에틸, 메틸-사이클로부틸메틸, 다이메틸-사이클로부틸메틸, 메틸-사이클로부틸에틸, 다이메틸-사이클로부틸에틸, 메틸-사이클로펜틸메틸, 다이메틸-사이클로펜틸메틸, 메틸-사이클로펜틸에틸, 다이메틸-사이클로펜틸에틸, 메틸-사이클로헥실메틸, 다이메틸-사이클로헥실메틸, 메틸-사이클로헥실에틸, 다이메틸-사이클로헥실에틸, 메틸-사이클로헵틸메틸, 다이메틸-사이클로헵틸메틸, 메틸-사이클로헵틸에틸, 다이메틸-사이클로헵틸에틸, 메틸-사이클로옥틸메틸, 다이메틸-사이클로옥틸메틸, 메틸-사이클로옥틸에틸 및 다이메틸-사이클로옥틸에틸을 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "아미노알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 아미노 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 아미노알킬의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노메틸프로필 및 다이아미노프로필을 포함한다.
용어 "아미노카본일"은 식 -C(O)-NH2의 기를 나타낸다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환인 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 구체적인 아릴 기는 페닐이다.
용어 "이환형 고리 시스템"은 공통적인 단일 또는 이중 결합을 통해(어넬레이팅(annelating)된 이환형 고리 시스템), 일련의 3개 이상의 공통적인 원자를 통해(가교된 이환형 고리 시스템) 또는 공통적인 단일 원자를 통해(스피로 이환형 고리 시스템) 서로 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 이환형 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다. 이환형 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "카본일"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는 R'가 사이클로알킬 기인 식 -O-R'의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 구체적인 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자로 이루어진 1가 포화 단환형 또는 이환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자로 이루어진 1가 포화 단환형 탄화수소 기를 나타낸다. 이환형은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 탄소환으로 이루어짐을 의미한다. 구체적인 사이클로알킬 기는 단환이다. 단환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 이환형 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 구체적인 단환형 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시 및 사이클로옥틸메톡시를 포함한다.
용어 "사이클로알킬알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시알킬의 예는 사이클로프로필메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시에틸, 사이클로부틸메톡시메틸, 사이클로부틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로헥실메톡시메틸, 사이클로헥실메톡시에틸, 사이클로헵틸메톡시메틸, 사이클로헵틸메톡시에틸, 사이클로옥틸메톡시메틸 및 사이클로옥틸메톡시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기인 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸프로필 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬카본일"은 R'가 사이클로알킬 기인 식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 사이클로알킬카본일 기의 예는 R'가 사이클로프로필인 식 -C(O)-R'의 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬카본일아미노"는 -NH2 기의 수소 원자가 사이클로알킬카본일 기로 대체된 아미노 기를 나타낸다. 알킬카본일아미노 기의 예는 R'가 사이클로프로필인 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬카본일아미노알킬"은 -NH2 기의 수소 원자가 사이클로알킬카본일 기로 대체된 아미노알킬 기를 나타낸다. 알킬카본일아미노알킬 기의 예는 R'가 사이클로프로필인 기를 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 구체적인 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시 및 2,2-다이플루오로에톡시이다.
용어 "할로알콕시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다. 구체적인 할로알콕시알킬은 2,2-다이플루오로에톡시에틸이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 구체적인 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸 및 트라이플루오로에틸을 포함한다.
용어 "할로사이클로알킬"은 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸 및 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
용어 "할로사이클로알킬알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로사이클로알킬로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필메틸, 플루오로사이클로프로필에틸, 다이플루오로사이클로프로필메틸, 다이플루오로사이클로프로필에틸, 플루오로사이클로부틸메틸, 플루오로사이클로부틸에틸, 다이플루오로사이클로부틸메틸 및 다이플루오로사이클로부틸에틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 구체적인 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
용어 "할로하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체되고 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시로 대체된 알킬 기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 12개의 고리 원자로 이루어진 1가 방향족 헤테로환인 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸릴, 벤조푸란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조푸란일, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일 및 퀴녹살린일을 포함한다. 구체적인 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 더욱 구체적인 헤테로아릴 기는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자 및 탄소인 나머지 고리 원자를 포함하는, 3 내지 9개의 고리 원자로 이루어진 1가 포화 또는 부분 포화 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 특정 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자 및 탄소인 나머지 고리 원자를 포함하는, 4 내지 7개의 고리 원자로 이루어진 1가 포화 단환형 고리 시스템이다. 단환형 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 옥사제판일 및 티아진안일이다. 이환형 포화 헤테로사이클로알킬은 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 및 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄일이다. 부분 포화 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬 기의 더욱 구체적인 예는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 옥사제판일, 티아진안일 및 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄일이다. 헤테로사이클로알킬의 더욱 구체적인 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 티오모폴린일, 티아진안일 및 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄일이다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필이다. 구체적인 예는 하이드록시메틸이다.
용어 "옥소"는 2가 산소 원자 =O를 나타낸다.
용어 "페닐알킬"은 알킬 기의 하나의 수소 원자가 페닐로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 페닐알킬의 예는 벤질 및 페닐에틸이다. 페닐알킬의 구체적인 예는 벤질이다.
용어 "테트라졸릴알킬"은 알킬 기의 하나의 수소 원자가 테트라졸릴로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 테트라졸릴알킬의 예는 테트라졸릴메틸 및 테트라졸릴에틸이다. 테트라졸릴알킬의 구체적인 예는 테트라졸릴메틸이다.
용어 "트라이아졸릴알킬"은 알킬 기의 하나의 수소 원자가 트라이아졸릴로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 트라이아졸릴알킬의 예는 트라이아졸릴메틸 및 트라이아졸릴에틸이다. 트라이아졸릴알킬의 구체적인 예는 트라이아졸릴메틸이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등에 의해 형성된 염이다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 천연 발생 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 구체적인 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공함을 의미한다. 이러한 화합물은 생리학적으로 허용되고 대사작용으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사작용으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범주에 속한다.
용어 "보호기(PG)"는 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 화학 반응이 합성 화학에서 전통적으로 관련되는 의미로 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 시점에서 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 구체적인 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(Cbz), 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 더욱 구체적인 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc) 및 플루오렌일메톡시카본일(Fmoc)이다. 더욱 구체적인 보호기는 3급-부톡시카본일(Boc)이다.
약어 "uM"은 마이크로몰을 의미하고, 기호 "μM"과 동등하다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적인 부분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한 본원에 인용된 것과 동일하지만 사실상 하나 이상의 원자가, 이러한 원자에 대해 자연에서 통상적으로 발견되는 우세한 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 변형을 포함한다. 특정된 임의의 구체적인 원자 또는 원소의 모든 동위원소가 본 발명의 화합물의 범주 및 이의 용도에 속하는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H("D"), 3H("T"), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 동위원소-표지된 특정 화합물(예컨대, 3H 또는 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 제조 및 검출성의 용이함에 의해 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)에 의한 추가 치환은 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 조건)에 기인한 특정한 치료적 이점을 부여하고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은, 동위원소-표지되지 않은 시약을 동위원소-표지된 시약으로 치환함으로써, 본원의 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 바와 유사한 과정에 따라 일반적으로 제조될 수 있다. 구체적으로, 하나 이상의 H 원자가 2H 원자로 대체된 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 양태이다.
화학식 I의 화합물은 다수의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그 협약(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따라서, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 구체적으로 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 구체적으로 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는
R1이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R2가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R3이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R4가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R5가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R6이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R7이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R8이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R9가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R10이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R11이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R12가 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
A1이 N 또는 CR13이고;
A2가 NR14 또는 CR15R16이고;
A3이 N 또는 CR17이고;
R13이 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R14가 -S(O)2R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18, -C(O)NR18R19 또는 -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27이되, q, r 및 p의 합계가 2 이상이고;
R15가 -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27이고;
R16이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R17이 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R18이 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 트라이아졸릴알킬, 테트라졸릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이되, 상기 치환된 아미노알킬은 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환되고, 상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되고,
R19가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이거나,
R18 및 R19가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되고;
R20이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R21이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R22가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고,
R23이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이거나,
R22 및 R23이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R24가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이고;
R25가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이거나,
R21 및 R25가 함께 -(CH2)t-를 형성하고;
R26이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고,
R27이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴, -S(O)2R31, -S(O)2OR31, -S(O)2NR31R32, -C(O)R31, -C(O)OR31 또는 -C(O)NR31R32이되, 상기 치환된 페닐알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되고, R26이 H 또는 알킬이고 R27이 H 또는 알킬일 때, q, r 및 p의 합계가 1 이상이거나,
R26 및 R27이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되거나,
R25 및 R26이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되거나,
R23 및 R26이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되거나,
R21 및 R26이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되고;
R28, R29 및 R30이 각각 독립적으로 H, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알콕시카본일, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 시아노, 트라이아졸릴알킬, 테트라졸릴알킬, 아미노, 치환된 아미노, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 아미노카본일, 치환된 아미노카본일, 알킬카본일아미노, 사이클로알킬카본일아미노, 알킬카본일아미노알킬 또는 사이클로알킬카본일아미노알킬이되, 상기 치환된 아미노, 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노카본일이 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환되고,
R14가 -S(O)2R18이거나, R26 및 R27이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성할 때, R28, R29 및 R30 중 하나 이상이 H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카본일 또는 치환된 아미노카본일과 상이하고, 상기 치환된 아미노 및 치환된 아미노카본일이 1 또는 2개의 알킬로 질소 원자 상에서 치환되고;
R31이 H, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 트라이아졸릴알킬, 테트라졸릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이되, 상기 치환된 아미노알킬이 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환되고, 상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되고;
R32가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
q가 0, 1 또는 2이고;
r이 0, 1 또는 2이고;
t가 0, 1, 2 또는 3
인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터이다.
본 발명의 추가 양태는 R1이 H 또는 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R1이 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 R1이 메틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 추가 양태는 R2가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R3이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R4가 H 또는 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R4가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R5가 H 또는 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R5가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R6이 H, 할로겐 또는 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R6이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 R7이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R8이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R9가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R10이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R11이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R12가 H 또는 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R12가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 A1이 CR13인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 A2가 NR14인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 A2가 CR15R16인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 A3이 CR17인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R13이 H 또는 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R13이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R14가 -S(O)2R18, -S(O)2OR18, -S(O)2NR18R19, -C(O)R18, -C(O)OR18, -C(O)NR18R19인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 R14가 -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27이되, q, r 및 p의 합계가 2 이상인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 R6 및 R16이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R16이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 R16이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R17이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R18이 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 트라이아졸릴알킬, 테트라졸릴알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이되, 상기 치환된 아미노알킬이 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 질소 원자 상에서 치환되고, 상기 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R19가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R18 및 R19가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R20이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R21이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 R22가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R23이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R24가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 R25가 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R22 및 R23이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬을 형성하는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R21 및 R25가 함께 -(CH2)t-를 형성하는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 구체적인 양태는 R26이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 하이드록시알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R26이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체적인 양태는 R27이 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 페닐알킬, 치환된 페닐알킬, 치환된 아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴, -S(O)2R31, -S(O)2OR31, -S(O)2NR31R32, -C(O)R31, -C(O)OR31 또는 -C(O)NR31R32이되, 상기 치환된 페닐알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되고, R26이 H 또는 알킬이고 R27이 H 또는 알킬일 때, q, r 및 p의 합계가 1 이상인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 R27이 H, -S(O)2R31, -C(O)R31 또는 -C(O)OR31이되, R26이 H 또는 알킬이고 R27이 H일 때, q, r 및 p의 합계가 1 이상인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R27이 -S(O)2R31 또는 -C(O)R31인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 양태는 R27이 -S(O)2R31인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 R27이 -C(O)R31인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 R26 및 R27이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하되, 상기 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R28, R29 및 R30으로 치환되는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 R28이 할로겐인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 양태는 R29 및 R30이 H인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 R31이 R28, R29 및 R30으로 치환된 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 알킬 또는 헤테로아릴인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 양태는 R31이 알킬 또는 클로로피리딘일인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 양태는 R31이 알킬인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 양태는 R31이 에틸 또는 3급-부틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 양태는 R31이 에틸인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 양태는 n이 0 또는 1인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 n이 0인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 n이 1인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 양태는 q가 0 또는 1인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 r이 0 또는 1인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 p가 0 또는 1인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 q, r 및 p의 합계가 0 또는 2인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 q, r 및 p가 0인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 q, r 및 p의 합계가 2인 본원에 기술된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 구체적인 예는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
(rac)-N-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(S)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
(-)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
(+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
(S)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
(rac)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(-)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(S)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
{2-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-2H-[1,7]나프티리딘-1-일]에틸}카밤산 3급-부틸 에스터;
6-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘-5-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드;
N-{2-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-2H-[1,7]나프티리딘-1-일]에틸}프로피온아미드; 및
N-(2-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)에탄설폰아미드.
또한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 구체적인 예는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
(2R,S)-2-하이드록시-N-((4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
(2R)-2-하이드록시-N-((4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
(2S)-2-하이드록시-N-((4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
(+)-(2R)-2-하이드록시-N-((4R 또는 4S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
(-)-(2R)-2-하이드록시-N-((4S 또는 4R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
(-)-(2S)-2-하이드록시-N-((4S 또는 4R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
(+)-(2S)-2-하이드록시-N-((4R 또는 4S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
(rac)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
(rac)-N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-에탄설폰산 [4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
(+)-(R 또는 S)-에탄설폰산 [4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
(rac)-N-[4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(rac)-에탄설폰산 [4-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
N-[(R 또는 S)-4-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(rac)-에탄설폰산 [4-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
(rac)-에탄설폰산 [4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
(+)-에탄설폰산 [(R 또는 S)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
(-)-에탄설폰산 [(S 또는 R)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
(-)-N-[(S 또는 R)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(R 또는 S)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(-)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(-)-(S 또는 R)-N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(R)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
3-클로로피리딘-2-카복실산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
N-[(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아세트아미드;
사이클로프로판카복실산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
N-[(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]메탄설폰아미드;
사이클로프로판설폰산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
(rac)-6-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
(S 또는 R)-6-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
(R 또는 S)-6-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
1-메틸-6-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
N-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-다이하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드; 및
(+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
(+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
(+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
(+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(rac)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드; 및
N-{2-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-2H-[1,7]나프티리딘-1-일]에틸}프로피온아미드.
