KR20190016971A - 심질환의 비침습적 화상 진단제 - Google Patents

심질환의 비침습적 화상 진단제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 심질환의 병변을 비침습적으로 검출하기 위한 기술을 제공하는 것을 목적으로 하고, 알도스테론 합성 효소에 결합능을 갖는 방사성 표식 화합물 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 심질환의 비침습적 화상 진단제를 제공한다.

Description

심질환의 비침습적 화상 진단제
본 발명은 심질환의 비침습적 화상 진단제에 관한 것이다.
만성 심부전에서는 심장에 있어서 심실비대나 섬유화 등의 좌실 리모델링이 진행되지만, 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)의 항진이 이 과정에 관련되어 있는 것이 보고되어 있다. RAAS는 체내에서 혈압을 조정하는 순환계의 조절 기구이지만, 최근, 이 전신 순환계의 RAAS에 추가해서, 심장 국소에서의 RAAS나 알도스테론 합성계의 존재를 나타내는 데이터가 보고되어 있다.
예를 들면, 비특허문헌 1에는 인간 부전심에서 알도스테론이 합성·분비되고 있는 것이 심장 카테터 검사의 채혈로 나타내어진 것이 기재되어 있다.
또한, 비특허문헌 2에는 알도스테론 합성 효소인 CYP11B2의 유전자 발현이 항진되어 있는 것이 부검심을 이용한 검토에서 명백하게 되어 있다. 그리고, 이 CYP11B2의 유전자 발현의 항진이 심근의 섬유화나 심장 기능 장해와 관련되는 것이 나타내어져 있다.
또한, CYP11B2를 선택적으로 저해하는 화합물을 여러가지 개발하여 CYP11B2를 선택적으로 저해함으로써, 심혈관 질환을 치료하고자 하는 시도가 이루어지고 있다(특허문헌 1∼3, 비특허문헌 3∼5).
심혈관 질환을 대상으로 하는 것은 아니지만, 부신의 병변을 묘출하여 원발성 알도스테론증의 화상 진단을 가능하게 하는 것을 목적으로 해서, CYP11B2에 높은 선택성을 나타내는 방사성 화합물도 여러가지 개발되어 있다(특허문헌 4∼11, 비특허문헌 6).
일본 특허 공표 2013-512271호 공보 일본 특허 공표 2011-520799호 공보 일본 특허 공표 2014-526539호 공보 일본 특허 공표 2013-534911호 공보 일본 특허 공개 2014-129315호 공보 일본 특허 공개 2015-093831호 공보 일본 특허 공개 2015-093832호 공보 일본 특허 공개 2015-093833호 공보 일본 특허 공개 2015-110563호 공보 일본 특허 공개 2015-193545호 공보 국제공개 2015/199205 팜플렛
Mizuno, Y. et al, Circulation, vol.103, p.72-7(2001) Satoh, M. et al., Clinical Science, vol.102, p.381-386(2002) Grombein, C. M., European Journal of Medicinal Chemistry, vol.89, p.597-605(2015) Grombein, C. M., European Journal of Medicinal Chemistry, vol.90, p.788-796(2015) Martin, R. E. et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol.58, p.8054-8065(2015) Abe, T., Journal of Clinical Endocrinol Metabolism, vol.101, p.1008-1015(2016)
심장에서의 CYP11B2의 발현을 검출하는 것이 심부전 등 심질환의 진행 과정의 평가로 이어질 가능성이 고려된다. 그러나, 이들 병변을 검출할 수 있는 비침습적인 방법은 현재 존재하고 있지 않다.
생체내에 있어서의 분자 레벨의 변화를 검출하는 방법의 하나로 단일광자 단층촬영(SPECT) 및 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용한 핵의학 진단을 들 수 있다. 특허문헌 4∼11 및 비특허문헌 6에는 CYP11B2에 높은 선택성을 나타내는 SPECT 또는 PET용 트레이서가 보고되어 있지만, 이들은 부신을 표적으로 한 것이며, 심장에서의 이미징에 적합한지라는 점은 명백하게 되어 있지 않다.
또한, 심질환 환자의 심장 국소에서의 CYP11B2의 발현이 핵의학 진단으로 묘출 가능한 레벨까지 항진되어 있는지의 여부의 지견은 아직 얻어져 있지 않다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 심질환의 병변을 비침습적으로 검출하기 위한 기술을 제공하는 것에 있다.
본 발명에 따르면, 알도스테론 합성 효소에 결합능을 갖는 방사성 표식 화합물 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 심질환의 비침습적 화상 진단제가 제공된다.
본 발명에 따르면, 심질환의 병변을 비침습적으로 검출하는 것이 가능하게 된다.
상술한 목적, 및 그 밖의 목적, 특징 및 이점은 이하에 서술하는 적합한 실시형태, 및 그것에 부수되는 이하의 도면에 의해 더 명백하게 된다.
도 1은 허혈성 심질환 모델 래트 심장조직 절편을 이용한 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타내는 도면이다. (a)가 절편의 전체도이며, (b)가 비허혈 부위의 확대도이며, (c) 및 (d)가 허혈 재관류 부위의 확대도이다.
도 2는 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 [18F]1)을 투여한 개체의 오토라디오그램의 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 각 절편의 오토라디오그램을 심기부로부터 심첨부를 향해서 배열한 도면이며, (b)는 (a) 중, 파선으로 둘러싼 오토라디오그램을 90도 회전시킨 후의 확대도이다.
도 3은 도 2(b)에서 나타내는 심장조직 절편의 인접 절편의 염색 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 HE염색의 결과를 나타내는 도면이며, (b)는 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타내는 도면이며, (c)는 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 [18F]1)을 이용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 정상 래트의 심장조직 절편을 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 [18F]1)을 포함하는 액에 침지시킨 결과를 나타내는 도면이다. (b)∼(d)는 허혈성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편을 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 [18F]1)을 포함하는 액에 침지시킨 결과를 나타내는 도면이다. (e)는 정상 래트의 심장조직 절편을 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 [18F]1), 및 5㎛ol/L의 6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 1)을 포함하는 액에 침지시킨 결과를 나타내는 도면이다. (f)∼(h)는 허혈성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편을 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 [18F]1), 및 5㎛ol/L의 6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 1)을 포함하는 액에 침지시킨 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2)을 이용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 정상 래트의 심장조직 절편을 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2)을 포함하는 액에 침지시킨 결과를 나타내는 도면이다. (b)는 허혈성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편을 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2)을 포함하는 액에 침지시킨 결과를 나타내는 도면이다. (c)는 정상 래트의 심장조직 절편을 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2), 및 5㎛ol/L의 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-요오드벤조이미다졸(화합물 2)을 포함하는 액에 침지시킨 결과를 나타내는 도면이다. (d)는 허혈성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편을 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2), 및 5㎛ol/L의 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-요오드벤조이미다졸(화합물 2)을 포함하는 액에 침지시킨 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2)을 이용한 허혈성 심질환 모델 래트 심장조직 절편의 오토라디오그래피 및 염색의 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이며, (b)는 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타내는 도면이며, (c)는 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타내는 도면이다.
