JP6012737B2 - 新規な二環式ジヒドロキノリン−2−オン誘導体 - Google Patents
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
[式中、
R1は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R2は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R3は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R4は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R5は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R6は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R7は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R8は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R9は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R10は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R11は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R12は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
A1は、N又はCR13であり;
A2は、NR14又はCR15R16であり;
A3は、N又はCR17であり;
R13は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R14は、−S(O)2R18、−S(O)2OR18、−S(O)2NR18R19、−C(O)R18、−C(O)OR18、−C(O)NR18R19又は−(CR20R21)q−(CR22R23)r−(CR24R25)p−NR26R27(ここで、q、r及びpの合計は、少なくとも2である)であり;
R15は、−(CR20R21)q−(CR22R23)r−(CR24R25)p−NR26R27であり;
R16は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか;
あるいはR6とR16は、それらが結合している炭素原子と一緒になって二重結合を形成し;
R17は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R18は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリール(ここで、置換アミノアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される1〜2個の置換基により窒素原子上で置換されており、ならびにここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)であり;
R19は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであるか;
あるいは、R18とR19は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)を形成し;
R20は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R21は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R22は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R23は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか;
あるいはR22とR23は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し;
R24は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R25は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか;
あるいはR21とR25は、一緒になって−(CH2)t−を形成し;
R26は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R27は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−S(O)2R31、−S(O)2OR31、−S(O)2NR31R32、−C(O)R31、−C(O)OR31又は−C(O)NR31R32(ここで、置換フェニルアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されており、ここで、R26が、H又はアルキルであり、かつR27が、H又はアルキルである場合、q、r及びpの合計は、少なくとも1である)であるか;
あるいはR26とR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)を形成するか;
あるいはR25とR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)を形成するか;
あるいはR23とR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)を形成するか;
あるいはR21とR26は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)を形成し;
R28、R29及びR30は、各々独立に、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル及びシクロアルキルカルボニルアミノアルキル(ここで、置換アミノ、置換アミノアルキル及び置換アミノカルボニルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される1〜2個の置換基により窒素原子上で置換されている)より選択され;
ここで、R14が、−S(O)2R18である場合か、あるいはR26とR27、又はR21とR26、又はR23とR26、又はR25とR26が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R27、R28、R29及びR30の少なくとも1個は、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル又は置換アミノカルボニル(ここで、置換アミノ及び置換アミノカルボニルは、1〜2個のアルキルにより窒素原子上で置換されている)とは異なり;
R31は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリール(ここで、置換アミノアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される1〜2個の置換基により窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)であり;
R32は、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
pは、0、1又は2であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、0、1又は2であり;
tは、0、1、2又は3である]で示される新規な化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを提供する。
R1が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R2が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R3が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R4が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R5が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R6が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R7が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R8が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R9が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R10が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R11が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R12が、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
A1が、N又はCR13であり;
A2が、NR14又はCR15R16であり;
A3が、N又はCR17であり;
R13が、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R14が、−S(O)2R18、−S(O)2OR18、−S(O)2NR18R19、−C(O)R18、−C(O)OR18、−C(O)NR18R19又は−(CR20R21)q−(CR22R23)r−(CR24R25)p−NR26R27(ここで、q、r及びpの合計は、少なくとも2である)であり;
R15が、−(CR20R21)q−(CR22R23)r−(CR24R25)p−NR26R27であり;
R16が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R17が、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R18が、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリール(ここで、置換アミノアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される1〜2個の置換基により窒素原子上で置換されており、ならびにここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)であり;
R19が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであるか;
あるいは、R18とR19が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)を形成し;
R20が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R21が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R22が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R23が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか;
あるいはR22とR23が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し;
R24が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり;
R25が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか;
あるいはR21とR25が、一緒になって−(CH2)t−を形成し;
R26が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
R27が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−S(O)2R31、−S(O)2OR31、−S(O)2NR31R32、−C(O)R31、−C(O)OR31又は−C(O)NR31R32(ここで、置換フェニルアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されており、ここで、R26が、H又はアルキルであり、かつR27が、H又はアルキルである場合、q、r及びpの合計は、少なくとも1である)であるか;
あるいはR26とR27が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)を形成するか;
あるいはR25とR26が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)を形成するか;
あるいはR23とR26が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)を形成するか;
あるいはR21とR26が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)を形成し;
R28、R29及びR30が、各々独立に、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル及びシクロアルキルカルボニルアミノアルキル(ここで、置換アミノ、置換アミノアルキル及び置換アミノカルボニルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される1〜2個の置換基により窒素原子上で置換されている)より選択され;
ここで、R14が、−S(O)2R18である場合か、又はR26とR27が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成する場合、R28、R29及びR30の少なくとも1個は、H、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル又は置換アミノカルボニル(ここで、置換アミノ及び置換アミノカルボニルは、1〜2個のアルキルにより窒素原子上で置換されている)とは異なり;
R31が、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリール(ここで、置換アミノアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される1〜2個の置換基により窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)であり;
R32が、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり;
nが、0、1又は2であり;
pが、0、1又は2であり;
qが、0、1又は2であり;
rが、0、1又は2であり;
tが、0、1、2又は3である、
本明細書において記載されたとおりの式(I)で示される化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
(rac)−N−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(S)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(−)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(S)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(S)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
{2−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,7]ナフチリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