또한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(R 또는 S)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
(+)-(R 또는 S)-N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
3-클로로피리딘-2-카복실산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
N-[(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아세트아미드; 및
(+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 (+)-(S 또는 R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 더욱 구체적인 예는 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이러한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기술되거나 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 방법의 하기 기술에 사용된 치환기 및 표시는 본원에 제공된 의미를 갖는다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
AcOH = 아세트산, BOC = t-부틸옥시카본일, BuLi = 부틸리튬, CDI = 1,1-카본일다이이미다졸, CH2Cl2 = 다이클로로메탄, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DIBALH = 다이-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DCM = 다이클로로메탄, DMA = N,N-다이메틸아세트아미드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸폼아미드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에터, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 휘니히 염기(Huenig's base) = iPr2NEt = N-에틸 다이이소프로필아민, IPA = 2-프로판올, IPC = 공정 내 제어, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA = 리튬 다이이소프로필아미드, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드라이드, NaBH4 = 나트륨 보로하이드라이드, NaI = 나트륨 요오다이드, Red-Al = 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, TBDMSCl = t-부틸다이메틸실릴 클로라이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로푸란, quant = 정량적임, rac = 라세미체.
[반응식 1a]
Figure 112014038110934-pct00002
상기 식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고;
R101 및 R102는, 예컨대 이들이 부착된 붕소 원자와 함께
Figure 112014038110934-pct00003
를 형성하고;
A4는 C(O), NH 또는 반응식 2a, 2b, 3a, 3b 및 3c에 제시된 N-보호기이다.
락탐 화합물 1(반응식 1a)은 공지되어 있거나, 본원에 기술되거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 1을 나트륨 하이드라이드, 또는 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기를 사용하고, 이어서 DMF 또는 THF와 같은 용매 중의 알킬화제, 예컨대 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 알킬 또는 사이클로알킬 토실레이트 또는 알킬 또는 사이클로알킬 메실레이트를 바람직하게는 0 내지 약 80℃의 온도에서 첨가하여 질소에서 알킬화하여 N-알킬화된 락탐 2(단계 a)를 수득할 수 있다.
락탐 2를, 예컨대 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-5 다이옥사보롤란)과 다이메틸설폭사이드 또는 다이옥산과 같은 용매 중에서 칼륨 아세테이트 및 촉매, 예컨대 (1,1'-비스-다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II)다이클로라이드(다이클로로메탄과의 1:1 착물)의 존재하에 약 100℃ 이하의 온도에서 반응시켜 붕소계 에스터 화합물 3(단계 b)을 수득한다. 붕소계 에스터 화합물 3과 적합한 아릴 할라이드 110, 115, 116, 119, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 204, 208, 212, 255, 256 또는 304(아릴 할라이드 110, 115, 116, 119, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 204, 208, 212, 255, 256 또는 304의 가능한 합성의 경우, 반응식 2a, 2b, 3a, 3b 및 3c를 참고한다)의 축합을, 예를 들어 스즈끼(Suzuki) 조건을 사용하여, 예를 들어, 선택적으로 다이클로로메탄 착물(1:1)의 형태인 촉매, 예컨대 트라이-o-톨릴포스핀/팔라듐(II)아세테이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 수성 또는 비-수성 칼륨 포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트의 존재하에, 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 에탄올, 다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸폼아미드 중에서, 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기하에, 바람직하게는 실온 내지 약 130℃의 온도에서 수행하여 부가물 5 또는 7을 수득할 수 있다(단계 c). 화합물 7을 하기 기술된 반응식, 실시예 또는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 화학식 5의 화합물로 더욱 변형시킬 수 있다(단계 d). 또한, 화합물 5 및 7의 대안적인 합성에 관해서는 반응식 1b를 참고한다.
[반응식 1b]
Figure 112014038110934-pct00004
상기 식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고;
A4는 A2, C(O), NH 또는 반응식 2a, 2b, 3a, 3b 및 3c에 제시된 N-보호기이고;
R201은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬이다.
니트로 기에 대한 오르토 위치에 하나 이상의 수소 치환기 R12를 갖는 할로-니트로 피리딘 화합물 8(반응식 1b)을 1-클로로-1-R5-메탄설폰일-4-메틸-벤젠과 THF와 같은 용매 중에서, 3급-BuOK와 같은 염기의 존재하에 -78℃ 내지 실온의 온도에서 반응시켜 위치이성질체 설폰 9 및 10(단계 a)을 수득한다. 설폰 9 및 10을 N,N-다이메틸폼아미드와 같은 용매 중에서 약한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 카보네이트의 존재하에 바람직하게는 실온 내지 약 80℃의 온도 범위에서 할로아세트산 에스터 화합물로 처리하여 아세트산 에스터 부가물 11 및 16(단계 b)을 수득한다. 단계 c(반응식 1a)에 기술된 조건하의 부가물 11 및 16과 적합한 헤테로 바이아릴-보론산 유도체의 스즈끼 반응은 4-메틸-벤젠-설폰일 기의 수반되는 제거에 의해 아크릴계 에스터 잔기를 함유하는 부가물 12 및 17을 제공한다(단계 c). 촉매적 수소화, 예컨대 고온 및 약 50 내지 200 psi의 H2 압력에서 Pd/C 및 메탄올 중 AcOH를 사용하여 락탐 화합물 13 및 18을 수득한다(단계 d). 락탐 화합물 13 및 18을 THF 또는 N,N-다이메틸폼아미드와 같은 용매 중에서 바람직하게는 약 0℃의 나트륨 또는 칼륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 알킬 또는 사이클로알킬 토실레이트, 또는 알킬 또는 사이클로알킬 메실레이트와 같은 알킬화제로 처리하여 알킬화된 락탐 화합물 14 및 19를 수득한다(단계 e). 알킬화된 락탐 화합물 14 및 19를 하기 기술된 반응식, 실시예 또는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 화학식 15 또는 20의 화합물로 더욱 변형시킬 수 있다(단계 f).
[반응식 1c]
Figure 112014038110934-pct00005
상기 식에서,
R101 및 R102는, 예컨대 이들이 부착된 붕소 원자와 함께
Figure 112014038110934-pct00006
를 형성한다.
반응식 1a 단계 c에 기술된 바와 같은 붕소계 에스터 화합물 21과 4-할로-6,7-다이하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온 화합물 22 사이의 스즈끼 반응(반응식 1c)은 환형 케톤 화합물 23을 제공한다(단계 a). 케톤 화합물 23을 용매, 예컨대 톨루엔, 트라이플루오로톨루엔 및 강산, 예컨대 트라이플루오로메탄 설폰산 중에서 약 100℃의 온도에서 아미노 잔기 24(이때, R27은 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, -S(O)2R31, -S(O)2OR31, -S(O)2NR31R32, -C(O)R31, -C(O)OR31 또는 -C(O)NR31R32임)로 처리하여 엔아미노 화합물 25를 수득한다(단계 b).
[반응식 2a]
Figure 112014038110934-pct00007
상기 식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이다.
반응식 2a, 2b, 3a, 3b 및 3c는 중간체 110, 115, 116, 119, 152 내지 157, 159, 160, 204, 208, 212, 255, 256 또는 304(반응식 1a)로서 역할을 할 수 있는 화합물의 예를 기술한다.
케톤 101을 시약으로서 (메톡시메틸)트라이페닐포스포늄 클로라이드를 사용하는 위티히(Wittig) 반응에 의해 처리하고(단계 a), 위티히 생성물 102를 산에 의해 후속 처리하고, 형성된 알데하이드를 산화시켜, 적합한 에스터 화합물 103(R16 = H)으로 전환될 수 있는 상응하는 산을 수득한다(예컨대, 나트륨 클로레이트, 3급-부탄올 및 물의 혼합물 중 나트륨 이수소-포스페이트를 3-메틸-2-부텐의 존재하에 대략 실온의 온도에서 사용함)(단계 b, c, d). 이러한 에스터 화합물 103을 테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 LDA 또는 HMDS와 같은 염기로 처리하고, 이어서 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트를 첨가하고, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 반응시켜 H가 아닌 치환기 R16을 갖는 에스터 화합물 103을 수득할 수 있다(단계 e). 에스터 화합물 103을 상응하는 1급 아미드의 형성(예컨대, 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 암모니아에 의한 아미드 형성, 또는 비누화 및 이어지는 암모니아와의 표준 아미드 커플링), 및 이어지는 호프만(Hofmann) 재배열을 통해 아미노 화합물 104로 전환시킬 수 있다(에탄올과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 약 0℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 나트륨 하이드록사이드 및 브롬에 의한 처리)(단계 f, g). 이어서, 치환기 R26 및 R27은, 예를 들어 화합물 152 내지 157, 159로의 화합물 151의 전환(반응식 2b)에 대해 기술된 바와 같이 당해 분야 치환기에 숙련된 자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 아미노 화합물 104에 부착될 수 있다(단계 o).
다르게는, 에스터 화합물 103을 웨인렙(Weinreb) 아미드를 통해 케톤 105로 전환시킬 수 있다(메톡시-N-메틸-아미드로의 변형, 및 이어지는 THF와 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 그리냐르(Grignard) 시약 R21MgX 또는 리튬 시약 R21Li와의 반응에 의해 케톤 105를 제공함)(단계 h, i, k). 케톤 101 및 105를 하이드라이드 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드(예컨대, 대략 실온의 메탄올 중에서), 또는 THF와 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 실온의 온도에서 그리냐르 시약 R16MgX 또는 R20MgX 또는 리튬 시약 R16Li 또는 R20Li와 반응시켜, 2급 또는 3급 알콜 화합물을 수득할 수 있고, 이를 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 상응하는 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 106 또는 109로 전환시킬 수 있다(단계 l, m). 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트 106 또는 109를 아미노 화합물 107과 그 자체로 휘니히 염기와 같은 염기의 존재하에, 또는, 예를 들어 N,N'-다이메틸폼아미드와 같은 용매 중에서 0 내지 약 100℃의 온도에서 나트륨 하이드라이드에 의한 음이온 형성 후에 반응시켜 치환된 아미노 화합물 108 또는 110을 수득한다(단계 n).
케톤 101을 바람직하게는 약 0℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 선택적으로 메틸렌 기에서 추가적인 R21 치환기를 갖는 시약, 예컨대 다이메틸(메톡시카본일)메틸포스포네이트, 및 나트륨 하이드라이드와 같은 염기를 사용하는 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응에 의해 처리하여 불포화 에스터 111을 수득하였다(단계 q). 불포화 에스터 111 내의 이중 결합의 환원을, 예를 들어 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온에서 메탄올과 같은 용매 중에서 환원제로서 니켈 클로라이드 및 나트륨 보로하이드라이드의 혼합물을 사용함으로써 수행하여 에스터 화합물 112(R20 = H)를 수득할 수 있다(단계 r). 테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 LDA 또는 HMDS와 같은 염기로 처리하고, 이어서 하나 또는 순차적으로 2개의 상이한 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트를 첨가하고, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 반응시켜 에스터 화합물 112(R20 ≠ H)를 수득한다(단계 s). 아미드 형성 및 호프만 열화, 또는 웨인렙 아미드를 통한 케톤 형성 및 이어지는 상기한 바와 같은 유사한 후속 변형은 화합물 113, 114, 115 및 116을 제공한다.
선택적으로, 적합한 환원적 아민화 과정은, 바람직하게는 대략 실온, 또는 실온 내지 환류 온도에서 메탄올과 같은 용매 중에서의 적합한 아민, 예컨대 NH4OAc 또는 식 HNR26R27의 아민, 및 NaBH(OAc)3에 의한 처리에 의한 1 단계 과정으로, 또는 메탄올 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 바람직하게는 실온과 용매 온도 사이의 환류 온도에서 적합한 아민, 예컨대 메탄올 중 암모니아, 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드에 의한 제1 처리, 및 이어지는 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서의 NaBH4와의 반응에 의한 2 단계 과정으로, 알데하이드 또는 케톤 101, 105 또는 114를 화합물 108, 110 또는 116(R16 = H, R20 = H, R22 = H)으로 전환시킬 수 있다(단계 p).
화합물 101을 위티히 반응으로 적합한 포스포늄 염 117과 반응시켜 올레핀 118을 수득한다. 이중 결합 수소화 및 보호기의 제거, 및 이어지는 치환기 R27의 도입은 화합물 119를 제공한다(단계 t, u).
[반응식 2b]
Figure 112014038110934-pct00008
상기 식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이다.