도 7은 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 [18F]1) 및 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2)을 이용한 오토라디오그래피의 결과의 비교를 나타내는 도면이다. (a)는 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 [18F]1)을 포함하는 액에 침지한 절편의 오토라디오그램 상에 설정한 ROI(관심 영역;Region of Interest)의 예를 나타내는 도면이다. (b)는 6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(화합물 [18F]1)의 허혈 재관류 부위의 시그널 강도/비허혈 부위의 시그널 강도비를 개체별로 막대 그래프로 나타내는 도면이다. (c)는 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2)을 포함하는 액에 침지한 절편의 오토라디오그램 상에 설정한 ROI의 예를 나타내는 도면이다. (d)는 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2)의 허혈 재관류 부위의 시그널 강도/비허혈 부위의 시그널 강도비를 개체별로 막대 그래프로 나타내는 도면이다.
도 8은 정상 래트 및 허혈성 심질환 모델 래트 제작후 1일, 3일 및 1주간의 래트 심장을 이용한 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2)의 오토라디오그래피 및 염색의 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 허혈 재관류 부위의 시그널 강도/비허혈 부위의 시그널 강도비를 막대 그래프로 나타내는 도면이며, (b)는 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타내는 도면이다.
도 9는 1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(화합물 [123I]2)의 SPECT 이미징 화상을 Computed Tomography 화상과 겹쳐서 표시한 도면이다. (a)가 정상 래트의 단축 단면 화상이며, (b)가 정상 래트의 수평 장축 단면 화상이며, (c)가 정상 래트의 수직 장축 단면 화상이며, (d)가 허혈성 심질환 모델 래트의 단축 단면 화상이며, (e)가 허혈성 심질환 모델 래트의 수평 장축 단면 화상이며, (f)가 허혈성 심질환 모델 래트의 수직 장축 단면 화상이다.
도 10은 심근염 모델 래트 및 정상 래트의 각 심장조직 절편을 이용한 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 심근염 모델 래트의 심장조직 절편의 전체도이며, (b)는 (a)의 확대도이며, (c)는 정상 래트의 심장조직 절편의 전체도이며, (d)는 (c)의 확대도이다.
도 11은 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 [123I]3)의 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 정상 래트의 심장조직 절편의 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이며, (b)는 심근염 모델 래트의 심장조직 절편의 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이며, (c)는 정상 래트의 심장조직 절편의 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타내는 도면이며, (d)는 심근염 모델 래트의 심장조직 절편의 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타내는 도면이며, (e)는 정상 래트의 심장조직 절편의 CYP11B2 면역염색의 결과를 나타내는 도면이며, (f)는 심근염 모델 래트의 심장조직 절편의 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타내는 도면이다.
도 12는 고혈압성 심질환 모델 래트 및 정상 래트의 각 심장조직 절편을 이용한 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 고혈압성 심질환 모델의 심장조직 절편의 전체도이며, (b)는 (a)의 확대도이며, (c)는 정상 래트의 심장조직 절편의 전체도이며, (d)는 (c)의 확대도이다.
도 13은 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 [123I]3)의 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 정상 래트의 심장조직 절편의 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이며, (b)는, 고혈압성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편의 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이며, (c)는 정상 래트의 심장조직 절편의 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타내는 도면이며, (d)는 고혈압성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편의 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타내는 도면이며, (e)는 정상 래트의 심장조직 절편의 CYP11B2 면역염색의 결과를 나타내는 도면이며, (f)는 고혈압성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편의 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타내는 도면이다.
도 14는 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 [123I]3)을 이용한 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 나타내는 도면이다. (a)는 정상 래트의 심장조직 절편을 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 [123I]3)을 포함하는 액에 침지시킨 결과를 나타내는 도면이다. (b)는 허혈성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편을 2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(화합물 [123I]3)을 포함하는 액에 침지시킨 결과를 나타내는 도면이다.
본 발명은 알도스테론 합성 효소에 결합능을 갖는 방사성 표식 화합물 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 심질환의 비침습적 화상 진단제이다. 본 발명의 화상 진단제에 따르면, 심장의 섬유화가 진행되고 있는 부위를 묘출할 수 있다.
본 발명에 있어서 「비침습적 화상 진단제」란, 핵의학 진단에 이용되는 것이며, 바람직하게는 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일광자 단층촬영(SPECT)에 이용되는 것이다.
본 발명에 있어서 「심질환」이란, 허혈성 심질환과 비허혈성 심질환을 포함하는 것이며, 바람직하게는 심장의 섬유화에 의해 발생하는 질환이며, 일례로서 심부전을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「허혈성 심질환」이란, 심근허혈에 의해 발생하는 심질환이면 한정되지 않고, 예를 들면, 관동맥성 심질환 협심증, 심근경색, 급성 관증후군, 허혈성 심부전 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서 「비허혈성 심질환」이란, 심근염, 고혈압성 심질환, 확장형 심근증, 비대형 심근증, 비허혈성 심부전 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「방사성 표식 화합물」이란, 핵의학 진단에서 사용되는 방사성 동위원소로 표식된 화합물이면 한정되지 않는다. 방사성 동위원소로서는 예를 들면, 탄소-11, 불소-18, 염소-34m, 브롬-76, 요오드-123 또는 요오드-124를 들 수 있다. 본 발명의 비침습적 화상 진단제는 방사성 동위원소로서 탄소-11, 불소-18, 염소-34m, 요오드-124 등의 양전자 방출 핵종을 사용한 경우는 양전자 방출 단층촬영용 화상 진단제로서 이용할 수 있고, 방사성 할로겐 원자로서 요오드-123을 사용한 경우는 단일광자 단층촬영용 화상 진단제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 「알도스테론 합성 효소에 결합능을 갖는」이란, 인간 CYP11B2에 대하여 결합능을 갖는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서 「알도스테론 합성 효소에 결합능을 갖는 방사성 표식 화합물」로서는 인간 CYP11B2에 대하여 결합능을 갖는 것이면 한정되지 않지만, 예를 들면, 미국 출원 공개 2005/0033060호 공보, 일본 특허 공표 2009-539822호 공보에 기재된 부신피질선종이나 부신피질암에 친화성을 갖는 방사성 표식 화합물이나, 일본 특허 공표 2013-534911호 공보, 일본 특허 공개 2014-129315호 공보, 일본 특허 공개 2015-093831호 공보, 일본 특허 공개 2015-093832호 공보, 일본 특허 공개 2015-093833호 공보, 일본 특허 공개 2015-110563호 공보, 일본 특허 공개 2015-193545호 공보, 국제공개 2015/199205 팜플렛에 기재된 CYP11B2 선택성을 갖는 방사성 표식 화합물을 들 수 있다. 또한, 일본 특허 공표 2013-512271호 공보, 일본 특허 공표 2011-520799호 공보, 일본 특허 공표 2011-525894호 공보, 일본 특허 공표 2012-526774호 공보, 일본 특허 공표 2013-510896호 공보, 일본 특허 공표 2014-526539호 공보, 일본 특허 공표 2014-527077호 공보, 일본 특허 공표 2014-533736호 공보에 기재된 화합물의 구성 원소의 하나를 상술의 방사성 동위원소로 치환한 것이어도 좋다.