6−[1−(2−アミノ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,7]ナフチリジン−5−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン塩酸塩;
N−{2−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,7]ナフチリジン−1−イル]−エチル}−プロピオンアミド;
N−(2−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)エタンスルホンアミド
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
(2R,S)−2−ヒドロキシ−N−((4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(+)−(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4R又は4S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(−)−(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4S又は4R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(−)−(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4S又は4R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(+)−(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4R又は4S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(rac)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(rac)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−エタンスルホン酸[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(+)−(R又はS)−エタンスルホン酸[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(rac)−N−[4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(rac)−エタンスルホン酸[4−(7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
N−[(R又はS)−4−(7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(rac)−エタンスルホン酸[4−(8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(rac)−エタンスルホン酸[4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(+)−エタンスルホン酸[(R又はS)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(−)−エタンスルホン酸[(S又はR)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(−)−N−[(S又はR)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(R又はS)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(R)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
N−[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
N−[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−メタンスルホンアミド;
シクロプロパンスルホン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(rac)−6−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;
(S又はR)−6−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;
(R又はS)−6−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン;
1−メチル−6−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン;
N−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6−ジヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−{2−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,7]ナフチリジン−1−イル]−エチル}−プロピオンアミド
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−(R又はS)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(R又はS)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
N−[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アセトアミド;
(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
AcOH=酢酸、BOC=t−ブチルオキシカルボニル、BuLi=ブチルリチウム、CDI=1,1−カルボニルジイミダゾール、CH2Cl2=ジクロロメタン、DBU=2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン、DCE=1,2−ジクロロエタン、DIBALH=ジ−i−水素化ブチルアルミニウム、DCC=N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、DCM=ジクロロメタン、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、Et2O=ジエチルエーテル、Et3N=トリエチルアミン、eq=当量、HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、HOBT=1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ(Huenig)塩基=iPr2NEt=N−エチルジイソプロピルアミン、IPA=2−プロパノール、IPC=工程内管理、LAH=水素化アルミニウムリチウム、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、LiBH4=水素化ホウ素リチウム、MeOH=メタノール、NaBH3CN=シアノ水素化ホウ素ナトリウム、NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム、NaI=ヨウ化ナトリウム、Red−Al=水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、RT=室温、TBDMSCl=塩化t−ブチルジメチルシリル、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、quant=定量。
ラクタム化合物(1)(スキーム1a)は、公知であるか、又は本明細書に記載されているかもしくは当業者に公知の方法により調製することができる;化合物(1)は、塩基(水素化ナトリウム又はナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシドのような)を使用し、続いて、溶媒(DMF又はTHF)中、好ましくは0℃〜約80℃の間の温度範囲にて、アルキル化剤(アルキルハライドもしくはシクロアルキルハライド、アルキルトシラートもしくはシクロアルキルトシラート、又はアルキルメシラートもしくはシクロアルキルメシラート)の添加により、窒素位置でアルキル化して、N−アルキル化ラクタム(2)を与えることができる(工程a)。
[式中、A1、A2、A3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びnは、先に定義のとおりであり、そしてXは、ハロゲン又はトリフラートであり、R101及びR102は、アルキル、シクロアルキルであるか、又はそれらが結合しているホウ素原子と一緒になって、ボロラニル(borolanyl)を形成する]を含む、方法である。
本明細書において、本発明者らは、CYP11ファミリーの酵素を異所的に(過渡的に又は安定的に)発現する宿主細胞としてG−402細胞株の使用を同定した。具体的に本発明者らは、ヒトCYP11B1、ヒトCYP11B2、ヒトCYP11A1、カニクイザル(cynmolgus)CYP11B1又はカニクイザルCYP11B2酵素活性を異所的に発現している安定的なG−402細胞を開発した。重要なことには、同定された細胞株G−402は、CYP11ファミリーの活性に重要な補因子(アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素)を発現し、CYP11ファミリーの関連酵素活性(H295R細胞と比較して)は、これらの細胞では検出されなかった。したがってG−402細胞株は、CYP11ファミリーからの酵素の異所的発現の宿主細胞として一意的に適している。
すべての実施例及び中間体は、特記のない限り、アルゴン雰囲気下にて調製した。
0℃に冷却したDMF(100mL)中の6−ブロモ−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(5g、22.1mmol)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(4.96g、44.2mmol)を少しずつ加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル(4.08g、28.8mmol)を加え、反応混合物が室温に温まるにまかせ、撹拌を一晩続けた。さらなるMeI(1.25g、8.86mmol)を加え、反応の完了まで反応混合物を40℃に加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl 100mLに注ぎ、水相をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、0〜30%EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.23g、80%)をオフホワイトの固体として得た。MS:240.0、242.1(M+H+)。
フラスコに、6−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(3g、12.5mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3.81g、15.0mmol)、酢酸カリウム(3.68g、37.5mmol)及びジオキサン(48mL)を入れた。混合物をArでパージし、次にジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1:1)[PdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物](457mg、0.625mmol)を加え、得られた混合物を80℃に一晩加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、Dicaliteを通して濾過し、EtOAc(2×150mL)で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、0〜40%EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2.63g、73%)をオフホワイトの固体として得た。MS:288.0(M+H+)。
CH2Cl2(231mL)中の5−ブロモ−4−メチルニコチン酸(10.00g、46.3mmol)及びエタノール(2.35g、2.97mL、50.9mmol)の撹拌した明褐色の懸濁液に、0℃でアルゴン下、EDCI(10.9g、55.5mmol)及びDMAP(566mg、4.63mmol)を加え、撹拌を一晩続け、反応混合物が室温に温まるにまかせた。反応混合物を10%KH2PO4水溶液に注ぎ、続いて、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を10%KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄した。合わせた有機相を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(9.49g、84%)を褐色の固体として得た。MS:244.0(M+H+、1Br)。
THF(28.8mL)中の5−ブロモ−4−メチルニコチン酸エチル(7.04g、28.8mmol)を、LDA(31.7mmol)[THF(144mL)中のN,N−ジイソプロピルアミン(4.52mL、31.7mmol)及びn−ブチルリチウム(19.8mL、31.7mmol、ヘキサン中1.6M)から生成した]の溶液に−78℃で20分間かけて加えた。得られた暗赤色の溶液を20分間撹拌し、次にTHF(28.8mL)中のアクリル酸メチル(6.5mL、72.1mmol)を15分間かけて加えた。反応物をさらに1.5時間撹拌し、次に10%AcOH水溶液(57.8mL、101mmol)を加え(pH4〜5)、反応物を室温に温まるにまかせた。蒸発の後、残留物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとに分配し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、標記化合物(7.80g、出発物質30%を含む純度70%における収率95%)を褐色の固体として得た。MS:280.0(M+H+、1Br)。
粗4−ブロモ−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボン酸メチル(7.79g、27.4mmol)(少量の溶解しなかった材料)を、6M HCl水溶液(84.1mL、505mmol)に溶解し、2.5時間加熱還流した(暗褐色の溶液、TLCでこれ以上出発物質は見られなかった)。酸性溶液を減圧下で濃縮し、水(およそ25mL)に懸濁し、氷中で冷却し、6.0M KOHで塩基性化した。水溶液をEt2O(2×)及びCH2Cl2(3×)で洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空乾燥の後で、標記化合物(4.30g、69%)を褐色の固体として得た。MS:226.0(M+H+、1Br)。
4−ブロモ−6,7−ジヒドロイソキノリン−8(5H)−オン(4.81g、21.3mmol)、チタン(IV)イソプロポキシド(12.5mL、42.6mmol)及びアンモニア(MeOH中2.0M溶液)(53.2mL、106mmol)を室温で5時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、NaBH4(1.21g、31.9mmol)を10分間かけて少しずつ加えた;得られた混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応物を水酸化アンモニウム水溶液(25%)に注ぐことによってクエンチし、沈殿物を濾過し、EtOAc(3×、各回ごとにAcOEtに懸濁し、5分間撹拌した)で洗浄した。有機層を分離し、残った水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HClで抽出した。酸性抽出水溶液を酢酸エチル(1×)で洗浄し、次に水酸化ナトリウム水溶液(2M )で処理して、pH10〜12を得て、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(4.11g、85%)を褐色の固体として得た。MS:225(M+−H、1Br)。