화합물 151을 트라이에틸아민 또는 휘니히 염기(N-에틸 다이이소프로필아민)의 존재하에 용매, 예컨대 THF, N,N-다이메틸폼아미드, 피리딘, 및 선택적으로 촉매, 예컨대 DMAP(4-다이메틸아미노피리딘) 중에서 약 0℃와 용매의 환류 온도 사이의 온도에서 카복실산 클로라이드 ClC(O)R18, 클로로포메이트 ClC(O)OR18, 이소시아네이트 O=C=NR18, 카바모일 클로라이드 ClC(O)NR18R19, 설폰일 클로라이드 -S(O)2R18, 및 ClS(O)2OR18 및 ClS(O)2NR18R19와 반응시켜 상응하는 아실- 또는 설폰일- 화합물 152, 153, 154, 155, 156 및 157을 수득한다(단계 a). 다르게는, 아미드 화합물 155를, 널리 공지된 커플링 방법, 예컨대 HOBt(1-하이드록시벤조-트라이아졸) 또는 DMAP(4-다이메틸아미노피리딘) 및 염기, 예컨대 휘니히 염기(N-에틸 다이이소프로필아민)의 존재하에 N,N-다이메틸폼아미드와 같은 용매 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 EDCI(N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드)를 사용하는 화합물 151과 산 HOC(O)R18 사이의 아미드 커플링 반응에 의해, 또는 N,N-다이메틸폼아미드 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 HATU(O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), 트라이에틸아민의 사용에 의해 형성할 수 있다(단계 a).
적합한 환원성 아민화 과정은, 루이스 산(예컨대, Ti(iPrO)4, ZnCl2)을 사용하거나, 완충된 조건하에, 예컨대, 아세트산 및 3급 아민, 예컨대 N-에틸-다이이소프로필아민 또는 트라이에틸아민의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄(DCM), 다이클로로에탄, 에탄올 또는 이소프로판올(또는 이들의 혼합물) 중에서 상온 또는 고온에서 전통적인 가열 또는 마이크로파 조사에 의한 가열을 사용하면서, 산성 조건(예컨대, 아세트산, 폼산)하에 환원제, 예컨대 피리딘-BH3 착물, NaBH(OAc)3 또는 NaCNBH3에 의한 처리에 의해 아미노 화합물 151 및 알데하이드 또는 케톤 158을 화합물 159로 전환시킨다(단계 b). 화합물 159의 보호기의 제거, 및 이어지는 치환기 R27의 도입은 화합물 160을 제공한다(단계 b, c).
[반응식 3a]
Figure 112014038110934-pct00009
상기 식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이다.
5-할로-니코틴산 화합물 201 또는 205(반응식 3a)를, THF와 같은 용매 중에서 바람직하게는 약 -78℃에서 LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 탈양성자화시킨 후, 아크릴산 에스터 화합물 202 또는 206과 반응시켜 환형 베타 에스터 화합물 203 및 207을 수득한다(단계 a). 에스터 화합물 203 또는 207(R6 = H)을 DMF, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 NaH, LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 처리하고, 이어서, 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 예컨대 N-할로벤젠설폰아미드를 첨가하여 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 반응시켜 H가 아닌 치환기 R6을 갖는 에스터 화합물 203 또는 207을 수득할 수 있다. 베타 케토-에스터 화합물 203 또는 207을 수성 산으로 바람직하게는 환류하에 처리하여 에스터 가수분해 및 후속 탈카복실화를 유도하여 케톤 204 및 208을 수득한다(단계 b). 케톤 204 및 208(R6 = H 및/또는 R7 = H)을 DMF, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 NaH, LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 처리하고, 이어서 하나 또는 후속적으로 2개의 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 에컨대 N-할로벤젠설폰아미드를 첨가하여 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 반응시켜 H가 아닌 하나 이상의 치환기 R6 또는 R7을 갖는 케톤 204 및 208을 수득한다. 케톤 204 및 208을 상응하는 이민으로 전환시킬 수 있고(예컨대, 에탄올, 바람직하게는 환류하에 에탄올과 같은 용매 중에서 톨루엔 설폰산 또는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트와 같은 촉매를 사용하여 N-부틸아민에 의해); 이러한 이민(R7 = H)을, 예를 들어 N-플루오로벤젠설폰이미드와, DMF 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 분자체의 존재하에 바람직하게는 실온에서 염기로서 K2CO3 또는 트라이에틸아민을 사용하여 반응시켜 플루오로 치환기를 갖는 이민을 수득하고, 이민 가수분해(예컨대, 아세토니트릴 중 염산에 의해) 후, 케톤 204 및 208(R7 = F)을 수득한다. 다이할로피리딘 화합물 209를 테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 처리하고, 이어서 할로-아세트산 유도체 210을 첨가하여 바람직하게는 -78℃ 및 실온에서 반응시켜 피리딘 연결된 에스터 화합물 211을 수득한다(단계 c). 테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 바람직하게는 -78℃ 및 실온에서, 예컨대 n-부틸 리튬에 의한 반응에 의해 화합물 212로의 화합물 211의 환화를 수행할 수 있다(단계 d).
[반응식 3b]
Figure 112014038110934-pct00010
상기 식에서,
prot.는 보호기이다.
다이할로피리딘 화합물 251(반응식 3b)을, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 0℃에서 리튬 다이이소프로필 아미드로 탈양성자화시킨 후, 브로모-테트라메틸-아자다이실롤리딘 시약 252와 반응시켜 아미노알킬 치환된 피리딘 253을 수득한다(단계 a). 화합물 253에 보호기를 부착시킨 후(예컨대, 약 0℃에서 BOC2O 또는 2-트라이메틸실란일-에탄설폰일 클로라이드, 트라이에틸아민, DMF와 반응시킴으로써 BOC- 또는 SES-보호기를 도입시킴), 아미노 보호된 피리딘 화합물 254를 칼륨 카보네이트와 같은 염기로, 톨루엔과 같은 용매 중에서, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 약 100℃의 온도에서 처리하여 보호기를 여전히 갖는 이환형 화합물 255를 수득한다(단계 b, c). 표준 BOC 제거, 또는 바람직하게는 실온과 아세토니트릴의 환류 온도 사이의 온도에서의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물, 아세토니트릴의 사용은 이환형 화합물 256을 제공한다(단계 d).
[반응식 3c]
Figure 112014038110934-pct00011
상기 식에서,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고;
X1은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
5-할로-니코틴산 화합물 205(반응식 3c)를 바람직하게는 약 -78℃에서 THF와 같은 용매 중에서 LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 탈양성자화시킨 후, 알켄 화합물 300과 반응시켜 알켄 301을 수득한다(단계 a). 다이에스터 화합물 302를 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 메탄올계 NaOH의 존재하의 알켄 301의 오존분해에 의해 합성하여 화합물 302를 수득하고(단계 b), 디크만(Dieckmann) 축합 조건을 사용하여 환화시켜 베타 케토-에스터 화합물 303을 수득할 수 있다(단계 c). 베타 케토-에스터 화합물 303을 바람직하게는 환류하에 수성 산으로 처리하여 에스터 가수분해를 유도하고, 이어지는 탈카복실화는 케톤 304를 제공한다(단계 e). 에스터 화합물 303을 DMF, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 NaH, LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 처리하고, 이어서 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 N-할로벤젠설폰아미드를 첨가하여 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 반응시켜 H가 아닌 치환기 R7을 갖는 에스터 화합물 303을 수득할 수 있다(단계 d). 상기한 바와 같이 가수분해하고 탈카복실화시켜 케톤 304를 수득한다(단계 e).
또한, 본 발명의 양태는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure 112014038110934-pct00012
상기 식에서,
A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
X는 할로겐 또는 트라이플레이트이고;
R101 및 R102는 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께 보롤란일을 형성한다.
구체적으로, 상기 단계는 선택적으로 다이클로로메탄 착물(1:1)의 형태인 촉매, 예컨대 트라이-o-톨릴포스핀/팔라듐(II)아세테이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)의 존재하에, 염기, 예컨대 수성 또는 비-수성 칼륨 포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트의 존재하에, 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 에탄올, 다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸폼아미드 중에서, 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기하에, 실온 내지 약 130℃의 온도에서 수행된다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화학식 I의 화합물로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것으로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것으로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것으로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 구체적인 양태는 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체적인 양태는 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 구체적인 양태는 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 구체적인 양태는 당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 구체적인 양태는 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 또한, 본 발명의 구체적인 양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 구체적인 양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것으로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것으로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것으로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 양태는 고혈압의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 목적은 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 목적은 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 화합물은 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 본 발명의 양태는 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는 효과량의 본원에 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 양태는, 임의의 하나의 상기 방법에 따라 제조되는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
분석 과정
본원에서, 본 발명자들은 CYP11 계열의 효소를 이소적으로 발현하는(일시적으로 또는 안정적으로) 숙주 세포로서의 G-402 세포주의 용도를 확인하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 인간 CYP11B1, 인간 CYP11B2, 인간 CYP11A1, 사이노몰구스 CYP11B1 또는 사이노몰구스 CYP11B2 효소 활성을 이소적으로 발현하는 안정한 G-402 세포를 개발하였다. 중요하게는, 확인된 세포주 G-402는 CYP11 계열의 활성에 중요한 조-인자(아드레노독신 및 아드레노독신 환원효소)를 발현하였고, CYP11 계열(H295R 세포와 비교됨)의 어떠한 관련 효소 활성도 이러한 세포에서 검출되지 않았다. 따라서, G-402 세포주는 CYP11 계열로부터의 효소의 이소적 발현을 위한 숙주 세포로서 유례없이 적합하다.
G-402 세포는 ATCC(CRL-1440)로부터 수득될 수 있고, 원래 신장 상피양평활근종으로부터 유래하였다.
발현 플라스미드는 적합한 프로모터(CMV-프로모터) 및 적합한 내성 마커(네오마이신)의 제어하에 인간/사이노 CYP11B1 또는 CYP11B2를 위한 ORF를 함유한다. 표준 기술을 사용하여, 발현 플라스미드를 G-402 세포 내로 형질감염시키고, 이어서, 이러한 세포를 소정 내성 마커를 발현하기 위해 선택한다. 이어서, 개별적인 세포-클론을 선택하고, 기질로서 11-데옥시코르티코스테론(Cyp11B2) 또는 11-데옥시코르티솔(Cyp11B1)을 사용하여 목적 효소 활성을 나타내는지에 대해 평가하였다.
CYP11 구조체를 발현하는 G-402 세포를 상기한 바와 같이 규명하고, 5% CO2/95% 공기의 대기하에 37℃에서 10% FCS 및 400 μg/mL G418(제네티신(Geneticin))을 함유하는 맥코이 5a 개질 배지(McCoy's 5a Medium Modified)(ATCC 카탈로그 번호 30-2007)에서 유지하였다. 세포 효소 분석을 2.5% 챠콜 처리된 FCS 및 적절한 농도의 기질(0.3 내지 10 μM 11-데옥시코르티코스테론, 11-데옥시코르티솔 또는 코르티코스테론)을 함유하는 DMEM/F12 배지에서 수행하였다. 효소 활성을 분석하기 위하여, 세포를 96 웰 플레이트 상에서 평판배양하고, 16 시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 상청액의 분취액을 옮기고, 예측되는 생성물의 농도에 대해 분석하였다(CYP11B2의 경우 알도스테론; CYP11B1의 경우 코르티솔). 이러한 스테로이드의 농도를, 알도스테론 또는 코르티솔을 분석하는 시스바이오(CisBio)로부터의 HTRF 분석을 사용하여, 측정할 수 있다.
생성된 스테로이드의 방출의 억제를 세포 효소 분석 중에 첨가된 시험 화합물에 의한 각각의 효소 억제의 측정치로서 사용할 수 있다. 화합물에 의한 효소 활성의 투여량 의존 억제를, 첨가된 억제제 농도(x-축) 대 측정된 스테로이드/생성물 수준(y-축)을 도표화함으로써 계산한다. 이어서, 하기 수학식 1의 4-파라미터 시그모이드 함수(모르간-메르세르-플로딘(Morgan-Mercer-Flodin, MMF) 모델)를 최소자승법을 사용하여 원 데이터 포인트에 정합시킴으로써, 억제를 계산한다:
[수학식 1]
Figure 112014038110934-pct00013
상기 식에서,
A는 최대 y 값이고;
B는 XLFit를 사용하여 측정된 EC50 인자이고;
C는 최소 y 값이고;
D는 기울기 값이다.
최대 값 A는 억제제의 부재하에 생성된 스테로이드의 양에 상응하고, 값 C는 효소가 완전히 억제되는 경우에 검출된 스테로이드의 양에 상응한다.
본원에 청구된 화합물에 대한 EC50 값을 상기 G402-기반 분석 시스템으로 시험하였다. Cyp11B2 효소 활성을 1 μM 데옥시코르티코스테론 및 가변적인 양의 억제제의 존재하에 시험하였고; Cyp11B1 효소 활성을 1 μM 데옥시코르티솔 및 가변적인 양의 억제제의 존재하에 시험하였다.
Figure 112014038110934-pct00014
Figure 112014038110934-pct00015
Figure 112014038110934-pct00016
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 구체적인 화합물은 0.00005 μM 내지 500 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 더욱 구체적인 화합물은 0.0005 μM 내지 5 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖는다. 이러한 결과를, 상기 효소 분석을 사용함으로써, 수득하였다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부적으로, 예컨대 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 비말의 형태로) 또는 직장으로(예컨대, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육 내로 또는 정맥 내로(예컨대, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위한, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공된다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 생산에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료적으로 가치 있는 또 다른 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 당연히, 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어, 동일한 양으로 이루어질 수 있는, 바람직하게는 1 내지 3개의 개별 투여량으로 나누어진 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg 체중(예컨대, 약 300 mg/개인)의 일일 투여량이 적절하여야 한다. 그러나, 본원에 제공된 상한치는, 지시되는 것으로 나타나는 경우, 초과될 수 있음이 명백하다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 알도스테론 매개된 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 CYP11B2의 억제제이다. 본원의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 CYP11B1의 가변적인 억제를 나타낸다. 이러한 화합물은 CYP11B1의 가변적인 억제와 함께 CYP11B2의 억제를 위해 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 과도한 코르티솔 생산/수준 또는 과도한 코르티솔 및 알도스테론 둘다의 수준을 나타내는 병태(예컨대, 쿠싱 증후군, 화상 트라우마 환자, 우울증, 외상 후 스트레스 질환, 만성 스트레스, 부신피질 선종, 모르부스 쿠싱(Morbus Cushing))의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 심혈관 질환(예컨대, 고혈압 및 심부전), 혈관 질환, 내피세포 장애, 압수용체 장애, 신장 질환, 간 질환, 섬유성 질환, 염증 질환, 망막증, 신경병증(예컨대, 말초 신경병증), 통증, 인슐리노퍼씨(insulinopathy), 부종, 부종성 질환, 우울증 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
심혈관 질환은 울혈성 심부전, 관상 심장병, 부정맥, 심방 세동, 심장 병변, 감소된 박출 계수, 확장 및 수축 심장 기능이상, 관상 동맥의 섬유소성 괴사, 심장 섬유증, 비후성 심근증, 손상된 동맥 유연성, 손상된 확장 작용(diastolic filling), 허혈, 좌심실 비대, 심근 및 혈관 섬유증, 심근 경색, 심근 괴사 병변, 심장 부정맥, 돌연 심장사, 재협착증, 뇌졸중, 혈관 손상을 포함한다.