본 발명에 있어서 바람직한 방사성 표식 화합물은 국제공개 2015/199205 팜플렛에 기재된 하기 일반식(1)로 나타내어지는 것이다.
Figure pct00001
상기 일반식(1) 중, R1은 수소원자 또는 CO2Ra를 나타낸다. R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 CO2Ra를 나타낸다. R3은 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 히드록시알킬기를 나타낸다. R4는 수소원자, 히드록시기 또는 탄소수 1∼10의 알콕시기를 나타낸다. R5는 수소원자가 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼5의 쇄상 알킬기, 수소원자가 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은, 탄소수 3∼5의 환상 알킬기, 탄소수 1∼5의 히드록시알킬기, 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타낸다. A는 CH 또는 질소원자를 나타낸다. X1 및 X3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다. X2는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트릴기를 나타내지만, X1, X2 및 X3 중 적어도 1개는 할로겐원자이다.
상기 일반식(1)의 방사성 표식 화합물에 있어서, 「CO2Ra」는 카르복실산 에스테르기이다. Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1∼10의 알킬기이며, 알킬기는 직쇄이어도 분기쇄이어도 좋지만, 바람직하게는 탄소수 1∼5의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기)이며, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼3의 알킬기(메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기)이다. 「CO2Ra」로서는 Ra가 메틸기인 「카르복실산 메틸에스테르기」가 특히 바람직하다.
또한, 상기 일반식(1)의 방사성 표식 화합물에 있어서, 「할로겐원자」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다.
또한, 상기 일반식(1)의 화합물에 있어서, 「히드록시알킬기」란, -(CH2)mOH로 나타내어지는 기이다. 예를 들면, 일반식(1) 중, R3에 있어서는 m이 1∼10의 정수이지만, 바람직하게는 1∼3의 정수이다. 일반식(1) 중, R5에 있어서는 m이 1∼5의 정수이지만, 바람직하게는 1∼3의 정수이다.
또한, 상기 일반식(1)의 방사성 표식 화합물에 있어서, 「알콕시기」란, 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기가 산소원자에 결합한 기이며, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 메톡시기이다.
상기 일반식(1)의 방사성 표식 화합물에 있어서, 「쇄상 알킬기」로서는 비환상 알킬기이며, 직쇄상이어도 분기쇄상이어도 좋고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기를 들 수 있다. 이들 쇄상 알킬기는 1 또는 2 이상의 수소원자가 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋고, 불소원자로 치환되는 것이 바람직하다. 구체적으로는 플루오로메틸기, 1-플루오로에틸기, 1,1-디플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기를 들 수 있다.
또한, 상기 일반식(1)의 방사성 표식 화합물에 있어서, 「환상 알킬기」로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기를 들 수 있다. 이들 환상 알킬기는 1 또는 2 이상의 수소원자가 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋다.
또한, 상기 일반식(1)의 방사성 표식 화합물에 있어서 「할로벤질기」란, 벤질기의 벤젠환의 2위치, 3위치, 또는 4위치의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 것이며, 2위치의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 것이 o-할로벤질기이며, 3위치의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 것이 m-할로벤질기이며, 4위치의 수소원자가 할로겐원자로 치환된 것이 p-할로벤질기이다. 그 중에서도, p-할로벤질기가 바람직하다.
상기 일반식(1)의 방사성 표식 화합물은 R2, R5, 또는 X2 중 어느 1개가 방사성 할로겐원자를 포함하는 것이지만, 바람직하게는 이하의 (a), (b), (c) 또는 (d)의 구성을 구비하는 것이다.
(a)R2에 할로겐원자로서 방사성 할로겐원자를 이용한다.
(b)R5를 -(CH2)nX4로 나타내어지는 기로 하고, 또한 X4의 할로겐원자로서 방사성 할로겐원자를 이용한다.
(c)R5를 p-할로벤질기로 하고, 또한 벤질기의 4위치에 도입된 할로겐원자로서 방사성 할로겐원자를 이용한다.
(d)X2의 할로겐원자로서 방사성 할로겐원자를 이용한다.
여기에서, 「방사성 할로겐원자」란, 불소-18, 염소-34m, 브롬-76, 요오드-123 또는 요오드-124 중 어느 하나를 말한다.
보다 바람직하게는 상기 일반식(1) 중, R3은 수소원자이며, R4는 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 알콕시기이며, R5는 수소원자가 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은, 탄소수 1∼5의 쇄상 알킬기, 탄소수 3∼5의 환상 알킬기, 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기이며, X2는 할로겐원자이며, X3은 수소원자이다. R5는 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, -(CH2)nX4(단, n은 1∼5의 정수를 나타내고, X4는 할로겐원자를 나타낸다.)로 나타내어지는 기, 시클로프로필기, 또는 p-할로벤질기이다.
또한, 더욱 바람직하게는 상기 일반식(1)에 있어서, R2는 수소원자 또는 할로겐원자이다.
또한, 더욱 바람직하게는 상기 일반식(1)에 있어서, R5가 메틸기, 에틸기, -(CH2)nX4로 나타내어지는 기, 또는 시클로프로필기이다. -(CH2)nX4로 나타내어지는 기에 있어서, n은 1∼3의 정수가 바람직하고, 2 또는 3인 것이 보다 바람직하고, 2인 것이 더욱 바람직하다. X4는 바람직하게는 불소원자이다.
본 발명에 따른 화합물의 구체적 양태의 하나로서, 일반식(2)로 나타내어지는 화합물을 들 수 있다.