100mL容量の丸底フラスコ中、(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(745mg、3.28mmol)及び1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(中間体A−1)(1.13g、3.94mmol)を、エタノール(60mL)に溶解して、明褐色の溶液を得た。水(10mL)に溶解したNa2CO3(382mg、3.61mmol)を加え、排気及びアルゴンでの交換を5回行った後、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(114mg、98.4μmol)を加えた。次に溶液を85℃で一晩加熱した。反応物を10%NaCl水溶液で処理し、AcOEt(3×)で抽出した。有機相を10%NaCl水溶液で再び洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色の泡状物1.39gを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 50g、Telos−カートリッジ、CH2Cl2/MeOH(3、5、7.5、10及び15%))により精製して、n−ペンタンとCH2Cl2から沈殿させて、標記化合物(690mg、68%)を明褐色の泡状物として得た。MS:308.2(M+H+)。
THF(22mL)中の5−ブロモニコチン酸エチル(5g、21.7mmol)を、LDA(23.9mmol)[THF(95mL)のN,N−ジイソプロピルアミン(3.41mL、23.9mmol)及びn−ブチルリチウム(14.9mL、23.9mmol、キサン中1.6M )から生成した]の溶液に、−78℃で20分間かけて加えた。得られた暗赤色の溶液を30分間撹拌し、次にTHF(22mL)中のアクリル酸メチル(4.9mL、54.3mmol)を15分間かけて加えた。反応物をさらに1.5時間撹拌し、次に10%AcOH水溶液(43.5mL、76.1mmol)を加え(pH4〜5を得た)、反応物が室温に温まるにまかせた。減圧下で蒸発させて、標記化合物(純度50%、1H−NMRにより測定した)を暗緑色の無定形の固体として得た。MS:270.0(M+H+、1Br)。
粗ナトリウム4−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−オラート(20.0mmol)を、6M HCl水溶液(54mL)に溶解し、1.5時間加熱還流した。酸性溶液を氷中で冷却し、Et2Oに注ぎ、6M KOH水溶液で塩基性化(pH約9を得た)し、Et2O(2×)で抽出した。Et2O相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO220g、i−PrOH(1%)/CH2Cl2)により精製して、少量のEt2Oでのトリチュレーションの後、標記化合物(0.69g、2工程を経て16%)をピンク色の固体として得た。MS:212.0(M+H+、1Br)。
4−ブロモ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7(6H)−オン(1.01g、4.76mmol)、チタン(IV)イソプロポキシド(2.79mL、9.53mmol)及びアンモニア(MeOH中2M )(11.9mL、23.8mmol)を、室温で5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaBH4(270mg、7.14mmol)を3回に分け20分間かけて加えた;得られた混合物を室温でさらに1.5時間撹拌した。反応物を水酸化アンモニウム(25%)(24.8mL、pH9〜10)に注ぎ入れることによりクエンチし、沈殿物を濾過し、AcOEtで洗浄した(3×、各回ごとにAcOEtに懸濁し、5分間撹拌した)。有機層を分離し、残りの水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl水溶液で抽出した。酸性抽出水溶液をEtOAc(1×)で洗浄し、次に水酸化ナトリウム水溶液(2M )で処理して、pH10〜12を得て、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、標記化合物(530mg、純度70%における収率52%、1H−NMRにより測定した)を暗緑色の無定形の固体として得た。MS:213.0(M+H+、1Br)。
CH2Cl2(5.0mL)中の(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−アミン(213mg、1mmol)及びプロピオン酸(82.1μL、1.1mmol)の撹拌した黒色の溶液に、0℃で、EDCI(230mg、1.2mmol)を加え、撹拌を一晩続け、反応混合物が室温に温まるにまかせた。反応混合物を10%KH2PO4水溶液に注ぎ、続いてAcOEt(3×)で抽出した。有機相を10%KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3、及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 75g、Telos−カートリッジ、DCM/MeOH(2%))により精製して、標記化合物(105mg、39%)を暗灰色の固体として得た。MS:269.0(M+H+、1Br)。
(rac)−6−(7−アミノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
50mL容量の丸底フラスコ中、(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−アミン(中間体A−3[C])(107mg、500μmol)及び1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(中間体A−1)(172mg、600μmol)を、EtOH(9mL)に溶解して、褐色の溶液を得た。水(1.5mL)に溶解したNa2CO3(58.3mg、550μmol)を加え、排気及びアルゴンでの交換を5回行った後、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17.3mg、15.0μmol)を加えた。次に懸濁液を85℃で一晩加熱した。10%NaCl水溶液を室温で加え、混合物をAcOEt(3×)で抽出した。有機画分を10%NaCl水溶液で再び洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 50g、Telos−カートリッジ、CH2Cl2/MeOH(2%))により精製して、標記化合物(21mg、14%)を暗緑色の粉末として得た。MS:294.2(M+H+)。
1−メチル−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
マイクロ波用バイアルに、5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン塩酸塩(0.1g、0.401mmol)、1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−1、0.127g、0.441mmol)及びDMF(2.5mL)を入れた。反応混合物をアルゴンでパージした。次に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.028g、0.040mmol)を、続いて1N Na2CO3水溶液(1.6mL、1.6mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波で120℃にて30分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、Dicaliteを通して濾過し、EtOAc(2×20mL)で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、0〜5%MeOH−DCMの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.085g、72%)を白色の固体として得た。MS:294.2(M+H+)。
(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド
実施例4の調製のために記載された手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−アミン(中間体A−3[C])及びエタンスルホニルクロリドから、標記化合物を灰色の固体として収率94%で得た。MS:304.99(M+H+、1Br)。
1,2−ジクロロエタン(50mL)中の2−フルオロアニリン(6.67g、60mmol)及びピリジン(5.21g、66mmol)の溶液に、塩化3−クロロプロピオニル(8.38g、66mmol)を15℃で滴下した。室温で2時間撹拌した後、混合物を水で、次に2N 塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(10.9g、収率90%)を油状物として得た。MS:202.1(M+H)+。
磁気撹拌棒を備え、炎で乾燥させた(flame-dried)50−mL容量のフラスコに、3−クロロ−N−(2−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド(5.33g、26.5mmol)及び塩化アルミニウム(5.30g、39.7mmol)を入れた。予熱した油浴中で、フラスコを160℃で1.5時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水でゆっくりと処理し、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで順々に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の30%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(3.1g、収率70%)を固体として得た。MS:166.0(M+H)+。
DMF(5mL)に溶解したNBS(0.62g、3.5mmol)を、DMF(5mL)中の8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(0.52g、3.2mmol)の溶液に0℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した後、それを水で処理した。沈殿した固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物(0.65g、収率85%)を白色の固体として得た。MS:244.1(M+H)+。
DMF(2mL)中の6−ブロモ−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(0.21g、0.86mmol)の溶液を、カリウムtert−ブトキシド(0.19g、1.72mmol)で0℃にて処理した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.18g、1.29mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を水で処理した。EtOAcで抽出し、水及びブラインで順々に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去の後、粗生成物(0.18g、収率80%)を白色の固体として得た。MS:258.0(M+H)+。
ジオキサン(3mL)中の6−ブロモ−8−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(0.18g、0.36mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.25g、1.05mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(II)(28.6mg、0.035mmol)、及び酢酸カリウム(0.21g、2.1mmol)の混合物を、マイクロ波にて100℃で3時間加熱した。EtOAcでの希釈の後、有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の30%酢酸エチル)により精製して、標記生成物(0.15g、収率70%)を白色の固体として得た。MS:306.2(M+H)+。
DCM(200mL)中の4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミン(32g、0.15mol)及びピリジン(13.45g、0.17mol)の溶液に、塩化3−クロロプロピオニル(21.65g、0.17mol)を15℃で滴下した。室温で1時間撹拌した後、混合物を水で、次に2N 塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(10.9g、収率90%)を白色の固体として得た。
磁気撹拌棒を備え、炎で乾燥させた500−mL容量のフラスコに、N−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−3−クロロ−プロピオンアミド(29.7g、0.1mol)及び塩化アルミニウム(53.3g、0.4mol)を入れた。予熱した油浴中で、フラスコを140℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水でゆっくりと処理し、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで順々に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の30%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(7.0g、収率27%)を白色の固体として得た。
DMF(100mL)中の6−ブロモ−8−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(7.0g、26.9mmol)の溶液を、カリウムtert−ブトキシド(6.0g、53.8mmol)で0℃にて少しずつ処理した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(5.0g、35.0mmol)を加えた。12時間撹拌した後、反応混合物を水で処理し、EtOAcで抽出し、水及びブラインで順々に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去の後、粗生成物(3.3g、収率45%)を白色の固体として得た。
ジオキサン(5mL)中の6−ブロモ−8−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(0.23g、0.84mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.255g、1.01mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン−ジクロロパラジウム(II)(30.7mg、0.04mmol)、及び酢酸カリウム(0.247g、2.52mmol)の混合物を、マイクロ波で80℃にて一晩加熱した。EtOAcで希釈した後、有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の30%酢酸エチル)により精製して、標記生成物(0.17g、収率63%)を白色の固体として得た。