신장 질환은 급성 및 만성 신부전, 신장병, 말기 신장 질환, 당뇨병성 신장병, 감소된 크레아틴 청소율, 감소된 사구체 여과율, 유의한 과세포성이 있거나 없는 망상 혈관간막 매트릭스, 사구체 모세혈관의 국소 혈전증(focal thrombosis), 완전 섬유소성 괴사(global fibrinoid necrosis), 사구체경화증, 허혈성 병변, 악성 신경화증(예컨대, 허혈성 수축, 미세알부민뇨, 단백뇨, 감소된 신장 혈류, 신장 동맥 질환, 모세혈관내(내피 및 혈관간막) 및/또는 모세혈관외 세포(크레센트)의 팽창 및 증식)을 포함한다.
신장 질환은 또한 사구체신염(예컨대, 미만형 증식성, 국소 증식성, 혈관간막 증식성, 막 증식성, 최소 변화 막성 사구체신염), 루푸스 신염, 비-면역성 기저막 이상(예컨대, 알포트(Alport) 증후군), 신장 섬유증 및 사구체경화증(예컨대, 결절성 또는 전체 및 국소 분절 사구체경화증)을 포함한다.
간 질환은 비제한적으로 간 지방증, 비알콜성 지방산, 간 경변증, 간 복수, 간 울혈 등을 포함한다.
혈관 질환은 비제한적으로 혈전성 혈관 질환(예컨대, 벽 섬유소성 괴사, 적혈구의 혈관외 유출 및 분열, 및 관강 및 벽 혈전증), 증식성 동맥 질환(점액소의 세포외 매트릭스에 의해 둘러쌓인 부어 오른 근내막 세포 및 결절성 비후), 죽상 경화증, 감소된 혈관 유연성(예컨대, 경직, 감소된 심실 유연성 및 감소된 혈관 유연성), 내피세포 장애 등을 포함한다.
염증 질환은 비제한적으로, 관절염(예를 들어, 골관절염), 염증성 기도 질환(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)) 등을 포함한다.
통증은 비제한적으로 급성 통증, 만성 통증(예를 들어, 관절통) 등을 포함한다.
부종은 비제한적으로 말초 조직 부종, 간 울혈, 간 복수, 비장 울혈, 호흡기 또는 폐 울혈 등을 포함한다.
인슐리노퍼씨는 비제한적으로 인슐린 내성, 유형 I 진성 당뇨병, 유형 II 진성 당뇨병, 글루코스 민감성, 전-당뇨 상태(pre-diabetic state), 전-당뇨병(pre-diabete), 증후군 X 등을 포함한다.
섬유성 질환은 비제한적으로 심근 및 신장내 섬유증, 신장 간질성 섬유증 및 간 섬유증을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 고혈압, 심부전(특히, 심근 경색 후 심부전), 좌심실 비대 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 고혈압이다.
구체적인 양태에서, 심혈관 질환은 치료-내성 고혈압이다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 심부전이다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 좌심실 비대이다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 울혈성 심부전, 더욱 구체적으로 보존된 좌심실 박출 계수를 갖는 환자에서의 울혈성 심부전이다.
다른 양태에서, 심혈관 질환은 뇌졸중이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 신장 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 신장 질환은 신장병이다.
다른 양태에서, 신장 질환은 자가-면역 사구체신염이다.
다른 양태에서, 만성 신장 질환은 당뇨병성 신장병이다.
다른 양태에서, 섬유성 질환은 신장 또는 심장 섬유증이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 유형 II 진성 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 유형 I 진성 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 당뇨병성 망막증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 제한적인 특징이 없는 실시예에 의해 설명된다.
제조 실시예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기술된 방법, 또는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
모든 실시예 및 중간체는 달리 특정되지 않는 한 아르곤 대기하에 제조되었다.
중간체 A-1
1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00017
[A] 6-브로모-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00018
0℃까지 냉각된 DMF(100 mL) 중 6-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(5 g, 22.1 mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(4.96 g, 44.2 mmol)를 분할식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(4.08 g, 28.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 계속 교반하였다. 추가의 MeI(1.25 g, 8.86 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 반응의 완결 시까지 40℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 100 mL의 1 M HCl에 붓고, 수성 상을 EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔사를 0 내지 30% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.23 g, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 240.0, 242.1 (M+H+).
[B] 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00019
플라스크를 6-브로모-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(3 g, 12.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(3.81 g, 15.0 mmol), 칼륨 아세테이트(3.68 g, 37.5 mmol) 및 다이옥산(48 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 Ar로 퍼징한 후, 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물(1:1)[PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가물](457 mg, 0.625 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 다이칼라이트(Dicalite)를 통해 여과하고, EtOAc(2 x 150 mL)로 세척하였다. 생성된 여액을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔사를 0 내지 40% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.63 g, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 288.0 (M+H+).
중간체 A-2
(rac)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112014038110934-pct00020
[A] 에틸 5-브로모-4-메틸니코틴에이트
Figure 112014038110934-pct00021
아르곤하에 0℃의 CH2Cl2(231 mL) 중 5-브로모-4-메틸니코틴산(10.00 g, 46.3 mmol) 및 에탄올(2.35 g, 2.97 mL, 50.9 mmol)의 교반된 연갈색 현탁액에 EDCI(10.9 g, 55.5 mmol) 및 DMAP(566 mg, 4.63 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 10% KH2PO4 수용액에 붓고, 이어서 AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 합한 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(9.49 g, 84%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 244.0 (M+H+, 1Br).
[B] 메틸 4- 브로모 -8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 카복실레이트
Figure 112014038110934-pct00022
THF(28.8 mL) 중 에틸 5-브로모-4-메틸니코틴에이트(7.04 g, 28.8 mmol)를 20 분의 기간에 걸쳐 -78℃에서 LDA(31.7 mmol)의 용액[THF(144 mL) 중 N,N-다이이소프로필아민(4.52 mL, 31.7 mmol) 및 n-부틸리튬(19.8 mL, 31.7 mmol, 헥산 중 1.6M)으로부터 생성됨]에 첨가하였다. 생성된 암적색 용액을 20 분 동안 교반한 후, THF(28.8 mL) 중 메틸 아크릴레이트(6.5 mL, 72.1 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 추가로 1.5 시간 교반한 후, 수성 10% AcOH(57.8 mL, 101 mmol)를 첨가하고(pH 4 내지 5), 반응물을 실온까지 가온하였다. 증발 후, 잔사를 수성 포화 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 농축하여 표제 화합물(7.80 g, 30% 출발 물질을 갖는 70% 순도로 95%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 280.0 (M+H+, 1Br).
[C] 4-브로모-6,7-다이하이드로이소퀴놀린-8(5 H )-온
Figure 112014038110934-pct00023
조질 메틸 4-브로모-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복실레이트(7.79 g, 27.4 mmol)를 수성 6 M HCl(84.1 mL, 505 mmol)에 용해시키고(소량의 용해되지 않은 물질), 2.5 시간 동안 가열 환류하였다(암갈색 용액, TLC 상에 더 이상의 가시적인 SM이 없음). 산성 용액을 진공 중에 농축하고, 물(약 25 mL), 얼음에서 냉각하고, 6.0 M KOH로 염기성화시켰다. 수용액을 Et2O(2 x) 및 CH2Cl2(3 x)로 세척하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 고 진공 건조하여 표제 화합물(4.30 g, 69%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 226.0 (M+H+, 1Br).
[D] ( rac )-4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-아민
Figure 112014038110934-pct00024
MeOH(53.2 mL, 106 mmol) 중 2.0 M 용액인 4-브로모-6,7-다이하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온(4.81 g, 21.3 mmol), 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(12.5 mL, 42.6 mmol) 및 암모니아를 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고, NaBH4(1.21 g, 31.9 mmol)를 10 분에 걸쳐 분할식으로 첨가하고; 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 암모늄 하이드록사이드(25%)에 부어 급랭시키고, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다(3 x, 매회 AcOEt에 현탁하고, 5 분 동안 교반하였음). 유기 층을 분리하고, 잔류하는 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 M HCl로 추출하였다. 산성의 수성 추출물을 에틸 아세테이트(1 x)로 세척한 후, 수성 나트륨 하이드록사이드(2 M)로 pH 10 내지 12까지 처리하고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하여 표제 화합물(4.11 g, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 225 (M+-H, 1Br).
[E] ( rac )-6-(8-아미노-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-1- 메틸 -3,4-다 이하이드로퀴 놀린-2(1 H )-온
Figure 112014038110934-pct00025
100 mL 환저 플라스크에서, (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(745 mg, 3.28 mmol) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 A-1)(1.13 g, 3.94 mmol)을 에탄올(60 mL)에 용해시켜 연갈색 용액을 수득하였다. 물(10 mL)에 용해된 Na2CO3(382 mg, 3.61 mmol)을 첨가하고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(114 mg, 98.4 μmol)을 배기 및 아르곤으로 5회 대체한 후 첨가하였다. 이어서, 용액을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 10% NaCl 수용액으로 처리하고, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 다시 10% NaCl 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 1.39 g 갈색 포말을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스(Telos)-카트리지, CH2Cl2/MeOH(3, 5, 7.5, 10 및 15%))로 정제하고, n-펜탄을 갖는 CH2Cl2로부터 침전시켜 표제 화합물(690 mg, 68%)을 연갈색 포말로서 수득하였다. MS: 308.2 (M+H+).
중간체 A-3
( rac )-N-(4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5 H - 사이클로펜타[ c ]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00026
[A] 리튬 4- 브로모 -6-( 메톡시카본일 )-5 H - 사이클로펜타[c]피리딘 -7- 올레이트
Figure 112014038110934-pct00027
THF(22 mL) 중 에틸 5-브로모니코틴에이트(5 g, 21.7 mmol)를 20 분의 기간에 걸쳐 LDA(23.9 mmol)의 용액[THF(95 mL) 중 N,N-다이이소프로필아민(3.41 mL, 23.9 mmol) 및 n-부틸리튬(14.9 mL, 23.9 mmol, 헥산 중 1.6 M)으로부터 생성됨]에 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 암적색 용액을 30 분 동안 교반하고, 이어서, THF(22 mL) 중 메틸 아크릴레이트(4.9 mL, 54.3 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 추가로 1.5 시간 교반한 후, 수성 10% AcOH(43.5 mL, 76.1 mmol)를 첨가하고(4 내지 5의 pH를 제공함), 반응물을 실온까지 가온하였다. 감압하에 증발시켜 표제 화합물(50% 순도, 1H-NMR에 의해 측정됨)을 진한 녹색 비결정질 고체로서 수득하였다. MS: 270.0 (M+H+, 1Br).
[B] 4- 브로모 -5 H - 사이클로펜타[ c ]피리딘 -7(6 H )-온
Figure 112014038110934-pct00028
조질 나트륨 4-브로모-6-(메톡시카본일)-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-올레이트(20.0 mmol)를 수성 6 M HCl(54 mL)에 용해시키고, 1.5 시간 동안 환류하에 가열하였다.
산성 용액을 얼음에 냉각하고, Et2O에 붓고, 수성 6 M KOH로 염기성화시키고(약 9의 pH를 제공함), Et2O(2 x)를 추출하였다. Et2O 상을 수거하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(20 g SiO2, i-PrOH(1%)/CH2Cl2)로 정제하고, 소량의 Et2O로 마쇄하여 표제 화합물(0.69 g, 2 단계에 걸쳐 16%)을 분홍색 고체로서 수득하였다. MS: 212.0 (M+H+, 1Br).
[C] ( rac )-4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5 H - 사이클로펜타[ c ]피리딘 -7-아민
Figure 112014038110934-pct00029
MeOH(11.9 mL, 23.8 mmol) 중 2 M인 4-브로모-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7(6H)-온(1.01 g, 4.76 mmol), 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(2.79 mL, 9.53 mmol) 및 암모니아를 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, NaBH4(270 mg, 7.14 mmol)를 20 분에 걸쳐 3개의 분획으로 첨가하고; 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 암모늄 하이드록사이드(25%)(24.8 mL, pH 9 내지 10)에 부어 급랭시키고, 침전물을 여과하고, AcOEt로 세척하였다(3 x, 매회 AcOEt에 현탁하고, 4 분 동안 교반함). 유기 층을 분리하고, 잔류하는 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 1 M HCl로 추출하였다. 산성의 수성 추출물을 EtOAc(1 x)로 세척한 후, 수성 나트륨 하이드록사이드(2 M)로 처리하여 10 내지 12의 pH를 제공하고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 중에 농축하여 표제 화합물(530 mg, 70% 순도로 52% 수율, 1H-NMR에 의해 측정됨)을 진한 녹색 비결정질 고체로서 수득하였다. MS: 213.0 (M+H+, 1Br).