Figure pct00002
일반식(2) 중, R12는 수소원자, 할로겐원자 또는 CO2Ra를 나타내고, X11은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, X12는 할로겐원자를 나타내고, X14는 수소원자, 할로겐원자 또는 히드록시기를 나타내고, n은 1∼5의 정수를 나타낸다. 상기 일반식(2)의 방사성 표식 화합물에 있어서, 「CO2Ra」는 상기 일반식(1)에 있어서의 정의와 동의이다.
일반식(2)로 나타내어지는 화합물은 일반식(1) 중, R1이 수소원자이며, R2가 수소원자, 할로겐원자, 또는 CO2Ra(단, Ra가 탄소수 1∼10의 알킬기)이며, R3, R4가 수소원자이며, R5가 탄소수 1∼5의 쇄상 알킬기, 또는 -(CH2)nX14로 나타내어지는 기이며, A가 CH이며, X1이 수소원자 또는 할로겐원자이며, X2가 할로겐원자이며, X3이 수소원자인 것이다. 일반식(2) 중, R12는 수소원자 또는 CO2Ra를 나타내는 것으로 해도 좋지만, 수소원자가 바람직하다. 또한, X14는 바람직하게는 수소원자 또는 불소원자이며, n은 1∼3의 정수가 바람직하다.
일반식(2) 중, R12, X12, 또는 X14가 방사성 할로겐원자이지만, X12, 또는 X14를 방사성 할로겐원자로 하는 것이 바람직하고, R12가 수소원자이며, X12, 또는 X14가 방사성 할로겐원자인 것이 보다 바람직하고, 이 경우, n은 1∼3의 정수인 것이 더욱보다 바람직하다. 또한, 방사성 할로겐원자의 정의는 상술한 정의와 동의이다.
상기 일반식(1) 및 (2)로 나타내어지는 화합물은 국제공개 2015/199205 팜플렛에 기재된 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 「염」이란, 의약으로서 허용되는 것이면 좋다. 예를 들면, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루빈산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(글루크론산, 갈락투론산 등), α-히드록시산(구연산, 주석산 등), 아미노산(아스파라긴산, 글루타민산 등), 방향족산(인식향산, 계피산 등), 술폰산(p-톨루엔술폰산, 에탄술폰산 등) 등의 유기산으로부터 유도되는 염으로 할 수 있다.
본 발명의 비침습적 화상 진단제는 상기 방사성 표식 화합물 또는 그 염을 생체내에의 투여에 적합한 형태로 포함하는 처방물이다. 이 비침습적 화상 진단제는 비경구적으로, 즉 주사에 의해 투여하는 것이 바람직하고, 수용액인 것이 보다 바람직하다. 이러한 조성물은 적당히, pH 조절제, 제약학적으로 허용되는 가용화제, 안정제 또는 산화 방지제 등의 추가 성분을 포함하고 있어도 좋다.
실시예
이하, 실시예를 기재해서 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 내용에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에 있어서, 실험에 제공하는 화합물의 명칭을 이하와 같이 정의했다.
화합물 1:6-클로로-5-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸
화합물 [18F]1:6-클로로-5-플루오로-1-(2-[18F]플루오로에틸)-2-[5-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조이미다졸(일반식(2)로 나타내어지는 화합물에 있어서, R12는 수소원자를 나타내고, X11은 불소원자를 나타내고, X12는 염소원자를 나타내고, X14는 불소-18을 나타내고, n은 정수 2를 나타내는 화합물)
화합물 2:1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-요오드벤조이미다졸
화합물 [123I]2:1-(2-플루오로에틸)-2-[5-{(이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드벤조이미다졸(일반식(2)로 나타내어지는 화합물에 있어서, R12는 수소원자를 나타내고, X11은 수소원자를 나타내고, X12는 요오드-123을 나타내고, X14는 불소원자를 나타내고, n은 정수 2를 나타내는 화합물)
화합물 3:2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸
화합물 [123I]3:2-[5-{(1H-이미다졸-1-일)메틸}피리딘-3-일]-6-[123I]요오드-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(일반식(2)로 나타내어지는 화합물에 있어서, R12는 수소원자를 나타내고, X11은 수소원자를 나타내고, X12는 요오드-123을 나타내고, X14는 수소원자를 나타내고, n은 정수 1을 나타내는 화합물)
화합물 1에 대해서는 국제공개 2015/199205 팜플렛의 화합물 100의 합성법에 따라서 합성했다.
화합물 [18F]1에 대해서는 국제공개 2015/199205 팜플렛의 화합물 [18F]100의 합성법에 따라서 합성하고, 동 개시의 TLC 조건 하에서 방사 화학적 순도 95% 이상의 것을 사용했다.
화합물 2에 대해서는 국제공개 2015/199205 팜플렛의 화합물 604의 합성법에 따라서 합성했다.
화합물 [123I]2에 대해서는 국제공개 2015/199205 팜플렛의 화합물 [123I]604의 합성법에 따라서 합성하고, 동 개시의 TLC 조건 하에서 방사 화학적 순도 95% 이상의 것을 사용했다.
화합물 3에 대해서는 국제공개 2015/199205 팜플렛의 화합물 607의 합성법에 따라서 합성했다.
화합물 [123I]3에 대해서는 국제공개 2015/199205 팜플렛의 화합물 [123I]607의 합성법에 따라서 합성하고, 동 개시의 TLC 조건 하에서 방사 화학적 순도 95% 이상의 것을 사용했다.
(실시예 1) 허혈성 심질환 모델 래트 심장에서의 CYP11B2 발현 평가
Wistar 래트(수컷)를 이소플루란 마취 하에서 개흉하고, 좌관동맥을 30분간 결찰한 후, 재관류하고, 폐흉하여 허혈성 심질환 모델 래트를 제작했다. 수술후 약 1주간에, 래트를 마취 하에서 도살, 심장을 꺼내어 심기부측으로부터 5㎛ 두께의 절편을 제작했다. 제작한 절편을 이용하여, 면역염색을 실시해서 CPY11B2의 발현·분포를 확인했다. 항CYP11B2 항체는 Ogishima T et al, Endocrinology, 1992, vol.130, pp.2971-7에 기재된 방법에 따라서 제작된 것을 이용하고, 2차 항체에는 HRP Labelled Polymer Anti-Rabbit(Dako사제)을 사용했다. 2차 항체에 결합하는 HRP에 대하여 DAB+(3,3'-디아미노벤지딘테트라히드로클로라이드)·기질 키트(Dako사제)를 적용함으로써, CYP11B2 발현 부위를 검출했다.