磁気撹拌棒を備え、炎で乾燥させた50−mL容量のフラスコに、3−クロロ−N−(3−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド(10g、49.6mmol)及びAlCl3(23.1g、173.6mmol)を入れた。LC−MS分析が反応が完了したことを示すまで、予熱した油浴中で、フラスコを120〜125℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水でゆっくりと処理した。EtOAcでの抽出の後、合わせた有機層を水及びブラインで順々に洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体(7.63g)を5.3:1の割合で2つの位置異性体生成物(7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン及び5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン)の粗混合物として得た。次にこの混合物をEtOAc(70mL)中で30分間還流した後、それを室温に冷まし、約35mLまで濃縮した。沈殿した固体(5.83g)を、減圧濾過により回収して、95.8%に濃縮した所望の7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを得た。上記の再結晶化手順をさらに3回繰り返した後、標記化合物4.12gを白色の固体として99.5%を超える純度で得た。
DMF(200mL)中の7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(16.5g、0.1mol)の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド(22.4g、0.2mol)を2回に分けて加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、MeI(25.4g、0.18mol)を加えた。添加の後、反応混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、次に1N HCl水溶液200mLに注いだ。EtOAc(200mL、3×)での抽出の後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を油状物(16.0g、収率89%)として得た。それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
DMF(200mL)中の7−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(16.0g、89.4mmol)の氷冷溶液に、NBS(16.0g、89.4mmol)を加えた。添加の後、反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。LC−MS分析が反応の完了を示した後、混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、水(500mL)に注いだ。次に水層をEtOAc(200mL、3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を油状物(18.0g、収率78%)として得た。それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
乾燥ジオキサン(400mL)中の6−ブロモ−7−フルオロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(18.0g、69.8mmol)の混合物に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(20.0g、83.8mmol)、酢酸カリウム(20.5g、209.4mmol)及びジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1:1)[PdCl2(DPPF)−CH2Cl2付加物](2.55g、3.49mmol)を加えた。アルゴン保護下、反応混合物を85℃で一晩加熱した。EtOAcでの希釈の後、混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、フィルターケーキをさらなるEtOAcで数回洗浄した。次に合わせた濾液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離(ヘキサン中の0〜30%EtOAc)により、粗標記化合物を白色の粘着性物質として得た。ヘキサンでの数回のトリチュレーションにより、粗生成物を白色の固体(10.0g、収率47%)として得た。
1,2−ジクロロエタン(50mL)中の4−ブロモ−3−クロロアニリン(6.0g、29.1mmol)及びピリジン(3.45g、43.6mmol)の溶液に、塩化3−クロロプロピオニル(5.53g、43.6mmol)を15℃で滴下した。室温で2時間の撹拌の後、混合物を水で、次に2N 塩酸水液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過の後、溶媒を減圧下で除去した。生成物N−(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−3−クロロ−プロピオンアミド(8.20g、収率95%)を油状物として得た。MS:298.0(M+H)+。
磁気撹拌棒を備えた、炎で乾燥させた50mL容量のフラスコに、N−(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−3−クロロ−プロピオンアミド(1.0g、3.36mmol)及び塩化アルミニウム(0.67g、5.04mmol)を入れた。予熱した油浴中、フラスコを135〜140℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を氷水でゆっくりと処理し、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで順々に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発の後、残留物をEtOAc(2mL)中で再結晶化により精製して、標記化合物(0.44g、収率50%)を固体として得た。MS:260.0(M+H)+。
カリウムtert−ブトキシド(0.45g、4.0mmol)を、DMF(5mL)中の6−ブロモ−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(0.52g、2.0mmol)の溶液に0℃で加えた。次に、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、ヨウ化メチル(0.18g、1.29mmol)を加えた。次に得られた混合物を2時間撹拌した後、水を加えた。反応混合物をEtOAcで抽出した後、有機層を水及びブラインで順々に洗浄した。次に、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(0.49g、収率90%)を白色の固体として得た。MS:274.0(M+H)+。
ジオキサン(3mL)中の6−ブロモ−7−クロロ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(0.1g、0.36mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.13g、0.55mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロ−パラジウム(II)(14.7mg、0.018mmol)、及び酢酸カリウム(0.11g、1.08mmol)の混合物を、マイクロ波で100℃にて3時間加熱した。次に混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の30%酢酸エチル)により精製して、標記生成物(82mg、収率70%)を白色の固体として得た。MS:322.1(M+H)+。
(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド
DCM(50mL)中の(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミン(中間体A−2[D])(3.7g、16.3mmol)及びEt3N(3.3g、32.6mmol)の溶液に、塩化プロピオニル(2.25g、24.4mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を3時間撹拌した後、それを室温に温め、水(50mL)に注ぎ、DCM(2×50mL)で抽出した。次に合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.29g、収率93%)を白色の固体として得た。MS:283.0(M+H+)。
(+)−N−((R又はS)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド及び(−)−N−((S又はR)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド
(−)−(S)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン及び(+)−(R)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン
標記化合物を、(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体A−2[D])のChiralpak AD カラム(n−ヘプタン中の40% 2−プロパノール)でのキラル分離により調製し、n−ペンタンとCH2Cl2からの沈殿の後、37%の(−)−(S)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体B−3a)を明褐色の結晶として得た; MS:227.0(M+H+、1Br)、[α]D(20°)=−8.72、(MeOH中のc=0.41)、及び36%の(+)−(R)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体B−3b)を明褐色の結晶として得た;MS:227.0(M+H+、1Br)、[α]D(20°)=+7.998、(MeOH中のc=1.0)。
(rac)−エタンスルホン酸(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アミド
DCM(5mL)中の(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミン(中間体A−2[D])(227mg、1mmol)及びEt3N(152mg、1.5mmol)の溶液に、エタンスルホニルクロリド(193mg、1.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(302mg、収率95%)を得た。MS:319.0(M+H)+。
DMF(10mL)及びTHF(50mL)中の(rac)−メチル 4−ブロモ−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−7−カルボキシラート(3.5g、12.3mmol)(中間体A−2[B])の撹拌した溶液に、60%NaH(750mg、18.5mmol)を0℃で少しずつ加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した後、ヨウ化メチル(1.6mL、24.6mmol)を加え、得られた反応混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。次に反応混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、0〜30%EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(3.3g、収率90%)を明黄色の固体として得た。MS:297.9&299.9(M+H)+。
(rac)−4−ブロモ−7−メチル−8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−7−カルボン酸メチルエステル(3.3g、11.0mmol)を、6N HCl水溶液(28.0mL、168mmol)に溶解し、2.5時間加熱還流した。酸性溶液を減圧下で濃縮し、水(およそ25mL)に再懸濁し、氷水浴中で冷却し、6N KOH水溶液で塩基性化した。次に水溶液をEt2O(2×)及びDCM(3×)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(2.38g、収率90%)を褐色の固体として得た。MS:240.1&242.1(M+H)+。
イソプロパノール(20mL)中の(rac)−4−ブロモ−7−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イソキノリン−8−オン(2.2g、9.2mmol)、NaBH3CN(864mg、13.8mmol)及びCH3COONH4(7.1g、92mmol)の混合物を、3時間還流した。その後、溶液を室温に冷ました;次にそれを減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(1.77g、収率80%)を褐色の固体として得た。MS:241.1&243.1(M+H)+。
DCM(20mL)中の(all rac)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミン(1.7g、7.1mmol)及びEt3N(1.0mL)の撹拌した溶液に、塩化プロピオニル(0.74mL、8.52mmol)を0℃で加え、混合物を1時間撹拌した。次にそれをEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、0〜30%EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.2g、収率57%)を明黄色の固体として得た。MS:297.1&299.1(M+H)+。
エタノール(90mL)中の4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−イソキノリン−8−オン(2.2g、9.7mmol)(中間体A−2[C])、ブチルアミン(1.02g、13.8mmol)及びPPTS(200mg、1.05mmol)の溶液を、3時間還流した後、それを室温に冷まし、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(2.45g、収率90%)を褐色の固体として得た; MS:281.1&283.1(M+H)+。
CH3CN(100mL)及びDMF(20mL)中のNFSi(N−フルオロジベンゼンスルホンイミド)(3.2g、10.2mmol)、K2CO3(3.6g、25.6mmol)及びモレキュラーシーブ(10.0g)の混合物の溶液を、室温で30分間撹拌した後、[4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−イソキノリン−(8E)−イリデン]−ブチル−アミン(1.8g、6.4mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した後、Et3Nを0℃で加え、撹拌を10分間続けた。混合物を濾過し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(1.8g、収率93%)を褐色の固体として得た。MS:299.1&301.1(M+H)+。
CH3CN(10mL)中の[4−ブロモ−7−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−イソキノリン−(8Z)−イリデン]−ブチル−アミン(1.8g、6.02mmol)、37%HCl(1.5mL)の溶液を、室温で30分間撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをEtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(1.41g、収率96%)を褐色の固体として得た。MS:244.1&246.1(M+H)+。