[D] ( rac )- N -(4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5 H - 사이클로펜타[ c ]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00030
0℃의 CH2Cl2(5.0 mL) 중 (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-아민(213 mg, 1 mmol) 및 프로피온산(82.1 μL, 1.1 mmol)의 교반된 흑색 용액에 EDCI(230 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액에 붓고, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(75 g SiO2, 텔로스-카트리지, DCM/MeOH(2%))로 정제하여 표제 화합물(105 mg, 39%)을 진한 회색 고체로서 수득하였다. MS: 269.0 (M+H+, 1Br).
중간체 A-4
(rac)-6-(7-아미노-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ c ]피리딘-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112014038110934-pct00031
50 mL 환저 플라스크에서, (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-아민(중간체 A-3[C])(107 mg, 500 μmol) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 A-1)(172 mg, 600 μmol)을 EtOH(9 mL)에 용해시켜 갈색 용액을 수득하였다. 물(1.5 mL)에 용해된 Na2CO3(58.3 mg, 550 μmol)을 첨가하고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(17.3 mg, 15.0 μmol)을 배기하고 아르곤으로 5회 대체한 후 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 85℃에서 밤새 가열하였다. 10% NaCl 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 분획을 10% NaCl 수용액으로 다시 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(50 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH(2%))로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 14%)을 진한 녹색 분말로서 수득하였다. MS: 294.2 (M+H+).
중간체 A-5
1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112014038110934-pct00032
마이크로파 바이알을 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘 하이드로클로라이드(0.1 g, 0.401 mmol), 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1, 0.127 g, 0.441 mmol) 및 DMF(2.5 mL)로 충전하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 이어서, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.028 g, 0.040 mmol), 및 이어서 1N 수성 Na2CO3 용액(1.6 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파에서 120℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 다이칼라이트를 통해 여과하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 세척하였다. 생성된 여액을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔사를 0 내지 5% MeOH-DCM 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.085 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 294.2 (M+H+).
중간체 A-6
(rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드
Figure 112014038110934-pct00033
실시예 4의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (rac)-4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-아민(중간체 A-3[C]) 및 에탄설폰일 클로라이드는 표제 화합물을 황색 고체로서 94% 수율로 제공하였다. MS: 304.99 (M+H+, 1Br).
중간체 A-7
8-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00034
[A] 3-클로로- N -(2-플루오로-페닐)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00035
1,2-다이클로로에탄(50 mL) 중 2-플루오로아닐린(6.67 g, 60 mmol) 및 피리딘(5.21 g, 66 mmol)의 용액에 3-클로로프로피온일 클로라이드(8.38 g, 66 mmol)를 15℃에서 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 및 이어서 2 N 수성 염산으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물(10.9 g, 90% 수율)을 오일로서 수득하였다. MS: 202.1 (M+H)+.
[B] 8-플루오로-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00036
자기 교반 막대가 장착된 화염-건조된 50-mL 플라스크를 3-클로로-N-(2-플루오로-페닐)프로피온아미드(5.33 g, 26.5 mmol) 및 알루미늄 클로라이드(5.30 g, 39.7 mmol)로 충전하였다. 예열된 오일 욕에서, 플라스크를 160℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 얼음-물로 천천히 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 이어서, 생성된 잔기를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(3.1 g, 70% 수율)을 고체로서 수득하였다. MS: 166.0 (M+H)+.
[C] 6-브로모-8-플루오로-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00037
DMF(5 mL)에 용해된 NBS(0.62 g, 3.5 mmol)를 DMF(5 mL) 중 8-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.52 g, 3.2 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물로 처리하였다. 침전된 고체를 여과를 통해 수거하고, 에터로 세척하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물(0.65 g, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 244.1 (M+H)+.
[D] 6- 브로모 -8- 플루오로 -1- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00038
DMF(2 mL) 중 6-브로모-8-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.21 g, 0.86 mmol)의 용액을 칼륨 3급-부톡사이드(0.19 g, 1.72 mmol)로 0℃에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(0.18 g, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매 감압하에 제거한 후, 조질 생성물(0.18 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 258.0 (M+H)+.
[E] 8- 플루오로 -1- 메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-3,4- 다이하이드로 -1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00039
다이옥산(3 mL) 중 6-브로모-8-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.18 g, 0.36 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소(0.25g, 1.05mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-다이클로로팔라듐(II)(28.6 mg, 0.035 mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.21 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. EtOAc로 희석한 후, 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 이어서, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물(0.15 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 306.2 (M+H)+.
중간체 A-8
8- 클로로 -1- 메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00040
[A] N -(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00041
DCM(200 mL) 중 4-브로모-2-클로로-페닐아민(32 g, 0.15 mol) 및 피리딘(13.45 g, 0.17 mol)의 용액에 3-클로로프로피온일 클로라이드(21.65 g, 0.17 mol)를 15℃에서 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 및 이어서 2 N 수성 염산으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물(10.9 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[B] 6-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00042
자기 교반 막대가 장착된 화염-건조된 500-mL 플라스크를 N-(4-브로모-2-클로로-페닐)-3-클로로-프로피온아미드(29.7 g, 0.1 mol) 및 알루미늄 클로라이드(53.3 g, 0.4 mol)로 충전하였다. 예열된 오일 욕에서, 플라스크를 140℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 얼음-물로 천천히 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 이어서, 생성된 잔기를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(7.0 g, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[C] 6-브로모-8-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00043
DMF(100mL) 중 6-브로모-8-클로로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(7.0 g, 26.9 mmol)의 용액을 분할식으로 0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드(6.0 g, 53.8 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(5.0 g, 35.0 mmol)를 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매 감압하에 제거한 후, 조질 생성물(3.3 g, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
[D] 8-클로로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00044
다이옥산(5 mL) 중 6-브로모-8-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.23 g, 0.84 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소(0.255 g, 1.01 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-다이클로로팔라듐(II)(30.7 mg, 0.04 mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.247 g, 2.52 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 80℃에서 밤새 가열하였다. EtOAc로 희석한 후, 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 이어서, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물(0.17g, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 A-9
7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00045
[A] 3-클로로- N -(3-플루오로-페닐)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00046
DCM(100 mL) 중 3-플루오로아닐린(10 mL, 104.02 mmol)의 용액에 피리딘(21 mL, 260.2 mmol) 및 3-클로로프로피온일 클로라이드(12 mL, 124.4 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질이 LC-MS 분석에 의해 나타나는 바와 같이 사라질 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
[B] 7-플루오로-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00047
자기 교반 막대가 장착된 화염-건조된 50-mL 플라스크를 3-클로로-N-(3-플루오로-페닐)프로피온아미드(10 g, 49.6 mmol) 및 AlCl3(23.1 g, 173.6 mmol)으로 충전하였다. 예열된 오일 욕에서, LC-MS 분석이 반응의 완결을 나타낼 때까지, 플라스크를 120 내지 125℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 얼음-물로 천천히 처리하였다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기 층을 물 및 식염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 백색 고체(7.63 g)를 5.3:1의 비의 2개의 위치이성질체 생성물 (7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 및 5-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온)의 조질 혼합물로서 수득하였다. 이어서, 이러한 혼합물을 EtOAc(70 mL)에서 30 분 동안 환류한 후, 실온까지 냉각하고, 약 35 mL까지 농축하였다. 침전된 고체(5.83 g)를 진공 여과에 의해 수거하여 95.8%까지 강화된 목적하는 7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 수득하였다. 상기 재결정화 과정을 3회 더 반복한 후, 4.12 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 99.5% 초과의 순도로 수득하였다.
[C] 7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00048
DMF(200 mL) 중 7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(16.5 g, 0.1 mol)의 빙랭 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(22.4 g, 0.2 mol)를 2개의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, MeI(25.4 g, 0.18 mol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석한 후, 200 mL의 1 N 수성 HCl에 부었다. EtOAc(200 mL, 3 x)로 추출한 후, 합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 조질 표제 화합물을 오일(16.0 g, 89% 수율)로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
[D] 6-브로모-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00049
DMF(200 mL) 중 7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(16.0 g, 89.4 mmol)의 빙랭 용액에 NBS(16.0 g, 89.4 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석이 반응의 완료를 나타낸 후, 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(500 mL)에 부었다. 이어서, 수성 층을 EtOAc(200 mL, 3 x)로 추출하고, 합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 조질 표제 화합물을 오일(18.0 g, 78% 수율)로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
[E] 7- 플루오로 -1- 메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-3,4- 다이하이드로 -1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00050
무수 다이옥산(400 mL) 중 6-브로모-7-플루오로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(18.0 g, 69.8 mmol)의 혼합물에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(20.0 g, 83.8 mmol), 칼륨 아세테이트(20.5 g, 209.4 mmol) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물(1:1)[PdCl2(DPPF)-CH2Cl2 부가물](2.55 g, 3.49 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 보호하에, 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. EtOAc로 희석한 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 추가의 EtOAc로 여러번 세척하였다. 이어서, 합한 여액을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리(헥산 중 0 내지 30% EtOAc)는 조질 표제 화합물을 백색 점성 물질로서 제공하였다. 헥산으로 여러번 마쇄하여 조질 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(10.0 g, 47% 수율).
중간체 A-10
7-클로로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00051
[A] N -(4-브로모-3-클로로-페닐)-3-클로로-프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00052
1,2-다이클로로에탄(50 mL) 중 4-브로모-3-클로로아닐린(6.0 g, 29.1 mmol) 및 피리딘(3.45g, 43.6 mmol)의 용액에 3-클로로프로피온일 클로라이드(5.53g, 43.6 mmol)를 15℃에서 적가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물 및 이어서 2 N 수성 염산으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물 N-(4-브로모-3-클로로-페닐)-3-클로로-프로피온아미드(8.20g, 95% 수율)를 오일로서 수득하였다. MS: 298.0 (M+H)+.
[B] 6-브로모-7-클로로-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00053
자기 교반 막대가 장착된 화염-건조된 50-mL 플라스크를 N-(4-브로모-3-클로로-페닐)-3-클로로-프로피온아미드(1.0 g, 3.36 mmol) 및 알루미늄 클로라이드(0.67 g, 5.04 mmol)로 충전하였다. 예열된 오일 욕에서, 플라스크를 135 내지 140℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음-물로 천천히 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매의 증발 후, 잔사를 EtOAc(2 mL) 중에서 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(0.44 g, 50% 수율)을 고체로서 수득하였다. MS: 260.0 (M+H)+.
[C] 6-브로모-7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00054
칼륨 3급-부톡사이드(0.45 g, 4.0 mmol)를 0℃에서 DMF(5 mL) 중 6-브로모-7-클로로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.52 g, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드(0.18 g, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기 층을 물 및 식염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하여 조질 생성물(0.49 g, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 274.0 (M+H)+.
[D] 7- 클로로 -1- 메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-3,4-다 이하이 드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00055
다이옥산(3 mL) 중 6-브로모-7-클로로-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(0.1 g, 0.36 mmol), 비스(피나콜라토)이붕소(0.13 g, 0.55 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로-팔라듐(II)(14.7 mg, 0.018 mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.11 g, 1.08 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 생성물(82 mg, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 322.1 (M+H)+.
중간체 B-1
(rac)- N -(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00056
DCM(50 mL) 중 (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일아민(중간체 A-2[D])(3.7 g, 16.3 mmol) 및 Et3N(3.3 g, 32.6 mmol)의 용액에 프로피온일 클로라이드(2.25 g, 24.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 실온까지 가온하고, 물(50 mL)에 붓고, DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(4.29 g, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 283.0 (M+H+).
중간체 B-2a 및 B-2b
(+)- N -((R 또는 S)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 및 (-)- N -((S 또는 R)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00057
(rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-1)의 라세미 혼합물을 SFC 분리(컬럼: IC 250 mm x 50 mm, 5 ㎛; 이동상: A) 초임계 CO2, B) IPA(0.05% NH3 수성), A:B = 60:40, 140 mL/분)를 수행하여 2개의 거울상 이성질체성 표제 화합물인 (+)-N-((R 또는 S)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-2a, [α]D (20 deg ) = +93.33°)(MeOH 중 0.33%)(1.02 g) 및 (-)-N-((S 또는 R)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-2b, [α]D (20 deg) = -87.27°)(MeOH 중 0.33%)(1.07 g)를 수득하였다. MS: 283.0 (M+H+).
중간체 B-3a 및 B-3b
(-)-(S)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민 및 (+)-(R)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민
Figure 112014038110934-pct00058
표제 화합물을 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼(n-헵탄 중 40% 2-프로판올) 상의 (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 A-2[D])의 키랄 분리에 의해 제조하고, CH2Cl2로부터 n-펜탄에 의해 침전시켜 37%의 (-)-(S)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 B-3a)(연갈색 결정; MS: 227.0(M+H+, 1Br), [α]D (20 deg ) = -8.72, (c = MeOH 중 0.41)) 및 36%의 (+)-(R)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 B-3b)(연갈색 결정; MS: 227.0(M+H+, 1Br), [α]D (20 deg) = +7.998, (c = MeOH 중 1.0))을 수득하였다.
(-)-(S)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 B-3a)을 n-펜탄으로부터 결정화시켜 단결정을 수득하고; X-선 결정학적 분석은 절대 배열 (S)를 할당하였다.
중간체 B-4
(rac)-에탄설폰산 (4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아미드
Figure 112014038110934-pct00059
DCM(5 mL) 중 (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일아민(중간체 A-2[D])(227 mg, 1 mmol) 및 Et3N(152 mg, 1.5 mmol)의 용액에 에탄설폰일 클로라이드(193 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 조질 생성물(302 mg, 95% 수율)을 수득하였다. MS: 319.0 (M+H)+.