결과를 도 1에 나타낸다. 도 1은 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타내는 도면이다. 도 1(a)가 절편의 전체도이며, 도 1(b)가 비허혈 부위(도 1(a) 중의 ROIa)의 20배 확대도이며, 도 1(c)가 허혈 재관류 부위(도 1(a) 중의 ROIb)의 20배 확대도이며, 도 1(d)가 허혈 재관류 부위(도 1(a) 중의 ROIc)의 20배 확대도이다. 도 1에서 나타내듯이, 허혈 재관류 부위에서 CYP11B2가 발현되어 있는 것이 확인되었다. 또한, 비허혈 부위에서는 CYP11B2가 발현되어 있지 않거나, 발현이 낮은 것이 확인되었다.
(실시예 2) 허혈성 심질환 모델 래트를 이용한 엑스비보 오토라디오그래피
실시예 1과 마찬가지로 허혈성 심질환 모델 래트를 제작하고, 수술후 1주부터 3주 사이에 화합물 [18F]1을 투여했다(약 50MBq/마리). 투여후 20분에 마취 하에서 래트를 도살하고, 심장을 꺼내어 심기부로부터 심첨부를 향해서 20㎛ 두께의 동결 절편을 제작했다. 제작한 절편을 이미징 플레이트(BAS-SR2040, 후지 필름사제)에 2시간 폭로하고, 플루오로 이미지 애널라이저(FLA-7000, GE 헬스케어사제)로 오토라디오그램을 취득했다.
또한, 심기부측 절편의 인접 절편을 이용하여, HE 염색, 마손 트리크롬 염색, 실시예 1과 마찬가지로 CYP11B2의 면역염색을 각각 실시했다.
화합물 [18F]1을 투여한 개체의 결과를 도 2∼3에 나타낸다. 도 2는 화합물 [18F]1을 투여한 개체의 오토라디오그램의 결과를 나타낸다. 도 2(a)에는 각 절편의 오토라디오그램을 심기부로부터 심첨부를 향해서 배열해서 나타낸다. 도 2(b)는 도 2(a) 중, 파선으로 둘러싼 오토그램을 90도 회전시킨 후의 확대도이다. 또한, 도 3은 도 2(b)에서 나타내는 절편의 인접 절편의 염색 결과를 나타낸다. 도 3(a)는 HE 염색의 결과를 나타내고, 도 3(b)는 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타내고, 도 3(c)는 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타낸다.
도 2에서 도시하는 바와 같이, 화합물 [18F]1의 국소적인 집적이 확인되었다. 또한, 도 3의 염색 결과로부터 화합물 [18F]1의 집적 부분에 대응하는 위치에 염증반응, 섬유화, CYP11B2의 발현이 확인되었다.
(실시예 3) 허혈성 심질환 모델 래트를 이용한 인비트로 오토라디오그래피
실시예 1과 마찬가지로 허혈성 심질환 모델 래트를 제작하고, 수술후 1주부터 3주 사이에 이소플루란 마취 하에서 도살후, 심장을 적출해서 5㎛의 절편을 제작하고, 사용시까지 -80℃ 하에서 보존했다. 절편을 -80℃로부터 실온으로 되돌리고, 30분간 이상 건조시킨 후, 인산 완충 생리식염수에 30분간 침지하고, 다음에 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수에 30분간 침지함으로써 친수화를 행했다. 화합물 [18F]1(방사능 농도:약 40kBq/mL) 또는 화합물 [123I]2(방사능 농도:약 10kBq/mL)를 포함하는 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수를 각각 조제하고, 친수화한 절편을 실온 하에서 30분간 침지했다. 그 후, 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수, 인산 완충 생리식염수, 인산 완충 생리식염수의 각 용액에 대해서 5분간씩 침지하고, 절편의 세정을 행했다. 세정후의 절편을 충분히 건조한 후, 이미징 플레이트(BAS-SR2040, 후지 필름사제) 상에서 화합물 [18F]1은 약 3시간, 화합물 [123I]2는 약 16시간 노광시키고, 플루오로 이미지 애널라이저(FLA-7000, GE 헬스케어사제)를 이용해서 오토라디오그램을 취득했다.
또한, 화합물 [18F]1 및 화합물 1을 5㎛ol/L를 포함하는 액, 또는 화합물 [123I]2 및 화합물 2를 5㎛ol/L를 포함하는 액에 동일하게 절편을 침지시켜서 오토라디오그램을 취득했다.
또한, 정상 래트로부터 적출한 심장을 이용하여 같은 실험을 행했다.
화합물 [18F]1의 결과를 도 4에 나타낸다. 도 4(a), 도 4(e)가 정상 래트의 절편이며, 도 4(b)∼(d), (f)∼(h)가 허혈성 심질환 모델 래트의 절편이다. 도 4(a)∼(d)가 화합물 [18F]1을 포함하는 액에 침지시킨 것이며, 도 4(e)∼(h)가 화합물 [18F]1 및 화합물 1(5㎛ol/L)을 포함하는 액에 침지시킨 것이다. 도 4에서 나타내듯이, 병변영역에의 화합물 [18F]1의 집적이 확인되었다. 또한, 과잉량의 비표식 화합물을 첨가함으로써, 집적이 저해된 점에서 결합이 특이적인 것이 시사되었다.
화합물 [123I]2의 결과를 도 5에 나타낸다. 도 5(a), 도 5(c)가 정상 래트의 절편이며, 도 5(b), (d)가 허혈성 심질환 모델 래트의 절편이다. 도 5(a), (b)가 화합물 [123I]2를 포함하는 액에 침지시킨 것이며, 도 5(c), (d)가 화합물 [123I]2 및 화합물 2(5㎛ol/L)를 포함하는 액에 침지시킨 것이다. 도 5에서 나타내듯이, 병변영역에의 화합물 [123I]2의 집적이 확인되었다. 또한, 과잉량의 비표식 화합물을 첨가함으로써, 집적이 저해된 점에서 결합이 특이적인 것이 시사되었다.
도 5(b)의 절편에 대해서는 염색도 행했다. 결과를 도 6에 나타낸다. 도 6(a)는 오토라디오그래피의 결과를 나타낸다. 도 6(b)는 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타내고, 도 6(c)는 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타낸다. 도 6에서 도시하는 바와 같이, 화합물 [123I]2의 집적은 섬유화 영역과 잘 일치했다. 또한, 허혈 재관류 부위에서의 CYP11B2의 발현이 확인되었다.