イソプロパノール(20mL)中の(rac)−4−ブロモ−7−フルオロ−6,7−ジヒドロ−5H−イソキノリン−8−オン(890mg、3.6mmol)、NaBH3CN(226mg、3.6mmol)及びCH3COONH4(2.8g、36mmol)の混合物の溶液を、3時間還流した。次にそれを室温に冷まし、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(705mg、収率80%)を褐色の固体として得た。MS:245.1&247.1(M+H)+。
DCM(20mL)中の(all rac)−4−ブロモ−7−フルオロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イルアミン(670mg、2.73mmol)及びEt3N(1.0mL)の撹拌した溶液に、塩化プロピオニル(0.26mL、3.01mmol)を0℃で加え、混合物を1時間撹拌した。次にそれをEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、0〜50%EtOAc−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(600mg、収率73%)を明黄色の固体として得た。MS:301.1&303.1(M+H)+。
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
CH2Cl2(1.5mL)中の(rac)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(中間体A−2)(92.2mg、0.30mmol)及びプロピオン酸(24.4mg、0.33mmol)の撹拌した褐色の溶液に、0℃でアルゴン下、EDCI(63.3mg、0.33mmol)を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物が室温に温まるにまかせた。反応混合物を10%KH2PO4水溶液に注ぎ、続いてAcOEt(3×)で抽出した。有機相を10%KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄した;合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(111mg、定量的)を明黄色の泡状物として得た。MS:364.2(M+H+)。
(−)−(R又はS)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド及び(+)−(S又はR)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
中間体A−2[E]の調製について及び中間体B−1の調製について記載された手順と同様にして、(+)−(R)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体B−3b)と1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−1)との鈴木反応により、(R)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オンを得て、そして続く塩化プロピオニルとの反応により、標記化合物を無色の固体として得た。MS:364.2(M+H+)。
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド
CH2Cl2(3.0mL)中の(rac)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(中間体A−2)(61.5mg、200μmol)の冷却した(0℃)褐色の溶液を、エタンスルホニルクロリド(65.6mg、48.3μL、500μmol)及びEt3N(40.5mg、55.8μL、400μmol)で処理した。1/2時間後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO220g、Telos−カートリッジ、CH2Cl2/MeOH(1〜5%))により精製して、標記化合物100mgを、不純物であるEt3NxHClと共に得た。H2O/EtOAc(3×)での抽出、及びCH2Cl2/n−ペンタンからの沈殿により、純粋な標記化合物(46mg、58%)を黄色の粉末として得た。MS:400.2(M+H+)。
(−)−(R又はS)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド及び(+)−(S又はR)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
(−)−(R又はS)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド、及び(+)−(S又はR)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド
実施例4の調製のために記載された手順と同様にして、(rac)−6−(7−アミノ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(中間体A−4)及びエタンスルホニルクロリドから標記化合物をオフホワイトの粉末として収率39%で得た。MS:386.2(M+H+)。
{2−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,7]ナフチリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
DCE(3mL)/THF(1.5mL)中の1−メチル−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン−5−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(中間体A−5、0.1g、0.341mmol)の溶液に、2−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチル(0.081g、0.511mmol)、酢酸(0.02g、0.341mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.144g、0.682mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。次に混合物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液に注ぎ、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、20〜98%MeOH−H2O(0.05%TEA)の勾配で溶離するGemini-NX カラムでの逆相HPLCにより精製して、標記化合物(0.036g、24%)を白色の泡状物として得た。MS:437.2(M+H+)。
6−[1−(2−アミノ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,7]ナフチリジン−5−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン塩酸塩
MeOH(1mL)中の{2−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,7]ナフチリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例11、0.06g、0.137mmol)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl(0.137mL、0.550mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に,反応混合物を蒸発乾固させ、固体残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾別し、高真空でさらに乾燥させて、標記化合物(0.040g、70%)を橙色の固体として得た。MS:337.3(M+H+)。
N−{2−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,7]ナフチリジン−1−イル]−エチル}−プロピオンアミド
乾燥DMF(1.5mL)中の6−[1−(2−アミノ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,7]ナフチリジン−5−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン塩酸塩(実施例12、0.037g、0.099mmol)の溶液に、TBTU((O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)0.038g、0.119mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.032g、0.248mmol)及びプロピオン酸(0.015g、0.198mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液(5mL)に注ぎ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、0〜10%MeOH(1%NH4OH)−DCMの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.023g、59%)を黄色の固体として得た。MS:393.2(M+H+)。
N−(2−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)エタンスルホンアミド
DCM(1mL)中の6−[1−(2−アミノ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,7]ナフチリジン−5−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン塩酸塩(実施例12、0.03g、0.081mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.020g、0.201mmol)及びエタンスルホニルクロリド(0.011g、0.089mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、H2O(5mL)に注ぎ、DCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、0〜5%MeOH−DCMの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.01g、29%)を黄色の油状物として得た。MS:429.2(M+H+)。
(2R,S)−2−ヒドロキシ−N−[(4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]プロパンアミド
CH2Cl2(2.6mL)中の(rac)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(中間体A−2)(80.0mg、0.26mmol)、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール一水和物(39.5mg、0.29mmol)及びDL−乳酸(0.027mL、0.36mmol)の撹拌した黄色の溶液に、0℃でアルゴン下、EDCI(59.9mg、0.31mmol)を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を室温に温まるにまかせた。再度、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール一水和物(39.5mg、0.29mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.046mL、0.26mmol)、DL−乳酸(0.023mL、0.31mmol)及び0℃でEDCI(49.9mg、0.26mmol)を加えた。撹拌を、0℃で1/2時間、室温で2.5時間続けた。次に反応混合物を10%KH2PO4水溶液に注ぎ、続いてAcOEt(3×)で抽出した。有機相を10%KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄した;合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、5〜10% 2−プロパノール−CH2Cl2の勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.042mg、43%)をオフホワイトの粉末として得た。MS:380.2(M+H+)。
(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド
CH2Cl2(2.6mL)中の(rac)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(中間体A−2)(100.0mg、0.33mmol)、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール一水和物(49.3mg、0.36mmol)、(R)−2−ヒドロキシプロパン酸(0.035mg、0.39mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.068mL、0.39mmol)の撹拌した黄色の溶液に、0℃でアルゴン下、EDCI(74.8mg、0.39mmol)を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応混合物を10%KH2PO4水溶液に注ぎ、続いてAcOEt(3×)で抽出した。有機相を10%KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で1回洗浄した;合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、CH2Cl2/Et2Oから沈殿させて、標記化合物(0.093mg、75%)を明黄色の粉末として得た。MS:380.2(M+H+)。
(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド
実施例16の調製のために記載された手順と同様にして、(rac)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(中間体A−2)及び(S)−2−ヒドロキシプロパン酸から、標記化合物を明黄色の粉末として収率78%で得た。MS:380.2(M+H+)。
(+)−(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4R又は4S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド及び(−)−(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4S又は4R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド
標記化合物を、(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド(実施例16)のLux 5u Amylose-2 カラム(n−ヘプタン中の40%エタノール)でのキラル分離により調製し、n−ペンタンとCH2Cl2からの沈殿の後で、41%の(+)−(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4R又は4S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド(実施例18)をオフホワイトの粉末として得た;MS:380.2(M+H+)、及び41%の(−)−(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4S又は4R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド(実施例19)を明黄色の粉末として得た。MS:380.2(M+H+)。