중간체 B-5
(모든 rac)- N -(4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00060
[A] (rac)-4-브로모-7-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터
Figure 112014038110934-pct00061
DMF(10 mL) 및 THF(50 mL) 중 (rac)-메틸 4-브로모-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복실레이트(3.5 g, 12.3 mmol)(중간체 A-2[B])의 교반 용액에 60% NaH(750 mg, 18.5 mmol)를 0℃에서 분할식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(1.6 mL, 24.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔사를 0 내지 30% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 90% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 297.9 & 299.9 (M+H)+.
[B] (rac)-4-브로모-7-메틸-6,7-다이하이드로-5 H -이소퀴놀린-8-온
Figure 112014038110934-pct00062
(rac)-4-브로모-7-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터(3.3 g, 11.0 mmol)를 수성 6 N HCl(28.0 mL, 168 mmol)에 용해시키고, 2.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 산성 용액을 진공 중에 농축하고, 물(약 25 mL)에 재현탁하고, 얼음-물 욕에서 냉각하고, 6 N 수성 KOH 용액으로 염기성화시켰다. 이어서, 수용액을 Et2O(2 x) 및 DCM(3 x)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물(2.38 g, 90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 240.1 & 242.1 (M+H)+.
[C] (모든 rac)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일아민
Figure 112014038110934-pct00063
이소프로판올(20 mL) 중 (rac)-4-브로모-7-메틸-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-온(2.2 g, 9.2 mmol), NaBH3CN(864 mg, 13.8 mmol) 및 CH3COONH4(7.1 g, 92 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 이어서, 용액을 실온까지 냉각한 후, 진공 중에 농축하여 황색 오일을 수득하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물(1.77 g, 80% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 241.1 & 243.1 (M+H)+.
[D] (모든 rac)- N -(4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00064
DCM(20 mL) 중 (모든 rac)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일아민(1.7 g, 7.1 mmol) 및 Et3N(1.0 mL)의 교반 용액에 프로피온일 클로라이드(0.74 mL, 8.52 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 물질을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 이어서, 잔사를 0 내지 30% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 57% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 297.1 & 299.1 (M+H)+.
중간체 B-6a
(-) -N -((7R,8S 또는 7S,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00065
중간체 B-6b
(-)- N -((7S,8S 또는 7R,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00066
중간체 B-6c
(+)- N -((7S,8R 또는 7R,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00067
중간체 B-6d
(+)- N -((7R,8R 또는 7S,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00068
표제 중간체를 키랄팩 AD 컬럼(n-헥산 중 40% 에탄올) 상의 (모든 rac)-N-(4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-5, 1.2 g)의 키랄 분리에 의해 제조하여 (-)-N-((7R,8S 또는 7S,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6a)(연황색 오일, MS: 297.1 & 299.1 (M+H+)) 및 (-)-N-((7S,8S 또는 7R,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6b)(회백색 고체, MS: 297.1 & 299.1 (M+H+)) 및 (+)-N-((7S,8R 또는 7R,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6c)(연황색 오일, MS: 297.1 & 299.1 (M+H+)) 및 (+)-N-((7R,8R 또는 7S,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6d)(회백색 고체, MS: 297.1 & 299.1 (M+H)+)를 수득하였다.
중간체 B-7
(모든 rac)- N -(4-브로모-7-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00069
[A] [4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5 H -이소퀴놀린-(8E)- 일리덴 ] 부틸아민
Figure 112014038110934-pct00070
에탄올(90 mL) 중 4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-온(2.2 g, 9.7 mmol)(중간체 A-2[C]), 부틸아민(1.02 g, 13.8 mmol) 및 PPTS(200 mg, 1.05mmol)의 용액을 3 시간 동안 환류한 후, 실온까지 냉각하고, 진공 중에 농축하여 황색 오일을 수득하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물(2.45 g, 90% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다, MS: 281.1 & 283.1 (M+H)+.
[B] [4- 브로모 -7- 플루오로 -6,7- 다이하이드로 -5H-이소퀴놀린-(8Z)- 일리덴 ] 부틸아민
Figure 112014038110934-pct00071
CH3CN(100 mL) 및 DMF(20 mL) 중 NFSi(N-플루오로다이벤젠설폰이미드)(3.2 g, 10.2 mmol), K2CO3(3.6 g, 25.6 mmol) 및 분자체(10.0 g)의 혼합물 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, [4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-(8E)-일리덴]부틸아민(1.8 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, Et3N을 0℃에서 첨가하고, 10 분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물(1.8 g, 93% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 299.1 & 301.1 (M+H)+.
[C] (rac)-4-브로모-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5 H -이소퀴놀린-8-온
Figure 112014038110934-pct00072
CH3CN(10 mL) 중 [4-브로모-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-(8Z)-일리덴]부틸아민(1.8 g, 6.02mmol), 37% HCl(1.5 mL)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 진공 중에 농축하여 황색 오일을 수득하고, EtOAc(2 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물(1.41 g, 96% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 244.1 & 246.1 (M+H)+.
[D] (모든 rac )-4- 브로모 -7- 플루오로 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일아민
Figure 112014038110934-pct00073
이소프로판올(20 mL) 중 (rac)-4-브로모-7-플루오로-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-온(890 mg, 3.6 mmol), NaBH3CN(226 mg, 3.6 mmol) 및 CH3COONH4(2.8 g, 36 mmol)의 혼합물 용액을 3 시간 동안 환류하였다. 이어서, 실온까지 냉각하고, 진공 중에 농축하여 황색 오일을 수득하고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물(705 mg, 80% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 245.1 & 247.1 (M+H)+.
[E] (모든 rac)- N -(4-브로모-7-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00074
DCM(20 mL) 중 (모든 rac)-4-브로모-7-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일아민(670 mg, 2.73 mmol) 및 Et3N(1.0 mL)의 교반된 용액에 프로피온일 클로라이드(0.26 mL, 3.01 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 물질을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 0 내지 50% EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 73% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 301.1 & 303.1 (M+H)+.
실시예 1
(rac)- N -(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00075
CH2Cl2(1.5 mL) 중 (rac)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 A-2)(92.2 mg, 0.30 mmol) 및 프로피온산(24.4 mg, 0.33 mmol)의 교반된 갈색 용액에 0℃에서 아르곤하에 EDCI(63.3 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 10% KH2PO4 수용액에 붓고, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고; 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(111 mg, 정량적임)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS: 364.2 (M+H+).
실시예 2 및 실시예 3
(-)-(R 또는 S)- N -(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 및 (+)-(S 또는 R)- N -(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00076
표제 화합물을 키랄팩 AD(n-헵탄 중 40% 2-프로판올) 상의 (rac)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 1)의 분리에 의해 제조하고, CH2Cl2로부터 n-펜탄에 의해 침전시켜 28%의 (-)-(R 또는 S)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 2)(회백색 분말, MS: 364.2 (M+H+)) 및 26%의 (+)-(S 또는 R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(실시예 3)(회백색 분말, MS: 364.2 (M+H+))를 수득하였다.
실시예 3-1
(+)-(R)- N -(4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일) 프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00077
중간체 A-2[E]의 제조 및 중간체 B-1의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1)에 의한 (+)-(R)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 B-3b)의 스즈끼 반응은 (R)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 제공하였고, 이어서 프로피온일 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 364.2 (M+H+).
실시예 4
(rac)- N -(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드
Figure 112014038110934-pct00078
CH2Cl2(3.0 mL) 중 (rac)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 A-2)(61.5 mg, 200 μmol)의 냉각된(0℃) 갈색 용액을 에탄설폰일 클로라이드(65.6 mg, 48.3 μL, 500 μmol) 및 Et3N(40.5 mg, 55.8 μL, 400 μmol)으로 처리하였다. 1/2 시간 후, 혼합물을 진공 중에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(20 g SiO2, 텔로스-카트리지, CH2Cl2/MeOH(1 → 5%))로 정제하여 100 mg의 표제 화합물을 불순물인 Et3NxHCl과 함게 수득하였다. H2O/EtOAc(3 x)로 추출하고, CH2Cl2/n-펜탄으로 침전시켜 순수한 표제 화합물(46 mg, 58%)을 황색 분말로서 수득하였다. MS: 400.2 (M+H+).
실시예 5 및 실시예 6
(-)-(R 또는 S)- N -(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드 및 (+)-(S 또는 R)- N -(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드
Figure 112014038110934-pct00079
표제 화합물을 키랄팩 AD(n-헵탄 중 40% 2-프로판올) 상의 (rac)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드(실시예 4)의 키랄 분리에 의해 제조하고, CH2Cl2로부터 n-펜탄에 의해 침전시켜 26%의 (-)-(R 또는 S)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드(실시예 5)(회백색 분말, MS: 400.2 (M+H+)) 및 25%의 (+)-(S 또는 R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드(실시예 6)(회백색 분말. MS: 400.2 (M+H+))를 수득하였다.
실시예 7
( rac )- N -(4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-6,7- 다이하이드로 -5 H - 사이클로펜타[ c ]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00080
중간체 A-2[E]의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(중간체 A-3)를 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 A-1)과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 87% 수율로 수득하였다. MS: 350.2 (M+H+).
실시예 8 및 실시예 9
(-)-(R 또는 S)- N -(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다 이하이 드로-5 H - 사이클로펜타[ c ]피리딘 -7-일) 프로피온아미드 및 (+)-(S 또는 R)- N -(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-6,7- 다이하이드로 -5 H -사이클로펜타[ c ]피리딘-7-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00081
표제 화합물을 키랄팩 AD(n-헵탄 중 30% 2-프로판올) 상의 (rac)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 7)의 분리에 의해 제조하고, CH2Cl2로부터 n-펜탄에 의해 침전시켜 32%의 (-)-(R 또는 S)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 8)(회백색 분말, MS: 350.2 (M+H+)) 및 30%의 (+)-(S 또는 R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 9)(회백색 분말, MS: 350.2 (M+H+))를 수득하였다.
실시예 10
( rac )- N -(4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-6,7- 다이하이드로 -5 H - 사이클로펜타[ c ]피리딘 -7-일) 에탄설폰아미드
Figure 112014038110934-pct00082
실시예 4의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (rac)-6-(7-아미노-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 A-4) 및 에탄설폰일 클로라이드는 표제 화합물을 회백색 분말로서 39% 수율로 제공하였다. MS: 386.2 (M+H+).
실시예 11
{2-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-2 H -[1,7]나프티리딘-1-일]에틸}카밤산 3급 -부틸 에스터
Figure 112014038110934-pct00083
DCE(3 mL)/THF(1.5 mL) 중 1-메틸-6-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-5-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 A-5, 0.1 g, 0.341 mmol)의 용액에 3급-부틸 2-옥소에틸카바메이트(0.081 g, 0.511 mmol), 아세트산(0.02 g, 0.341 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.144 g, 0.682 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3에 붓고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 물질을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔사를 20 내지 98% MeOH-H2O(0.05% TEA) 구배로 용리하는 제미니-NX 컬럼 상의 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.036 g, 24%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS: 437.2 (M+H+).
실시예 12
6-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘-5-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드
Figure 112014038110934-pct00084
MeOH(1 mL) 중 {2-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-2H-[1,7]나프티리딘-1-일]에틸}카밤산 3급-부틸 에스터(실시예 11, 0.06 g, 0.137 mmol)의 용액에 다이옥산 중 4 M HCl(0.137 mL, 0.550 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고체 잔사를 다이에틸 에터에서 마쇄하고, 여과 제거하고, 고 진공하에 더욱 건조하여 표제 화합물(0.040 g, 70%)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: 337.3 (M+H+).
실시예 13
N -{2-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-2 H -[1,7]나프티리딘-1-일]에틸}프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00085
무수 DMF(1.5 mL) 중 6-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘-5-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드(실시예 12, 0.037 g, 0.099 mmol)의 용액에 TBTU((O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), 0.038 g, 0.119 mmol), 휘니히 염기(0.032 g, 0.248 mmol) 및 프로피온산(0.015 g, 0.198 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(5 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔사를 0 내지 10% MeOH(1% NH4OH)-DCM 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.023 g, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 393.2 (M+H+).
실시예 14
N -(2-(5-(1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-3,4- 다이하이드로 -1,7- 나프티리딘 -1(2 H )-일)에틸) 에탄설폰아미드
Figure 112014038110934-pct00086
DCM(1 mL) 중 6-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘-5-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드(실시예 12, 0.03 g, 0.081 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.020 g, 0.201 mmol) 및 에탄설폰일클로라이드(0.011 g, 0.089 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, H2O(5 mL)에 붓고, DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 물질을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔사를 0 내지 5% MeOH-DCM 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.01 g, 29%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 429.2 (M+H+).
실시예 15
(2R,S)-2-하이드록시- N -[(4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로판아미드
Figure 112014038110934-pct00087
CH2Cl2(2.6 mL) 중 (rac)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 A-2)(80.0 mg, 0.26 mmol), 1-하이드록실벤조트라이아졸 일수화물(39.5 mg, 0.29 mmol) 및 DL-락트산(0.027 mL, 0.36 mmol)의 교반된 황색 용액에 0℃에서 아르곤하에 EDCI(59.9 mg, 0.31 mmol)를 수득하였다. 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 다시, 1-하이드록실벤조트라이아졸 일수화물(39.5 mg, 0.29 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(0.046 mL, 0.26 mmol), DL-락트산(0.023 mL, 0.31 mmol) 및 0℃ EDCI(49.9 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1/2 시간 및 실온에서 2.5 시간 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액에 붓고, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고; 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 잔사를 5 내지 10% 2-프로판올-CH2Cl2 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.042 mg, 43%)을 회백색 분말로서 수득하였다. MS: 380.2 (M+H+).