화합물 [18F]1 및 화합물 [123I]2의 오토라디오그래피에 대해서, 허혈 재관류 부위 및 비허혈 부위에 ROI를 취하고, 각 부위의 시그널 강도의 비를 비교했다. 그 결과를 도 7에 나타낸다(n=4). 도 7(a)는 화합물 [18F]1에 침지한 절편의 오토라디오그램의 일례이다. 도 7(c)는 화합물 [123I]2에 침지한 절편의 오토라디오그램의 일례이다. 도 7(a), (c) 모두 실선으로 둘러싼 것이 허혈 재관류 부위의 ROI이며, 파선으로 둘러싼 것이 비허혈 부위의 ROI이다. 도 7(b)에는 각 래트에 있어서의 화합물 [18F]1의 허혈 재관류 부위의 시그널 강도/비허혈 부위의 시그널 강도비를 막대 그래프로 나타낸다. 도 7(d)에는 각 래트에 있어서의 화합물 [123I]2의 허혈 재관류 부위의 시그널 강도/비허혈 부위의 시그널 강도비를 막대 그래프로 나타낸다. 도 7에서 나타내듯이, 화합물 [18F]1 및 화합물 [123I]2의 허혈 재관류 부위에서의 비허혈 부위와 비교한 집적 증가가 확인되었다. 또한, 화합물 [123I]2는 화합물 [18F]1과 비교해서 높은 집적이 확인되었다.
(실시예 4) 허혈성 심질환 모델 래트 제작후의 시간경과에 의한 화합물 집적에의 영향의 검토
실시예 1과 마찬가지로 허혈성 심질환 모델 래트를 제작하고, 수술후 1일(3마리), 3일(4마리) 및 1주(4마리)에 이소플루란 마취 하에서 도살후, 심장을 적출해서 5㎛의 절편을 제작하고, 사용시까지 -80℃ 하에서 보존했다. 절편을 -80℃로부터 실온으로 되돌리고, 30분간 이상 건조시킨 후, 인산 완충 생리식염수에 30분간 침지하고, 다음에 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수에 30분간 침지함으로써 친수화를 행했다. 화합물 [123I]2(방사능 농도: 약 10kBq/mL)를 포함하는 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수를 조제하고, 친수화한 절편을 실온 하에서 30분간 침지했다. 그 후, 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수, 인산 완충 생리식염수, 인산 완충 생리식염수의 각 용액에 대해서 5분간씩 침지하고, 절편의 세정을 행했다. 세정후의 절편을 충분히 건조한 후, 이미징 플레이트(BAS-SR2040, 후지 필름사제) 상에서 약 16시간 노광시키고, 플루오로 이미지 애널라이저(FLA-7000, GE 헬스케어사제)를 이용해서 오토라디오그램을 취득했다.
또한, 정상 래트(2마리)로부터 적출한 심장을 이용하여 같은 실험을 행했다.
결과를 도 8에 나타낸다. 도 8(a)는 정상 래트 및 허혈성 심질환 모델 래트 제작후 1일, 3일 및 1주간의 심장을 이용한 오토라디오그래피에서의 화합물 [123I]2의 허혈 재관류 부위의 시그널 강도/비허혈 부위의 시그널 강도비를 막대 그래프로 나타낸 것이다. 도 8(b)는 도 8(a)에서 이용한 절편의 인접 절편을 사용한 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타낸다. 도 8(a)에서 나타내듯이, 화합물 [123I]2의 집적은 수술후의 시간경과에 따라 증가했다. 또한, 도 8(b)에서 나타내듯이, 수술후의 시간경과에 따른 섬유화의 촉진이 확인되었다.
(실시예 5) 허혈성 심질환 모델 래트를 이용한 SPECT 촬상 실험
실시예 1과 마찬가지로 허혈성 심질환 모델 래트를 제작하고, 수술후 1주간에 화합물 [123I]2를 투여하고(약 100MBq/마리), 투여후 150분부터 동물용 SPECT 장치(FX3000, TriFoil사제)를 이용하여 약 8분간의 static 촬상을 실시했다. 수집은 143-175keV의 에너지 윈도우로 실시하고, 수집한 데이터는 OSEM(Ordered Subset Expectation Maximization)법에 의해 재구성해서 화상화했다. 심장의 위치를 특정하기 위해서 Computed Tomography 촬상을 실시했다. 또한, 정상 래트를 이용하여 같은 실험을 행했다.
결과를 도 9에 나타낸다. 도 9(a)∼(c)에 정상 래트를 이용한 화합물 [123I]2에 의한 SPECT 촬상의 결과를 나타낸다. 도 9(a)∼(c) 중, H의 화살표가 심장을 나타내고, L의 화살표가 간장을 나타낸다. 도 9(d)∼(f)에, 허혈성 심질환 모델 래트를 이용한 화합물 [123I]2에 의한 SPECT 촬상의 결과를 나타낸다. 도 9(d)∼(f) 중, i의 화살표가 허혈 재관류 부위를 나타낸다. 도 9(a), (d)가 단축 단면 화상이며, 도 9(b), (e)가 수평 장축 단면 화상이며, 도 9(c), (f)가 수직 장축 단면 화상이다. 도 9의 SPECT 화상은 모두 Computed Tomography 화상과 겹쳐서 표시했다. 도 9에서 나타내듯이, 허혈성 심질환 모델 래트 심장에 있어서, 정상 래트 심장에서 확인되지 않는 화합물 [123I]2의 집적이 확인되었다.
(실시예 6) 심근염 모델 래트 심장에서의 CYP11B2 발현 평가
Porcine heart cardiac myosin(Sigma-Aldrich)을 5mg/mL가 되도록 인산 완충 액을 이용하여 희석했다(용액 A). 애주번트 컴플리트 프로인트(Sigma-Aldrich) 10mL에 결핵균 H37Ra(Difco) 100mg을 첨가하고, 혼화했다(용액 B). 용액 A 및 용액 B를 1:1의 비율로 용액이 균일해질 때까지 혼합했다(용액 C). 용액 C를 Lewis 래트(수컷, 7주령, 일본 찰스리버)의 좌우의 후지족척에 50μL씩 이소플루란 마취 하에서 투여했다. 면역화후 21일까지 사육후, 래트를 마취 하에서 도살, 심장을 꺼내어 5㎛ 두께의 절편을 제작했다. 제작한 절편을 이용하여 면역염색을 실시하고, CPY11B2의 발현·분포를 확인했다. 항CYP11B2 항체는 Ogishima T et al, Endocrinology, 1992, vol.130, pp.2971-7 기재의 방법에 따라서 제작된 것을 이용하고, 2차 항체에는 HRP Labelled Polymer Anti-Rabbit(Dako사제)을 사용했다. 2차 항체에 결합하는 HRP에 대하여 DAB+(3,3'-디아미노벤지딘테트라히드로클로라이드)·기질 키트(Dako사제)를 적용함으로써, CYP11B2 발현 부위를 검출했다. 또한, Lewis 래트를 통상 사육한 래트(정상 래트)로부터 적출한 심장을 이용하여 같은 실험을 행했다.