(−)−(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4S又は4R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド及び(+)−(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4R又は4S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド
標記化合物を、(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド(実施例17)のReprosil Chiral NR カラム(n−ヘプタン中の40%エタノール)でのキラル分離により調製し、n−ペンタンとCH2Cl2からの沈殿の後で、39%の(−)−(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4S又は4R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド(実施例20)をオフホワイトの粉末として得た;MS:380.2(M+H+)、及び41%の(+)−(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4R又は4S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド(実施例21)をオフホワイトの粉末として得た;MS:380.2(M+H+)。
(rac)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
中間体A−2[E]の調製について記載された手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(中間体A−3)を、7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−9)と反応させて、標記化合物を明褐色の固体として収率72%で得た。MS:368.2(M+H+)。
(−)−(S又はR)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
標記化合物を、(rac)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例22)のChiralpak AD カラム(n−ヘプタン中の40%エタノール)でのキラル分離により調製し、n−ペンタンとCH2Cl2からの沈殿の後で、43%の(−)−(S又はR)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例23)をオフホワイトの固体として得た;MS:368.2(M+H+)、及び41%の(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例24)をオフホワイトの固体として得た;MS:368.2(M+H+)。
(rac)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド
中間体A−2[E]の調製について記載された手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(中間体A−6)を、7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−9)と反応させた。標記化合物をオフホワイトの固体として収率70%で得るために、鈴木カップリングを3回繰り返さねばならならなかった。MS:404.1(M+H+)。
(−)−(S又はR)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド
標記化合物を、(rac)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(実施例25)のChiralpak AD カラム(n−ヘプタン中の40% 2−プロパノール)でのキラル分離により調製し、n−ペンタンとCH2Cl2からの沈殿の後で、38%の(−)−(S又はR)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(実施例26)をオフホワイトの固体として得た;MS:404.1(M+H+)、及び38%の(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド(実施例27)をオフホワイトの固体として得た;MS:404.1(M+H+)。
(rac)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
DMF(3mL)中の7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−9、168mg、0.55mmol)と(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−1)(142mg、0.5mmol)との混合物を、アルゴンで1分間パージした後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(38mg、0.054mmol)及び1N Na2CO3水溶液(2.5mL)を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで2分間パージし、マイクロ波で100℃にて45分間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈した後、それをNaHCO3の飽和水溶液(10mL)に注いだ。水層をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物(120mg、収率63%)を白色の固体として得た。MS:382.3(M+H)+
(−)−(S又はR)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
標記化合物を、(rac)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例28)のキラル分離により調製して、(−)−(S又はR)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例29)を白色の固体として得た;MS:382.3(M+H)+、及び(+)−(R又はS)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例30)を白色の固体として得た;MS:382.3(M+H)+。
(−)−(S又はR)−エタンスルホン酸[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド及び(+)−(R又はS)−エタンスルホン酸[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド
DMF(3mL)中の7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−9)(168mg、0.55mmol)と(rac)−エタンスルホン酸(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アミド(中間体B−4)(160mg、0.5mmol)との混合物を、アルゴンで1分間パージした後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(38mg、0.054mmol)及び1N Na2CO3水溶液(2.5mL)を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで2分間パージし、次にマイクロ波で100℃にて45分間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈した後、それをNaHCO3の飽和水溶液(10mL)に注いだ。水層をEtOAc(3×5mL)で抽出し、合わせた有機物を水及びブライン(20mL)で洗浄、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、分取HPLCにより精製して、標記化合物のラセミ混合物(150mg、収率68%)を得た。次にこのラセミ混合物をキラルHPLCにより分離して、(−)−(S又はR)−エタンスルホン酸[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド(実施例31)を得た;MS:418.3(M+H+)、及び(+)−(R又はS)−エタンスルホン酸[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド(実施例32)を得た;MS:418.3(M+H)+。
(rac)−N−[4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例28の調製のために記載された手順と同様にして、8−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−8)及び(rac)−N−(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−1)を用いて、標記化合物を白色の固体として収率63%で得た。MS:398.3(M+H)+。
(rac)−エタンスルホン酸[4−(7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド
実施例28の調製のために記載された手順と同様にして、7−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−10)及び(rac)−エタンスルホン酸(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アミド(中間体B−4)を用いて、標記化合物を白色の固体として収率40%で得た。MS:434.2(M+H)+。
N−[(R又はS)−4−(7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例28の調製のために記載された手順と同様にして、7−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−10)及び(+)−N−((R又はS)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−2a)を用いて、標記化合物を白色の固体として収率30%で得た。MS:398.1(M+H)+。
(rac)−エタンスルホン酸[4−(8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド
実施例28の調製のために記載された手順と同様にして、8−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−7)及び(rac)−エタンスルホン酸(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アミド(中間体B−4)を用いて標記化合物(10.3mg、25%)を白色の固体として得た。MS:418.2(M+H)+。
(rac)−エタンスルホン酸[4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド
実施例28の調製のために記載された手順と同様にして、8−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−8)及び(rac)−エタンスルホン酸(4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−アミド(中間体B−4)を用いて標記化合物(47.2mg、35%)を白色の固体として得た。MS:434.2(M+H)+。
(+)−エタンスルホン酸[(R又はS)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド及び(−)−エタンスルホン酸[(S又はR)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド
標記化合物を、(rac)−エタンスルホン酸[4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド(実施例37)のChiralpak AD カラム(n−ヘプタン中の40% 2−プロパノール)でのキラル分離により調製して、(+)−エタンスルホン酸[(R又はS)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド(実施例38)をオフホワイトの粉末として得た;MS:434.1(M+H+)、及び(−)−エタンスルホン酸[(S又はR)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド(実施例39)をオフホワイトの粉末として得た;MS:434.1(M+H)+。
(−)−N−[(S又はR)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド及び(+)−N−[(R又はS)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
標記化合物を、(rac)−N−[4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例33)のChiralpak AD カラム(n−ヘプタン中の40% 2−プロパノール)でのキラル分離により調製して、(−)−N−[(S又はR)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例40)をオフホワイトの粉末として得た;MS:398.1(M+H+)、及び(+)−N−[(R又はS)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例41)をオフホワイトの粉末として得た;MS:398.1(M+H)+。
(+)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
DMF(1.5mL)中の(+)−N−((7S,8R又は7R,8S)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(50mg、0.168mmol)(中間体B−6c)と1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(53mg、0.185mmol)(中間体A−1)との混合物を、アルゴンで1分間パージした後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(12mg、0.017mmol)及び2N Na2CO3水溶液(0.168mL、0.336mmol)を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで2分間パージし、次にマイクロ波で100℃にて30分間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、Dicaliteを通して濾過し、EtOAc(2×20mL)で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。次に粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記化合物(15mg、23.8%)を白色の泡状物として得た。MS:378.1(M+H)+。
(−)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例42の調製のために記載された手順と同様にして、(−)−N−((7S,8S又は7R,8R)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−6b)及び7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−9)から、標記化合物を白色の泡状物として収率25%で得た。MS:396.1(M+H)+。