실시예 16
(2R)-2-하이드록시- N -((4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드
Figure 112014038110934-pct00088
아르곤하에 0℃의 CH2Cl2(2.6 mL) 중 (rac)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 A-2) (100.0 mg, 0.33 mmol), 1-하이드록실벤조트라이아졸 일수화물(49.3 mg, 0.36 mmol), (R)-2-하이드록시프로판산(0.035 mg, 0.39 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.068 mL, 0.39 mmol)의 교반된 황색 용액에 EDCI(74.8 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액에 붓고, AcOEt(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고; 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시키고, CH2Cl2/Et2O로부터 침전시켜 표제 화합물(0.093 mg, 75%)을 연황색 분말로서 수득하였다. MS: 380.2 (M+H+).
실시예 17
(2S)-2-하이드록시- N -((4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드
Figure 112014038110934-pct00089
실시예 16의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (rac)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(중간체 A-2) 및 (S)-2-하이드록시프로판산은 표제 화합물을 연황색 분말로서 78% 수율로 제공하였다. MS: 380.2 (M+H+).
실시예 18 및 실시예 19
(+)-(2R)-2-하이드록시- N -((4R 또는 4S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드 및 (-)-(2R)-2-하이드록시- N -((4S 또는 4R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드
Figure 112014038110934-pct00090
표제 화합물을 룩스(Lux) 5u 아밀로스(Amylose)-2 컬럼(n-헵탄 중 40% 에탄올) 상의 (2R)-2-하이드록시-N-((4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드(실시예 16)의 키랄 분리에 의해 제조하고, CH2Cl2로부터 n-펜탄에 의해 침전시켜 41%의 (+)-(2R)-2-하이드록시-N-((4R 또는 4S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드(실시예 18)(회백색 분말, MS: 380.2 (M+H+)) 및 41%의 (-)-(2R)-2-하이드록시-N-((4S 또는 4R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드(실시예 19)(연황색 분말, MS: 380.2 (M+H+))를 수득하였다.
실시예 20 및 실시예 21
(-)-(2S)-2-하이드록시- N -((4S 또는 4R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드 및 (+)-(2S)-2-하이드록시- N -((4R 또는 4S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드
Figure 112014038110934-pct00091
표제 화합물을 레프로실 키랄(Reprosil Chiral) NR 컬럼(n-헵탄 중 40% 에탄올) 상의 (2S)-2-하이드록시-N-((4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드(실시예 17)의 키랄 분리에 의해 제조하고, CH2Cl2로부터 n-펜탄에 의해 침전시켜 39%의 (-)-(2S)-2-하이드록시-N-((4S 또는 4R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드(실시예 20)(회백색 분말, MS: 380.2 (M+H+)) 및 41%의 (+)-(2S)-2-하이드록시-N-((4R 또는 4S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드(실시예 21)(회백색 분말, MS: 380.2 (M+H+))를 수득하였다.
실시예 22
(rac)- N -(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ c ]피리딘-7-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00092
중간체 A-2[E]의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(중간체 A-3)를 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9)과 반응시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. MS: 368.2 (M+H+).
실시예 23 및 실시예 24
(-)-(S 또는 R)- N -(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ c ]피리딘-7-일)프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)- N -(4-(7- 플루오로 -1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-6,7- 다이하이드로 -5 H - 사이클로펜타[ c ]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00093
표제 화합물을 키랄팩 AD 컬럼(n-헵탄 중 40% 에탄올) 상의 (rac)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 22)의 키랄 분리에 의해 제조하고, CH2Cl2로부터 n-펜탄에 의해 침전시켜 43%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 23)(회백색 고체, MS: 368.2 (M+H+)) 및 41%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 24)(회백색 고체, MS: 368.2 (M+H+))를 수득하였다.
실시예 25
( rac )- N -(4-(7- 플루오로 -1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-6,7-다 이하이 드로-5 H - 사이클로펜타[ c ]피리딘 -7-일) 에탄설폰아미드
Figure 112014038110934-pct00094
중간체 A-2[E]의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(중간체 A-6)를 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9)과 반응시켰다. 스즈끼 커플링을 3회 반복하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 70% 수율로 수득하였다. MS: 404.1 (M+H+).
실시예 26 및 실시예 27
(-)-(S 또는 R)- N -(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ c ]피리딘-7-일)에탄설폰아미드 및 (+)-(R 또는 S)- N -(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ c ]피리딘-7-일)에탄설폰아미드
Figure 112014038110934-pct00095
표제 화합물을 키랄팩 AD 컬럼(n-헵탄 중 40% 2-프로판올) 상의 (rac)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(실시예 25)의 키랄 분리에 의해 제조하고, CH2Cl2로부터 n-펜탄에 의해 침전시켜 38%의 (-)-(S 또는 R)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(실시예 26)(회백색 고체, MS: 404.1 (M+H+)) 및 38%의 (+)-(R 또는 S)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드(실시예 27)(회백색 고체, MS: 404.1 (M+H+))를 수득하였다.
실시예 28
( rac )- N -[4-(7- 플루오로 -1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-5,6,7,8-테 트라하이드로이 소퀴놀린-8-일] 프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00096
DMF(3 mL) 중 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9, 168 mg, 0.55 mmol) 및 (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-1)(142 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 1 분 동안 퍼징한 후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(38 mg, 0.054 mmol) 및 1 N 수성 Na2CO3(2.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 2 분 동안 퍼징하고, 100℃에서 45 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석한 후, NaHCO3(10 mL)의 포화 수용액에 부었다. 수성 층을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 382.3 (M+H)+.
실시예 29 및 실시예 30
(-)-(S 또는 R)- N -[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)- N -[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00097
표제 화합물을 (rac)-N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 28)의 키랄 분리에 의해 제조하여 (-)-(S 또는 R)-N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 29)(백색 고체, MS: 382.3 (M+H)+) 및 (+)-(R 또는 S)-N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 30)(백색 고체, MS: 382.3 (M+H)+)를 수득하였다.
실시예 31 및 실시예 32
(-)-(S 또는 R)-에탄설폰산 [4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드 및 (+)-(R 또는 S)-에탄설폰산 [4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드
Figure 112014038110934-pct00098
DMF(3 mL) 중 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9)(168 mg, 0.55 mmol) 및 (rac)-에탄설폰산 (4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아미드(중간체 B-4)(160 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 1 분 동안 퍼징한 후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(38 mg, 0.054 mmol) 및 1 N 수성 Na2CO3(2.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 2 분 동안 퍼징한 후, 100℃에서 45 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석한 후, NaHCO3(10 mL)의 포화 수용액에 부었다. 수성 층을 EtOAc(3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 물질을 물 및 식염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 이어서, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물의 라세미 혼합물(150 mg, 68% 수율)을 수득하였다. 이어서, 이러한 라세미 혼합물을 키랄 HPLC로 분리하여 (-)-(S 또는 R)-에탄설폰산 [4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드(실시예 31)(MS: 418.3 (M+H+)) 및 (+)-(R 또는 S)-에탄설폰산 [4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드(실시예 32)(MS: 418.3 (M+H)+)를 수득하였다.
실시예 33
(rac)- N -[4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00099
실시예 28의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, 8-클로로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-8) 및 (rac)-N-(4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-1)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 63% 수율로 수득하였다. MS: 398.3 (M+H)+.
실시예 34
( rac )- 에탄설폰산 [4-(7- 클로로 -1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소 퀴놀린-8-일]아미드
Figure 112014038110934-pct00100
실시예 28의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, 7-클로로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-10) 및 (rac)-에탄설폰산 (4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아미드(중간체 B-4)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 40% 수율로 수득하였다. MS: 434.2 (M+H)+.
실시예 35
N -[(R 또는 S)-4-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00101
실시예 28의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, 7-클로로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-10) 및 (+)-N-((R 또는 S)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-2a)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 30% 수율로 수득하였다. MS: 398.1 (M+H)+.
실시예 36
(rac)-에탄설폰산 [4-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드
Figure 112014038110934-pct00102
실시예 28의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, 8-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-7) 및 (rac)-에탄설폰산 (4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아미드(중간체 B-4)를 사용하여 표제 화합물(10.3 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 418.2 (M+H)+.
실시예 37
(rac)-에탄설폰산 [4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드
Figure 112014038110934-pct00103
실시예 28의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, 8-클로로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-8) 및 (rac)-에탄설폰산 (4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아미드(중간체 B-4)를 사용하여 표제 화합물(47.2 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 434.2 (M+H)+.
실시예 38 및 실시예 39
(+)- 에탄설폰산 [(R 또는 S)-4-(8- 클로로 -1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일]아미드 및 (-)- 에탄설폰 산 [(S 또는 R)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드
Figure 112014038110934-pct00104
표제 화합물을 키랄팩 AD 컬럼(n-헵탄 중 40% 2-프로판올) 상의 (rac)-에탄설폰산 [4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드(실시예 37)의 키랄 분리에 의해 제조하여 (+)-에탄설폰산 [(R 또는 S)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드(실시예 38)(회백색 분말, MS: 434.1 (M+H+)) 및 (-)-에탄설폰산 [(S 또는 R)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드(실시예 39)(회백색 분말, MS: 434.1 (M+H)+)를 수득하였다.
실시예 40 및 실시예 41
(-)- N -[(S 또는 R)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드 및 (+)- N -[(R 또는 S)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00105
표제 화합물을 키랄팩 AD 컬럼(n-헵탄 상의 40% 2-프로판올) 상의 (rac)-N-[4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 33)의 키랄 분리에 의해 제조하여 (-)-N-[(S 또는 R)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 40)(회백색 분말, MS: 398.1 (M+H+)) 및 (+)-N-[(R 또는 S)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 41)(회백색 분말, MS: 398.1 (M+H)+)를 수득하였다.
실시예 42
(+)- N -[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00106
DMF(1.5 mL) 중 (+)-N-((7S,8R 또는 7R,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(50 mg, 0.168 mmol)(중간체 B-6c) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(53 mg, 0.185 mmol)(중간체 A-1)의 혼합물을 아르곤으로 1 분 동안 퍼징한 후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(12 mg, 0.017 mmol) 및 2 N 수성 Na2CO3 용액(0.168 mL, 0.336 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 2 분 동안 퍼징한 후, 100℃에서 30 분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 희석하고, 다이칼라이트를 통해 여과하고, EtOAc(2 x 20 mL)로 세척하였다. 생성된 여액을 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발 건조하였다. 이어서, 조질 생성물을 제조용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 23.8%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS: 378.1 (M+H)+.
실시예 43
(-) -N -[(7S,8S 또는 7R,8R)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00107
실시예 42의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (-)-N-((7S,8S 또는 7R,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6b) 및 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9)은 표제 화합물을 백색 포말로서 25% 수율로 제공하였다. MS: 396.1 (M+H)+.
실시예 44
(-)- N -[(7R,8S 또는 7S,8R)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00108
실시예 42의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (-)-N-((7R,8S 또는 7S,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6a) 및 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9)은 표제 화합물을 백색 포말로서 30% 수율로 제공하였다. MS: 396.1 (M+H)+.
실시예 45
(+)- N -[(7S,8R 또는 7R,8S)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00109
실시예 42의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (+)-N-((7S,8R 또는 7R,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6c) 및 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9)은 표제 화합물을 백색 포말로서 28% 수율로 제공하였다. MS: 396.1 (M+H)+.
실시예 46
(-)- N -[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00110
실시예 42의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (-)-N-((7S,8S 또는 7R,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6b) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1)은 표제 화합물을 백색 포말로서 24% 수율로 제공하였다. MS: 378.1 (M+H)+.
실시예 47
(-) -N -[(7R,8S 또는 7S,8R)-7- 메틸 -4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일] 프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00111
실시예 42의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (-)-N-((7R,8S 또는 7S,8R)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6a) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1)은 표제 화합물을 백색 포말로서 24% 수율로 제공하였다. MS: 378.1 (M+H)+.
실시예 48
(+)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00112
실시예 42의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (+)-N-((7R,8R 또는 7S,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6d) 및 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9)은 표제 화합물을 백색 포말로서 28% 수율로 제공하였다. MS: 396.1 (M+H)+.
실시예 49
(+)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00113
실시예 42의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (+)-N-((7R,8R 또는 7S,8S)-4-브로모-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-6d) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1)은 표제 화합물을 백색 포말로서 24% 수율로 제공하였다. MS: 378.1 (M+H)+.
실시예 50 내지 53
(모든 rac )- N -[7- 플루오로 -4-(1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일] 프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00114
실시예 42의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (모든 rac)-N-(4-브로모-7-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-7) 및 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1)은 표제 화합물을 연황색 포말로서 40% 수율로 제공하였다. MS: 382.1 (M+H)+.
실시예 50
(-)- N -[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00115
실시예 51
(-)- N -[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00116
실시예 52
(+)- N -[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00117
실시예 53
(+)- N -[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00118
표제 화합물을 키랄팩 IA 컬럼(n-헥산 중 50% 에탄올) 상의 (모든 rac)-N-[7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(60 mg)의 키랄 분리에 의해 제조하여 (-)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 50)(연황색 오일, MS: 382.1 (M+H)+) 및 (-)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 51)(회백색 고체, MS: 382.1 (M+H)+) 및 (+)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 52)(연황색 오일, MS: 382.1 (M+H)+) 및 (+)-N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 53)(회백색 고체, MS: 382.1 (M+H)+)를 수득하였다.
실시예 54 내지 57
(모든 rac)- N -[7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00119
실시예 42의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (rac)-N-(4-브로모-7-플루오로-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드(중간체 B-7) 및 7-플루오로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-9)은 표제 화합물을 연황색 포말로서 46% 수율로 제공하였다. MS: 400.1 (M+H)+.