결과를 도 10에 나타낸다. 도 10은 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타내는 도면이다. 도 10(a)는 심근염 모델의 심장조직 절편의 전체도이며, 도 10(b)는 도 10(a) 중의 병변부의 40배 확대도이다. 도 10(c)는 정상 래트의 심장조직 절편의 전체도이며, 도 10(d)는 도 10(c) 중의 정상부의 40배 확대도이다. 도 10에서 나타내듯이, 심근염 모델 래트의 심장에서 CYP11B2가 발현되어 있는 것이 확인되었다. 또한, 정상 래트의 심장에는 CYP11B2가 발현되어 있지 않거나, 발현이 낮은 것이 확인되었다.
(실시예 7) 심근염 모델 래트를 이용한 인비트로 오토라디오그래피
실시예 6과 마찬가지로 심근염 모델 래트를 제작하고, 심장을 적출해서 5㎛의 절편을 제작하고, 사용시까지 -80℃ 하에서 보존했다. 절편을 -80℃로부터 실온으로 되돌리고, 30분간 이상 건조시킨 후, 인산 완충 생리식염수에 30분간 침지하고, 다음에 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수에 30분간 침지함으로써 친수화를 행했다. 화합물 [123I]3(방사능 농도:약 10kBq/mL)을 포함하는 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수를 각각 조제하고, 친수화한 절편을 실온 하에서 30분간 침지했다. 그 후, 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수, 인산 완충 생리식염수, 인산 완충 생리식염수의 각 용액에 대해서 5분간씩 침지하고, 절편의 세정을 행했다. 세정후의 절편을 충분히 건조한 후, 이미징 플레이트(BAS-SR2040, 후지 필름사제) 상에서 화합물 [123I]3을 약 16시간 노광시키고, 플루오로 이미지 애널라이저(FLA-7000, GE 헬스케어사제)를 이용해서 오토라디오그램을 취득했다. 또한, 정상 래트로부터 적출한 심장을 이용하여 같은 실험을 행했다. 오토라디오그래피에 사용한 절편의 인접 절편을 이용하여 마손 트리크롬 염색, 실시예 6과 동일한 CYP11B2의 면역염색을 각각 실시했다.
화합물 [123I]3의 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 도 11에 나타낸다. 도 11(a)는 정상 래트의 심장조직 절편의 오토라디오그래피의 결과를, 도 11(b)는 심근염 모델 래트의 심장조직 절편의 오토라디오그래피의 결과를 나타낸다. 도 11(c)는 정상 래트의 심장조직 절편의 마손 트리크롬 염색의 결과를, 도 11(d)는 심근염 모델 래트의 심장조직 절편의 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타낸다. 도 11(e)는 정상 래트의 심장조직 절편의 CYP11B2 면역염색의 결과를, 도 11(f)는 심근염 모델 래트의 심장조직 절편의 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타낸다. 도 11에서 도시하는 바와 같이, 심근염 모델 래트의 심장조직 절편에 있어서, 정상 래트의 심장조직 절편에 비교한 화합물 [123I]3의 집적 증가가 확인되었다. 또한, 화합물 [123I]3의 집적은 섬유화 영역과 잘 일치하고, 섬유화 영역에서의 CYP11B2의 발현이 확인되었다.
(실시예 8) 고혈압성 심질환 모델 래트 심장에서의 CYP11B2 발현 평가
DIS/Eis(Dahl-Iwai S) 래트(수컷, 니폰 에스엘시)에 5주령부터 8% 식염 첨가 사료(오리엔탈 효모)를 주고, 11주령까지 사육후, 래트를 마취 하에서 도살, 심장을 꺼내어 5㎛ 두께의 절편을 제작했다. 제작한 절편을 이용하여 면역염색을 실시하고, CPY11B2의 발현·분포를 확인했다. 항CYP11B2 항체는 Ogishima T et al, Endocrinology, 1992, vol.130, pp.2971-7 기재의 방법에 따라서 제작된 것을 이용하고, 2차 항체에는 HRP Labelled Polymer Anti-Rabbit(Dako사제)을 사용했다. 2차 항체에 결합하는 HRP에 대하여 DAB+(3,3'-디아미노벤지딘테트라히드로클로라이드)·기질 키트(Dako사제)를 적용함으로써, CYP11B2 발현 부위를 검출했다. 또한, DIS/Eis 래트를 식염 비첨가의 사료로 사육한 래트(정상 래트)로부터 적출한 심장을 이용하여 같은 실험을 행했다.
결과를 도 12에 나타낸다. 도 12는 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타내는 도면이다. 도 12(a)는 고혈압성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편의 전체도이며, 도 12(b)는 도 12(a) 중의 병변부의 40배 확대도이다. 도 12(c)는 정상 래트의 심장조직 절편의 전체도이며, 도 12(d)는 도 12(c) 중의 정상부의 40배 확대도이다. 도 12에서 나타내듯이, 고혈압성 심질환 모델 래트 심장에서 CYP11B2가 발현되어 있는 것이 확인되었다. 또한, 정상 래트에서는 CYP11B2가 발현되어 있지 않거나, 발현이 낮은 것이 확인되었다.
(실시예 9) 고혈압성 심질환 모델 래트를 이용한 인비트로 오토라디오그래피
실시예 8과 마찬가지로 고혈압성 심질환 모델 래트를 제작하고, 심장을 적출해서 5㎛의 절편을 제작하고, 사용시까지 -80℃ 하에서 보존했다. 절편을 -80℃로부터 실온으로 되돌리고, 30분간 이상 건조시킨 후, 인산 완충 생리식염수에 30분간 침지하고, 다음에 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수에 30분간 침지함으로써 친수화를 행했다. 화합물 [123I]3(방사능 농도:약 10kBq/mL)을 포함하는 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수를 각각 조제하고, 친수화한 절편을 실온 하에서 30분간 침지했다. 그 후, 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수, 인산 완충 생리식염수, 인산 완충 생리식염수의 각 용액에 대해서 5분간씩 침지하고, 절편의 세정을 행했다. 세정후의 절편을 충분히 건조한 후, 이미징 플레이트(BAS-SR2040, 후지 필름사제) 상에서 화합물 [123I]3을 약 16시간 노광시키고, 플루오로 이미지 애널라이저(FLA-7000, GE 헬스케어사제)를 이용해서 오토라디오그램을 취득했다. 또한, 정상 래트로부터 적출한 심장을 이용하여 같은 실험을 행했다. 오토라디오그래피에 사용한 절편의 인접 절편을 이용하여 마손 트리크롬 염색, 실시예 8과 같은 CYP11B2의 면역염색을 각각 실시했다.