(−)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例42の調製のために記載された手順と同様にして、(−)−N−((7R,8S又は7S,8R)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−6a)及び7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−9)から、標記化合物を白色の泡状物として収率30%で得た。MS:396.1(M+H)+。
(+)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例42の調製のために記載された手順と同様にして、(+)−N−((7S,8R又は7R,8S)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−6c)及び7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−9)から、標記化合物を白色の泡状物として収率28%で得た。MS:396.1(M+H)+。
(−)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例42の調製のために記載された手順と同様にして、(−)−N−((7S,8S又は7R,8R)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−6b)及び1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−1)から、標記化合物を白色の泡状物として収率24%で得た。MS:378.1(M+H)+。
(−)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例42の調製のために記載された手順と同様にして、(−)−N−((7R,8S又は7S,8R)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−6a)及び−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−1)から、標記化合物を白色の泡状物として収率24%で得た。MS:378.1(M+H)+。
(+)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例42の調製のために記載された手順と同様にして、(+)−N−((7R,8R又は7S,8S)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−6d)及び7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−9)から、標記化合物を白色の泡状物として収率28%で得た。MS:396.1(M+H)+。
(+)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例42の調製のために記載された手順と同様にして、(+)−N−((7R,8R又は7S,8S)−4−ブロモ−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−6d)及び1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−1)から、標記化合物を白色の泡状物として収率24%で得た。MS:378.1(M+H)+。
(all rac)−N−[7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例42の調製のために記載された手順と同様にして、(all rac)−N−(4−ブロモ−7−フルオロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−7)及び1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−1)から、標記化合物を明黄色の泡状物として収率40%で得た。MS:382.1(M+H)+。
(−)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
(−)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
(+)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
(+)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
標記化合物を、(all rac)−N−[7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(60mg)のChiralpak IA カラム(n−ヘキサン中の50%エタノール)でのキラル分離により調製して、(−)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例50)を明黄色の油状物として得た;MS:382.1(M+H)+、及び(−)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例51)をオフホワイトの固体として得た;MS:382.1(M+H)+、及び(+)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例52)を明黄色の油状物として得た;MS:382.1(M+H)+、及び(+)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例53)をオフホワイトの固体として得た;MS:382.1(M+H)+。
(all rac)−N−[7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
実施例42の調製のために記載された手順と同様にして、(rac)−N−(4−ブロモ−7−フルオロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル)−プロピオンアミド(中間体B−7)及び7−フルオロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−9)から、標記化合物を明黄色の泡状物として収率46%で得た。MS:400.1(M+H)+。
(+)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
(+)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
(−)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
(−)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
標記化合物を、(all rac)−N−[7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(120mg)のChiralpak IA カラム(n−ヘキサン中の50%エタノール)でのキラル分離により調製して、(+)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例54)を明黄色の油状物として得た; MS:400.1(M+H+)、及び(+)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例55)をオフホワイトの固体として得た;MS:400.1(M+H)+、及び(−)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例56)を明黄色の油状物として得た;MS:400.1(M+H)+、及び(−)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド(実施例57)をオフホワイトの固体として得た;MS:400.1(M+H)+。
(rac)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
実施例28の調製のために記載された手順と同様にして、8−クロロ−1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−8)及び(rac)−N−(4−ブロモ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(中間体A−3)を用いて、標記化合物を白色の粉末として収率65%で得た。MS:384.3(M+H)+。
(−)−(S又はR)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド及び(+)−(R又はS)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド
標記化合物を、(rac)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例58)のChiralpak AD カラム(n−ヘプタン中の40% 2−プロパノール)でのキラル分離により調製して、35%の(−)−(S又はR)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例59)を白色の粉末として得た;MS:384.3(M+H+)、及び36%の(+)−(R又はS)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド(実施例60)を白色の粉末として得た;MS:384.3(M+H)+。
(R)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
中間体A−2[E]の調製について記載された手順と同様にして、(+)−(R)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−アミン(中間体B−3b)と1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−1)との鈴木反応により、標記化合物を明黄色の無定形固体として得た。MS:308.2(M+H)+。
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド
実施例13の調製のために記載された手順と同様にして、(R)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(実施例61)と3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。MS:447.4(M+H+)。
N−[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アセトアミド
中間体B−1の調製について記載された手順と同様にして、(R)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(実施例61)と、アセチルクロリドとの反応により、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。MS:350.5(M+H+)。
シクロプロパンカルボン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド
中間体B−1の調製について記載された手順と同様にして、(R)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(実施例61)とシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応により、標記化合物を明黄色の固体として得た。MS:376.5(M+H+)。
N−[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−メタンスルホンアミド
実施例4の調製のために記載された手順と同様にして、(R)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(実施例61)とメタンスルホニルクロリドとの反応により、標記化合物を無色の固体として得た。MS:386.5(M+H+)。
シクロプロパンスルホン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド
実施例4の調製のために記載された手順と同様にして、(R)−6−(8−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(実施例61)とシクロプロパンスルホニルクロリドとの反応により、標記化合物を無色の固体として得た。MS:412.5(M+H+)。
MeOH(18.9mL)中の4−ブロモ−6,7−ジヒドロイソキノリン−8(5H)−オン(中間体A−2[C])(2.135g、9.44mmol)の懸濁液を、0℃に冷却し、NaBH4(357mg、9.44mmol)を5回に分けて30分間かけて処理した。反応物を0℃で3/4時間撹拌し、次にpH約5〜6を得るまでAcOHを滴下し、反応混合物を蒸発させた。残留物を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、次にEtOAc(3×)で抽出した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液及び10%NaCl水溶液で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2/n−ペンタンから沈殿させて、標記化合物(1.98g、92%)を暗褐色の粘性油状物として得た。MS:227(M+、1Br)。
中間体A−2[E]の調製について記載された手順と同様にして、(rac)−4−ブロモ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−オールと1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−1)との鈴木反応により、標記化合物を明赤色粉末として得た。MS:309.5(M+H+)。
(S又はR)−6−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン及び(R又はS)−6−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン
標記化合物を、6−(rac)−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(実施例67)のChiralpak IA(20 um)カラム(n−ヘプタン中の95%エタノール)でのキラル分離により調製して、n−ペンタンとCH2Cl2からの沈殿の後で、35%の(S又はR)−6−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(実施例68)をオフホワイトの固体として得た;MS:309.2(M+H+)、及び35%の(R又はS)−6−(8−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−1−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(実施例69)を明赤色固体として得た。MS:309.2(M+H+)。
1−メチル−6−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン
中間体A−2[E]の調製について記載された手順と同様にして、標記化合物を、4−ブロモ−6,7−ジヒドロイソキノリン−8(5H)−オン(中間体A−2[C])と1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(中間体A−1)との鈴木反応により、明黄色の粉末として得た。MS:307.14(M+H+)。
N−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6−ジヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド
トリフルオロトルエン(30mL)中の1−メチル−6−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン)(919mg、3mmol、実施例70)及びプロピオン酸アミド(658mg、9mmol)の撹拌した懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸(585mg、3.9mmol)を加え、反応物を102℃で撹拌した。4時間後、トリフルオロトルエン(5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸(158mg、1.05mmol)の溶液を加え、反応混合物をさらに8時間撹拌した。この後、プロピオン酸アミド(219mg、3mmol)及びトリフルオロトルエン(5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸(158mg、1.05mmol)の溶液を加え、撹拌を102℃で一晩続けた。反応混合物を室温に放冷し、NaOH 2M水溶液(30mL)を加えた。得られた混合物をジクロロメタン(3×)で抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液(2×)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物(ジクロロメタン/酢酸エチル/ヘプタン)の結晶化により、標記化合物(915mg、収率84%)をオフホワイトの結晶として得た。MS:362.2(M+H+)。
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (34)
- 式(I):
[式中、
R1は、C1−7−アルキルであり;
R2は、Hであり;
R3は、Hであり;
R4は、Hであり;
R5は、Hであり;
R6は、H、ハロゲン又はC1−7−アルキルであり;
R7は、Hであり;
R8は、Hであり;
R9は、Hであり;
R10は、Hであり;
R11は、Hであり;
R12は、H又はハロゲンであり;
A1は、CR13であり;
A2は、NR14又はCR15R16であり;
A3は、CR17であり;
R13は、H又はハロゲンであり;
R14は、−(CR20R21)q−(CR22R23)r−(CR24R25)p−NR26R27(ここで、q、r及びpの合計は、少なくとも2である)であり;
R15は、−(CR20R21)q−(CR22R23)r−(CR24R25)p−NR26R27であり;
R16は、Hであるか;
あるいはR6とR16は、それらが結合している炭素原子と一緒になって二重結合を形成し;
R17は、H又はハロゲンであり;
R20は、Hであり;
R21は、Hであり;
R22は、Hであり;
R23は、Hであり;
R24は、Hであり;
R25は、Hであり;
R26は、Hであり;
R27は、H、−S(O)2R31、−C(O)R31又は−C(O)OR31(ここで、R26が、Hであり、かつR27が、Hである場合、q、r及びpの合計は、少なくとも1である)であり;
R28は、ハロゲンであり
R29及びR30は、Hであり;
R31は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C3−8−シクロアルキル又は置換ヘテロアリール(ここで、置換ヘテロアリールは、R28、R29及びR30で置換されている)であり;
nは、0又は1であり;
pは、0又は1であり;
qは、0又は1であり;
rは、0又は1である]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R6が、Hである、請求項1記載の化合物。
- R12が、Hである、請求項1又は2記載の化合物。
- A2が、CR15R16である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R16が、Hである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R27が、−S(O)2R31又は−C(O)R31である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R27が、−C(O)R31である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R31が、C1−7−アルキル又はクロロピリジニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R31が、C1−7−アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- nが、1である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- q、r及びpが、0である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 下記:
(rac)−N−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(S)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(−)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(S)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(S)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
{2−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,7]ナフチリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
6−[1−(2−アミノ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,7]ナフチリジン−5−イル]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン塩酸塩;
N−{2−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,7]ナフチリジン−1−イル]−エチル}−プロピオンアミド;
N−(2−(5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−1(2H)−イル)エチル)エタンスルホンアミド
より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 下記:
(2R,S)−2−ヒドロキシ−N−((4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4R,S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(+)−(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4R又は4S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(−)−(2R)−2−ヒドロキシ−N−((4S又は4R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(−)−(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4S又は4R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(+)−(2S)−2−ヒドロキシ−N−((4R又は4S)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロパンアミド;
(rac)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(rac)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−エタンスルホン酸[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(+)−(R又はS)−エタンスルホン酸[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(rac)−N−[4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(rac)−エタンスルホン酸[4−(7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
N−[(R又はS)−4−(7−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(rac)−エタンスルホン酸[4−(8−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(rac)−エタンスルホン酸[4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(+)−エタンスルホン酸[(R又はS)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(−)−エタンスルホン酸[(S又はR)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
(−)−N−[(S又はR)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(R又はS)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7R,8S又は7S,8R)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(−)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−フルオロ−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(−)−(S又はR)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
N−[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アセトアミド;
シクロプロパンカルボン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
N−[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−メタンスルホンアミド;
シクロプロパンスルホン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
N−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6−ジヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 下記:
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド;
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(rac)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−{2−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,7]ナフチリジン−1−イル]−エチル}−プロピオンアミド
より選択される、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 下記:
(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
(+)−(R又はS)−N−[4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(R又はS)−4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8R又は7R,8S)−7−メチル−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7R,8R又は7S,8S)−4−(7−フルオロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−N−[(7S,8S又は7R,8R)−7−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−プロピオンアミド;
(+)−(R又はS)−N−(4−(8−クロロ−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−7−イル)プロピオンアミド;
3−クロロ−ピリジン−2−カルボン酸[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アミド;
N−[(R)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−イソキノリン−8−イル]−アセトアミド;
(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド
より選択される、請求項1〜11及び13のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。 - 化合物が、(+)−(S又はR)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミドである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 化合物が、(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミドである、請求項1〜11、13及び15のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物が、(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミドである、請求項19記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 化合物が、(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項21記載の医薬組成物。
- 慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 糖尿病性腎症の治療又は予防のための、請求項23記載の医薬組成物。
- 腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防のための、請求項23記載の医薬組成物。
- 化合物が、(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項23〜25のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 糖尿病性腎症の治療又は予防のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物が、(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミドである、請求項27〜29のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 糖尿病性腎症の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 化合物が、(+)−(R)−N−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)プロピオンアミド又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項31〜33のいずれか一項記載の使用。
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