실시예 54
(+)- N -[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00120
실시예 55
(+)- N -[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00121
실시예 56
(-)- N -[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00122
실시예 57
(-)- N -[(7S,8R 또는 7R,8S)-7- 플루오로 -4-(7- 플루오로 -1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4-테 트라하이드 로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일] 프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00123
표제 화합물을 키랄팩 IA 컬럼(n-헥산 중 50% 에탄올) 상의 (모든 rac)-N-[7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(120 mg)의 키랄 분리에 의해 (+)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 54)(연황색 오일, MS: 400.1 (M+H+)) 및 (+)-N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 55)(회백색 고체, MS: 400.1 (M+H)+) 및 (-)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 56)(연황색 오일, MS: 400.1 (M+H)+) 및 (-)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드(실시예 57)(회백색 고체, MS: 400.1 (M+H)+)를 수득하였다.
실시예 58
( rac )- N -(4-(8- 클로로 -1- 메틸 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -6-일)-6,7-다 이하이 드로-5 H - 사이클로펜타[ c ]피리딘 -7-일) 프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00124
실시예 28의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, 8-클로로-1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-8) 및 (rac)-N-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(중간체 A-3)를 사용하여 표제 화합물을 백색 분말로서 65% 수율로 수득하였다. MS: 384.3 (M+H)+.
실시예 59 및 실시예 60
(-)-(S 또는 R)- N -(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ c ]피리딘-7-일)프로피온아미드 및 (+)-(R 또는 S)- N -(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5 H -사이클로펜타[ c ]피리딘-7-일)프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00125
표제 화합물을 키랄팩 AD 컬럼(n-헵탄 중 40% 2-프로판올) 상의 (rac)-N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 58)의 키랄 분리에 의해 제조하여 35% (-)-(S 또는 R)-N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 59)(백색 분말, MS: 384.3 (M+H+)) 및 36% (+)-(R 또는 S)-N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드(실시예 60)(백색 분말, MS: 384.3 (M+H)+)를 수득하였다.
실시예 61
(R)-6-(8-아미노-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-1- 메틸 -3,4- 다이하이드로퀴놀린 -2(1 H )-온
Figure 112014038110934-pct00126
중간체 A-2[E]의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (+)-(R)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 B-3b)과 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1)의 스즈끼 반응은 표제 화합물을 연황색 비결정질 고체로서 제공하였다. MS: 308.2 (M+H)+.
실시예 62
3-클로로피리딘-2-카복실산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드
Figure 112014038110934-pct00127
실시예 13의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (R)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(실시예 61)과 3-클로로피리딘-2-카복실산의 커플링은 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 447.4 (M+H+).
실시예 63
N -[(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아세트아미드
Figure 112014038110934-pct00128
중간체 B-1의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (R)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(실시예 61)과 아세틸 클로라이드의 반응은 표제 화합물을 무색 비결정질 고체로서 제공하였다. MS: 350.5 (M+H+).
실시예 64
사이클로프로판카복실산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드
Figure 112014038110934-pct00129
중간체 B-1의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (R)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(실시예 61)과 사이클로프로판카본일 클로라이드의 반응은 표제 화합물을 연황색 고체로서 제공하였다. MS: 376.5 (M+H+).
실시예 65
N -[(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]메탄설폰아미드
Figure 112014038110934-pct00130
실시예 4의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (R)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(실시예 61)과 메탄설폰일 클로라이드의 반응은 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. MS: 386.5 (M+H+).
실시예 66
사이클로프로판설폰산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드
Figure 112014038110934-pct00131
실시예 4의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (R)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(실시예 61)과 사이클로프로판설폰일 클로라이드의 반응은 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. MS: 412.5 (M+H+).
실시예 67
( rac )-6-(8- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-1- 메틸 -3,4-다 이하이드로퀴 놀린-2(1 H )-온
Figure 112014038110934-pct00132
[A] (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올
Figure 112014038110934-pct00133
MeOH(18.9 mL) 중 4-브로모-6,7-다이하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온(중간체 A-2[C])(2.135 g, 9.44 mmol)의 현탁액을 0℃까지 냉각하고, 30 분에 걸쳐 5 분획의 NaBH4(357 mg, 9.44 mmol)로 처리하였다. 반응물을 3/4 시간 동안 0℃에서 교반한 후, AcOH를 약 5 내지 6의 pH가 수득될 때까지 적가하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 물로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3-용액에 부은 후, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 및 수성 10% NaCl 용액으로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2/n-펜탄으로 침전시켜 표제 화합물(1.98 g, 92%)을 암갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 227 (M+, 1Br).
[B] ( rac )-6-(8- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -4-일)-1- 메틸 -3,4-다 이하이드로퀴 놀린-2(1 H )-온
Figure 112014038110934-pct00134
중간체 A-2[E]의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, (rac)-4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올과 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1)의 스즈끼 반응은 표제 화합물을 밝은 적색 분말로서 제공하였다. MS: 309.5 (M+H+).
실시예 68 및 실시예 69
(S 또는 R)-6-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1 H )-온 및 (R 또는 S)-6-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1 H )-온
Figure 112014038110934-pct00135
표제 화합물을 키랄팩 IA(20 ㎛) 컬럼(n-헵탄 상의 95% 에탄올) 상의 6-(rac)-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(실시예 67)의 키랄 분리에 의해 제조하고, CH2Cl2로부터 n-펜탄에 의해 침전시켜 35%의 (S 또는 R)-6-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(실시예 68)(회백색 고체, MS: 309.2 (M+H+)) 및 35%의 (R 또는 S)-6-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온(실시예 69)(밝은 적색 고체, MS: 309.2 (M+H+))을 수득하였다.
실시예 70
1-메틸-6-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-3,4-다이하이드로-1 H -퀴놀린-2-온
Figure 112014038110934-pct00136
중간체 A-2[E]의 제조에 대해 기술된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 4-브로모-6,7-다이하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온(중간체 A-2[C])과 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(중간체 A-1)의 스즈끼 반응에 의해 연황색 분말로서 수득하였다. MS: 307.14 (M+H+).
실시예 71
N -[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-다이하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드
Figure 112014038110934-pct00137
트라이플루오로톨루엔(30 mL) 중 1-메틸-6-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온)(919 mg, 3 mmol, 실시예 70) 및 프로피온산 아미드(658 mg, 9 mmol)의 교반된 현탁액에 트라이플루오로메탄 설폰산(585 mg, 3.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 102℃에서 교반하였다. 4 시간 후, 트라이플루오로톨루엔(5 mL) 중 트라이플루오로메탄 설폰산(158 mg, 1.05 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 프로피온산 아미드(219 mg, 3 mmol), 및 트라이플루오로톨루엔(5 mL) 중 트라이플루오로메탄 설폰산(158 mg, 1.05 mmol)의 용액을 첨가하고, 102℃에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 수성 NaOH 2 M(30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄(3 x)으로 추출하고, 유기 상을 수성 포화 NaCl 용액(2 x)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물(다이클로로메탄/에틸 아세테이트/헵탄)을 결정화시켜 표제 화합물(915 mg, 84% 수율)을 결정으로서 수득하였다. MS: 362.2 (M+H+).
실시예 A
화학식 I의 화합물은 그 자체로 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다.
Figure 112014038110934-pct00138
실시예 B
화학식 I의 화합물은 그 자체로 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다.
Figure 112014038110934-pct00139

Claims (54)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112016117012957-pct00140

    상기 식에서,
    R1은 C1-C4-알킬이고;
    R2는 H이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H이고;
    R5는 H이고;
    R6은 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이고;
    R7은 H이고;
    R8은 H이고;
    R9는 H이고;
    R10은 H이고;
    R11은 H이고;
    R12는 H 또는 할로겐이고;
    A1은 CR13이고;
    A2는 NR14 또는 CR15R16이고;
    A3은 CR17이고;
    R13은 H 또는 할로겐이고;
    R14는 -(CR20R21)q-(CR22R23)r-(CR24R25)p-NR26R27이되, q, r 및 p의 합계는 2이고;
    R15는 -NR26R27이고;
    R16은 H이거나,
    R6 및 R16은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하고;
    R17은 H이고;
    R20은 H이고;
    R21은 H이고;
    R22는 H이고;
    R23은 H이고;
    R24는 H이고;
    R25는 H이고;
    R26은 H이고;
    R27은 H, -S(O)2R31, -C(O)R31 또는 -C(O)OR31이되, R26이 H이고 R27이 H일 때, q, r 및 p의 합계는 1 이상이고;
    R31은 C1-C4-알킬, 클로로피리딘일, 하이드록시-C1-C4-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R6이 H인 화합물.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    R12가 H인 화합물.
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서,
    A2가 CR15R16인 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 1 항에 있어서,
    R27이 -S(O)2R31 또는 -C(O)R31인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R27이 -C(O)R31인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    R31이 C1-C4-알킬 또는 클로로피리딘일인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R31이 C1-C4-알킬인 화합물.
  23. 삭제
  24. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    q, r 및 p가 0인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    N-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드의 라세미체 혼합물;
    (-)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (S)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드의 라세미체 혼합물;
    (-)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
    (+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
    (R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
    (S)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
    N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드의 라세미체 혼합물;
    (-)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (S)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드의 라세미체 혼합물;
    {2-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-2H-[1,7]나프티리딘-1-일]에틸}카밤산 3급-부틸 에스터;
    6-[1-(2-아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-[1,7]나프티리딘-5-일]-1-메틸-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드;
    N-{2-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-2H-[1,7]나프티리딘-1-일]에틸}프로피온아미드; 및
    N-(2-(5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-1,7-나프티리딘-1(2H)-일)에틸)에탄설폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제 1 항에 있어서,
    (2R,S)-2-하이드록시-N-((4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
    (2R)-2-하이드록시-N-((4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
    (2S)-2-하이드록시-N-((4R,S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
    (+)-(2R)-2-하이드록시-N-((4R 또는 4S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
    (-)-(2R)-2-하이드록시-N-((4S 또는 4R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
    (-)-(2S)-2-하이드록시-N-((4S 또는 4R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
    (+)-(2S)-2-하이드록시-N-((4R 또는 4S)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로판아미드;
    N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드의 라세미체 혼합물;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드의 라세미체 혼합물;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
    N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드의 라세미체 혼합물;
    (-)-(S 또는 R)-N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (-)-(S 또는 R)-에탄설폰산 [4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
    (+)-(R 또는 S)-에탄설폰산 [4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
    N-[4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드의 라세미체 혼합물;
    에탄설폰산 [4-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드의 라세미체 혼합물;
    N-[(R 또는 S)-4-(7-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    에탄설폰산 [4-(8-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드의 라세미체 혼합물;
    에탄설폰산 [4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드의 라세미체 혼합물;
    (+)-에탄설폰산 [(R 또는 S)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
    (-)-에탄설폰산 [(S 또는 R)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
    (-)-N-[(S 또는 R)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(R 또는 S)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (-)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (-)-N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (-)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (-)-N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (-)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (-)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7R,8S 또는 7S,8R)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (-)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (-)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-플루오로-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드의 라세미체 혼합물;
    (-)-(S 또는 R)-N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (R)-6-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3-클로로피리딘-2-카복실산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
    N-[(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아세트아미드;
    사이클로프로판카복실산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
    N-[(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]메탄설폰아미드;
    사이클로프로판설폰산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
    6-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 라세미체 혼합물;
    (S 또는 R)-6-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (R 또는 S)-6-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-1-메틸-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    1-메틸-6-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일)-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    N-[4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6-다이하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드; 및
    (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제 1 항에 있어서,
    (+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드;
    (+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄설폰아미드;
    (+)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드의 라세미체 혼합물; 및
    N-{2-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-3,4-다이하이드로-2H-[1,7]나프티리딘-1-일]에틸}프로피온아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제 1 항에 있어서,
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄설폰아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-[4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(R 또는 S)-4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7S,8R 또는 7R,8S)-7-메틸-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7R,8R 또는 7S,8S)-4-(7-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-N-[(7S,8S 또는 7R,8R)-7-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]프로피온아미드;
    (+)-(R 또는 S)-N-(4-(8-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)프로피온아미드;
    3-클로로피리딘-2-카복실산 [(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아미드;
    N-[(R)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아세트아미드; 및
    (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제 1 항에 있어서,
    (+)-(S 또는 R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제 1 항에 있어서,
    (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항, 제 8 항, 제 10 항, 제 12 항, 제 19 항 내지 제 22 항 및 제 24 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure 112016117012957-pct00141

    상기 식에서,
    A1, A2, A3, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 n은 제1항에 정의된 바와 같고;
    X는 할로겐 또는 트라이플레이트이고;
    R101 및 R102는 C1-C4-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬이거나, 이들이 부착된 붕소 원자와 함게 보롤란일을 형성한다.
  33. 제 1 항, 제 8 항, 제 10 항, 제 12 항, 제 19 항 내지 제 22 항 및 제 24 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제 1 항, 제 8 항, 제 10 항, 제 12 항, 제 19 항 내지 제 22 항 및 제 24 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증, 쿠싱 증후군, 당뇨병성 신장병, 또는 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    화합물이 (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
  37. 제 35 항에 있어서,
    만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  38. 제 35 항에 있어서,
    당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  39. 제 35 항에 있어서,
    신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  40. 삭제
  41. 제 1 항에 있어서,
    만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  42. 제 1 항에 있어서,
    당뇨병성 신장병의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  43. 제 1 항에 있어서,
    신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  44. 제 41 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (+)-(R)-N-(4-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)프로피온아미드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 제 32 항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
  54. 삭제
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