화합물 [123I]3의 인비트로 오토라디오그래피의 결과를 도 13에 나타낸다. 도 13(a)는 정상 래트의 심장조직 절편의 오토라디오그래피의 결과를, 도 13(b)는 고혈압성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편의 오토라디오그래피의 결과를 나타낸다. 도 13(c)는 정상 래트의 심장조직 절편의 마손 트리크롬 염색의 결과를, 도 13(d)는 고혈압성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편의 마손 트리크롬 염색의 결과를 나타낸다. 도 13(e)는 정상 래트의 심장조직 절편의 CYP11B2 면역염색의 결과를, 도 13(f)는 고혈압성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편의 CYP11B2의 면역염색의 결과를 나타낸다. 도 13에서 도시하는 바와 같이, 고혈압성 심질환 모델 래트의 심장조직 절편에 있어서, 정상 래트의 심장조직 절편과 비교한 화합물 [123I]3의 집적 증가가 확인되었다. 또한, 화합물 [123I]3의 집적은 섬유화 영역과 잘 일치하고, 섬유화 영역에서의 CYP11B2의 발현이 확인되었다.
(실시예 10) 허혈성 심질환 모델 래트를 이용한 인비트로 오토라디오그래피
실시예 1과 마찬가지로 허혈성 심질환 모델 래트를 제작하고, 수술후 1주 사이에 이소플루란 마취 하에서 도살후, 심장을 적출해서 5㎛의 절편을 제작하고, 사용시까지 -80℃ 하에서 보존했다. 절편을 -80℃로부터 실온으로 되돌리고, 30분간 이상 건조시킨 후, 인산 완충 생리식염수에 30분간 침지하고, 다음에 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수에 30분간 침지함으로써 친수화를 행했다. 화합물 [123I]3(방사능 농도:약 10kBq/mL)을 포함하는 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수를 각각 조제하고, 친수화한 절편을 실온 하에서 30분간 침지했다. 그 후, 1w/v% 소 혈청 알부민 함유 인산 완충 생리식염수, 인산 완충 생리식염수, 인산 완충 생리식염수의 각 용액에 대해서 5분간씩 침지하고, 절편의 세정을 행했다. 세정후의 절편을 충분히 건조한 후, 이미징 플레이트(BAS-SR2040, 후지 필름사제) 상에서 약 16시간 노광시키고, 플루오로 이미지 애널라이저(FLA-7000, GE 헬스케어사제)를 이용해서 오토라디오그램을 취득했다. 또한, 정상 래트로부터 적출한 심장을 이용하여 같은 실험을 행했다.
결과를 도 14에 나타낸다. 도 14(a)가 정상 래트의 절편을 화합물 [123I]3을 포함하는 액에 침지시킨 것이며, 도 14(b)가 허혈성 심질환 모델 래트의 절편을 화합물 [123I]3을 포함하는 액에 침지시킨 것이다. 도 14에서 나타내듯이, 정상 래트와 비교한 병변영역에의 화합물 [123I]3의 집적 증가가 확인되었다.
이상의 결과로부터, 알도스테론 합성 효소에 결합능을 갖는 방사성 표식 화합물에 의해 심질환 환자에 있어서 섬유화 진행 등의 심근 리모델링 과정의 핵의학 진단을 행할 수 있는 것이 시사되었다.
이 출원은 2016년 6월 10일에 출원된 일본 출원 특원 2016-115806호를 기초로 하는 우선권을 주장하고, 그 개시의 전부를 여기에 도입한다.

Claims (12)

  1. 알도스테론 합성 효소에 결합능을 갖는 방사성 표식 화합물 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 심질환의 비침습적 화상 진단제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 방사성 표식 화합물은 탄소-11, 불소-18, 염소-34m, 브롬-76, 요오드-123 또는 요오드-124로 표식된 것인 비침습적 화상 진단제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 방사성 표식 화합물이 하기 일반식(1)로 나타내어지는 비침습적 화상 진단제.
    Figure pct00003

    〔상기 일반식(1) 중, R1은 수소원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 CO2Ra를 나타내고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1∼10의 히드록시알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 히드록시기 또는 탄소수 1∼10의 알콕시기를 나타내고, R5는 수소원자가 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼5의 쇄상 알킬기, 수소원자가 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은, 탄소수 3∼5의 환상 알킬기, 탄소수 1∼5의 히드록시알킬기, 또는 o-, p- 또는 m-할로벤질기를 나타내고, A는 CH 또는 질소원자를 나타내고, X1 및 X3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, X2는 수소원자, 할로겐원자 또는 니트릴기를 나타내지만, X1, X2 및 X3 중 적어도 1개는 할로겐원자이며, Ra는 각각 독립적으로 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R2, R5, 또는 X2 중 어느 1개가 방사성 할로겐원자를 포함한다.〕
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 방사성 표식 화합물이 하기 일반식(2)로 나타내어지는 비침습적 화상 진단제.
    Figure pct00004

    〔식 중, R12는 수소원자, 할로겐원자 또는 CO2Ra를 나타내고, X11은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고, X12는 할로겐원자를 나타내고, X14는 수소원자, 할로겐원자 또는 히드록시기를 나타내고, n은 1∼5의 정수를 나타내고, Ra는 탄소수 1∼10의 알킬기를 나타내고, R12, X12, 또는 X14가 방사성 할로겐원자이다.〕
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 일반식(2) 중, R12는 수소원자이며, X12, 또는 X14가 방사성 할로겐원자인 비침습적 화상 진단제.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 일반식(2) 중, n은 1∼3의 정수를 나타내는 비침습적 화상 진단제.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방사성 할로겐원자는 불소-18, 염소-34m, 브롬-76, 요오드-123 또는 요오드-124인 비침습적 화상 진단제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    양전자 방출 단층촬영 또는 단일광자 단층촬영에 이용되기 위한 비침습적 화상 진단제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 심질환이 허혈성 심질환인 비침습적 화상 진단제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 허혈성 심질환은 관동맥성 심질환 협심증, 심근경색, 급성 관증후군 또는 허혈성 심부전인 비침습적 화상 진단제.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 심질환이 비허혈성 심질환인 비침습적 화상 진단제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 비허혈성 심질환이 심근염, 고혈압성 심질환, 확장형 심근증, 비대형 심근증 또는 비허혈성 심부전인 비침습적 화상 진단제.
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